JPH08176105A - ２−カルボキシコハク酸イミド誘導体 - Google Patents
２−カルボキシコハク酸イミド誘導体Info
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- JPH08176105A JPH08176105A JP34033694A JP34033694A JPH08176105A JP H08176105 A JPH08176105 A JP H08176105A JP 34033694 A JP34033694 A JP 34033694A JP 34033694 A JP34033694 A JP 34033694A JP H08176105 A JPH08176105 A JP H08176105A
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- compound
- acid imide
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記化１で表される２−カルボキシコハク酸
イミド誘導体。 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子又はハロゲン原子を意味し、Ｒ
2 はハロゲン原子を意味し、Ｒはカルボキシル基の保護
基を意味し、波線はピロリジン部分の３位の炭素原子の
立体配置がＲＳ，Ｒ又はＳであることを意味する。） 【効果】 上記化１の化合物は、優れたアルドースリダ
クターゼ阻害作用を有するので、糖尿病性合併症治療薬
として、各種の糖尿病性合併症（白内障，網膜症，角膜
症，神経障害，腎症など）の治療及び予防に使用するこ
とができる。
イミド誘導体。 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子又はハロゲン原子を意味し、Ｒ
2 はハロゲン原子を意味し、Ｒはカルボキシル基の保護
基を意味し、波線はピロリジン部分の３位の炭素原子の
立体配置がＲＳ，Ｒ又はＳであることを意味する。） 【効果】 上記化１の化合物は、優れたアルドースリダ
クターゼ阻害作用を有するので、糖尿病性合併症治療薬
として、各種の糖尿病性合併症（白内障，網膜症，角膜
症，神経障害，腎症など）の治療及び予防に使用するこ
とができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アルドース還元酵素
（アルドースリダクターゼ）阻害作用を有する、新規な
２−カルボキシコハク酸イミド誘導体に関する。
（アルドースリダクターゼ）阻害作用を有する、新規な
２−カルボキシコハク酸イミド誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明者らは先に、下記化２で表される
化合物及びそのエナンチオマーが優れたアルドースリダ
クターゼ阻害作用を有し、糖尿病性合併症治療薬として
有用であることを見いだした（例えば、特開平６−１９
２２２２号公報参照）。
化合物及びそのエナンチオマーが優れたアルドースリダ
クターゼ阻害作用を有し、糖尿病性合併症治療薬として
有用であることを見いだした（例えば、特開平６−１９
２２２２号公報参照）。
【０００３】
【化２】
【０００４】（式中、Ｒ2 は水素原子又はハロゲン原子
を意味し、Ｒ3 はハロゲン原子を意味する。）
を意味し、Ｒ3 はハロゲン原子を意味する。）
【０００５】特開平６−１９２２２２号公報は、上記化
２においてＲ2 が２位のフッ素原子であり、Ｒ3 が４位
の臭素原子である化合物、及びそのエナンチオマーであ
って、次の比旋光度：[α]D 27.5＝＋1.96°（ｃ＝1.02,
酢酸エチル）；[α]D 28＝−7.6°（ｃ＝1.02, メタノ
ール）；及び[α]405 28＝−33.0°（ｃ＝1.02, メタノ
ール）を有する化合物（以下、ＳＸ−３２０１と称する
こともある）がアルドースリダクターゼ阻害剤として特
に優れていると記載している。ＳＸ−３２０１の絶対構
造は、その後のＸ線結晶構造解析によりＲ配位であるこ
とが明らかとなった。
２においてＲ2 が２位のフッ素原子であり、Ｒ3 が４位
の臭素原子である化合物、及びそのエナンチオマーであ
って、次の比旋光度：[α]D 27.5＝＋1.96°（ｃ＝1.02,
酢酸エチル）；[α]D 28＝−7.6°（ｃ＝1.02, メタノ
ール）；及び[α]405 28＝−33.0°（ｃ＝1.02, メタノ
ール）を有する化合物（以下、ＳＸ−３２０１と称する
こともある）がアルドースリダクターゼ阻害剤として特
に優れていると記載している。ＳＸ−３２０１の絶対構
造は、その後のＸ線結晶構造解析によりＲ配位であるこ
とが明らかとなった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ＳＸ−
３２０１関連化合物を研究している過程で、全く意外に
も２−〔２−〔Ｎ−（ベンジル）カルバモイル〕ピロー
ル−１−イル〕−２−カルボキシコハク酸イミド誘導体
が優れたアルドースリダクターゼ阻害作用を有すること
を見いだし、本発明を完成した。
３２０１関連化合物を研究している過程で、全く意外に
も２−〔２−〔Ｎ−（ベンジル）カルバモイル〕ピロー
ル−１−イル〕−２−カルボキシコハク酸イミド誘導体
が優れたアルドースリダクターゼ阻害作用を有すること
を見いだし、本発明を完成した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、式
（Ｉ）
（Ｉ）
【化３】
【０００８】（式中、Ｒ1 は水素原子又はハロゲン原子
を意味し、Ｒ2 はハロゲン原子を意味し、Ｒはカルボキ
シル基の保護基を意味し、波線はピロリジン部分の３位
の炭素原子の立体配置がＲＳ，Ｒ又はＳであることを意
味する。）で表される２−カルボキシコハク酸イミド誘
導体が提供される。
を意味し、Ｒ2 はハロゲン原子を意味し、Ｒはカルボキ
シル基の保護基を意味し、波線はピロリジン部分の３位
の炭素原子の立体配置がＲＳ，Ｒ又はＳであることを意
味する。）で表される２−カルボキシコハク酸イミド誘
導体が提供される。
【０００９】式（Ｉ）で表される化合物は水和物又は溶
媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和
物，溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和
物，溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
【００１０】式（Ｉ）においてＲで示されるカルボキシ
ル基の保護基とは、ペプチド合成の分野で常用される加
水分解あるいは加水素分解により脱離しうる保護基を意
味し、前者の具体例としてはメチル，エチル，プロピル
のような低級アルキル基が、後者の具体例としてはベン
ジル，４−クロロベンジル，４−ニトロベンジルが挙げ
られる。
ル基の保護基とは、ペプチド合成の分野で常用される加
水分解あるいは加水素分解により脱離しうる保護基を意
味し、前者の具体例としてはメチル，エチル，プロピル
のような低級アルキル基が、後者の具体例としてはベン
ジル，４−クロロベンジル，４−ニトロベンジルが挙げ
られる。
【００１１】本発明の化合物のうちで好適なものは、式
（Ｉ）におけるピロリジン部分の３位の炭素原子の立体
配置がＲＳ又はＲである化合物であり、例えば次の化合
物が挙げられる。
（Ｉ）におけるピロリジン部分の３位の炭素原子の立体
配置がＲＳ又はＲである化合物であり、例えば次の化合
物が挙げられる。
【００１２】（ＲＳ）−又は（Ｒ）−２−〔２−〔Ｎ−
（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバモイル〕
ピロール−１−イル〕−２−（エトキシカルボニル）コ
ハク酸イミド，
（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバモイル〕
ピロール−１−イル〕−２−（エトキシカルボニル）コ
ハク酸イミド，
【００１３】（ＲＳ）−又は（Ｒ）−２−〔２−〔Ｎ−
（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル〕ピロール
−１−イル〕−２−（エトキシカルボニル）コハク酸イ
ミド，
（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル〕ピロール
−１−イル〕−２−（エトキシカルボニル）コハク酸イ
ミド，
【００１４】（ＲＳ）−又は（Ｒ）−２−〔２−〔Ｎ−
（４−ブロモベンジル）カルバモイル〕ピロール−１−
イル〕−２−（エトキシカルボニル）コハク酸イミド，
及び
（４−ブロモベンジル）カルバモイル〕ピロール−１−
イル〕−２−（エトキシカルボニル）コハク酸イミド，
及び
【００１５】（ＲＳ）−又は（Ｒ）−２−〔２−〔Ｎ−
〔（４−クロロ−２−フルオロベンジル）カルバモイ
ル〕ピロール−１−イル〕−２−（エトキシカルボニ
ル）コハク酸イミド。
〔（４−クロロ−２−フルオロベンジル）カルバモイ
ル〕ピロール−１−イル〕−２−（エトキシカルボニ
ル）コハク酸イミド。
【００１６】式（Ｉ）で表される化合物は、例えば次の
ようにして製造することができる。即ち、式（II）
ようにして製造することができる。即ち、式（II）
【００１７】
【化４】
【００１８】（式中、Ｒ及び波線は前掲に同じものを意
味する。）で表される化合物の反応性誘導体と式（III)
味する。）で表される化合物の反応性誘導体と式（III)
【化５】
【００１９】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は前掲に同じものを
意味する。）で表される化合物とを反応させることによ
り、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
意味する。）で表される化合物とを反応させることによ
り、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００２０】式（II）の化合物のカルボキシル基におけ
る反応性誘導体としては、酸クロリド，混合酸無水物
（例えば、クロル炭酸エチルとの混合酸無水物），活性
エステル（例えば、４−ニトロフェニルエステル，Ｎ−
ヒドロキシコハク酸イミドエステル，Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミドエステル）等が挙げられる。本反応は通常、
適当な溶媒中で行われ、溶媒の具体例としては、トルエ
ン，ジクロロメタン，クロロホルム，テトラヒドロフラ
ン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミドが挙げら
れ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上
混合して用いられる。本反応は必要に応じて塩基の存在
下に行われ、塩基の具体例としては、重炭酸ナトリウ
ム，重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、炭酸ナト
リウム，炭酸カリウムのような炭酸アルカリあるいはト
リエチルアミン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエ
チルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，ピリジン，Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリンのような有機塩基が挙げられるが、
式（III)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。反応
温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常
約−40℃ないし約０℃である。また、式（III)の化合物
は酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成さ
せてもよい。
る反応性誘導体としては、酸クロリド，混合酸無水物
（例えば、クロル炭酸エチルとの混合酸無水物），活性
エステル（例えば、４−ニトロフェニルエステル，Ｎ−
ヒドロキシコハク酸イミドエステル，Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミドエステル）等が挙げられる。本反応は通常、
適当な溶媒中で行われ、溶媒の具体例としては、トルエ
ン，ジクロロメタン，クロロホルム，テトラヒドロフラ
ン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミドが挙げら
れ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上
混合して用いられる。本反応は必要に応じて塩基の存在
下に行われ、塩基の具体例としては、重炭酸ナトリウ
ム，重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、炭酸ナト
リウム，炭酸カリウムのような炭酸アルカリあるいはト
リエチルアミン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエ
チルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，ピリジン，Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリンのような有機塩基が挙げられるが、
式（III)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。反応
温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常
約−40℃ないし約０℃である。また、式（III)の化合物
は酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成さ
せてもよい。
【００２１】原料化合物である式（II）の化合物は、例
えば特開平５−３４５７８４号公報記載の方法あるいは
後記参考例に記載の方法に従って製造することができ
る。
えば特開平５−３４５７８４号公報記載の方法あるいは
後記参考例に記載の方法に従って製造することができ
る。
【００２２】上記製法により得られる生成物は、クロマ
トグラフィー，再結晶，再沈殿等の常法によって単離・
精製することができる。
トグラフィー，再結晶，再沈殿等の常法によって単離・
精製することができる。
【００２３】以下に、本発明の代表的化合物及び公知の
アルドースリダクターゼ阻害剤についての試験結果を示
し、本発明の化合物の作用の特徴について説明する。
アルドースリダクターゼ阻害剤についての試験結果を示
し、本発明の化合物の作用の特徴について説明する。
【００２４】対照化合物として特開平６−１９２２２２
号公報記載の次の化合物を使用した。
号公報記載の次の化合物を使用した。
【００２５】ＳＸ−３２０１：（Ｒ）−２−（４−ブロ
モ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−
３′−ピロリジン−１，２′，３，５′−テトラオン
（特開平６−１９２２２２号公報の参考例１２の化合
物）
モ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−
３′−ピロリジン−１，２′，３，５′−テトラオン
（特開平６−１９２２２２号公報の参考例１２の化合
物）
【００２６】ＳＸ−３０３０：（ＲＳ）−２−（４−ブ
ロモ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−
３′−ピロリジン−１，２′，３，５′−テトラオン
（特開平６−１９２２２２号公報の参考例１１の化合
物）
ロモ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−
３′−ピロリジン−１，２′，３，５′−テトラオン
（特開平６−１９２２２２号公報の参考例１１の化合
物）
【００２７】試験例１ アルドースリダクターゼ阻害作
用（in vitro）：− 本試験は、S.ハイマン及びJ.H.キノシタの方法〔J. Bio
l. Chem., 240, 877〜882 (1965)〕に準拠して行った。
用（in vitro）：− 本試験は、S.ハイマン及びJ.H.キノシタの方法〔J. Bio
l. Chem., 240, 877〜882 (1965)〕に準拠して行った。
【００２８】（粗酵素液の調製）：− ブタ眼球（東京芝浦臓器株式会社より購入）より摘出し
た水晶体を５mMリン酸緩衝液（pH 7.4、２mMメルカプト
エタノール含有）でホモジナイズした後、10,200×ｇで
10分間遠心分離した。次いで、その上清に固形硫安を加
えて塩析して40％〜６０％飽和硫安分画を分離し、この
分画を10mMリン酸緩衝液（pH 7.4、１mMメルカプトエタ
ノール含有）に溶解して粗酵素液とした。なお、下記酵
素活性測定系において１分間あたり１μmoleのＮＡＤＰ
Ｈ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン
酸）を酸化する酵素活性を１単位（Ｕ）とした。
た水晶体を５mMリン酸緩衝液（pH 7.4、２mMメルカプト
エタノール含有）でホモジナイズした後、10,200×ｇで
10分間遠心分離した。次いで、その上清に固形硫安を加
えて塩析して40％〜６０％飽和硫安分画を分離し、この
分画を10mMリン酸緩衝液（pH 7.4、１mMメルカプトエタ
ノール含有）に溶解して粗酵素液とした。なお、下記酵
素活性測定系において１分間あたり１μmoleのＮＡＤＰ
Ｈ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン
酸）を酸化する酵素活性を１単位（Ｕ）とした。
【００２９】（酵素活性測定法）：− 100 mMリン酸緩衝液（pH 6.5），0.20mM ＮＡＤＰＨ，
1.5 mM D,L−グリセルアルデヒド，0.4 Ｍ硫酸リチウ
ム，諸種濃度の試験化合物及び7.0 mU/ml の粗酵素液か
ら成る反応液（いずれも反応液中の最終濃度）を37℃で
インキュベートして、その340 nmにおける吸光度を分光
光度計（日立150-20）で測定し、インキュベーション開
始１分後から１分間の吸光度の減少から酵素活性を求め
た。50％阻害濃度（ＩＣ50）で表した試験化合物のアル
ドースリダクターゼ阻害作用を試験例２の結果とともに
表１に示す。
1.5 mM D,L−グリセルアルデヒド，0.4 Ｍ硫酸リチウ
ム，諸種濃度の試験化合物及び7.0 mU/ml の粗酵素液か
ら成る反応液（いずれも反応液中の最終濃度）を37℃で
インキュベートして、その340 nmにおける吸光度を分光
光度計（日立150-20）で測定し、インキュベーション開
始１分後から１分間の吸光度の減少から酵素活性を求め
た。50％阻害濃度（ＩＣ50）で表した試験化合物のアル
ドースリダクターゼ阻害作用を試験例２の結果とともに
表１に示す。
【００３０】試験例２ ソルビトール蓄積抑制作用（in
vivo）：− １群４匹のウイスター系雄性ラット（体重200 〜250
ｇ）の尾静脈に、生理的食塩液に溶解したストレプトゾ
トシン（40mg／kg）を投与して糖尿病を誘発した。
vivo）：− １群４匹のウイスター系雄性ラット（体重200 〜250
ｇ）の尾静脈に、生理的食塩液に溶解したストレプトゾ
トシン（40mg／kg）を投与して糖尿病を誘発した。
【００３１】１週間後より１日１回５日間にわたり、0.
5 ％トラガント溶液に懸濁した所定用量の試験化合物を
経口投与した。最終投与４時間後に座骨神経を摘出し、
そのソルビトール含量を、ヒツジ肝臓ソルビトールデヒ
ドロゲナーゼ及びＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌ
クレオチド）を用いるR.S.クレメンツらの酵素蛍光法
〔Science, 166, 1007〜1008 (1969)〕で測定した。試
験化合物の糖尿病ラット組織ソルビトール蓄積抑制率
は、下記数式に従って算出し、これに基づいて作成した
用量−反応曲線から求めた50％有効量（ＥＤ50）を表１
に示す。
5 ％トラガント溶液に懸濁した所定用量の試験化合物を
経口投与した。最終投与４時間後に座骨神経を摘出し、
そのソルビトール含量を、ヒツジ肝臓ソルビトールデヒ
ドロゲナーゼ及びＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌ
クレオチド）を用いるR.S.クレメンツらの酵素蛍光法
〔Science, 166, 1007〜1008 (1969)〕で測定した。試
験化合物の糖尿病ラット組織ソルビトール蓄積抑制率
は、下記数式に従って算出し、これに基づいて作成した
用量−反応曲線から求めた50％有効量（ＥＤ50）を表１
に示す。
【数１】抑制率（％）＝（Ｓ−Ｔ）／（Ｓ−Ｎ）×100
【００３２】Ｓ：ストレプトゾトシン糖尿病ラット対照
群の座骨神経中ソルビトール含量、 Ｔ：試験化合物投与ストレプトゾトシン糖尿病ラットの
座骨神経中ソルビトール含量、 Ｎ：正常ラット（ストレプトゾトシン無処置で試験化合
物非投与ラット）の座骨神経中ソルビトール含量。
群の座骨神経中ソルビトール含量、 Ｔ：試験化合物投与ストレプトゾトシン糖尿病ラットの
座骨神経中ソルビトール含量、 Ｎ：正常ラット（ストレプトゾトシン無処置で試験化合
物非投与ラット）の座骨神経中ソルビトール含量。
【００３３】
【表１】
【００３４】表１から明らかなように、本発明の化合物
はＳＸ−３２０１及びＳＸ−３０３０にほぼ匹敵するア
ルドースリダクターゼ阻害作用及びソルビトール蓄積阻
害作用を示した。
はＳＸ−３２０１及びＳＸ−３０３０にほぼ匹敵するア
ルドースリダクターゼ阻害作用及びソルビトール蓄積阻
害作用を示した。
【００３５】式（Ｉ）で表される化合物は、優れたアル
ドースリダクターゼ阻害作用を有し、毒性も弱いので、
糖尿病性合併症治療薬として、各種の糖尿病性合併症
（白内障，網膜症，角膜症，神経障害，腎症など）の治
療及び予防に使用することができる。
ドースリダクターゼ阻害作用を有し、毒性も弱いので、
糖尿病性合併症治療薬として、各種の糖尿病性合併症
（白内障，網膜症，角膜症，神経障害，腎症など）の治
療及び予防に使用することができる。
【００３６】式（Ｉ）の化合物の投与経路としては、経
口投与，非経口投与，直腸内投与あるいは局所投与のい
ずれでもよいが、経口投与が好ましい。式（Ｉ）の化合
物の投与量は、化合物の種類，投与方法，患者の症状・
年齢等により異なるが、通常0.01〜20mg/kg/日、好まし
くは0.05〜10mg/kg/日である。
口投与，非経口投与，直腸内投与あるいは局所投与のい
ずれでもよいが、経口投与が好ましい。式（Ｉ）の化合
物の投与量は、化合物の種類，投与方法，患者の症状・
年齢等により異なるが、通常0.01〜20mg/kg/日、好まし
くは0.05〜10mg/kg/日である。
【００３７】式（Ｉ）の化合物は通常、製剤用担体と混
合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体とし
ては、製剤分野において常用され、かつ式（Ｉ）の化合
物と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば
乳糖，イノシトール，ブドウ糖，マンニトール，デキス
トラン，デンプン，部分アルファー化デンプン，白糖，
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，合成ケイ酸アルミ
ニウム，結晶セルロース，カルボキシメチルセルロース
ナトリウム，ヒドロキシプロピルデンプン，カルボキシ
メチルセルロースカルシウム，イオン交換樹脂，メチル
セルロース，ゼラチン，アラビアゴム，ヒドロキシプロ
ピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニル
ピロリドン，ポリビニルアルコール，アルギン酸，アル
ギン酸ナトリウム，軽質無水ケイ酸，ステアリン酸マグ
ネシウム，タルク，カルボキシビニルポリマー，酸化チ
タン，ソルビタン脂肪酸エステル，ラウリル硫酸ナトリ
ウム，グリセリン，脂肪酸グリセリンエステル，精製ラ
ノリン，グリセロゼラチン，ポリソルベート，マクロゴ
ール，植物油，ロウ，流動パラフィン，白色ワセリン，
非イオン界面活性剤，プロピレングリコール，水等が挙
げられる。
合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体とし
ては、製剤分野において常用され、かつ式（Ｉ）の化合
物と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば
乳糖，イノシトール，ブドウ糖，マンニトール，デキス
トラン，デンプン，部分アルファー化デンプン，白糖，
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，合成ケイ酸アルミ
ニウム，結晶セルロース，カルボキシメチルセルロース
ナトリウム，ヒドロキシプロピルデンプン，カルボキシ
メチルセルロースカルシウム，イオン交換樹脂，メチル
セルロース，ゼラチン，アラビアゴム，ヒドロキシプロ
ピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニル
ピロリドン，ポリビニルアルコール，アルギン酸，アル
ギン酸ナトリウム，軽質無水ケイ酸，ステアリン酸マグ
ネシウム，タルク，カルボキシビニルポリマー，酸化チ
タン，ソルビタン脂肪酸エステル，ラウリル硫酸ナトリ
ウム，グリセリン，脂肪酸グリセリンエステル，精製ラ
ノリン，グリセロゼラチン，ポリソルベート，マクロゴ
ール，植物油，ロウ，流動パラフィン，白色ワセリン，
非イオン界面活性剤，プロピレングリコール，水等が挙
げられる。
【００３８】剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒
剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，坐剤，軟膏，ゲル剤，
貼付剤，注射剤，点眼剤等が挙げられる。これらの製剤
は常法に従って調製される。なお液体製剤にあっては、
用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であ
ってもよい。また錠剤，顆粒剤は周知の方法でコーティ
ングしてもよい。
剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，坐剤，軟膏，ゲル剤，
貼付剤，注射剤，点眼剤等が挙げられる。これらの製剤
は常法に従って調製される。なお液体製剤にあっては、
用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であ
ってもよい。また錠剤，顆粒剤は周知の方法でコーティ
ングしてもよい。
【００３９】これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物を0.01
％以上、好ましくは１〜70％の割合で含有することがで
きる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分、例
えば経口血糖降下剤を含有していてもよい。
％以上、好ましくは１〜70％の割合で含有することがで
きる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分、例
えば経口血糖降下剤を含有していてもよい。
【００４０】式（Ｉ）の化合物を有効成分とする糖尿病
性合併症治療薬は、インスリンあるいはグリクラジド，
グリベンクラミド，トルブタミド，アセトヘキサミド，
グリミジンナトリウムのような経口血糖降下剤と併用す
ることもできる。
性合併症治療薬は、インスリンあるいはグリクラジド，
グリベンクラミド，トルブタミド，アセトヘキサミド，
グリミジンナトリウムのような経口血糖降下剤と併用す
ることもできる。
【００４１】
【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定さ
れるものではない。なお、化合物の同定は元素分析値，
マス・スペクトル，ＮＭＲスペクトル，高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定さ
れるものではない。なお、化合物の同定は元素分析値，
マス・スペクトル，ＮＭＲスペクトル，高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
【００４２】参考例―― （Ｒ）−２−（２−カルボキシピロール−１−イル）−
２−（エトキシカルボニル）コハク酸イミドの製造：−
２−（エトキシカルボニル）コハク酸イミドの製造：−
【００４３】（Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）−２
−〔２−（トリクロロアセチル）ピロール−１−イル〕
コハク酸イミド4.87ｇのアセトン７ml溶液を−25℃に冷
却し、この溶液に水酸化ナトリウム1.07ｇの水溶液10ml
を徐々に滴下した。更に同温度で10分間撹拌したのち酢
酸エチル15mlを加え、６Ｎ塩酸で酸性にした。酢酸エチ
ル層を分取し、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去して油状物4.16
ｇを得た。この油状物をジエチルエーテル−石油エーテ
ルから結晶化して目的物2.4 ｇを得た。融点１０１〜１
０３℃
−〔２−（トリクロロアセチル）ピロール−１−イル〕
コハク酸イミド4.87ｇのアセトン７ml溶液を−25℃に冷
却し、この溶液に水酸化ナトリウム1.07ｇの水溶液10ml
を徐々に滴下した。更に同温度で10分間撹拌したのち酢
酸エチル15mlを加え、６Ｎ塩酸で酸性にした。酢酸エチ
ル層を分取し、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去して油状物4.16
ｇを得た。この油状物をジエチルエーテル−石油エーテ
ルから結晶化して目的物2.4 ｇを得た。融点１０１〜１
０３℃
【００４４】実施例１―― （Ｒ）−２−〔２−〔Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ
ベンジル）カルバモイル〕ピロール−１−イル〕−２−
（エトキシカルボニル）コハク酸イミドの製造：−
ベンジル）カルバモイル〕ピロール−１−イル〕−２−
（エトキシカルボニル）コハク酸イミドの製造：−
【００４５】（Ｒ）−２−（２−カルボキシピロール−
１−イル）−２−（エトキシカルボニル）コハク酸イミ
ド2.83ｇのクロロホルム40ml溶液に、塩化チオニル0.88
mlとジメチルホルムアミド２滴を加え１時間30分加熱還
流した。溶媒を減圧留去後、残渣をジクロロメタン20ml
に溶解した。この溶液を、４−ブロモ−２−フルオロベ
ンジルアミン2.07ｇとトリエチルアミン1.02ｇのジクロ
ロメタン20ml溶液中に−15℃以下で滴下し、更に同温度
で10分間撹拌した。反応液を希塩酸40mlに注ぎ、有機層
を分取した後、分離した水層をジクロロメタン40mlで抽
出した。有機層を合わせ、水、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して目的物
3.34ｇを得た。融点１８４〜１８７℃。[α]D 27＝−25
8.1°（ｃ＝1.00，酢酸エチル）
１−イル）−２−（エトキシカルボニル）コハク酸イミ
ド2.83ｇのクロロホルム40ml溶液に、塩化チオニル0.88
mlとジメチルホルムアミド２滴を加え１時間30分加熱還
流した。溶媒を減圧留去後、残渣をジクロロメタン20ml
に溶解した。この溶液を、４−ブロモ−２−フルオロベ
ンジルアミン2.07ｇとトリエチルアミン1.02ｇのジクロ
ロメタン20ml溶液中に−15℃以下で滴下し、更に同温度
で10分間撹拌した。反応液を希塩酸40mlに注ぎ、有機層
を分取した後、分離した水層をジクロロメタン40mlで抽
出した。有機層を合わせ、水、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して目的物
3.34ｇを得た。融点１８４〜１８７℃。[α]D 27＝−25
8.1°（ｃ＝1.00，酢酸エチル）
【００４６】実施例２―― （ＲＳ）−２−〔２−〔Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）カルバモイル〕ピロール−１−イル〕−２
−( エトキシカルボニル) コハク酸イミドの製造：−
ロベンジル）カルバモイル〕ピロール−１−イル〕−２
−( エトキシカルボニル) コハク酸イミドの製造：−
【００４７】（ＲＳ）−２−（２−カルボキシピロール
−１−イル）−２−（エトキシカルボニル）コハク酸イ
ミドを用い、実施例１と同様に反応・処理して目的物を
得た。融点１８７〜１８９℃
−１−イル）−２−（エトキシカルボニル）コハク酸イ
ミドを用い、実施例１と同様に反応・処理して目的物を
得た。融点１８７〜１８９℃
【００４８】
【発明の効果】以上説明したように、式（Ｉ）で表され
る化合物は、優れたアルドースリダクターゼ阻害作用を
有し、毒性も弱いので、糖尿病性合併症治療薬として、
各種の糖尿病性合併症（白内障，網膜症，角膜症，神経
障害，腎症など）の治療及び予防に使用することができ
る。
る化合物は、優れたアルドースリダクターゼ阻害作用を
有し、毒性も弱いので、糖尿病性合併症治療薬として、
各種の糖尿病性合併症（白内障，網膜症，角膜症，神経
障害，腎症など）の治療及び予防に使用することができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＥＤ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 小野 善幸 京都府京都市西京区樫原石畑町14番地の10
Claims (2)
- 【請求項１】 下記化１で表される２−カルボキシコハ
ク酸イミド誘導体。 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子又はハロゲン原子を意味し、Ｒ
2 はハロゲン原子を意味し、Ｒはカルボキシル基の保護
基を意味し、波線はピロリジン部分の３位の炭素原子の
立体配置がＲＳ，Ｒ又はＳであることを意味する。） - 【請求項２】 ピロリジン部分の３位の炭素原子の立体
配置がＲＳ又はＲである請求項１記載の２−カルボキシ
コハク酸イミド誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34033694A JPH08176105A (ja) | 1994-12-27 | 1994-12-27 | ２−カルボキシコハク酸イミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34033694A JPH08176105A (ja) | 1994-12-27 | 1994-12-27 | ２−カルボキシコハク酸イミド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08176105A true JPH08176105A (ja) | 1996-07-09 |
Family
ID=18335969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34033694A Pending JPH08176105A (ja) | 1994-12-27 | 1994-12-27 | ２−カルボキシコハク酸イミド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08176105A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1038525A4 (en) * | 1997-10-20 | 2003-03-26 | Dainippon Pharmaceutical Co | STABLE ACTIVE COMPOSITION |
| WO2008026678A1 (fr) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Derive de diester d'acide succinique, procede de production associe et utilisation de ce derive dans la production d'une preparation pharmaceutique |
-
1994
- 1994-12-27 JP JP34033694A patent/JPH08176105A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1038525A4 (en) * | 1997-10-20 | 2003-03-26 | Dainippon Pharmaceutical Co | STABLE ACTIVE COMPOSITION |
| WO2008026678A1 (fr) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Derive de diester d'acide succinique, procede de production associe et utilisation de ce derive dans la production d'une preparation pharmaceutique |
| US8030486B2 (en) | 2006-08-31 | 2011-10-04 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Succinic acid diester derivative, process for production thereof, and use of the derivative in the production of pharmaceutical preparation |
| US8106230B2 (en) | 2006-08-31 | 2012-01-31 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Succinic acid diester derivative, process for production thereof, and use of the derivative in the production of pharmaceutical preparation |
| JP5191385B2 (ja) * | 2006-08-31 | 2013-05-08 | 大日本住友製薬株式会社 | コハク酸ジエステル誘導体、その製造法および医薬製造における該誘導体の使用 |
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