JPH11199562A - １−（３−アルカノイルチオ−２−アルキルプロパノイル）−プロリルフェニルアラニンの製造方法 - Google Patents
１−（３−アルカノイルチオ−２−アルキルプロパノイル）−プロリルフェニルアラニンの製造方法Info
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- JPH11199562A JPH11199562A JP394798A JP394798A JPH11199562A JP H11199562 A JPH11199562 A JP H11199562A JP 394798 A JP394798 A JP 394798A JP 394798 A JP394798 A JP 394798A JP H11199562 A JPH11199562 A JP H11199562A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 １−（３−アルカノイルチオ−２−アルキル
プロパノイル）−プロリルフェニルアラニンの効率的な
製造方法を提供する。 【解決手段】 下記の式（Ｉ）： 【化１】 （Ｒ1 及びＲ2 は低級アルキル基を示す）で表される化
合物の製造方法であって、下記式（II）： 【化２】 （Ｒ1 及びＲ2 は上記定義と同じである）で表される化
合物のカルボキシル基における反応性誘導体（例えば酸
ハライド又は混合酸無水物など）とフェニルアラニンと
を反応させる工程を含むことを特徴とする方法。
プロパノイル）−プロリルフェニルアラニンの効率的な
製造方法を提供する。 【解決手段】 下記の式（Ｉ）： 【化１】 （Ｒ1 及びＲ2 は低級アルキル基を示す）で表される化
合物の製造方法であって、下記式（II）： 【化２】 （Ｒ1 及びＲ2 は上記定義と同じである）で表される化
合物のカルボキシル基における反応性誘導体（例えば酸
ハライド又は混合酸無水物など）とフェニルアラニンと
を反応させる工程を含むことを特徴とする方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬の有効成分な
どに有用な１−（３−アルカノイルチオ−２−アルキル
プロパノイル）−プロリルフェニルアラニンの製造方法
に関する。
どに有用な１−（３−アルカノイルチオ−２−アルキル
プロパノイル）−プロリルフェニルアラニンの製造方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】下記の式：
【化３】 で示される１−（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−メチ
ルプロパノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニ
ン（一般名「アラセプリル」）は強力なアンジオテンシ
ン変換酵素阻害作用を示し、優れた高血圧症治療剤とし
て臨床で広く用いられている。
ルプロパノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニ
ン（一般名「アラセプリル」）は強力なアンジオテンシ
ン変換酵素阻害作用を示し、優れた高血圧症治療剤とし
て臨床で広く用いられている。
【０００３】アラセプリルの製造方法としては、１−
（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリンを出発原料とする方法が知られてい
る（特公昭６１−３４４０９号公報）。この方法は、活
性化させたＬ−プロリン誘導体をＬ−フェニルアラニン
・tert- ブチルエステル塩酸塩と縮合反応させてアラセ
プリルのtert- ブチルエステルを合成し、続いてこのエ
ステル体を脱エステル化反応に付することにより２段階
でアラセプリルを得ている。しかしながら、この方法は
煩雑な保護基の導入および脱保護工程を要するため、工
業的に効率的な製造方法とは言い難い。
（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリンを出発原料とする方法が知られてい
る（特公昭６１−３４４０９号公報）。この方法は、活
性化させたＬ−プロリン誘導体をＬ−フェニルアラニン
・tert- ブチルエステル塩酸塩と縮合反応させてアラセ
プリルのtert- ブチルエステルを合成し、続いてこのエ
ステル体を脱エステル化反応に付することにより２段階
でアラセプリルを得ている。しかしながら、この方法は
煩雑な保護基の導入および脱保護工程を要するため、工
業的に効率的な製造方法とは言い難い。
【０００４】また、特公昭６３−１８５９９号公報に
は、Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン・tert- ブチ
ルエステルと（Ｒ）−３−アセチルチオ−２−メチルプ
ロピオン酸クロリドを無水条件下で縮合させた後、縮合
体を脱エステル化反応に付することにより２段階でアラ
セプリルを得る方法が開示されている。しかしながら、
この方法も上記製法と同様に煩雑な保護基の導入および
脱保護工程を要するために工業的に効率的な製造方法で
はない。
は、Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン・tert- ブチ
ルエステルと（Ｒ）−３−アセチルチオ−２−メチルプ
ロピオン酸クロリドを無水条件下で縮合させた後、縮合
体を脱エステル化反応に付することにより２段階でアラ
セプリルを得る方法が開示されている。しかしながら、
この方法も上記製法と同様に煩雑な保護基の導入および
脱保護工程を要するために工業的に効率的な製造方法で
はない。
【０００５】さらに、特公昭６３−１８５９９号公報お
よびケミカル・ファーマシューティカル・ブリティン
（Ｃｈｅｍ. Ｐｈａｒｍ. Ｂｕｌｌ. ），３８巻，５２
９頁（１９９０年）には、Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニル
アラニンと（Ｒ）−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
ピオン酸クロリドとをショッテン−バウマン（Schotten
-Baumann）反応条件下で縮合させる方法が開示されてい
る。しかしながら、上記ショッテン−バウマン反応を開
示した特公昭６３−１８５９９号公報の実施例に記載さ
れた方法に従って実験を行うと多くの割合で副生物が生
成するという問題がある。また、ケミカル・ファーマシ
ューティカル・ブリティンの実験の部に記載されている
方法に従って実験を行った場合にも多くの割合で副生物
が生成してしまう。従って、これらの製造方法も工業的
に効率的な製造方法ではない。
よびケミカル・ファーマシューティカル・ブリティン
（Ｃｈｅｍ. Ｐｈａｒｍ. Ｂｕｌｌ. ），３８巻，５２
９頁（１９９０年）には、Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニル
アラニンと（Ｒ）−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
ピオン酸クロリドとをショッテン−バウマン（Schotten
-Baumann）反応条件下で縮合させる方法が開示されてい
る。しかしながら、上記ショッテン−バウマン反応を開
示した特公昭６３−１８５９９号公報の実施例に記載さ
れた方法に従って実験を行うと多くの割合で副生物が生
成するという問題がある。また、ケミカル・ファーマシ
ューティカル・ブリティンの実験の部に記載されている
方法に従って実験を行った場合にも多くの割合で副生物
が生成してしまう。従って、これらの製造方法も工業的
に効率的な製造方法ではない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、１−
（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニンなどに代表
される１−（３−アルカノイルチオ−２−アルキルプロ
パノイル）−プロリルフェニルアラニンの効率的な製造
方法を提供することにある。より具体的には、本発明の
課題は、従来の製造方法の問題点が解決された上記化合
物の製造方法であって、目的物を簡便かつ高収率で製造
することができ、工業的な規模の製造方法として利用可
能な製造方法を提供することにある。
（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニンなどに代表
される１−（３−アルカノイルチオ−２−アルキルプロ
パノイル）−プロリルフェニルアラニンの効率的な製造
方法を提供することにある。より具体的には、本発明の
課題は、従来の製造方法の問題点が解決された上記化合
物の製造方法であって、目的物を簡便かつ高収率で製造
することができ、工業的な規模の製造方法として利用可
能な製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意研究を行ったところ、１−（（Ｓ）−
３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プ
ロリンのカルボキシル基における反応性誘導体と、カル
ボキシル基が保護されていないＬ−フェニルアラニンと
を直接反応させることにより、１−（（Ｓ）−３−アセ
チルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリル−
Ｌ−フェニルアラニンが効率的に得られることを見出し
た。本発明者らはこの知見に基づいてさらに研究を行
い、本発明を完成するに至った。
を解決すべく鋭意研究を行ったところ、１−（（Ｓ）−
３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プ
ロリンのカルボキシル基における反応性誘導体と、カル
ボキシル基が保護されていないＬ−フェニルアラニンと
を直接反応させることにより、１−（（Ｓ）−３−アセ
チルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリル−
Ｌ−フェニルアラニンが効率的に得られることを見出し
た。本発明者らはこの知見に基づいてさらに研究を行
い、本発明を完成するに至った。
【０００８】すなわち本発明は、下記の式（Ｉ）：
【化４】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立に低級アルキル基
を示す）で表される化合物の製造方法であって、下記式
（II）：
を示す）で表される化合物の製造方法であって、下記式
（II）：
【化５】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記定義と同じである）で表さ
れる化合物のカルボキシル基における反応性誘導体とフ
ェニルアラニンとを反応させる工程を含むことを特徴と
する方法を提供するものである。
れる化合物のカルボキシル基における反応性誘導体とフ
ェニルアラニンとを反応させる工程を含むことを特徴と
する方法を提供するものである。
【０００９】本発明の好ましい態様によれば、反応性誘
導体が酸ハロゲン化物（好ましくは酸クロリド）又は混
合酸無水物である上記方法；Ｒ1 及びＲ2 がそれぞれメ
チル基である上記方法；フェニルアラニンがＬ−フェニ
ルアラニンである上記方法；並びに、式（Ｉ）で表され
る化合物が１−（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−メチ
ルプロパノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニ
ンである上記方法が提供される。
導体が酸ハロゲン化物（好ましくは酸クロリド）又は混
合酸無水物である上記方法；Ｒ1 及びＲ2 がそれぞれメ
チル基である上記方法；フェニルアラニンがＬ−フェニ
ルアラニンである上記方法；並びに、式（Ｉ）で表され
る化合物が１−（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−メチ
ルプロパノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニ
ンである上記方法が提供される。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明の方法は、上記の式（Ｉ）
で表される化合物を製造するにあたり、上記式（II）で
表される化合物のカルボキシル基における反応性誘導体
とフェニルアラニンとを反応させることを特徴としてい
る。上記式（Ｉ）及び式（II）において、Ｒ1 及びＲ2
はそれぞれ独立に低級アルキル基を示す。低級アルキル
基としては、例えば炭素数１から６個、好ましくは１か
ら４個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を用いることがで
きる。より具体的には、メチル基、エチル基、n-プロピ
ル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、te
rt- ブチル基などを用いることができる。これらのう
ち、Ｒ1 及びＲ2 がともにメチル基であることが好まし
い。
で表される化合物を製造するにあたり、上記式（II）で
表される化合物のカルボキシル基における反応性誘導体
とフェニルアラニンとを反応させることを特徴としてい
る。上記式（Ｉ）及び式（II）において、Ｒ1 及びＲ2
はそれぞれ独立に低級アルキル基を示す。低級アルキル
基としては、例えば炭素数１から６個、好ましくは１か
ら４個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を用いることがで
きる。より具体的には、メチル基、エチル基、n-プロピ
ル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、te
rt- ブチル基などを用いることができる。これらのう
ち、Ｒ1 及びＲ2 がともにメチル基であることが好まし
い。
【００１１】式（II）で表される化合物における２個の
不斉炭素の立体配置は特に限定されないが、プロリン部
分はＬ−プロリンであることが好ましい。例えばＲ1 及
びＲ2 がともにメチル基である場合には、式（II）で表
される化合物が１−（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−
メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンであることが好ま
しい。この化合物は、例えば、米国特許４１０５７７６
号明細書に記載の方法によって製造することができ、式
（II) で表される他の化合物も上記刊行物に記載された
方法に従って容易に製造することができる。
不斉炭素の立体配置は特に限定されないが、プロリン部
分はＬ−プロリンであることが好ましい。例えばＲ1 及
びＲ2 がともにメチル基である場合には、式（II）で表
される化合物が１−（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−
メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンであることが好ま
しい。この化合物は、例えば、米国特許４１０５７７６
号明細書に記載の方法によって製造することができ、式
（II) で表される他の化合物も上記刊行物に記載された
方法に従って容易に製造することができる。
【００１２】式（II) で表される化合物のカルボキシル
基における反応性誘導体の種類は、フェニルアラニンの
アミノ基との反応が進行する限り特に限定されないが、
例えば、ペプチド合成分野において通常用いられるカル
ボキシル基の反応性誘導体を用いることができる。より
具体的には、例えば酸ブロマイド又は酸クロリドなどの
酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル、又は酸
アジド等を用いることができる。これらのうち、酸ハロ
ゲン化物又は混合酸無水物を用いることが好ましい。酸
ハロゲン化物としては酸クロリドが好ましく、混合酸無
水物としては、例えば、炭酸エチル無水物などが好まし
い。
基における反応性誘導体の種類は、フェニルアラニンの
アミノ基との反応が進行する限り特に限定されないが、
例えば、ペプチド合成分野において通常用いられるカル
ボキシル基の反応性誘導体を用いることができる。より
具体的には、例えば酸ブロマイド又は酸クロリドなどの
酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル、又は酸
アジド等を用いることができる。これらのうち、酸ハロ
ゲン化物又は混合酸無水物を用いることが好ましい。酸
ハロゲン化物としては酸クロリドが好ましく、混合酸無
水物としては、例えば、炭酸エチル無水物などが好まし
い。
【００１３】式（II) で表される化合物のカルボキシル
基における反応性誘導体とフェニルアラニン（好ましく
はＬ−フェニルアラニン）との反応は、一般的には溶媒
中で行うことができ、必要に応じて塩基の存在下に反応
を行うことができる。上記反応を行うにあたっては、式
（II) で表される化合物のカルボキシル基における反応
性誘導体１モルに対して、フェニルアラニンを１〜５モ
ル、必要により塩基を１〜１００モルの割合で用い、反
応混合物に含まれる上記反応性誘導体の濃度が１〜１０
０重量％となるように溶媒を用いればよい。
基における反応性誘導体とフェニルアラニン（好ましく
はＬ−フェニルアラニン）との反応は、一般的には溶媒
中で行うことができ、必要に応じて塩基の存在下に反応
を行うことができる。上記反応を行うにあたっては、式
（II) で表される化合物のカルボキシル基における反応
性誘導体１モルに対して、フェニルアラニンを１〜５モ
ル、必要により塩基を１〜１００モルの割合で用い、反
応混合物に含まれる上記反応性誘導体の濃度が１〜１０
０重量％となるように溶媒を用いればよい。
【００１４】溶媒の種類は、上記反応において不活性で
あり、かつ上記反応性誘導体及びフェニルアラニン、並
びに必要に応じて用いられる塩基に対してある程度の溶
解性を有するものであれば特に限定されない。例えば、
テトラヒドロフラン、トルエン、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、
又は水などを溶媒として用いることができる。これらの
溶媒から選ばれる２種以上の溶媒を混合して使用しても
よい。
あり、かつ上記反応性誘導体及びフェニルアラニン、並
びに必要に応じて用いられる塩基に対してある程度の溶
解性を有するものであれば特に限定されない。例えば、
テトラヒドロフラン、トルエン、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、
又は水などを溶媒として用いることができる。これらの
溶媒から選ばれる２種以上の溶媒を混合して使用しても
よい。
【００１５】塩基の種類は特に限定されず、無機塩基又
は有機塩基のいずれを用いてもよい。例えば、重炭酸ナ
トリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸塩、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物、トリエチル
アミン、トリ- ｎ- ブチルアミン、Ｎ- メチルモルホリ
ン、ジシクロヘキシルアミンのような有機塩基、又はナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
ブトキシドなどの金属アルコキシドなどを用いることが
できる。これらの塩基を２種以上組み合わせて用いても
よい。
は有機塩基のいずれを用いてもよい。例えば、重炭酸ナ
トリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸塩、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物、トリエチル
アミン、トリ- ｎ- ブチルアミン、Ｎ- メチルモルホリ
ン、ジシクロヘキシルアミンのような有機塩基、又はナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
ブトキシドなどの金属アルコキシドなどを用いることが
できる。これらの塩基を２種以上組み合わせて用いても
よい。
【００１６】反応温度は式（II）で表される化合物のカ
ルボキシル基における反応性誘導体の種類により適宜選
択すればよいが、通常、約−５０℃から約５０℃の範囲
で反応を行うことができる。反応時間は、通常の場合、
０．１〜２時間程度である。なお、上記反応により生成
する式（Ｉ）で表される化合物は、有機合成化学で常用
される分離・精製手段、例えば、中和、濾過、抽出、洗
浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に
より反応混合物から回収して精製することができる。
ルボキシル基における反応性誘導体の種類により適宜選
択すればよいが、通常、約−５０℃から約５０℃の範囲
で反応を行うことができる。反応時間は、通常の場合、
０．１〜２時間程度である。なお、上記反応により生成
する式（Ｉ）で表される化合物は、有機合成化学で常用
される分離・精製手段、例えば、中和、濾過、抽出、洗
浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に
より反応混合物から回収して精製することができる。
【００１７】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。 例１：１−（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−メチルプ
ロパノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニンの
製造 １−（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロリン５ｇをトルエン１００ｍｌおよび
ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、この溶液を氷
冷後、塩化チオニル２. ８ｍｌを加え、同温度で３０分
間攪拌して１−（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−メチ
ルプロパノイル）−Ｌ−プロリルクロリドを含有する溶
液を得た。一方、Ｌ−フェニルアラニン９．６ｇに水１
００ｍｌを加え、さらに３Ｎ- ＮａＯＨを添加して、ｐ
Ｈ１２から１２. ５の間に設定した。得られた溶液を氷
冷した後、上記の１−（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２
−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリルクロリド溶液を
約２０分かけて添加した。この間、３Ｎ−ＮａＯＨを同
時に滴下して反応液のｐＨを１２〜１２．５の間に保っ
た。
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。 例１：１−（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−メチルプ
ロパノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニンの
製造 １−（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロリン５ｇをトルエン１００ｍｌおよび
ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、この溶液を氷
冷後、塩化チオニル２. ８ｍｌを加え、同温度で３０分
間攪拌して１−（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−メチ
ルプロパノイル）−Ｌ−プロリルクロリドを含有する溶
液を得た。一方、Ｌ−フェニルアラニン９．６ｇに水１
００ｍｌを加え、さらに３Ｎ- ＮａＯＨを添加して、ｐ
Ｈ１２から１２. ５の間に設定した。得られた溶液を氷
冷した後、上記の１−（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２
−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリルクロリド溶液を
約２０分かけて添加した。この間、３Ｎ−ＮａＯＨを同
時に滴下して反応液のｐＨを１２〜１２．５の間に保っ
た。
【００１８】反応混合物を同温度でさらに１０分間攪拌
した後、濃塩酸を加えてｐＨを約１．５に調整し、塩化
メチレンで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣を少量のアセト
ンに溶解して冷却放置した。析出した結晶を濾取し、１
−（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン４．３ｇを
得た（収率５５％）。この生成物は純度９９．８％（Ｈ
ＰＬＣ相対面積比）であった。1 H-NMR(CDCl3) δ：7.35-7.10 (m,6H), 4.80-4.70 (m,1
H), 4.15-4.05 (m,1H),3.60-3.30 (m,2H), 3.23 (dd,1
H,J=14.1,5.5Hz), 3.10-3.00 (m,2H), 2.93 (dd,1H,J=1
3.5,6.4Hz), 2.85-2.65 (m,1H), 2.32 (s,3H), 2.00-1.
80 (m,4H), 1.06(d,3H,J=6.8Hz) ＨＰＬＣ条件： カラム：YMC-Pack ODS, AM-312 S-5, 150 × 6.0mm 移動相：0.02M KH2PO4 (pH4.0)：メタノール＝６：４ 流速： 1.0ml/min 検出： UV 230nm カラム温度：35℃
した後、濃塩酸を加えてｐＨを約１．５に調整し、塩化
メチレンで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣を少量のアセト
ンに溶解して冷却放置した。析出した結晶を濾取し、１
−（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン４．３ｇを
得た（収率５５％）。この生成物は純度９９．８％（Ｈ
ＰＬＣ相対面積比）であった。1 H-NMR(CDCl3) δ：7.35-7.10 (m,6H), 4.80-4.70 (m,1
H), 4.15-4.05 (m,1H),3.60-3.30 (m,2H), 3.23 (dd,1
H,J=14.1,5.5Hz), 3.10-3.00 (m,2H), 2.93 (dd,1H,J=1
3.5,6.4Hz), 2.85-2.65 (m,1H), 2.32 (s,3H), 2.00-1.
80 (m,4H), 1.06(d,3H,J=6.8Hz) ＨＰＬＣ条件： カラム：YMC-Pack ODS, AM-312 S-5, 150 × 6.0mm 移動相：0.02M KH2PO4 (pH4.0)：メタノール＝６：４ 流速： 1.0ml/min 検出： UV 230nm カラム温度：35℃
【００１９】例２：１−（（Ｓ）−３−アセチルチオ−
２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニ
ルアラニンの製造 １−（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロリン５ｇを酢酸エチル１００ｍｌに溶
解した。この溶液にトリエチルアミン２．７ｍｌを添加
した後、−１５℃に冷却し、さらにクロロ炭酸エチル
１．９ｍｌを５分間で添加した。この混合物を同温度で
さらに５分間攪拌した。別途、Ｌ−フェニルアラニン
３．８ｇにメタノール５０ｍｌおよびナトリウムメトキ
シド４．５ｇを添加し、得られた溶液を前記反応液に５
分間かけて添加した。この混合物を−１５℃でさらに３
０分攪拌した後、例１と同様の後処理を行い、１−
（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン５．２ｇを
得た（収率６７％）。この生成物は純度９９．６％（Ｈ
ＰＬＣ相対面積比）であった。
２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニ
ルアラニンの製造 １−（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロリン５ｇを酢酸エチル１００ｍｌに溶
解した。この溶液にトリエチルアミン２．７ｍｌを添加
した後、−１５℃に冷却し、さらにクロロ炭酸エチル
１．９ｍｌを５分間で添加した。この混合物を同温度で
さらに５分間攪拌した。別途、Ｌ−フェニルアラニン
３．８ｇにメタノール５０ｍｌおよびナトリウムメトキ
シド４．５ｇを添加し、得られた溶液を前記反応液に５
分間かけて添加した。この混合物を−１５℃でさらに３
０分攪拌した後、例１と同様の後処理を行い、１−
（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン５．２ｇを
得た（収率６７％）。この生成物は純度９９．６％（Ｈ
ＰＬＣ相対面積比）であった。
【００２０】
【発明の効果】本発明の方法によれば、１−（３−アル
カノイルチオ−２−アルキルプロパノイル）−プロリル
フェニルアラニンを簡便かつ高収率で製造することがで
きる。本発明の方法では、最終目的物の立体異性体が不
純物として混入しないという優れた特徴がある。従っ
て、本発明の方法によれば、原料としてＬ−フェニルア
ラニンを用いることにより、１−（（Ｓ）−３−アセチ
ルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ
−フェニルアラニンを工業的な規模で極めて効率的に製
造することが可能である。
カノイルチオ−２−アルキルプロパノイル）−プロリル
フェニルアラニンを簡便かつ高収率で製造することがで
きる。本発明の方法では、最終目的物の立体異性体が不
純物として混入しないという優れた特徴がある。従っ
て、本発明の方法によれば、原料としてＬ−フェニルア
ラニンを用いることにより、１−（（Ｓ）−３−アセチ
ルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ
−フェニルアラニンを工業的な規模で極めて効率的に製
造することが可能である。
Claims (4)
- 【請求項１】 下記の式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立に低級アルキル基
を示す）で表される化合物の製造方法であって、下記式
（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記定義と同じである）で表さ
れる化合物のカルボキシル基における反応性誘導体とフ
ェニルアラニンとを反応させる工程を含むことを特徴と
する方法。 - 【請求項２】 反応性誘導体が酸ハライドである請求項
１に記載の方法。 - 【請求項３】 反応性誘導体が混合酸無水物である請求
項１に記載の方法。 - 【請求項４】 式（Ｉ）で表される化合物が１−
（（Ｓ）−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニンである請求
項１から３のいずれか１項に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP394798A JPH11199562A (ja) | 1998-01-12 | 1998-01-12 | １−（３−アルカノイルチオ−２−アルキルプロパノイル）−プロリルフェニルアラニンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP394798A JPH11199562A (ja) | 1998-01-12 | 1998-01-12 | １−（３−アルカノイルチオ−２−アルキルプロパノイル）−プロリルフェニルアラニンの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11199562A true JPH11199562A (ja) | 1999-07-27 |
Family
ID=11571321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP394798A Withdrawn JPH11199562A (ja) | 1998-01-12 | 1998-01-12 | １−（３−アルカノイルチオ−２−アルキルプロパノイル）−プロリルフェニルアラニンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11199562A (ja) |
-
1998
- 1998-01-12 JP JP394798A patent/JPH11199562A/ja not_active Withdrawn
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
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