JPH08259519A - α−アミノグリコールの製造法及びその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 工業的生産が可能な効率的かつ経済的なα−
アミノグリコールの製造法を提供する。 【構成】 Ｎ−保護アミノ酸エステルと、スルホキシド
金属塩とを反応させることにより、α−アミノケトスル
ホキシドを製造し、これを酸処理することにより、α−
アミノケトアルデヒドヘミメルカプタールを製造し、更
に、これを還元するα−アミノグリコールの製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アミノ酸エステルか
ら、新規中間体α−アミノケトスルホキシド及びα−ア
ミノケトアルデヒドヘミメルカプタールを経由して、α
−アミノグリコールを製造する方法に関する。更に詳し
くは、本発明は、アミノ基を保護された光学活性なフェ
ニルアラニンエステルから、対応する光学活性なα−ア
ミノケトスルホキシド、α−アミノケトアルデヒドヘミ
メルカプタール、及び、α−アミノグリコールを製造す
る方法に関する。

【０００２】光学活性なフェニルアラニン由来のα−ア
ミノケトスルホキシド、α−アミノケトアルデヒドヘミ
メルカプタール、及び、α−アミノグリコールは、医薬
品の中間体として有用な化合物であり、特にα−アミノ
グリコールは、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＯｒｇａｎｉｃＣｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）５９巻、３６５６頁（１９９４年）に
記載されているようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の中間
体として極めて有用な化合物である。

【０００３】

【従来の技術】フェニルアラニン及びその他のアミノ酸
由来のα−アミノグリコールの従来の製造法としては、
次のような方法が知られている。 （１）四塩化チタンと亜鉛とを用いて、アミノ基を保護
したフェニルアラニナールをパラホルムアルデヒドと還
元カップリングさせることにより、α−アミノグリコー
ルを製造する方法（特願平５−２３３２４０号明細
書）。 （２）Ｌ−アスコルビン酸又はＤ−イソアスコルビン酸
からアジド化合物経由で製造する方法（ブレチン・ド・
ラ・ソシエテ・キミキュー・ド・フランス（Ｂｕｌｌｅ
ｔｉ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ
ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ）、１２９巻、５８５頁（１９９
２年））。

【０００４】（３）三塩化バナジウムと亜鉛とを用い
て、Ｎ−トシルバリナールとパラホルムアルデヒドとを
還元カップリングさせる方法（テトラヘドロン（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ）、４８巻、２０６９頁（１９９２
年））。 （４）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アリルアミン
誘導体のヨードシクロカルバミレーションを用いて合成
する方法（テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）、２５巻、５０７９頁（１９８
９年））。

【０００５】（５）ジメチルスルホキシドアニオンを通
常のエステルと反応させることにより、ケトスルホキシ
ドを製造し、そうして得られたケトスルホキシドを酸処
理して、ケトアルデヒドヘミメルカプタールに変換し、
更に、そうして得られたケトアルデヒドヘミメルカプタ
ールを還元して、グリコールを製造する方法（ジャーナ
ル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、８８巻、５４９８
頁（１９６６年））。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】上述の方法のうち、
（１）の方法は、工程は短いものの、ホモカップリング
体等の副生成物が生成する等の問題がある。（２）の方
法及び（４）の方法では、ともに高価な試薬と多段階の
工程とを要する等の問題を有している。また、（３）の
方法では、工程は短いものの、還元剤として比較的高価
な三塩化バナジウムを利用しており、しかもα−アミノ
グリコール誘導体合成の例として唯一記載されているＮ
−トシルバリナールに適用した場合、立体選択性がほと
んどない等の問題がある。更に、（５）の方法は、エス
テルとしてアミノ酸エステルには適用されていない。

【０００７】本発明は、上記に鑑み、工業的生産が可能
な効率的かつ経済的なα−アミノグリコールの製造法を
提供することを目的とするものである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、Ｎ−保
護アミノ酸エステルと、スルホキシド金属塩とを反応さ
せることにより、α−アミノケトスルホキシドを製造
し、これを酸処理することにより、α−アミノケトアル
デヒドヘミメルカプタールを製造し、更に、これを還元
してα−アミノグリコールを製造するところにある。本
発明は、光学活性なα−アミノ酸エステルを対応する光
学活性なα−アミノケトスルホキシド、α−アミノケト
アルデヒドヘミメルカプタール、及び、α−アミノグリ
コールに変換するのに適用することができる。

【０００９】本発明を、以下に掲げながら更に詳細に説
明する。

【００１０】

【化２０】

【００１１】式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は、独立して、ア
ルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す。Ｐ¹ 、
Ｐ² は、独立して、水素原子若しくはアミノ基保護基を
表すか、又は、Ｐ¹ 、Ｐ² が一緒になってフタリル基を
表す。ただし、Ｐ¹ 及びＰ²が同時に水素原子である場
合を除く。Ｍは、金属原子を表す。

【００１２】上記Ｒ¹ は、置換若しくは無置換の直鎖状
若しくは分岐状の炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数
６〜３５のアリール基、又は、炭素数７〜３６のアラル
キル基を表し、例えば、ＣＨ₃ −、ＣＨ₃ （ＣＨ₂ ）n
−〔ｎは１〜２９の整数〕、（ＣＨ₃ ）₂ ＣＨ−、（Ｃ
Ｈ₃ ）₃ Ｃ−ＣＨ₂ −、（ＣＨ₃ ）₂ ＣＨ（ＣＨ₂ ）₂
−、Ｐｈ−〔Ｐｈはフェニル基〕、Ｐｈ（ＣＨ₂ ）m −
〔ｍは１〜９の整数〕等を挙げることができる。なかで
も、ベンジル基が好ましい。上記置換基としては、例え
ば、ハロゲン基、ニトロ基、水酸基、エトキシル基、ア
ミド基等を挙げることができる。

【００１３】上記Ｒ² は、置換若しくは無置換の直鎖状
若しくは分岐状の炭素数１〜５のアルキル基、炭素数６
〜１０のアリール基、又は、炭素数７〜１１のアラルキ
ル基を表し、例えば、メチル基、フェニル基、ベンジル
基等を挙げることができる。なかでも、メチル基が好ま
しい。上記置換基としては、例えば、ハロゲン基、ニト
ロ基、水酸基、エトキシル基、アミド基等を挙げること
ができる。

【００１４】上記Ｒ³ は、置換若しくは無置換の直鎖状
若しくは分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数
６〜１５のアリール基、又は、炭素数７〜２１のアラル
キル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、フェニル基、
ベンジル基、α−メチルベンジル基、フェニルプロピル
基等を挙げることができ、なかでも、メチル基、エチル
基が好ましい。上記置換基としては、例えば、ハロゲン
基、ニトロ基、水酸基、エトキシル基、アミド基等を挙
げることができる。

【００１５】上記Ｐ¹ 、Ｐ² は、独立して、水素原子又
はアミノ基保護基を表す。ただし、Ｐ¹ 及びＰ² が同時
に水素原子である場合を除く。上記アミノ基保護基は、
通常アミノ基の保護に用いられる保護基であれば特に限
定されず、例えば、プロテクティブ・グループス・イン
・オーガニック・シンセシス、第２版（Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄＥｄ．）、テオドラ・ダブリュ・
グリーン（Ｔｈｅｏｄｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ）著、ジ
ョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ
ｙ ＆ Ｓｏｎｓ）出版（１９９０年）の３０９〜３８
４頁に記載されているようなメトキシカルボニル基、ｔ
−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロ
アセチル基、ベンジル基、ジベンジル基、フタルイミド
基、トシル基、ベンゾイル基等が挙げられ、なかでも、
メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、ジベンジル基等が好まし
い。

【００１６】上記Ｐ¹ 、Ｐ² は、両者が一緒になってフ
タリル基である場合も、上記アミノ基保護基の一形態と
考えられる。上記Ｍは、金属を表し、例えば、リチウ
ム、ナトリウム、カリウム、ブロモマグネシウム、クロ
ロマグネシウム等を挙げることができる。これらは系中
で調製してそのまま用いてもよいし、予め調製して用い
てもよい。

【００１７】一般式（４）で表されるスルホキシド又は
その許容される塩としては、例えば、ジメチルスルホキ
シド、メチルフェニルスルホキシド、メチルベンジルス
ルホキシド等を挙げることができる。

【００１８】次に、本発明の製造法の条件について説明
する。まず一般式（４）で表されるスルホキシド金属塩
は、スルホキシドに塩基を作用させることにより調製す
る。上記塩基としては、例えば、ノルマルブチルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド、ブロモマグネシウ
ムジイソプロピルアミド、クロロマグネシウムジイソプ
ロピルアミド、ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウ
ム、マグネシウムエトキシド、ナトリウムエトキシド等
を挙げることができる。これらは単独でも組み合わせて
用いてもよい。

【００１９】上記塩基の量は、スルホキシドに対して１
〜６モル当量、好ましくは１〜２モル当量用いる。反応
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチ
ルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，２−ジメト
キシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリンジ
ノン、トルエン等を挙げることができる。スルホキシド
としてジメチルスルホキシドを用いる場合には、それ自
身を溶媒として用いてもよいし、上記溶媒と混合して用
いもよい。

【００２０】スルホキシド金属塩の調製は、上記溶媒
中、−７０〜４０℃、好ましくは−５０〜２０℃、更に
好ましくは−３０〜０℃で、スルホキシドを、上記塩基
を上記モル当量用いて処理し、１０分〜２０時間、好ま
しくは３０分〜５時間攪拌することにより調製すること
ができる。

【００２１】このように発生させた一般式（４）で表さ
れるスルホキシド金属塩と、一般式（３）で表されるア
ミノ酸エステルとを反応させ、目的のα−アミノケトス
ルホキシドに変換する。スルホキシド金属塩のエステル
に対するモル比は、１〜４当量、好ましくは２〜３当量
である。

【００２２】反応操作としては、例えば、上述のように
して調製したスルホキシド金属塩の溶液に、−７０〜４
０℃、好ましくは−５０〜２０℃、更に好ましくは−３
０〜２０℃で、アミノ酸エステルを単独で又は反応溶媒
に溶解して添加した後、３０分〜２０時間、好ましくは
１時間〜１０時間攪拌することにより行うことができ
る。また、アミノ酸エステルにスルホキシド金属塩を添
加して、同様の条件下で攪拌してもよい。

【００２３】一般式（３）で表されるＮ−保護アミノ酸
エステルのうち、Ｎに結合する水素を有しているもの
は、予めトリエチルアミン、ノルマルブチルリチウム等
の塩基存在下、トリメチルシリルクロリド等のシリル化
剤と反応させＮ原子を保護して反応させることができ
る。このように保護する場合には、溶媒としては、上記
反応溶媒を用いることができる。

【００２４】反応後の後処理としては、上記反応時間の
後、希塩酸、塩化アンモニウム水溶液等を加えて反応を
止める。更に、濃塩酸等を添加し、処理液のｐＨを１〜
６、好ましくは１〜３に調製し、酢酸エチル、ジエチル
エーテル、トルエン等の溶媒で抽出する。抽出液を飽和
重曹水、飽和食塩水等で洗浄し、硫酸ナトリウム、硫酸
マグネシウム等の乾燥剤で乾燥した後、これらを濾取
し、濃縮した後、再結晶、カラムクロマトグラフィー等
の一般的な方法により、一般式（１）で表されるα−ア
ミノケトスルホキシドをを分離することができる。ま
た、このα−アミノケトスルホキシドは分離精製しない
で次の工程に用いることができる。

【００２５】次に、一般式（１）で表されるα−アミノ
ケトスルホキシドを、酸触媒存在中プメラー転移させ
て、一般式（２）で表されるα−アミノケトアルデヒド
ヘミメルカプタールを製造する工程を説明する。本反応
は、例えば、上述したジャーナル・オブ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイアティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃ
ｉｅｔｙ）、８８巻、５４９８頁（１９６６年）に記載
されているような条件で行うことができる。酸として
は、塩酸、硫酸等が好適に用いられる。その使用量はα
−アミノケトスルホキシド１ｇに対して２〜５ｍｌ、好
ましくは２〜３ｍｌである。

【００２６】反応溶媒としては、例えば、ジメチルスル
ホキシド、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエー
テル、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、トルエン等を挙げることができる。これらは単独で
又は混合溶媒として用いることができる。なかでも、ジ
メチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン等の水と混
合する溶媒が反応を促進するので、特に好ましい。溶媒
量は、α−アミノケトスルホキシド１ｇに対して３〜１
０ｍｌ、好ましくは５〜７ｍｌである。

【００２７】反応は−１０〜８０℃、好ましく１０〜４
０℃で、１時間〜２０時間、好ましくは、３時間〜１０
時間攪拌することにより行う。反応後の後処理として
は、上記反応時間の後、反応溶媒に対して１０〜２０倍
容量の水を投入し、生成物を析出させる。この析出物
を、酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン等の溶媒
で抽出し、抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水等で洗浄
し、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾
燥した後、これらを濾取し、濃縮してもよいし、又は、
この析出物を濾取し、水洗して直接粗生成物を得ること
ができる。この粗生成物を、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等の一般的な方法により処理して、一般式
（３）で表されるα−アミノケトアルデヒドヘミメルカ
プタールを分離精製することができる。また、このα−
アミノケトアルデヒドヘミメルカプタールは、分離精製
しないで次の工程に用いることができる。

【００２８】次に、一般式（２）で表されるα−アミノ
ケトアルデヒドヘミメルカプタールを還元して、一般式
（５）で表されるα−アミノグリコールを製造する工程
を説明する。還元剤としては、例えば、水素化ほう素ナ
トリウム、ジイソプロピルアルミニウムヒドリド、ナト
リウムビス（メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリ
ド、リチウムアルミニウムヒドリド等を好適に用いるこ
とができる。その使用量は、α−アミノケトアルデヒド
ヘミメルカプタールに対して１〜１０当量モル、好まし
くは０．５〜２当量モルである。

【００２９】反応溶媒としては、水素化ほう素ナトリウ
ムの場合には、例えば、メタノール、エタノール等の低
級アルコール；水、トルエン、テトラヒドロフラン等を
用いることができる。これらは単独で又は混合溶媒とし
て用いることができる。その他の還元剤の場合には、ト
ルエン、テトラヒドロフラン等を用いることができる。
これらは単独で又は混合溶媒として用いてもよい。反応
は、−１０〜４０℃、好ましくは−１０〜１０℃で、３
０〜１２０分、好ましくは３０〜６０分攪拌することに
より行う。

【００３０】上記反応時間の後、希塩酸、塩化アンモニ
ウム水溶液等を加えて反応を止める。酢酸エチル、ジエ
チルエーテル、トルエン等の溶媒で抽出し、抽出液を飽
和重曹水、飽和食塩水等で洗浄し、硫酸ナトリウム、硫
酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥した後、これらを濾取
し、濃縮した後、再結晶、カラムクロマトグラフィー等
の一般的な方法により、一般式（５）で表されるα−ア
ミノグリコールを分離することができる。

【００３１】一般式（３）で表されるＮ−保護アミノ酸
エステルとして、光学活性なＬ−フェニルアラニンエス
テル又はＤ−フェニルアラニンエステルを用い、ジメチ
ルスルホキシドリチウム塩を用いた例で、本発明の各工
程を式で表すと、以下のようになる。式中、＊は、不斉
炭素を表す。

【００３２】

【化２１】

【００３３】式中、Ｒ³ 、Ｐ¹ 、Ｐ² は、前記と同じ。
一般式（２）で表される化合物としては、以下の４つの
立体配置を有する異性体が考えられるが、これらはいず
れも本発明に含まれるものである。

【００３４】

【化２２】

【００３５】一般式（５）で表される化合物としては、
以下の４つの立体配置を有する異性体が考えられるが、
これらはいずれも本発明に含まれるものである。

【００３６】

【化２３】

【００３７】

【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。

【００３８】実施例１Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニルケ
トスルホキシドの合成 窒素ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に
ジメチルスルホキシド（５．１６ｇ、６６．０ｍｍｏ
ｌ）を溶解し、０℃に冷却した。これにノルマルブチル
リチウム（１．６６Ｍヘキサン溶液、３９．８ｍＬ、６
６．０ｍｍｏｌ）を添加し、６０分攪拌した。別の容器
に窒素ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）
にＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニン
メチルエステル（純度８９．８％、１０．５６ｇ、３
０．０ｍｍｏｌ）を溶解させて−７８℃でノルマルブチ
ルリチウム（１．６６Ｍヘキサン溶液、１８．１ｍＬ、
３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分攪拌した。これに
トリメチルシリルクロリド（３．２７ｇ、３０．０ｍｍ
ｏｌ）を添加し、３０分かけて溶液温度を室温まで上昇
させた。０℃に冷却した上記ジメチルスルホキシドアニ
オン溶液にこの溶液をゆっくり添加し、０℃で３０分反
応させた後、溶液温度を室温まで上昇させながら４時間
反応させた。次に、反応溶液を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍ
Ｌ）に投入し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）、
抽出液を飽和重曹水（５０ｍＬ×１回）で、ついで水
（５０ｍＬ×１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、これを濾過し濾液を濃縮し、淡黄色結晶（反応
収率５６．５％）を得た。これを酢酸エチル／ヘキサン
（２ｍＬ／１０ｍＬ）から再結晶して白色結晶を得た
（４．０８ｇ、再結晶後収率３７．９％）。融点１３１
−１３２℃。この結晶が図１に示したプロトンＮＭＲス
ペクトル及び図２に示したＩＲスペクトルより目的のＬ
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニルケト
スルホキシドであることを確認した。目的物の反応収率
は上記抽出液をＨＰＬＣで分析して算出した結果、５
６．５％であった。原料のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ルフェニルアラニンメチルエステルは１２．３％残留し
ていた。

【００３９】実施例２Ｌ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニルケト
スルホキシドの合成 Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニンメ
チルエステルの代わりにＬ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルフェニルアラニンメチルエステル（純度９０．０％、
９．３１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を用いて同様に反応を
行い、淡黄色固体（反応収率３７．８％）を得た。これ
を酢酸エチル／ヘキサン（２ｍＬ／１０ｍＬ）から再結
晶して白色結晶を得た（２．４５ｇ、再結晶後収率２
５．０％）。融点１０７−１０８℃。この結晶が図３に
示したプロトンＮＭＲスペクトル及び図４に示したＩＲ
スペクトルより目的のＬ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
フェニルアラニルケトスルホキシドであることを確認し
た。目的物の反応収率は上記抽出液をＨＰＬＣで分析し
て算出した結果、３７．８％であった。

【００４０】実施例３Ｌ−Ｎ−メトキシカルボニルフェニルアラニルケトスル
ホキシドの合成 Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニンメ
チルエステルの代わりにＬ−Ｎ−メトキシカルボニルフ
ェニルアラニンメチルエステル（純度８８．０％、４．
０４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を用いて同様に反応を行
い、淡黄色油状物（反応収率５２．１％）を得た。これ
を酢酸エチルを移動層とするカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲルＣ−２００）で分離精製して淡黄色油状物
を得た（１．６０ｇ、精製後収率４１．１％）。図５に
示したプロトンＮＭＲスペクトル及び図６に示したＩＲ
スペクトルより目的のＬ−Ｎ−メトキシカルボニルフェ
ニルアラニルケトスルホキシドであることを確認した。
目的物の反応収率は上記抽出液をＨＰＬＣで分析して算
出した結果、５２．１％であった。

【００４１】実施例４Ｌ−Ｎ−ジベンジルフェニルアラニルケトスルホキシド
の合成 Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニンメ
チルエステルの代わりにＬ−Ｎ−ジベンジルフェニルア
ラニンベンジルエステル（純度９８．０％、３．６５
ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を用いて同様に反応を行い（た
だし、トリメチルシリルクロリドによるＮＨ保護は行わ
なかった）、淡黄色油状物を得た。これを酢酸エチルを
移動層とするカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ
−２００）で分離精製して淡黄色油状物を得た（１．６
６ｇ、精製後収率４９．９％）。図７に示したプロトン
ＮＭＲスペクトル及び図８に示したＩＲスペクトルより
目的のＬ−Ｎ−ジベンジルフェニルアラニルケトスルホ
キシドであることを確認した。

【００４２】実施例５Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニルケ
トアルデヒドメチルヘミメルカプタールの合成 ジメチルスルホキシド（３．７ｍＬ）に実施例１で得ら
れたＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニ
ルケトスルホキシド（０．７４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を
室温で溶解した。これに濃塩酸（３６％、１．５ｍＬ）
を添加し、２時間攪拌した。この反応液に水（１００ｍ
Ｌ）を添加し１０分攪拌した。析出した白色固体を濾取
し、これを酢酸エチルに溶解し、ついで水（５０ｍＬ×
１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これ
を濾過し濾液を濃縮して白色固体（粗収率７６％）を得
た。これを酢酸エチル／ヘキサン（１０ｍＬ／３０ｍ
Ｌ）から再結晶して白色羽毛状結晶を得た（０．２８
ｇ、再結晶後収率３８％）。融点１０９−１１０℃。こ
の結晶が図９に示したプロトンＮＭＲスペクトル及び図
１０に示したＩＲスペクトルより目的のＬ−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルフェニルアラニルケトアルデヒドメ
チルヘミメルカプタールであることを確認した。

【００４３】実施例６Ｌ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニルケト
アルデヒドメチルヘミメルカプタールの合成 Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニルケ
トスルホキシドの代わりにＬ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルフェニルアラニルケトスルホキシド（０．６００
ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を用いて同様に反応を行い、白
色固体（粗収率１００％）を得た。これを酢酸エチル／
ヘキサン（５ｍＬ／５０ｍＬ）から再結晶して白色羽毛
状結晶を得た（０．１７ｇ、再結晶後収率２８％）。融
点１１４−１１５℃。この結晶が図１１に示したプロト
ンＮＭＲスペクトル及び図１２に示したＩＲスペクトル
より目的のＬ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルア
ラニルケトアルデヒドメチルヘミメルカプタールである
ことを確認した。

【００４４】実施例７Ｌ−Ｎ−メトキシカルボニルフェニルアラニルケトアル
デヒドメチルヘミメルカプタールの合成 Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニルケ
トスルホキシドの代わりにＬ−Ｎ−メトキシカルボニル
フェニルアラニルケトスルホキシド（０．７５ｇ、２．
０９ｍｍｏｌ）を用いて同様に反応を行い、淡黄色油状
物を得た。これを酢酸エチルを移動層とするカラムクロ
マトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００）で分離精製し
て淡黄色油状物を得た（０．７０ｇ、精製後収率９３
％）。図１３に示したプロトンＮＭＲスペクトル及び図
１４に示したＩＲスペクトルより目的のＬ−Ｎ−メトキ
シカルボニルフェニルアラニルケトアルデヒドメチルヘ
ミメルカプタールであることを確認した。

【００４５】実施例８Ｌ−Ｎ−ジベンジルフェニルアラニルケトアルデヒドメ
チルヘミメルカプタールの合成 Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニルケ
トスルホキシドの代わりにＬ−Ｎ−ジベンジルフェニル
アラニルケトスルホキシド（１．００ｇ、３．８６ｍｍ
ｏｌ）を用いて同様に反応を行い、淡茶色固体（粗収率
１００％）を得た。これをヘキサン（３０ｍＬ）から再
結晶して淡茶色プリズム状結晶を得た（０．５８ｇ、再
結晶後収率５８％）。融点１２５−１２６℃。この結晶
が図１５に示したプロトンＮＭＲスペクトル及び図１６
に示したＩＲスペクトルより目的のＬ−Ｎ−ジベンジル
フェニルアラニルケトアルデヒドメチルヘミメルカプタ
ールであることを確認した。

【００４６】実施例９Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニルグ
リコールの合成 氷冷したＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルア
ラニルケトアルデヒドメチルヘミメルカプタール（０．
５００ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍ
Ｌ）溶液に水素化ほう素ナトリウム（９０％、０．２９
６ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を添加し、その温度で３０分
攪拌を続けた。この反応溶液を１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）に
投入し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）、抽出液
を飽和重曹水（５０ｍＬ×１回）で、ついで水（５０ｍ
Ｌ×１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
これを濾過し濾液を濃縮し、白色固体を得た。図１７に
示したプロトンＮＭＲスペクトルよりこれが目的のＬ−
Ｎ−ジベンジルフェニルアラニルグリコールであること
を確認した。目的物の反応収率は上記抽出液をＨＰＬＣ
で分析した算出した結果、エリスロ体６３％、スレオ体
３７％であった。

【００４７】

【発明の効果】本発明は、上述したように、アミノ酸エ
ステルから、新規中間体α−アミノケトスルホキシド及
びα−アミノケトアルデヒドヘミメルカプタールを経由
して、α−アミノグリコールをを効率的かつ工業的に製
造することができるので、アミノ基を保護された光学活
性なフェニルアラニンエステルから、対応する光学活性
なα−アミノケトスルホキシド、α−アミノケトアルデ
ヒドヘミメルカプタール、及び、α−アミノグリコール
を製造することができ、有用な医薬品の中間体を提供す
ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１で得られたＬ−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルフェニルアラニルケトスルホキシドのプロトン
ＮＭＲチャート。

【図２】実施例１で得られたＬ−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルフェニルアラニルケトスルホキシドのＩＲチャ
ート。

【図３】実施例２で得られたＬ−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルフェニルアラニルケトスルホキシドのプロトンＮ
ＭＲチャート。

【図４】実施例２で得られたＬ−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルフェニルアラニルケトスルホキシドのＩＲチャー
ト。

【図５】実施例３で得られたＬ−Ｎ−メトキシカルボニ
ルフェニルアラニルケトスルホキシドのプロトンＮＭＲ
チャート。

【図６】実施例３で得られたＬ−Ｎ−メトキシカルボニ
ルフェニルアラニルケトスルホキシドのＩＲチャート。

【図７】実施例４で得られたＬ−Ｎ−ジベンジルフェニ
ルアラニルケトスルホキシドのプロトンＮＭＲチャー
ト。

【図８】実施例４で得られたＬ−Ｎ−ジベンジルフェニ
ルアラニルケトスルホキシドのＩＲチャート。

【図９】実施例５で得られたＬ−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルフェニルアラニルケトアルデヒドメチルヘミメ
ルカプタールのプロトンＮＭＲチャート。

【図１０】実施例５で得られたＬ−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルフェニルアラニルケトアルデヒドメチルヘミ
メルカプタールのＩＲチャート。

【図１１】実施例６で得られたＬ−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルフェニルアラニルケトアルデヒドメチルヘミメ
ルカプタールのプロトンＮＭＲチャート。

【図１２】実施例６で得られたＬ−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルフェニルアラニルケトアルデヒドメチルヘミメ
ルカプタールのＩＲチャート。

【図１３】実施例７で得られたＬ−Ｎ−メトキシカルボ
ニルフェニルアラニルケトアルデヒドメチルヘミメルカ
プタールのプロトンＮＭＲチャート。

【図１４】実施例７で得られたＬ−Ｎ−メトキシカルボ
ニルフェニルアラニルケトアルデヒドメチルヘミメルカ
プタールのＩＲチャート。

【図１５】実施例８で得られたＬ−Ｎ−ジベンジルフェ
ニルアラニルケトアルデヒドメチルヘミメルカプタール
のプロトンＮＭＲチャート。

【図１６】実施例８で得られたＬ−Ｎ−ジベンジルフェ
ニルアラニルケトアルデヒドメチルヘミメルカプタール
のＩＲチャート。

【図１７】実施例９で得られたＬ−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルフェニルアラニルグリコールのプロトンＮＭ
Ｒチャート。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｚ // Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は、独立して、アルキル基、アラル
   キル基又はアリール基を表す。Ｐ¹ 、Ｐ² は、独立し
   て、水素原子若しくはアミノ基保護基を表すか、又は、
   Ｐ¹ 、Ｐ² が一緒になってフタリル基を表す。ただし、
   Ｐ¹ 及びＰ² が同時に水素原子である場合を除く。）で
   表されるα−アミノケトスルホキシド。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ が、ベンジル基である請求項１記載
   のα−アミノケトスルホキシド。
3. 【請求項３】 Ｐ¹ が、ベンジルオキシカルボニル基、
   メトキシカルボニル基、若しくは、ｔ−ブトキシカルボ
   ニル基であって、かつ、Ｐ² が、水素原子であるか、又
   は、Ｐ¹ 及びＰ² が、ベンジル基であり、α−アミノ基
   が結合した不斉炭素における立体配置が、Ｌ−配置又は
   Ｄ−配置である請求項１又は２記載のα−アミノケトス
   ルホキシド。
4. 【請求項４】 一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は、アルキル基、アラルキル基又は
   アリール基を表す。Ｐ¹、Ｐ² は、独立して、水素原子
   若しくはアミノ基保護基を表すか、又は、Ｐ¹ 、Ｐ² が
   一緒になってフタリル基を表す。ただし、Ｐ¹ 及びＰ²
   が同時に水素原子である場合を除く。）で表されるα−
   アミノケトアルデヒドヘミメルカプタール。
5. 【請求項５】 Ｒ¹ が、ベンジル基である請求項４記載
   のα−アミノケトアルデヒドヘミメルカプタール。
6. 【請求項６】 Ｐ¹ が、ベンジルオキシカルボニル基、
   メトキシカルボニル基、若しくは、ｔ−ブトキシカルボ
   ニル基であって、かつ、Ｐ² が、水素原子であるか、又
   は、Ｐ¹ 及びＰ² が、ベンジル基であり、α−アミノ基
   の結合した不斉炭素における立体配置が、Ｌ−配置又は
   Ｄ−配置である請求項４又は５記載のα−アミノケトア
   ルデヒドヘミメルカプタール。
7. 【請求項７】 一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ は、独立して、アルキル基、アラル
   キル基又はアリール基を表す。Ｐ¹ 、Ｐ² は、独立し
   て、水素原子若しくはアミノ基保護基を表すか、又は、
   Ｐ¹ 、Ｐ² が一緒になってフタリル基を表す。ただし、
   Ｐ¹ 及びＰ² が同時に水素原子である場合を除く。）で
   表されるＮ−保護アミノ酸エステルと、一般式（４） 【化４】 （式中、Ｒ² は、アルキル基、アラルキル基又はアリー
   ル基を表す。Ｍは、金属原子を表す。）で表されるスル
   ホキシド金属塩とを反応させることにより、一般式
   （１） 【化５】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｐ¹ 、Ｐ² は、前記と同じ。）で
   表されるα−アミノケトスルホキシドを製造し、これを
   酸処理することにより、一般式（２） 【化６】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｐ¹ 、Ｐ² は、前記と同じ。）で
   表されるα−アミノケトアルデヒドヘミメルカプタール
   を製造し、更に、これを還元することを特徴とする一般
   式（５） 【化７】 （式中、Ｒ¹ 、Ｐ¹ 、Ｐ² は、前記と同じ。）で表され
   るα−アミノグリコールの製造法。
8. 【請求項８】 Ｒ² が、メチル基である請求項７記載の
   α−アミノグリコールの製造法。
9. 【請求項９】 Ｎ−保護アミノ酸エステルが、光学活性
   なＬ−アミノ酸エステル誘導体又はＤ−アミノ酸エステ
   ル誘導体である請求項７又は８記載のα−アミノグリコ
   ールの製造法。
10. 【請求項１０】 Ｎ−保護アミノ酸エステルが、ベンジ
    ルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ｔ−ブ
    トキシカルボニル基、又は、ジベンジル基で保護された
    Ｌ−フェニルアラニンエステル又はＤ−フェニルアラニ
    ンエステルである請求項７、８又は９記載のα−アミノ
    グリコールの製造法。
11. 【請求項１１】 一般式（３） 【化８】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ は、独立して、アルキル基、アラル
    キル基又はアリール基を表す。Ｐ¹ 、Ｐ² は、独立し
    て、水素原子若しくはアミノ基保護基を表すか、又は、
    Ｐ¹ 、Ｐ² が一緒になってフタリル基を表す。ただし、
    Ｐ¹ 及びＰ² が同時に水素原子である場合を除く。）で
    表されるＮ−保護アミノ酸エステルと、一般式（４） 【化９】 （式中、Ｒ² は、アルキル基、アラルキル基又はアリー
    ル基を表す。Ｍは、金属原子を表す。）で表されるスル
    ホキシド金属塩とを反応させることにより、一般式
    （１） 【化１０】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｐ¹ 、Ｐ² は、前記と同じ。）で
    表されるα−アミノケトスルホキシドを製造し、これを
    酸処理することを特徴とする一般式（２） 【化１１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｐ¹ 、Ｐ² は、前記と同じ。）で
    表されるα−アミノケトアルデヒドヘミメルカプタール
    の製造法。
12. 【請求項１２】 Ｒ² が、メチル基である請求項１１記
    載のα−アミノケトアルデヒドヘミメルカプタールの製
    造法。
13. 【請求項１３】 Ｎ−保護アミノ酸エステルが、光学活
    性なＬ−アミノ酸エステル誘導体又はＤ−アミノ酸エス
    テル誘導体である請求項１１又は１２記載のα−アミノ
    ケトアルデヒドヘミメルカプタールの製造法。
14. 【請求項１４】 Ｎ−保護アミノ酸エステルが、ベンジ
    ルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ｔ−ブ
    トキシカルボニル基、又は、ジベンジル基で保護された
    Ｌ−フェニルアラニンエステル又はＤ−フェニルアラニ
    ンエステルである請求項１１、１２又は１３記載のα−
    アミノケトアルデヒドヘミメルカプタールの製造法。
15. 【請求項１５】 一般式（３） 【化１２】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ は、独立して、アルキル基、アラル
    キル基又はアリール基を表す。Ｐ¹ 、Ｐ² は、独立し
    て、水素原子若しくはアミノ基保護基を表すか、又は、
    Ｐ¹ 、Ｐ² が一緒になってフタリル基を表す。ただし、
    Ｐ¹ 及びＰ² が同時に水素原子である場合を除く。）で
    表されるＮ−保護アミノ酸エステルと、一般式（４） 【化１３】 （式中、Ｒ² は、アルキル基、アラルキル基又はアリー
    ル基を表し、Ｍは、金属原子を表す。）で表されるスル
    ホキシド金属塩とを反応させることを特徴とする一般式
    （１） 【化１４】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｐ¹ 、Ｐ² は、前記と同じ。）で
    表されるα−アミノケトスルホキシドの製造法。
16. 【請求項１６】 Ｒ² が、メチル基である請求項１５記
    載のα−アミノケトスルホキシドの製造法。
17. 【請求項１７】 Ｎ−保護アミノ酸エステルが、光学活
    性なＬ−アミノ酸エステル誘導体又はＤ−アミノ酸エス
    テル誘導体である請求項１５又は１６記載のα−アミノ
    ケトスルホキシドの製造法。
18. 【請求項１８】 Ｎ−保護アミノ酸エステルが、ベンジ
    ルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ｔ−ブ
    トキシカルボニル基、又は、ジベンジル基で保護された
    Ｌ−フェニルアラニンエステル又はＤ−フェニルアラニ
    ンエステルである請求項１５、１６又は１７記載のα−
    アミノケトスルホキシドの製造法。
19. 【請求項１９】 一般式（１） 【化１５】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は、独立して、アルキル基、アラル
    キル基又はアリール基を表す。Ｐ¹ 、Ｐ² は、独立し
    て、水素原子若しくはアミノ基保護基を表すか、又は、
    Ｐ¹ 、Ｐ² が一緒になってフタリル基を表す。ただし、
    Ｐ¹ 及びＰ² が同時に水素原子である場合を除く。）で
    表されるα−アミノケトスルホキシドを酸処理すること
    により、一般式（２） 【化１６】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｐ¹ 、Ｐ² は、前記と同じ。）で
    表されるα−アミノケトアルデヒドヘミメルカプタール
    を製造し、更に、これを還元することを特徴とする一般
    式（５） 【化１７】 （式中、Ｒ¹ 、Ｐ¹ 、Ｐ² は、前記と同じ。）で表され
    るα−アミノグリコールの製造法。
20. 【請求項２０】 Ｒ² が、メチル基である請求項１９記
    載のα−アミノグリコールの製造法。
21. 【請求項２１】 α−アミノケトスルホキシドのα−ア
    ミノ基が結合した不斉炭素における立体配置が、Ｌ−配
    置又はＤ−配置である請求項１９又は２０記載のα−ア
    ミノグリコールの製造法。
22. 【請求項２２】 Ｐ¹ が、ベンジルオキシカルボニル
    基、メトキシカルボニル基、若しくは、ｔ−ブトキシカ
    ルボニル基であって、かつ、Ｐ² が、水素原子である
    か、又は、Ｐ¹ 及びＰ² が、ベンジル基である請求項１
    ９、２０又は２１記載のα−アミノグリコールの製造
    法。
23. 【請求項２３】 一般式（２） 【化１８】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は、独立して、アルキル基、アラル
    キル基又はアリール基を表す。Ｐ¹ 、Ｐ² は、独立し
    て、水素原子若しくはアミノ基保護基を表すか、又は、
    Ｐ¹ 、Ｐ² が一緒になってフタリル基を表す。ただし、
    Ｐ¹ 及びＰ² が同時に水素原子である場合を除く。）で
    表されるα−アミノケトアルデヒドヘミメルカプタール
    を還元することを特徴とする一般式（５） 【化１９】 （式中、Ｒ¹ 、Ｐ¹ 、Ｐ² は、前記と同じ。）で表され
    るα−アミノグリコールの製造法。
24. 【請求項２４】 α−アミノケトアルデヒドヘミメルカ
    プタールのα−アミノ基が結合した不斉炭素における立
    体配置が、Ｌ−配置又はＤ−配置である請求項２３記載
    のα−アミノグリコールの製造法。
25. 【請求項２５】 Ｐ¹ が、ベンジルオキシカルボニル
    基、メトキシカルボニル基、若しくは、ｔ−ブトキシカ
    ルボニル基であって、かつ、Ｐ² が、水素原子である
    か、又は、Ｐ¹ 及びＰ² が、ベンジル基である請求項２
    ３又は２４記載のα−アミノグリコールの製造法。