JP2744224B2 - ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法 - Google Patents

ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法

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JP2744224B2 JP8330772A JP33077296A JP2744224B2 JP 2744224 B2 JP2744224 B2 JP 2744224B2 JP 8330772 A JP8330772 A JP 8330772A JP 33077296 A JP33077296 A JP 33077296A JP 2744224 B2 JP2744224 B2 JP 2744224B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は下記の構造IおよびI
Iで表される抗不安薬の合成に有用な中間体を製造する
ための改良法、ならびに新規な抗不安薬および中間化合
物に関するものである。
【０００２】
【従来技術】同一出願人による欧州特許出願公開Ａ０．
３８，２１７号明細書、１９９０年１月１２日出願；な
らびに米国特許出願第６６１，７９１号明細書、１９９
１年２月２７日出願（国際特許ＵＳ９１／０８３７８号
明細書、１９９１年１１月１８日出願）；第６６１，７
２６号明細書、１９９１年２月２７日出願；および第６
６１，７３０号明細書、１９９１年２月２７日出願（国
際特許ＵＳ９１／０８４００号明細書、１９９１年１１
月１９日出願）には、下記の反応経路Ａの化合物Iおよ
び関連の中間体の合成が記載されている。
【０００３】
【化２０】
【化２１】 同一出願人による米国特許第７６５，３３２号明細書、
１９９１年９月２５日出願、には、下記に化合物IIとし
て示す構造をもつ、化合物Iのα−ヒドロキシ誘導体が
権利請求されている。
【０００４】
【化２２】 米国特許第４，９５６，３６８号明細書には、分子のア
ザスピロデカンジオン部分のＣ−６においてヒドロキシ
ル化された化合物を転移させて下記のタイプのオキサス
ピロノナノンを製造しうることが教示される：
【化２３】 同一出願人による米国特許第６６１，７９１号；第６６
１，７２６号；第６６１，７３０号；および第７６５，
３３２号明細書を本明細書に参考として引用する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、抗不安薬であ
る上記化合物IおよびIIを合成するための中間体の製造
の改良法に関するものである。この新規な合成法は次式
IIIの新規な抗不安化合物の簡便な合成法をも提供す
る：
【化２４】 この新規な合成法はピリジンジエステルを基準として約
８％の全収率で化合物Iを提供し、従来の合成法より約
５倍の改良を示す。
【０００６】第１の観点において本発明は、（７Ｓ，９
ａＳ−トランス）立体配置を有する光学的純粋な次式の
化合物：
【化２５】 ［式中のＣはＨ、
【化２６】 および強酸を用いる処理により除去しうる窒素保護基よ
りなる群から選ばれ；これらにおいてＸはＮまたはＣＨ
であり；ＹはＯまたはＳであり；ＺはＨまたはＣｌであ
る］を製造するための下記を含む方法に関するものであ
る； （ａ） （７Ｓ，９ａＳ−シス）立体配置を有する次式
の化合物：
【化２７】 ［式中のＣは
【化２８】 および強酸を用いる処理により除去しうる窒素保護基よ
りなる群から選ばれ；これらにおいてＸはＮまたはＣＨ
であり；ＹはＯまたはＳであり；ＺはＨまたはＣｌであ
る］と炭酸ナトリウムを反応不活性溶剤中で反応させ、
これにより上記化合物を（７Ｒ，９ａＳ−トランス）立
体配置に変換し；単離せずに過剰のニトロメタンを添加
し、そして反応が完了するまで撹拌して、（７Ｒ，９ａ
Ｓ−トランス）立体配置を有する次式の化合物：
【化２９】 を得て； （ｂ） 工程（ａ）の生成物と酸無水物および弱い有機
塩基を反応不活性溶剤中で反応させて、（７Ｓ，９ａＳ
−トランス）立体配置を有する次式の化合物：
【化３０】 を製造し； （ｃ） 工程（ｂ）の化合物を、水素および触媒により
反応不活性溶剤中で、または複水素化物（ＬｉＡｌ
Ｈ4）還元により還元して、（７Ｓ，９ａＳ−トラン
ス）立体配置を有する次式の化合物：
【化３１】 ［式中のＣは
【化３２】 および強酸を用いる処理により除去しうる窒素保護基よ
りなる群から選ばれ；これらにおいてＸはＮＨまたはＣ
Ｈであり；ＹはＯまたはＳであり；ＺはＨまたはＣｌで
ある］を製造し；置換基ＣがＨである場合を所望のとき
は、さらに （ｄ） 工程（ｃ）の生成物［式中のＣは強酸により除
去しうるアミン保護基である］と強酸を反応不活性溶剤
中で反応させ、塩基で中和して、（７Ｓ，９ａＳ−トラ
ンス）立体配置を有する次式の生成物：
【化３３】 を製造する。
【０００７】第２の観点において本発明は、（７Ｓ，９
ａＳ−トランス）立体配置を有する光学的純粋な次式の
化合物：
【化３４】 ［式中のＣはＨ、
【化３５】 および強酸を用いる処理により除去しうる窒素保護基よ
りなる群から選ばれ；これらにおいてＸはＮまたはＣＨ
であり；ＹはＯまたはＳであり；ＺはＨまたはＣｌであ
る］を製造するための下記を含む方法に関するものであ
る； （ａ） （７Ｒ，９ａＳ−トランス）立体配置を有する
次式の化合物：
【化３６】 ［式中のＣは
【化３７】 および強酸を用いる処理により除去しうる窒素保護基よ
りなる群から選ばれ；これらにおいてＸはＮまたはＣＨ
であり；ＹはＯまたはＳであり；ＺはＨまたはＣｌであ
る］を還元剤と反応させて、（７Ｒ，９ａＳ−トラン
ス）立体配置を有する次式の化合物：
【化３８】 を製造し； （ｂ） 工程（ａ）の生成物とメタンスルホニルクロリ
ドを反応不活性溶剤中で塩基の存在下に反応させて、
（７Ｒ，９ａＳ−トランス）立体配置を有する次式の化
合物：
【化３９】 を形成させ； （ｃ） 工程（ｂ）の生成物とアルカリ金属シアン化物
を反応不活性溶剤中で反応させて（７Ｓ，９ａＳ−トラ
ンス）立体配置を有する次式の化合物：
【化４０】 を形成させ； （ｄ） 工程（ｃ）の生成物を還元して、（７Ｓ，９ａ
Ｓ−トランス）立体配置を有する次式の化合物：
【化４１】 ［式中のＣは
【化４２】 および強酸を用いる処理により除去しうる窒素保護基よ
りなる群から選ばれ；これらにおいてＸはＮＨまたはＣ
Ｈであり；ＹはＯまたはＳであり；ＺはＨまたはＣｌで
ある］を形成させ；置換基ＣがＨである場合を所望のと
きは、さらに （ｅ） 工程（ｄ）の生成物［式中のＣは強酸により除
去しうるアミン保護基である］と強酸を反応不活性溶剤
中で反応させ、塩基で中和して、（７Ｓ，９ａＳ−トラ
ンス）立体配置を有する次式の化合物：
【化４３】 を製造する。
【０００８】
【発明の実施の形態】本明細書において用いる“反応不
活性溶剤”という表現は、それらの成分が目的生成物の
収率に不都合な影響を及ぼす形で出発原料、試薬、中間
体または生成物と相互作用しない溶剤系を意味する。
【０００９】本明細書において用いる“窒素保護基”と
いう表現は、塩基性窒素と結合した場合、他の反応が行
われている際に不活性な状態を維持する部分を意味す
る。窒素保護基は次いで緩和な条件下で除去して遊離ア
ミノ基を与えることができる。本発明には２種類の窒素
保護基が考慮される：水素化により除去しうるもの、お
よび強酸で処理することにより除去しうるもの。
【００１０】強酸により除去される窒素保護基は、ｔ−
ブトキシカルボニル、メトキシ−またはエトキシカルボ
ニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、１−アダ
マントキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、ジフ
ェニルメトキシカルボニル、トリチル、アセチルおよび
ベンゾイルである。好ましい基はｔ−ブトキシカルボニ
ルである。
【００１１】このような活性化された形の例には窒素複
素環のハロ誘導体が含まれ、クロロ誘導体が好ましい。
活性化された窒素保護基は酸塩化物または酸無水物の形
であってもよい。窒素保護基がｔ−ブトキシカルボニル
である場合、好ましい活性化された形はジ−ｔ−ブチル
ジカーボネートである。
【００１２】本発明は市販の原料を用いて容易に実施さ
れる。反応経路１および２は、基Ｃ（前記に定義）とし
て１，２−ベンゾイソオキサゾリル−３を用いた本発明
を示す。
【００１３】本発明以前に化合物Iおよび関連の抗不安
薬は知られていたが、ピペリジン−２，５−ジカルボキ
シレートメチルエステルから約１．５％の低収率で得ら
れていたにすぎない（反応経路Ａ参照）。特に困難な反
応工程はシス−ピペリジン−２，５−ジカルボキシレー
トエステルを対応するトランスエステル（化合物Ａ、反
応経路Ａ）に変換するもの（わずか３０〜４０％の収率
でなされた）、および化合物Ｂ（反応経路Ａ）を製造す
るための光学分割工程であった（わずか２０％の目的生
成物を与えた）。
【００１４】本発明者は、ラセミヒドロキシメチル中間
体（化合物IX、反応経路１）を分割して４５％の収率の
７Ｓ，９ａＳ−シス−７−ヒドロキシメチル化合物（化
合物X、反応経路１）を製造することにより、目的生成
物の全収率を約５倍高めうることを見出した（ピリジン
ジエステルからの収率８％）。化合物Xの変換は９０％
の収率で進行し、７Ｒ，９ａＳ−トランス−７−ヒドロ
キシメチル化合物（化合物XII、反応経路１）となる。
【００１５】
【化４４】
【化４５】
【化４６】
【化４７】 反応経路１の化合物IV−VIIIは既知である。ジアルキル
シス−ピペリジシ−２，５−ジカルボキシレートエステ
ル（IV）は対応するジアルキルピリジン−２，５−ジカ
ルボキシレートから、一般的な接触水素化法により得ら
れる。製造例１−３は、シス−７−ヒドロキシメチル−
２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１
Ｈ−ピラジン（化合物VIII）の製造に用いた経路を記載
する。この化合物はブライトにより国際特許出願公開Ｗ
Ｏ ９０／０８１４４号明細書に記載されている。
【００１６】次の工程は、下記構造の中間体シス−ラセ
ミ化合物の製造を伴う：
【化４８】 式中のＣは前記に定めたものである。
【００１７】これは、化合物VIIIと活性化された形のＣ
を反応不活性溶剤中で反応させることにより達成され
る。活性化された形のＣがハロ窒素複素環または酸塩化
物である場合、反応を約５０〜１５０℃の中程度に高め
られた温度で酸受容体の存在下で実施することが望まし
い。ピリジンなどの溶剤は酸受容体として作用しうる。
Ｃが窒素保護基、たえばｔ−ブトキシカルボニルである
場合、活性化された形の酸無水物であってもよい。この
場合、反応は反応不活性溶剤中で室温において実施しう
る。
【００１８】反応生成物の単離および精製は、当業者に
自明の標準法により達成される。Ｃがアミン保護基であ
る場合、それは本方法のいずれかの段階で適宜な手段、
たとえば酸処理または還元により除去することができ、
これによりＣがＨに変換されることも、当業者に自明で
あろう。これにより、次いで合成で最も好都合な段階で
複素環Ｃを導入することができる。
【００１９】本方法の次の工程は、（７Ｓ，９ａＳ−シ
ス）立体配置をもつ下記構造の実質的に光学的純粋な化
合物を製造することである：
【化４９】 式中のＣは前記のものであるが、ただしＣはＨではな
い。
【００２０】光学異性体の分離はこのラセミ構造体を反
応不活性溶剤に溶解または懸濁することにより達成され
る；メタノールが好ましい。小過剰モルの光学活性有機
酸（Ｄ−（−）−酒石酸が好ましい）を添加し、混合物
を２−６時間還流し、冷却し、上記の塩を採取し、精製
する。遊離塩基は標準法により、たとえば２相溶剤系中
において希水酸化ナトリウムで処理することにより得ら
れる。この方法については、Ｃが１，２−ベンゾイソオ
キサゾリル−３−イルである実施例２で詳述する。
【００２１】次の工程は下記のとおりである：
【化５０】 この反応はシス−アルデヒドを塩基により反応不活性溶
剤中でトランス−アルデヒドに異性化することによって
行われる。メタノール中の炭酸ナトリウムが好ましい。
この反応は室温で１２〜２４時間、またはトランス−ア
ルデヒドへの変換が完了するまで行われる。この時点で
生成物を単離してもよいが、アルデヒドの還元によりト
ランス−ビドロキシメチル化合物に変換する方が好都合
である。好ましい還元剤は約０〜２０℃における水素化
ホウ素ナトリウムである。生成物は標準的手段により単
離される。この手順は実施例４および５に示される。
【００２２】７Ｒ，９ａＳ−トランス−７−ヒドロキシ
メチル化合物は一般的な化学反応により対応する７Ｓ，
９ａＳ−トランス−２−エチルアミノ中間体に変換さ
れ、次いでこれは下記の種類の抗不安化合物に変換され
る：
【化５１】 式中のＣは
【化５２】 であり；ＸはＮまたはＣＨであり；ＹはＯまたはＳであ
り；ＺはＨまたはＣｌである。これらの反応を実施例
６、７ならびに参考例５に示す。
【００２３】本合成法においては、下記の反応経路によ
り７Ｓ，９ａＳ−シスアルデヒドを７Ｓ，９ａＳ−トラ
ンス−２−アミノエチル誘導体に変換する：
【化５３】 式中のＣはＨ、
【化５４】 および強酸を用いる処理により除去しうる窒素保護基よ
りなる群から選ばれ；これらにおいてＸはＮまたはＣＨ
であり；ＹはＯまたはＳであり；ＺはＨまたはＣｌであ
る。
【００２４】この経路の第１工程はアルデヒドの異性化
を伴う。極性溶剤、たとえばメタノール中の炭酸ナトリ
ウムが好ましい。反応は室温で実施され、次いで単離せ
ずにニトロメタンを添加して、トランス−ニトロアルコ
ールを製造する。
【００２５】このトランス−ニトロアルコールを反応不
活性溶剤中で室温において酸無水物および弱い有機塩基
により処理することによって脱水する。無水酢酸、ジメ
チルアミノピリジンおよびテトラヒドロフランが好まし
い。
【００２６】このトランス−ニトロオレフィンを反応不
活性溶剤中で接触還元または金属水素化物還元により還
元して、７Ｓ，９ａＳ−トランス−２−アミノエチル誘
導体を得る。テトラヒドロフラン中での水素化アルミニ
ウムリチウムによる還元が好ましい方法である。この反
応経路を実施例８、９に示す。
【００２７】下記の種類の抗不安薬：
【化５５】 を製造するために有用な中間化合物は、３，３−テトラ
メチルグルタル酸無水物を約８０〜１２０℃でそのま
ま、または反応不活性溶剤中でハロゲン化することによ
り製造される。溶剤を用いずに臭素化することが好まし
い。ハロゲン基を水性塩基中で１００℃において加水分
解し、次いで酸性化することにより、３−オキソ−２−
オキサスピロ［４，４］−ノナン−１−カルボン酸が得
られる。
【００２８】このラセミ酸は、この酸の光学活性有機塩
を反応不活性溶剤から分別結晶化することにより分割さ
れる。ｄ−（＋）−エフェドリンおよびｌ−（−）−エ
フェドリンが好ましい光学活性有機塩基であり、酢酸エ
チルが好ましい溶剤である。
【００２９】これらの光学活性酸は、活性化された形の
酸、好ましくは酸塩化物を、または酸および脱水剤をト
ランス−２−アミノエチル中間体と反応させることによ
り、アミドに変換される。好ましい方法は、酸およびア
ミンの混合物を塩化メチレン中でｎ−プロパンリン酸環
状無水物で脱水することである。
【００３０】臨床的に有効な抗精神病薬はすべてＤ−２
受容体へのドパミンの結合を遮断し、動物においてドパ
ミン仲介による挙動の機能的拮抗作用を示す。標準的な
抗精神病薬は種々の神経伝達物質受容体と相互作用する
が、Ｄ−２結合遮断におけるそれらの効力はそれらの経
口用量と有意性の高い相関関係を示す唯一の活性である
（クリーズ（Ｃｒｅｅｓｅ）ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９
２：４８１−４８３，１９７６）。この臨床効果は分裂
病性脳の死後研究において証明されたように、前脳への
中縁−中皮質ドパミン投射路（ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ−
ｍｅｓｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｐｒｏｊ
ｅｃｔｉｏｎｓ）に対する作用、詳細には受容体密度の
増大により起こるドパミン過敏症の抑制によって生じる
と考えられる（リー（Ｌｅｅ）ら，Ｎａｔｕｒｅ．２７
４：８９７，１９７８）。
【００３１】式IIIの化合物がＤ−２受容体における結
合を置換する相対的効力は、下記に従って標準放射性リ
ガンドホモジネート結合法により測定された。成体の雄
スプラーク−ドーレイ（Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ）ラット（アッセイ当たり３匹）を断頭し、速やかに
脳を摘出し、尾状核−被殻（ｃａｕｄａｔｅ−ｐｕｔａ
ｍｅｎ）を切除した。１００ｍＭ ＮａＣＩおよび２ｍ
Ｍ ＭｇＣｌ2を含有する、ｐＨ７．２に調整された氷
冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液５０容量中で、組織を
ホモジナイズした。この混合物を２０，０００×ｇで２
回、１５分間ずつ遠心分離し、上清をその都度廃棄し、
ベレットを新たな緩衝液中にボモジナイズしながら再懸
濁した。最終ペレットを緩衝液に５．６ｍｇ／ｍｌの濃
度で再懸濁した。次いでこの組織懸濁液を、一定濃度の
3Ｈ−スピロペリドール（０．２ｎＭ）および種々の濃
度の被験薬物を入れた試験管に添加した。他の試験管に
は緩衝液のみ（“全”）または飽和濃度の（＋）ブタク
ラモール（１０μＭ＝“ブランク”）が含まれていた。
これらの試験管（最終容量−１．０ｍｌ）を３７℃で１
５分間インキュベートし、次いで速やかに真空下でガラ
ス繊維フィルターにより濾過し、ブランデル・セル・ハ
ーベスター（ＢｒａｎｄｅＩ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓ
ｔｅｒ）内において１２ｍｌの氷冷緩衝液ですすいだ。
次いでフィルターを取り出し、ベックマン・レディー・
セーフ（Ｂｅｃｋｍａｎ ＲｅａｄｙＳａｆｅ）シンチ
レーション液５ｍｌを用いてシンチレーション計数管に
より計数した。次いで得られた数値を用いて、当該化合
物それぞれにつきＩＣ50、すなわち結合の半分を阻害す
るのに必要な外挿被験薬物濃度を求めた（ライゼン（Ｌ
ｅｙｓｅｎ）らの方法，ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａＩ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７：３０７−３１６（１９７
８））。
【００３２】化合物（III）の抗精神病活性は、標準法
に基づく方法を用いたそれらの神経弛緩活性によっても
証明される。１方法においては、成体の雄スプブラーク
−ドーレイラットを適量の被験化合物の皮下注射により
前処置する。半時間後にすべてのラットに、０．１％ア
スコルビン酸塩溶液に溶解した塩酸アポモルフィン１．
ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射する。ラットの挙動をアポモル
フィン注射の５、１５、２５、３５および４５分後に下
記の常同症スケールに従って評価する：０＝警戒してい
るが動かない、１＝ケージ内を動き回る、２＝不連続的
な嗅ぎ込み挙動、３：不連続的な口の運動を伴う連続的
な嗅ぎ込み、および４＝連続的な舐めおよび阻嚼運動。
神経弛緩活性を伴う化合物は、ドパミン受容体における
それらの拮抗効力に比例して、未処置の対照ラットと比
較して薬物処置群の全体的常同症スケールを低下させる
であろう。
【００３３】式I〜IIIの化合物の生物学的活性のため、
それらは対象とするヒトにおける精神障害の治療に有用
なものとなる。たとえばこれらの化合物は分裂病型の精
神障害の治療に有用であり、特にそれらの化合物は精神
病患者における不安、激昂、過度の攻撃性、緊張、およ
び社会的または感情的な引きこもりなどの症状を除去ま
たは軽減するために有用である。
【００３４】式（III）の化合物またはその薬剤学的に
受容しうる塩を、対象とするヒトに単独で、または好ま
しくは薬剤学的に受容しうるキャリヤーもしくは希釈剤
と組み合わせて薬剤組成物中において、標準的な薬剤実
務に従って投与する。これらの組成物は経口的または非
経口的に投与される。非経口投与には、特に静脈内およ
び筋肉内投与が含まれる。さらに式（I）の化合物また
はその薬剤学的に受容しうる塩を含む薬剤組成物におい
て、有効成分とキャリヤーの重量比は普通は１：６−
２：１、好ましくは１：４−１：１であろう。ただしい
ずれの場合も、選ばれる比率は有効成分の溶解度、意図
する用量、および厳密な投与経路などの因子に依存する
であろう。
【００３５】上記神経弛緩薬を経口的に用いるためこ
は、本化合物をたとえば錠剤もしくはカプセル剤の形
で、または水溶液もしくは水性懸濁液として投与する。
経口用錠剤の場合、使用しうるキャリヤーには乳糖およ
びコーンスターチ、ならびに滑沢剤たとえばステアリン
酸マグネシウムを添加しうる。カプセル剤の形で経口投
与するためには、有用な希釈剤は乳糖および乾燥コーン
スターチである。経口用として水性懸濁液が必要である
場合、有効成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる
ことができる。所望により特定の甘味料および／または
矯味矯臭剤を添加しうる。筋肉内および静脈内に用いる
ためには、有効成分の無菌溶液を調製し、それらの溶液
のｐＨを適切に調整および緩衝化すべきである。静脈内
に用いるためには、調製物を等張にするように溶質の全
濃度を制御すべきである。
【００３６】上記薬剤を対象とするヒトに精神障害の治
療のために使用する場合、１日量は普通は処方する医師
により決定されるであろう。さらに用量は個々の患者の
年齢、体重および反応、ならびに患者の症状の程度によ
って異なるであろう。しかし大部分の場合精神障害の治
療に有効な量は、１回量または分割量で経口的または非
経口的に約１〜５００ｍｇ、好ましくは約５〜１００ｍ
ｇの１日量であろう。場合によりこれらの限界外の用量
を用いることが必要であろう。
【００３７】
【実施例】以下の実施例はより詳細な説明のために提示
されたにすぎず、請求の範囲により定められる本発明を
限定することを意図したものではない。
【００３８】実施例１シス−７−ヒドロキシメチル−２−（１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール−３−イル）−２，３，４，６，７，
８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピラジン
【化５６】 シス−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，
８，９，９ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピラジン（５０ｇ， ０．２９ｍｏｌ）、３−クロ
ロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール（６１．３ｇ，
０．３９ｍｏｌ）、および１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５０ｍｌ，０．３
３ｍｏｌ）の、ピリジン（１００ｍｌ）中における溶液
を、１１５℃で窒素雰囲気下に１８時間加熱した。反応
物を４５℃に冷却し、水で８００ｍｌ容量に希釈した。
粗製固体を採取し、風乾し、次いで還流メタノール（４
００ｍｌ）中で１時間スラリー化した。室温に冷却した
のち、生成物を濾取し、メタノールで洗浄して７５．４
ｇ（９１％）を得た。融点１８０−４．５℃。
【００３９】実施例２（７Ｓ，９ａＳ）−シス−７−ヒドロキシメチル−２−
（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−２，
３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピラジン
【化５７】 実施例１で得たラセミ体シス−アルコール（７０．４
ｇ，０．２４５ｍｏｌ）を６０〜５℃でメタノール
（１．２Ｌ）中にスラリー化し、Ｄ−（−）−酒石酸
（３８．７ｇ，０．２５８ｍｏｌ）を一度に添加した。
塩が沈殿し始める前にほぼ完全な溶液が得られた。この
混合物を３時間還流し、次いで室温に冷却し、濾過し
た。単離した固体を６０℃でメタノール（５０ｍｌ）お
よび水（１５０ｍｌ）にスラリー化して、希スラリーを
得た。これをメタノール（１Ｌ）で希釈し、１８時間還
流した。混合物が冷却したのち、塩を濾取し、真空中で
乾燥させた。収率は４８．９５ｇ、４５．７％であっ
た。融点２０７−９℃：［α］D−３７．６１°（ｃ＝
０．５２１，水）。元素分析：計算値Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ8に
つき：Ｃ，５４．９１：Ｈ，６．２２；Ｎ，９．６１。
実測値：Ｃ，５４．７９：Ｈ，６．３７：Ｎ，９．４
５。
【００４０】この塩（４８．７ｇ，０．１１ｍｏｌ）を
塩化メチレン（５００ｍｌ）および２Ｎ ＮａＯＨ（１
１０ｍｌ）の混合物に撹拌しながら添加した。水層のｐ
Ｈは１２であった。有機層を分離し、水層を塩化メチレ
ンで再度抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄
し、ＭｇＳ０4で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、蒸発さ
せて、光学活性シス−ジアミン２９．４５ｇ、９３．３
％、を得た。融点１２７−３０℃：［α］D−４５．５
２°（ｃ＝０．６９２，ＭｅＯＨ）。元素分析：計算値
Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｏ2につき：Ｃ，６６．８８：Ｈ，７．３
７：Ｎ，１４．６２。実測値：Ｃ，６６．７２：Ｈ，
７．２５：Ｎ，１４．５２。
【００４１】実施例３（７Ｓ，９ａＳ）−シス−７−ホルミル−２−（１，２
−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−２，３，４，
６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド
［１，２−ａ］ピラジン
【化５８】 実施例２で得た光学活性シス−アルコール（６ｇ，２１
ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（１４．５
ｍｌ．８４ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（１６０ｍ
ｌ）およびジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶解
し、氷浴中で０℃に冷却した。三酸化イオウ−ピリジン
−コンプレックス（１０ｇ，６３ｍｍｏｌ）の、ジメチ
ルスルホキシド（１５ｍｌ）中における溶液をＮ2下に
滴加した。反応物を室温に昇温させ、一夜撹拌した。水
（７５ｍｌ）を添加し、反応物を１０分間撹拌した。層
を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4
で乾燥させた。溶剤を真空中で除去して、生成物を粗製
の油として得た。これは凝固した。酢酸エチル（７５ｍ
ｌ）を添加し、次いで水（５０ｍｌ）中の重亜硫酸ナト
リウム（４ｇ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。
層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。得られた水
層を新たな酢酸エチルおよび炭酸ナトリウム（５ｇ）と
混和し、１５分間撹拌した。層を分離し、水層をＭｇＳ
Ｏ4で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で蒸発させ
て、精製アルデヒドを白色固体４．６８ｇ、収率７９
％、として得た。
【００４２】ＮＭＲ（ＣＤＣＩ3，３００ＭＨｚ）δ
９．８（ｓ，１，ＣＨＯ），７．６７（ｄｄ，１），
７．４５（ｍ，２），７．２０（ｍ，１）３．９５
（ｍ，１），３．８０（ｍ，１），３．２８（ｍ，
２），２．８０（ｍ，２），２．５−２．１５（ｍ，
５），１．５（ｍ，２），１．３（ｍ，１）． 実施例４（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−ホルミル−２−
（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−２，
３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピラジン
【化５９】 実施例３で得た光学活性シス−アルデヒド（０．４ｇ）
を、炭酸ナトリウム（３０ｍｇ）を含むメタノール（１
０ｍｌ）に溶解し、室温で１８時間撹拌した。反応を、
シリカゲルプレート上で溶剤として１：１酢酸エチル：
クロロホルムを用いるｔｌｃにより追跡した。シス−ア
ルデヒドは０．４４のＲｆをもち、一方トランス−アル
デヒドは０．１２のＲｆをもつ。混合物の平衡点は約１
５：１、トランス：シスである。反応混合物を蒸発さ
せ、酢酸エチルおよび水を添加した。有機層をブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、１０％
のシス−アルデヒドを含むトランス−アルデヒドを得
た。ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，３００ＭＨｚ）δ９．６３
（ｓ，１，ＣＨＯ，トランス）。
【００４３】実施例５（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−ヒドロキシメチル−
２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−
２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１
Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
【化６０】 実施例３で得たシス−アルデヒド（４．６５ｇ，０．０
１６ｍｏｌ）の、メタノール（７５ｍｌ）中における溶
液を室温で炭酸ナトリウム（０．１５２ｇ，０．００１
４ｍｏｌ）と共に１８時間撹拌した。この期間中、ｔｌ
ｃはトランス−アルデヒドへの変換を示した。反応物を
５℃に冷却し、メタノール（５ｍｌ）中の水素化ホウ素
ナトリウム（０．３１ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴
加した。メタノールを真空中での蒸発により除去し、粗
生成物を酢酸エチルおよび水に溶解した。酢酸エチル層
を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、
蒸発させた。粗製物質をイソプロパノール（３０ｍｌ）
およびへキサン（１０ｍｌ）から結晶化した。母液を蒸
発させ、残渣をシリカゲル上でアセトンを用いてクロマ
トグラフィー処理して、追加量の純粋なトランス−アル
コールを得た。１回目に採取された物質とクロマトグラ
フィー試料を合わせてインプロピルアルコール（２５ｍ
ｌ）およびへキサン（２５ｍｌ）から再結晶し、３．３
６ｇ（７２％）の、分析的に純粋なトランス−アルコー
ルを得た。融点１５８−９℃；［α］D−９．０６°
（ｃ＝０．５５２，ＭｅＯＨ）。元素分析：計算値Ｃ16
Ｈ21Ｎ3０2につき：Ｃ，６６．８８；Ｈ，７．３７；
Ｎ，１４．６２。実測値：Ｃ，６７．１０；Ｈ，７．６
０；Ｎ，１４．７１． 実施例６（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（メタンスルホニル
オキシメチル）−２−（１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル−３−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−
オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
【化６１】 実施例５で得たトランス−アルコール（３．６２ｇ，１
２．６ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１．９５ｍ
ｌ，１４ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（６０ｍｌ）に
懸濁し、０℃で窒素下に撹拌し、その間に塩化メチレン
（１０ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（１．１ｍ
ｌ，１４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応物を室温に
昇温させ、２時間後にシリカゲル上で９：１、塩化メチ
レン：メタノールを用いるｔｌｃは反応が完了したこと
を示した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、溶剤を
真空中で蒸発させて、痕跡量のトリエチルアミンを含む
白色固体（４．４ｇ，９６．５％）として表題生成物を
得た。
【００４４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ
７．６６（ｄ，１），７．４４（ｍ，２），７．１９
（ｄｔ，１），４．０（ｍ，３），３．７３（ｍ，
１），３．２５（ｄｔ，１），３．０（ｓ ｏｖｅｒ
ｍ，１），２．８３（ｍ，２），２．４８（ｄｔ，
１），２．１４（ｍ，２），１．９（ｔ，１），１．８
３（ｍ，１），１．７２（ｍ，１），１．３４（ｍ，
１），１．１２（ｍ，１）． 実施例７（７Ｓ，９ａＳ）−トランス−７−（シアノメチル）−
２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−
２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１
Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
【化６２】 実施例６で得たトランス−メシラート（４．４ｇ，１２
ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（１．２ｇ，２４
ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中に
おいて窒素下で１００℃に６時間加熱した。反応物を室
温に冷却し、水で１５０ｍｌ容量に希釈し、混合物を４
５分間、顆粒化した。固体を濾取し、塩化メチレンに溶
解し、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し
た。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中
で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。３．
３２ｇ，９３．５％。融点１８４〜８６℃。
【００４５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ
７．６８（ｄ，１），７．４６（ｍ，２），７．２０
（ｄｔ，１），３．９８（ｄｑ，１），３．８７（ｄ
ｔ，１），３．２８（ｄｔ，１），２．９６（ｍ，
１），２．８６（ｍ，２），２．５０（ｄｔ，１），
２．３０（ｄ，２），２．２−１．６８（ｍ，５），
１．３８（ｄｑ，１），１．１９（ｄｑ，１）． 実施例８（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（１−ヒドロキシ−
２−ニトロエチル）−２−（１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール−３−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９
ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１．２−ａ．］ピラ
ジン
【化６３】 実施例３で得た光学活性シス−アルデヒド（３．５ｇ，
１２．３ｍｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム（０．１２５
ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を含むメタノール（５０ｍｌ）中
において室温で４時間にわたってトランス−アルデヒド
に平衡化した。この混合物にニトロメタン（３ｇ，４９
ｍｍｏｌ）を添加したところ、１時間後にニトロアルコ
ールの沈殿が開始した。表題化合物を３回にわたって白
色固体として採取した。３．６５ｇ（８２％）。融点１
５３−６℃： ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄσ，３００ＭＨｚ）δ８．０
（ｄ，１），７．５７（ｄ，２），７．２９（ｍ，
１），５．４５（ｄ，１），４．７９（ｄｄ，１），
４．３０（ｄｄ，１）３．８９（ｍ，３）． 実施例９（７Ｓ，９ａＳ）−トランス−７−（２−ニトロエチレ
ニル）−２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−
イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒ
ドロ−１Ｈ−ピリド「１，２−ａ］ピラジン
【化６４】 実施例８で得た光学活性ニトロアルコール（１．９ｇ，
５．２２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）中の無水酢酸（１ｍｌ）およびジメチルアミノピリ
ジン（３０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）で室温において処
理した。室温で２．５時間後にこれをメタノール（３０
ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（１．５ｇ，１４ｍｍｏｌ）
に添加し、２時間撹拌した。反応物を真空中で１０ｍｌ
に濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を水
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で蒸発させ
て、表題生成物を黄色固体として得た；１．４２ｇ，収
率８３％。Ｒｆ０．６５（シリカゲル、９：１−塩化メ
チレン：メタノール）。
【００４６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ ＭＨｚ）δ
７．６８（ｄｄ，１），７．４５（ｍ，２），７．１８
（ｍ，２），６．９６（ｄ，１），４．００（ｍ，
１），３．８８（ｍ，１），３．２９（ｄｔ，１），
２．８９（ｍ，３），２．６５（ｍ，１），２．５２
（ｄｔ，１），２．２１（ｍ，１），２．０４（ｍ，
１），１．９３（ｍ，１），１．７６（ｍ，１），１．
３６（ｍ，２）． 実施例１０ （７Ｓ，９ａＳ）−トランス−７−（アミノエチル）−
２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−
２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１
Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
【化６５】 Ａ． 実施例７で得たトランス−ニトリル（３．３ｇ、
１１ｍｍｏｌ）を固体として少量ずつ、テトラヒドロフ
ラン（６０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム
（０．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）に３分間にわたって添加し
た。反応物を２４時間加熱還流し、次いで室温に冷却し
た。水（１０ｍｌのテトラヒドロフラン中０．７ｍ
ｌ）、次いで１５％ＮａＯＨ（０．７ｍｌ）および水
（２ｍｌ）を徐々に添加した。３時間撹拌して過剰の水
素化物を分解したのち、混合物を濾過し、固体を高温の
テトラヒドロフランで洗浄した。有機溶剤を真空中で除
去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、炭酸ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾
過し、蒸発させて、粗製アミンを得た。これをエタノー
ル（４８ｍｌ）に溶解し、ｄ−（＋）−マンデル酸
（１．６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を短
時間加熱還流した。精製したアミンアンデル酸塩を濾過
により単離し、真空中で乾燥させた；２．１５ｇ、収率
４３％。
【００４７】Ｂ． 実施例９で得たニトロオレフィン
（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン中
の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（１４ｍｌ、１４ｍ
ｍｏｌ）で還元して、表題化合物にした。仕上げ処理は
ニトリルの還元につき記載したものと同じであり、純粋
なアミンがマンデル酸塩として単離された；０．６ｇ、
３７．５％。
【００４８】参考例１３−オキソ−２−オキサスピロ［４．４］−ノナン−１
−カルボン酸
【化６６】 ３，３−テトラメチレングルタル酸無水物（５ｇ，３０
ｍｍｏｌ）を１０５℃に加熱し、太陽灯で照射し、その
間に臭素（２ｍｌ，３８．７ｍｍｏｌ）を滴加した。臭
素の色が消失したのち反応物を室温に冷却し、２．４Ｍ
ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を添加し、混合物を２時間加熱
還流した。この溶液を室温に冷却し、ｐＨをｐＨ２に調
整し、氷水裕中で０．５時間撹拌した。沈殿（未反応の
３，３−テトラメチレングルタル酸）を濾過し、廃棄し
た。濾液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発させ
ると表題の酸が無色の油として得られた；５ｇ、９０
％。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ７．９５
（幅広いｓ，ＯＨ），４．６５（ｓ，１，メチン），
２．６１および２．３５（ａｂ，２，メチレン），１．
９−１．４５（ｍ，８，テトラメチレン）。
【００４９】参考例２（−）−３−オキソ−２−オキサスピロ［４，４］−ノ
ナン−１−カルボン酸および（＋）−３−オキソ−２−
オキサスピロ［４，４］−ノナン−１−カルボン酸
【化６７】 参考例１で得たラセミ酸（６．６５ｇ，３６．ｌｍｍｏ
ｌ）およびｄ−（＋）−エフェドリン（６．０３ｇ，３
６．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１７５ｍｌ）を中で加
熱して溶液を得た。熱を除去し、溶液に試験管反応で得
た結晶を接種した。目的とするジアステレオマーの結晶
化は４０℃を越える温度の温溶液から進行した：室温で
の沈殿はラセミ混合物を生じた。沈殿を室温で０．５時
間撹拌し、濾取した；２．６５ｇ、収率２１％：融点１
６１−３℃：［α］D−６．４ ７°（ｃ＝０．５１，Ｍ
ｅＯＨ）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ７．
２５（ｍ，５），５．３３（ｓ，１），４．６３（ｓ，
ｌ），３．４０（ｍ，１），２．８０（ｓ，３），２．
５３および２．３２（ａｂ，２），２．０２−１．４０
（ｍ，８），１．０９（ｄ，３）。元素分析：計算値Ｃ
19Ｈ27ＮＯ5につき：Ｃ，６５．３１：Ｈ，７．７９；
Ｎ，４．０１。実測値：Ｃ，６５．１９：Ｈ，７．７
８；Ｎ，４．０１。
【００５０】左旋性酸のｄ−（＋）−エフェドリン塩
（１．６ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を水に溶解し、２Ｎ Ｈ
ＣｌでｐＨをｐＨ２に低下させた。この酸を酢酸エチル
で３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で蒸発させると左旋性酸
が無色の油として得られた：０．８４ｇ、収率１００
％。［α］D−３０．７６°（ｃ＝０．９９８，ＣＨＣ
ｌ3）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，３００ＭＨｚ）δ８．６８
（ｓ，１），４．６９（ｓ，１，メチン），２．６４お
よび２．３９（ａｂ，２，メチレン），１．９４−１．
５５（ｍ，８）。
【００５１】上記の分割で得た濾液を合わせて、右旋性
酸に富むラセミ酸を採取した。この物質（４．８１ｇ，
２６ｍｍｏｌ）およびｌ−（−）−エフェドリン（４．
３ｇ，２６ｍｍｏｌ）から、高温の酢酸エチル１２５ｍ
ｌ中で上記と同様にして（＋）−酸の（−）−エフェド
リン塩を得た：３．２４ｇ、収率３６％。融点１６０−
３℃：［α］D＋４．９６°（ｃ＝０．５６５，ＣＨＣ
ｌ3）。元素分析：計算値Ｃ19Ｈ27ＮＯ5につき：Ｃ，６
５．３１：Ｈ，７．７９：Ｎ，４．０１。実測値：Ｃ，
６５．３９：Ｈ，７．６４；Ｎ，４．０６。
【００５２】この塩（１．６５ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）
を鏡像異性体につき上記に述べたと同様に処理して、右
旋性酸を定量的収率で得た：［α］D＋２９．６３°
（ｃ＝０．９９９，ＣＨＣｌ3）。
【００５３】参考例３（−）−３−オキソ−Ｎ−［２− ［７−（２−（３−
（１，２−ベンゾイソオキサゾリル）−２，３，４，
６，（７Ｓ），８，９，（９ａＳ）−オクタヒドロ−１
Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル）］−エチル］２
−オキサスピロ−［４．４］−ノナン−１−カルボキシ
アミド
【化６８】 参考例２で得た（−）−酸（１９０ｍｇ，１．０３ｍｍ
ｏｌ）および実施例１０で得た（−）−アミン（３１６
ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）中でＮ−メチルモルホリン（０．１６ｍｌ，１．４
６ｍｍｏｌ）と混和した。得られた懸濁液にｎ−プロパ
ンリン酸環状無水物（１．２８ｇ，２ｍｍｏｌ，塩化メ
チレン中５０重量％）を添加した。室温で一夜撹拌した
のち、反応物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥させた。粗生成物が蒸発により得られ、シリカゲル上
で酢酸エチルを溶離剤として用いるクロマトグラフィー
により採取した。収量は０．２５ｇ、４８％であった。
融点１１９−２８℃；［α］D−１４．７６°（ｃ＝
０．４２，ＣＨ2Ｃｌ2）13ＣＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１７
４．５０３，１６７．３４８，１６３．９７１，１６
１．０６１，１２９．５１２，１２２．２７０，１２
２．１４６，１１６．１２８，１１０．４７９，８３．
５８６，６１．３１６，６０．０８７，５４．１２６，
５３．６９２，５０．８６１，４８．２２５，４３，０
００，３６．５２８，３６．４１５，３４．２５４，３
３．７８８，３２．６００，３０．２８２，２９．２５
０，２４．０２４，２３，４２９， 参考例４（十）−３−オキソ−Ｎ−［２−［７−（２−（３−
（１，２−ベンゾイソオキサゾリル））−２，３，４，
６，（７Ｓ），８，９，（９ａＳ）−オクタヒドロ−１
Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ビラジニル）−エチル］２−
オキサスピロ−［４．４］−ノナン−１−カルボキシア
ミド
【化６９】 参考例３と同様にして、参考例２で得た（＋）−酸
（０．３ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を（−）−アミン
（０．４ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）と反応させて、（＋）
−ジアステレオマーアミド０．３５ｇ、収率５５．５％
を得た。融点８４−８９℃；［α］D＋７．８９°（ｃ
＝０．４９４，ＣＨ2Ｃｌ2）。ＮＭＲは（−）−ジアス
テレオマーと等しい。
【００５４】参考例５８−［２−［７Ｓ−（２−（３−（１，２−ベンゾイソ
オキサゾリル））−２，３，４，６，７，８，９，（９
ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ビ
ラジニル）］−エチル−８−アザスピロ［４．５］−デ
カン−７，９−ジオン
【化７０】 実施例１０で得た（−）−アミン（０．３５ｇ，１．１
７ｍｍｏｌ）および４，４−テトラメチレングルタル酸
無水物（０．２０８ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）をトルエン
中で１時間還流した。この時点で無水酢酸（１ｍｌ）を
添加し、２時間加熱を続けた。反応物を室温に冷却し、
酢酸エチルで希釈した。これを炭酸ナトリウム溶液、ブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。有機溶剤を
真空中で除去し、残渣をイソプロピパノール（１０ｍ
ｌ）から結晶化して、表題化合物０．３ｇ、収率５７
％、を得た。融点１５３−５．５℃；［α］D−４．１
°（ｃ＝０．５３６，ＣＨ2Ｃｌ2）。

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （７Ｓ，９ａＳ−トランス）立体配置を
    有する実質的に光学的純粋な次式の化合物： 【化１】 ［式中のＣはＨ、 【化２】 ｔ−ブトキシカルボニル、メトキシ−またはエトキシカ
    ルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、１−
    アダマントキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、
    ジフェニルメトキシカルボニル、トリチル、アセチルお
    よびベンゾイルよりなる群から選ばれ；これらにおいて
    ＸはＮまたはＣＨであり；ＹはＯまたはＳであり；Ｚは
    ＨまたはＣｌである］を製造するための下記を含む方
    法： （ａ） （７Ｓ，９ａＳ−シス）立体配置を有する次式
    の化合物： 【化３】 ［式中のＣは 【化４】 ｔ−ブトキシカルボニル、メトキシ−またはエトキシカ
    ルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、１−
    アダマントキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、
    ジフェニルメトキシカルボニル、トリチル、アセチルお
    よびベンゾイルよりなる群から選ばれ；これらにおいて
    ＸはＮまたはＣＨであり；ＹはＯまたはＳであり；Ｚは
    ＨまたはＣｌである］を異性化し；これにより上記化合
    物を（７Ｒ，９ａＳ−トランス）立体配置に変換し；単
    離せずに過剰のニトロメタンを添加し、そして反応が完
    了するまで撹拌して、（７Ｒ，９ａＳ−トランス）立体
    配置を有する次式の化合物： 【化５】 を得て； （ｂ） 工程（ａ）の生成物と酸無水物および弱い有機
    塩基を反応不活性溶剤中で反応させて、（７Ｓ，９ａＳ
    −トランス）立体配置を有する次式の化合物： 【化６】 を製造し； （ｃ） 工程（ｂ）の化合物を還元して、（７Ｓ，９ａ
    Ｓ−トランス）立体配置を有する次式の化合物： 【化７】 ［式中のＣは 【化８】 ｔ−ブトキシカルボニル、メトキシ−またはエトキシカ
    ルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、１−
    アダマントキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、
    ジフェニルメトキシカルボニル、トリチル、アセチルお
    よびベンゾイルよりなる群から選ばれ；これらにおいて
    ＸはＮＨまたはＣＨであり；ＹはＯまたはＳであり；Ｚ
    はＨまたはＣｌである］を製造し；置換基ＣがＨである
    目的化合物を所望のときは、さらに （ｄ） 工程（ｃ）の生成物［式中のＣはｔ−ブトキシ
    カルボニル、メトキシ−またはエトキシカルボニル、ト
    リメチルシリルエトキシカルボニル、１−アダマントキ
    シカルボニル、ビニルオキシカルボニル、ジフェニルメ
    トキシカルボニル、トリチル、アセチルおよびベンゾイ
    ル］と強酸を反応不活性溶剤中で反応させ、塩基で中和
    して、（７Ｓ，９ａＳ−トランス）立体配置を有する次
    式の化合物： 【化９】 を製造する。
  2. 【請求項２】 （７Ｓ，９ａＳ−トランス）立体配置を
    有する実質的に光学的純粋な次式の化合物： 【化１０】 ［式中のＣはＨ、 【化１１】 ｔ−ブトキシカルボニル、メトキシ−またはエトキシカ
    ルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、１−
    アダマントキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、
    ジフェニルメトキシカルボニル、トリチル、アセチルお
    よびベンゾイルよりなる群から選ばれ；これらにおいて
    ＸはＮまたはＣＨであり；ＹはＯまたはＳであり；Ｚは
    ＨまたはＣｌである］を製造するための下記を含む方
    法： （ａ） （７Ｒ，９ａＳ−トランス）立体配置を有する
    次式の化合物： 【化１２】 ［式中のＣは 【化１３】 ｔ−ブトキシカルボニル、メトキシ−またはエトキシカ
    ルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、１−
    アダマントキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、
    ジフェニルメトキシカルボニル、トリチル、アセチルお
    よびベンゾイルよりなる群から選ばれ；これらにおいて
    ＸはＮまたはＣＨであり；ＹはＯまたはＳであり；Ｚは
    ＨまたはＣｌである］を還元剤と反応させて、（７Ｒ，
    ９ａＳ−トランス）立体配置を有する次式の化合物： 【化１４】 を製造し； （ｂ） 工程（ａ）の生成物と（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    フェニルまたはアルキル置換フェニル−スルホニルクロ
    リドを反応不活性溶剤中で塩基の存在下に反応させて、
    （７Ｒ，９ａＳ−トランス）立体配置を有する次式の化
    合物： 【化１５】 ［式中のＲは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニルまたはア
    ルキル置換フェニルである］を形成させ； （ｃ） 工程（ｂ）の生成物とアルカリ金属シアン化物
    を反応不活性溶剤中で反応させて、（７Ｓ，９ａＳ−ト
    ランス）立体配置を有する次式の化合物： 【化１６】 を形成させ； （ｄ） 工程（ｃ）の生成物を還元して、（７Ｓ，９ａ
    Ｓ−トランス）立体配置を有する次式の化合物： 【化１７】 ［式中のＣは 【化１８】 ｔ−ブトキシカルボニル、メトキシ−またはエトキシカ
    ルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、１−
    アダマントキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、
    ジフェニルメトキシカルボニル、トリチル、アセチルお
    よびベンゾイルよりなる群から選ばれ；これらにおいて
    ＸはＮＨまたはＣＨであり；ＹはＯまたはＳであり；Ｚ
    はＨまたはＣｌである］を形成させ；置換基ＣがＨであ
    る目的化合物を所望のときは、さらに （ｅ） 工程（ｄ）の生成物［式中のＣはｔ−ブトキシ
    カルボニル、メトキシ−またはエトキシカルボニル、ト
    リメチルシリルエトキシカルボニル、１−アダマントキ
    シカルボニル、ビニルオキシカルボニル、ジフェニルメ
    トキシカルボニル、トリチル、アセチルおよびベンゾイ
    ルである］と強酸を反応不活性溶剤中で反応させ、塩基
    で中和して、（７Ｓ，９ａＳ−トランス）立体配置を有
    する次式の化合物： 【化１９】 を製造する。
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WO1996010571A1 (en) * 1994-09-30 1996-04-11 Pfizer Inc. 2,7-SUBSTITUTED OCTAHYDRO-1H-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVES
US5731307A (en) * 1994-09-30 1998-03-24 Pfizer, Inc. Neuroleptic 2,7-disubtituted perhydro-1h-pyrido 1, 2-A!pyrazines
PA8469101A1 (es) * 1998-04-09 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Ligandos azabiciclicos de receptores 5ht1
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX19222A (es) * 1989-01-23 1993-12-01 Pfizer Agentes ansioliticos bis-aza-biciclicos
US4956368A (en) * 1989-07-24 1990-09-11 Bristol-Myers Company Metabolites and prodrug formulations of 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione
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