JP5191385B2

JP5191385B2 - コハク酸ジエステル誘導体、その製造法および医薬製造における該誘導体の使用

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Publication number: JP5191385B2
Application number: JP2008532107A
Authority: JP
Inventors: 隆司稲垣; 義和山川
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2006-08-31
Filing date: 2007-08-30
Publication date: 2013-05-08
Anticipated expiration: 2027-08-30
Also published as: EP2058300B1; EP2058300A1; EP2058300A4; US8030486B2; WO2008026678A1; US8106230B2; US20110046373A1; JPWO2008026678A1; US20100076203A1

Description

本発明は、糖尿病合併症治療薬として開発中のラニレスタット［（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオン；AS-3201］およびその鍵中間体（光学活性なコハク酸イミド誘導体）の合成に極めて有用なコハク酸ジエステル誘導体およびその製造方法に関する。

ラニレスタットの鍵中間体の１つである光学活性なコハク酸イミド誘導体の製造法は、特許文献１および非特許文献１に記載されている。製造法を下記スキームに示す。

（式中、Ｒはベンジルオキシカルボニルアミノ基またはピロール−１−イル基を意味する。）
特許文献１および非特許文献１に記載されている光学活性なラニレスタットの中間体の製造方法は、ラセミのコハク酸イミド誘導体とシンコニジンとの塩類を結晶化させる光学分割法が記載されているのみである。

特許文献２には、下記スキームに示すラニレスタットの製造法が開示されている。

［式中、Ｒは（−）−メンチル基を意味する。］

上記製法では、２−（ピロール−１−イル）マロン酸エチル（−）−メンチルエステル（該特許文献参考例２の化合物）から３工程で光学活性な中間体（該特許文献参考例１６の化合物）を製造している。該特許文献参考例２の化合物（油状物）、同参考例９の化合物（油状物）および同参考例１２の化合物（結晶）はいずれも（−）−メンチルエステルを部分構造として有するジアステレオマー混合物であるが、必ずしも（−）−メンチルエステルであれば結晶が得られるというわけではなく、また、結晶化すればジアステレオマーの分離が必ず可能というわけではない。上記の該特許文献参考例１６の化合物以外の（−）−メンチルエステルはいずれもジアステレオマーの分離が達成されていない。
特開平６−１９２２２２号公報特開平５−１８６４７２号公報 J. Med. Chem., 41, 4118 (1998)

光学活性な化合物の製造方法においてラセミ体を光学分割する工程が必要な場合、製造コストの観点から、可能な限り光学分割操作を初期の工程で行うのが好ましい。また、シンコニジンは、政情不安定な地域で産出される天然物のため、供給や価格が不安定で数量も限られるので、光学活性化合物を工業的に安定供給するための光学分割剤としては大きな問題点を有している。シンコニジン以外の安定的に供給される種々の光学分割剤を使用する検討も幅広く研究されているが、現在のところ良好な結果は報告されていない。そこで、シンコニジンを使用しない工業的規模での製造に適したコハク酸イミド誘導体の製法が切望されていた。

本発明者らは、上記の光学活性なコハク酸イミド誘導体の工業的規模での製造に適した中間体を鋭意検討した結果、安価に工業的に大量生産されている（−）−メントールから容易に製造できる下記式（１）

（式中、Ｒ^１は加水素分解により脱離しうる基で保護されたアミノ基またはtert-ブトキシカルボニルアミノ基を意味し、Ｒ^２はα位が１または２個のメチル基で置換されていてもよいエチル基を意味し、Ｒ^３はシアノ基又はカルバモイル基を意味する。但し、Ｒ^１がtert-ブトキシカルボニルアミノ基である場合、Ｒ^２はtert-ブチル基ではない。）
で表される新規なコハク酸ジエステル誘導体（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が課題を解決することを見出した。

即ち、式（５）の化合物と（−）−メンチルクロロアセテートとの反応において目的とするジアステレオマーの方が優先的に得られること、そしてジアステレオマー混合物のままシアノ基をカルバモイル基に変換すると、ジアステレオマー混合体（１ａ）から、ラニレスタットの中間体として好ましい立体化学を有するジアステレオマー（２）

（式中、Ｒ^１は加水素分解により脱離しうる基で保護されたアミノ基またはtert-ブトキシカルボニルアミノ基を意味し、Ｒ^２はα位が１または２個のメチル基で置換されていてもよいエチル基を意味する。但し、Ｒ^１がtert-ブトキシカルボニルアミノ基である場合、Ｒ^２はtert-ブチル基ではない。）
が結晶として単離できることを見出した。

Ｒ^２をメチル基またはプロピル基に置き換えた化合物の場合は目的とするジアステレオマーを結晶として単離することが困難であり、ラニレスタット合成のための中間体としては実用的でない。

また、本発明は、アルカリ金属アルコキシドの存在下で上記式（２）の化合物を分子内環化させ、下記式（３）で表されるコハク酸イミド誘導体を製造する方法を提供する。

（式中、Ｒ^１は加水素分解により脱離しうる基で保護されたアミノ基またはtert-ブトキシカルボニルアミノ基を意味し、Ｒ^２はα位が１または２個のメチル基で置換されていてもよいエチル基を意味する。但し、Ｒ^１がtert-ブトキシカルボニルアミノ基である場合、Ｒ^２はtert-ブチル基ではない。）
アルカリ金属アルコキシドとしてはナトリウムエトキシドが好ましく、また、反応溶媒としてはエタノールが好適に用いられる。

加えて、本発明は、前記の製造法によって製造された式（３）で表されるコハク酸イミド誘導体を中間体または出発物質として用いることを特徴とするラニレスタットの製造方法を提供する。

本発明によれば、式（１）においてＲ^３がシアノ基である式（１ｂ）のコハク酸ジエステル誘導体の製造方法であって、下記式（５）

（式中、Ｒ^１は加水素分解により脱離しうる基で保護されたアミノ基またはtert-ブトキシカルボニルアミノ基を意味し、Ｒ^２はα位が１または２個のメチル基で置換されていてもよいエチル基を意味する。但し、Ｒ^１がtert-ブトキシカルボニルアミノ基である場合、Ｒ^２はtert-ブチル基ではない。）
で表される化合物と（−）−メンチルクロロアセテートとを反応させる工程からなる製造方法が提供される。

本発明によれば、式（１）においてＲ^３がカルバモイル基である式（１ａ）のコハク酸ジエステル誘導体の製造方法であって、式（１）においてＲ^３がシアノ基である式（１ｂ）のコハク酸ジエステル誘導体のシアノ基をカルバモイル基に変換する工程を含む製造方法が提供される。

本発明によれば、式（２）のコハク酸ジエステル誘導体の製造方法であって、式（１）においてＲ^３がカルバモイル基であるコハク酸ジエステル誘導体（１ａ）をアセトンから再結晶する工程を含む製造方法が提供される。

本発明によれば、式（２）で表される化合物と塩基とを反応させて式（３）で表されるコハク酸イミド誘導体を製造する工程、および該コハク酸イミド誘導体をラニレスタットに変換する工程を含む新規なラニレスタットの製造方法が提供される。詳しくは、ラニレスタットの製造方法であって；
１）式（２）で表される化合物と塩基とを反応させて式（３）で表されるコハク酸イミド誘導体を製造する工程；
２）式（３）で表されるコハク酸イミド誘導体のＲ^１（加水素分解により脱離しうる基で保護されたアミノ基またはtert-ブトキシカルボニルアミノ基）をアミノ基に変換する工程；
３）前記工程（２）の生成物のアミノ基をピロール−１−イル基に変換する工程；
４）前記工程（３）の生成物のピロール−１−イル基を２−トリクロロアセチルピロール−１−イル基に変換する工程；および
５）前記工程（４）の生成物と４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミンとを反応させてラニレスタットへ変換する工程を含む製造方法が提供される。

本発明によれば、式（１）で表される化合物または式（２）で表される化合物を中間体または出発物質として用いる製造することからなるラニレスタットの製造方法が提供される。

本発明によれば、ラニレスタットを製造するための式（１）で表される化合物または式（２）で表される化合物の使用が提供される。

本発明の化合物を製造して用いれば、光学分割剤のシンコニジンを使用することなく、光学活性な前記式（３）で表されるコハク酸イミド誘導体を容易に合成することができる。さらに本発明の製法は特殊な原料、溶媒を使用しないため、安価で工業的規模での製造に極めて適した製造法である。

本発明の化合物は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物もまた本発明に係わる化合物に包含される。また、本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有するので、数種の立体異性体として存在しうる。従って、特に立体化学を明示した場合を除いて、これらの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体は本発明に係わる化合物に包含される。

本願明細書における用語について以下に説明する。
「加水素分解により脱離しうる基で保護されたアミノ基」とは、ペプチド合成の分野で常用される加水素分解により脱離しうる保護基で保護されたアミノ基を意味し、例えば、ベンゼン環部分が置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルアミノ基、ベンゼン環部分が置換されていてもよいベンジルアミノ基、ベンゼン環部分が置換されていてもよいベンズヒドリルアミノ基、ベンゼン環部分が置換されていてもよいトリチルアミノ基等が挙げられる。これらのベンジルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルアミノ基、ベンズヒドリルアミノ基、およびトリチルアミノ基のベンゼン環部分は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、およびニトロから選択される１〜３個の原子若しくは基で置換されていてもよい。具体例としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ基、４−クロロベンジルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルアミノ基、４−メチルベンジルアミノ基、４−メトキシベンジルアミノ基、２，４−ジメトキシベンジルアミノ基、ベンズヒドリルアミノ基、トリチルアミノ基などが挙げられる。

これらのうち、ベンゼン環部分が置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルアミノ基（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ基、４−クロロベンジルオキシカルボニルアミノ基など）が好ましく、ベンジルオキシカルボニルアミノ基が最も好ましい。
「α位が１または２個のメチル基で置換されていてもよいエチル基」とは、エチル基の他、当該エチル基のα位に１または２個のメチル基が置換したアルキル基を意味し、具体的にはエチル基、イソプロピル基およびtert-ブチル基が包含される。

これらのうち、エチル基およびtert−ブチル基が好ましい。
また、式（１）、式（２）並びに式（３）においては、Ｒ^１が加水素分解により脱離しうる基で保護されたアミノ基またはtert−ブトキシカルボニルアミノ基であり、Ｒ^２がエチル基またはtert−ブチル基である組合せが好ましく、Ｒ^１がベンジルオキシカルボニルアミノ基またはtert−ブトキシカルボニルアミノ基であり、Ｒ^２がエチル基またはtert−ブチル基である組合せが更に好ましい。但し、いずれの好ましい範囲においてもＲ^１がtert−ブトキシカルボニルアミノ基である場合、Ｒ^２はtert−ブチル基ではない。

「アルカリ金属アルコキシド」の具体例としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ペントキシド、カリウムtert−ブトキシド、リチウムtert−ブトキシド等が挙げられる。

コハク酸ジエステル誘導体及びコハク酸イミド誘導体は下記スキームに示される方法によって製造することが出来る。

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前掲と同じものを意味する。）

（工程１）
式（５）の化合物は、Chem．Ind．（London）1980、541〜542に記載の方法に従って製造される２−アミノ−２−シアノ酢酸エステルのアミノ基を常法に従って保護することにより製造することができる。
（−）−メンチルクロロアセテート（MCA）は（−）−メントールとモノクロロ酢酸を酸触媒の存在下、トルエン等の溶媒を使用して加熱して生成する水をディーン・スタルク（Dean-Stark）装置を使用して除去することにより製造することができる。

式（５）の化合物とMCAの反応は通常、塩基の存在下、適当な溶媒中で行われる。溶媒の具体例としては、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等が挙げられる。反応温度は通常約−１０℃ないし１００℃である。

（工程２）
式（１ｂ）の化合物から式（１ａ）の化合物への変換は通常、塩基及び過酸化水素の存在下、適当な溶媒中で行われる。溶媒の具体例としては、アセトン、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド並びに水とこれらの混合物等が挙げられる。塩基の具体例としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等が挙げられ、反応温度は通常、約−１０℃ないし約８０℃、好ましくは３０℃ないし５０℃である。

（工程３）
式（１ａ）の化合物は、目的とする式（２）の化合物（２−Ｒ体）と別のジアステレオマー（２−Ｓ体）のジアステレオマー混合物である。式（１ａ）の化合物をアセトンから再結晶を１回行うと目的とする式（２）の化合物が高収率で得られる。また、光学純度も極めて高いものが得られる。

（工程４）
式（２）の化合物から式（３）の化合物への変換は、低級アルコール中、ナトリウムアルコキシドを使用して−３０℃ないし０℃で反応することにより製造できる。
式（３）の化合物［下記スキーム中の式（３ａ）の化合物］は、下記スキームに示す式（４）の化合物へと変換することができる。

（式中、Ｒ^４は加水素分解により脱離しうる基またはtert-ブトキシカルボニル基を意味し、Ｒ^２はα位が１または２個のメチル基で置換されていてもよいエチル基を意味する。但し、Ｒ^４がtert-ブトキシカルボニル基である場合、Ｒ^２はtert-ブチル基ではない。）

式（３ａ）の化合物から式（４）の化合物への変換は、Ｒ^４が加水素分解により脱離しうる基であるときには、適当な溶媒中ラネーニッケル、パラジウム−炭素等の触媒の存在下、水素と反応させるか、あるいはパラジウム−炭素の触媒の存在下、水素供与体（例えばギ酸アンモニウム）と反応させることにより達成される。使用する溶媒の具体例としては水、メタノール、エタノール、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は通常、約25℃ないし約80℃であり、常圧または加圧下に行われる。Ｒ^４がtert-ブトキシカルボニル基またはトリチル基であるときには、適当な溶媒中で式（３ａ）の化合物を酸（トリフルオロ酢酸、塩酸等）で処理することにより式（４）の化合物が製造される。

前記特許文献２および非特許文献１には、式（３）の化合物および式（４）の化合物がラニレスタットの中間体であることが記載されている。したがって、これらの化合物の原料あるいは中間体となり得る本発明の式（１）の化合物および式（２）の化合物は、ラニレスタットの原料あるいは中間体として利用できる。

以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
化合物の同定はＮＭＲ（400MHz）スペクトル、光学純度は高速液体クロマトグラフィー（HPLC）で同定した。

参考例１
エチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノアセテート〔化合物（５）Ｒ^１＝ベンジルオキシカルボニルアミノ、Ｒ^２＝エチル〕の製造
２−シアノ−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルエステル１００ｇ（０．７０４ｍｏｌ）と水６００ｍＬを仕込み、飽和重曹水２００ｍＬを加え水冷しながらハイドロサルファイトナトリウム３４０ｇ（１．９６ｍｏｌ）を加え、氷冷しながらベンジルオキシカルボニルクロライド１４４ｇ（０．８４８ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、２０〜３０℃で約４時間撹拌した。反応終了をＴＬＣ（下記参照）で確認後、析出した結晶を濾取し、水５０ｍＬ×３で振り掛け洗浄した。得られた結晶をエタノール６００ｍＬで再結晶し、結晶を濾取、エタノール５０ｍＬ×３で振り掛け洗浄し、４０℃で送風乾燥し、エチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノアセテート１１８．７ｇを得た。収率６４．２％
ＴＬＣ条件
ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝５０：５０：１で展開し、ヨウ素で発色させた。

参考例２
ｔ−ブチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノアセテ−ト〔化合物（５）Ｒ^１＝ベンジルオキシカルボニルアミノ、Ｒ^２＝ｔ−ブチル〕の製造
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノ酢酸２．００ｇ(８．５４ｍｍｏｌ)、トルエン２０ｍＬとｔ−ブチルアルコール６．３３ｇ(８５．４ｍｍｏｌ)を仕込み、トリフルオロ酢酸酸無水物７．１７ｇ(３４．２ｍｍｏｌ)を滴下し、３０分間撹拌した。反応液を１０%ＮａＯＨ水溶液１８ｇで中和し、分取した有機層を水×３で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物を濾去後、濃縮することで、ｔ−ブチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノアセテ−ト１．６７ｇ（収率６７．４%）を淡黄色油状物として得た。

本品の^１Ｈ−ＮＭＲ測定結果は以下のようになった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ｐｐｍ、ＴＭＳ基準）：１．５３ (９Ｈ，ｓ)，５．１８−５．１２ (３Ｈ，ｍ)，５．６０ (１Ｈ，ｂｒｓ)，７．４０−７．３２ (５Ｈ，ｍ)．

参考例３
メンチル２−クロロアセテート（ＭＣＡ）の製造
１−（−）−メントール１００ｇ（０．６４０ｍｏｌ）、クロロ酢酸７２．８ｇ（０．７６８ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸４．８１ｇ（０．０２５ｍｏｌ）とシクロヘキサン４８０ｍＬを仕込み、内温８０〜８５℃まで加熱してディーン・スタルク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）型脱水装置で水を除きながら、約３時間還流させた。反応終了をＴＬＣ（下記参照）で確認後、室温まで冷却し、反応溶液を水２５０ｍＬ×２、飽和重曹水２００ｍＬ、飽和食塩水２００ｍＬの順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾過後、得られた有機層を減圧濃縮し、淡黄色液体のメンチル２−クロロアセテート１２９．８ｇを得た。
ＴＬＣ条件
ヘキサン：酢酸エチル＝１：１で展開し、リンモリブデン酸で発色させた。

実施例１
エチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノ−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート〔化合物（１ｂ）Ｒ^１＝ベンジルオキシカルボニルアミノ、Ｒ^２＝エチル〕の製造
エチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノアセテート２１３ｇ（０．８１２ｍｏｌ）、アセトン３１６ｇ、粉砕炭酸カリウム１３５ｇ（０．９７４ｍｏｌ）とヨウ化カリウム２７．０ｇ（０．１６２ｍｏｌ）を仕込み、１０〜２０℃でＭＣＡ１８９ｇ（０．８１２ｍｏｌ）のアセトン（１６０ｇ）溶解液を滴下し、同温度で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、その残渣に３ｍｏｌ／Ｌ−ＨＣｌ５００ｍＬを添加後、トルエン６３９ｍＬ×２で抽出、有機層を水６３９ｍＬ×２で洗浄し、得られた有機層を減圧濃縮することで、エチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノ−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート３７３ｇ（収率１００％）を赤褐色油状物として得た。（２Ｒ）体光学純度１０．５％ｄ．ｅ．

本品の^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）測定結果は以下のようになった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ／ｐｐｍ、ＴＭＳ基準）：０．７０−１．９３（２１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，６．１Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１６．６，４．４Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．３９（５Ｈ，ｍ）．

実施例２
エチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カルバモイル−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート〔化合物（１ａ）Ｒ^１＝ベンジルオキシカルボニルアミノ、Ｒ^２＝エチル〕の製造
炭酸ナトリウム８０．１ｇ（０．７５６ｍｏｌ）、水１０１０ｍＬ、エチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノ−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート１９２ｇ（０．４２０ｍｏｌ）、アセトン９６３ｍＬを１３℃で仕込み撹拌した。水冷しながら、３０％過酸化水素水３００ｍＬを滴下した後、内温３８〜４２℃まで加熱し、約４時間撹拌した。反応終了をＴＬＣ（下記参照）で確認後、室温に戻し、水２４８ｍＬを加え、析出した結晶を濾取、水７００ｍＬを加え洗浄し、濾過後、水１６０ｍＬで振り掛け洗浄した。ヘキサン１１００ｍＬ加え洗浄、濾過後、ヘキサン３００ｍＬで振り掛け洗浄した。
結晶を６０℃で乾燥し、エチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カルバモイル−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート１７７ｇを得た。白色結晶、融点１３９℃。
収率８８．４％、ＨＰＬＣ（ａｒｅａ）９７．２％（２Ｒ）体光学純度１２．２％ｄ．ｅ．

本品の^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）測定結果は以下のようになった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ／ｐｐｍ、ＴＭＳ基準）：０．６９−１．９２（２１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１０．９，４．７），５．０５−５．１６（２Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｓｂｒ），６．３３（１Ｈ，ｓｂｒ），６．５２（１Ｈ，ｓｂｒ），７．３２−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＴＬＣ条件
酢酸エチル：トルエン＝１：３で展開し、リンモリブデン酸で発色させた。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＣ１８ＵＧ１２０（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ）
移動相：アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡａｑ＝３：２
検出：ＵＶ２１５ｎｍ
面積測定範囲：４０分

実施例３
エチル（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カルバモイル−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート〔化合物（２）Ｒ^１＝ベンジルオキシカルボニルアミノ、Ｒ^２＝エチル〕の製造
エチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カルバモイル−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート１５０ｇ（０．３１５ｍｏｌ）にアセトン７５０ｇを加え、４０℃に加熱、溶解させ、徐々に冷却した。１０℃で一晩熟成し、５℃まで冷却し約１時間撹拌した。結晶を濾取、冷アセトン５０ｍＬ×２で振り掛け洗浄し、６０℃で送風乾燥し、白色結晶のエチル（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カルバモイル−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート５７．９ｇを得た。融点１２４℃ 収率３８．６％光学純度（ＨＰＬＣ）９８．８％ｄ．ｅ．

母液からアセトン約２００ｇを留去し、室温（約１０℃）下２昼夜放置して析出した結晶を濾取乾燥して２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カルバモイル−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート４４．８ｇを得た。光学純度は２．３％ｄ．ｅ．であった。
（上記で回収した２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カルバモイル−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネートは更に再結晶の原料に再使用できる。回収品を考慮すると、収率は５７．９／（１５０―４４．８）×１００＝５５．０％となる。）
その母液を濃縮して（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カルバモイル−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネートを４２．２ｇ得た。光学純度は８０．３％ｄ．ｅ．であった。

ＨＰＬＣ分析条件
カラム：ＤＡＩＣＥＬＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩ．Ｄ．
移動相：ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ＝８：２
カラム温度：３０℃付近の一定温度
流速：１ｍｌ／分
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
面積測定範囲：３０分

実施例４
（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド〔化合物（３）Ｒ^１＝ベンジルオキシカルボニルアミノ、Ｒ^２＝エチル〕の製造
２０％ナトリウムエトキシド（エタノール溶液）４０．５ｇ（１１９ｍｍｏｌ）をエタノール３７７ｍｌに希釈し−４〜−７℃に冷却し、同温度に維持して（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カルバモイル−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート（光学純度９８．８％ｄ．ｅ．）４７．１ｇ（９８．８ｍｍｏｌ）を添加して同温度で３．５時間反応した。反応終了をＴＬＣで確認（下記参照）し濃塩酸１９．４ｇを添加してｐＨを約２にした。その後減圧下で反応液からエタノールを留去した後、残渣に水１８４ｍｌを添加し、酢酸エチル１４１ｍｌで抽出して、飽和食塩水１４１ｍｌで洗浄後、亡硝で脱水後酢酸エチルを減圧下に留去した。得られた残査にヘキサン１４１ｍｌを加えて析晶させた。結晶を濾取乾燥して、（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド２７．４ｇを得た。収率８６．６％、光学純度９９．４％ｅ．ｅ．であった。

ＴＬＣ条件
酢酸エチル：トルエン＝１：３で展開し、リンモリブデン酸で発色させた。
ＨＰＬＣ分析条件（光学純度）
カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩ．Ｄ．
移動相：ヘキサン：エタノール＝８：２
カラム温度：４０℃付近の一定温度
流速：１ｍｌ／分
検出：ＵＶ２１５ｎｍ
面積測定範囲：３０分

実施例５
（２Ｒ）−２−アミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド〔化合物（４）、Ｒ^２＝エチル〕の製造
（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド２４．４ｇ（７６．２ｍｍｏｌ）とエタノール７３．２ｍＬを仕込み、６０℃で加熱し溶解させ、内温３０〜４０℃で５％Ｐｄ−Ｃ２．７１ｇと水２．１７ｇを添加した。窒素置換してから水素を添加し３０〜４０℃で約３３時間撹拌し、ＨＰＬＣで反応終了を確認後、濾過し、エタノール２０ｍＬ×２で振り掛け洗浄、濾液を濃縮、得られた結晶をエタノール２４．４ｍＬで再結晶し、析出した結晶を濾取し、エタノール１５ｍＬで振り掛け洗浄し、室温下減圧乾燥して（２Ｒ）−２−アミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド１２．３ｇを得た。収率８６．７％ＨＰＬＣ９９．７％、光学純度１００％ｅ．ｅ．であった。

光学純度および類縁物質のＨＰＬＣは下記分析条件に基づき分析した。
ＨＰＬＣ分析条件（光学純度）
カラム：ＣＲＯＷＮＰＡＫＣＲ（＋）、４．６ｍｍＩ．Ｄ×１５ｃｍ（ダイセル化学工業）
移動相：ｐＨ１．０過塩素酸水溶液
カラム温度：４０℃付近の一定温度
流速：０．４５ｍｌ／分
検出：ＵＶ１９６ｎｍ
面積測定範囲：（２Ｒ）−２−アミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミドの保持時間の約３倍

ＨＰＬＣ分析条件（類縁物質）
カラム：ＸｔｅｒｒａＭＳＣ１８、ＷａｔｅｒｓＣｏ．、Ｌｔｄ．
移動相：移動相Ａ：リン酸塩緩衝液
移動相Ｂ：メタノール
溶出条件：移動相ＡおよびＢの混合比を以下の通り変化させ、濃度勾配を制御した。

カラム温度：４０℃付近の一定温度
流速：０．６ｍｌ／分
検出：ＵＶ２１８ｎｍ
面積測定範囲：約４０分

実施例６
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シアノ−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート〔化合物（１ｂ）Ｒ^１＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、Ｒ^２＝エチル〕の製造
参考例１と同様な方法で合成したエチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シアノアセテート１．２０ｇ（５．２６ｍｍｏｌ）、アセトン２．３ｍＬ、粉砕炭酸カリウム８７２ｍｇ（６．３１ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム１７５ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を仕込み、１０〜２０℃でメンチルクロロアセテート１．２２ｇ（５．２６ｍｍｏｌ）のアセトン１．１ｍＬ溶解液を滴下し、同温度で一晩撹拌した。反応液中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮、残渣にトルエンを加え、水で洗浄し、得られた有機層を減圧濃縮して、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シアノ−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート１．１０ｇ（収率４９．３％）を黄色油状物として得た。

本品の^１Ｈ−ＮＭＲ測定結果は以下のようになった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ／ｐｐｍ、ＴＭＳ基準）：１．４８（９Ｈ，ｓ），０．７３−１．９８（２１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．３Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｓｂｒ），４．３８（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．０，４．４Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｓｂｒ）．

実施例７
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−カルバモイル−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート〔化合物（１ａ）Ｒ^１＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、Ｒ^２＝エチル〕の製造
炭酸カリウム５８６ｍｇ（４．２４ｍｍｏｌ）、水２．５ｍＬ、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シアノ−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート１．００ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）、アセトン５ｍＬを仕込み、水冷しながら３０％過酸化水素水０．８ｍＬを滴下した後、内温１０〜３０℃で加熱し、約４時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で振り掛け洗浄した。６０℃で一晩送風乾燥して、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−カルバモイル−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート８０２ｍｇ（収率７３．７％）を得た。光学純度は、１０．７％ｄ．ｅ．であった。

本品の^１Ｈ−ＮＭＲ測定結果は以下のようになった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ／ｐｐｍ、ＴＭＳ基準）：１．４３（９Ｈ，ｓ），０．７２−１．９３（２１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１０．９，３．９Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｓｂｒ），６．２５（１Ｈ，ｓｂｒ），６．４１（１Ｈ，ｓｂｒ）．

実施例８
エチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−カルバモイル−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート〔化合物（２）Ｒ^１＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、Ｒ^２＝エチル〕の製造
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−カルバモイル−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート７３７ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）をアセトン３．６９ｇに溶解し、５〜１０℃で静置し、析出した結晶を濾取し、エチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−カルバモイル−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート８８ｍｇを得た。白色結晶、融点１７６℃、光学純度は８２．６％ｄ．ｅであった。

本品の^１Ｈ−ＮＭＲ測定結果は以下のようになった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ／ｐｐｍ、ＴＭＳ基準）：１．４３（９Ｈ，ｓ），０．７３−１．９４（２１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．０，４．３Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｓｂｒ），５．３８（１Ｈ，ｓｂｒ），６．３４（１Ｈ，ｓｂｒ）．

実施例９
ｔ−ブチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノ−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート〔化合物（１ｂ）Ｒ^１＝ベンジルオキシカルボニルアミノ、Ｒ^２＝ｔ−ブチル〕の製造
ｔ−ブチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノアセテ−ト１．６５ｇ(５．６８ｍｍｏｌ)、粉砕炭酸カリウム９４３ｍｇ(６．８２ｍｍｏｌ)、ヨウ化カリウム１８９ｍｇ(１．１４ｍｍｏｌ)とアセトン５．０ｍＬを仕込み、氷冷しながらＭＣＡ１．３２ｇ(５．６８ｍｍｏｌ)を添加し、室温で撹拌した。反応終了を確認後、反応液を濃縮し、３Ｎ−ＨＣｌを添加し、トルエンで抽出後、有機層を水×２で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物を濾去、有機層を濃縮することで、ｔ−ブチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノ−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート２．１８ｇ（収率７８．９%）を赤褐色油状物として得た。

本品の^１Ｈ−ＮＭＲ測定結果は以下のようになった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ｐｐｍ、ＴＭＳ基準）：１．９２−０．６９ (２７Ｈ，ｍ)，３．１３ (１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ)，３．５９ (１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ)，４．７０ (１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．５，２．１Ｈｚ)，５．２２−５．０９ (２Ｈ，ｍ)，６．３０ (１Ｈ，ｂｒｓ)，７．３８−７．３４ (５Ｈ，ｍ)．

実施例１０
ｔ−ブチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カルバモイル−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート〔化合物（１ａ）Ｒ^１＝ベンジルオキシカルボニルアミノ、Ｒ^２＝ｔ−ブチル〕の製造
ｔ−ブチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノ−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート２．００ｇ(４．１１ｍｍｏｌ)とアセトン１０ｍＬを仕込み、炭酸ナトリウム５６６ｍｇ(５．３４ｍｍｏｌ)を水５．０ｍＬに溶解したものを添加し、３０%過酸化水素水１．６ｍＬを滴下し、約６時間撹拌した。反応終了確認後、水を添加し、析出した結晶を濾取、水、ヘキサンで振り掛け洗浄することで、ｔ−ブチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カルバモイル−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート９５０ｍｇ（収率４５．８%）を微黄色結晶として得た。（２Ｒ）体光学純度７．４%ｄ．ｅ．

本品の^１Ｈ−ＮＭＲ測定結果は以下のようになった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ｐｐｍ、ＴＭＳ基準）：１．９４−０．７０ (２７Ｈ，ｍ)，３．４５ (２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ)，４．６７ (１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．３，１．７Ｈｚ)，５．１４−５．０７ (２Ｈ，ｍ)，５．４１ (１Ｈ，ｂｒｓ)，６．２２ (１Ｈ，ｂｒｓ)，６．４８ (１Ｈ，ｂｒｓ)，７．３８−７．３０ (５Ｈ，ｍ)．

実施例１１
ｔ−ブチル（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カルバモイル−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート〔化合物（２）Ｒ^１＝ベンジルオキシカルボニルアミノ、Ｒ^２＝ｔ−ブチル〕の製造
ｔ−ブチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カルバモイル−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート５００ｍｇをアセトン２．５ｇに加熱溶解し、一晩冷凍庫に静置し、析出した結晶を濾取し、乾燥することで、ｔ−ブチル（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カルバモイル−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート４４ｍｇ（収率８．８%）を白色結晶として得た。（２Ｒ）体光学純度７９．１%ｄ．ｅ．

本品の^１Ｈ−ＮＭＲ測定結果は以下のようになった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ｐｐｍ、ＴＭＳ基準）：１．９３−０．６９ (２７Ｈ，ｍ)，３．４３ (２Ｈ，ｓ)，４．６６ (１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．９，４．３，Ｈｚ)，５．１４−５．０５ (２Ｈ，ｍ)，５．４１ (１Ｈ，ｂｒｓ)，６．２１ (１Ｈ，ｂｒｓ)，６．４７ (１Ｈ，ｂｒｓ)，７．３４−７．３２ (５Ｈ，ｍ)．

実施例１２
（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオンの製造
エチル（２Ｒ）−２−アミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド１０ｇに２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン７．４ｇ、２．５％酢酸水５０ｇを加え、７０℃で１．５時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチル５０ｍＬを加えて攪拌・溶解後、静置して有機層と水層を分液した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテル３７ｇ、酢酸エチル９．２ｇを加え、さらにジイソプロピルアミン６．２ｇを滴下後、内温０〜５℃で攪拌し、析出する結晶を濾取した。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、（２Ｒ）−２−エトキシカルボニル−２−（ピロール−１−イル）コハク酸イミド・ジイソプロピルアミン塩を得た（収率８８％）。（２Ｒ）−２−エトキシカルボニル−２−（ピロール−１−イル）コハク酸イミド・ジイソプロピルアミン塩２０．０ｇ、酢酸エチル１００ｍＬの懸濁液に２０％硫酸水１６ｍＬを加え溶解した。溶液を撹拌後、静置し、有機層と水層を分液した。有機層に食塩水を加えて、撹拌し、静置後、有機層と水層を分液した。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル５０ｍＬと塩化トリクロロアセチル３２．３ｇを加えて、還流下６時間撹拌した。冷却した反応液に酢酸エチル１３４ｍＬを加え、食塩水、重炭酸ナトリウム水溶液、５％硫酸水、食塩水の順で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣にＮ−メチルピロリドン２６ｍＬ、酢酸エチル６．７ｍＬを加え、溶解させた。溶液を冷却後、ジイソプロピルアミン９ｇを加えて撹拌した。氷冷下４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン２４．２ｇを滴下後、０〜５℃で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル２６６ｍＬを添加後、５％硫酸水、重炭酸ナトリウム、５％硫酸水、食塩水の順に洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣にエタノールを１００ｍＬ加えて還流下溶解させた後、エタノール３３ｍＬを留去した。濃縮液を氷冷し、析出した結晶を濾取後、エタノールで洗浄した。得られた湿結晶をイソプロパノールで２回（１２４ｍＬ、１８０ｍＬ）再結晶して（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオンを得た（収率５８％）。

比較例１
エチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［２−（＋）−ボルニルオキシカルボニル］−２−カルバモイルプロピオネート（下記構造）の製造

（＋）−ボルニルクロロアセテート（前記の参考例３と同様な方法で（＋）−ボルネオールから得た）とエチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノアセテートをアセトン溶媒中で実施例１と同様な方法で反応して、エチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［２−（＋）−ボルニルオキシカルボニル］−２−シアノプロピオネートを得た。
得られたシアノ体のジエステルを実施例２と同様な方法で過酸化水素を使用してアミド化を行い、エチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［２−（＋）−ボルニルオキシカルボニル］−２−カルバモイルプロピオネートを得た。白色結晶、融点１０５〜１０６℃。

本品の^１Ｈ−ＮＭＲ測定結果は以下のようになった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ／ｐｐｍ、ＴＭＳ基準）：０．７５−１．９１（１９Ｈ，ｍ），３．４９−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１０．９，４．６Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｓｂｒ），６．３４（１Ｈ，ｓｂｒ），６．５２（１Ｈ，ｓｂｒ），７．３２−７．３５（５Ｈ，ｍ）．

比較例２
エチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カルバモイル−３−［３−（＋）−イソピノカンフェイルオキシカルボニル］プロピオネート（下記構造）の製造

（＋）−イソピノカンフェニルクロロアセテート（前記の参考例３と同様な方法で（＋）−イソピノカンフェオールから得た）とエチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノアセテートをアセトン溶媒中で実施例１と同様な方法で反応して、エチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノ−３−［３−（＋）−イソピノカンフェイルオキシカルボニル］プロピオネートを得た。
得られたシアノ体のジエステルを実施例２と同様な方法で過酸化水素を使用してアミド化を行い、エチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カルバモイル−３−［３−（＋）−イソピノカンフェイルオキシカルボニル］プロピオネートを得た。白色結晶、融点８９〜９６℃。

本品の^１Ｈ−ＮＭＲ測定結果は以下のようになった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ／ｐｐｍ、ＴＭＳ基準）：０．８７−２．５５（１９Ｈ，ｍ），３．４４−３．５５（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３２（２Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．６，４．８Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．６９（１Ｈ，ｓｂｒ），６．３９（１Ｈ，ｓｂｒ），６．５４（１Ｈ，ｓｂｒ），７．３１−７．３６（５Ｈ，ｍ）．

比較試験
（１）溶媒の効果
実施例３の再結晶溶媒アセトンをトルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エタノール、イソプロピルエーテル、メチルエチルケトン、またはシクロヘキシルメチルエーテルに代えて、エチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カルバモイル−３−［（−）−メンチルオキシカルボニル］プロピオネート（実施例２の化合物）の再結晶を行ったが、いずれも目的とする実施例３の化合物（２Ｒ）体を分離することはできなかった。
（２）エチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［２−（＋）−ボルニルオキシカルボニル］−２−カルバモイルプロピオネート（比較例１）の再結晶
該比較例化合物のジアステレオマーを分離する目的でアセトン、含水アセトン、メタノール、含水メタノール、アセトニトリル、含水アセトニトリル、酢酸エチル等の溶媒で再結晶を行ったが、得られたジエステルの光学純度はほぼ０％ｄ．ｅ．であった。

（３）エチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カルバモイル−３−［４−（＋）−イソピノカンフェイルオキシカルボニル］プロピオネート（比較例２）の再結晶
該比較例化合物のジアステレオマーを分離する目的でアセトン、含水アセトン、メタノール、含水メタノール、アセトニトリル、含水アセトニトリル等の溶媒で再結晶を行ったが、得られたジエステルの光学純度はほぼ０％ｄ．ｅ．であった。
以上のとおり、本発明化合物および方法の効果は極めて特徴的である。

本発明の中間体およびその製造方法は、糖尿病合併症治療薬として開発中のラニレスタットの製造に利用できる。

Claims

下記式（１）

（式中、Ｒ^１は加水素分解により脱離しうる基で保護されたアミノ基またはtert-ブトキシカルボニルアミノ基を意味し、Ｒ^２はα位が１または２個のメチル基で置換されていてもよいエチル基を意味し、Ｒ^３はシアノ基又はカルバモイル基を意味する。但し、Ｒ^１がtert-ブトキシカルボニルアミノ基である場合、Ｒ^２はtert-ブチル基ではない。）
で表されるコハク酸ジエステル誘導体。
下記式（２）

（式中、Ｒ^１は加水素分解により脱離しうる基で保護されたアミノ基またはtert-ブトキシカルボニルアミノ基を意味し、Ｒ^２はα位が１または２個のメチル基で置換されていてもよいエチル基を意味する。但し、Ｒ^１がtert-ブトキシカルボニルアミノ基である場合、Ｒ^２はtert-ブチル基ではない。）
で表されるコハク酸ジエステル誘導体。
アルカリ金属アルコキシドの存在下で請求項２に記載の式（２）の化合物を分子内環化させ、下記式（３）

（式中、Ｒ^１は加水素分解により脱離しうる基で保護されたアミノ基またはtert-ブトキシカルボニルアミノ基を意味し、Ｒ^２はα位が１または２個のメチル基で置換されていてもよいエチル基を意味する。但し、Ｒ^１がtert-ブトキシカルボニルアミノ基である場合、Ｒ^２はtert-ブチル基ではない。）
で表されるコハク酸イミド誘導体を製造する方法。
アルカリ金属アルコキシドがナトリウムエトキシドである、請求項３の方法。
エタノール中で請求項２に記載の式（２）で表される化合物を分子内環化させる請求項３または４の方法。
式（２）の化合物のＲ^２がエチル基である、請求項３から５のいずれかに記載の方法。
下記式（５）

（式中、Ｒ^１は加水素分解により脱離しうる基で保護されたアミノ基またはtert-ブトキシカルボニルアミノ基を意味し、Ｒ^２はα位が１または２個のメチル基で置換されていてもよいエチル基を意味する。但し、Ｒ^１がtert-ブトキシカルボニルアミノ基である場合、Ｒ^２はtert-ブチル基ではない。）
で示される化合物と（−）−メンチルクロロアセテートを塩基の存在下反応させる工程を含む、請求項１に記載の式（１）においてＲ^３がシアノ基である化合物（１ｂ）の製造方法。
請求項１に記載の式（１）においてＲ^３がシアノ基である化合物（１ｂ）を塩基及び過酸化水素の存在下で反応させる工程、および該工程の生成物をアセトンから再結晶する工程を含む、請求項２に記載の式（２）で表される化合物の製造法。
（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオンの製造方法であって；
１）請求項２に記載の式（２）で表される化合物と塩基とを反応させて請求項３に記載の式（３）で表されるコハク酸イミド誘導体を製造する工程；
２）請求項３に記載の式（３）で表されるコハク酸イミド誘導体のＲ ^１（加水素分解により脱離しうる基で保護されたアミノ基またはtert-ブトキシカルボニルアミノ基）をアミノ基に変換する工程；
３）前記工程２）の生成物のアミノ基をピロール−１−イル基に変換する工程；
４）前記工程３）の生成物のピロール−１−イル基を２−トリクロロアセチルピロール−１−イル基に変換する工程；および
５）前記工程４）の生成物と４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミンと反応させて（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオンへ変換する工程、を含む製造方法。
Ｒ^１がベンジルオキシカルボニルアミノ基またはtert-ブトキシカルボニルアミノ基であり、Ｒ^２がエチル基である請求項１または請求項２のコハク酸ジエステル誘導体。
Ｒ^１がベンジルオキシカルボニルアミノ基またはtert-ブトキシカルボニルアミノ基であり、Ｒ^２がエチル基である場合の請求項３〜９のいずれか一項に記載の製造方法。