FR2816619A1 - Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

Info

Publication number
FR2816619A1
FR2816619A1 FR0014696A FR0014696A FR2816619A1 FR 2816619 A1 FR2816619 A1 FR 2816619A1 FR 0014696 A FR0014696 A FR 0014696A FR 0014696 A FR0014696 A FR 0014696A FR 2816619 A1 FR2816619 A1 FR 2816619A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
group
sep
hydrogen atom
alkyl
atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR0014696A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2816619B1 (fr
Inventor
Francis Barth
Daniel Bichon
Frank Bolkenius
Dorsselaer Viviane Van
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to FR0014696A priority Critical patent/FR2816619B1/fr
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Priority to CZ2003354A priority patent/CZ294493B6/cs
Priority to IL15370801A priority patent/IL153708A0/xx
Priority to US10/343,467 priority patent/US6794382B2/en
Priority to EP01960871A priority patent/EP1309594B1/fr
Priority to KR10-2003-7001760A priority patent/KR20030020450A/ko
Priority to PT01960871T priority patent/PT1309594E/pt
Priority to PCT/FR2001/002556 priority patent/WO2002012239A1/fr
Priority to JP2002518214A priority patent/JP2004505975A/ja
Priority to ES01960871T priority patent/ES2233671T3/es
Priority to SK158-2003A priority patent/SK1582003A3/sk
Priority to MXPA03000753A priority patent/MXPA03000753A/es
Priority to AU2001282267A priority patent/AU2001282267A1/en
Priority to EEP200300048A priority patent/EE200300048A/xx
Priority to CN01813895A priority patent/CN1446218A/zh
Priority to YU7203A priority patent/YU7203A/sh
Priority to PL01365080A priority patent/PL365080A1/xx
Priority to HU0301514A priority patent/HUP0301514A2/hu
Priority to EA200201259A priority patent/EA005950B1/ru
Priority to BR0113046-3A priority patent/BR0113046A/pt
Priority to DE60107859T priority patent/DE60107859T2/de
Priority to ARP010103751A priority patent/AR030121A1/es
Priority to CA002412368A priority patent/CA2412368A1/fr
Priority to DK01960871T priority patent/DK1309594T3/da
Priority to AT01960871T priority patent/ATE284886T1/de
Priority to SI200130300T priority patent/SI1309594T1/xx
Publication of FR2816619A1 publication Critical patent/FR2816619A1/fr
Priority to IS6661A priority patent/IS6661A/is
Priority to BG107460A priority patent/BG107460A/bg
Application granted granted Critical
Publication of FR2816619B1 publication Critical patent/FR2816619B1/fr
Priority to HR20030081A priority patent/HRP20030081A2/hr
Priority to NO20030596A priority patent/NO20030596L/no
Priority to HK03105435A priority patent/HK1053118A1/xx
Priority to US10/939,910 priority patent/US20050032779A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

L'invention conceme des dérivés de benzimidazole, de formule générale (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle X représente un atome d'azote ou un atome de carbone;et dans le cas où X représente un atome d'azoteR3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyleR4 représente un atome d'hydrogène; un groupe (C1-C6) alkyle; un groupe (C3-C7) cycloalkyle; un groupe benzyle éventuellement substitué; un groupe phényléthyle, un groupe hétéroaryle; un groupe hétéroarylcarbonyle, un groupe phénylcarbonyle; un groupe (C1-C6) alkylcarbonyle; un groupe - (CH2 ) p COOR; un groupe phénylsulfonyle éventuellement substitué ou bien; un groupe phényle éventuellement substituéet dans le cas où X représente un atome de carboneR3 représente un atome d'hydrogène; un groupe -NR5R6; un groupe -NHCOR7; un groupe -CONHR5; un groupe -COR7; un groupe -NHCONH2 ; un groupe -OH ou un groupe -CH2 OH, R4 représente un atome d'hydrogène; un groupe phényle éventuellement substitué; un hétéroaryle ou bien; un groupe - (CH2 ) t NR7R8. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

<Desc/Clms Page number 1>
Figure img00010001
DÉRIVÉS DE BENZIMIDAZOL, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés de benzimidazol, leur préparation et leur application en thérapeutique.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (1)
Figure img00010002

dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4) alkyle, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4) alcoxy,
R2 et R2'représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle,
X représente un atome d'azote ou un atome de carbone, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1 ou 2, et dans le cas où X représente un atome d'azote :
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle pour donner des composés de formule (1) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (1) comportant une amine secondaire ou tertiaire,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle, un groupe (C3-C7) cycloalkyle,
<Desc/Clms Page number 2>
Figure img00020001

un groupe benzyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4) alcoxy, un groupe phényléthyle, un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe pyridyl, un groupe aminopyridyle, un groupe pyrimidinyl, un groupe pyrazinyl, un groupe pyridazinyl ou un groupe imidazolyl, un groupe hétéroarylecarbonyle, le groupe hétéroaryle étant choisi parmi un groupe furyle, un groupe pyridyl, un groupe pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, un groupe phénylcarbonyle, le groupe phényle pouvant éventuellement être substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6) alkylcarbonyl, un groupe- (CH2) pCOOR où p peut varier de 0 à 4 et où R représente un groupe (C1-C6) alkyle, un groupe phénylsulfonyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4) alcoxy ou bien, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe
Figure img00020002

(C1-C4) alcoxy, un groupe (C1-C4) alkylamino, un groupe (C1-C4) dialkylamino, un groupe-NHCHO ou un groupe NHCOR, où R représente un groupe (C1-C4) alcoxy ou un groupe (C1-C4) alkyle, ce groupe (C1-C4) alkyle pouvant être substitué par un groupe diméthylamino, et dans le cas où X représente un atome de carbone :
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe-NR5R6, un groupe -NHCOR7, un groupe-CONHR5, un groupe-COR7, un groupe-NHCONH2, un groupe-OH ou un groupe-CH2OH,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro,
<Desc/Clms Page number 3>
Figure img00030001

un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe (C1-C4) alcoxy, un hétéroaryle choisi parmi un groupe imidazolyle, éventuellement substitué par un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe pyridyl, un groupe aminopyridyle, un groupe pyrimidinyl, un groupe pyrazinyl ou un groupe pyridazinyl ou bien, un groupe- (CH2) tNR7R8, où t est égal à 0 ou 1, sous réserve que lorsque R4 représente un groupe-NR7R8, R3 est différent des groupes-NR5R6,-NHCOR7,-NHCONH2, et-OH,
R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle,
R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C4) alkyle ou forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4) alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle, un groupe pyrrolidin-1-yle ou un groupe pipérazin-1-yle, à l'exclusion des deux composés pour lesquels R1 = R2 = R2'= R3 = H,
Figure img00030002

X = C, n = m = 1 et R4 représente soit un groupe imidazol-4-yle soit un groupe 5-méthyl-imidazol-4-yle.
Ces deux composés sont divulgués dans la demande de brevet EP 646 583, comme composés n 16 et 17 du tableau, en tant que ligands des récepteurs sérotoninergiques de types 5-HT3 et 5-HT4.
Les composés de formule (1) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diasteréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.
Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - un groupe (Cq-Cr) alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié comportant de q à r atomes de carbone, q et r étant des nombres entiers ; On peut
<Desc/Clms Page number 4>
Figure img00040001

notamment citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-propyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, n-butyle, pentyl, etc - un atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode, - un groupe (C3-C7) cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique comportant de 3 à 6 atomes de carbone. On peut notamment citer les groupes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyle ou heptyl.
Figure img00040002
Parmi les composé de formule (1) objets de la présente invention on peut citer les composés préférés pour lesquels
R1 représente un atome d'hydrogène,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle,
R2'représente un atome d'hydrogène,
X représente un atome d'azote, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1 ou 2,
R3 représente un atome d'hydrogène pour donner des composés de formule (1) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (1) comportant une amine secondaire ou tertiaire,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle, un groupe (C3-C7) cycloalkyle, un groupe benzyl, un groupe phényléthyle, un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe pyridyl ou pyrimidinyl, un groupe hétéroarylecarbonyle, le groupe hétéroaryle étant choisi parmi un groupe furyle ou un groupe pyridyl, un groupe phénylcarbonyle, le groupe phényle pouvant éventuellement être substitué par un atome d'halogène un groupe (C1-C6) alkylcarbonyle, un groupe- (CH2) pCOOR où p peut varier de 0 à 4 et où R représente un groupe (C1-C6) alkyle, un groupe phénylsulfonyle ou bien,
<Desc/Clms Page number 5>
Figure img00050001

un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alcoxy, un groupe diméthylamino, un groupe-NHCHO ou un groupe NHCOR, où R représente un groupe (C1-C4) alcoxy ou un groupe (C1-C4) alkyle, ce groupe (C1-C4) alkyle pouvant être substitué par un groupe diméthylamino, Ou bien encore les composés préférés pour lesquels
R1 représente un atome d'hydrogène,
R2 et R2'représentent un atome d'hydrogène,
X représente un atome de carbone, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe-NR5R6, un groupe - NHCOR7, un groupe-CONHR5, un groupe-COR7, un groupe-NHCONH2, un groupe-OH ou un groupe-CH2OH,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle, un hétéroaryle choisi parmi un groupe imidazolyl, éventuellement substitué par un groupe (C1-C4) alkyle ou un groupe pyridyl, un groupe-NR7R8, sous réserve que lorsque R4 représente un groupe-NR7R8, R3 est différent des groupes-NR5R6,-NHCOR7,-NHCONH2, et-OH,
R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle,
R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C4) alkyle ou forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4) alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle, un groupe pyrrolidin-1-yle ou un groupe pipérazin-1-yle,
<Desc/Clms Page number 6>
Figure img00060001

à l'exclusion des deux composés pour lesquels R1 = R2 = R2'= R3 = H, X = C, n = m = 1 et R4 représente soit un groupe imidazol-4-yle soit un groupe 5-méthyl-imidazol-4-yle.
Parmi ces derniers composés préférés, on préfère tout particulièrement les composés de formule (1) pour lesquels
R1 représente un atome d'hydrogène,
R2 et R2'représente un atome d'hydrogène,
X représente un atome d'azote, n est égal à 1 ou 2 m est égal à 1 ou 2
R3 représente un atome d'hydrogène pour donner des composés de formule (1) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (1) comportant une amine secondaire ou tertiaire,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe (C3-C6) cycloalkyle, un groupe pyridyl, un groupe (C1-C4) alkylcarbonyl ou bien, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alcoxy ou un groupe-NHCHO,
Ou bien encore on préfère tout particulièrement les composés de formule (1) pour lesquels
R1 représente un atome d'hydrogène,
R2 et R2'représentent un atome d'hydrogène,
X représente un atome de carbone, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe-NR5R6 ou un groupe - CONHR5,
<Desc/Clms Page number 7>
Figure img00070001

R4 représente un groupe phényle ou un groupe-NR7R8, sous réserve que lorsque R4 représente un groupe-NR7R8, R3 est différent de-NR5R6,
R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle,
R7 et R8 forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4) alkyle sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle ou un groupe pyrrolidin-1-yle,
On entend par groupe partant, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaisons hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution par exemple. De tels groupes partant sont, par exemple les halogènes, ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partant ainsi que des références de préparation sont données dans Advances Organic Chemistry , J. march, 3rd Edition, Wiley Interscience, p 310-316.
On procède selon le schéma de synthèse 1 ci-dessous. Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé de formule (tut), dans laquelle R1, R2, R2'et n sont tels que définis précédemment et A représente un groupe partant, de préférence un halogène, en présence d'une amine de formule (III), dans laquelle X, R3, R4 et m sont tels que définis précédemment, dans un solvant qui peut être un alcool, tel que
Figure img00070002

l'alcool isoamylique, un éther tel que le tétrahydrofurane, le TGME (triéthyleneglycol monométhylether), la diméthylformamide ou bien un hydrocarbure tel que le toluène à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant pour obtenir le composé de formule (1). La réaction peut s'effectuer en présence d'une base telle que la 2, 6-lutidine, le tertiobutylate de sodium, en présence d'halogénures de métal alcalin tel le fluorure de potassium ou en présence de catalyseurs à base de palladium ou de nickel comme décrit par exemple dans la demande de brevet EP 646 583 ou J. Med. Chem. (1986) 29 1178-1183, Tetrahedron Letters (1997) 32 5607-5610, Tetrahedron (1999) 55 12829-12842, Tetrahedron Letters (1999) 40 6875-6879.
<Desc/Clms Page number 8>
Figure img00080001
Lorsque le composé de formule (1) comporte une fonction amine primaire ou secondaire libre, il peut également être obtenu par réaction d'un dérivé de formule (ici) avec une amine de formule (III) dans laquelle ladite fonction amine est protégée par un groupe classique de protection d'amine tel qu'un tertiobutylcarbamate (BOC). Le composé de formule (1) à fonction amine protégée ainsi obtenu est ensuite traité selon une des méthodes connues pour obtenir le composé (1) à fonction amine libre désiré. Des exemples de groupes protecteurs d'amine et de méthodes de déprotection sont notamment citées dans T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley, Ed., 1991. schéma de synthèse 1
Figure img00080002
Les composés de formule (II) peuvent être préparés selon des conditions opératoires connues de l'homme du métier, en particulier par réaction d'un composé de formule (IV), dans laquelle R1, R2, n et R2'sont tels que définis précédemment avec un agent d'halogénation tel que le chlorure de phosphoryle.
Les composés de formule (IV) peuvent être préparés selon un procédé décrit dans le schéma de synthèse 2 ci-dessous. Selon une variante de ce procédé, une diamine de formule (V), dans laquelle R1, R2, R2'et n sont tels que définis précédemment est condensée avec un dérivé du phosgène tel que le carbonyle diimidazole (CDI). Selon une autre variante, un dérivé de formule (VI), dans laquelle R1 est tel que défini précédemment est alkylé par un agent alkylant de formule (VIII, R= (C1-C4) alkyle), dans laquelle R2 est tel que défini précédemment pour obtenir les produits de formule (VII) où n=1 et R2'=H, ou de formule (IX, R= (C1-C4) alkyle) et Y est un groupe partant), dans laquelle R2 et R2'sont tels que définis précédemment, pour obtenir les produits de formule (VII) où n=2. Les composés (VII) ainsi obtenus sont ensuite transformés en acides carboxyliques (VII, R=H) ou
<Desc/Clms Page number 9>
Figure img00090001

en dérivés d'acides tel que des chlorures d'acides (VII, R=CI) puis cyclisés selon des conditions opératoires connues de l'homme de métier pour obtenir directement les intermédiaires de formule (ici). Une approche similaire à cette deuxième variante est notamment décrite dans la demande de brevet JP 55111406 ou dans Tetrahedron Letters (1995) 361387-1390
Schéma 2
Figure img00090002
Alternativement, les composés de formule (II) dans lesquels R2 et R2'ne représentent pas des atomes d'hydrogène peuvent être préparé à partir des composés (II) correspondants dans lesquels R2'représente un atome d'hydrogène par alkylation avec un réactif de type R2'Z dans lequel Z représente un groupe partant de préférence l'iode. Cette réaction peut s'effectuer dans un solvant de type diméthylformamide, éther ou tétrahydrofurane en présence d'une base, selon les méthodes connues de l'homme de métier.
Les composés de formules (III), (V), (VI), (VIII) et (IX) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon des conditions opératoires connues de l'homme du métier.
<Desc/Clms Page number 10>
Figure img00100001
La présente invention a aussi pour objet les intermédiaires de synthèse de formule (II) qui sont nouveaux.
Les exemples suivants illustrent la présente invention. Exemple 1 : Préparation d'intermédiaires de formule (II).
Figure img00100002
1. 1 Préparation de 2-chloro-4, 5-dihydro-6H-imidazo [4, 5, 1-ij]quinoléin-6one (A = CI, R1 = H, R2 = R2'= H, n = 1) Ce composé est obtenu à partir du composé 4H-imidazo[4, 5,-ij]-quinoléin- 2, 6- (1, 5/-/) dione () V), décrit dans le brevet Japonais : JP 55111406. Dans un tricol de 250 ml, équipé d'un reflux, on fait réagir au reflux 10 g de composé (IV) avec 38,6 ml d'oxychlorure de phosphore et 6,3 g de chlorure d'ammonium, pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, et versé sur de la glace à laquelle on ajoute une solution d'ammoniaque à 20%, sous forte agitation, jusqu'à obtention d'un PH=9. On extrait le mélange avec 2 fois 250 ml d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore. On obtient 9,81 g d'un solide
Figure img00100003

blanc qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Spectre RMN'H (200 MHz, 8 ppm) DMSO D6 : 7, 8 (d, 1H), 7, 5 (d, 1 H), 7, 3 (t, 1H), 4, 5 (t, 2H), 3, 0 (t, 2H).
1. 2 Préparation de 1-chloro-8, 9-dihydro-7H-2, 9-diaza-benzo[cd]azulen-6one (A = 0. R1 = H, R2 = R2'= H, n = 2)
1. 2. 1 Ester éthylique de l'acide 3- (2-chloro-benzimidazole-1-yl) butyrique Dans un tricol de 1L avec agitation magnétique, ampoule d'addition et réfrigérant, on introduit sous atmosphère d'azote l'hydrure de sodium à 60% en dispersion dans l'huile (2, 88 g, 72 mmoles), le lave 2 fois au pentane, rajoute un peu de diméthylformamide puis une solution de 4-bromobutyrate d'éthyle (14,78 g, 72 mmoles) dans de la diméthylformamide anhydre (200 ml). Après agitation pendant 1 heure à température ambiante, on additionne au mélange le 2-chloro-1 Hbenzimidazol (10,0 g, 65,5 mmoles) en solution dans de la diméthylformamide anhydre (200 ml). On chauffe le mélange réactionnel à 65 C pendant 8 heures puis
<Desc/Clms Page number 11>
Figure img00110001

on le garder à température ambiante durant la nuit. Après évaporation de la diméthylformamide, on reprend le résidu à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec du chlorure de sodium saturé, la sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre. Une flash chromatographie sur gel de silice (750 g) du brut (22 g) avec un gradient d'élution de 10 à 30 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole permet d'obtenir le composé du titre sous forme d'une huile jaune (16,58 g, 95%).
RMN 1H (300 MHz, ppm) CDCi3 : 1,25 (t, 3H), 2,15 (quint., 2H), 2,40 (t, 2H), 4,15 (quad., 2H), 4,25, (t, 2H), 7, 20- 7, 40 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H)
1. 2.2 Acide 3- (2-chloro-benzimidazole-1-yl) butyrique, sel de lithium Dans un ballon monocol de 1L avec agitation magnétique, on introduit l'ester éthylique (16,58 g, 62,2 mmoles) en solution dans du tétrahydrofurane (180 ml) puis ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium (1,49 g, 24 mmoles, 100 ml d'eau distillée). On laisser réagir pendant la nuit à température ambiante, évapore le tétrahydrofurane et l'eau puis reprend le résidu dans de l'éther éthylique (2L) et agite pendant 2 heures. On filtre le précipité blanc obtenu, le lave à l'éther éthylique puis le sèche très soigneusement sous vide de pompe à palettes sur pentoxyde de phosphore pour obtenir le composé attendu sous forme de cristaux blancs (14 g,
Figure img00110002

92%). Le composé est utilisé tel quel pour l'étape suivante.
RMN 1 H (300 MHz, ppm) DMSO De + s D20 : 1, 85 (m, 2H), 1, 95 (m, 2H), 4, 20 (t, 2H), 7, 25 (m, 2H), 7, 55 (d, 1H), 7, 60 (d, 1H) LC-MS : MH+ = 239 (acide) 1. 2. 3 1-chloro-8, 9-dihydro-7H-2, 9a-diaza-benzo[cd]azulen-6-one Dans un tricol de 2L sous atmosphère d'argon, avec agitation mécanique, réfrigérant et ampoule d'addition on introduit le sel de lithium (11,95 g, 49,7 mmoles) puis ajoute du 1, 2-dichloroéthane fraîchement distillé sur pentoxyde de phosphore (1 L). On ajoute rapidement sous agitation le chlorure d'oxalyle (8,55 ml, 102 mmoles) et chauffe le mélange réactionnel pendant 15 min vers 40oC.
On ajoute au chlorure d'acide intermédiaire ainsi obtenu, le chlorure d'aluminium (19,54 g, 154,5 mmoles) et chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On laisse refroidir puis verse sur un mélange glace/sel et extrait au 1, 2-dichloroéthane, lave la phase organique avec une solution saturée en chlorure de sodium, sèche
<Desc/Clms Page number 12>
Figure img00120001

sur sulfate de magnésium, filtre puis évapore le solvant. Une flash chromatographie du brut (10, 6 g) sur gel de silice (800 g) avec élution par 20% d'acétate d'éthyle dans du dichlorométhane permet l'obtention du produit attendu sous forme de cristaux blancs (7,06 g, 65 %).
Figure img00120002
RMN 1H (300 MHz, 5 ppm) CDCI3 : 2, 40 (quint., 2H), 3, 15 (t, 2H), 4, 40, (t, 2H), 7, 35 (t, 1 H), 7, 95 (d, 1 H), 8, 05 (d, 1 H) LC-MS : MH'=221.
1.3 Préparation de 2-chloro-5-méthyl-4, 5-dihydro-6H-lmidazo[4, 5,1- ij] quinoléin-6-one (A = CI, R1 = H, R2 = CH3, R2'= H, n = 1)
Figure img00120003

1. 3. 1 Ester méthylique de l'acide 1-méthyl-3- (2-chlorobenzimidazole-1-yl) propionique Dans un tricol de 1 L sous atmosphère d'azote avec agitation magnétique, ampoule d'addition et réfrigérant, on introduit le 2-chloro-1H-benzimidazole (15, 25 g, 100 mmoles) en solution dans du chloroforme (100 ml). On ajoute ensuite le Triton B (47 ml, 110 mmoles) et le méthacrylate de méthyle (107 ml, 1 mole). On maintient la réaction au reflux pendant 2 heures, laisse refroidir puis évapore le chloroforme.
On reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, lave la phase organique 3 fois à l'eau et 1 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. Une flash chromatographie du brut (16,0 g) sur du gel de silice (1 kg) avec un gradient d'élution 30 à 70 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole permet l'obtention du produit attendu sous forme de cristaux blancs (10,1 g, 40%).
RMN 1H (300 MHz, ò ppm) DMSO De : 1, 15, (d, 3H), 3,05 (m, 1H), 3, 50 (s, 3H), 4,25 (dd, 1 H), 4,50 (dd, 1 H), 7,25 (m, 2H), 7,60 (m, 2H) 1. 3. 2 Acide 1-méthyl-3- (2-chloro-benzimidazole-1-yl) propionique, sel de lithium On obtient ce composé selon la méthode décrite dans la préparation au point 1.2 en traitant l'ester méthylique de l'acide 1-méthyl-3- (2-chloro-benzimidazole-1-yl) propionique par de l'hydroxyde de lithium.
RMN 1 H (300 MHz, ò ppm) DMSO D6 + ë D20 : 1,35 (d, 3H), 2,60 (m, 1H), 4,10 (dd, 1 H), 4,40 (dd, 1 H), 7,25 (m, 2H), 7,55 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H)
<Desc/Clms Page number 13>
Figure img00130001

LC-MS : MH+ = 239 (acide).
1. 3. 3 2-chloro-5-méthyl-4, 5-dihydro-6H-lmidazo [4, 5, 1-ij]quinoléin-6-one On obtient ce composé à partir du sel de lithium selon la méthode décrite dans la préparation au point 1.2, en le traitant successivement par du chlorure d'oxalyle qui permet de préparer le chlorure d'acide intermédiaire, et par du chlorure d'aluminium.
RMN 1H (300 MHz, 8 ppm) DMSO D6 : 1,40 (d, 3H), 3,20 (m, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4, 65 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,85 (d, 1H) LC-MS : MH+ = 221.
Figure img00130002
Exemple 2 1- (6-oxo-5, 6-dihydro-6H-imidazo[4, 5, 1-) j] quino) ém-2-y))-4- pipéridinopipéridine (R1 = R2 = R2'= R3 = H, R4= pipéridin-1-yl, X = C, n=m= 1) (composé no 2 du tableau)
On fait réagir 400 mg de dérivé chloré de formule (ici) décrit au point 1.1, 5 ml de diméthylformamide, 70 mg de fluorure de potassium, 0,2 ml de 2,6 lutidine et 500 mg de 4 pipéridinopipéridine, pendant 2 heures à 140 C. Après évaporation du solvant, le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant : dichlorométhane + 8% méthanol). On obtient 375 mg de produit, solide blanchâtre. RMN 1 H (200 MHz, 8 ppm) DMSO D6 : 1,2-2, 2 (m, 12H) 3,0 (m, 3H), 3,2-3, 4 (m, 4H), 4,2 (d, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,4 (t, 1 H), 7, 6, (d, 1 H), 7, 8 (d, 1H).
Exemple 3 Chlorure de 1-méthyl-1- [1- (6-oxo-5, 6-dihydro-4H- imidazol4, 5, 1-ij]quinolin-2-yl)-4-pipéridinyl]-pipéridinium (R1 = R2 = R2'= R3 = H, R4 = N-méthylpipéridin-1-yl, X = N, n = 1, m = 1) (composé no 4) 3.1. 4- (N-pipéridino) Boc pipéridine
Dans un ballon tricol sous azote, on mélange 3,98 g de 4-oxo-N Boc pipéridine, 1,7 g de pipéridine, 7,1 g de Ti (IV) isopropoxide et on laisse sous agitation pendant une heure à température ambiante. On ajoute ensuite 20 ml d'éthanol absolu et 850 mg de NaBH3CN. On laisse réagir 17 heures à température
<Desc/Clms Page number 14>
Figure img00140001

ambiante, ajoute 5 ml d'eau, laisse agiter 5 minutes et filtre sur papier Whatman. La solution rose est évaporée, reprise dans 100 ml d'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium, et évaporée. Le résidu obtenu est chromatographié sur 100 g de Silice et élué par l'acétone. On obtient 2,2 g d'huile, qui cristallise, dont le spectre RMN correspond à la structure attendue et est utilisée telle quelle pour la suite.
3. 2. Chlorure de N-Boc-4- (N-méthyl-pipéridinium) pipéridine
Le composé obtenu ci-dessus (2,2 g) est mis sous agitation avec 5 ml de CH31 pendant 17 heures à l'abri de la lumière, puis évaporé. On obtient 3,10 g de cristaux blancs, utilisés tels quels dans l'étape suivante.
3.3. Chlorure de 4- (N-méthyl-pipéridinium) pipéridine
Les cristaux obtenus ci-dessus sont mis en suspension dans 20 ml de dichloromethan dans lequel on ajoute 5 ml d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther. Le précipité gommeux obtenu est redissout dans 20 ml de méthanol, évaporé à sec et repris dans 5 ml de méthanol. On refroidit à 0 C et ajoute 1,35 ml de méthanolate de sodium (à 30 % dans le méthanol), laisse agiter 15 minutes, filtre et évapore à la pompe à vide. L'amine obtenue est utilisée telle quelle pour le couplage suivant.
Figure img00140002
3. 4. Chlorure de 1-méthyl-1- [1- (6-oxo-5, 6-dihydro-4H-imidazo [4, 5, 1- 7/] quinolin-2-yl)-4-pipéridinyl]-pipéridinium Dans un tricol, sous argon, on ajoute 400 mg de 2-chloro-4, 5-dihydro-6Himidazo [4, 5, 1-ij] quinoléin-6-one dans 5 ml de diméthylformamide, 70 mg de fluorure de potassium, 0, 2 ml de 2, 6 lutidine, 1, 6 g de chlorure de 4- (N-méthyl-piperidinium) pipéridine, et on laisse sous agitation 5 heures à 140oC. On évapore à la pompe à vide et chromatographie le résidu obtenu avec 70 g de Silice H (Merck) (éluant dichlorométhane avec 10% de méthanol et 0,5% de triéthylamine). On obtient 50 mg de produit pur dont le spectre RMN correspond à la structure recherchée.
<Desc/Clms Page number 15>
Figure img00150001
Exemple 4 2- [4- (4-diméthy) aminophény)) p) péraz) ne-1-yt] 4, 5-d ! hydroimidazo- [4, 5, 1-ij] quinoléin-6-one (R1 = R2 = R2'= H, R3 =-, R4 = paradiméthylaminophényle, X = N, n = m = 1) (composé no 13)
4.1. 1- (tert-butoxycarbonyl)-4- (4-diméthylaminophényl) pipérazine
On introduit successivement dans un ballon sous atmosphère d'azote muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, le 1-bromo-4-N, N-diméthylaniline (0, 85 g, 4, 25 mmoles), l'acétate de palladium (0, 039 g, 0,17 mmole) le 2,2'-bis (diphénylphosphino)-1, 1'-binaphtyle (BINAP) (0, 17g, 0, 25mmole) et le KOtBu (0,67 g, 5,95 mmoles). On purge le ballon 3 fois à l'azote, on introduit le toluène (25 ml) et la N-tert-butoxycarbonylpipérazine (0,95 g, 5,1 mmoles) et on chauffe le mélange réactionnel sous reflux pendant 20 heures. Après retour à température ambiante, on rajoute de l'acétate d'éthyle et lave la phase organique 2 fois à l'eau. Après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium, filtration et concentration, on obtient un résidu (1,38 g) qui est chromatographié sur gel de silice avec un gradient de dichlorométhane/acétate d'éthyle : 9/1 à 1/1). Le composé du titre est obtenu avec un rendement de 50% (0, 67 g). RMN 1H (300
Figure img00150002

MHz, 8 ppm) CD03 : 1, 47 (s, 9H), 2, 99 (m, 4H), 3, 57 (m, 4H), 6, 72 (d, 2H), 6, 89 (d, 2H).
4. 2. N-1- (4-diméthylaminophényl) pipérazine
Le produit décrit dans l'exemple 1.1 (0,67 g, 2,2 mmoles) est dissous dans de l'acide trifluoroacétique (acide trifluoroacétique, 20 ml) et gardé sous agitation magnétique pendant 2,5 heures à température ambiante. Après évaporation de l'acide trifluoroacétique, le résidu est repris par une solution saturée de carbonate de sodium et la phase aqueuse extraite 2 fois par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à neutralité par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées. Après chromatographie du résidu sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/NH40H : 95/5/0, 1), le produit du titre est obtenu avec un rendement de 69% (0,31 g, Rf : 0, 1).
<Desc/Clms Page number 16>
Figure img00160001

4. 3. 2- [4- (4-diméthylaminophényl)-pipérazine-1-y] 4, 5-dihydro-imidazo- [4, 5, 1-ij] quinoléin-6-one On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, l'intermédiaire chloré décrit au point 1.1 (0,2 g, 0,969 mmole), 1 ml de
Figure img00160002

triéthylèneglycol monométhyl éther (TGME), la lutidine (0, 125 ml, 1, 07 mmole), le fluorure de césium (0, 148 g, 0, 969 mmole) et une solution du dérivé de l'exemple 1. 2 (0, 219 g, 1, 07 mmole) dans le TGME (1 ml). On chauffe le mélange réactionnel à 140oC pendant 1, 5 heures, laisse refroidir, rajoute de l'eau et extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques 2 fois avec de l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On chromatographie le résidu (0,38 g) sur gel de silice (acétate d'éthyle) et reprend l'huile obtenue (0,246 g) dans un peu de dichlorométhane et cristallise par addition d'éther. On filtre le solide blanc qui
Figure img00160003

correspond au composé attendu (0, 208 g, 57%). LC-MS : MH+ = 376. RMN 1 H (360 MHz, 8 ppm) DMSO D6 : 2, 79 (s, 6H), 3, 0 (t, 2H), 3, 14 (m, 4H), 3, 55 (m, 4H), 4, 47 (t, 2H), 6, 71 (d, 2H), 6, 91 (d, 2H), 7, 15 (dd, 1H), 7, 35 (d, 1H), 7, 60 (d, 1H).
Exemple 5 2-[4- (4-tert-butoxycarbonylaminophényl) pipérazine-1-yl]-4, 5dihydro-imidazo [4, 5, 1-ij]quinoléin-6-one (R1 = R2 = R2'H, R3 =-, X = N, R4 = 4-tert-butyloxycarbonylaminophényle, n = m = 1) (composé no 12)
5. 1. 1-[2- (triméthylsilyl) éthylcarbonyl]-4- (4-nitrophényl) pipérazine
On maintient sous agitation magnétique sous reflux pendant 3 heures puis à température ambiante pendant 20 heures, une solution de 1- (4nitrophényl) pipérazine (10g, 48,31 mmoles) et de 2-(triméthylsilyl)éthyl-pnitrophénylcarbonate (14, 4 g, 50,73 mmoles) dans du tetrahydrofurane (220 ml).
On concentre le mélange réactionnel, le reprend par du dichlorométhane et lave 4 fois la phase organique avec de la soude 1N et 2 fois avec de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et concentrée ; le résidu huileux obtenu est utilisé tel quel dans l'étape suivante (12 g, rendement
Figure img00160004

71%). RMN 1H (300 MHz, 8 ppm) CD03 : 0, 04 (s, 9H), 1, 02 (m, 2H), 3, 43 (m, 4H), 3, 65 (m, 4H), 4, 22 (m, 2H), 6, 82 (d, 2H), 8, 13 (d, 2H).
<Desc/Clms Page number 17>
Figure img00170001
5. 2. 1- [2- (triméthylsilyl) éthy/carbonyl]-4- (4-aminophényl) pipérazme On maintient sous atmosphère d'hydrogène, à pression ambiante, pendant 18 heures et sous forte agitation magnétique un mélange du dérivé nitré décrit précédemment (12 g, 34,2 mmoles) et de 4 à 5 spatules de Nickel de Raney dans 300 ml d'éthanol. Après filtration et concentration, le résidu obtenu est utilisé tel quel dans l'étape suivante : le produit attendu, présent à environ 50% d'après la RMN et la LC-MS, est difficile à purifier. RMN 1 H (300 MHz, ppm) CDCt3 : 0,04 (s, 9H), 1, 03 (m, 2H), 2,96 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 4,18 (m, 2H), protons aromatiques non attribuables, dû à la présence des impuretés.
Figure img00170002
5. 3. 1- [2- (triméthylsilyl) éthy/carbonyl]-4- (4-tert-butoxycarbonyl aminophényl) pipérazine Dans un ballon muni d'un réfrigérant, on ajoute successivement le brut réactionnel de l'étape précédente (évalué à 31 mmoles) et du di-tert-butyl dicarbonate (7,5 g, 34,1 mmoles) dans du tetrahydrofurane (50 ml) et chauffe sous reflux pendant 44 heures. On évapore le tetrahydrofurane, reprend le résidu dans un mélange eau/acétate d'éthyle, lave 2 fois la phase organique à l'eau. La phase organique est concentrée, séchée sur sulfate de sodium, concentrée et le résidu chromatographié sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle : 1/1). Le produit obtenu impur, est utilisé tel quel pour l'étape suivante. LC-MS : MH+ = 422.
5.4. 1- (4-tert-butoxycarbonylaminophényl) pipérazine
On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, l'intermédiaire décrit au point précédant (3 g, considéré à 7,12 mmoles) et le fluorure de tétrabutylammonium (3,37 g, 10,68 mmoles) dans du tatrahydrofurane (60 ml). On chauffe sous reflux pendant 2 heures, concentre le mélange réactionnel et reprend à l'eau et à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique 2 fois à l'eau, puis avec une solution saturée en chlorure de sodium, la sèche sur sulfate de sodium et la concentre. On obtient le composé du titre (0,99 g, 50% sur 3 étapes) après chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/NH40H : 90/10/0,1). RMN 1H (300 MHz, ô ppm)
Figure img00170003

CDCI3 : 1, 50 (s, 9H), 3, 04 (m, 8H), 6, 60 (s, 1 H), 6, 87 (d, 2H), 7, 23 (d, 2H).
<Desc/Clms Page number 18>
Figure img00180001
5. 5. 2- [4- (4-te-butoxycarbony < am : nophényt) p ! pérazine-1-y)]-4, 5dihydro-imidazo[4, 5, 1-ij] quinoléin-6-one On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, l'intermédiaire chloré décrit au point 1. 1. (0, 7 g, 3, 39 mmoles), du TGME (7 ml), la lutidine (0, 43 ml, 3, 73 mmoles), le fluorure de césium (0, 514 g, 3, 39 mmoles) et le 1- (4-tert- butoxycarbonylaminophényl) pipérazine (1, 03g, 3, 73 mmoles). On chauffe le mélange réactionnel à 140 C pendant 2 heures, laisse refroidir, rajoute de l'eau et extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques 2 fois avec de l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. Une chromatographie du résidu sur gel de silice (gradient de dichlorométhane/acétate d'éthyle : 75/25 à 1/1) fournit le composé attendu qui est ensuite cristallisé dans un mélange dichlorométhane/éther pour donner un solide blanc (1,1 g, 73%). LC-MS : MH+ =
Figure img00180002

448. RMN 1H (500 MHz, ö ppm) DMSO D6 1, 45 (s, 9H), 3, 00 (t, 2H), 3, 22 (m, 4H), 3, 55 (m, 4H), 4, 47 (t, 2H), 6, 91 (d, 2H), 7, 15 (dd, 1H), 7, 33 (m, 2H), 7, 35 (d, 1H), 7, 61 (d, 1H).
Exempte6 2- [4- (4-aminophény)) pipérazine-1-y !] 4, 5-dihydroimidazo [4, 5, 1-ij]quinoléin-6-one, dichlorhydrate (R1 = R2 = R2'=H, R3 = -, R4 = para-aminophényle, X = N, n = m = 1) (composé no 5)
On ajoute une solution d'acide chlorhydrique gaz dans de l'éthanol au composé de l'exemple 5 (0,22 g, 0,497 mmoles) et garde le mélange réactionnel sous agitation magnétique à température ambiante pendant 2 heures. On concentre et le composé attendu est obtenu après trituration dans l'éther sous la forme d'un solide blanc (0,155 g, 80%). RMN 1H (500 MHz, # ppm) DMSO D6 : 3,0 (t, 2H), 3,63
Figure img00180003

(m, 4H), 3, 84 (m, 4H), 4, 65 (t, 2H), 7, 10 (d, 2H), 7, 26 (d, 2H), 7, 36 (dd, 1H), 7, 54 (d, 1H), 7, 71 (d, 1H), 10, 06 (pic large, 2H).
Exemple 7 2- [4- (4-acetamidophényl) pipérazine-1yl] 4, 5-dihydro- imidazol4, 5, 1-ij] quino) éin-6-one (R1 = R2 = R2'= H, R3 =-, R4 = paraacetamidophényle, X = N, n = m = 1) (composé no 15)
<Desc/Clms Page number 19>
Figure img00190001

On ajoute le composé de l'exemple 6 (0, 20 g, 0, 48 mmole) et la triéthylamine (80 uL, 0, 572 mmole) à la solution d'acide acétique (27 uL, 0, 468 mmole) et de carbonyldiimidazole (0, 152 g, 0, 936mmole) dans la DMF (4 ml). On garde le mélange réactionnel sous agitation magnétique à 700C pendant 20 heures. Après évaporation de la DMF sous vide, on reprend le résidu à l'eau, le triture et filtre le solide obtenu. Le lavage du solide avec un minimum de dichlorométhane puis avec de l'éther fournit le composé attendu (0, 12 g, 64%) RMN 1 H (500 MHz, ö ppm) DMSO D6 : 1, 99 (s, 3H), 3, 00 (t, 2H), 3, 25 (m, 4H), 3, 55 (m, 4H), 4, 48 (t, 2H), 6, 94 (d, 2H), 7, 15 (dd, 1H), 7, 35 (d, 1H), 7, 44 (d, 2H), 7, 61 (d, 1 H), 9, 70 (s, 1 H).
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention.
<Desc/Clms Page number 20>
Figure img00200001
Figure img00200002
<tb>
<tb>
? <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2'R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> sans <SEP> indication <SEP> signifie
<tb> 200MHz
<tb> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> N <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3, <SEP> 02 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3, <SEP> 41 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3, <SEP> 59 <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> dz <SEP> 51 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7, <SEP> 18 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7, <SEP> 26 <SEP> (m, <SEP> 1H),
<tb> 7, <SEP> 35 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7, <SEP> 41 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 7, <SEP> 62 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> 8,06 <SEP> (d, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 8, <SEP> 39 <SEP> (s, <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> *
<tb> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,2-2, <SEP> 2 <SEP> (m, <SEP> 12H) <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> (m, <SEP> 3H), <SEP> 3,2-3, <SEP> 4 <SEP> (m,
<tb> N <SEP> 4H), <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4,65 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> (t, <SEP> 1H),
<tb> 7,6, <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> (d, <SEP> 1H)
<tb> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,5-2, <SEP> 0 <SEP> (m, <SEP> 8H), <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3, <SEP> 2-3, <SEP> 6 <SEP> (m,
<tb> 5H), <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4,6 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,3 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,5
<tb> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7, <SEP> 6 <SEP> (d, <SEP> 1H)
<tb>
<Desc/Clms Page number 21>
Figure img00210001
<tb>
<tb> ? <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2'R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> sans <SEP> indication <SEP> signifie
<tb> 200MHz
<tb> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Me <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,5-2,0 <SEP> (m,13H), <SEP> 2,1 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 2,8-3,0 <SEP> (m,
<tb> N <SEP> # <SEP> 4H), <SEP> 3,1-3,6 <SEP> (m, <SEP> 3H), <SEP> 4,1 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4,6 <SEP> (t,
<tb> + <SEP> 2H), <SEP> 7,4 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,6 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,7 <SEP> (d, <SEP> 1H)
<tb> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2Cl <SEP> 3, <SEP> 06 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3, <SEP> 63 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3, <SEP> 84 <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> # <SEP> NH2 <SEP> 4, <SEP> 65 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7, <SEP> 10 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7, <SEP> 26 <SEP> (d, <SEP> 2H),
<tb> 7, <SEP> 36 <SEP> (dd, <SEP> 1H), <SEP> 7,54 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7, <SEP> 71 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> 10, <SEP> 06 <SEP> (pic <SEP> large, <SEP> 2H) <SEP> **
<tb> 6 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3, <SEP> 71 <SEP> (m, <SEP> 8H), <SEP> 4, <SEP> 47 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7, <SEP> 16
<tb> (dd, <SEP> 1H), <SEP> 7,32 <SEP> (dd, <SEP> 2H), <SEP> 7,36 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7, <SEP> 55
<tb> (dd, <SEP> 2H) <SEP> 7, <SEP> 62 <SEP> (d, <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 19F <SEP> : <SEP> 51,6 <SEP> (m, <SEP> 1 <SEP> F) <SEP> *
<tb> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3, <SEP> 44 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,56 <SEP> (m, <SEP> 2H),
<tb> # <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 83 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4, <SEP> 48 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7, <SEP> 16 <SEP> (dd, <SEP> 1H),
<tb> 0 <SEP> 7, <SEP> 36 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7. <SEP> 47 <SEP> (d, <SEP> 2H) <SEP> *
<tb> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> # <SEP> CH3 <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 0,88 <SEP> (t, <SEP> 3H), <SEP> 1,30 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 1,53 <SEP> (m, <SEP> 2H),
<tb> O <SEP> 2,37 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,01 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,41 <SEP> (m, <SEP> 2H),
<tb> 3, <SEP> 44 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3, <SEP> 64 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4, <SEP> 47 <SEP> (t, <SEP> 2H),
<tb> 7,16 <SEP> (dd, <SEP> 1H), <SEP> 7, <SEP> 35 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7, <SEP> 61 <SEP> (d, <SEP> 1H) <SEP> *
<tb>
<Desc/Clms Page number 22>
Figure img00220001
<tb>
<tb> NO <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2'R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> sans <SEP> indication <SEP> signifie
<tb> 200MHz
<tb> 9 <SEP> H <SEP> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> N <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> Présence <SEP> de <SEP> 2 <SEP> conformères. <SEP> 1,21 <SEP> (d, <SEP> 3H),
<tb> - <SEP> y <SEP> 1, <SEP> 74 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 1, <SEP> 94 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,14 <SEP> (m, <SEP> 3H),
<tb> # <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 80 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> (m, <SEP> 3H), <SEP> 3,95 <SEP> (m, <SEP> 2H),
<tb> H3C <SEP> 4, <SEP> 11 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 4, <SEP> 58 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP> (dd, <SEP> 1H),
<tb> 7, <SEP> 35 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 7, <SEP> 59 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 11, <SEP> 57 <SEP> (m, <SEP> 1H) <SEP> *
<tb> 10 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> N <SEP> C <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> Présence <SEP> de <SEP> 2 <SEP> conformères. <SEP> 1,75 <SEP> (m, <SEP> 2H),
<tb> # <SEP> 1,95 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,12 <SEP> (2s <SEP> 40/60, <SEP> 3H), <SEP> 2,23
<tb> N
<tb> (m, <SEP> 2Fi), <SEP> 2, <SEP> 79, <SEP> (2m <SEP> 40/60, <SEP> 1H), <SEP> 3, <SEP> 05 <SEP> (m,
<tb> H3C <SEP> 4H), <SEP> 3, <SEP> 65 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4,24 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 7,19 <SEP> (dd,
<tb> 1H), <SEP> 7, <SEP> 36 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 7, <SEP> 68 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 11, <SEP> 54 <SEP> (2s,
<tb> 40/60 <SEP> , <SEP> 1H)*
<tb> 11 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> # <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2,58 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 2, <SEP> 62 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 2, <SEP> 78 <SEP> (t, <SEP> 2H),
<tb> # <SEP> 2, <SEP> 98 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3, <SEP> 42 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4, <SEP> 43 <SEP> (t, <SEP> 2H),
<tb> 7, <SEP> 14 <SEP> (dd, <SEP> 1H), <SEP> 7,19 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 7, <SEP> 26 <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> 7, <SEP> 33 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7, <SEP> 56 <SEP> (d, <SEP> 1H)**
<tb> 12 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1, <SEP> 45 <SEP> (s, <SEP> 9H), <SEP> 3, <SEP> 00 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,22 <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> # <SEP> #O <SEP> CH3 <SEP> 3,55 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4, <SEP> 47 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6, <SEP> 91 <SEP> (d, <SEP> 2H),
<tb> O <SEP> CH3 <SEP> 7,15 <SEP> (dd, <SEP> 1H0, <SEP> 7,3 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 7,35 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> H,C
<tb> 7,61 <SEP> (d, <SEP> 1H)**
<tb>
<Desc/Clms Page number 23>
Figure img00230001
<tb>
<tb> @
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> sans <SEP> indication <SEP> signifie
<tb> 200MHz
<tb> 13 <SEP> H <SEP> H <SEP> H-/"\/CH3 <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1-2, <SEP> 79 <SEP> (s, <SEP> 6H), <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3, <SEP> 14 <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> # <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 55 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4, <SEP> 47 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6, <SEP> 71 <SEP> (d, <SEP> 2H),
<tb> 3 <SEP> 6, <SEP> 91 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP> (dd, <SEP> 1H), <SEP> 7, <SEP> 35 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> 7,60 <SEP> (d, <SEP> 1H)**
<tb> 14 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> # <SEP> H2C4CH2 <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1, <SEP> 69 <SEP> (tt, <SEP> 1H), <SEP> 2,13 <SEP> (s, <SEP> 6H), <SEP> 2, <SEP> 22 <SEP> (t, <SEP> 2H),
<tb> # <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 22 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3, <SEP> 00 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,27 <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> 3, <SEP> 55 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4, <SEP> 48 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6, <SEP> 94 <SEP> (d, <SEP> 2H),
<tb> 7, <SEP> 15 <SEP> (dd, <SEP> 1H), <SEP> 7,35 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,46 <SEP> (d, <SEP> 2H),
<tb> 7, <SEP> 61 <SEP> (d, <SEP> 1H) <SEP> 9, <SEP> 68 <SEP> (s, <SEP> 1H)**
<tb> 15 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1, <SEP> 99 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3, <SEP> 00 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,25 <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> # <SEP> N <SEP> CH <SEP> 3,55 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4, <SEP> 48 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6, <SEP> 94 <SEP> (d, <SEP> 2H),
<tb> 7, <SEP> 15 <SEP> (dd, <SEP> 1H), <SEP> 7,35 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7, <SEP> 44 <SEP> (d, <SEP> 2H),
<tb> 7, <SEP> 61 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 9, <SEP> 70 <SEP> (s, <SEP> 1H) <SEP> **
<tb> 16 <SEP> H <SEP> H <SEP> OH <SEP> # <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,5-1, <SEP> 7 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 2, <SEP> 0-2, <SEP> 1 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP> (t, <SEP> 2H),
<tb> 3, <SEP> 3-3, <SEP> 5 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 2, <SEP> 7-2,8 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP> (t, <SEP> 2H),
<tb> 5, <SEP> 2 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 7, <SEP> 0-7, <SEP> 6 <SEP> (m, <SEP> 7H)
<tb> 17 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OH <SEP> # <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,6-1, <SEP> 8 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2, <SEP> 1-2, <SEP> 3 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP> (t, <SEP> 2H),
<tb> # <SEP> 3, <SEP> 3-3,5 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3, <SEP> 6-3, <SEP> 8 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4,4 <SEP> (t, <SEP> 2H)
<tb> # <SEP> 5,4(s,1H), <SEP> 7,0-8, <SEP> 0 <SEP> (m, <SEP> 7H)
<tb> CF3
<tb>
<Desc/Clms Page number 24>
Figure img00240001
<tb>
<tb> ? <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2'R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> sans <SEP> indication <SEP> signifie
<tb> 200MHz
<tb> 18 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 1, <SEP> 6-2,2 <SEP> (m, <SEP> 6H), <SEP> 2,6-4 <SEP> (m, <SEP> 8H), <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> (m, <SEP> 1 <SEP> H),
<tb> # <SEP> 7,1-7,37,4
<tb> (t,1H),7,6(m,2H)19 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CONH2 <SEP> # <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> CF3CO2H <SEP> 1, <SEP> 2-2,4 <SEP> (m, <SEP> 8H), <SEP> 2, <SEP> 6-3, <SEP> 7 <SEP> (m, <SEP> 10H), <SEP> 4, <SEP> 2
<tb> N <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4,7 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,4 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7, <SEP> 6 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> # <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 8,2 <SEP> (d, <SEP> 2H)
<tb>
Dans ce tableau : - HCI représente un chlorhydrate, - CF3CO2H représente un sel de trifluoroacétate, - - représente un composé sous forme libre,
<Desc/Clms Page number 25>
Figure img00250001

Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de la PARP ou Poly (ADP- ribose) polymerase.
Les composés de l'invention ont été soumis au test suivant :
Effets des composés sur l'activité enzymatique de la PARP
La PARP-1 humaine recombinante (hPARP-1) est produite par les cellules Sf9 en utilisant une système d'expression baculovirus (Giner et al, Gene (1992) 114279-283). L'enzyme est partiellement purifiée à partir de l'extrait cellulaire obtenu après précipitation par le sulfate d'ammonium à 70%. La solution de hPARP-1 obtenue est capable de générer 0,5-0, 7 nmol de nicotinamide à partir du NAD+ dans les conditions d'essai standard décrites ci-dessous. Les composés à
Figure img00250002

tester sont mis en solution dans un milieu d'incubation contenant 50 mM de TrisHCL, 10 mM de MgCI2, 20 uM d'acétate de zinc, 1, 5 mM de dithiothreitol, 0, 2 ug d'histone et 0, 1 ug d'oligonucléotide (GGAATTCC) pour 100 pi, en présence de hPARP-1 partiellement purifiée tamponnée à pH 8. La réaction enzymatique est engagée par l'addition de NAD+ (0,2 mM) et poursuivie à température ambiante pendant 20 minutes. La réaction est stoppée par l'addition de HIC104 (1,2 M) à 4 C.
Après centrifugation, les supernageants sont analysés en HPLC (colonne Shandon Ultrabase C8). L'élution isocratique est réalisée par un tampon phosphate (0,1 M) de pH 4,5 contenant 6% d'acétonitrile, injecté à 1,25 ml/min pendant 6 minutes. Le nicotinamide formé est détecté en mesurant l'absorbance UV de l'éluat à 265 nm et quantifié par rapport au pic formé par un standard externe de nicotinamide (2 nmoles). L'activité hPARP-1 résiduelle mesurée en présence de concentrations variables de composés de l'invention est comparée à celle obtenue en leur absence. Toutes les mesures sont faites au moins en duplicate et les Oso sont calculées en utilisant l'équation de la sigmoïde de l'effet-dose.
Les composés les plus actifs dans cet essai se caractérisent par des Ogo comprises entre 5 et 500 nM.
<Desc/Clms Page number 26>
Figure img00260001
Il apparaît donc que les composés de l'invention ont une activité inhibitrice sélective de la PARP.
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments inhibiteurs de la PARP, ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique notamment dans la prévention ou le traitement de l'infarctus du myocarde, de l'ischémie cardiaque, l'insuffisance cardiaque, l'athérosclérose, la resténose après PTCA ou pontage, l'ischémie cérébrale et l'infarctus cérébral, causés par une ischémie, un traumatisme ou un accident thromboembolique, les maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et la chorée de Huntington, l'insuffisance rénale aiguë, en particulier celle d'origine ischémique ou apparaissant après transplantation rénale, la transplantation cardiaque : traitement du rejet de greffe et de l'athérosclérose accélérée du greffon, les pathologies inflammatoires, les désordres immunologiques, les maladies rhumatoïdes, le diabète et les pancréatites, le choc septique, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, les tumeurs et les métastases, les maladies autoimmunes, l'hépatite, le psoriasis, les vasculites, les colites ulcéreuses, les sclérose multiples et la myasthénie.
Selon un autre aspect la présente invention a pour objet l'utilisation des composés de formule (1) pour lesquels R1 = R2 = R2'= R3 = H, X = C, n = m = 1 et R4 représente soit un groupe imidazol-4-yle soit un groupe 5-méthyl-imidazol-4-yle pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et la prévention des désordres dans lesquels l'enzyme Poly (ADP-ribose) polymerase ou PARP est impliquée, tels que ceux mentionnés ci-dessus.
Enfin, la présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables.
<Desc/Clms Page number 27>
Figure img00270001
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasal, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (1) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasal, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 1000 mg/jour par voie orale, parentérale ou rectale.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
<Desc/Clms Page number 28>
Figure img00280001
Pour une administration parentérale, on peut utiliser des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims (7)

  1. Figure img00290001
    R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle, un groupe (C3-C7) cycloalkyle, un groupe benzyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4) alcoxy, un groupe phényléthyle,
    R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle pour donner des composés de formule (1) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (1) comportant une amine secondaire ou tertiaire,
    X représente un atome d'azote ou un atome de carbone, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1 ou 2, et dans le cas où X représente un atome d'azote :
    R2 et R2'représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle,
    R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4) alkyle, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4) alcoxy,
    dans laquelle
    Figure img00290002
    Revendications 1. Composé répondant à la formule (1)
    <Desc/Clms Page number 30>
    R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe (C1-C4) alcoxy,
    R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe-NR5R6, un groupe -NHCOR7, un groupe-CONHR5, un groupe-COR7, un groupe-NHCONH2, un groupe-OH ou un groupe-CH2OH,
    (C1-C4) alcoxy, un groupe (C1-C4) alkylamino, un groupe (C1-C4) dialkylamino, un groupe-NHCHO ou un groupe NHCOR, où R représente un groupe (C1-C4) alcoxy ou un groupe (C1-C4) alkyle, ce groupe (C1-C4) alkyle pouvant être substitué par un groupe diméthylamino, et dans le cas où X représente un atome de carbone :
    Figure img00300002
    un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe pyridyl, un groupe aminopyridyle, un groupe pyrimidinyl, un groupe pyrazinyl, un groupe pyridazinyl ou un groupe imidazolyl, un groupe hétéroarylecarbonyle, le groupe hétéroaryle étant choisi parmi un groupe furyle, un groupe pyridyl, un groupe pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, un groupe phénylcarbonyle, le groupe phényle pouvant éventuellement être substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6) alkylcarbonyl, un groupe- (CH2) pCOOR où p peut varier de 0 à 4 et où R représente un groupe (C1-C6) alkyle, un groupe phénylsulfonyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4) alcoxy ou bien, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe
    Figure img00300001
    <Desc/Clms Page number 31>
    R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C4) alkyle ou forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4) alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle, un groupe pyrrolidin-1-yle ou un groupe pipérazin-1-yle, à l'exclusion des deux composés pour lesquels R1 = R2 = R2'= R3 = H, X = C, n = m = 1 et R4 représente soit un groupe imidazol-4-yle soit un groupe 5-méthyl-imidazol-4-yle, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
    R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle,
    un hétéroaryle choisi parmi un groupe imidazolyle, éventuellement substitué par un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe pyridyl, un groupe aminopyridyle, un groupe pyrimidinyl, un groupe pyrazinyl ou un groupe pyridazinyl ou bien, un groupe- (CHNR7R8, où t est égal à 0 ou 1, sous réserve que lorsque R4 représente un groupe-NR7R8, R3 est différent des groupes-NR5R6,-NHCOR7,-NHCONH2, et-OH,
    Figure img00310001
  2. 2. Composé de formule (1) selon la revendication 1, caractérisé en ce que
    R1 représente un atome d'hydrogène,
    R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle,
    R2'représente un atome d'hydrogène,
    X représente un atome d'azote, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1 ou 2,
    R3 représente un atome d'hydrogène pour donner des composés de formule (1) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (1) comportant une amine secondaire ou tertiaire,
    R4 représente un atome d'hydrogène,
    <Desc/Clms Page number 32>
    R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle, un hétéroaryle choisi parmi un groupe imidazolyle, éventuellement substitué par un groupe (C1-C4) alkyle ou un groupe pyridyl, un groupe-NR7R8,
    R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe-NR5R6, un groupe - NHCOR7, un groupe-CONHR5, un groupe-COR7, un groupe-NHCONH2, un groupe-OH ou un groupe-CH2OH,
    X représente un atome de carbone, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1,
    R2 et R2'représentent un atome d'hydrogène,
    R1 représente un atome d'hydrogène,
    un groupe (C1-C6) alkyle, un groupe (C3-C7) cycloalkyle, un groupe benzyl, un groupe phényléthyle, un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe pyridyl ou pyrimidinyl, un groupe hétéroarylecarbonyle, le groupe hétéroaryle étant choisi parmi un groupe furyle ou un groupe pyridyl, un groupe phénylcarbonyle, le groupe phényle pouvant éventuellement être substitué par un atome d'halogène un groupe (C1-C6) alkylcarbonyl, un groupe- (CH2) pCOOR où p peut varier de 0 à 4 et où R représente un groupe (C1-C6) alkyle, un groupe phénylsulfonyle ou bien, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alcoxy, un groupe diméthylamino, un groupe-NHCHO ou un groupe NHCOR, où R représente un groupe (C1-C4) alcoxy ou un groupe (C1-C4) alkyle, ce groupe (C1-C4) alkyle pouvant être substitué par un groupe diméthylamino, ou bien encore
    Figure img00320001
    <Desc/Clms Page number 33>
    X = C, n = m = 1 et R4 représente soit un groupe imidazol-4-yle soit un groupe 5-méthyl-imidazol-4-yle, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
    Figure img00330002
    R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C4) alkyle ou forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4) alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle, un groupe pyrrolidin-1-yle ou un groupe pipérazin-1-yle, à l'exclusion des deux composés pour lesquels R1 = R2 = R2'= R3 = H,
    R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle,
    sous réserve que lorsque R4 représente un groupe-NR7R8, R3 est différent des groupes-NR5R6,-NHCOR7,-NHCONH2, et-OH,
    Figure img00330001
  3. 3. Composé de formule (1) selon la revendication 1, caractérisé en ce que
    R1 représente un atome d'hydrogène,
    R2 et R2'représente un atome d'hydrogène,
    X représente un atome d'azote, n est égal à 1 ou 2 m est égal à 1 ou 2
    R3 représente un atome d'hydrogène pour donner des composés de formule (1) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (1) comportant une amine secondaire ou tertiaire,
    R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe (C3-C6) cycloalkyle, un groupe pyridyl, un groupe (C1-C4) alkylcarbonyl ou bien,
    <Desc/Clms Page number 34>
    R7 et R8 forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4) alkyle sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle ou un groupe pyrrolidin-1-yle, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
    R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle,
    R4 représente un groupe phényle ou un groupe-NR7R8, sous réserve que lorsque R4 représente un groupe-NR7R8, R3 est différent de-NR5R6,
    R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe-NR5R6 ou un groupe - CONHR5,
    X représente un atome de carbone, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1,
    R2 et R2'représentent un atome d'hydrogène,
    R1 représente un atome d'hydrogène,
    un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4) alkyle, un groupe nitro, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alcoxy ou un groupe-NHCHO, ou bien encore
    Figure img00340001
  4. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.
  5. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec tout excipient approprié.
  6. 6. Utilisation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et la prévention des désordres dans lesquels l'enzyme Poly (ADP-ribose) polymerase ou PARP est impliquée.
    <Desc/Clms Page number 35>
    Figure img00350001
  7. 7. Utilisation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de l'infarctus du myocarde, de l'ischémie cardiaque, l'insuffisance cardiaque, l'athérosclérose, la resténose après PTCA ou pontage, l'ischémie cérébrale et l'infarctus cérébral, causés par une ischémie, un traumatisme ou un accident thromboembolique, les maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et la chorée de Huntington, l'insuffisance rénale aiguë, en particulier celle d'origine ischémique ou apparaissant après transplantation rénale, la transplantation cardiaque : traitement du rejet de greffe et de l'athérosclérose accélérée du greffon, les pathologies inflammatoires, les désordres immunologiques, les maladies rhumatoïdes, le diabète et les pancréatites, le choc septique, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, les tumeurs et les métastases, les maladies autoimmunes, l'hépatite, le psoriasis, les vasculites, les colites ulcéreuses, les sclérose multiples et la myasthénie.
FR0014696A 2000-08-08 2000-11-15 Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique Expired - Fee Related FR2816619B1 (fr)

Priority Applications (32)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0014696A FR2816619B1 (fr) 2000-11-15 2000-11-15 Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
BR0113046-3A BR0113046A (pt) 2000-08-08 2001-08-06 Derivados de benzimidazol, preparação dos mesmos e aplicação dos mesmos em terapia
HU0301514A HUP0301514A2 (hu) 2000-08-08 2001-08-06 Benzimidazol származékok, elżállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
IL15370801A IL153708A0 (en) 2000-08-08 2001-08-06 Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof
KR10-2003-7001760A KR20030020450A (ko) 2000-08-08 2001-08-06 벤지미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 치료적 용도
PT01960871T PT1309594E (pt) 2000-08-08 2001-08-06 Derivados de benzimidazole a sua preparacao e a sua aplicacao em terapeutica
PCT/FR2001/002556 WO2002012239A1 (fr) 2000-08-08 2001-08-06 Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2002518214A JP2004505975A (ja) 2000-08-08 2001-08-06 ベンズイミダゾール誘導体、その製造及び治療上の使用
ES01960871T ES2233671T3 (es) 2000-08-08 2001-08-06 Derivados de benzimidazol, su preparacion y aplicacion en terapeutica.
SK158-2003A SK1582003A3 (en) 2000-08-08 2001-08-06 Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof
MXPA03000753A MXPA03000753A (es) 2000-08-08 2001-08-06 Derivados de benzimidazola, su preparacion y su aplicacion terapeutica.
AU2001282267A AU2001282267A1 (en) 2000-08-08 2001-08-06 Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof
EEP200300048A EE200300048A (et) 2000-08-08 2001-08-06 Bensimidasooli derivaadid, nende valmistamine ja terapeutiline kasutamine
CN01813895A CN1446218A (zh) 2000-08-08 2001-08-06 苯并咪唑衍生物,它们的制备方法以及它们的治疗应用
YU7203A YU7203A (sh) 2000-08-08 2001-08-06 Derivati benzimidazola, njihovo dobijanje i terapeutska primena
PL01365080A PL365080A1 (en) 2000-08-08 2001-08-06 Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof
CZ2003354A CZ294493B6 (cs) 2000-08-08 2001-08-06 Deriváty benzimidazolu, způsob jejich přípravy a léčebné prostředky s jejich obsahem
EP01960871A EP1309594B1 (fr) 2000-08-08 2001-08-06 Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EA200201259A EA005950B1 (ru) 2000-08-08 2001-08-06 Производные бензимидазола, их получение и терапевтическое применение
DE60107859T DE60107859T2 (de) 2000-08-08 2001-08-06 Benzimidazolderivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung
ARP010103751A AR030121A1 (es) 2000-08-08 2001-08-06 Derivados de benzimidazol, su preparacion y su aplicacion en terapeutica
CA002412368A CA2412368A1 (fr) 2000-08-08 2001-08-06 Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
DK01960871T DK1309594T3 (da) 2000-08-08 2001-08-06 Benzimidazolderivater, fremstilling heraf og terapeutisk anvendelse heraf
AT01960871T ATE284886T1 (de) 2000-08-08 2001-08-06 Benzimidazolderivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung
SI200130300T SI1309594T1 (en) 2000-08-08 2001-08-06 Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof
US10/343,467 US6794382B2 (en) 2000-08-08 2001-08-06 Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof
IS6661A IS6661A (is) 2000-08-08 2002-12-19 Bensimídasólafleiður, framleiðsla þeirra og meðferðarleg notkun
BG107460A BG107460A (bg) 2000-08-08 2003-01-14 Производни на бензимидазола, тяхното получаване иприложението им в терапията
HR20030081A HRP20030081A2 (en) 2000-08-08 2003-02-06 Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof
NO20030596A NO20030596L (no) 2000-08-08 2003-02-06 Benzimidazolderivater, deres fremstilling og terapeutiske anvendelse
HK03105435A HK1053118A1 (en) 2000-08-08 2003-07-28 Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof.
US10/939,910 US20050032779A1 (en) 2000-08-08 2004-09-13 Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0014696A FR2816619B1 (fr) 2000-11-15 2000-11-15 Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2816619A1 true FR2816619A1 (fr) 2002-05-17
FR2816619B1 FR2816619B1 (fr) 2003-01-31

Family

ID=8856477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR0014696A Expired - Fee Related FR2816619B1 (fr) 2000-08-08 2000-11-15 Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Country Status (1)

Country Link
FR (1) FR2816619B1 (fr)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11377446B2 (en) 2016-06-20 2022-07-05 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a BET inhibitor
US11498926B2 (en) 2013-03-15 2022-11-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US11702416B2 (en) 2014-04-23 2023-07-18 Incyte Corporation 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6H)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6H)-ones as inhibitors of BET proteins
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0646583A1 (fr) * 1993-10-04 1995-04-05 Synthelabo Dérivés d'imidazol-4-yl-pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0732334A1 (fr) * 1995-03-13 1996-09-18 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0646583A1 (fr) * 1993-10-04 1995-04-05 Synthelabo Dérivés d'imidazol-4-yl-pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0732334A1 (fr) * 1995-03-13 1996-09-18 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11498926B2 (en) 2013-03-15 2022-11-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US11702416B2 (en) 2014-04-23 2023-07-18 Incyte Corporation 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6H)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6H)-ones as inhibitors of BET proteins
US11377446B2 (en) 2016-06-20 2022-07-05 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a BET inhibitor
US12030882B2 (en) 2016-06-20 2024-07-09 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a bet inhibitor
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Also Published As

Publication number Publication date
FR2816619B1 (fr) 2003-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1309594B1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1499589B1 (fr) Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1720872B1 (fr) Derives d&#39;aryl- et d&#39;heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l&#39;enzyme faah
FR2945531A1 (fr) Derives de 7-aza-spiro°3,5!nonane-7-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005037785A2 (fr) Derives de n-[phenyl(pyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide, et n-[azepan-2-yl) phenylmethyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0340064B1 (fr) Benzodiazépines, leur procédé et intermédiaires de préparation et leurs applications en thérapeutique
EP0646583A1 (fr) Dérivés d&#39;imidazol-4-yl-pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
CA2176668C (fr) Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP2185561B1 (fr) Dérivés de 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo(1,2-a)pyrazine-6-carboxamides et de 2,3,4,5-tétrahydropyrrolo(1,2-a)-diazépine-7-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
RU2162470C2 (ru) 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения
EP1966167B1 (fr) Derives diaryltriazolmethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO1995001334A1 (fr) Composes indoliques derives d&#39;arylamines comme ligands selectifs des recepteurs 5ht1d et 5ht¿1b?
DE69813886T2 (de) Naphthalin derivate
FR2902791A1 (fr) Derives d&#39;urees de tropane,leur preparation et leur application en therapeutique
FR2816619A1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1150970B1 (fr) Derives de (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1339719B1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0384843B1 (fr) Dérivés de la 1-arylsulfonyl 2-pipéridinone, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
LU86405A1 (fr) Derive antipsychotique du benzisothiazole s-oxyde
JP2744224B2 (ja) ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法
WO1998042710A1 (fr) Derives de dihydropyrazino[1,2-a]indole-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2812878A1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2816941A1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2185525B1 (fr) Dérivés de pyrazole 3,5-carboxylates, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2884824A1 (fr) Derives de 1h-pyrimido[4,5-b]indole, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
CD Change of name or company name
ST Notification of lapse

Effective date: 20120731