KR101609898B1 - Ｒ-베타-아미노 페닐부티르산 유도체의 제조 방법 - Google Patents

Ｒ-베타-아미노 페닐부티르산 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

R-베타-아미노 페닐부티르산 유도체 (I)의 카이랄 약학적 중간체 및 그 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 기재하며, 이는 분해제로 베타-아미노 페닐부티르산 유도체의 광학 이성질체 혼합물을 분해하는 것을 포함하는 화학합성 프로세스에 의해 특수한 광학 구조를 갖는 원하는 목적 화합물을 제공한다. 이러한 프로세스는 디-파라-톨루오일-L-타르타르산 및 디-파라-톨루오일-D-타르타르산의 분해제로 알코올 용매 또는 알코올 수용액 중 염화(salification)의 분해 단계를 포함한다. 얻어진 R-베타-아미노 페닐부티르산 유도체 (I)은 높은 광학 순도를 갖고, 좌선성 및 우선성 이성질체의 누적 분해의 전체 수율은 70%를 넘는다. 이러한 프로세스에 의해 제조된 R-베타-아미노 페닐부티르산 유도체 (I)은 약제를 합성하는데 더 잘 사용될 수 있다.

Description

Ｒ-베타-아미노 페닐부티르산 유도체의 제조 방법{A PROCESS FOR PREPARING R-BETA-AMINO PHENYLBUTYRIC ACID DERIVATIVES}
본 발명은 분해 프로세스(resolving process)를 포함하는 화학적 합성에 의한 R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체 (I)의 제조 방법에 관한 것이다. 식 (I)의 화합물은, 본 발명의 방법에 따라 제조되며, 다양한 카이랄 약물의 합성용으로 사용될 수 있다.
Figure 112011011512534-pct00001
약물 합성의 발전으로, 점점 더 많은 카이랄 약물이 단일 거울상이성질체로서 합성된다. R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체는, 중요한 카이랄 약학적 중간체이며, 통상적으로 카이랄 촉매된 환원에 의해 제조될 수 있다. 이 방법은 몇몇 참고문헌에 보고되어 있다. 예를 들어, 전술한 생성물의 합성 루트는 J. Am . Chem. Soc,1987, 5856에 기재되어 있다. 2,4,5-트리플루오로페닐 아세틸 아세토아세테이트가 출발 물질로서 사용되고, Ru-(s)-BINAP가 카이랄 촉매로서 사용되고, 이어서 베타-히드록시-2,4,5-트리플루오로페닐 부티르산 아세테이트가 얻어진다. 후속적으로, R-베타-아미노-페닐부티르산 아세테이트가 베타-히드록시-2,4,5-트리플루오로페닐 부티르산 아세테이트의 아미노화에 의해 제조될 수 있다. 카이랄 R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 제조 방법은, 환원 촉매로서 상이한 리간드를 사용하는, J. Am . Chem . Soc, 1986, 7117에 기재되어 있다. 특허 출원 WO2004085661도 R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 합성 루트를 기재하고 있다. 이 특허 출원은 하기와 같은 전술한 카이랄 중간체의 제조 방법을 기재하고 있다 : S-알파-페닐글리신 아미드는 2,4,5-트리플루오로페닐 아세틸 아미드와 반응하여 카이랄 중심을 보유하는 알파, 베타-불포화된 베타-아미노-2,4,5-트리플루오로페닐부티르산 유도체를 얻고, 이어서 알파, 베타-불포화된 베타-아미노-2,4,5-트리플루오로페닐부티르산 유도체는 백금 산화물(PtO2) 촉매의 존재 중 환원되어, 카이랄 베타-아미노-페닐부티르산 유도체를 얻는다. 특허 출원 WO2005020920은 촉매로서 (R,S)t-부틸 조시포스(Josiphos) 및 클로로(1,5-사이클로옥타디엔) 로듐 (I) 다이머([Rh(cod)Cl]2)를 사용하여 알파, 베타-불포화된 베타-아미노-2,4,5-트리플루오로페닐부티르산 유도체를 환원하는 것에 의한, 식 (I)의 화합물의 제조 방법을 기재하고 있다.
카이랄 환원에 의한 베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 제조는 몇몇 참고문헌에 의해 보고되어 있지만, 결과는 만족스럽지 않다. 우선, 이들 방법에 사용된 카이랄 환원 촉매는 일반적으로 비싸고, 이는 실질적으로 고비용을 초래한다. 실제로, 균질한 촉매작용은 높은 광학적 순도를 가지는 타겟으로 한 생성물을 제조할 것이다. 그러나, 균질한 촉매의 리사이클링은 어렵고 이는 종종 고비용을 초래하며, 합성 루트를 산업적인 제조를 위해 무가치하게 한다. 두번째로, 카이랄 환원의 조건은 일반적으로 혹독하고, 카이랄 촉매는 제조하기가 어렵고, 그 프로세스는 상대적으로 복잡하다. 세번째로, 카이랄 촉매의 선택성이 종종 낮기 때문에, 생성물의 광학 순도는 만족스럽지 못하다. 몇몇 재결정화 단계가 원하는 생성물을 얻기 위해 요구되는데, 그 프로세스는 산업적인 제조용으로 적합하지 않다. 대조적으로, 분해제(resolving agent)를 사용하여 타겟으로 하는 생성물의 단일 거울상이성질체를 제조하는 방법은 모든 상기 관점에서의 장점을 입증한다.
지금까지, 분해제를 사용한 R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 제조는 참고문헌에 보고되어 있지 않다. 베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 약학적 가치의 관점에서, 높은 광학적 순도를 갖는 전술한 바와 같은 R-구조의 베타-아미노-페닐부티르산 유도체를, 높은 효율 및 높은 수율로 얻기 위하여 효과적인 분해 방법을 발견하는 것이 필요하다.
종래 기술의 결점을 극복하기 위하여, 본 발명의 목적은 식 (I)의 R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
Figure 112011011512534-pct00002
Ar은 비치환된 페닐, 또는 불소, 메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된 페닐이다. R1은 수소 또는 C1 -6 알킬이다. R2는 수소, 또는 알콕시-카르보닐 및 아실을 포함하는 아미노-보호기로서, 여기서 상기 알콕시 카르보닐은 메톡실 카르보닐, 에톡실 카르보닐 및 tert-부톡실 카르보닐로 구성된 군에서 선택되고, 상기 아실은 포름아실, 아세틸, 클로르아세틸, 트리클로르아세틸, 벤조일 및 페닐 아실로 구성된 군에서 선택된다. 이 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 암모늄 포르메이트를 비치환된 또는 치환된 페닐 에틸 아세토아세테이트와 반응시켜 이민을 얻고, 이어서 상기 이민을 환원제와 반응시켜 베타-아미노-페닐부티르산 에스테르의 라세미체를 얻는 단계;
(2) 상기 베타-아미노-페닐부티르산 에스테르의 라세미체와 분해제(resolving agent)를 반응시켜 알코올 용매 또는 알코올 수용액 중 R-형태의 염을 형성하고, 상기 염을 결정화하는 단계; 및
(3) 상기 베타-아미노-페닐부티르산 에스테르와 상기 분해제로부터 형성된 상기 R-형태의 염을 가수분해하거나, 또는 상기 베타-아미노-페닐부티르산 에스테르의 아민기를 보호하여 식 (I)의 R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체를 얻는 단계.
본 발명의 한 구현예는 단계 (3)에서 얻어진 식 (I)의 R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체를 염산과 반응시켜 염산염을 얻는 것을 추가로 포함한다.
본 발명에 기재된 카이랄 약학적 중간체인, 식 (I)의 R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체는 하기 스킴에 개요된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112011011512534-pct00003
바람직하게는, 제1 생성물 (Ia)에서: Ar은 2,4,5-트리플루오로페닐이고, R1 및 R2는 수소이다.
바람직하게는, 제2 생성물 (Ib)에서: Ar은 2,4,5-트리플루오로페닐이고, R1은 에틸이고, 및 R2는 수소이다.
바람직하게는, 제3 생성물 (Ic)에서: Ar은 2,4,5-트리플루오로페닐이고, R1은 수소이고, R2는 tert-부톡실 카르보닐이다.
본 발명의 본질을 보다 더 상세히 설명하기 위하여, 카이랄 약학적 중간체, 바람직하게는 예로서 R-베타-아미노-2,4,5-트리플루오로페닐부티르산 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 대표적인 제조 방법을 취하여, 본 발명을 점차적으로 설명한다.
R-베타-아미노-2,4,5-트리플루오로페닐부티르산의 제조 방법은 하기 단계들을 포함한다.
첫번째로, 암모늄 포르메이트를 출발 물질인 2,4,5-트리플루오로페닐 에틸 아세토아세테이트와 반응시켜 이민을 얻는다. 이어서 상기 이민을 용해된 시아노보로하이드라이드에 의해 환원하여 베타-아미노-페닐부티르산 에스테르의 라세미체를 얻는다. 두번째로, R-베타-아미노-페닐부티르산 에스테르 및 분해제가 알코올 용매 또는 알코올 수성 용매 중 R-형태의 염을 형성한다. R-베타-아미노-페닐부티르산 에스테르의 염을 결정화한다. 세번째로, 상기 염을 가수분해하거나, 또는 상기 아민기를 보호하여 식 (I)의 R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 얻는다.
본 발명의 한 구현예에서, 단계 (1)에서 사용되는 환원제는 용해된 시아노보로하이드라이드이다. 단계 (2)에서 사용되는 카이랄 분해제는 : 디벤조일-D-타르타르산, 디벤조일-L-타르타르산, 디-p-톨루오일-D-타르타르산 또는 디-p-톨루오일-L-타르타르산을 포함하는 카이랄 디아실화된(chiral diacylated) 타르타르산이다.
바람직하게는, 상기 카이랄 분해제는 디-p-톨루오일-D-타르타르산 또는 디-p-톨루오일-L-타르타르산이다.
본 발명의 방법에 사용되는 상기 분해제인 디-p-톨루오일-L-타르타르산 또는 디-p-톨루오일-D-타르타르산은 단독으로 또는 결합되어 사용될 수 있다.
추가로, R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 제조 방법에서, 단계 (2)에서 사용되는 알코올 용매는 3개 이하의 탄소 원자의 단쇄(short-chain) 알코올이다. 바람직하게는, 메탄올이다.
본 발명의 한 구현예에서, 단계 (2)에서 사용되는 알코올 수용액은 3개 이하의 탄소 원자의 단쇄 알코올의 수용액이다.
요약하면, 본 발명에 의해 해결되는 문제는 화학적 합성에 의한 식 (I)의 단일 거울상이성질체를 제조하는 것이다. 상기 방법은 분해제로 베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 라세미체를 분해하는 것을 포함한다.
Figure 112011011512534-pct00004
전술한 반응 스킴에서, 화합물 (II)(R1은 C1 -6 알킬 또는 수소이다)는 미국 특허 제5,296,482호에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질로서 사용되는 2,4,5-트리플루오로 브로모벤젠은 디에틸 말로네이트에 의해 알킬화된다. 이어서, 알킬화된 생성물은 가수분해 및 탈카르복실화되어 2,4,5-트리플루오로아세트산을 얻는다. 상기 산은 멜드럼산(Meldrum’s acid)과 축합된다. 이어서, 축합 생성물은 반응 혼합물의 가열에 의해 알코올화 및 탈카르복실화되어 2,4,5-트리플루오로페닐 에틸 아세토아세테이트를 얻고, 이는 식 (I)의 생성물의 제조를 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다.
2,4,5-트리플루오로페닐 아세틸 아세토아세테이트(II)(R1은 에틸)는 암모늄 포르메이트와 반응하여 이민을 얻는다. 이어서, 상기 이민을 용해된 시아노보로하이드라이드에 의해 환원하여 화합물 (III)(R1은 에틸)을 얻는다. 상기 화합물 (III)은 분해제로 분해되어 화합물 (IV) (R1은 에틸)를 얻는다. 이어서, 상기 화합물 (IV)를 가수분해하거나, 또는 화합물 (IV)의 아민기를 보호하여 생성물 (I)을 얻는다. 상기 스킴에 나타낸 바와 같이 R1 및 R2 가 상이한 기이면, 상이한 치환체를 포함하는 생성물 (I)은, 앞서 도시된 (Ia), (Ib) 및 (Ic)와 같이, 다양한 단계에서 특정 화합물을 나타낼 수 있다.
광범위한 연구 이후, 본 발명자들은 다양한 통상적으로 사용되는 산성 분해제가, R-캄포 술폰산이 일정한 선택성을 갖는 점을 제외하고는, 상기 분해 프로세스에서, 식 (III)의 라세미체의 분해에 실질적으로 비효과적인 것을 발견했다. 일부 산성 분해제는 식 (III)의 라세미체와 반응하여 용매 중 효과적으로 결정성 침전물을 형성할 수 없다. 일부 산성 분해제는 식 (III)의 라세미체와 반응하여 용매 중 결정성 침전물을 형성할 수 있지만, 선택성이 없고, 결과로 얻어진 침전물은 여전히 라세미 혼합물이다. 다소의 연구를 행한 후, 본 발명자들은 비효과적인 분해제가 L-타르타르산, R-만델산, N-아세틸-L-글루탐산, L-류신 등을 포함하는 것을 확인하였다.
또한, 본 발명자들은, 테스트된 다수의 종래의 산성 분해제 중에, 디벤조일-L-타르타르산 (L-DBTA), 디벤조일-D-타르타르산 (D-DBTA), 디-p-톨루오일-L-타르타르산 (L-DTTA) 또는 디-p-톨루오일-D-타르타르산 (D-DTTA)과 같은, 벤조일 또는 치환된 벤조일에 의해 디아실화된 타르타르산만이 베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 (R) 구조 및 (S) 구조를 효과적으로 분해할 수 있음을 발견하였다.
전체적으로, 본 발명은 R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체 (I)의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 식 (III)의 라세미체의 화학적 제조 단계를 포함할 뿐 아니라, 분해제를 식 (III)의 라세미체와 반응시켜 알코올 용매 또는 알코올 수용액 중 상응하는 염을 얻는 단계, 및 상응하는 염을 결정화하여 식 (I)의 R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체 또는 상응하는 S-베타-아미노-페닐부티르산 유도체를 얻는 단계도 포함한다. 분해제는 디벤조일-L-타르타르산(L-DBTA), 디벤조일-D-타르타르산(D-DBTA), 디-p-톨루오일-L-타르타르산(L-DTTA) 또는 디-p-톨루오일-D-타르타르산(D-DTTA)이고, 바람직하게는 디-p-톨루오일-L-타르타르산 또는 디-p-톨루오일-D-타르타르산이다.
(Ib)의 R-구조와 같은 식 (I)의 화합물의 단일 거울상이성질체를 얻기 위하여, 1 mol의 D-DTTA를 2 mol의 식 (III)(R1=에틸)의 라세미체와 메탄올 중 반응시켜 상응하는 염을 얻었다. 상응하는 염을 결정화하여 R-구조(IV) (R1=에틸)를 가지는 결정을 얻었다. 화합물 (Ib)의 R-구조는 결정들로부터 얻었다. 반대로, L-DTTA 가 분해제로서 사용될 때, S-구조 생성물이 얻어진다.
또한, 본 발명의 분해 방법은 염의 형성 및 결정화 단계 후 재결정화 단계를 포함한다. 본 발명에 사용되는 분해제, 디-p-톨루오일-L-타르타르산 (L-DTTA) 및 디-p-톨루오일-D-타르타르산(D-DTTA)은 단독으로 또는 결합하여 사용될 수 있다. 구체적으로, 본 발명은 중간체인, 식 (I)의 베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 제조 및 분해 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의해 해결될 문제점은, 디-p-톨루오일-L-타르타르산을 사용하여 우수한 수율로, R-구조의 식 (I)의 상기 약학적으로 허용가능한 광학적인 순수 화합물을 얻는 것이다. 이 방법은 식 (III)의 라세미체를 특정 용매 중 산성 분해제와 반응시켜 상응하는 염을 얻고, 원하는 카이랄 중간체인, 베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 염의 결정을 선택적으로 침전시키는 것을 특징으로 한다.
식 (III)의 중간체 아민의 분해 방법은 식 (III)의 중간체 아민을 카이랄 분해제와 반응시켜 상응하는 염을 얻고, 상응하는 염을 재결정하여 결정 침전물을 형성하고, 재결정된 침전물을 추출하여 식 (Ib)의 중간체 아민을 얻는 프로세스를 포함한다. 분해 방법은 (Ib)를 가수분해하여 (Ia)를 얻는 단계 또는 아민기를 보호하여 (Ic)를 얻는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 모든 카이랄 약학적 중간체가 다양한 활성 약학적 화합물의 합성용으로 사용될 수 있다.
분해제의 양에 대하여, 이론상, 산-염기 중화 반응은 산 및 염기의 동등한 몰 수를 필요로 하기 때문에, 아민 대 분해제의 몰 비는 2:1이 될 수 있다. 만일 특정 구조의 염을 원하는 경우, 몰 비는 4:1이 될 수 있다. 만일 동등한 몰 양의 산 및 염기를 갖는 산 부가 염을 원하는 경우, 몰 비는 1:1이 될 수 있다. 그러나, 일부 연구를 행한 후, 본 발명자들은 분해제의 비율이 높을수록 높은 카이랄 순도를 가지는 분해 생성물의 보다 만족스러운 수율을 얻는다는 것을 발견했다. 일반적으로 말하면, 아민 중간체 대 분해제의 적절한 몰 비는 4:1 내지 1:1일 수 있고, 바람직한 몰 비는 2:1 내지 1:1이다. 과량의 분해제는 분해를 향상시키지 않는다.
식 (III)의 라세미체의 분해 프로세스는 종래의 용매 중에서 행해질 수 있다. 바람직하게는, 상기 프로세스는 유기 용매 중에서, 보다 바람직하게는 알코올 용매 중에서 행해진다. 알코올 용매는 단독으로 사용될 수도, 다른 유기 용매와 결합되어 사용될 수도 있다. 본 발명에 사용되는 알코올 용매는 단독으로 사용되는 알코올 용매 뿐 아니라 알코올-기반 혼합 용매를 포함한다. 알코올 용매는 3 이하의 탄소 원자의 단쇄 알코올일 수 있다. 바람직하게는, 용매는 메탄올이다. 알코올 수용액은 전술한 단쇄 알코올의 수용액일 수 있다.
식 (I)의 아민의 카이랄 순도를 향상시키기 위하여, 종종 얻어진 분해 염을 재결정하는 것이 필요하다. 분해 프로세스는 필요에 따라 가열 조건 하에서, 일반적으로 실온에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 재결정 단계는 가열 조건 하에서 수행된다. 우선, 분해로부터 얻어진 염을 특정 용매에 용해하고, 이어서 실온에서 서서히 재결정을 완료한다. 일반적으로, 2회 재결정 후, 카이랄 순도가 종종 만족스럽고, ee 값은 일반적으로 99%를 넘는다.
유리(free) 중간체를 얻는 프로세스는 종래의 것이며, 여기서 사용된 염기는 바람직하게는 소듐 바이카보네이트이다. 추출 용매는 종래의 추출에서 사용되는 소수성 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름 등, 바람직하게는 에틸 아세테이트 및 클로로포름일 수 있다. 식 (I)의 화합물을 가수분해하는 프로세스도 또한 종래의 것이고, 사용된 염기는 바람직하게는 소듐 하이드록사이드이다. 염 형성에 사용되는 산은 바람직하게는 염산이다. 염 형성 방법은 종래의 것이다. 이는 기술분야의 당업자에 의해 손쉽게 행해질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 식 (I)의 산 또는 에스테르의 광학 순도는 99%를 넘고, 카이랄 약물의 합성 중간체로서 특히 적합하다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 상세하게 설명하며, 이는 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
제조예 1
114 g (0.60 mol)의 2,4,5-트리플루오로페닐아세트산을 600 mL의 THF에 용해하였다. 이 혼합물에, 107 g (0.66 mol)의 카르보닐디이미다졸을 교반과 함께 가하였다(카르보닐디이미다졸의 일부가 가해질 때, 많은 고체가 형성되고; 후속하여, 고체는 그에의해 추가의 첨가로 용액에 용해된다). 첨가를 완료하면, 반응 혼합물을 50℃로 가열한다. 95.1 g (0.66 mol)의 멜드럼산을 가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 에이징하였다. 혼합물을 농축하여 THF를 제거하고, 잔류물을 물(600 mL) 및 디클로로메탄(800 mL)에 용해하고, 이어서 pH 값을 2로 조정하였다. 수성 상을 분리하고, 유기 상을 각각 0.1N HCl 및 물(600 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조하고 농축하여 182 g의 농축물, 5-[2-(2,4,5-트리플루오로페닐)-아세틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온을, 고체로서 얻었다(에틸 아세테이트에서 재결정을 수행하여 백색 고체를 얻었다). 녹는점 : 101.5-103.5℃, 수율: 96%.
실시예 1
제조예 1로부터 얻어진 60 g의 농축물(0.190 mol)을 에탄올 (600 mL)에 용해하였다. 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 교반하고, 에탄올 중 2,4,5-트리플루오로페닐 에틸 아세토아세테이트 용액을 얻었다. 70 g의 암모늄 포르메이트(1.11 mol)를 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 가열하여 3시간 동안 환류하였다. 40℃로 냉각 후, 15 g의 소듐 시아노보로하이드라이드(0.239 mol)를 반응 혼합물에 서서히 가하고, 반응 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 혼합물을 농축하여 에탄올을 제거하고, 잔류물을 물에 용해하고, pH 값을 9로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 소량의 물로 세척하였다. 유기 상을 건조하고 농축하여 45 g의 베타-아미노-페닐부티르산 에틸 에스테르를 갈색 오일로 얻었다. 수율: 90.5%.
실시예 2
베타-아미노-페닐부티르산 에틸 에스테르의 라세미체 5.18 g(20 mmol)을 메탄올(60 mL)에 용해하고, 3.86 g (10 mmol)의 D-DTTA를 교반과 함께 가하였다. 많은 백색 고체가 반응 용액으로부터 신속히 침천되었다. 혼합물을 가열하여 1-2 시간 동안 환류하였다(고체가 용액에 완전히 용해된 것은 아니다). 10℃ 미만으로 냉각 후, 결과로 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 소량의 메탄올로 세척하고, 이어서 메탄올 중 재결정을 수행하였다. 2회 재결정 후, 3.37 g의 백색 분말을 얻었다. 녹는점: 187.0-188.0℃, [a]D 25= +96.7° (C1, 0.1 M NaOH). 3.0 g의 백색 고체를 염기로 처리하여 1.20 g의 R-베타-아미노-페닐부티르산 에틸 에스테르(Ib)를 얻었다. (Ib)의 광학 순도는 99.7%를 넘었고, 제1 분해 수율은 52.2%였다.
상기 분해 프로세스 및 2회 재결정 프로세스 도중 결과로 얻어진 잔류 용액을 결합하고, 이어서 건조시까지 농축하여 조(crude) 생성물을 얻었다. 조 생성물을 포화된 소듐 바이카보네이트로 처리하여 유리 아민을 얻었다. 용액을 클로로포름으로 추출하여 주로 S-구조로 구성된 4.7 g의 라세미체를 얻었다. HPLC 분석은 71.3%의 S-구조를 나타냈다. 라세미체를 메탄올(60 mL)에 용해하고, 역 분해를 위해 3.86 g의 L-DTTA(10 mmol)를 가하였다. 맑은 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 가열하여 환류하였다. 냉각 후, 반응 용액으로부터 결정이 침전되었다. 결과로 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이어서 건조하여 조 생성물을 얻었다. HPLC 분석은 95.6%의 S-구조를 나타냈다. S-구조의 조 생성물을 60 mL의 메탄올에 용해하고, 맑은 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 가열하여 환류하였다. 냉각 후, 용액으로부터 결정이 침전되었다. 결과로 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이어서 건조하여 S-구조의 L-DTTA의 염 3.44 g을 얻었다. 녹는점: 182.0-183.5℃, [a]D 25=-90.3°(C1, 0.1 M NaOH). 역 분해 수율은 53.3%였다. HPLC 분석은 98.4%의 S-구조를 나타냈다.
상기 역 분해 프로세스 및 2회 재결정 프로세스 도중 결과로 얻어진 용액을 결합하고, 이어서 건조시까지 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 포화된 소듐 바이카보네이트로 처리하여 유리 아민을 얻었다. 용액을 클로로포름으로 추출하여 주로 R-구조로 구성된 1.9 g의 라세미체를 얻었다. HPLC 분석은 67.4%의 R-구조를 나타냈다. 라세미체를 20 mL의 메탄올에 용해하고, 1.5 g의 D-DTTA를 가하였다. 맑은 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 가열하여 환류하였다. 냉각 후, 분해물로부터 결정이 침전되었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조하여 0.92 g의 염을 얻었다. HPLC 분석은 99.30%의 R-구조를 나타냈다. 결과로 얻어진 염을 포화된 소듐 바이카보네이트로 처리하여 유리 아민을 얻었다. 용액을 클로로포름으로 추출하여 R-구조의 중간체 아민(Ib) 0.5 g을 얻었다. 수율: 19.5%. HPLC 분석은 99.3%의 R-구조를 나타냈다. 전체 분해 수율은 71.4%였다.
실시예 3
베타-아미노-페닐부티르산 에틸 에스테르의 라세미체 5.18 g (20 mmol)을 메탄올(60 mL)에 용해하고, 3.86 g (10 mmol)의 L-DTTA를 교반과 함께 가하였다. 많은 백색 고체가 반응 용액으로부터 신속히 침천되었다. 혼합물을 가열하여 1-2 시간 동안 환류하였다(고체가 용액에 완전히 용해된 것은 아니다). 10℃ 미만으로 냉각 후, 결과로 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 소량의 메탄올로 세척하였다. 잔류 용액을 건조시까지 농축하고, 70 mL의 물을 가하고, 소듐 바이카보네이트 용액으로 pH 값을 8로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 농축하여 오일 생성물을 얻었다.
오일 생성물을 메탄올(60 mL)에 용해하고, 3.86 g의 D-DTTA (10 mmol)를 교반과 함께 가하였다. 많은 백색 고체가 반응 용액으로부터 신속히 침천되었다. 혼합물을 가열하여 1-2 시간 동안 환류하였다(고체가 용액에 완전히 용해된 것은 아니다). 10℃ 미만으로 냉각 후, 용액으로부터 결정이 침전하였다. 결과로 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 소량의 메탄올로 세척하고, 이어서 메탄올 중 재결정을 수행하였다. 재결정 후, 4.17 g의 백색 분말을 얻었다. 녹는점: 185.0-186.5℃, [a]D 25= +95.8°(C1, 0.1 M NaOH). 4.0 g의 백색 고체를 염기로 처리하여 1.61 g의 R-베타-아미노-페닐부티르산 에틸 에스테르(Ib)를 얻었다. Ib의 광학 순도는 99.7%를 넘었고, 분해 수율은 64.8%였다.
실시예 4
베타-아미노-페닐부티르산 에틸 에스테르의 라세미체 5.18 g (20 mmol)을 에탄올(120 mL)에 용해하고, 3.86 g의 D-DTTA (10 mmol)를 교반과 함께 가하였다. 맑은 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 가열하여 환류하였다. 냉각 후, 용액으로부터 결정이 침전되었다. 결과로 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조하여 조 생성물을 얻었다. HPLC 분석은 89.4%의 R-구조를 나타냈다.
조 생성물의 재결정은 에탄올 (120 mL)에서 수행하였다. 2회 재결정 후, 2.82 g의 백색 고체를 얻었다. 녹는점: 186.0-187.0℃, [a]D 25= +96.4°(C1, 0.1 M NaOH). HPLC 분석은 99.1%의 R-구조를 나타냈다. 백색 고체를 20 mL의 물에 용해하고, 무수 소듐 카보네이트로 pH 값을 8-9로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 2회(10 mL×2) 추출하였다. 유기 상을 결합하고, 물로 세척하고, 유기 상을 건조시까지 농축하여 1.13 g의 R-베타-아미노-2,4,5-트리플루오로페닐부티르산 에틸 에스테르(Ib)를 얻었다. [a]D 25= -2.6°(C=0.8, 메탄올). 분해 수율은 43.6%였다.
실시예 5
베타-아미노-페닐부티르산 에틸 에스테르의 라세미체 5.18 g (20 mmol)을 에탄올(100 mL)에 용해하고, 3.58 g의 D-DBTA (10 mmol)를 교반과 함께 가하였다. 맑은 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 가열하여 환류하였다. 냉각 후, 용액으로부터 결정이 침전되었다. 결과로 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조하여 조 생성물을 얻었다. HPLC 분석은 83.37%의 R-구조를 나타냈다.
조 생성물의 재결정은 에탄올 (100 mL)에서 수행하였다. 2회 재결정 후, 2.59 g의 백색 고체를 얻었다. HPLC 분석은 99.2%의 R-구조를 나타냈다. 백색 고체를 18 mL의 물에 용해하고, 무수 소듐 카보네이트로 pH 값을 8-9로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 2회(10 mL×2) 추출하였다. 유기 상을 결합하고, 물로 세척하고, 유기 상을 건조시까지 농축하여 1.03 g의 R-베타-아미노-2,4,5-트리플루오로페닐부티르산 에틸 에스테르(Ib)를 얻었다. [a]D 25= -2.7°(C=0.8, 메탄올). 분해 수율은 39.8%였다.
실시예 6
1 g (3.84 mmol)의 R-베타-아미노-2,4,5-트리플루오로페닐부티르산 에틸 에스테르(Ib)를 메탄올(10 mL) 및 소듐 카보네이트 수용액(10 mL)의 혼합물에 가하고, 이때 pH 값은 10이었고, 이어서 1.0 g의 (BOC)2O를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 30℃에서 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 4 M NaOH (8 mL)를 혼합물에 가하였다. 가수분해를 40-45℃에서 수행하였다. 2시간 후, 반응을 TLC에 의해 검출하였다. 용매를 증발시키고, pH를 서서히 3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 산성수로 세척하였다. 유기 상을 건조 및 농축하고, 이어서 결정을 침전시켜 1.14 g의 R-베타-t-부톡실 카르보닐 아미노-2,4,5-트리플루오로페닐부티르산 (Ic)를 얻었다. 녹는점: 127-128°C. [a]D 25= 14.2°(C=1, 메탄올). 수율: 89.1%.
실시예 7
1.0 g (3.0 mmol)의 R-베타-t-부톡실 카르보닐 아미노-2,4,5-트리플루오로페닐부티르산(Ic)을, 에틸 아세테이트 및 HCl(2 M)의 혼합물 20 mL에 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 저온에서 그 부피의 절반으로 농축하고, 용액으로부터 결정을 침전시켰다. 결과로 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집 및 건조하여 0.67 g의 R-베타-아미노-2,4,5-트리플루오로페닐부티르산 염산염 (Ia)을 얻었다. 녹는점: 204.5-207.5℃. [a]D 25= -6.8°(C=0.8, 메탄올). 수율: 82.8%.
실시예 8
1.0 g의 R-베타-아미노-2,4,5-트리플루오로페닐부티르산 에틸 에스테르(Ib) (3.84 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해하고, 4 M 소듐 하이드록사이드(6 mL)를 가하였다. 가수분해를 40℃에서 수행하였다. 2시간 후, 반응을 TLC에 의해 검출하였다. pH 값을 3으로 조정하고, 용매를 건조시까지 농축하였다. 잔류물을 클로로포름 및 메탄올(4:1)에 용해하였다. 용해되지 않은 화합물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 실리카 겔 컬럼에 위치시켰다. 주 분획을 수집하고 건조시까지 농축하였다. 16 mL의 에틸 아세테이트를 잔류물에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액으로부터 결정을 침전시키고, 건조하여 0.90 g의 R-베타-아미노-2,4,5-트리플루오로페닐부티르산 염산염(Ia)을 얻었다. 녹는점: 203.0-206.0℃. [a]D 25= -6.4°(C=0.8, 메탄올). 수율: 87.1%.

Claims (13)

  1. 하기 식 (I)의 R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 제조 방법으로서,
    Figure 112015106928624-pct00005

    여기서 Ar은 비치환된 페닐, 또는 불소, 메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된 페닐이고; R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고; R2는 수소, 또는 알콕시카르보닐 및 아실로부터 선택되는 아미노-보호기로서, 여기서 상기 알콕시카르보닐은 메톡실 카르보닐, 에톡실 카르보닐 및 tert-부톡실 카르보닐로 구성된 군에서 선택되고, 상기 아실은 포름아실, 아세틸, 클로르아세틸, 트리클로르아세틸, 벤조일 및 페닐 아실로 구성된 군에서 선택되고;
    여기서 상기 방법은 하기 단계 :
    (1) 암모늄 포르메이트를 비치환된 또는 치환된 페닐 에틸 아세토아세테이트와 반응시켜 이민을 얻고, 이어서 상기 이민을 환원제와 반응시켜 베타-아미노-페닐부티르산 에스테르의 라세미체를 얻는 단계;
    (2) 상기 베타-아미노-페닐부티르산 에스테르의 라세미체와 분해제(resolving agent)를 반응시켜 알코올 용매 또는 알코올 수용액 중 염을 형성하고, 상기 염을 결정화하는 단계; 및
    (3) R-베타-아미노-페닐부티르산 에스테르와 상기 분해제로부터 형성된 상기 염을 가수분해하거나, 또는 아민기를 보호하여 식 (I)의 R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체를 얻는 단계를 포함하고,
    상기 단계 (2)에서 사용되는 분해제가, 디벤조일-D-타르타르산, 디벤조일-L-타르타르산, 디-p-톨루오일-D-타르타르산 또는 디-p-톨루오일-L-타르타르산으로부터 선택되는 카이랄 디아실화된(chiral diacylated) 타르타르산인, R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 제조 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, Ar은 2,4,5-트리플루오로페닐이고, R1 및 R2는 수소인 것을 특징으로 하는, R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 제조 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, Ar은 2,4,5-트리플루오로페닐이고, R1은 에틸이고, R2는 수소인 것을 특징으로 하는, R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 제조 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, Ar은 2,4,5-트리플루오로페닐이고, R1은 수소이고, R2는 tert-부톡실 카르보닐인 것을 특징으로 하는, R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 제조 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 카이랄 약학적 중간체인, 단계 (3)에서 얻어진 식 (I)의 R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체를 염산과 반응시켜 염산염을 얻는 것인, R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 제조 방법.
  6. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (1)에서 사용되는 환원제가 소듐 시아노보로하이드라이드인 것을 특징으로 하는, R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 제조 방법.
  7. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분해제가 디-p-톨루오일-D-타르타르산 또는 디-p-톨루오일-L-타르타르산인 것을 특징으로 하는, R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 제조 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 디-p-톨루오일-D-타르타르산 또는 디-p-톨루오일-L-타르타르산이 단독으로 사용되는 것을 특징으로 하는, R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 제조 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 디-p-톨루오일-D-타르타르산 또는 디-p-톨루오일-L-타르타르산이 결합되어 사용되는 것을 특징으로 하는, R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 제조 방법.
  10. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (2)에서 사용되는 알코올 용매가 3개 이하의 탄소 원자의 단쇄(short-chain) 알코올인 것을 특징으로 하는, R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 제조 방법.
  11. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알코올 용매가 메탄올인 것을 특징으로 하는, R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 제조 방법.
  12. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (2)에서 사용되는 알코올 수용액이 3개 이하의 탄소 원자의 알코올의 수용액인 것을 특징으로 하는, R-베타-아미노-페닐부티르산 유도체의 제조 방법.
  13. 삭제
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