JP2516147B2

JP2516147B2 - テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン誘導体及びそれを有効成分とする糖尿病性合併症治療薬

Info

Publication number: JP2516147B2
Application number: JP4193074A
Authority: JP
Inventors: 利行根来; 誠村田; 昇三上田; 武一藤谷; 善幸小野
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-06-26
Filing date: 1992-06-25
Publication date: 1996-07-10
Anticipated expiration: 2011-07-10
Also published as: FI98066C; EP0520320A3; IE921891A1; ES2108717T3; JPH05186472A; CA2071273A1; NO922512D0; ATE157980T1; US5258382A; NO922512L; EP0520320B1; NZ243255A; MX9203231A; FI922848A0; CN1034176C; EP0520320A2; DE69222096T2; HU218214B; HU9202105D0; KR100241196B1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アルドース還元酵素
（アルドースリダクターゼ）阻害作用を有する、新規テ
トラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ
−３′−ピロリジン誘導体及びそれを有効成分とする糖
尿病性合併症治療薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平２−１６４８８０号公報には、下
記化３で表されるスピロイソキノリンピロリジンテトラ
オン系化合物及びイソキノリン部分のベンゼン環がチオ
フェン，ピリジン又はフラン環で置き換えられている類
似化合物が開示され、それらはアルドースリダクターゼ
阻害作用を有すると述べられている。本発明の化合物
は、後記化５から明らかなように、上記公開公報の化合
物の基本骨格とは構造的に全く異なる骨格であるピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジンを基本骨格としている点で、こ
れら化合物とは明らかに異なっている。

【０００３】

【化３】

【０００４】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、独立して、水
素，炭素数１〜６のアルキル，ハロゲン，炭素数１〜６
の低級アルコキシ，トリフルオロメチル，低級アルキル
チオ（低級アルキルの炭素数１〜６），ジアルキルアミ
ノ（アルキルの炭素数１〜６），ニトロ，アリール又は
アリール（低級アルキル）オキシ（アリールの炭素数６
〜１０、低級アルキルの炭素数１〜６）、Ｒ³は水素，
炭素数１〜６の低級アルキル，アリール（低級アルキ
ル）又はハロゲン置換アリール（低級アルキル）（アリ
ールの炭素数６〜１０、低級アルキルの炭素数１〜
６），アシル又は化４：

【０００５】

【化４】

【０００６】（式中、Ｒ⁴は炭素数１〜３の低級アルキ
レンを意味する）で示される複素環（低級アルキル）、
Ｘは炭素数１〜３の低級アルキレン，酸素，イオウ又は
窒素、Ｙ及びＺは酸素又はイオウ、Ｍ及びＷはカルボニ
ル，チオカルボニル，スルホニル，スルホキソ又は炭素
数１〜２の低級アルキレンを意味する；ただし、Ｘが窒
素である場合、Ｍ及びＷは両方が低級アルキレンではな
い〕

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】糖尿病の治療は、イン
スリンや経口血糖降下剤の投与により対症的に行われて
いるものの、完全治癒は難しく、罹病期間が長くなる
と、多彩な合併症（白内障，網膜症，角膜症，神経障
害，腎症など）が惹起されてくる。したがって、今日的
な糖尿病の治療の最大の目的は糖尿病性合併症の発症や
進展をいかに阻止するかにある。

【０００８】糖尿病性合併症発症の機序の一つとして、
ポリオール代謝（ソルビトール代謝）の異常が考えられ
ている。アルドースリダクターゼは、ポリオール代謝経
路の主要酵素で、グルコースをソルビトールに変換する
酵素である。糖尿病患者では、血液中グルコース濃度の
上昇に伴い、血管，末梢神経，レンズ，網膜，腎などの
組織へのグルコースの取り込みが健常人に比べて増加す
る。そのために、アルドースリダクターゼによるポリオ
ール代謝が活発となり、ソルビトール産生量が増加し、
ソルビトールの組織内蓄積が進行する。その結果、組織
内浸透圧が上昇し、水分貯留を惹起するため、細胞機能
の障害が生じ、糖尿病性合併症の発症を来すと言われて
いる〔例えばP.F.ケーダーら, Ann. Rev. Pharmacol. T
oxicol.,25, 691 〜714 (1985)参照〕。

【０００９】したがって、アルドースリダクターゼ阻害
作用を有する化合物が糖尿病性合併症の予防，治療に有
効であると考えられ、世界中で各種タイプの化合物の研
究開発が行われている。現在、わずかに２種のアルドー
スリダクターゼ阻害剤、即ちＮ−〔〔６−メトキシ−５
−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル〕チオキ
ソメチル〕−Ｎ−メチルグリシン〔一般名：トルレスタ
ット（Tolrestat)；例えば Merck Index，第11版，9451
(1989)参照〕と（Ｅ，Ｅ）−５−（２−メチル−３−
フェニル−２−プロペニリデン）−４−オキソ−２−チ
オキソ−３−チアゾリジン酢酸〔一般名：エパルレスタ
ット（Epalrestat）；例えば Merck Index，第11版，35
56 (1989)参照〕が一部の国で市販されている。しかし
ながら、これらの効力はかならずしも十分なものではな
く〔後記試験例及びN.シマード−ジュクェスンら，Meta
b. Clin. Exp., 34, 885 〜892 (1985)参照〕、より強
力なアルドースリダクターゼ阻害作用を有し、かつ毒性
の低い新規化合物の開発が望まれている。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、強力なア
ルドースリダクターゼ阻害活性を有し、かつ毒性の低い
化合物を得るべく鋭意研究を重ねた結果、テトラヒドロ
ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピ
ロリジン骨格を有する化合物群がその要件を満たすこと
を見出し、本発明を完成した。

【００１１】本発明によれば、下記化５で表されるテト
ラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−
３′−ピロリジン誘導体及びその生理的に許容される塩
類並びにそれを有効成分とする糖尿病性合併症治療薬が
提供される。

【００１２】

【化５】

【００１３】（式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なっ
て、それぞれ水素原子，ハロゲン原子，トリフルオロメ
チル基，低級アルキル基，低級アルコキシ基又はニトロ
基を意味し、Ｒ³は水素原子，ハロゲン原子又は低級ア
ルキル基を意味する。）

【００１４】前記化５で表される化合物の生理的に許容
される塩類としては、ナトリウム，カリウム，アンモニ
ウム塩等の無機塩基との塩類及びイソプロピルアミン，
ジエチルアミン，エタノールアミン，トリエタノールア
ミン，ピペリジン，リジンとの塩等の有機塩基との塩類
が挙げられる。

【００１５】化５で表される化合物及びその塩は水和物
又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの
水和物，溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。

【００１６】前記化５の化合物は、少なくとも１個の不
斉炭素原子（ピロリジン環３′位のスピロ炭素原子）を
有するので、数種の立体異性体が存在しうる。これらの
立体異性体，それらの混合物及びラセミ体は本発明の化
合物に包含される。前記化５において、Ｒ¹，Ｒ²及び
Ｒ³が不斉炭素原子を持たない基である化合物の場合、
一方のエナンチオマーは、他方のエナンチオマーよりも
アルドースリダクターゼ阻害作用が強い。

【００１７】本明細書における用語を以下に説明する。
「低級」とは、特に断らない限り、１〜６個の炭素原子
を意味する。低級アルキル基及び低級アルコキシ基は、
直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。

【００１８】「ハロゲン原子」とは、フッ素，塩素，臭
素，ヨウ素を意味する。「低級アルキル基」の具体例と
しては、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブ
チル，イソブチル，ペンチル，ヘキシル等が挙げられる
が、炭素原子数１〜３のものが好ましい。「低級アルコ
キシ基」の具体例としては、メトキシ，エトキシ，プロ
ポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，ペ
ンチルオキシ，ヘキシルオキシ等が挙げられるが、炭素
原子数１〜３のものが好ましい。

【００１９】前記化５において、下記化６

【化６】

【００２０】で表される基の具体例としては、ベンジ
ル，２−ブロモベンジル，２−クロロベンジル，２−フ
ルオロベンジル，３−ブロモベンジル，３−クロロベン
ジル，３−フルオロベンジル，４−ブロモベンジル，４
−クロロベンジル，４−フルオロベンジル，４−ヨード
ベンジル，４−ブロモ−３−クロロベンジル，４−ブロ
モ−２−フルオロベンジル，４−クロロ−２−フルオロ
ベンジル，２，４−ジクロロベンジル，３，４−ジクロ
ロベンジル，３，５−ジクロロベンジル，２，４−ジブ
ロモベンジル，３，４−ジブロモベンジル，３，５−ジ
ブロモベンジル，２，４−ジフルオロベンジル，２−フ
ルオロ−４−ヨードベンジル，４−トリフルオロメチル
ベンジル，４−メチルベンジル，４−メトキシベンジ
ル，３，４−ジメトキシベンジル，２，４−ジメトキシ
ベンジル，４−ニトロベンジル等が挙げられる。

【００２１】本発明の化合物のうちで好適なものは、前
記化５においてＲ³が水素原子若しくはハロゲン原子又
は７位のメチル基である化合物及びその生理的に許容さ
れる塩類である。

【００２２】更に好適な化合物は、前記化５においてＲ
¹及びＲ²が同一又は異なって水素原子又はハロゲン原
子であり、Ｒ³が水素原子若しくはハロゲン原子又は７
位のメチル基である化合物及びその生理的に許容される
塩類である。

【００２３】更に好適な別の化合物は、前記化５におい
てＲ¹が炭素原子数１〜３のアルキル基又は炭素原子数
１〜３のアルコキシ基であり、Ｒ²が水素原子であり、
Ｒ³が水素原子若しくはハロゲン原子又は７位のメチル
基である化合物及びその生理的に許容される塩類であ
る。

【００２４】特に好適な化合物は、前記化５においてＲ
¹が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ²がハロゲン
原子であり、Ｒ³が水素原子である化合物である。

【００２５】化５の化合物の立体異性に関しては、ラセ
ミ体及び他方のエナンチオマーよりも強いアルドースリ
ダクターゼ阻害作用を有するエナンチオマーが好まし
い。

【００２６】特に好適な化合物としては、次の化合物及
びそのエナンチオマーで、他方のエナンチオマーよりも
強いアルドースリダクターゼ阻害作用を有するものが挙
げられる。

【００２７】２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−
１，２′，３，５′−テトラオン，

【００２８】２−（３，４−ジクロロベンジル）−
〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕
ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１，
２′，３，５′−テトラオン，

【００２９】２−（４−ブロモベンジル）−〔１，２，
３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−
４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１，２′，３，５′
−テトラオン，及び

【００３０】２−（４−クロロ−２−フルオロベンジ
ル）−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−
１，２′，３，５′−テトラオン．

【００３１】最も好ましい化合物は、下記化７で表され
る化合物である。

【化７】

【００３２】最も好ましい化合物の具体例として、次の
化合物が挙げられる。

【００３３】２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−
１，２′，３，５′−テトラオン，及び

【００３４】以下の比旋光度を有する２−（４−ブロモ
−２−フルオロベンジル）−〔１，２，３，４−テトラ
ヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−
３′−ピロリジン〕−１，２′，３，５′−テトラオン
のエナンチオマー： [α]_D ^27.5＝＋1.96°（ｃ＝1.02，酢酸エチル）； [α]_D ²⁸＝−7.6°（ｃ＝1.02，メタノール）；及び [α]₄₀₅ ²⁸＝−33.0°（ｃ＝1.02，メタノール）．

【００３５】本発明に含まれる化合物の具体例として、
後記実施例の化合物に加えて、次の化合物及びそのエナ
ンチオマーが挙げられる。

【００３６】２−（２−フルオロ−４−ヨードベンジ
ル）−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−
１，２′，３，５′−テトラオン，

【００３７】２−（４−ブロモ−３−クロロベンジル）
−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−
ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１，
２′，３，５′−テトラオン，

【００３８】２−（２，４−ジブロモベンジル）−
〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕
ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１，
２′，３，５′−テトラオン，

【００３９】２−（３，４−ジブロモベンジル）−
〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕
ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１，
２′，３，５′−テトラオン，

【００４０】２−（３，５−ジブロモベンジル）−
〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕
ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１，
２′，３，５′−テトラオン，及び

【００４１】２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−７−メチル−〔１，２，３，４−テトラヒドロピ
ロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロ
リジン〕−１，２′，３，５′−テトラオン．

【００４２】本発明の化合物は、例えば以下の方法によ
り製造することができる。

【００４３】製法（ａ）―― 前記化５で表される化合物は、下記化８

【化８】

【００４４】（式中、Ｒ³は前掲に同じものを意味し、
Ｒ⁴はカルボキシル基の保護基を意味し、Ｘはハロゲン
原子を意味する。）で表される化合物と下記化９

【００４５】

【化９】

【００４６】（式中、Ｒ¹及びＲ²は前掲に同じものを
意味する。）で表される化合物とを反応させることによ
り製造することができる。

【００４７】前記化８においてＲ⁴で表される「カルボ
キシル基の保護基」とは、ペプチド合成の分野で常用さ
れる加水分解あるいは加水素分解により脱離しうる保護
基を意味し、前者の例としてはメチル，エチル，プロピ
ルのような低級アルキル基が、後者の例としてはベンジ
ル，４−メトキシベンジル，４−ニトロベンジル等が挙
げられる。なお、加水素分解には接触還元及び接触水素
移動還元（catalytictransfer hydrogenation）等が含
まれる。

【００４８】前記化８で表される化合物と化９で表され
る化合物との反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒中で行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等
に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼ
ン，トルエンのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン，クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テト
ラヒドロフラン，ジオキサンのようなエーテル類、ジメ
チルホルムアミド等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞ
れ単独で、あるいは２種以上混合して用いられる。本反
応は塩基の存在下に行うことが好ましく、塩基の具体例
としては、トリエチルアミン，トリブチルアミン，ジイ
ソプロピルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，ピリ
ジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンのような有機塩基及び
炭酸アルカリ（例えば炭酸ナトリウム，炭酸カリウ
ム），重炭酸アルカリ（例えば重炭酸ナトリウム，重炭
酸カリウム）のような無機塩基が挙げられるが、化９の
化合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は用い
る原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃ない
し約100 ℃、好ましくは約25℃ないし約70℃である。ま
た、化９の化合物は酸付加塩の形で使用し、反応系中で
遊離塩基を生成させてもよい。

【００４９】前記化９で表される化合物は市販されてい
るか、あるいは自体公知の方法により製造することがで
きる。化８で表される化合物は新規物質で、例えば下記
化１０で示される方法により製造することができる。

【００５０】

【化１０】

【００５１】（式中、Ｒ³，Ｒ⁴及びＸは前掲に同じも
のを意味し、Ｒ⁵は tert-ブチル基又は加水素分解によ
り脱離しうる基を意味し、Ｙはハロゲン原子を意味す
る。ただし、Ｒ⁴が加水素分解により脱離しうる保護基
であるとき、Ｒ⁵は tert-ブチル基を意味する。）

【００５２】前記化１０の各工程について以下に詳述す
る。

【００５３】（工程１）―― 式（Ｉ）の化合物は、例えばJ. Med. Chem., 21, 962
〜964 (1978)に記載の方法に従って製造することができ
る。

【００５４】式（Ｉ）の化合物と式（II）の化合物との
反応は通常、塩基の存在下、適当な溶媒中で行われる。
溶媒の具体例としては、シクロヘキサン，ベンゼン，ト
ルエン，キシレン，テトラヒドロフラン，ジオキサン，
メタノール，エタノール，イソプロピルアルコール，ピ
リジン，ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基の
具体例としては、アルカリ金属（例えばリチウム，ナト
リウム，カリウム），アルカリ金属の水素化物（例えば
水素化ナトリウム），水酸化アルカリ（例えば水酸化ナ
トリウム，水酸化カリウム），炭酸アルカリ（例えば炭
酸ナトリウム，炭酸カリウム），重炭酸アルカリ（例え
ば重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウム），アルカリ金属
アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド，ナトリウ
ムエトキシド，カリウム tert-ブトキシド）等が挙げら
れる。反応温度は通常、約−10℃ないし約150 ℃であ
る。

【００５５】（工程２）―― 式（III)においてＲ⁵で表される「加水素分解により脱
離しうる基」とは、ベンジル，４−ニトロベンジル，４
−メトキシベンジルのような接触還元又は接触水素移動
還元により容易に脱離しうる基を意味する。

【００５６】式（III)の化合物のＲ⁵が tert-ブチル基
であるときは、ジクロロメタン，クロロホルムのような
適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸で処理することにより
式（IV）の化合物を得ることができる。反応温度は通
常、約25℃ないし約50℃である。

【００５７】式（III)の化合物のＲ⁵が加水素分解によ
り脱離しうる基であるときは、適当な溶媒中でラネーニ
ッケル，パラジウム−炭素等の触媒の存在下、水素と反
応させるか、あるいはパラジウム−炭素等の触媒の存在
下、水素供与体（例えばギ酸アンモニウム，シクロヘキ
セン）と反応させることにより式（IV）の化合物を得る
ことができる。使用する溶媒の具体例としては、水，メ
タノール，エタノール，酢酸，ジオキサン，テトラヒド
ロフラン等が挙げられる。反応温度は通常、約25℃ない
し約80℃であり、常圧又は加圧下に行われる。

【００５８】（工程３）―― 式（IV）の化合物又はそのカルボキシル基における反応
性誘導体とアンモニアとを、通常のアミド化反応条件下
に反応させることにより式（Ｖ）の化合物を得ることが
できる。

【００５９】式（IV）の化合物のカルボキシル基におけ
る反応性誘導体としては、酸クロリド，活性エステル
（例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル，Ｎ−
ヒドロキシフタルイミドエステル）等が挙げられる。式
（IV）の化合物自体を用いる場合には、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド，１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩，Ｎ，Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾールのような縮合剤の存在下に反応さ
せることができる。本反応は通常、適当な溶媒中で行わ
れ、溶媒の具体例としては、ベンゼン，トルエン，ジク
ロロメタン，クロロホルム，テトラヒドロフラン，ジオ
キサン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミド等が挙
げられる。反応温度は通常、約０℃ないし約150 ℃であ
る。

【００６０】（工程４）―― 工程３で得られた式（Ｖ）の化合物を塩基の存在下に閉
環させることにより式（VI）の化合物を得ることができ
る。本反応は、後記製法（ｂ）と同様の塩基及び溶媒を
用いて行うことができる。反応温度は通常、約−20℃な
いし約60℃である。

【００６１】（工程５）―― 工程４で得られた式（VI）の化合物と、式：ＣＸ₃ＣＯ
Ｚ（ここに、Ｘは前掲に同じものを意味し、Ｚは塩素，
臭素のようなハロゲン原子を意味する）で表されるトリ
ハロゲノ酢酸ハライド又は式：（ＣＸ₃ＣＯ)₂Ｏ（ここ
に、Ｘは前掲に同じものを意味する）で表されるトリハ
ロゲノ酢酸無水物とを、無溶媒下又は溶媒中で反応させ
ることにより、化８の化合物を得ることができる。溶媒
としては、例えばジクロロメタン，クロロホルム，ジエ
チルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等が挙
げられる。本反応は、塩基の存在下に行ってもよく、塩
基の具体例としては、トリエチルアミン，ピリジン，
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンのような有機塩基、炭酸ナト
リウム，炭酸カリウム，重炭酸ナトリウム，重炭酸カリ
ウムのような無機塩基が挙げられる。反応温度は通常、
約25℃ないし約150 ℃である。

【００６２】製法（ａ）において、化８の化合物及び／
又は化９の化合物が１個以上の不斉炭素原子を有すると
き、その不斉炭素原子に関する立体配置は、生成物であ
る化５の化合物において保持されている。即ち、ラセミ
体である化８の化合物及び化９の化合物からは、ラセミ
体である化５の化合物が得られ、特定の立体配置を有す
る化８の化合物及び化９の化合物からは、同じ立体配置
を有する化５の化合物が得られる。

【００６３】化８において、Ｒ³が水素原子である化合
物のエナンチオマーは、例えば下記化１１における工程
３の生成物（XI）を２種のエナンチオマーに分離し、次
いで工程４により式（VI′）の化合物に変換した後、前
記化１０の工程５に従って製造することができる。式
（XI）の化合物の各エナンチオマーへの分割は、例えば
光学活性酸を用い常法に従ってジアステレオマー塩を形
成させた後、２種のジアステレオマー塩に分離し、次い
でこれを遊離塩基に変換させることにより行われる。光
学分割剤として使用する光学活性酸としては、例えば
（＋）−ショウノウ酸，（１Ｓ）−（＋）−又は（１
Ｒ）−（−）−ショウノウ−１０−スルホン酸, Ｌ−
（＋）−又はＤ−（−）−酒石酸，Ｌ−ピログルタミン
酸，（Ｓ）−（−）−又は（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸，
リン酸水素（Ｓ）−（＋）−又は（Ｒ）−（−）−１，
１′−ビナフチル−２，２′−ジイル，（−）−又は
（＋）−２′−ニトロタルトラニル酸，Ｄ−（＋）−タ
ルトラニル酸，（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸，
（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸，（−）−ジアセチ
ル−Ｌ−酒石酸等が挙げられる。

【００６４】

【化１１】

【００６５】（式中、Ｒ⁴は前掲に同じものを意味し、
Ｒ⁶はベンジルオキシカルボニル基又は tert-ブトキシ
カルボニル基を意味し、Ｒ⁷はカルボキシル基の保護基
を意味する。ただし、Ｒ⁶がベンジルオキシカルボニル
基であるとき、Ｒ⁴は加水分解により脱離しうる保護基
である。）

【００６６】前記化１１の各工程について以下に説明す
る。

【００６７】（工程１）―― 式（VII)の化合物は、Chem. Ind. (London), 1980, 541
〜542 に記載の方法に従って製造される２−アミノ−
２−シアノ酢酸エステルのアミノ基を常法に従って保護
することにより得ることができる。

【００６８】式（VII)の化合物と式（VIII）の化合物と
の反応は、前記化１０における工程１と同様にして行う
ことができる。

【００６９】（工程２）―― 式（IX）の化合物から式（Ｘ）の化合物への変換は、ニ
トリルをアミドに加水分解する自体公知の方法、例えば
Synthesis, 1980, 243 〜244 に記載の方法と同様にし
て行われる。

【００７０】（工程３）―― 式（Ｘ）の化合物から式（XI）の化合物への変換は、前
記化１０における工程２と同様にして行うことができ
る。

【００７１】（工程４）―― 式（XI）の化合物から式（VI′）の化合物への変換は、
例えば J. Med. Chem., 21, 962 〜964 (1978)に記載の
方法と同様にして行われる。

【００７２】製法（ｂ）―― 前記化５で表される本発明の化合物はまた、下記化１２

【００７３】

【化１２】

【００７４】（式中、Ｒ¹，Ｒ²及びＲ³は前掲に同じ
ものを意味し、Ｒ⁴¹はカルボキシル基の保護基又は光学
活性アルコールのアルキル残基を意味する。ただし、Ｒ
⁴¹が光学活性アルコールのアルキル残基であるとき、テ
トラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン環の４位の炭
素原子の立体配置はＳ又はＲである。）で表される化合
物を塩基の存在下に閉環させることによっても製造する
ことができる。

【００７５】前記化１２におけるＲ⁴¹で表される光学活
性アルコールのアルキル残基とは、不斉炭素原子を１個
以上有する光学活性アルコールから水酸基が除かれた基
を意味し、例えば（−）−又は（＋）−メンチル，
（−）−又は（＋）−１−フェニルエチル，（−）−又
は（＋）−２−ブチル，（−）−ボルニル等が挙げられ
る。

【００７６】本閉環反応は通常、適当な溶媒中で行われ
る。溶媒の具体例としては、ベンゼン，トルエンのよう
な芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル，テトラヒドロ
フラン，ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホル
ムアミド等が挙げられる。本反応に使用する塩基の具体
例としては、アルカリ金属（例えばリチウム，ナトリウ
ム，カリウム），アルカリ土類金属（例えばカルシウ
ム），アルカリ金属の水素化物（例えば水素化ナトリウ
ム），アルカリ土類金属の水素化物（例えば水素化カル
シウム），水酸化アルカリ（例えば水酸化ナトリウム，
水酸化カリウム），炭酸アルカリ（例えば炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム），重炭酸アルカリ（例えば重炭酸ナ
トリウム，重炭酸カリウム），アルカリ金属アルコキシ
ド（例えばナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシ
ド，カリウム tert-ブトキシド），有機リチウム化合物
〔例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド，リ
チウムジイソプロピルアミド，n-ブチルリチウム〕，有
機酸塩（例えば酢酸ナトリウム），有機塩基（例えばト
リエチルアミン，ピリジン，ルチジン，１，８−ジアザ
ビシクロ〔５．４．０〕ウンデカン）等が挙げられる。
反応温度は通常、約−78℃ないし約25℃であり、好まし
くは約−78℃ないし約−20℃である。

【００７７】前記化１２においてＲ⁴¹がＲ⁴、即ちカル
ボキシル基の保護基である化合物（化１２′の化合物）
は新規物質で、例えば下記化１３で示される方法により
製造することができる。

【００７８】

【化１３】

【００７９】（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵
は前掲に同じものを意味する。ただし、Ｒ⁴が加水素分
解により脱離しうる保護基であるとき、Ｒ⁵は tert-ブ
チル基を意味する。）

【００８０】前記化１３の各工程について以下に説明す
る。

【００８１】（工程１）―― 本工程は、前記化１０における工程５と同様にして行う
ことができる。

【００８２】（工程２）―― 本工程は、製法（ａ）と同様にして行うことができる
が、不活性雰囲気中で行うことが好ましい。

【００８３】（工程３）―― 式（XIII）の化合物と式（II）の化合物とを、前記化１
０における工程１と同様に反応させることにより式（XI
V)の化合物を得ることができる。本工程は不活性雰囲気
中で行うのが好ましい。

【００８４】（工程４）―― 式（XIV)の化合物を、前記化１０における工程２と同様
に処理することにより式（XV）の化合物に変換すること
ができる。

【００８５】（工程５）―― 式（XV）の化合物又はそのカルボキシル基における反応
性誘導体とアンモニアとを、前記化１０における工程３
と同様に反応させることにより、化１２′の化合物を得
ることができる。

【００８６】化１２においてＲ⁴¹が光学活性アルコール
のアルキル残基である化合物（化１２'a及び化１２'bの
化合物）は新規物質で、例えば下記化１４に示す方法に
よって製造することができる。

【００８７】

【化１４】

【００８８】（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵
は前掲に同じものを意味し、Ｒ⁸は光学活性アルコール
のアルキル残基を意味する。）

【００８９】前記化１４の各工程について以下に説明す
る。

【００９０】（工程１）―― 式（Ｉ）の化合物と式：Ｒ⁸ＯＨ（式中、Ｒ⁸は前掲に
同じものを意味する）で表される化合物との反応は通
常、触媒の存在下に行われる。触媒の具体例としては、
硫酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，
ナトリウム，カリウム，ナトリウムメトキシド，チタン
酸テトラエチル等のエステル交換反応に使用される触媒
が挙げられる。反応温度は、通常約25℃ないし約200
℃、好ましくは約100 ℃ないし約200 ℃である。

【００９１】〔化合物（Ｉ′) から化合物（XIV′）へ
の変換〕―― 本変換は、前記化１３における工程１ないし工程３と同
様にして行うことができる。

【００９２】〔化合物（XIV′）の各ジアステレオマー
への分離〕―― 先の工程において、化合物（XIV′）は２種のジアステ
レオマーの混合物の形で得られる。本化合物は、分別結
晶法，カラムクロマトグラフィーのような常法に従って
２種のジアステレオマー、即ち化合物（XIV'a ）と化合
物（XIV'b ）に分離することができる。

【００９３】〔化１２'aの化合物及び化１２'bの化合物
の取得〕―― 本変換は、前記化１３における工程４及び５と同様にし
て行うことができる。

【００９４】前記各製法によって得られる生成物は、ク
ロマトグラフィー，再結晶，再沈澱等の常法によって単
離・精製することができる。

【００９５】前記化５においてＲ³が水素である化合物
は、ハロゲン（例えば塩素，臭素），塩化スルフリルの
ようなハロゲン化試薬と反応させることにより、Ｒ³が
ハロゲン原子である対応する化合物に変換することがで
きる。本反応は二硫化炭素，ジクロロメタン，クロロホ
ルム，１，２−ジクロロエタン，ジメチルホルムアミド
のような溶媒中、約−20℃ないし約100 ℃で好適に行わ
れる。本反応は、塩化アルミニウムの存在下に行っても
よい。

【００９６】前記化８においてＲ³が水素原子である化
合物をハロゲン化することによって製造される、化８に
おいてＲ³がハロゲン原子である化合物を製法（ａ）に
おける出発物質として使用すると、上述のように化５に
おいてＲ³が水素原子である化合物をハロゲン化するこ
とによって得られる化５の化合物とは異なる位置にハロ
ゲン原子が導入された化５の化合物を得ることができ
る。

【００９７】なお、化８においてＲ³が水素原子である
化合物のハロゲン化は後記参考例２２及び２３に示すよ
うに常法に従って行うことができる。

【００９８】前記化５で表される本発明の化合物は、無
機又は有機塩基類と処理することにより生理的に許容さ
れる塩類に導くことができる。無機及び有機塩基の具体
例としては、アルカリ金属（例えばナトリウム，カリウ
ム）の水酸化物，炭酸塩又は重炭酸塩，水酸化アンモニ
ウム，イソプロピルアミン，ジエチルアミン，エタノー
ルアミン，ピペリジン，リジン等が挙げられる。塩類の
形成は常法に従って行われ、例えば水，低級アルコール
（例えばメタノール，エタノール，イソプロピルアルコ
ール），酢酸エチル，アセトニトリル，ジオキサン，ト
ルエン又はこれらの混液中、０〜25℃で化５の化合物と
適当な塩基を接触させることにより行われる。

【００９９】前記化５で表される化合物及びその生理的
に許容される塩類（以下、本発明の化合物と称すること
もある）は、優れたアルドースリダクターゼ阻害作用を
有し、毒性も低いので、糖尿病性合併症治療薬として、
各種の糖尿病性合併症（白内障，網膜症，角膜症，神経
障害，腎症など）の治療及び予防に使用することができ
る。

【０１００】本発明の化合物の投与経路としては、経口
投与，非経口投与，直腸内投与あるいは局所投与のいず
れでもよいが、経口投与が好ましい。本発明の化合物の
投与量は、化合物の種類，投与方法，患者の症状・年齢
等により異なるが、通常0.01〜20mg/kg/日、好ましくは
0.05〜10mg/kg/日である。

【０１０１】本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合
して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と
反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳
糖，ブドウ糖，マンニット，デキストリン，デンプン，
白糖，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，合成ケイ酸
アルミニウム，結晶セルロース，カルボキシメチルセル
ロースナトリウム，ヒドロキシプロピルデンプン，カル
ボキシメチルセルロースカルシウム，イオン交換樹脂，
メチルセルロース，ゼラチン，アラビアゴム，ヒドロキ
シプロピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリ
ビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，軽質無水ケ
イ酸，ステアリン酸マグネシウム，タルク，カルボキシ
ビニルポリマー，酸化チタン，ソルビタン脂肪酸エステ
ル，ラウリル硫酸ナトリウム，グリセリン，脂肪酸グリ
セリンエステル，精製ラノリン，グリセロゼラチン，ポ
リソルベート，マクロゴール，植物油，ロウ，流動パラ
フィン，白色ワセリン，非イオン界面活性剤，プロピレ
ングリコール，水等が挙げられる。

【０１０２】剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒
剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，坐剤，軟膏，ゲル剤，
貼付剤，注射剤，点眼剤等が挙げられる。これらの製剤
は常法に従って調製される。なお液体製剤にあっては、
用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であ
ってもよい。また錠剤，顆粒剤は周知の方法でコーティ
ングしてもよい。

【０１０３】これらの製剤は、本発明の化合物を0.01％
以上、好ましくは１〜70％の割合で含有することができ
る。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分、例え
ば経口血糖降下剤を含有していてもよい。

【０１０４】本発明の化合物を有効成分とする糖尿病性
合併症治療薬は、インスリンあるいはグリクラジド，グ
リベンクラミド，トルブタミド，アセトヘキサミド，グ
リミジンナトリウムのような経口血糖降下剤と併用する
こともできる。

【０１０５】

【作用】以下に、本発明の代表的化合物及び公知のアル
ドースリダクターゼ阻害剤についての試験結果を示し、
本発明の化合物の作用の特徴について説明する。

【０１０６】対照化合物として次の化合物を使用した。

【０１０７】化合物Ａ：エパルレスタット（日本で市販
されているアルドースリダクターゼ阻害剤）

【０１０８】化合物Ｂ：（±）−ソルビニール（化学名
が６−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ〔４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４，４′−イミダゾリジン〕−２′，
５′−ジオンであるアルドースリダクターゼ阻害剤）
〔例えばMerck Index, 第11版，8679 (1989) 参照〕

【０１０９】試験例１ ―― アルドースリダクターゼ阻
害作用（in vitro）―― 本試験は、S.ハイマン及びJ.H.キノシタの方法〔J. Bio
l. Chem., 240, 877〜882 (1965)〕に準拠した。

【０１１０】（粗酵素液の調製）―― ブタ眼球（東京芝浦臓器株式会社より購入）より摘出し
た水晶体を５mMリン酸緩衝液（pH 7.4、２mMメルカプト
エタノール含有）でホモジナイズした後、10,200×ｇで
10分間遠心分離した。次いで、その上清に固形硫安を加
えて塩析して40％〜60％飽和硫安分画を分離し、この分
画を10mMリン酸緩衝液（pH 7.4、１mMメルカプトエタノ
ール含有）に溶解して粗酵素液とした。なお、下記酵素
活性測定系において１分間あたり１μmoleのＮＡＤＰＨ
（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン
酸）を酸化する酵素活性を１単位（Ｕ）とした。

【０１１１】（酵素活性測定法）―― 100 mMリン酸緩衝液（pH 6.5），0.20mM ＮＡＤＰＨ，
1.5 mM D,L−グリセルアルデヒド，0.4 Ｍ硫酸リチウ
ム，諸種濃度の試験化合物及び7.0 mU/ml の粗酵素液か
ら成る反応液（いずれも反応液中の最終濃度）を37℃で
インキュベートして、その340 nmにおける吸光度を分光
光度計（日立150-20）で測定し、インキュベーション開
始１分後から１分間の吸光度の減少から酵素活性を求め
た。50％阻害濃度（ＩＣ₅₀）で表した試験化合物のアル
ドースリダクターゼ阻害作用を表１に示す。

【０１１２】

【表１】

【０１１３】表１から明らかなように、試験した本発明
の化合物は、（±）−ソルビニール（化合物Ｂ）よりも
著しく強いアルドースリダクターゼ阻害作用を示し、ま
た大部分の化合物はエパルレスタット（化合物Ａ）と同
等乃至より強いアルドースリダクターゼ阻害作用を示し
た。

【０１１４】試験例２ ―― ソルビトール蓄積抑制作用
（in vivo）―― １群４匹のウイスター系雄性ラット（体重200 〜250
ｇ）の尾静脈に、生理的食塩液に溶解したストレプトゾ
トシン（40mg／kg）を投与して糖尿病を誘発した。

【０１１５】１週間後より１日１回５日間にわたり、0.
5 ％トラガント溶液に懸濁した所定用量の試験化合物を
経口投与した。最終投与４時間後に座骨神経を摘出し、
そのソルビトール含量を、ヒツジ肝臓ソルビトールデヒ
ドロゲナーゼ及びＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌ
クレオチド）を用いるR.S.クレメンツらの酵素蛍光法
〔Science, 166, 1007〜1008 (1969)〕で測定した。試
験化合物の糖尿病ラットにおけるソルビトール蓄積抑制
作用を表２に示す。なお、ソルビトール蓄積抑制作用は
下記数１により算出した。

【０１１６】

【数１】抑制率（％）＝（Ｓ−Ｔ）／（Ｓ−Ｎ）×100

【０１１７】Ｓ：ストレプトゾトシン糖尿病ラット対照
群の座骨神経中ソルビトール含量、Ｔ：試験化合物投与ストレプトゾトシン糖尿病ラットの
座骨神経中ソルビトール含量、Ｎ：正常ラット（ストレプトゾトシン無処置で試験化合
物非投与ラット）の座骨神経中ソルビトール含量。

【０１１８】

【表２】

【０１１９】表２から明らかなように、試験した本発明
の化合物は、エパルレスタット（化合物Ａ）よりも著し
く強いソルビトール蓄積抑制作用を示した。また、実施
例１，４，５，７，８，１６，２２及び２４の化合物
は、（±）−ソルビニール（化合物Ｂ）と同等乃至より
強いソルビトール蓄積抑制作用を示した。更に、実施例
１（２１）及び２２の化合物の効果は持続的であった。

【０１２０】試験例３ ―― 急性毒性 ―― 体重18〜25ｇのddY 系雄性マウス５匹に、0.5 ％トラガ
ント溶液に懸濁した実施例１（２１）及び２２の化合物
１ｇ／kgを経口投与し、投与後７日間にわたり死亡の有
無を観察した。その結果、７日後も全例生存していた。

【０１２１】

【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定さ
れるものではない。なお、化合物の同定は元素分析値，
マス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクト
ル，高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により
行った。

【０１２２】参考例１―― ２−（ピロール−１−イル）マロン酸ジベンジルエステ
ルの製造：−

【０１２３】２−（ピロール−１−イル）マロン酸ジエ
チルエステル75.7ｇのベンジルアルコール200 ml溶液に
チタン酸テトラエチル3.0 ｇを加え、110 ℃で15時間攪
拌した。ベンジルアルコールを減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン−
酢酸エチル（10：１）で溶出・精製した後、酢酸エチル
−n-ヘキサンから再結晶して目的物102.5 ｇ（87.3％）
を無色結晶として得た。融点48.5〜４９℃

【０１２４】参考例２―― ２−（ピロール−１−イル）マロン酸エチル（−）−メ
ンチルエステルの製造：−

【０１２５】２−（ピロール−１−イル）マロン酸ジエ
チルエステル300.0 ｇ及び（−）−メントール417.0 ｇ
の混合物にチタン酸テトラエチル10.0ｇを加え、110 ℃
で19時間攪拌した。（−）−メントールを減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-
ヘキサン−酢酸エチル（50：１）で溶出・精製して、目
的物142.0 ｇ（31.8％）を無色油状物として得た。

【０１２６】参考例３―― ２−ベンジルオキシカルボニルメチル−２−（ピロール
−１−イル）マロン酸ジエチルエステルの製造：−

【０１２７】２−（ピロール−１−イル）マロン酸ジエ
チルエステル53.0ｇの無水ジメチルホルムアミド300 ml
溶液に、氷冷撹拌下、水素化ナトリウム（63％）10.0ｇ
を徐々に加えた後、室温で30分間撹拌し、次いでブロモ
酢酸ベンジル70.1ｇを加え15時間撹拌した。反応液を水
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン−酢
酸エチル（10：１）で溶出・精製して目的物80.0ｇ（収
率91.0％）を無色油状物として得た。

【０１２８】参考例４―― ２−カルボキシメチル−２−（ピロール−１−イル）マ
ロン酸ジエチルエステルの製造：−

【０１２９】２−ベンジルオキシカルボニルメチル−２
−（ピロール−１−イル）マロン酸ジエチルエステル8
0.0ｇのジオキサン150 ml溶液に10％パラジウム−炭素5
00 mgを加え、40℃で接触水素化した。触媒を濾去した
後、濾液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−n-ヘキサン
から再結晶して目的物48.7ｇ（収率80.2％）を無色結晶
として得た。融点９３〜９４℃

【０１３０】参考例５―― ２−カルバモイルメチル−２−（ピロール−１−イル）
マロン酸ジエチルエステルの製造：−

【０１３１】ジクロロメタン200 ml中、２−カルボキシ
メチル−２−（ピロール−１−イル）マロン酸ジエチル
エステル36.0ｇ，Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド16.1ｇ
及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩29.2ｇの混合物を、室温で１時間
撹拌した。次いで7.8 ％(w/w）アンモニアのアセトニト
リル溶液110 mlを加え１時間撹拌したのち室温で減圧濃
縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、５％塩酸、次いで
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル−n-ヘキサン
から再結晶して目的物29.0ｇ（収率80.8％）を無色結晶
として得た。融点９４〜９５℃

【０１３２】参考例６―― ２−エトキシカルボニル−２−（ピロール−１−イル）
コハク酸イミドの製造：−

【０１３３】２−カルバモイルメチル−２−（ピロール
−１−イル）マロン酸ジエチルエステル29.0ｇの無水ジ
メチルホルムアミド30ml溶液に、氷冷撹拌下、水素化ナ
トリウム（63％）4.3 ｇを徐々に加えた後、同温度で１
時間撹拌した。反応液を５％塩酸−氷水中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を減圧留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、n-ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出・精製
して目的物23.0ｇ（収率94.7％）を無色油状物として得
た。

【０１３４】参考例７―― ２−エトキシカルボニル−２−（２−トリクロロアセチ
ルピロール−１−イル）コハク酸イミド・１／２ジメチ
ルホルムアミドの製造：−

【０１３５】２−エトキシカルボニル−２−（ピロール
−１−イル）コハク酸イミド18.0ｇのクロロホルム40ml
溶液にトリクロロアセチルクロリド42.0ｇを加え、67時
間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られる暗褐色
油状物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を10％炭酸ナ
トリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキ
サン−酢酸エチル（４：１）で溶出・精製して無色油状
物を得た。この粗製物にジメチルホルムアミド５mlを加
えて結晶化し、次いでこれを酢酸エチル−n-ヘキサンか
ら再結晶して目的物28.5ｇ（収率89.3％）を無色結晶と
して得た。融点９４〜９７℃

【０１３６】参考例８―― ２−（２−トリクロロアセチルピロール−１−イル）マ
ロン酸ジエチルエステルの製造：−

【０１３７】２−（ピロール−１−イル）マロン酸ジエ
チルエステル100.0 ｇのクロロホルム100 ml溶液にトリ
クロロアセチルクロリド161.4 ｇを加え、15時間加熱還
流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶
解、10％炭酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留
去し、残渣をイソプロピルエーテルから再結晶して目的
物146.4 ｇ（収率89.0％）を無色結晶として得た。融点
６７〜６９℃

【０１３８】参考例９―― ２−（２−トリクロロアセチルピロール−１−イル）マ
ロン酸エチル（−）−メンチルエステルの製造：−

【０１３９】２−（ピロール−１−イル）マロン酸エチ
ル（−）−メンチルエステル64.0ｇのクロロホルム80ml
溶液にトリクロロアセチルクロリド69.0ｇを加え、７時
間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルに溶解、５％炭酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、n-ヘキサン−酢酸エチル（50：１）で溶出・
精製して目的物87.0ｇ（収率94.9％）を無色油状物とし
て得た。

【０１４０】参考例１０―― ２−（２−トリクロロアセチルピロール−１−イル）マ
ロン酸ジベンジルエステルの製造：−

【０１４１】参考例８における２−（ピロール−１−イ
ル）マロン酸ジエチルエステルの代わりに２−（ピロー
ル−１−イル）マロン酸ジベンジルエステルを用い、参
考例８と同様に反応・処理して目的物を得た。融点７４
〜７６℃（酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶）

【０１４２】参考例１１―― ２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，３−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，
２−ａ〕ピラジン−４−カルボン酸エチルエステルの製
造：−

【０１４３】窒素気流下、無水ジメチルホルムアミド10
0 ml中、２−（２−トリクロロアセチルピロール−１−
イル）マロン酸ジエチルエステル40.0ｇ，４−ブロモ−
２−フルオロベンジルアミン塩酸塩29.0ｇ及びトリエチ
ルアミン54.8ｇ（75.0ml）の混合物を70℃で１時間攪拌
した。冷後、反応液を５％塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンから
再結晶して目的物38.0ｇ（収率86.0％）を無色結晶とし
て得た。融点１１４〜１１５℃

【０１４４】参考例１２―― ２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，３−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，
２−ａ〕ピラジン−４−カルボン酸（−）−メンチルエ
ステルの製造：−

【０１４５】窒素気流下、無水ジメチルホルムアミド20
0 ml中、２−（２−トリクロロアセチルピロール−１−
イル）マロン酸エチル（−）−メンチルエステル87.0
ｇ，４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩5
3.0ｇ及びトリエチルアミン66.4ｇ（91ml）の混合物を7
5℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢
酸エチルに溶解、冷５％塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄
したのち無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧
留去し、残渣をメタノールから再結晶して目的物74.0ｇ
（収率78.7％）を無色結晶として得た。融点９８〜９９
℃

【０１４６】参考例１３―― ２−（３，４−ジクロロベンジル）−１，３−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕
ピラジン−４−カルボン酸ベンジルエステルの製造：−

【０１４７】窒素気流下、無水ジメチルホルムアミド70
ml中、２−（２−トリクロロアセチルピロール−１−イ
ル）マロン酸ジベンジルエステル30.0ｇ，３，４−ジク
ロロベンジルアミン11.7ｇ及びトリエチルアミン18.4ｇ
（25.0ml）の混合物を70℃で２時間攪拌した。冷後、反
応液を５％塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、n-ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出・精製し
た後、酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶して目的物1
6.0ｇ（収率59.5％）を無色結晶として得た。融点１０
４〜１０６℃

【０１４８】参考例１４―― ４−ベンジルオキシカルボニル−２−（３，４−ジクロ
ロベンジル）−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−酢酸 t
ert-ブチルエステルの製造：−

【０１４９】２−（３，４−ジクロロベンジル）−１，
３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−４−カルボン酸ベンジルエス
テル9.4 ｇを無水ジメチルホルムアミド40mlに溶解し、
窒素気流中、氷冷撹拌下に水素化ナトリウム（63％）0.
7 ｇを徐々に加え、室温で１時間撹拌した後、ブロモ酢
酸 tert-ブチル4.3 ｇを加え15時間撹拌した。反応液を
水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン−酢酸エチ
ル（20：1 ）で溶出・精製した後、酢酸エチル−n-ヘキ
サンから再結晶して目的物9.2 ｇ（収率78.0％）を無色
結晶として得た。融点８６〜８８℃

【０１５０】参考例１５―― ２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４−エト
キシカルボニル−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−酢酸
tert-ブチルエステルの製造：−

【０１５１】窒素気流下、無水ジメチルホルムアミド10
0 ml中、２−（２−トリクロロアセチルピロール−１−
イル）マロン酸ジエチルエステル25.0ｇ，４−ブロモ−
２−フルオロベンジルアミン塩酸塩17.8ｇ及びトリエチ
ルアミン22.5ｇ（30.8ml）の混合物を70℃で１時間攪拌
した後、減圧濃縮した。残渣を無水ジメチルホルムアミ
ド100 mlに溶解し、窒素気流中、氷冷撹拌下に水素化ナ
トリウム（63％）5.6ｇを徐々に加え、室温で１時間撹
拌した後、ブロモ酢酸 tert-ブチル31.6ｇを加え15時間
撹拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-
ヘキサン−酢酸エチル（８：１）で溶出・精製して目的
物28.7ｇ（収率81.3％）を無色油状物として得た。

【０１５２】参考例１６―― ２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４−
（−）−メンチルオキシカルボニル−１，３−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕
ピラジン−４−酢酸 tert-ブチルエステルのジアステレ
オマー（ジアステレオマーＡ及びジアステレオマーＢ）
の製造：−

【０１５３】(1) 窒素気流下、無水ジメチルホルムアミ
ド200 ml中、２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−カルボン酸
（−）−メンチルエステル67.0ｇ、無水炭酸カリウム3
6.0ｇ及びブロモ酢酸 tert-ブチル33.0ｇの混合物を70
℃で2.5 時間攪拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、
濾液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減
圧で濃縮した。残渣をn-ヘキサンから再結晶して目的物
（ジアステレオマーＡ）23.5ｇ（収率28.8％）を無色結
晶として得た。融点９９〜１００℃

【０１５４】該生成物のジアステレオマー純度をＨＰＬ
Ｃ〔CAPCELL PAK C18(資生堂），4.6φ×150 mm〕で測
定した結果、99％以上であった。

【０１５５】 [α]_D ²⁶＝−24.8°（ｃ＝1.01，エタノール）

【０１５６】(2) ジアステレオマーＡを濾去した再結晶
母液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、n-ヘキサン−ジクロロメタン（１：
１）で溶出・精製して目的物（ジアステレオマーＢ）2
6.7ｇ（収率32.7％）を無色油状物として得た。

【０１５７】該生成物のジアステレオマー純度を上記と
同様の方法により測定した結果、99％以上であった。

【０１５８】参考例１７―― ２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４−エト
キシカルボニル−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−酢酸
の製造：−

【０１５９】ジクロロメタン100 ml中、２−（４−ブロ
モ−２−フルオロベンジル）−４−エトキシカルボニル
−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
ロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−酢酸 tert-ブチルエ
ステル28.7ｇとトリフルオロ酢酸125.1 ｇ（84.5ml）の
混合物を３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルムで溶出・精製した後、酢酸エチル−n-ヘキサン
から再結晶して目的物21.4ｇ（収率83.6％）を無色結晶
として得た。融点１４２〜１４４℃

【０１６０】参考例１８―― ２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４−
（−）−メンチルオキシカルボニル−１，３−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕
ピラジン−４−酢酸のジアステレオマー（ジアステレオ
マーＡ及びジアステレオマーＢ）の製造：−

【０１６１】(1) 無水ジクロロメタン120 ml中、２−
（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４−（−）−
メンチルオキシカルボニル−１，３−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジ
ン−４−酢酸 tert-ブチルエステル（ジアステレオマー
Ａ）30.0ｇとトリフルオロ酢酸112.5 ｇ（76ml）の混合
物を1.5 時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣
をアセトニトリルとトルエンの混液に溶解後、再び減圧
濃縮して目的物（ジアステレオマーＡ）27.3ｇ（収率：
定量的）を褐色油状物として得た。

【０１６２】(2) 出発物質として２−（４−ブロモ−２
−フルオロベンジル）−４−（−）−メンチルオキシカ
ルボニル−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−酢酸 tert-
ブチルエステル（ジアステレオマーＢ）26.7ｇを用い、
上記と同様に反応・処理して目的物（ジアステレオマー
Ｂ）23.7ｇ（収率：定量的）を得た。

【０１６３】参考例１９―― ２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４−カル
バモイルメチル−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−カル
ボン酸エチルエステルの製造：−

【０１６４】ジクロロメタン150 ml中、２−（４−ブロ
モ−２−フルオロベンジル）−４−エトキシカルボニル
−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
ロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−酢酸21.4ｇ，Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド5.8ｇ及び１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
10.5ｇの混合物を室温で１時間撹拌した後、これに7.8
％(w/w）アンモニアのアセトニトリル溶液40mlを加え室
温で１時間撹拌した。反応液を５％塩酸中に注ぎ、ジク
ロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル−n-ヘキサン
から再結晶して目的物18.5ｇ（収率86.4％）を無色結晶
として得た。融点１９０〜１９２℃

【０１６５】参考例２０―― ２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４−カル
バモイルメチル−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−カル
ボン酸（−）−メンチルエステルのジアステレオマー
（ジアステレオマーＡ及びジアステレオマーＢ）の製
造：−

【０１６６】(1) ２−（４−ブロモ−２−フルオロベン
ジル）−４−（−）−メンチルオキシカルボニル−１，
３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−４−酢酸（ジアステレオマー
Ａ）27.3ｇの無水ジクロロメタン80ml溶液に塩化チオニ
ル14mlを加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮
し、残渣をジクロロメタン80mlに溶解後、再び減圧濃縮
した。残渣をジクロロメタン100 mlに溶解し、氷冷攪拌
下、７％(w/w）アンモニアのアセトニトリル溶液50mlを
加え室温で30分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を
酢酸エチルに溶解、水洗後、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル−n-ヘキ
サンから再結晶して目的物（ジアステレオマーＡ）26.7
ｇ（収率97.8％）を無色結晶として得た。融点２０７〜
２０９℃

【０１６７】(2) 出発物質として２−（４−ブロモ−２
−フルオロベンジル）−４−（−）−メンチルオキシカ
ルボニル−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−酢酸（ジア
ステレオマーＢ）23.7ｇを用い、上記と同様に反応・処
理して目的物（ジアステレオマーＢ）22.2ｇ（収率93.7
％）を得た。融点１２２〜１２３℃（酢酸エチル−n-ヘ
キサンから再結晶）

【０１６８】参考例２１―― ４−カルバモイルメチル−２−（３，４−ジクロロベン
ジル）−１，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−カルボン酸ベ
ンジルエステルの製造：−

【０１６９】参考例１７における２−（４−ブロモ−２
−フルオロベンジル）−４−エトキシカルボニル−１，
３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−４−酢酸 tert-ブチルエステ
ルの代わりに、４−ベンジルオキシカルボニル−２−
（３，４−ジクロロベンジル）−１，３−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピ
ラジン−４−酢酸 tert-ブチルエステルを用い、参考例
１７と同様に反応・処理して、４−ベンジルオキシカル
ボニル−２−（３，４−ジクロロベンジル）−１，３−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，
２−ａ〕ピラジン−４−酢酸を得た。次いで、この化合
物を用い、参考例１９と同様に反応・処理して目的物を
得た。融点１３４〜１３６℃（酢酸エチル−n-ヘキサン
から再結晶)

【０１７０】参考例２２―― ２−（４−クロロ−２−トリクロロアセチルピロール−
１−イル）−２−エトキシカルボニルコハク酸イミドの
製造：−

【０１７１】２−エトキシカルボニル−２−（２−トリ
クロロアセチルピロール−１−イル）コハク酸イミド6.
0 ｇのクロロホルム50ml溶液に、氷冷攪拌下、塩化スル
フリル4.8 ｇのクロロホルム５ml溶液を滴下し、同温度
で30分間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、クロロホルム
で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、n-ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で
溶出・精製した後、酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶
して目的物2.5 ｇ（収率41.7％）を無色結晶として得
た。融点１８２〜１８５℃

【０１７２】参考例２３―― ２−（４−ブロモ−２−トリクロロアセチルピロール−
１−イル）−２−エトキシカルボニルコハク酸イミドの
製造：−

【０１７３】２−エトキシカルボニル−２−（２−トリ
クロロアセチルピロール−１−イル）コハク酸イミド6.
0 ｇのクロロホルム30ml溶液に、氷冷攪拌下、臭素6.9
ｇのクロロホルム18ml溶液を滴下した後、同温度で30分
間撹拌した。反応液を重炭酸ナトリウム水溶液中に注
ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（2000：１）で溶出・精製した後、酢酸エチル−
n-ヘキサンから再結晶して目的物2.4 ｇ（収率36.4％）
を無色結晶として得た。融点１９６〜１９８℃

【０１７４】参考例２４―― ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノ酢酸
エチルエステルの製造：−

【０１７５】２−アミノ−２−シアノ酢酸エチルエステ
ル19.7ｇ，ピリジン12.2ｇ及び水123 mlの混合物に、氷
冷攪拌下、塩化ベンジルオキシカルボニル27.9ｇを徐々
に加えた後、同温度で１時間攪拌した。析出結晶を濾取
し、十分に水洗した後エタノールから再結晶して目的物
24.2ｇ（収率60.2％）を無色結晶として得た。融点１１
１〜１１２℃

【０１７６】参考例２５―― ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノコハ
ク酸ジエチルエステルの製造：−

【０１７７】ナトリウム2.11ｇをエタノール400 mlに加
えて調製したナトリウムエトキシド溶液に、２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２−シアノ酢酸エチルエス
テル24.0ｇを加えた。この溶液にブロモ酢酸エチル15.3
ｇを加え、室温で３時間攪拌したのち減圧濃縮し、残渣
に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して
目的物31.6ｇ（収率99％）を無色油状物として得た。

【０１７８】参考例２６―― ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカ
ルボニルコハク酸イミドの製造：−

【０１７９】２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−シアノコハク酸ジエチルエステル15.4ｇのジクロロメ
タン50ml溶液に、氷冷下、30％過酸化水素水21ml，テト
ラブチルアンモニウム硫酸水素塩3.0 ｇ及び20％水酸化
ナトリウム水溶液16.6mlを順次加えた。氷冷下30分攪拌
した後、室温で更に１時間攪拌を続けた。有機層を分取
し、水洗、無水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち減圧濃
縮した。残渣を減圧下80℃で1.5 時間乾燥して目的物1
1.5ｇ（収率81.2％）を得た。これを酢酸エチル−n-ヘ
キサンから再結晶して純品を得た。融点１０５〜１０６
℃

【０１８０】参考例２７―― ２−アミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミドの
製造：−

【０１８１】２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−エトキシカルボニルコハク酸イミド60.0ｇの酢酸350
ml溶液に10％パラジウム−炭素６ｇを加え、室温で接触
水素化した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。
残渣に水を加えて溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
でpH約７に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、残渣をエタ
ノールから再結晶して目的物12.8ｇ（収率37％）を無色
結晶として得た。融点１０７〜１０８℃

【０１８２】参考例２８―― ２−エトキシカルボニル−２−（ピロール−１−イル）
コハク酸イミド（参考例６の化合物と同一）の製造：−

【０１８３】２−アミノ−２−エトキシカルボニルコハ
ク酸イミド7.0 ｇの酢酸35ml溶液に２，５−ジメトキシ
テトラヒドロフラン5.0 ｇを加えたのち50分間加熱還流
した。酢酸を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、重
炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン−
酢酸エチル（２：１）で溶出・精製して目的物8.0 ｇ
（収率90％）を無色油状物として得た。

【０１８４】実施例１―― ２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−〔１,
２, ３, ４−テトラヒドロピロロ〔１, ２−ａ〕ピラジ
ン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１, ２′，３,
５′−テトラオンの製造：−

【０１８５】無水ジメチルホルムアミド150 ml中、2 −
エトキシカルボニル−2 −（２−トリクロロアセチルピ
ロール−１−イル）コハク酸イミド14.8ｇ，４−ブロモ
−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩10.2ｇ及びトリエ
チルアミン9.0 ｇ（12.3ml）の混合物を室温で20時間撹
拌した。反応液を５％塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出・精製した後、酢酸エチル−n-
ヘキサンから再結晶して目的物6.5 ｇ（収率43.6％）を
無色結晶として得た。融点１９２〜１９３℃

【０１８６】ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，200M
Hz）：δ3.56（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ₂ ＣＯ−），5.00（d
d，２Ｈ，Ｊ＝21.0Hz，15.0Hz，−ＣＨ₂ −Ａｒ），6.52
（dd，１Ｈ，Ｊ＝4.0 Hz，2.8 Hz，ピロール−Ｈ），7.
12（dd，１Ｈ，Ｊ＝3.8 Hz，1.4 Hz，ピロール−Ｈ），
7.14（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝8.2 Hz，Ａｒ−Ｈ），7.36（dd，
１Ｈ，Ｊ＝8.4 Hz，2.0 Hz，Ａｒ−Ｈ），7.54（dd，１
Ｈ，Ｊ＝9.8 Hz，2.0Hz，Ａｒ−Ｈ），7.72（dd，１
Ｈ，Ｊ＝2.6 Hz，1.6 Hz，ピロール−Ｈ），12.18 （s
，１Ｈ，ＮＨ）．

【０１８７】ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，cm^-1）：3230，
3120，1785，1720，1700，1650，1330，1320．

【０１８８】実施例２―― ２−（２−クロロベンジル）−〔１，２，３，４−テト
ラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−
３′−ピロリジン〕−１，２′３，５′−テトラオンの
製造：−

【０１８９】無水ジメチルホルムアミド15ml中、２−エ
トキシカルボニル−２−（２−トリクロロアセチルピロ
ール−１−イル）コハク酸イミド2.4 ｇ，２−クロロベ
ンジルアミン1.1 ｇ及びトリエチルアミン1.3 ｇ（1.8
ml）の混合物を室温で20時間撹拌した。反応液を５％塩
酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・
精製した後、酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶して目
的物0.96ｇ（収率45.7％）を無色結晶として得た。融点
１５６〜１５８℃

【０１９０】実施例３〜１８―― 実施例２における２−クロロベンジルアミンの代わり
に、対応するアミンを用い、実施例２と同様に反応・処
理し、生成物を酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶して
化１５で表される表３の化合物を無色結晶として得た。

【０１９１】

【化１５】

【０１９２】

【表３】

【０１９３】実施例１９―― ２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロ
ロ−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１, ２−
ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１,
２′，３，５′−テトラオンの製造：−

【０１９４】無水ジメチルホルムアミド30ml中、２−
（４−クロロ−２−トリクロロアセチルピロール−１−
イル）−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド2.1
ｇ，４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩1.
5 ｇ及びトリエチルアミン1.9 ｇ（2.6 ml）の混合物を
室温で20時間撹拌した。反応液を実施例２と同様に処理
した後、生成物を酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶し
て目的物1.2 ｇ（収率52.2％）を無色結晶として得た。
融点２２７〜２２９℃

【０１９５】実施例２０―― ７−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−
１，２′，３，５′−テトラオンの製造：−

【０１９６】無水ジメチルホルムアミド30ml中、２−
（４−ブロモ−２−トリクロロアセチルピロール−１−
イル）−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド2.1
ｇ，４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩1.
3 ｇ及びトリエチルアミン1.6 ｇ（2.2 ml）の混合物を
室温で20時間撹拌した。反応液を実施例２と同様に処理
した後、生成物を酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶し
て目的物1.2 ｇ（収率52.2％）を無色結晶として得た。
融点１１２〜１１４℃

【０１９７】実施例２１―― ２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−〔１,
２, ３, ４−テトラヒドロピロロ〔１, ２−ａ〕ピラジ
ン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１, ２′，３,
５′−テトラオン（実施例１の化合物と同一）の製造：
−

【０１９８】２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−４−カルバモイルメチル−１，３−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピ
ラジン−４−カルボン酸エチルエステル1.9 ｇの無水ジ
メチルホルムアミド15ml溶液を−20℃に冷却し攪拌下、
水素化ナトリウム（63％）0.29ｇを加えた。同温度で15
分間撹拌した後、反応液を５％塩酸中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（500 ：１）で溶
出・精製した後、酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶し
て目的物0.6 ｇ（収率40.0％）を無色結晶として得た。
融点１９２〜１９３℃

【０１９９】実施例２２―― ２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−〔１,
２, ３, ４−テトラヒドロピロロ〔１, ２−ａ〕ピラジ
ン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１, ２′，３,
５′−テトラオンのエナンチオマー（実施例１又は２１
の化合物のエナンチオマーＡ）の製造：−

【０２００】アルゴン気流下、２−（４−ブロモ−２−
フルオロベンジル）−４−カルバモイルメチル−１，３
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−４−カルボン酸（−）−メン
チルエステル（ジアステレオマーＡ）26.7ｇの無水テト
ラヒドロフラン120 ml溶液を−78℃に冷却し攪拌下、１
Ｍリチウムビストリメチルシリルアミドのテトラヒドロ
フラン溶液93mlを７分間で滴下した。同温度で５分間撹
拌した後、反応液を冷塩化アンモニウム水溶液中に注
ぎ、希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（20
0 ：１）で溶出・精製した後、酢酸エチル−n-ヘキサン
から再結晶して目的物14.0ｇ（収率72.2％）を無色結晶
として得た。融点１８７〜１８９℃

【０２０１】該生成物の光学的純度をＨＰＬＣ〔ULTRON
ES-OVM(信和化工），６φ×150 mm〕で測定した結果、
99％以上であった。

【０２０２】 [α]_D ^27.5＝＋1.96°（ｃ＝1.02，酢酸エチル）， [α]_D ²⁸＝−7.6°（ｃ＝1.02，メタノール）， [α]₄₀₅ ²⁸＝−33.0°（ｃ＝1.02，メタノール）．

【０２０３】実施例２３―― ２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−〔１,
２, ３, ４−テトラヒドロピロロ〔１, ２−ａ〕ピラジ
ン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１, ２′，３,
５′−テトラオンのエナンチオマー（実施例１又は２１
の化合物のエナンチオマーＢ）の製造：−

【０２０４】出発物質として２−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジル）−４−カルバモイルメチル−１，３−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，
２−ａ〕ピラジン−４−カルボン酸（−）−メンチルエ
ステル（ジアステレオマーＢ）22.2ｇを用い、実施例２
２と同様に反応・処理して目的物11.3ｇ（収率69.7％）
を得た。融点１８７〜１８９℃（酢酸エチル−n-ヘキサ
ンから再結晶）

【０２０５】該生成物の光学的純度を上記と同様の方法
で測定した結果、99％以上であった。

【０２０６】 [α]_D ^27.5＝−1.67°（ｃ＝1.02，酢酸エチル）， [α]_D ²⁸＝＋6.1°（ｃ＝1.02，メタノール）， [α]₄₀₅ ²⁸＝＋33.2°（ｃ＝1.02，メタノール）

【０２０７】実施例２４―― ２−（３，４−ジクロロベンジル）−〔１, ２, ３, ４
−テトラヒドロピロロ〔１, ２−ａ〕ピラジン−４−ス
ピロ−３′−ピロリジン〕−１, ２′，３, ５′−テト
ラオンの製造：−

【０２０８】実施例２１における２−（４−ブロモ−２
−フルオロベンジル）−４−カルバモイルメチル−１，
３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−４−カルボン酸エチルエステ
ルの代わりに、４−カルバモイルメチル−２−（３，４
−ジクロロベンジル）−１，３−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−
４−カルボン酸ベンジルエステルを用い、実施例２１と
同様に反応・処理し、生成物を酢酸エチル−n-ヘキサン
から再結晶して目的物を得た。融点２２１〜２２３℃

【０２０９】実施例２５―― ６−ブロモ−２−（２−クロロベンジル）−〔１，２，
３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−
４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１，２′，３，５′
−テトラオンの製造：−

【０２１０】２−（２−クロロベンジル）−〔１，２，
３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−
４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１，２′，３，５′
−テトラオン0.5 ｇのクロロホルム80ml溶液に、室温撹
拌下、無水塩化アルミニウム0.93ｇを加えた後、臭素0.
48ｇのクロロホルム４ml溶液を滴下した。同温度で15時
間撹拌した後、反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルムで
抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶
媒を減圧留去し、残渣をダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐ
（商標）〔ハイポーラスポリスチレン樹脂（75〜150 μ
m)，三菱化成〕を用いた中圧カラムクロマトグラフィー
に付し、61％アセトニトリルで溶出・精製した後、酢酸
エチル−n-ヘキサンから再結晶して目的物0.37ｇ（収率
60.7％）を無色結晶として得た。融点２０１〜２０３℃

【０２１１】実施例２６―― ６−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−
１，２′，３，５′−テトラオンの製造：−

【０２１２】２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−
１，２′，３，５′−テトラオン0.9 ｇのクロロホルム
350 ml溶液に、室温撹拌下、無水塩化アルミニウム1.4
ｇを加えた後、臭素0.68ｇのクロロホルム７ml溶液を滴
下した。50℃で15時間撹拌した後、反応液を氷水中に注
ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をダイヤイオ
ンＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィ
ーに付し、61％アセトニトリルで溶出・精製した後、酢
酸エチル−n-ヘキサンから再結晶して目的物0.34ｇ（収
率30.9％）を無色結晶として得た。融点２０９〜２１１
℃（分解）

【０２１３】実施例２７―― ２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−６−クロ
ロ−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−
ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１，
２′，３，５′−テトラオンの製造：−

【０２１４】２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−
１，２′，３，５′−テトラオン0.9 ｇのクロロホルム
350 ml溶液に室温撹拌下、塩化スルフリル0.68ｇを加
え、同温度で４時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、
クロロホルムで分取した。クロロホルム溶液を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をダイ
ヤイオンＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグ
ラフィーに付し、50％アセトニトリルで溶出・精製した
後、酢酸エチル−n-ヘキサンから再結晶して目的物0.56
ｇ（収率50.9％）を無色結晶として得た。融点２０７〜
２０９℃

【０２１５】実施例２８―― 錠剤の調製：−

【０２１６】２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−〔１, ２, ３, ４−テトラヒドロピロロ〔１, ２
−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−
１, ２′，３, ５′−テトラオンのエナンチオマーＡ
（実施例２２の化合物）（１ｇ）、トウモロコシデンプ
ン（２５ｇ）、乳糖（５８ｇ）、結晶セルロース（１１
ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｇ）、軽質無
水ケイ酸（１ｇ）、及びステアリン酸マグネシウム（１
ｇ）。

【０２１７】常法に従って、上記各成分を混和し、顆粒
状とし、圧縮成型して、１錠100 mgの錠剤1000錠を調製
する。

【０２１８】実施例２９―― 散剤の調製：−

【０２１９】２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−〔１, ２, ３, ４−テトラヒドロピロロ〔１, ２
−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−
１, ２′，３, ５′−テトラオン（実施例１又は２１の
化合物）（１０ｇ）、トウモロコシデンプン（２２０
ｇ）、乳糖（７３０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロー
ス（３０ｇ）、及び軽質無水ケイ酸（１０ｇ）。

【０２２０】常法に従って、上記各成分を混和し、造粒
して１％散剤を調製する。

【０２２１】

【発明の効果】以上説明したように、本発明の化合物
は、強力なアルドースリダクターゼ阻害作用を有し、か
つ毒性も低いので、糖尿病性合併症治療薬として、糖尿
病性の白内障，網膜症，角膜症，神経障害，腎症のよう
な糖尿病性合併症の予防並びに治療に使用することがで
きる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 207:00 Ｃ０７Ｄ 207:00 241:00） 241:00） (72)発明者小野善幸京都府京都市西京区樫原石畑町14番地の 10

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記化１で表されるテトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジ
ン誘導体及びその生理的に許容される塩類。【化１】（式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、それぞれ
水素原子，ハロゲン原子，トリフルオロメチル基，低級
アルキル基，低級アルコキシ基又はニトロ基を意味し、
Ｒ³は水素原子，ハロゲン原子又は低級アルキル基を意
味する。）
【請求項２】Ｒ¹が水素原子又はハロゲン原子であ
り、Ｒ²がハロゲン原子であり、Ｒ³が水素原子である
請求項１記載のテトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラ
ジン−４−スピロ−３′−ピロリジン誘導体。
【請求項３】もう一方のエナンチオマーよりも強いア
ルドースリダクターゼ阻害作用を有するエナンチオマー
である請求項２記載のテトラヒドロピロロ〔１，２−
ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン誘導体。
【請求項４】ラセミ体である請求項２記載のテトラヒ
ドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′
−ピロリジン誘導体。
【請求項５】下記化２で表されるテトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジ
ン誘導体。【化２】
【請求項６】下記の比旋光度を有する２−（４−ブロ
モ−２−フルオロベンジル）−〔１，２，３，４−テト
ラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−
３′−ピロリジン〕−１，２′，３，５′−テトラオン
のエナンチオマー。 [α]_D ^27.5＝＋1.96°（ｃ＝1.02，酢酸エチル）； [α]_D ²⁸＝−7.6°（ｃ＝1.02，メタノール）；及び [α]₄₀₅ ²⁸＝−33.0°（ｃ＝1.02，メタノール）．
【請求項７】２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジ
ル）−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−
１，２′，３，５′−テトラオン。
【請求項８】２−（３，４−ジクロロベンジル）−
〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕
ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−１，
２′，３，５′−テトラオン，２−（４−ブロモベンジ
ル）−〔１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン〕−
１，２′，３，５′−テトラオン及び２−（４−クロロ
−２−フルオロベンジル）−〔１，２，３，４−テトラ
ヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−
３′−ピロリジン〕−１，２′，３，５′−テトラオン
から選ばれる化合物並びにアルドースリダクターゼ阻害
作用が強い方のそれらのエナンチオマーである請求項３
又は４記載のテトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジ
ン−４−スピロ−３′−ピロリジン誘導体。
【請求項９】請求項２〜４及び８のいずれか１項に記
載のテトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−
スピロ−３′−ピロリジン誘導体を有効成分とする糖尿
病性合併症治療薬。
【請求項１０】請求項５〜７のいずれか１項に記載の
テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピ
ロ−３′−ピロリジン誘導体を有効成分とする糖尿病性
合併症治療薬。