JP3158128B2 - コハク酸イミド誘導体 - Google Patents
コハク酸イミド誘導体Info
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、強力なアルドース還元
酵素（アルドースリダクターゼ）阻害作用を有する、新
規テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−ス
ピロ−３′−ピロリジン誘導体の中間体として有用なコ
ハク酸イミド誘導体に関する。
酵素（アルドースリダクターゼ）阻害作用を有する、新
規テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−ス
ピロ−３′−ピロリジン誘導体の中間体として有用なコ
ハク酸イミド誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】糖尿病
の治療は、インスリンや経口血糖降下剤の投与により対
症的に行われているものの、完全治癒は難しく、罹病期
間が長くなると、多彩な合併症（白内障，網膜症，角膜
症，神経障害，腎症など）が惹起されてくる。したがっ
て、今日的な糖尿病の治療の最大の目的は糖尿病性合併
症の発症や進展をいかに阻止するかにある。
の治療は、インスリンや経口血糖降下剤の投与により対
症的に行われているものの、完全治癒は難しく、罹病期
間が長くなると、多彩な合併症（白内障，網膜症，角膜
症，神経障害，腎症など）が惹起されてくる。したがっ
て、今日的な糖尿病の治療の最大の目的は糖尿病性合併
症の発症や進展をいかに阻止するかにある。
【０００３】糖尿病性合併症発症の機序の一つとして、
ポリオール代謝（ソルビトール代謝）の異常が考えられ
ている。アルドースリダクターゼは、ポリオール代謝経
路の主要酵素で、グルコースをソルビトールに変換する
酵素である。糖尿病患者では、血液中グルコース濃度の
上昇に伴い、血管，末梢神経，レンズ，網膜，腎などの
組織へのグルコースの取り込みが健常人に比べて増加す
る。そのために、アルドースリダクターゼによるポリオ
ール代謝が活発となり、ソルビトール産生量が増加し、
ソルビトールの組織内蓄積が進行する。その結果、組織
内浸透圧が上昇し、水分貯留を惹起するため、細胞機能
の障害が生じ、糖尿病性合併症の発症を来すと言われて
いる〔例えばP.F.ケーダーら, Ann. Rev. Pharmacol. T
oxicol.,25, 691 〜714 (1985)参照〕。
ポリオール代謝（ソルビトール代謝）の異常が考えられ
ている。アルドースリダクターゼは、ポリオール代謝経
路の主要酵素で、グルコースをソルビトールに変換する
酵素である。糖尿病患者では、血液中グルコース濃度の
上昇に伴い、血管，末梢神経，レンズ，網膜，腎などの
組織へのグルコースの取り込みが健常人に比べて増加す
る。そのために、アルドースリダクターゼによるポリオ
ール代謝が活発となり、ソルビトール産生量が増加し、
ソルビトールの組織内蓄積が進行する。その結果、組織
内浸透圧が上昇し、水分貯留を惹起するため、細胞機能
の障害が生じ、糖尿病性合併症の発症を来すと言われて
いる〔例えばP.F.ケーダーら, Ann. Rev. Pharmacol. T
oxicol.,25, 691 〜714 (1985)参照〕。
【０００４】したがって、アルドースリダクターゼ阻害
作用を有する化合物が糖尿病性合併症の予防，治療に有
効であると考えられ、世界中で各種タイプの化合物の研
究開発が行われている。現在、わずかに２種のアルドー
スリダクターゼ阻害剤、即ちＮ−〔〔６−メトキシ−５
−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル〕チオキ
ソメチル〕−Ｎ−メチルグリシン〔一般名：トルレスタ
ット（Tolrestat)；例えば Merck Index，第11版，9451
(1989)参照〕と（Ｅ，Ｅ）−５−（２−メチル−３−
フェニル−２−プロペニリデン）−４−オキソ−２−チ
オキソ−３−チアゾリジン酢酸〔一般名：エパルレスタ
ット（Epalrestat）；例えば Merck Index，第11版，35
56 (1989)参照〕が一部の国で市販されている。しかし
ながら、これらの効力はかならずしも十分なものではな
く〔後記試験例及びN.シマード−ジュクェスンら，Meta
b. Clin. Exp., 34, 885 〜892 (1985)参照〕、より強
力なアルドースリダクターゼ阻害作用を有し、かつ毒性
の低い新規化合物の開発が望まれている。
作用を有する化合物が糖尿病性合併症の予防，治療に有
効であると考えられ、世界中で各種タイプの化合物の研
究開発が行われている。現在、わずかに２種のアルドー
スリダクターゼ阻害剤、即ちＮ−〔〔６−メトキシ−５
−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル〕チオキ
ソメチル〕−Ｎ−メチルグリシン〔一般名：トルレスタ
ット（Tolrestat)；例えば Merck Index，第11版，9451
(1989)参照〕と（Ｅ，Ｅ）−５−（２−メチル−３−
フェニル−２−プロペニリデン）−４−オキソ−２−チ
オキソ−３−チアゾリジン酢酸〔一般名：エパルレスタ
ット（Epalrestat）；例えば Merck Index，第11版，35
56 (1989)参照〕が一部の国で市販されている。しかし
ながら、これらの効力はかならずしも十分なものではな
く〔後記試験例及びN.シマード−ジュクェスンら，Meta
b. Clin. Exp., 34, 885 〜892 (1985)参照〕、より強
力なアルドースリダクターゼ阻害作用を有し、かつ毒性
の低い新規化合物の開発が望まれている。
【０００５】本発明者らは、強力なアルドースリダクタ
ーゼ阻害作用を有し、かつ毒性の低い化合物を得るべく
鋭意研究を重ねた結果、下記化２で表されるテトラヒド
ロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−
ピロリジン誘導体が極めて優れた特性を有することを見
出した。これらの化合物は、特開平２−１６４８８０号
公報に記載されているスピロイソキノリンピロリジンテ
トラオン系化合物及びその類似化合物とは、基本骨格の
点で明らかに異なっている。
ーゼ阻害作用を有し、かつ毒性の低い化合物を得るべく
鋭意研究を重ねた結果、下記化２で表されるテトラヒド
ロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−
ピロリジン誘導体が極めて優れた特性を有することを見
出した。これらの化合物は、特開平２−１６４８８０号
公報に記載されているスピロイソキノリンピロリジンテ
トラオン系化合物及びその類似化合物とは、基本骨格の
点で明らかに異なっている。
【０００６】
【化２】 （式中、Ｒ2 は水素原子又はハロゲン原子を意味し、Ｒ
3 はハロゲン原子を意味する。）
3 はハロゲン原子を意味する。）
【０００７】化２の化合物は１個の不斉炭素原子（ピロ
リジン環３′位のスピロ炭素原子）を有するので２種の
エナンチオマーが存在するが、一方のエナンチオマー
は、他方のエナンチオマーよりもアルドースリダクター
ゼ阻害作用が強い。したがって、アルドースリダクター
ゼ阻害作用のより強いエナンチオマーの工業的規模での
製造に適した製法の開発が望まれる。
リジン環３′位のスピロ炭素原子）を有するので２種の
エナンチオマーが存在するが、一方のエナンチオマー
は、他方のエナンチオマーよりもアルドースリダクター
ゼ阻害作用が強い。したがって、アルドースリダクター
ゼ阻害作用のより強いエナンチオマーの工業的規模での
製造に適した製法の開発が望まれる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記化
２の化合物、特にアルドースリダクターゼ阻害作用のよ
り強いエナンチオマーの工業的規模での製造に適した製
法における中間体、即ち下記一般式（Ｉ）で表されるコ
ハク酸イミド誘導体及びその塩類が提供される。
２の化合物、特にアルドースリダクターゼ阻害作用のよ
り強いエナンチオマーの工業的規模での製造に適した製
法における中間体、即ち下記一般式（Ｉ）で表されるコ
ハク酸イミド誘導体及びその塩類が提供される。
【０００９】
【化３】 （式中、Ｒは加水素分解により脱離しうる基で保護され
たアミノ基，tert−ブトキシカルボニルアミノ基又はピ
ロール−１−イル基を意味し、Ｒ1 はカルボキシル基の
保護基を意味する。）
たアミノ基，tert−ブトキシカルボニルアミノ基又はピ
ロール−１−イル基を意味し、Ｒ1 はカルボキシル基の
保護基を意味する。）
【００１０】式（Ｉ）の化合物の塩類の具体例として
は、シンコニジン，ブルシン，キニーネ，ストリキニー
ネ，キニジン，シンコニン，デヒドロアビエチルアミ
ン，（Ｒ）−（−）−又は（Ｓ）−（＋）−１，２−ジ
フェニルエチルアミン等の光学活性アミンとの塩類が挙
げられる。
は、シンコニジン，ブルシン，キニーネ，ストリキニー
ネ，キニジン，シンコニン，デヒドロアビエチルアミ
ン，（Ｒ）−（−）−又は（Ｓ）−（＋）−１，２−ジ
フェニルエチルアミン等の光学活性アミンとの塩類が挙
げられる。
【００１１】式（Ｉ）の化合物は、１個の不斉炭素原子
を有するので、２種のエナンチオマーが存在する。これ
らのエナンチオマー及びラセミ体は本発明の化合物に包
含される。
を有するので、２種のエナンチオマーが存在する。これ
らのエナンチオマー及びラセミ体は本発明の化合物に包
含される。
【００１２】式（Ｉ）においてＲで表される「加水素分
解により脱離しうる基で保護されたアミノ基」とは、ペ
プチド合成の分野で常用される加水素分解により脱離し
うる保護基で保護されたアミノ基を意味し、例えばベン
ジルオキシカルボニルアミノ，４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ，４−クロロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ等が挙げられる。Ｒ1 で表される「カルボキ
シル基の保護基」とは、ペプチド合成の分野で常用され
る加水分解あるいは加水素分解により脱離しうる保護基
を意味し、前者の例としてはメチル，エチル，プロピル
のような低級アルキル基が、後者の例としてはベンジ
ル，４−ニトロベンジル，４−クロロベンジル等が挙げ
られる。
解により脱離しうる基で保護されたアミノ基」とは、ペ
プチド合成の分野で常用される加水素分解により脱離し
うる保護基で保護されたアミノ基を意味し、例えばベン
ジルオキシカルボニルアミノ，４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ，４−クロロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ等が挙げられる。Ｒ1 で表される「カルボキ
シル基の保護基」とは、ペプチド合成の分野で常用され
る加水分解あるいは加水素分解により脱離しうる保護基
を意味し、前者の例としてはメチル，エチル，プロピル
のような低級アルキル基が、後者の例としてはベンジ
ル，４−ニトロベンジル，４−クロロベンジル等が挙げ
られる。
【００１３】本発明の化合物のうちで好適なものは、式
（Ｉ）においてＲが加水素分解により脱離しうる基で保
護されたアミノ基であり、Ｒ1 が炭素原子数１〜３のア
ルキル基である化合物及びその塩類である。
（Ｉ）においてＲが加水素分解により脱離しうる基で保
護されたアミノ基であり、Ｒ1 が炭素原子数１〜３のア
ルキル基である化合物及びその塩類である。
【００１４】好適な化合物の具体例として次の化合物及
びその（−）−エナンチオマーが挙げられる。２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル
コハク酸イミド及び２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−メトキシカルボニルコハク酸イミド。
びその（−）−エナンチオマーが挙げられる。２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル
コハク酸イミド及び２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−メトキシカルボニルコハク酸イミド。
【００１５】式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例
えば以下の方法により製造することができる。
えば以下の方法により製造することができる。
【００１６】製法（ａ）―― 式（Ｉ）においてＲが加水素分解により脱離しうる基で
保護されたアミノ基又はtert−ブトキシカルボニルアミ
ノ基である化合物〔以下、化合物（Ｉａ）という〕は、
下記化４の工程１〜工程４を実施することにより製造す
ることができる。次いで、化合物（Ｉａ）を工程５に付
し、続いて生成物（VII)を工程６に付すことにより、式
（Ｉ）においてＲがピロール−１−イル基である化合物
〔以下、化合物（Ｉｂ）という〕を製造することができ
る。
保護されたアミノ基又はtert−ブトキシカルボニルアミ
ノ基である化合物〔以下、化合物（Ｉａ）という〕は、
下記化４の工程１〜工程４を実施することにより製造す
ることができる。次いで、化合物（Ｉａ）を工程５に付
し、続いて生成物（VII)を工程６に付すことにより、式
（Ｉ）においてＲがピロール−１−イル基である化合物
〔以下、化合物（Ｉｂ）という〕を製造することができ
る。
【００１７】
【化４】
【００１８】（式中、Ｒ1 は前掲に同じものを意味し、
Ｒ4 は加水素分解により脱離しうる基又はtert−ブトキ
シカルボニル基を意味し、Ｒ5 はtert−ブチル基又は加
水分解若しくは加水素分解により脱離しうる基を意味
し、Ｙはハロゲン原子を意味する。ただし、(i) Ｒ1 が
加水分解により脱離しうる基で、Ｒ4 が加水素分解によ
り脱離しうる基であるとき、Ｒ5 はtert−ブチル基を意
味し、(ii)Ｒ1 が加水分解により脱離しうる基で、Ｒ4
がtert−ブトキシカルボニル基であるとき、Ｒ5 は加水
素分解により脱離しうる基を意味し、(iii) Ｒ1 が加水
素分解により脱離しうる基であるとき、Ｒ4 はtert−ブ
トキシカルボニル基、Ｒ5 は加水分解により脱離しうる
基を意味する。）
Ｒ4 は加水素分解により脱離しうる基又はtert−ブトキ
シカルボニル基を意味し、Ｒ5 はtert−ブチル基又は加
水分解若しくは加水素分解により脱離しうる基を意味
し、Ｙはハロゲン原子を意味する。ただし、(i) Ｒ1 が
加水分解により脱離しうる基で、Ｒ4 が加水素分解によ
り脱離しうる基であるとき、Ｒ5 はtert−ブチル基を意
味し、(ii)Ｒ1 が加水分解により脱離しうる基で、Ｒ4
がtert−ブトキシカルボニル基であるとき、Ｒ5 は加水
素分解により脱離しうる基を意味し、(iii) Ｒ1 が加水
素分解により脱離しうる基であるとき、Ｒ4 はtert−ブ
トキシカルボニル基、Ｒ5 は加水分解により脱離しうる
基を意味する。）
【００１９】前記化４の各工程について以下に説明す
る。 （工程１）―― 式（II）の化合物と式（III)の化合物との反応は通常、
塩基の存在下、適当な溶媒中で行われる。溶媒の具体例
としては、シクロヘキサン，ベンゼン，トルエン，キシ
レン，テトラヒドロフラン，ジオキサン，アセトン，メ
タノール，エタノール，イソプロピルアルコール，ピリ
ジン，ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基の具
体例としては、リチウム，ナトリウム，カリウム，水素
化ナトリウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭
酸ナトリウム，炭酸カリウム，重炭酸ナトリウム，重炭
酸カリウム，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキ
シド，カリウムtert−ブトキシド等が挙げられる。反応
温度は通常、約−10℃ないし約150 ℃である。
る。 （工程１）―― 式（II）の化合物と式（III)の化合物との反応は通常、
塩基の存在下、適当な溶媒中で行われる。溶媒の具体例
としては、シクロヘキサン，ベンゼン，トルエン，キシ
レン，テトラヒドロフラン，ジオキサン，アセトン，メ
タノール，エタノール，イソプロピルアルコール，ピリ
ジン，ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基の具
体例としては、リチウム，ナトリウム，カリウム，水素
化ナトリウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭
酸ナトリウム，炭酸カリウム，重炭酸ナトリウム，重炭
酸カリウム，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキ
シド，カリウムtert−ブトキシド等が挙げられる。反応
温度は通常、約−10℃ないし約150 ℃である。
【００２０】（工程２）―― 式（IV）においてＲ5 で表される「加水分解若しくは加
水素分解により脱離しうる基」のうち前者の具体例とし
ては、メチル，エチル，プロピルのような低級アルキル
基が、後者の具体例としてはベンジル，４−ニトロベン
ジル，４−クロロベンジル等が挙げられる。
水素分解により脱離しうる基」のうち前者の具体例とし
ては、メチル，エチル，プロピルのような低級アルキル
基が、後者の具体例としてはベンジル，４−ニトロベン
ジル，４−クロロベンジル等が挙げられる。
【００２１】式（IV）の化合物のＲ5 がtert−ブチル基
であるときは、無溶媒下、あるいはジクロロメタン，ク
ロロホルムのような適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸で
処理することにより式（Ｖ）の化合物を得ることができ
る。反応温度は通常、約０℃ないし約50℃である。
であるときは、無溶媒下、あるいはジクロロメタン，ク
ロロホルムのような適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸で
処理することにより式（Ｖ）の化合物を得ることができ
る。反応温度は通常、約０℃ないし約50℃である。
【００２２】式（IV）の化合物のＲ5 が加水分解により
脱離しうる基であるときは、通常、メタノール，エタノ
ール，テトラヒドロフラン，ジオキサンと水との混液
中、重炭酸ナトリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム
等の塩基で処理することにより式（Ｖ）の化合物を得る
ことができる。反応温度は通常、約25℃ないし約100 ℃
である。
脱離しうる基であるときは、通常、メタノール，エタノ
ール，テトラヒドロフラン，ジオキサンと水との混液
中、重炭酸ナトリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム
等の塩基で処理することにより式（Ｖ）の化合物を得る
ことができる。反応温度は通常、約25℃ないし約100 ℃
である。
【００２３】式（IV）の化合物のＲ5 が加水素分解によ
り脱離しうる基であるときは、適当な溶媒中でラネーニ
ッケル，パラジウム−炭素等の触媒の存在下、水素と反
応させるか、あるいはパラジウム−炭素等の触媒の存在
下、水素供与体（例えばギ酸アンモニウム，シクロヘキ
セン）と反応させることにより式（Ｖ）の化合物を得る
ことができる。使用する溶媒の具体例としては、水，メ
タノール，エタノール，酢酸，ジオキサン，テトラヒド
ロフラン等が挙げられる。反応温度は通常、約25℃ない
し約80℃であり、常圧又は加圧下に行われる。
り脱離しうる基であるときは、適当な溶媒中でラネーニ
ッケル，パラジウム−炭素等の触媒の存在下、水素と反
応させるか、あるいはパラジウム−炭素等の触媒の存在
下、水素供与体（例えばギ酸アンモニウム，シクロヘキ
セン）と反応させることにより式（Ｖ）の化合物を得る
ことができる。使用する溶媒の具体例としては、水，メ
タノール，エタノール，酢酸，ジオキサン，テトラヒド
ロフラン等が挙げられる。反応温度は通常、約25℃ない
し約80℃であり、常圧又は加圧下に行われる。
【００２４】（工程３）―― 式（Ｖ）の化合物又はそのカルボキシル基における反応
性誘導体とアンモニアとを、通常のアミド化反応条件下
に反応させることにより式（VI）の化合物を得ることが
できる。
性誘導体とアンモニアとを、通常のアミド化反応条件下
に反応させることにより式（VI）の化合物を得ることが
できる。
【００２５】式（Ｖ）の化合物のカルボキシル基におけ
る反応性誘導体としては、酸クロリド，活性エステル
（例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル，Ｎ−
ヒドロキシフタルイミドエステル）等が挙げられる。式
（Ｖ）の化合物自体を用いる場合には、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド，１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩，Ｎ，Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾールのような縮合剤の存在下に反応さ
せることができる。本反応は通常、適当な溶媒中で行わ
れ、溶媒の具体例としては、ベンゼン，トルエン，ジク
ロロメタン，クロロホルム，テトラヒドロフラン，ジオ
キサン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミド等が挙
げられる。反応温度は通常、約０℃ないし約150 ℃であ
る。
る反応性誘導体としては、酸クロリド，活性エステル
（例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル，Ｎ−
ヒドロキシフタルイミドエステル）等が挙げられる。式
（Ｖ）の化合物自体を用いる場合には、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド，１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩，Ｎ，Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾールのような縮合剤の存在下に反応さ
せることができる。本反応は通常、適当な溶媒中で行わ
れ、溶媒の具体例としては、ベンゼン，トルエン，ジク
ロロメタン，クロロホルム，テトラヒドロフラン，ジオ
キサン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミド等が挙
げられる。反応温度は通常、約０℃ないし約150 ℃であ
る。
【００２６】（工程４）―― 工程３で得られた式（VI）の化合物を塩基の存在下に閉
環させることにより化合物（Ｉａ）を得ることができ
る。本反応は通常、適当な溶媒中で行われる。溶媒の具
体例としては、ベンゼン，トルエン，ジエチルエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，メタノール，エ
タノール，ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基
の具体例としては、工程１のところで記載した塩基をそ
のまま挙げることができる。反応温度は通常、約−20℃
ないし約60℃である。
環させることにより化合物（Ｉａ）を得ることができ
る。本反応は通常、適当な溶媒中で行われる。溶媒の具
体例としては、ベンゼン，トルエン，ジエチルエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，メタノール，エ
タノール，ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基
の具体例としては、工程１のところで記載した塩基をそ
のまま挙げることができる。反応温度は通常、約−20℃
ないし約60℃である。
【００２７】（工程５）―― 化合物（Ｉａ）から式（VII)の化合物への変換は、工程
２におけるtert−ブチル基の脱離及び加水素分解により
脱離しうる基の脱離と同様にして行うことができる。
２におけるtert−ブチル基の脱離及び加水素分解により
脱離しうる基の脱離と同様にして行うことができる。
【００２８】（工程６）―― 式（VII)の化合物から化合物（Ｉｂ）への変換は、例え
ば J. Med. Chem., 21, 962 〜964 (1978)に記載の方法
と同様にして行われる。
ば J. Med. Chem., 21, 962 〜964 (1978)に記載の方法
と同様にして行われる。
【００２９】化合物（Ｉａ）はまた、上記製法の変法で
ある下記化５で示される方法によっても製造することが
できる。
ある下記化５で示される方法によっても製造することが
できる。
【００３０】
【化５】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ4 及びＹは前掲に同じものを意味す
る。ただし、Ｒ1 が加水素分解により脱離しうる基であ
るとき、Ｒ4 は加水素分解により脱離しうる基ではな
い。）
る。ただし、Ｒ1 が加水素分解により脱離しうる基であ
るとき、Ｒ4 は加水素分解により脱離しうる基ではな
い。）
【００３１】前記化５の各工程について以下に説明す
る。 （工程１）―― 式（II）の化合物と式（VIII）の化合物との反応は、前
記化４における工程１と同様にして行うことができる。
る。 （工程１）―― 式（II）の化合物と式（VIII）の化合物との反応は、前
記化４における工程１と同様にして行うことができる。
【００３２】（工程２）―― 式（IX）の化合物から化合物（Ｉａ）への変換は通常、
塩基及び過酸化水素の存在下、適当な溶媒中で行われ
る。溶媒の具体例としては、アセトン，メタノール，エ
タノール，ジメチルスルホキシド又は水とこれらの混合
物等が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナト
リウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウ
ム，重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウム等が挙げられ
る。反応温度は通常、約−10℃ないし約50℃、好ましく
は約10℃ないし約30℃である。
塩基及び過酸化水素の存在下、適当な溶媒中で行われ
る。溶媒の具体例としては、アセトン，メタノール，エ
タノール，ジメチルスルホキシド又は水とこれらの混合
物等が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナト
リウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウ
ム，重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウム等が挙げられ
る。反応温度は通常、約−10℃ないし約50℃、好ましく
は約10℃ないし約30℃である。
【００３３】前記化５の工程１において、式（VIII）の
化合物の代わりに、ハロゲノ酢酸アミドを反応させるこ
とにより、直ちに化合物（Ｉａ）を得ることができる。
化合物の代わりに、ハロゲノ酢酸アミドを反応させるこ
とにより、直ちに化合物（Ｉａ）を得ることができる。
【００３４】製法（ｂ）―― 化合物（Ｉａ）はまた、下記化６で示される方法によっ
ても製造することができる。
ても製造することができる。
【化６】
【００３５】（式中、Ｒ1 ，Ｒ4 及びＹは前掲に同じも
のを意味し、Ｒ6 はカルボキシル基の保護基を意味す
る。ただし、Ｒ4 が加水素分解により脱離しうる基であ
るとき、Ｒ1 は加水分解により脱離しうる基である。）
のを意味し、Ｒ6 はカルボキシル基の保護基を意味す
る。ただし、Ｒ4 が加水素分解により脱離しうる基であ
るとき、Ｒ1 は加水分解により脱離しうる基である。）
【００３６】前記化６の各工程について以下に説明す
る。
る。
【００３７】（工程１）―― 式（Ｘ）の化合物は、Chem. Ind. (London), 1980, 541
〜542 に記載の方法に従って製造される２−アミノ−
２−シアノ酢酸エステルのアミノ基を常法に従って保護
することにより得ることができる。
〜542 に記載の方法に従って製造される２−アミノ−
２−シアノ酢酸エステルのアミノ基を常法に従って保護
することにより得ることができる。
【００３８】式（Ｘ）の化合物と式（XI）の化合物との
反応は、前記化４における工程１と同様にして行うこと
ができる。
反応は、前記化４における工程１と同様にして行うこと
ができる。
【００３９】（工程２）―― 式（XII)の化合物から化合物（Ｉａ）への変換は、ニト
リルをアミドに加水分解する自体公知の方法、例えば S
ynthesis, 1980, 243 〜244 に記載の方法と同様にし
て、又は前記化５における工程２と同様にして行うこと
ができる。
リルをアミドに加水分解する自体公知の方法、例えば S
ynthesis, 1980, 243 〜244 に記載の方法と同様にし
て、又は前記化５における工程２と同様にして行うこと
ができる。
【００４０】上記各製法により生成する化合物（Ｉａ）
はラセミ体であるが、例えば光学活性アミンを用い常法
に従ってジアステレオマー塩を形成させた後、分別結晶
により２種のジアステレオマー塩に分離し、次いでこの
塩を分解することにより２種のエナンチオマーに分割す
ることができる。光学活性アミンとしては、シンコニジ
ン，ブルシン，キニーネ，ストリキニーネ，キニジン，
シンコニン，デヒドロアビエチルアミン，（Ｒ）−
（−）−又は（Ｓ）−（＋）−１，２−ジフェニルエチ
ルアミン等が挙げられるが、シンコニジン，ブルシンが
好ましい。
はラセミ体であるが、例えば光学活性アミンを用い常法
に従ってジアステレオマー塩を形成させた後、分別結晶
により２種のジアステレオマー塩に分離し、次いでこの
塩を分解することにより２種のエナンチオマーに分割す
ることができる。光学活性アミンとしては、シンコニジ
ン，ブルシン，キニーネ，ストリキニーネ，キニジン，
シンコニン，デヒドロアビエチルアミン，（Ｒ）−
（−）−又は（Ｓ）−（＋）−１，２−ジフェニルエチ
ルアミン等が挙げられるが、シンコニジン，ブルシンが
好ましい。
【００４１】ジアステレオマー塩の形成は適当な溶媒中
で行われる。溶媒としては、アセトン，メチルエチルケ
トン，メタノール，エタノール，イソプロピルアルコー
ル又はこれらの混液等を用いることができるが、メタノ
ール，エタノール，イソプロピルアルコールが好まし
い。
で行われる。溶媒としては、アセトン，メチルエチルケ
トン，メタノール，エタノール，イソプロピルアルコー
ル又はこれらの混液等を用いることができるが、メタノ
ール，エタノール，イソプロピルアルコールが好まし
い。
【００４２】本反応は通常、光学活性アミン又はその溶
液をラセミ体の化合物（Ｉａ）の溶液に加えて均一な溶
液とするか、あるいは両化合物を溶媒中で加熱して溶解
させることにより行われる。光学活性アミンとしてシン
コニジン，ブルシンを用いる場合には、化合物（Ｉａ）
の（−）−エナンチオマーが相対的に難溶性のジアステ
レオマー塩として析出してくる。
液をラセミ体の化合物（Ｉａ）の溶液に加えて均一な溶
液とするか、あるいは両化合物を溶媒中で加熱して溶解
させることにより行われる。光学活性アミンとしてシン
コニジン，ブルシンを用いる場合には、化合物（Ｉａ）
の（−）−エナンチオマーが相対的に難溶性のジアステ
レオマー塩として析出してくる。
【００４３】ジアステレオマー塩の分解は、塩酸，硫
酸，リン酸のような鉱酸の水溶液を作用させることによ
り行われる。
酸，リン酸のような鉱酸の水溶液を作用させることによ
り行われる。
【００４４】光学活性な化合物（Ｉａ）を前記化４の工
程５に付し、次いで生成物（VII)を工程６に付すことに
より、同じ立体配置を有する光学活性な化合物（Ｉｂ）
を製造することができる。ラセミ体の化合物（Ｉａ）か
らラセミ体の化合物（Ｉｂ）が得られた場合には、化合
物（Ｉａ）の場合と同様に光学活性アミンを用いて２種
のエナンチオマーに分割することができる。
程５に付し、次いで生成物（VII)を工程６に付すことに
より、同じ立体配置を有する光学活性な化合物（Ｉｂ）
を製造することができる。ラセミ体の化合物（Ｉａ）か
らラセミ体の化合物（Ｉｂ）が得られた場合には、化合
物（Ｉａ）の場合と同様に光学活性アミンを用いて２種
のエナンチオマーに分割することができる。
【００４５】化合物（Ｉｂ）を下記化７の工程１に付
し、次いで生成物（XIII）を工程２に付すことにより、
強力なアルドースリダクターゼ阻害作用を有するテトラ
ヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−
３′−ピロリジン誘導体（化２の化合物）に導くことが
できる。
し、次いで生成物（XIII）を工程２に付すことにより、
強力なアルドースリダクターゼ阻害作用を有するテトラ
ヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−
３′−ピロリジン誘導体（化２の化合物）に導くことが
できる。
【００４６】
【化７】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 は前掲に同じものを意味
し、Ｘはハロゲン原子を意味する。）
し、Ｘはハロゲン原子を意味する。）
【００４７】前記７の各工程について以下に説明する。 （工程１）―― 化合物（Ｉｂ）と、式：ＣＸ3ＣＯＺ（ここに、Ｘは前
掲に同じものを意味し、Ｚは塩素，臭素のようなハロゲ
ン原子を意味する）で表されるトリハロゲノ酢酸ハライ
ド又は式：（ＣＸ3ＣＯ)2Ｏ（ここに、Ｘは前掲に同じ
ものを意味する）で表されるトリハロゲノ酢酸無水物と
を、無溶媒下又は溶媒中で反応させることにより、式
（XIII）の化合物を得ることができる。溶媒としては、
例えばジクロロメタン，クロロホルム，ジエチルエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等が挙げられる。
本反応は、塩基の存在下に行ってもよく、塩基の具体例
としては、トリエチルアミン，ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリンのような有機塩基、炭酸ナトリウム，炭酸
カリウム，重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウムのような
無機塩基が挙げられる。反応温度は通常、約25℃ないし
約150 ℃である。
掲に同じものを意味し、Ｚは塩素，臭素のようなハロゲ
ン原子を意味する）で表されるトリハロゲノ酢酸ハライ
ド又は式：（ＣＸ3ＣＯ)2Ｏ（ここに、Ｘは前掲に同じ
ものを意味する）で表されるトリハロゲノ酢酸無水物と
を、無溶媒下又は溶媒中で反応させることにより、式
（XIII）の化合物を得ることができる。溶媒としては、
例えばジクロロメタン，クロロホルム，ジエチルエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等が挙げられる。
本反応は、塩基の存在下に行ってもよく、塩基の具体例
としては、トリエチルアミン，ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリンのような有機塩基、炭酸ナトリウム，炭酸
カリウム，重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウムのような
無機塩基が挙げられる。反応温度は通常、約25℃ないし
約150 ℃である。
【００４８】（工程２）―― 式（XIII）の化合物と式（XIV)の化合物との反応は通
常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒
の具体例としては、ベンゼン，トルエン，ジクロロメタ
ン，クロロホルム，テトラヒドロフラン，ジオキサン，
ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基の具体例と
しては、トリエチルアミン，トリブチルアミン，ジイソ
プロピルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，ピリジ
ン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，炭酸ナトリウム，炭酸
カリウム，重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウム等が挙げ
られるが、式（XIV)の化合物の過剰量で兼ねることもで
きる。反応温度は通常約−50℃ないし約80℃、好ましく
は約−20℃ないし約50℃である。また、式（XIV)の化合
物は酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成
させてもよい。
常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒
の具体例としては、ベンゼン，トルエン，ジクロロメタ
ン，クロロホルム，テトラヒドロフラン，ジオキサン，
ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基の具体例と
しては、トリエチルアミン，トリブチルアミン，ジイソ
プロピルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，ピリジ
ン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，炭酸ナトリウム，炭酸
カリウム，重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウム等が挙げ
られるが、式（XIV)の化合物の過剰量で兼ねることもで
きる。反応温度は通常約−50℃ないし約80℃、好ましく
は約−20℃ないし約50℃である。また、式（XIV)の化合
物は酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成
させてもよい。
【００４９】前記化２で表される化合物は、優れたアル
ドースリダクターゼ阻害作用を有し、毒性も低いので、
糖尿病性合併症治療薬として、各種の糖尿病性合併症
（白内障，網膜症，角膜症，神経障害，腎症など）の治
療及び予防に使用することができる。
ドースリダクターゼ阻害作用を有し、毒性も低いので、
糖尿病性合併症治療薬として、各種の糖尿病性合併症
（白内障，網膜症，角膜症，神経障害，腎症など）の治
療及び予防に使用することができる。
【００５０】特に好適な化２の化合物としては、次の化
合物及びそのエナンチオマーで、他方のエナンチオマー
よりも強いアルドースリダクターゼ阻害作用を有するも
のが挙げられる。
合物及びそのエナンチオマーで、他方のエナンチオマー
よりも強いアルドースリダクターゼ阻害作用を有するも
のが挙げられる。
【００５１】２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−
１，２′，３，５′−テトラオン，
ル）−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−
１，２′，３，５′−テトラオン，
【００５２】２−（３，４−ジクロロベンジル）−
〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕
ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１，
２′，３，５′−テトラオン，
〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕
ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１，
２′，３，５′−テトラオン，
【００５３】２−（４−ブロモベンジル）−〔１，２，
３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−
４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１，２′，３，５′
−テトラオン，及び
３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−
４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１，２′，３，５′
−テトラオン，及び
【００５４】２−（４−クロロ−２−フルオロベンジ
ル）−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−
１，２′，３，５′−テトラオン。
ル）−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−
１，２′，３，５′−テトラオン。
【００５５】
【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定さ
れるものではない。なお、化合物の同定は元素分析値，
マス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクトル
等により行った。また、光学的純度は高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。
に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定さ
れるものではない。なお、化合物の同定は元素分析値，
マス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクトル
等により行った。また、光学的純度は高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。
【００５６】参考例１―― ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（tert−ブ
トキシカルボニルメチル）マロン酸ジエチルエステルの
製造：−
トキシカルボニルメチル）マロン酸ジエチルエステルの
製造：−
【００５７】２−ベンジルオキシカルボニルアミノマロ
ン酸ジエチルエステル50ｇ，炭酸カリウム24.6ｇ及びブ
ロモ酢酸tert−ブチルエステル34.7ｇのアセトン250 ml
懸濁液を７時間加熱還流した。冷後、反応液を濾過し、
濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水
洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣をn-ヘキサンから再結晶
して目的物63.0ｇ（収率92.0％）を無色結晶として得
た。融点50〜51℃
ン酸ジエチルエステル50ｇ，炭酸カリウム24.6ｇ及びブ
ロモ酢酸tert−ブチルエステル34.7ｇのアセトン250 ml
懸濁液を７時間加熱還流した。冷後、反応液を濾過し、
濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水
洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣をn-ヘキサンから再結晶
して目的物63.0ｇ（収率92.0％）を無色結晶として得
た。融点50〜51℃
【００５８】参考例２―― ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カルボキシ
メチルマロン酸ジエチルエステルの製造：−
メチルマロン酸ジエチルエステルの製造：−
【００５９】２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−（tert−ブトキシカルボニルメチル）マロン酸ジエチ
ルエステル43ｇのクロロホルム43ml溶液にトリフルオロ
酢酸58ｇ（39ml）を加え、50℃で２時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンから再
結晶して目的物32.1ｇ（収率90.2％）を無色結晶として
得た。融点96.5〜97.5℃
−（tert−ブトキシカルボニルメチル）マロン酸ジエチ
ルエステル43ｇのクロロホルム43ml溶液にトリフルオロ
酢酸58ｇ（39ml）を加え、50℃で２時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンから再
結晶して目的物32.1ｇ（収率90.2％）を無色結晶として
得た。融点96.5〜97.5℃
【００６０】参考例３―― ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カルバモイ
ルメチルマロン酸ジエチルエステルの製造：−
ルメチルマロン酸ジエチルエステルの製造：−
【００６１】２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−カルボキシメチルマロン酸ジエチルエステル132 ｇの
クロロホルム500 ml溶液にジメチルホルムアミド0.3 ml
及び塩化チオニル43ml（68.5ｇ）を加え、３時間加熱還
流した。反応液を減圧濃縮し残渣をクロロホルム140 ml
に溶解し、25％アンモニア水44mlとクロロホルム44mlの
氷冷攪拌溶液に滴下した。同温度で20分攪拌後、濃塩酸
で酸性とした後、クロロホルム層を分取した。この溶液
を水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル−n-ヘ
キサンから再結晶して目的物128.6 ｇ（収率97.7％）を
無色結晶として得た。融点114 〜115 ℃
−カルボキシメチルマロン酸ジエチルエステル132 ｇの
クロロホルム500 ml溶液にジメチルホルムアミド0.3 ml
及び塩化チオニル43ml（68.5ｇ）を加え、３時間加熱還
流した。反応液を減圧濃縮し残渣をクロロホルム140 ml
に溶解し、25％アンモニア水44mlとクロロホルム44mlの
氷冷攪拌溶液に滴下した。同温度で20分攪拌後、濃塩酸
で酸性とした後、クロロホルム層を分取した。この溶液
を水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル−n-ヘ
キサンから再結晶して目的物128.6 ｇ（収率97.7％）を
無色結晶として得た。融点114 〜115 ℃
【００６２】実施例１―― ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカ
ルボニルコハク酸イミドの製造：−
ルボニルコハク酸イミドの製造：−
【００６３】氷冷攪拌下、２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−２−カルバモイルメチルマロン酸ジエチルエ
ステル128 ｇの無水エタノール1000ml溶液に、ナトリウ
ムエトキシド26.4ｇを加え、同温度で１時間攪拌したの
ち溶媒を減圧留去した。残渣を冷10％塩酸中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去
し残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶して目的物
93.2ｇ（収率82.8％）を無色結晶として得た。融点105
〜106 ℃
ルアミノ−２−カルバモイルメチルマロン酸ジエチルエ
ステル128 ｇの無水エタノール1000ml溶液に、ナトリウ
ムエトキシド26.4ｇを加え、同温度で１時間攪拌したの
ち溶媒を減圧留去した。残渣を冷10％塩酸中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去
し残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶して目的物
93.2ｇ（収率82.8％）を無色結晶として得た。融点105
〜106 ℃
【００６４】参考例４―― ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノメチ
ルマロン酸ジエチルエステルの製造：−
ルマロン酸ジエチルエステルの製造：−
【００６５】２−ベンジルオキシカルボニルアミノマロ
ン酸ジエチルエステル50ｇの無水ジメチルホルムアミド
溶液300 mlに、氷冷攪拌下、水素化ナトリウム（60％）
6.47ｇを徐々に加えた後、室温で30分間攪拌し、次いで
ブロモアセトニトリル22.6ｇを加え一夜攪拌した。反応
液を希塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン−
酢酸エチル（５：１）で溶出・精製して目的物46.7ｇ
（収率82.9％）を無色油状物として得た。
ン酸ジエチルエステル50ｇの無水ジメチルホルムアミド
溶液300 mlに、氷冷攪拌下、水素化ナトリウム（60％）
6.47ｇを徐々に加えた後、室温で30分間攪拌し、次いで
ブロモアセトニトリル22.6ｇを加え一夜攪拌した。反応
液を希塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン−
酢酸エチル（５：１）で溶出・精製して目的物46.7ｇ
（収率82.9％）を無色油状物として得た。
【００６６】実施例２―― ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカ
ルボニルコハク酸イミド（実施例１の化合物と同一）の
製造：−
ルボニルコハク酸イミド（実施例１の化合物と同一）の
製造：−
【００６７】炭酸ナトリウム38.4ｇの水溶液50mlに、氷
冷攪拌下、30％過酸化水素水55.3mlを加えた後、室温で
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノメチ
ルマロン酸ジエチルエステル37.5ｇのアセトン溶液450
mlを加え、同温度で80分間攪拌した。反応液を氷冷下濃
塩酸で酸性化し、アセトンを減圧留去した後、酢酸エチ
ルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、n-ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出・
精製した後、酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶して目
的物20.3ｇ（収率58.8％）を無色結晶として得た。融点
105 〜106 ℃
冷攪拌下、30％過酸化水素水55.3mlを加えた後、室温で
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノメチ
ルマロン酸ジエチルエステル37.5ｇのアセトン溶液450
mlを加え、同温度で80分間攪拌した。反応液を氷冷下濃
塩酸で酸性化し、アセトンを減圧留去した後、酢酸エチ
ルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、n-ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出・
精製した後、酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶して目
的物20.3ｇ（収率58.8％）を無色結晶として得た。融点
105 〜106 ℃
【００６８】実施例３―― ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカ
ルボニルコハク酸イミド（実施例１の化合物と同一）の
製造：−
ルボニルコハク酸イミド（実施例１の化合物と同一）の
製造：−
【００６９】２−ベンジルオキシカルボニルアミノマロ
ン酸ジエチルエステル1.0 ｇの無水ジメチルホルムアミ
ド溶液20mlに、氷冷攪拌下、水素化ナトリウム（60％）
0.29ｇを徐々に加えた後、室温で１時間攪拌し、次いで
ブロモ酢酸アミド0.54ｇを加え一夜攪拌した。反応液を
希塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン−酢酸
エチル（４：１）で溶出・精製した後、酢酸エチル−n-
ヘキサンから再結晶して目的物0.38ｇ（収率36.5％）を
無色結晶として得た。融点105 〜106 ℃
ン酸ジエチルエステル1.0 ｇの無水ジメチルホルムアミ
ド溶液20mlに、氷冷攪拌下、水素化ナトリウム（60％）
0.29ｇを徐々に加えた後、室温で１時間攪拌し、次いで
ブロモ酢酸アミド0.54ｇを加え一夜攪拌した。反応液を
希塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン−酢酸
エチル（４：１）で溶出・精製した後、酢酸エチル−n-
ヘキサンから再結晶して目的物0.38ｇ（収率36.5％）を
無色結晶として得た。融点105 〜106 ℃
【００７０】参考例５―― ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノ酢酸
エチルエステルの製造：−
エチルエステルの製造：−
【００７１】２−アミノ−２−シアノ酢酸エチルエステ
ル19.7ｇ，ピリジン12.2ｇ及び水123 mlの混合物に、氷
冷攪拌下、塩化ベンジルオキシカルボニル27.9ｇを徐々
に加えた後、同温度で１時間攪拌した。析出結晶を濾取
し、十分に水洗した後エタノールから再結晶して目的物
24.2ｇ（収率60.2％）を無色結晶として得た。融点１１
１〜１１２℃
ル19.7ｇ，ピリジン12.2ｇ及び水123 mlの混合物に、氷
冷攪拌下、塩化ベンジルオキシカルボニル27.9ｇを徐々
に加えた後、同温度で１時間攪拌した。析出結晶を濾取
し、十分に水洗した後エタノールから再結晶して目的物
24.2ｇ（収率60.2％）を無色結晶として得た。融点１１
１〜１１２℃
【００７２】参考例６―― ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノコハ
ク酸ジエチルエステルの製造：−
ク酸ジエチルエステルの製造：−
【００７３】ナトリウム2.11ｇをエタノール400 mlに加
えて調製したナトリウムエトキシド溶液に、２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２−シアノ酢酸エチルエス
テル24.0ｇを加えた。この溶液にブロモ酢酸エチル15.3
ｇを加え、室温で３時間攪拌したのち減圧濃縮し、残渣
に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して
目的物31.6ｇ（収率99％）を無色油状物として得た。
えて調製したナトリウムエトキシド溶液に、２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２−シアノ酢酸エチルエス
テル24.0ｇを加えた。この溶液にブロモ酢酸エチル15.3
ｇを加え、室温で３時間攪拌したのち減圧濃縮し、残渣
に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して
目的物31.6ｇ（収率99％）を無色油状物として得た。
【００７４】実施例４―― ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカ
ルボニルコハク酸イミド（実施例１の化合物と同一）の
製造：−
ルボニルコハク酸イミド（実施例１の化合物と同一）の
製造：−
【００７５】２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−シアノコハク酸ジエチルエステル15.4ｇのジクロロメ
タン50ml溶液に、氷冷下、30％過酸化水素水21ml，テト
ラブチルアンモニウム硫酸水素塩3.0 ｇ及び20％水酸化
ナトリウム水溶液16.6mlを順次加えた。氷冷下30分攪拌
した後、室温で更に１時間攪拌を続けた。有機層を分取
し、水洗、無水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち減圧濃
縮した。残渣を減圧下80℃で1.5 時間乾燥して目的物1
1.5ｇ（収率81.2％）を得た。これを酢酸エチル−n-ヘ
キサンから再結晶して純品を得た。融点１０５〜１０６
℃
−シアノコハク酸ジエチルエステル15.4ｇのジクロロメ
タン50ml溶液に、氷冷下、30％過酸化水素水21ml，テト
ラブチルアンモニウム硫酸水素塩3.0 ｇ及び20％水酸化
ナトリウム水溶液16.6mlを順次加えた。氷冷下30分攪拌
した後、室温で更に１時間攪拌を続けた。有機層を分取
し、水洗、無水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち減圧濃
縮した。残渣を減圧下80℃で1.5 時間乾燥して目的物1
1.5ｇ（収率81.2％）を得た。これを酢酸エチル−n-ヘ
キサンから再結晶して純品を得た。融点１０５〜１０６
℃
【００７６】実施例５―― ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカ
ルボニルコハク酸イミド（実施例１の化合物と同一）の
製造：−
ルボニルコハク酸イミド（実施例１の化合物と同一）の
製造：−
【００７７】炭酸ナトリウム128.0 ｇの水2840ml溶液
に、氷冷下、30％過酸化水素水184.3mlを加えた後、氷
浴を取り去り10分間攪拌を続けた。この溶液に、２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノコハク酸ジ
エチルエステル125.0 ｇのアセトン1250ml溶液を15分間
にわたって滴下し、更に１時間攪拌した。氷冷下、反応
液に濃塩酸を加えて酸性とし、析出結晶を濾取、水洗し
て目的物77.0ｇ（収率67.0％）を得た。
に、氷冷下、30％過酸化水素水184.3mlを加えた後、氷
浴を取り去り10分間攪拌を続けた。この溶液に、２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノコハク酸ジ
エチルエステル125.0 ｇのアセトン1250ml溶液を15分間
にわたって滴下し、更に１時間攪拌した。氷冷下、反応
液に濃塩酸を加えて酸性とし、析出結晶を濾取、水洗し
て目的物77.0ｇ（収率67.0％）を得た。
【００７８】実施例６―― （−）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エ
トキシカルボニルコハク酸イミド シンコニジン塩〔実
施例１の化合物の（−）−エナンチオマーのシンコニジ
ン塩〕の製造：−
トキシカルボニルコハク酸イミド シンコニジン塩〔実
施例１の化合物の（−）−エナンチオマーのシンコニジ
ン塩〕の製造：−
【００７９】２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−エトキシカルボニルコハク酸イミド73.6ｇのエタノー
ル300 ml溶液にシンコニジン67.6ｇを加え、完全に溶解
させた後、室温で一夜放置した。析出結晶を濾取し、こ
の粗結晶をエタノールから３回再結晶して純品の目的物
35.2ｇ（収率25.0％）を無色結晶として得た。融点160
〜161 ℃。[α]D 26＝−75.7°（ｃ＝1.03, エタノール)
（純度＞99.8％ e.e.)〔CHIRALPAK AS（ダイセル化
工），4.6φ×250 mm〕
−エトキシカルボニルコハク酸イミド73.6ｇのエタノー
ル300 ml溶液にシンコニジン67.6ｇを加え、完全に溶解
させた後、室温で一夜放置した。析出結晶を濾取し、こ
の粗結晶をエタノールから３回再結晶して純品の目的物
35.2ｇ（収率25.0％）を無色結晶として得た。融点160
〜161 ℃。[α]D 26＝−75.7°（ｃ＝1.03, エタノール)
（純度＞99.8％ e.e.)〔CHIRALPAK AS（ダイセル化
工），4.6φ×250 mm〕
【００８０】実施例７―― （−）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エ
トキシカルボニルコハク酸イミド〔実施例１の化合物の
（−）−エナンチオマー〕の製造：−
トキシカルボニルコハク酸イミド〔実施例１の化合物の
（−）−エナンチオマー〕の製造：−
【００８１】（−）−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド シンコ
ニジン塩35.2ｇの酢酸エチル200 ml懸濁液に冷５％塩酸
50mlを加えた。有機層を分取し、水洗次いで飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減
圧留去後、残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶し
て、目的物16.2ｇ（収率88.5％）を無色結晶として得
た。融点117 〜118 ℃。[α]D 27＝−31.8°（ｃ＝1.0，
メタノール）（純度＞99.9％ e.e.)〔CHIRALPAKAS，4.6
φ×250 mm〕
ミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド シンコ
ニジン塩35.2ｇの酢酸エチル200 ml懸濁液に冷５％塩酸
50mlを加えた。有機層を分取し、水洗次いで飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減
圧留去後、残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶し
て、目的物16.2ｇ（収率88.5％）を無色結晶として得
た。融点117 〜118 ℃。[α]D 27＝−31.8°（ｃ＝1.0，
メタノール）（純度＞99.9％ e.e.)〔CHIRALPAKAS，4.6
φ×250 mm〕
【００８２】参考例７―― （−）−２−アミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸
イミドの製造：−
イミドの製造：−
【００８３】（−）−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド15.7ｇの
エタノール100 ml溶液に10％パラジウム−炭素１ｇを加
え、室温で接触水素化した。触媒を濾去した後、濾液を
減圧濃縮した。残渣をイソプロピルアルコールから再結
晶して、目的物8.5 ｇ（収率93.4％）を無色結晶として
得た。融点125 〜126 ℃。[α]D 27＝−32.5°（ｃ＝1.
0，メタノール）（純度＞99.9％ e.e.) 〔CROWNPAK CR
(+)（ダイセル化工），４φ×150 mm〕
ミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド15.7ｇの
エタノール100 ml溶液に10％パラジウム−炭素１ｇを加
え、室温で接触水素化した。触媒を濾去した後、濾液を
減圧濃縮した。残渣をイソプロピルアルコールから再結
晶して、目的物8.5 ｇ（収率93.4％）を無色結晶として
得た。融点125 〜126 ℃。[α]D 27＝−32.5°（ｃ＝1.
0，メタノール）（純度＞99.9％ e.e.) 〔CROWNPAK CR
(+)（ダイセル化工），４φ×150 mm〕
【００８４】参考例８―― ２−アミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミドの
製造：−
製造：−
【００８５】２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−エトキシカルボニルコハク酸イミド60.0ｇの酢酸350
ml溶液に10％パラジウム−炭素６ｇを加え、室温で接触
水素化した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。
残渣に水を加えて溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
でpH約７に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、残渣をエタ
ノールから再結晶して目的物12.8ｇ（収率37％）を無色
結晶として得た。融点１０７〜１０８℃
−エトキシカルボニルコハク酸イミド60.0ｇの酢酸350
ml溶液に10％パラジウム−炭素６ｇを加え、室温で接触
水素化した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。
残渣に水を加えて溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
でpH約７に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、残渣をエタ
ノールから再結晶して目的物12.8ｇ（収率37％）を無色
結晶として得た。融点１０７〜１０８℃
【００８６】実施例８―― （−）−２−エトキシカルボニル−２−（ピロール−１
−イル）コハク酸イミドの製造：−
−イル）コハク酸イミドの製造：−
【００８７】（−）−２−アミノ−２−エトキシカルボ
ニルコハク酸イミド20ｇの酢酸60ml溶液に２，５−ジメ
トキシテトラヒドロフラン14.2ｇを加え、70℃で２時間
攪拌した。酢酸を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒
を減圧留去して目的物23.0ｇ（収率90.6％）を無色油状
物として得た。[α]D 26＝−59.5°（ｃ＝1.0，メタノー
ル）〔ULTRON ES-OVM（信和化工），６φ×150 mm〕
ニルコハク酸イミド20ｇの酢酸60ml溶液に２，５−ジメ
トキシテトラヒドロフラン14.2ｇを加え、70℃で２時間
攪拌した。酢酸を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒
を減圧留去して目的物23.0ｇ（収率90.6％）を無色油状
物として得た。[α]D 26＝−59.5°（ｃ＝1.0，メタノー
ル）〔ULTRON ES-OVM（信和化工），６φ×150 mm〕
【００８８】実施例９―― ２−エトキシカルボニル−２−（ピロール−１−イル）
コハク酸イミド（実施例８の化合物のラセミ体）の製
造：−
コハク酸イミド（実施例８の化合物のラセミ体）の製
造：−
【００８９】２−アミノ−２−エトキシカルボニルコハ
ク酸イミド7.0 ｇの酢酸35ml溶液に２，５−ジメトキシ
テトラヒドロフラン5.0 ｇを加えたのち50分間加熱還流
した。酢酸を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、重
炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン−
酢酸エチル（２：１）で溶出・精製して目的物8.0 ｇ
（収率90％）を無色油状物として得た。
ク酸イミド7.0 ｇの酢酸35ml溶液に２，５−ジメトキシ
テトラヒドロフラン5.0 ｇを加えたのち50分間加熱還流
した。酢酸を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、重
炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン−
酢酸エチル（２：１）で溶出・精製して目的物8.0 ｇ
（収率90％）を無色油状物として得た。
【００９０】実施例１０―― （−）−２−エトキシカルボニル−２−（ピロール−１
−イル）コハク酸イミド シンコニジン塩（実施例８の
化合物のシンコニジン塩）の製造：−
−イル）コハク酸イミド シンコニジン塩（実施例８の
化合物のシンコニジン塩）の製造：−
【００９１】２−エトキシカルボニル−２−（ピロール
−１−イル）コハク酸イミド12.3ｇのエタノール130 ml
溶液にシンコニジン15.6ｇを加え完全に溶解したのち、
室温で一夜放置した。析出結晶を濾取し、この粗結晶を
エタノールから３回再結晶し、純品の目的物1.7 ｇ（収
率6.2 ％）を無色結晶として得た。融点157 〜159 ℃。
[α]D 27＝−104.2°（ｃ＝1.05, エタノール) (純度＞
99.8％ e.e.)（ULTRONES-OVM ，６φ×150 mm）
−１−イル）コハク酸イミド12.3ｇのエタノール130 ml
溶液にシンコニジン15.6ｇを加え完全に溶解したのち、
室温で一夜放置した。析出結晶を濾取し、この粗結晶を
エタノールから３回再結晶し、純品の目的物1.7 ｇ（収
率6.2 ％）を無色結晶として得た。融点157 〜159 ℃。
[α]D 27＝−104.2°（ｃ＝1.05, エタノール) (純度＞
99.8％ e.e.)（ULTRONES-OVM ，６φ×150 mm）
【００９２】実施例１１―― （−）−２−エトキシカルボニル−２−（ピロール−１
−イル）コハク酸イミド（実施例８の化合物と同一）の
製造：−
−イル）コハク酸イミド（実施例８の化合物と同一）の
製造：−
【００９３】（−）−２−エトキシカルボニル−２−
（ピロール−１−イル）コハク酸イミド シンコニジン
塩1.7 ｇの酢酸エチル70ml懸濁液に冷2.5 ％塩酸10mlを
加えた。有機層を分取し、水洗次いで飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去
して目的物0.7 ｇ（収率92.1％）を無色油状物として得
た。[α]D 26＝−59.5°（ｃ＝1.0，メタノール）（純度
＞99.8％ e.e.)
（ピロール−１−イル）コハク酸イミド シンコニジン
塩1.7 ｇの酢酸エチル70ml懸濁液に冷2.5 ％塩酸10mlを
加えた。有機層を分取し、水洗次いで飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去
して目的物0.7 ｇ（収率92.1％）を無色油状物として得
た。[α]D 26＝−59.5°（ｃ＝1.0，メタノール）（純度
＞99.8％ e.e.)
【００９４】参考例９―― （−）−２−エトキシカルボニル−２−（２−トリクロ
ロアセチルピロール−１−イル）コハク酸イミドの製
造：−
ロアセチルピロール−１−イル）コハク酸イミドの製
造：−
【００９５】（−）−２−エトキシカルボニル−２−
（ピロール−１−イル）コハク酸イミド7.0 ｇ及びトリ
クロロアセチルクロリド27.0ｇのクロロホルム50ml溶液
を24時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン−
酢酸エチル（３：１）で溶出・精製し、目的物10.4ｇ
（収率91.9％）を無色油状物として得た。[α]D 27＝−4
26.4°（ｃ＝1.0，メタノール）（純度＞99.8％ e.e.)
（ULTRON ES-OVM，６φ×150 mm）
（ピロール−１−イル）コハク酸イミド7.0 ｇ及びトリ
クロロアセチルクロリド27.0ｇのクロロホルム50ml溶液
を24時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン−
酢酸エチル（３：１）で溶出・精製し、目的物10.4ｇ
（収率91.9％）を無色油状物として得た。[α]D 27＝−4
26.4°（ｃ＝1.0，メタノール）（純度＞99.8％ e.e.)
（ULTRON ES-OVM，６φ×150 mm）
【００９６】参考例１０―― ２−エトキシカルボニル−２−（２−トリクロロアセチ
ルピロール−１−イル）コハク酸イミド・１／２ジメチ
ルホルムアミドの製造：−
ルピロール−１−イル）コハク酸イミド・１／２ジメチ
ルホルムアミドの製造：−
【００９７】２−エトキシカルボニル−２−（ピロール
−１−イル）コハク酸イミド18.0ｇのクロロホルム40ml
溶液にトリクロロアセチルクロリド42.0ｇを加え、67時
間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られる暗褐色
油状物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を10％炭酸ナ
トリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキ
サン−酢酸エチル（４：１）で溶出・精製して無色油状
物を得た。この粗製物にジメチルホルムアミド５mlを加
えて結晶化し、次いでこれを酢酸エチル−n-ヘキサンか
ら再結晶して目的物28.5ｇ（収率89.3％）を無色結晶と
して得た。融点９４〜９７℃
−１−イル）コハク酸イミド18.0ｇのクロロホルム40ml
溶液にトリクロロアセチルクロリド42.0ｇを加え、67時
間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られる暗褐色
油状物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を10％炭酸ナ
トリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキ
サン−酢酸エチル（４：１）で溶出・精製して無色油状
物を得た。この粗製物にジメチルホルムアミド５mlを加
えて結晶化し、次いでこれを酢酸エチル−n-ヘキサンか
ら再結晶して目的物28.5ｇ（収率89.3％）を無色結晶と
して得た。融点９４〜９７℃
【００９８】参考例１１―― ２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−〔１,
２, ３, ４−テトラヒドロピロロ〔１, ２−ａ〕ピラジ
ン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１, ２′，３,
５′−テトラオンの製造：−
２, ３, ４−テトラヒドロピロロ〔１, ２−ａ〕ピラジ
ン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１, ２′，３,
５′−テトラオンの製造：−
【００９９】４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン
塩酸塩10.2ｇの無水ジメチルホルムアミド100 ml懸濁液
に、室温でトリエチルアミン9.0 ｇ(12.3ml ）を加え、
同温度で10分間攪拌した。次いで、この反応液に氷冷攪
拌下、２−エトキシカルボニル−２−（２−トリクロロ
アセチルピロール−１−イル）コハク酸イミド14.8ｇの
無水ジメチルホルムアミド50ml溶液を加え同温度で２時
間攪拌したのち室温で40時間撹拌した。反応液を５％塩
酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル−
n-ヘキサンから再結晶して目的物8.7 ｇ（収率58.4％）
を無色結晶として得た。融点１９２〜１９３℃
塩酸塩10.2ｇの無水ジメチルホルムアミド100 ml懸濁液
に、室温でトリエチルアミン9.0 ｇ(12.3ml ）を加え、
同温度で10分間攪拌した。次いで、この反応液に氷冷攪
拌下、２−エトキシカルボニル−２−（２−トリクロロ
アセチルピロール−１−イル）コハク酸イミド14.8ｇの
無水ジメチルホルムアミド50ml溶液を加え同温度で２時
間攪拌したのち室温で40時間撹拌した。反応液を５％塩
酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル−
n-ヘキサンから再結晶して目的物8.7 ｇ（収率58.4％）
を無色結晶として得た。融点１９２〜１９３℃
【０１００】ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，200M
Hz）：δ3.56（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ2 ＣＯ−），5.00（d
d，２Ｈ，Ｊ＝21.0Hz，15.0Hz，−ＣＨ2 −Ａｒ），6.52
（dd，１Ｈ，Ｊ＝4.0 Hz，2.8 Hz，ピロール−Ｈ），7.
12（dd，１Ｈ，Ｊ＝3.8 Hz，1.4 Hz，ピロール−Ｈ），
7.14（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝8.2 Hz，Ａｒ−Ｈ），7.36（dd，
１Ｈ，Ｊ＝8.4 Hz，2.0 Hz，Ａｒ−Ｈ），7.54（dd，１
Ｈ，Ｊ＝9.8 Hz，2.0Hz，Ａｒ−Ｈ），7.72（dd，１
Ｈ，Ｊ＝2.6 Hz，1.6 Hz，ピロール−Ｈ），12.18 （s
，１Ｈ，ＮＨ）。
Hz）：δ3.56（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ2 ＣＯ−），5.00（d
d，２Ｈ，Ｊ＝21.0Hz，15.0Hz，−ＣＨ2 −Ａｒ），6.52
（dd，１Ｈ，Ｊ＝4.0 Hz，2.8 Hz，ピロール−Ｈ），7.
12（dd，１Ｈ，Ｊ＝3.8 Hz，1.4 Hz，ピロール−Ｈ），
7.14（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝8.2 Hz，Ａｒ−Ｈ），7.36（dd，
１Ｈ，Ｊ＝8.4 Hz，2.0 Hz，Ａｒ−Ｈ），7.54（dd，１
Ｈ，Ｊ＝9.8 Hz，2.0Hz，Ａｒ−Ｈ），7.72（dd，１
Ｈ，Ｊ＝2.6 Hz，1.6 Hz，ピロール−Ｈ），12.18 （s
，１Ｈ，ＮＨ）。
【０１０１】ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，cm-1）：3230，
3120，1785，1720，1700，1650，1330，1320。
3120，1785，1720，1700，1650，1330，1320。
【０１０２】参考例１２―― ２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−〔１，
２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジ
ン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１，２′，３，
５′−テトラオンのエナンチオマーの製造：−
２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジ
ン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１，２′，３，
５′−テトラオンのエナンチオマーの製造：−
【０１０３】４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン
塩酸塩3.2 ｇの無水ジメチルホルムアミド50ml懸濁液
に、室温でトリエチルアミン1.3 ｇ(1.8ml）を加え、同
温度で10分間攪拌した。次いで、この反応液に氷冷攪拌
下、（−）−２−エトキシカルボニル−２−（２−トリ
クロロアセチルピロール−１−イル）コハク酸イミド5.
1 ｇの無水ジメチルホルムアミド10ml溶液を加え同温度
で２時間攪拌したのち室温で40時間攪拌した。反応液を
５％塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エ
チル−n-ヘキサンから再結晶して目的物3.4 ｇ（収率6
0.7％）を無色結晶として得た。融点187 〜189 ℃（純
度＞99％ e.e.)（ULTRON ES-OVM,６φ×150 mm）
塩酸塩3.2 ｇの無水ジメチルホルムアミド50ml懸濁液
に、室温でトリエチルアミン1.3 ｇ(1.8ml）を加え、同
温度で10分間攪拌した。次いで、この反応液に氷冷攪拌
下、（−）−２−エトキシカルボニル−２−（２−トリ
クロロアセチルピロール−１−イル）コハク酸イミド5.
1 ｇの無水ジメチルホルムアミド10ml溶液を加え同温度
で２時間攪拌したのち室温で40時間攪拌した。反応液を
５％塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エ
チル−n-ヘキサンから再結晶して目的物3.4 ｇ（収率6
0.7％）を無色結晶として得た。融点187 〜189 ℃（純
度＞99％ e.e.)（ULTRON ES-OVM,６φ×150 mm）
【０１０４】[α]D 27.5＝＋1.96°（ｃ＝1.02，酢酸エ
チル），[α]D 28＝−7.6°（ｃ＝1.02，メタノール），
[α]405 28＝−33.0°（ｃ＝1.02，メタノール）。
チル），[α]D 28＝−7.6°（ｃ＝1.02，メタノール），
[α]405 28＝−33.0°（ｃ＝1.02，メタノール）。
【０１０５】薬理試験例 ―― 以下に、代表的な化２の化合物である参考例１１及び１
２の化合物並びに公知のアルドースリダクターゼ阻害剤
についての試験結果を示す。
２の化合物並びに公知のアルドースリダクターゼ阻害剤
についての試験結果を示す。
【０１０６】対照化合物として次の化合物を使用した。
【０１０７】化合物Ａ：エパルレスタット（日本で市販
されているアルドースリダクターゼ阻害剤）
されているアルドースリダクターゼ阻害剤）
【０１０８】化合物Ｂ：（±）−ソルビニール（化学名
が６−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ〔４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４，４′−イミダゾリジン〕−２′，
５′−ジオンであるアルドースリダクターゼ阻害剤）
〔例えばMerck Index, 第11版，8679 (1989) 参照〕
が６−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ〔４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４，４′−イミダゾリジン〕−２′，
５′−ジオンであるアルドースリダクターゼ阻害剤）
〔例えばMerck Index, 第11版，8679 (1989) 参照〕
【０１０９】試験例１ ―― アルドースリダクターゼ阻
害作用（in vitro）―― 本試験は、S.ハイマン及びJ.H.キノシタの方法〔J. Bio
l. Chem., 240, 877〜882 (1965)〕に準拠した。
害作用（in vitro）―― 本試験は、S.ハイマン及びJ.H.キノシタの方法〔J. Bio
l. Chem., 240, 877〜882 (1965)〕に準拠した。
【０１１０】（粗酵素液の調製）―― ブタ眼球（東京芝浦臓器株式会社より購入）より摘出し
た水晶体を５mMリン酸緩衝液（pH 7.4、２mMメルカプト
エタノール含有）でホモジナイズした後、10,200×ｇで
10分間遠心分離した。次いで、その上清に固形硫安を加
えて塩析して40％〜60％飽和硫安分画を分離し、この分
画を10mMリン酸緩衝液（pH 7.4、１mMメルカプトエタノ
ール含有）に溶解して粗酵素液とした。なお、下記酵素
活性測定系において１分間あたり１μmoleのＮＡＤＰＨ
（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン
酸）を酸化する酵素活性を１単位（Ｕ）とした。
た水晶体を５mMリン酸緩衝液（pH 7.4、２mMメルカプト
エタノール含有）でホモジナイズした後、10,200×ｇで
10分間遠心分離した。次いで、その上清に固形硫安を加
えて塩析して40％〜60％飽和硫安分画を分離し、この分
画を10mMリン酸緩衝液（pH 7.4、１mMメルカプトエタノ
ール含有）に溶解して粗酵素液とした。なお、下記酵素
活性測定系において１分間あたり１μmoleのＮＡＤＰＨ
（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン
酸）を酸化する酵素活性を１単位（Ｕ）とした。
【０１１１】（酵素活性測定法）―― 100 mMリン酸緩衝液（pH 6.5），0.20mM ＮＡＤＰＨ，
1.5 mM D,L−グリセルアルデヒド，0.4 Ｍ硫酸リチウ
ム，諸種濃度の試験化合物及び7.0 mU/ml の粗酵素液か
ら成る反応液（いずれも反応液中の最終濃度）を37℃で
インキュベートして、その340 nmにおける吸光度を分光
光度計（日立150-20）で測定し、インキュベーション開
始１分後から１分間の吸光度の減少から酵素活性を求め
た。50％阻害濃度（ＩＣ50）で表した試験化合物のアル
ドースリダクターゼ阻害作用を表１に示す。
1.5 mM D,L−グリセルアルデヒド，0.4 Ｍ硫酸リチウ
ム，諸種濃度の試験化合物及び7.0 mU/ml の粗酵素液か
ら成る反応液（いずれも反応液中の最終濃度）を37℃で
インキュベートして、その340 nmにおける吸光度を分光
光度計（日立150-20）で測定し、インキュベーション開
始１分後から１分間の吸光度の減少から酵素活性を求め
た。50％阻害濃度（ＩＣ50）で表した試験化合物のアル
ドースリダクターゼ阻害作用を表１に示す。
【０１１２】
【表１】
【０１１３】表１から明らかなように、参考例１１及び
１２の化合物は、（±）−ソルビニール（化合物Ｂ）よ
りも著しく強いアルドースリダクターゼ阻害作用を示
し、またエパルレスタット（化合物Ａ）よりも強いアル
ドースリダクターゼ阻害作用を示した。
１２の化合物は、（±）−ソルビニール（化合物Ｂ）よ
りも著しく強いアルドースリダクターゼ阻害作用を示
し、またエパルレスタット（化合物Ａ）よりも強いアル
ドースリダクターゼ阻害作用を示した。
【０１１４】試験例２ ―― ソルビトール蓄積抑制作用
（in vivo）―― １群４匹のウイスター系雄性ラット（体重200 〜250
ｇ）の尾静脈に、生理的食塩液に溶解したストレプトゾ
トシン（40mg／kg）を投与して糖尿病を誘発した。
（in vivo）―― １群４匹のウイスター系雄性ラット（体重200 〜250
ｇ）の尾静脈に、生理的食塩液に溶解したストレプトゾ
トシン（40mg／kg）を投与して糖尿病を誘発した。
【０１１５】１週間後より１日１回５日間にわたり、0.
5 ％トラガント溶液に懸濁した所定用量の試験化合物を
経口投与した。最終投与４時間後に座骨神経を摘出し、
そのソルビトール含量を、ヒツジ肝臓ソルビトールデヒ
ドロゲナーゼ及びＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌ
クレオチド）を用いるR.S.クレメンツらの酵素蛍光法
〔Science, 166, 1007〜1008 (1969)〕で測定した。試
験化合物の糖尿病ラットにおけるソルビトール蓄積抑制
作用を表２に示す。なお、ソルビトール蓄積抑制作用は
下記数１により算出した。
5 ％トラガント溶液に懸濁した所定用量の試験化合物を
経口投与した。最終投与４時間後に座骨神経を摘出し、
そのソルビトール含量を、ヒツジ肝臓ソルビトールデヒ
ドロゲナーゼ及びＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌ
クレオチド）を用いるR.S.クレメンツらの酵素蛍光法
〔Science, 166, 1007〜1008 (1969)〕で測定した。試
験化合物の糖尿病ラットにおけるソルビトール蓄積抑制
作用を表２に示す。なお、ソルビトール蓄積抑制作用は
下記数１により算出した。
【０１１６】
【数１】抑制率（％）＝（Ｓ−Ｔ）／（Ｓ−Ｎ）×100
【０１１７】Ｓ：ストレプトゾトシン糖尿病ラット対照
群の座骨神経中ソルビトール含量、 Ｔ：試験化合物投与ストレプトゾトシン糖尿病ラットの
座骨神経中ソルビトール含量、 Ｎ：正常ラット（ストレプトゾトシン無処置で試験化合
物非投与ラット）の座骨神経中ソルビトール含量。
群の座骨神経中ソルビトール含量、 Ｔ：試験化合物投与ストレプトゾトシン糖尿病ラットの
座骨神経中ソルビトール含量、 Ｎ：正常ラット（ストレプトゾトシン無処置で試験化合
物非投与ラット）の座骨神経中ソルビトール含量。
【０１１８】
【表２】
【０１１９】表２から明らかなように、参考例１１及び
１２の化合物は、エパルレスタット（化合物Ａ）及び
（±）−ソルビニール（化合物Ｂ）よりも著しく強いソ
ルビトール蓄積抑制作用を示した。更に、その効果は持
続的であった。
１２の化合物は、エパルレスタット（化合物Ａ）及び
（±）−ソルビニール（化合物Ｂ）よりも著しく強いソ
ルビトール蓄積抑制作用を示した。更に、その効果は持
続的であった。
【０１２０】試験例３ ―― 急性毒性 ―― 体重18〜25ｇのddY 系雄性マウス５匹に、0.5 ％トラガ
ント溶液に懸濁した参考例１１及び１２の化合物１ｇ／
kgを経口投与し、投与後７日間にわたり死亡の有無を観
察した。その結果、７日後も全例生存していた。
ント溶液に懸濁した参考例１１及び１２の化合物１ｇ／
kgを経口投与し、投与後７日間にわたり死亡の有無を観
察した。その結果、７日後も全例生存していた。
【０１２１】
【発明の効果】式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、
強力なアルドースリダクターゼ阻害作用を有するテトラ
ヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−
３′−ピロリジン誘導体（化２の化合物）、特に活性の
より強いエナンチオマーの工業的規模での製造に適した
製法における中間体として有用である。
強力なアルドースリダクターゼ阻害作用を有するテトラ
ヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−
３′−ピロリジン誘導体（化２の化合物）、特に活性の
より強いエナンチオマーの工業的規模での製造に適した
製法における中間体として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 藤谷 武一 大阪府堺市三原台３丁13番20号 (72)発明者 小野 善幸 京都府京都市西京区樫原石畑町14番地の 10 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/416 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 下記化１で表されるコハク酸イミド誘導
体及びその塩類。 【化１】 （式中、Ｒは加水素分解により脱離しうる基で保護され
たアミノ基，tert−ブトキシカルボニルアミノ基又はピ
ロール−１−イル基を意味し、Ｒ1 はカルボキシル基の
保護基を意味する。） - 【請求項２】 ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−エトキシカルボニルコハク酸イミド又は２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニルコ
ハク酸イミド及びそれらの（−）−エナンチオマー。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35894192A JP3158128B2 (ja) | 1992-12-25 | 1992-12-25 | コハク酸イミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35894192A JP3158128B2 (ja) | 1992-12-25 | 1992-12-25 | コハク酸イミド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06192222A JPH06192222A (ja) | 1994-07-12 |
| JP3158128B2 true JP3158128B2 (ja) | 2001-04-23 |
Family
ID=18461913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35894192A Expired - Lifetime JP3158128B2 (ja) | 1992-12-25 | 1992-12-25 | コハク酸イミド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3158128B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012105610A1 (ja) | 2011-02-02 | 2012-08-09 | 公立大学法人名古屋市立大学 | 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100571613B1 (ko) * | 1997-10-20 | 2006-04-17 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 안정화 의약 조성물 |
| JP5130211B2 (ja) * | 2006-07-07 | 2013-01-30 | 大日本住友製薬株式会社 | ３−ヒドラジノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート類およびその製造方法ならびにその使用 |
| US8106230B2 (en) | 2006-08-31 | 2012-01-31 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Succinic acid diester derivative, process for production thereof, and use of the derivative in the production of pharmaceutical preparation |
| US7994342B2 (en) | 2006-09-20 | 2011-08-09 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Method for producing optically active succinimide compound |
| EP2077261A4 (en) * | 2006-09-27 | 2010-04-14 | Nissan Chemical Ind Ltd | PROCESS FOR PRODUCING SUCCINIMIDE COMPOUND |
| WO2008038646A1 (fr) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | PROCÉdÉ de PRODUCTION de 2,5-DIOXOPYRROLIDINE-3-CARBOXYLATE |
| WO2008081860A1 (ja) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 光学活性コハク酸イミド誘導体およびその製造方法ならびにその使用 |
| JPWO2008143342A1 (ja) * | 2007-05-23 | 2010-08-12 | 大日本住友製薬株式会社 | ３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン誘導体の製造方法 |
| JP2011026201A (ja) * | 2007-10-17 | 2011-02-10 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 光学活性ピロリル−コハク酸イミド誘導体の立体選択的な製造方法 |
| WO2010090031A1 (ja) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | 大日本住友製薬株式会社 | 光学活性スクシンイミド誘導体の製造方法及びその中間体 |
| WO2012014953A1 (ja) * | 2010-07-29 | 2012-02-02 | 大日本住友製薬株式会社 | 光学活性スクシンイミド誘導体の製造方法 |
-
1992
- 1992-12-25 JP JP35894192A patent/JP3158128B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012105610A1 (ja) | 2011-02-02 | 2012-08-09 | 公立大学法人名古屋市立大学 | 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬 |
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|---|---|
| JPH06192222A (ja) | 1994-07-12 |
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