FI102898B - Menetelmä pyrido£1,2-a|pyratsiinivälituotteiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

1C2S98

Menetelmä pyrido[l,2-a]pyratsiinivälituotteiden valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää oleellisesti optisesti 5 puhtaan (7R,9aS)-trans-7-formyyli-2-(1,2-bentsisoksatsol- 3-yyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-IH-pyrido[1,2-a]pyrat-siinin ja (7R,9aS)-trans-7-formyyli-2-(tert-butoksikarbo-nyyli) - 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-IH-pyrido[1,2-a]pyrat-siinin valmistamiseksi, jolla on kaava 10 0CH%,^ O.

15 jossa C on 1,2-bentsisoksatsol-3-yyliryhmä tai tert-butok-sikarbonyyliryhmä.

Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina ahdistusta lievittävien aineiden valmistuksessa, joilla on 20 seuraavat rakenteet I ja II. Julkaistut US-patenttihake- mukset sarjanumerot 661 791, rekisteröity 27. helmikuuta 1991 (PCT/US 91/08378, rekisteröity 18. marraskuuta 1991); 661 726, rekisteröity 27. helmikuuta 1991; ja 661 730, rekisteröity 27. helmikuuta 1991 (PCT/US 91/08400, rekis- ' ” 25 teröity 19. marraskuuta 1991) kuvaavat seuraavassa kaa- ·/*: viossa A esitetyn yhdisteen I valmistusta ja vastaavia ·· * • välituotteita.

• · • · · • · ·

Kaavio A

30

. ·'·’ HeOpC HeOpC ΠβΟ,Ο He02C

•: ΎΧ-Χν-ΤΛ-Τλ..

: " COptle H COgHe h CD2H H C°2ne (fl) * . 35 30-40 % cis- • diesteristä

O

2 102898

// "eOeC neOgC

ΧίΧ-ι/ ÖS 02 C Γ g N'^^^COgfle

'o L k/NH

ftaali-imidi hoch2%//^ ncch2x^\ n—o N-0 H2N(CH2)2%#^^ 6^0

N-V

raseeminen 20 H2N(CH2)2x^\ 0up <b) \\ r '· /' 25 erotettu raante- N~~~0 l\; lihapon avulla, .. . saanto noin 20 % • · · * · • · • · · • · · ·.· ’ 0 % ” ::! <» Ογ\ 1,5 % pyridiini- ;·· 35 diesteristä L Λ 102898 3

Julkaistussa US-patenttihakemuksessa sarjanumero 765 332, rekisteröity 25. syyskuuta 1991 vaaditaan yhdisteen I alfa-hydroksijohdannaista, jolla on rakenne, joka on esitetty seuraavassa yhdisteenä II.

5 HO 0 10 Uys, un \L_y 15 US-hakemuksessa 4 956 368 todetaan, että yhdisteet, jotka on hydroksyloitu molekyylin atsaspirodekaanidioni-osan kohdassa C-6, voidaan uudelleenjärjestää muodostamaan oksaspirononanoni, jolla on kaava /-\

20 CONH-CHoCHaCHpCHp-N. N-^ I

oä, ^0 25 Julkaistujen US-patenttihakemusten, sarjanumerot » »» .1/ 661 791; 661 726; 661 730 ja 765 332 tekstit on liitetty • · tähän viitteenä.

• * · FI-patenttijulkaisussa 95 381 kuvataan kaavan I mukaisia yhdisteitä ja menetelmää niiden valmistamiseksi, • · 30 jolloin kaavan IV mukainen välituote kuten cis-7- (me- • · w ·.· · t aanisul f onyy 1 ioks ime t yy 1 i ) - 2 - ( 2 - pyr imi dinyy 1 i ) - : 2,3,4,6,7,8, 9,9a-oktahydro-lH-pyrido [1,2-a] pyratsiini saa- tetaan reagoimaan sopivan yhdisteen kuten natriumatsidin kanssa, jolloin substituentti Y saadaan liitetyksi ja syn- 102898 4 tyy aktiivisen lopputuotteen raseeminen seos, joka sitten voidaan resoloida.

Tämän keksinnön avulla aikaansaadaan parannettu menetelmä edellä mainittujen yhdisteiden I ja II valmistami-5 seksi ja välituoteyhdisteet, joita käytetään tässä valmistusmenetelmässä. Uusi valmistusmenetelmä mahdollistaa myös yksinkertaisen valmistusmenetelmän uusille ahdistusta lievittäville yhdisteille, joilla on seuraava kaava III.

10 nm 15

Uusi valmistusmenetelmä antaa yhdisteen I n. 8 %:n kokonaissaantona suhteessa pyridiinidiesteriin, mikä on n. viisinkertainen parannus verrattuna aikaisempiin valmis-20 tusmenetelmiin.

Keksinnölle on tunnusomaista, että (a) saatetaan l,2-bentsisoksatsol-3-yyliryhmän tai tert-butoksikarbonyyliryhmän kemiallinen johdannainen reagoimaan raseemisen yhdisteen kanssa lämpötilassa huoneen-25 lämpötila - 150 °C, jolla on kaava • · · • · : H0CH2 yi : : : 3 0 · 102898 5 HOCHj o

5 %C

(b) saatetaan vaiheen (a) mukainen raseeminen tuote reagoimaan pienen mooliylimäärän kanssa D-(-) -viinihappoa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu 10 kaksi diastereomeeristä suolaa; (c) erotetaan vaiheen (b) mukaiset diastereomeeri-set suolat ja käsitellään suola, jolla on (7S,9aS-cis)-konfiguraatio, emäksellä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 15 hoch2 o "c 20 jolla on (7S, 9aS-cis) konfiguraatio,· (d) hapetetaan vaiheen (c) mukainen tuote, edullisesti rikkitrioksidi/pyridiini-kompleksin ja dimetyylisul-foksidin avulla, lämpötilassa 0 °C - huoneenlämpötila, 25 jolloin saadaan tuote, jolla on kaava S -¾

• · T C

30

I I F

: jolla on (7S,9aS-cis)-konfiguraatio; ,·* : (e) isomeroidaan vaiheen (d) mukainen tuote emäksen avulla reaktion suhteen inertissä liuottimessa, edullisesti metanolissa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 102898 6 0CH^r^-, 5 α jolla on (7R,9aS-trans)-konfiguraatio.

Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus Tässä käytettynä ilmaisu "reaktioinertti liuotin" 10 on liuotinjärjestelmä, jonka aineosat eivät reagoi lähtöaineiden, reagenssien, välituotteiden tai tuotteiden kanssa tavalla, joka vaikuttaa haitallisesti halutun tuotteen saantoon.

"Typpeä suojaava ryhmä" tässä käytettynä on ryhmä, 15 joka yhdistettäessä emäksisen typen kanssa pysyy inert-tinä, kun muita reaktioita toteutetaan. Typpeä suojaava ryhmä voidaan sitten poistaa lievissä olosuhteissa antamaan vapaa aminoryhmä. Tämä keksintö käsittää kahdenlaisia typpeä suojaavia ryhmiä: ne, jotka voidaan poistaa hydraa-20 maila ja ne, jotka voidaan poistaa käsittelemällä vahvalla hapolla.

Esimerkkejä typpeä suojaavista ryhmistä, jotka voidaan poistaa vahvalla hapolla, ovat tert-butoksikarbonyy-li, met- tai etoksikarbonyyli, trimetyylisilyylietoksikar-25 bonyyli, 1-adamantoksikarbonyyli, vinyylioksikarbonyyli, \· ] difenyylimetoksikarbonyyli, trityyli, asetyyli ja bentso- • · · • ·' yyli. Edullinen ryhmä on tert-butoksikarbonyyli.

··· V · Esimerkkejä typpeä suojaavista ryhmistä, jotka voidaan poistaa vedyllä, ovat bentsyylioksikarbonyyli, 9- :Y: 30 fluorenyylimetyylioksikarbonyyli, 2-fenyylietyylioksikar- • bonyyli, N-bentsyyli, p-metoksibentsyylioksikarbonyyli ja . p-nitrobentsyylioksikarbonyyli. Edullinen ryhmä on bent- • · · ' syylioksikarbonyyli. Tässä käytettynä termi "C:n aktivoitu muoto" tarkoittaa bent s isoksat soi-3-yyli ryhmän kemiallista 35 johdannaista tai typpeä suojaavaa ryhmää, joka pystyy rea- 102898 7 goimaan NH-ryhmän kanssa suhteellisen lievissä olosuhteissa. Esimerkkejä tällaisista aktivoiduista muodoista ovat typpeä sisältävien heterosyklisten yhdisteiden halojohdan-naiset, joista kloorijohdannaiset ovat edullisia. Aktivoi-5 tu typpeä suojaava ryhmä voi olla happokloridin tai happo-anhydridin muodossa. Kun typpeä suojaava ryhmä on tert-butoksikarbonyyli, edullinen aktivoitu muoto on di-tert-butyylidikarbonaatti.

Tämä keksintö toteutetaan helposti käyttäen kaupal-10 lisesti saatavissa olevia raaka-aineita. Kaaviot 1 ja 2 kuvaavat tätä keksintöä käytettäessä 1,2-bentsisoksatso-lyyli-3 ryhmänä C (määritelty edellä).

Ennen tätä keksintöä yhdisteet I ja vastaavat kipua lievittävät aineet olivat tunnettuja, mutta niitä oli saa-15 tavissa ainoastaan alhaisina saantoina (katso kaavio A) eli n. 1,5 % piperidiini-2,5-dikarboksylaattimetyylieste-ristä. Erityisen vaikeita reaktiovaiheita olivat cis-pipe-ridiini-2,5-dikarboksylaattiesterin konversio vastaavaksi transesteriksi (yhdiste A, kaavio A) , joka saavutettiin 20 ainoastaan 30 - 40 %:n saannolla ja optinen resoluutiovai-he yhdisteen B (kaavio A) valmistamiseksi, jota saatiin • ·;· ainoastaan halutun tuotteen 20 %:n saantona. Olemme ha vainneet, että halutun tuotteen kokonaissaanto voidaan :·. parantaa noin viisinkertaiseksi (8 %:n saanto pyridiinidi- ·_ : 25 esteristä) erottamalla raseeminen hydroksimetyylivälituote • · · (yhdiste IX, kaavio 1) 45 %:n saannolla 7S, 9aS-cis-7-hyd- • · · • ·

roksimetyyliyhdistettä (yhdiste X, kaavio 1) . Yhdisteen X

• I · '·’ konversio etenee halutuksi 7R, 9aS-trans-7-hydroksi-metyy- liyhdisteeksi 90 %:n saantona (katso yhdiste XII, kaavio :X: 30 1) .

• · 1 « « · • · • 1 • · · 0 102898 8

Kaavio 1

MeOpC f1e02C ^ JJ

. OrOk-O^v-

N COgHe h C02ne \'Q

IV V

10 MeOgC fleOgC

kj ^NH

ις ftaali-imidi

VI VII

Xr N—o 95 W0 90/08144 raseeminen • / (raseeminen) :*·/. viii lx • · · • · ·

• · I

m ;¥; « ""'"Xl —"“Xl i:i Xr9- X/ M~0 erotettu viinihapon 1 avulla (saanto 45 %)

35 x XI

102898 9 OCH* ] [ H0CH2X/\ 5 n-o Ti N-^07 XIa 15:1, lrans:cis (90X> 10

HeSOgOCH2¾^

^VP

N-0

XI I I

20 NCCH2 H2N

/

N-07 / i “"V

·. ·: 25 Xiv xv • · * * « • « f « I »· • · ·

• ( I

0 ^ 30 aUs :>: ^ (X <rri

. νγ\ry^,, VS

saanto 8 % pyridiini- \--/ V/^"' diesteristä / \ / ^

35 V_y III

Kaavio 2 102898 10

OH

s ”γχ -""'ΛΧ - 10 N—-0 N—o 15

OpN u M

.· ""O, ^ rr N—0 N—0 : " 2 5 • · · • · · • · • * m • « f • ·

'.'.m 30 Yhdiste I ja yhdiste II

• « · » e • · m • · · • · I · « i j 102898 11

Yhdisteet IV - VIII kaaviossa 1 ovat tunnettuja. Dialkyyli-cis-piperidiini-2,5-dikarboksyyliesteri (IV) saatiin tavallisilla katalyyttisillä hydrausmenetelmillä vastaavasta dialkyylipyridiini-2,5-dikarboksylaatista.

5 Valmistusmenetelmät 1-3 kuvaavat reittiä, jota käytettiin cis-7-hvdroksimetwli-2.3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyratsiinin valmistamiseksi (yhdiste VIII). Tätä yhdistettä on kuvannut Bright, WO 90/08144.

Seuraava vaihe käsittää välituotteen valmistuksen, 10 joka on cis-raseeminen yhdiste, jolla on yleinen rakenne H0CH2W7/^ 15 jossa C on kuten edellä on määritetty.

Tämä saavutetaan saattamalla yhdiste VIII reagoimaan C:n aktivoidun muodon kanssa reaktioinertissä liuot-timessa. Mikäli C:n aktivoitu muoto on typpeä ja halogeenia sisältävä heterosyklinen yhdiste tai happokloridi, 20 on toivottavaa, että reaktio toteutetaan suhteellisen korkeassa lämpötilassa eli n. 50 - 150 °C:ssa happoakseptorin läsnä ollessa. Liuotin, kuten pyridiini, voi toimia happo-akseptorina. Mikäli C on typpeä suojaava ryhmä, kuten tert-butoksikarbonyyli, aktivoitu muoto voi olla happoan- : 25 hydridi. Tässä tapauksessa reaktio voidaan toteuttaa reak- t · « *. " tioinertissä liuottimessa huoneenlämpötilassa.

I '.· Reaktiotuotteen eristäminen ja puhdistaminen toteu- « · · ''/· ί tetaan standardimenetelmien avulla, jotka ovat ilmeisiä keskivertokemistille. Tähän alaan tavallisesti perehtynyt 30 tietää myös, että kun C on amiini suo jaryhmä, se voidaan « · poistaa millä tahansa tarkoituksenmukaisella menetelmällä, • t · / > kuten happokäsittelyllä tai pelkistämällä missä tahansa vaiheessa tässä menetelmässä muutettaessa C H:ksi. Tämä mahdollistaa heterosyklisen C:n myöhemmän lisäämisen val-35 mistusmenetelmän sopivimmassa kohdassa.

102898 12 Tämän menetelmän seuraava vaihe on pääosin optisesti puhtaan yhdisteen valmistus, jolla on rakenne (7S,9aS-cis)konfiguraatiolla.

HOCHg

XX

O., jossa C on kuten edellä, paitsi että C ei voi olla H.

10 Optisten isomeerien erottaminen toteutetaan liuot tamalla tai suspendoimalla raseeminen rakenne reaktio-inerttiin liuottimeen; metanoli on edullinen. Pieni moo-liylimäärä optisesti aktiivista orgaanista happoa lisätään, D-(-)-viinihappo on edullinen, ja seosta palautus-15 jäähdytetään 2-6 tuntia, jäähdytetään ja suola kerätään ja puhdistetaan. Vapaa emäs voidaan saada standardimenetelmien avulla, kuten käsittelemällä laimealla natrium-hydroksidilla kaksifaasiliuotinjärjestelmässä. Tätä menetelmää on käsitelty yksityiskohtaisesti esimerkissä 2, 20 jossa C on 1,2-bentsisoksatsol-3-yyli, ja esimerkissä 11, jossa C on tert-butoksikarbonyyli.

Tämän menetelmän seuraavaa vaihetta on kuvattu seu-raavassa: n ""'XX - ”ΧΧ| ·': Xu\ Xu\ (7S,9aS-cis) (7S,9aS-cis) *.·.· 30 • « · '.·* ·’ jossa C on kuten edellä on määritetty, paitsi että C ei .·. : voi olla H.

. Hydroksimetyylin konversio aldehydiksi toteutetaan hapettamalla millä tahansa sopivalla hapettimella. Edul-35 linen aine on rikkitrioksidi-pyridiinikompleksi ja dime- 102898 13 tyylisulfoksidi. On edullista toteuttaa tämä reaktio reak-tioinertlssä liuottimessa lämpötilassa O *C - huoneenlämpötila. Esimerkeissä 3 ja 12 kuvataan tätä reaktiota.

Tämän valmistusmenetelmän seuraava vaihe on kuten 5 seuraavassa: 0CHN^N och^/\ hocHj XX,— ζχ— ex 10 kAc (7S,9aS-cis) (7R,9aS-trans) (7R,9aS-trans) Tämä reaktio toteutetaan isomeroimalla cis-aldehydi trans-aldehydiksi emäksellä reaktioinertissä liuottimessa. 15 Natriumkarbonaatti metanolissa on edullinen. Reaktion annetaan tapahtua huoneenlämpötilassa 12 - 24 tuntia tai kunnes trans-aldehydin konversio on täydellinen. Tuote voidaan eristää tässä vaiheessa, mutta on helpommin muutettavissa trans-hydroksimetyyliyhdisteeksl pelkistämällä 20 aldehydi. Edullinen pelkistin on natriumboorihydridi n. 0 eC:ssa - 20 °C:ssa. Tuote eristetään standardimenetelmien avulla. Tätä menetelmää on kuvattu esimerkeissä 4, 5 ja 13.

7R,9aS-trans-hydroksimetyyliyhdiste muutetaan ta- . 25 vallisten kemiallisten reaktioiden avulla vastaavaksi • · · .* .* 7S,9aS-trans-2-etyyliamino välituotteeksi, joka vuorostaan • * · ; voidaan muuttaa kipua lievittäviksi yhdisteiksi, joilla on

V · kaava Q

r °Χλ· 5¾¾ jossa C on 35 X), 14 102898 5 ja X on N tai CH; Y on O tai S ja Z on H tai Cl. Näitä reaktioita on kuvattu esimerkeissä 6, 7, 18 ja 19 ja valmistusmenetelmissä 4, 5 ja 6.

Vaihtoehtoisessa valmistusmenetelmässä 7S,9aS-cis-aldehydi muutetaan 7S,9aS-trans-2-aminoetyylijohdannaisek-10 si seuraavien reaktiosarjojen avulla

OH

OCH^ NO, j xy Xs - jossa C valitaan tästä ryhmästä, jossa on 25 "'O · <0- • · • · · * * *

ja typpeä suojaava ryhmä, joka on poistettavissa käsitte-·.** * lemällä vahvalla hapolla; jossa kaavassa X on N tai CH; Y

on O tai S; ja Z on H tai Cl.

ίχχ 30 Tämän reaktiosarJan ensimmäisessä vaiheessa isome- roidaan aldehydi. Natriumkarbonaatti polaarisessa liuot- .' . timessa, kuten metanolissa, on edullinen. Reaktio toteute- • · · taan huoneenlämpötilassa, mitä seuraa nitrometaanin lisääminen eristämättä muodostamaan trans-nitroalkoholi.

l5 102898

Trans-nitroalkoholi dehydrataan käsittelemällä happoanhydridillä ja heikolla orgaanisella emäksellä reak-tioinertissä liuottimessa huoneenlämpötilassa. Etikkahap-poanhydridi, dimetyyliaminopyridiini ja tetrahydrofuraani 5 ovat edullisia.

Trans-nitro-olefiini pelkistetään katalyyttisesti tai metallihydridipelkistyksellä reaktioinertissä liuottimessa antamaan 7S,9aS-trans-2-aminoetyylijohdannainen. Pelkistys litiumalumiinihydridillä tetrahydrofuraanissa on 10 edullinen valmistusmenetelmä. Tätä reaktioiden sarjaa on kuvattu esimerkeissä 8, 9, 14, 15 ja valmistusmenetelmässä 6.

Välituoteyhdisteet, jotka ovat hyödyllisiä muiden välituoteyhdisteiden ja kipua lievittävien aineiden val-15 mistuksessa, joilla on kaava 35¾ 20 valmistetaan halogenoimalla 3,3-tetrametyyliglutaarihappo-anhydridi n. 80 - 120 °C:ssa ilman liuotinta tai reaktioinertissä liuottimessa. Bromaus ilman liuotinta on edullista. Halogeeniryhmän hydrolyysi vesipitoisessa emäksessä . 25 100 eC:ssa, mitä seuraa hapettaminen, antaa 3-okso-2-ok- • · · ,1 saspiro[4,4]-nonaani-l-karboksyylihapon.

• · · • "·' Raseeminen happo resoloidaan jakokiteyttämällä hap- ‘ pomuodon optisesti aktiivinen orgaaninen suola reaktio inertissä liuottimessa. d-( +)-efedriini ja l-(-)-efedriini ϊ.ϊ,ί 30 ovat edullisia optisesti aktiivisia orgaanisia emäksiä ja :T: etyyliasetaatti on edullinen liuotin.

.·* ; Optisesti aktiiviset hapot muutetaan amideiksi ! saattamalla reagoimaan hapon aktivoitu muoto, edullisesti happokloridi tai happo ja vedenpoistoaine, trans-2-amino-35 etyyli välituotteen kanssa. Edullisessa menetelmässä pois- 102898 16 tetaan vesi seoksesta, jossa on happoa ja amiinia metylee-nikloridissa, syklisellä n-propaanifosforihappoanhydridil-lä.

Kaikki kliinisesti vaikuttavat psykoosia vastus-5 tavat aineet estävät dopamiinin sitoutumista D-2-reseptoreihin ja osoittavat dopamiini-välitteisen käyttäytymisen funktionaalista antagonismia eläimissä. Vaikka tavalliset antipsykoottiset lääkkeet ovat vuorovaikutuksessa monien välittäjäainereseptoreiden kanssa, niiden kyky estää D-2-10 sitoutumista on ainoa aktiivisuus, joka osoittaa hyvin merkittävää korrelaatiota niiden oraalisten kliinisten annosten kanssa (Creese et ai., Science, 192: 481 - 483, 1976) . Tämän kliinisen vaikutuksen uskotaan aiheutuvan mesolimbisen-mesokortikaalisen dopamiinin vaikutuksesta 15 etuaivoihin, erityisesti dopamiinin liiallisen ärsykeherkkyyden inhibitiosta, mikä aiheutuu kasvaneesta reseptori-tiheydestä, kuten on esitetty skitsofreenisten aivojen kuoleman jälkeisessä tutkimuksissa (Lee et ai.. Nature, 274: 897, 1978).

20 Näiden kaavan III yhdisteiden suhteellinen kyky korvata D-2-reseptoreiden sitoutuminen määritettiin stan- _ ; dardi radioiigandihomogenaatti -sitoutumismenetelmien avulla seuraavasti. Aikuisilta urospuolisilta Sprague- ;;" Dawley-rotilta (3/koe) katkaistiin kaula, aivot poistet- ;t '1 25 tiin nopeasti ja kaudaatti-putamen leikattiin irti. Kudos • · · *. " homogenoitiin 50 tilavuuteen jääkylmää 50 mM Tris-HCl-pus- «· « • kuria, joka sisälsi 100 mM NaCl ja 2 mM MgCl2, ja pH sää- • · · ί#·* '· dettiin arvoon 7,2. Tätä seosta sentrifugoitiin kaksi ker taa 20 000 x g:ssä 15 minuuttia/kerta, ylin kerros pois-30 tettiin kummallakin kerralla ja pelletti suspendoitiin • · uudestaan tuoreeseen puskuriin homogenoimalla. Lopullinen .· . pelletti suspendoitiin uudestaan puskuriin 5,6 mg/ml pi- ': toisuudeksi. Tämä kudossuspensio lisättiin sitten putkiin, jotka sisälsivät vakiopitoisuuden 3H-spiroperidolia 35 (0,2 nM) ja eri pitoisuuksia koelääkettä. Muut putket si- 102898 17 saisivat pelkästään puskuria ("pelkästään") tai kyllästävän pitoisuuden (+)butaklamolia (10 μΜ = "sokkokoe"). Putkia (lopputilavuus - 1,0 ml) inkuboitiin 37 °C:ssa 15 minuuttia, sitten suodatettiin nopeasti tyhjössä lasikuitu-5 suodattimien läpi ja pestiin 12 ml :11a jääkylmää puskuria Brandel Cell Harvesterissa. Suodokset poistettiin sitten ja laskettiin tuikelaskurissa käyttäen 5 ml Beckman Ready Safe -tuikelaskurinestettä. Saatuja tuloksia käytettiin sitten IC50:n arvioimiseksi tai koelääkkeen ekstrapoloidun 10 pitoisuuden määrittämiseksi, joka on tarpeen inhiboimaan puolet sitoutumisesta kullekin kyseessä olevalle yhdisteelle. (Leysen et al:n menetelmä, Biochemical Pharmacology, 27: 307 - 316 (1978).

Yhdisteiden (III) antipsykoottinen aktiivisuus voi-15 daan osoittaa myös niiden neuroleptisen aktiivisuuden avulla käyttäen menetelmiä, jotka perustuvat standardi-menetelmiin. Eräässä menetelmässä täysikasvuisia urospuolisia Sprague-Dawley-rottia esikäsiteltiin tarkoituksenmukaisilla annoksilla koeyhdistettä ihonalaisella injek-20 tiolla. Puoli tuntia tämän jälkeen kaikille rotille injektoitiin vatsaontelon sisäisesti 1 mg/kg apomorfiinihydro-kloridia, joka oli liuotettu 0,l-%:iseen askorbaattilluokseen. Rotat luokiteltiin käyttäytymisen perusteella seu-raavan stereotyyppisen asteikon mukaisesti 5, 15, 25, 35 : " 25 ja 45 minuuttia apomorfiini-injektion jälkeen: 0 = valpas, ·.**: mutta ei liiku, 1 = liikkuu pitkin häkkiä, 2 = katkonaista • · · • V nuuskimiskäyttäytymistä, 3 = jatkuvaa nuuskimista katko- « a « i naisilla suun liikkeillä ja 4 = jatkuvia nuolemis- ja pu- remisliikkeitä. Yhdisteet, joilla on neuroleptistä aktii-30 visuutta, alentavat stereotyyppistä kokonaistulosta lääk- • · keellä käsitellyissä ryhmissä suhteessa käsittelemättömiin y ^ kontrollirottiin, suhteessa niiden antagonistikyvykkyyteen '· " dopamiinireseptorissa. , : ' Tämän keksinnön yhdisteiden biologinen aktiivisuus 35 tekee niistä hyödyllisiä psykoottisten häiriöiden hoita- 102898 18 miseksi ihmisissä. Esimerkiksi nämä yhdisteet ovat hyödyllisiä skitsofrenian kaltaisten psykoottisten häiriöiden hoidossa ja erityisesti yhdisteet ovat hyödyllisiä oireiden, kuten ahdistuksen, levottomuuden, yliagressiivisuu-5 den, jännityksen ja sosiaalisen tai tunteisiin liittyvän eristäytymisen poistamisessa tai parantamisessa psykoottisissa potilaissa.

Kaavan (III) yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa annetaan ihmiselle joko puhtaana tai 10 edullisesti yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kanto-aineiden tai laimentimien kanssa farmaseuttisessa koostumuksessa farmaseuttisen standardikäytännön mukaisesti. Näitä koostumuksia annetaan oraalisesti tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta. Ruoansulatuskanavan ulkopuolinen 15 antomuoto käsittää erityisesti laskimonsisäisen ja lihaksensisäisen antomuodon. Lisäksi farmaseuttisessa koostumuksessa, joka sisältää kaavan (I) yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, aktiivisen aineosan painosuhde kantoaineeseen on tavallisesti alueella 1:6-20 2 : 1 ja edullisesti 1:4-1:1. Kuitenkin missä tahan sa tapauksessa valittu suhde riippuu tekijöistä, kuten vaikuttavan aineosan liukoisuudesta, käytetystä annoksesta ja antomuodon määrätystä reitistä.

Tämän keksinnön neuroleptisen aineen oraalista 25 käyttöä varten yhdisteet annetaan esimerkiksi tablettien ·.*·; tai kapseleiden tai vesipitoisen liuoksen tai suspension ·· · • muodossa. Tablettien tapauksessa oraalista käyttöä varten :T: kantoaineita, joita voidaan käyttää, ovat laktoosi ja maissitärkkelys ja voiteluaineita, kuten magnesiumstea-30 raattia voidaan lisätä. Oraalista antomuotoa varten kapse- • · limuodossa hyödyllisiä laimentimia ovat laktoosi ja kui- • · · [· vattu maissitärkkelys. Kun tarvitaan vesipitoisia suspen- sioita oraalista käyttöä varten, vaikuttava aineosa voidaan yhdistää emulgointi- ja suspendointiaineiden kanssa. 35 Haluttaessa voidaan lisätä tiettyjä makeutus- ja/tai maku- 102898 19 aineita. Lihaksensisäistä ja laskimonsisäistä käyttöä varten vaikuttavan aineosan steriilit liuokset voidaan valmistaa ja liuosten pH tulisi säätää sopivaksi ja puskuroida. Laskimonsisäistä käyttöä varten liuosten kokonaispi-5 toisuus tulisi säätää valmisteen tekemiseksi isotoonisek-si.

Kun tämän keksinnön ainetta käytetään ihmisen psykoottisen häiriön hoidossa, päivittäisen annoksen määrittää tavallisesti lääkkeen määräävä lääkäri. Lisäksi annos 10 vaihtelee riippuen kyseisen potilaan iästä, painosta ja reaktiosta, kuten myös potilaan oireiden vakavuudesta. Kuitenkin useimmissa tapauksissa vaikuttava määrä psykoottisen häiriön hoitamiseksi on päivittäinen annos alueella n. 1 - 500 mg, edullisesti n. 5 - 100 mg yhtenä tai monina 15 annoksina oraalisesti tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta Joissakin tapauksissa voi olla tarpeen käyttää annoksia näiden rajojen ulkopuolelta.

Seuraavat esimerkit on annettu pelkästään lisäselvityksen vuoksi eikä niiden tarkoitus ole rajoittaa kek-20 sintöä, joka on määritetty patenttivaatimuksissa.

Esimerkki 1

Cis-7-hydroksimetyyli-2-(1,2)(bentsisoksatsol-3- yyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]- pyratsiini " 25 H0CH2^^.~ hoch2N?^ k

Uy ΟγΟ n—0 so

Liuosta, jossa oli cis-7-hydroksimetyyli-2, 3, 4, 6, -. 7,8,9,9a-oktahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyratsiinia ( 50 g, 0,29 f I · ' ; moolia), 3-kloori-l,2-bentsisoksatsolia (61,3 g, 0,39 moo lia) ja l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä (50 ml, 0,33 35 moolia) pyridiinissä (100 ml), kuumennettiin 115 °C:ssa 102898 20 typen ilmakehässä 18 tuntia. Reaktio jäähdytettiin 45 °C:seen ja laimennettiin vedellä 800 ml:n tilavuudeksi. Raaka kiinteä aine kerättiin, ilmakuivattiin ja lietettiin sitten palautusjäähdyttäen metanolissa (400 ml) yksi tun-5 ti. Jäähdyttämisen jälkeen huoneenlämpötilaan tuote kerättiin suodattamalla ja pestiin metanolilla antamaan 75,4 g (91 %), sp. 180 - 184,5 'C.

Esimerkki 2 (7S, 9aS ) - ci s - 7 -hydroksimetyy 1 i - 2 - (1,2-bentsisoksat-10 sol-3-yyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido- [1,2-a]pyratsiini H0CH2^/\ ύρΡ N—0

Raseeminen cis-alkoholi (70,4 g, 0,245 moolia) esimerkistä 1 lietettiin metanoliin (1,2 1) 60 - 65 °C:ssa ja 20 D-(-)-viinihappoa (38,7 g, 0,258 moolia) lisättiin yhtenä annoksena. Lähes valmis liuos aikaansaatiin ennenkuin suola alkoi saostua. Seosta palautusjäähdytettiin kolme tuntia ja jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja suodatettiin. Eristetty kiinteä aine lietettiin metanolissa (50 ml) ja . 25 vedessä (150 ml) 60 °C:ssa antamaan ohut liete, joka lai- .* mennettiin metanolilla (11) ja palautus jäähdytettiin 18 • t » • tuntia. Seoksen jäähdyttämisen jälkeen suola kerättiin • * t '·' ‘ suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä. Saanto oli 48,95 g, 45,7 %, sp. 207 - 209 eC; [a]D -37,61° (c = 0,521, vesi).

• · ·/·/· 30 Analyyttisesti laskettu C20H27N308: lie: :T: C 54,91; H 6,22; N 9,61.

; Havaittu: C 54,79; H 6,37; N 9,45.

• I · ' Suolaa (48,7 g, 0,11 moolia) lisättiin sekoituksen- alaiseen seokseen, jossa oli metyleenikoridia (500 ml) ja 35 2 N NaOH (110 ml). Vesipitoisen kerroksen pH oli 12. Or- 102898 21 gaaninen kerros erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin metyleenikloridilla toistamiseen. Yhdistetyt orgaaniset aineet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin MgS04:llä. Kuivausaineen suodattaminen ja haihduttaminen antoi 5 optisesti aktiivisen cis-diamiinin, 29,45 g; 93,3 %. Sp. 127 - 130 °C, [a]D -45,52° (c = 0,692, MeOH). Analyyttisesti laskettu Cl6H21N302:lie: C 66,88; H 7,37; N 14,62.

Havaittu: C 66,72; H 7,25; N 14,52.

10 Esimerkki 3 (7S, 9aS) -cis-7-formyyli-2 - (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]-pyratsiini 0CHV^ XX, _

N-V

20 Esimerkin 2 optisesti aktiivinen cis-alkoholi (6 g, 21 mmoolia) liuotettiin metyleenikloridiin (160 ml) ja dimetyylisulfoksidiin (1,5 ml) di-isopropyylietyyliamiinin (14,5 ml, 84 mmoolia) kanssa ja jäähdytettiin 0 °C:seen jäävesihauteessa. Liuos, jossa oli rikkitrioksidi-pyridii- . 25 nikompleksia (10 g, 63 mmoolia) dimetyylisulfoksidissa • · · ,* .* (15 ml), lisättiin tipoittain N2-paineessa. Reaktioseoksen • · · • #>·* annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin ’·* * yön yli. Vettä (75 ml) lisättiin ja reaktioseosta sekoi tettiin 10 minuuttia. Kerrokset erotettiin ja orgaaniset • · :.V 30 aineet pestiin vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin ΓΓ: MgS04:llä. Liuotin poistettiin tyhjössä antamaan tuote raa- . kana öljynä, joka jähmettyi. Etyyliasetaattia (75 ml) li- ♦ « i ’ ! sättiin, mitä seurasi liuos, jossa oli natriumbisulfiittia * r i » (4 g) vedessä (50 ml), ja seosta sekoitettiin 20 minuut-35 tia. Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin < i < 102898 22 etyyliasetaatilla. Saatu vesipitoinen kerros yhdistettiin puhtaan etyyliasetaatin ja natriumkarbonaatin (5 g) kanssa ja sekoitettiin 15 minuuttia. Kerrokset erotettiin ja orgaaniset aineet kuivattiin MgS04:llä. Liuos suodatettiin ja 5 haihdutettiin tyhjössä antamaan puhdistettu aldehydi valkoisena kiinteänä aineena, 4,68 g, 79 %:n saanto. NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9,8 (s, 1, CHO), 7,67 (dd, 1), 7,45 (m, 2), 7,20 (m, 1), 3,95 (m, 1), 3,80 (m, 1), 3,28 (m, 2), 2,80 (m, 2), 2,5 - 2,15 (m, 5), 1,5 (m, 2), 1,3 (m, 1).

10 Esimerkki 4 (7R, 9aS) -1 ran s - 7 - f ormyy 1 i - 2 - (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]-pyratsiini CX, -s N o' 20 Optisesti aktiivinen cis-aldehydi esimerkistä 3 (0,4 g) liuotettiin metanoliin (10 ml) natriumkarbonaatin (30 mg) kanssa ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktiota seurasi ohutkerroskromatografia silikagee-lilevyillä etyyliasetaatti : kloroformi 1 : 1 liuottimena.

; 25 Cis-aldehydillä oli Rf = 0,44, kun taas trans-aldehydillä • f i

Rf = 0,12. Seoksen tasapainopiste oli n. 15 : 1, • · · trans : cis. Reaktioseos haihdutettiin ja etyyliasetaattia • « r *·* ja vettä lisättiin. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuok sella, kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin antamaan ·,·,· 30 trans-aldehydi, jossa oli 10 % cis-aldehydiä. NMR (CDC13, :T: 300 MHz) 6 9,63 (s, 1, CHO trans).

• · r 1 1 I I J I ! 102898 23

Esimerkki 5 (7R,9aS)-trans-7-hydroksimetyyli-2-(1,2-bentsisok-satsol-3-yyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyri-do[l,2-a]pyratsiini 6^p 10 N-°

Liuosta, jossa oli cis-aldehydiä esimerkistä 3 (4,65 g, 0,016 moolia) metanolissa (75 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa natriumkarbonaatin (0,152 g, 0,0014 moolia) kanssa 18 tuntia. Tänä aikana ohutkerroskromato-15 grafia osoitti konversion trans-aldehydiksi. Reaktio jäähdytettiin 5 °C:seen ja natriumboorihydridin (0,31 g, 8,2 mmoolia) liuos metanolissa (5 ml) lisättiin tipoittain. Metanoli poistettiin haihduttamalla tyhjössä ja raaka tuote liuotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaat-20 tikerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin. Raaka aine kiteytettiin isopro-panolista (30 ml) ja heksaaneista (10 ml). Emäliuos haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä asetonilla antamaan lisää puhdasta trans-alkoholia. Aineen , 25 ensimmäinen saanto ja kromatografointinäyte yhdistettiin • · · [· " ja uudelleenkiteytettiin isopropyylialkoholista (25 ml) ja : V heksaaneista (25 ml) antamaan 3,36 g (72 %) analyyttisesti ·»· · puhdasta trans-alkoholia, sp. 158 - 59 eC, [a]0 -9,06° (c = 0,552, MeOH).

:Y: 30 Analyyttisesti laskettu C16H21N302:lle: c 66,88; H 7,37; N 14,62.

Havaittu: C 67,10; H 7,60; N 14,71.

• « « • · • 102898 24

Esimerkki 6 (7R,9aS)-trans-7-(metaanisulfonyylioksimetyyli)-2- (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli )-2,3,4,6,7,8,9,9a-okta- hydro-lH-pyrido[1,2-a]pyratsiini 5 (1eS020CH2 %

'—VP

N—0 10 Trans-alkoholi esimerkistä 5 (3,62 g, 12,6 mmoolia) suspendoitiin metyleenikloridiin (60 ml) trietyyliamiinin (1,95 ml, 14 mmoolia) kanssa ja sekoitettiin 0 °C:ssa typen paineessa samalla kun lisättiin tipoittain liuos, jossa oli metaanisulfonyylikloridia (1,1 ml, 14 mmoolia) me-15 tyleenikloridissa (10 ml). Reaktion annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja kahden tunnin kuluttua ohutkerroskroma-tografia silikageelillä 9 : 1 metyleenikloridi : metano-lilla osoitti, että reaktio oli täydellinen. Reaktioseos pestiin vesipitoisella natriumkarbonaatilla ja kuivattiin 20 MgS04:llä. Kuivausaine poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan otsikkotuote valkoisena kiinteänä aineena (4,4 g, 96,5 %), jossa oli pieniä määriä trietyyliamiinia. NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,66 (d, 1), 7,44 (m, 2), 7,19 (dt, 1), 4,0 (m, 3), 3,73 (m, 1), \ ! 25 3,25 (dt, 1), 3,0 (s yli m:n, 1), 2,83 (m, 2), 2,48 (dt, / 1), 2,14 (m, 2), 1,9 (t, 1), 1,83 (m, 1), 1,72 (m, 1), : V 1,34 (m, 1), 1,12 (m, 1).

• ♦ ♦ ·.· · Esimerkki 7 (7S,9aS)-trans-7-(syaanimetyyli)-2-(1,2-bentsisok-::: 30 satsol-3-yyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH- :*·*: pyrido[l,2-a]pyratsiini . \ : n c c h2

Us ^ : 35 Ι\^ν_Λ\!/ 102898 25

Trans-mesylaattia esimerkistä 6 (4,4 g, 12 mmoolia) ja natriumsyanidia (1,2 g, 24 mmoolia) kuumennettiin di-metyyliformamidissa (25 ml) 100 eC:ssa typen paineessa kuusi tuntia. Reaktio jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja 5 laimennettiin 150 ml:n tilavuudeksi vedellä ja seosta granuloitiin 45 minuuttia. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla, liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin vesipitoisella natriumkarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella. Orgaaninen liuos kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja 10 haihdutettiin tyhjössä antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena, 3,32 g, 93,5 %. Sp. 184 - 186 eC; NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,68 (d, 1), 7,46 (m, 2), 7,20 (dt, 1), 3,98 (dq, 1), 3,87 (dt, 1), 3,28 (dt, 1), 2,96 (m, 1), 2,86 (m, 2), 2,50 (dt, 1), 2,30 (d, 2), 2,21 - 1,68 (m, 15 5), 1,38 (dq, 1), 1,19 (dq, 1).

Esimerkki 8 (7R, 9aS) - trans-7- (l-hydroksi-2-nitroetyyli)-2-(1,2- bentsisoksatsol-3-yyli) -2,3,4,6, 7,8,9,9a-oktahydro- lH-pyrido[l,2-a]pyratsiini

20 OH

02N j sA, r^\ '! 25 N—d • · · • 11

Optisesti aktiivinen cis-aldehydi esimerkistä 3 • · · • ^ (3,5 g, 12,3 mmoolia) tasapainotettiin trans-aldehydiksi ’·* * metanolissa (50 ml) natriumkarbonaatilla (0,125 g, 1,2 mmoolia) neljän tunnin aikana huoneenlämpötilassa. Nitro- • i v.: 30 metaania (3 g, 49 mmoolia) lisättiin seokseen ja yhden : : : tunnin kuluttua nitroalkoholin saostuminen alkoi. Otsik- t.t' . koyhdiste kerättiin kolmena saantona valkoisena kiinteänä aineena, 3,65 g (82 %), sp. 153 - 56 °C; NMR (DMS0-d6, 300 MHz) δ 8,0 (d, 1), 7,57 (d, 2), 7,29 (m, 1), 5,45 (d, 1), 35 4,79 (dd, 1), 4,30 (dd, 1), 3,89 (m, 3).

102898 26

Esimerkki 9 (7S,9aS)-trans-7-(2-nitroetylenyyli)-2-(1,2-bents-isoksatsol-3-yyli) -2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyratsiini

5 02N

ΟγΟ 10 N—°

Optisesti aktiivista nitroalkoholia esimerkistä 8 (1,9 g, 5,22 mmoolia) käsiteltiin etikkahappoanhydridillä (1 ml) ja dimetyyliaminopyridiinillä (30 mg, 0,25 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (20 ml) huoneenlämpötilassa. 2,5 tun-15 nin kuluttua huoneenlämpötilassa tämä lisättiin natrium-karbonaattiin (1,5 g, 14 mmoolia) metanolissa (30 ml) ja sekoitettiin kaksi tuntia. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä 10 mltksi ja jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin MgS04:llä ja 20 haihdutettiin tyhjössä antamaan otsikkotuote keltaisena kiinteänä aineena; 1,42 g, 83 %:n saanto. Rf 0,65 (sili-kageeli, 9:1- metyleenikloridi : metanoli) NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,68 (dd, 1), 7,45 (m, 2), 7,18 (m, 2), 6,96 (d, 1), 4,00 (m, 1), 3,88 (m, 1), 3,29 (dt, 1), 2,89 (m, 25 3), 2,65 (m, 1), 2,52 (dt, 1), 2,21 (m, 1), 2,04 (m, 1), • · · i: / 1,93 (m, 1), 1,76 (m, 1), 1,36 (m, 2).

; ·’ Esimerkki 10 ·.· · Raseeminen cis-7-hydroksimetyyli-2-(tert-butoksi- karbonyyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido- :Vi 30 [1,2-a]pyratsiini

:T: OH

35 ^γγ o 102898 27

Suspensiota, jossa oli cis-7-hydroksimetyyli-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyratsiinia (4,4 g, 25,6 mmoolia) metyleenikloridissa (50 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa samalla kun lisättiin tipoit-5 tain liuos, jossa oli di-tert-butyylidikarbonaattia (5,7 g, 26,1 mmoolia) metyleenikloridissa (50 ml). Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktio pestiin vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin MgSO^llä. Haihduttaminen tyhjössä antoi otsikkoyhdisteen värittömänä öljy-10 nä, joka kiteytyi hitaasti, 6,42 g, 93 %.

Esimerkki 11 (7S,9aS)-cis-7-hydroksimetyyli-2-(tert-butoksikar- bonyyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido- [1,2-a]pyratsiini

15 OH

0

Raseemista diaminoalkoholia esimerkistä 10 (38 g, 0,141 moolia) metanolissa (340 ml) huoneenlämpötilassa käsiteltiin (-)-viinihapolla (21 g, 0,141 moolia) yhtenä 25 annoksena. Lyhyen ajan kuluttua liuos muuttui sameaksi ja .* saostuminen alkoi. Seosta sekoitettiin yön yli. Kiinteä • · · aine kerättiin suodattamalla ja pestiin metanolissa. Tätä • tr ''* suolaa sekoitettiin puhtaassa metanolissa (200 ml) yön yli. Kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä an-V,· 30 tamaan puhdas tartraattisuola; 23,75 g, 40 %:n saanto, sp.

:T: 195 - 6 eC; [a]D -36,86° (c = 0,765, vesi).

. Analyyttisesti laskettu C18H32N209: lie: C 51,42; H, 7,67; N 6,66.

Havaittu: C 51,74; H 7,54; N 6,52.

102898 28

Tartraattisuola jaettiin metyleenikloridin ja 1 N NaOH:n (pH 10,5) kesken. Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin toistamiseen metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin MgS04:llä ja 5 väkevöitiin tyhjössä antamaan otsikkoyhdiste öljynä, joka kiteytyi hitaasti. Sp. 60-5 "C; [a]D -35,03® (c = 0,942, MeOH). 13CMR (CDC13, 300 MHz) δ 154,463, 79,677, 67,341, 60,776, 60,249, 58,119, 54,813, 48,747, 43,901, 34,349, 28,382, 26,794, 26,076.

10 Esimerkki 12 (7S, 9aS) -cis-7-formyyli-2-(tert-butoksikarbonyyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]-pyratsiini 0 15 li 20 0

Optisesti aktiivinen cis-alkoholi (6,13 g, 22,7 mmoolia) esimerkistä 11 hapetettiin rikkitrioksidi-pyri- diinikompleksilla (8,8 g, 55,5 mmoolia), di-isopropyyli- etyyliamiinilla (15,5 ml, 89 mmoolia) ja dimetyylisulfok- ’. . 25 sidilla (23 ml) metyleenikloridissa (150 ml), kuten esi- • · · .1 merkissä 3 on kuvattu, ja puhdistettiin bisulfiittimene- • · · • telmällä antamaan otsikkoaine, 3,1 g, 50 %:n saanto, kel- *.1 1 täisenä öljynä. Rf 0,48 (70 % kloroformia : 30 % etyyli asetaattia). NMR (CDClj, 300 MHz) 6 9,68 (s, 1, CHO), 1,37 :V: 30 (s, 9, Me3C).

• · · • · · • 1 · * • · • · · · 102898 29

Esimerkki 13 (7R,9aS)-trans-7-formyyli-2-(tert-butoksikarbonyy-li)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]py-ratsiini ja (7R,9aS)-trans-7-(hydroksimetyyli)-2-5 (tert-butoksikarbonyyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-okta-

hydro-lH-pyrido[1,2-a]pyratsi ini 0 OH

o

Optisesti aktiivista cis-aldehydiä (0,28 g, 1 mmoo-15 li) metanolissa (10 ml) sekoitettiin natriumkarbonaatin (80 mg, 0,75 mmoolia) kanssa huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Ohutkerroskromatografia seoksesta osoitti tässä vaiheessa, että konversio polaarisemmaksi trans-aldehydiksi oli täydellinen, (tie: silikageeli; 70 % CHC13 : 30 % etyy-20 liasetaattia). Natriumboorihydridiä (10 mg) lisättiin liuokseen. 0,5 tunnin kuluttua reaktio väkevöitiin ja etyyliasetaattia ja vettä lisättiin. Haluttu optisesti aktiivinen trans-alkoholi otettiin talteen orgaanisesta kerroksesta ja puhdistettiin flashkromatografisesti sili-, 25 kageelillä asetonilla; 0,15 g, 54 %:n saanto. [a]D -2,21° !:(c = o,3i7, chci3).

• · · • ·* Esimerkki 14 • · · *·** (7R,9aS)-trans-7-(l-hydroksi-2-nitroetyyli)-2- (tert-butoksikarbonyyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahyd- :.V 30 ro-lH-pyrido[l, 2-a]pyratsiini • · · • · ·

*.· ’ OH

°2N j -

35 L^/NBOC

102898 30

Optisesti aktiivista cis-aldehydiä esimerkistä 12 (3 g, 11,2 mmoolia) metanolissa (30 ml) sekoitettiin natriumkarbonaatin (300 mg, 2,8 mmoolia) kanssa huoneenlämpö-tilassa 18 tuntia. Nitrometaania (5 ml) lisättiin reak-5 tioon ja liuosta sekoitettiin 72 tuntia. Reaktioseos väke-vöitiin tyhjössä ja jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin MgS04:llä. Haihduttaminen antoi raa'an tuotteen, joka puhdistettiin flashkromatografisesti sili-10 kageelillä etyyliasetaatin ollessa eluenttina. Otsikkotuo-te oli väritön öljy, joka kiteytyi hitaasti, 1,78 g, 48 %. Sp. 142 - 50 °C. 13CMR (CDC13, 300 MHz) 6 154,547, 79,886, 79,391, 71,109, 70,440, 60,519, 60,422, 57,508, 57,026, 54,737, 39,790, 39,708, 28,397, 26,555, 24,892.

15 Esimerkki 15 ( 7S, 9aS) - trans-7- ( 2-nitroetylenyyli )-2-( tert-butok-sikarbonyyli) -2,3, 4,6,7,8,9, 9a-oktahydro-lH-pyrido-[1,2-a]pyratsiini o2n

Optisesti aktiivista nitroalkoholia esimerkistä 14 \ . 25 (1,2 g, 3,65 mmoolia) ja etikkahappoanhydridiä (0,7 ml, • · · .* .* 7,5 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (20 ml) sekoitettiin • · · •t;* huoneenlämpötilassa samalla kun dimetyyliaminopyridiiniä • · « ’·* * (25 mg, 0,2 mmoolia) lisättiin. 0,5 tunnin kuluttua ohut- kerroskromatografia (silikageeli, etyyliasetaatti) osoit-30 ti, että ei yhtään alkoholia jäänyt jäljelle ja natrium-::: karbonaattia (1 g, 9,4 mmoolia) lisättiin ja reaktioseosta ,·). sekoitettiin kaksi tuntia. Reaktioseos väkevöitiin puoleen » l i tilavuuteen tyhjössä ja vettä ja etyyliasetaattia lisättiin. Nitro-olefiini otettiin talteen orgaanisesta kerrok-35 sesta keltaisena öljynä, joka hitaasti kiteytyi, 1 g, 102898 31 90 %:n saanto. NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,10 (q, 1), 6,94 (d, 1), 1,46 (s, 9). 13CMR (CDC13) δ 154,368, 143,225, 139,359, 79,843, 60,010, 58,925, 54,496, 36,289, 28,965, 28,395.

Esimerkki 16 5 3-okso-2-oksaspiro[4,4]-nonaani-1-karboksyylihappo 3,3-tetrametyleeniglutaarihappoanhydridi (5 g, 30 mmoolia) kuumennettiin 105 ”C:seen ja säteilytettiin aurinkolampulla samalla kun bromia (2 ml, 38,7 mmoolia) li-15 sättiin tipoittain. Kun bromin väri oli kadonnut, reaktio jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja 2,4 M NaOH (50 ml) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja pH säädettiin arvoon 2 ja sekoitettiin jäävesihauteessa 0,5 20 tuntia. Sakka (reagoimaton 3,3-tetrametyleeniglutaarihap-po) suodatettiin ja poistettiin. Suodos uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin MgSO«:llä. Haihduttaminen antoi otsikkohapon värittömänä öljynä, 5 g, , 25 90 %. NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,95 (leveä s, OH), 4,65 (s, 1, metiini), 2,61 ja 2,35 (ab, 2, metyleeni), 1,9 - 1,45 • · *,.* (m, 8, tetrametyleeni).

Esimerkki 17 (-)-3-okso-2-oksaspiro[4,4]-nonaani-1-karboksyyli- • < \V 30 happo ja ( + )-3-okso-2-oksaspiro[4,4]-nonaani-l-kar- M< V * boksyylihappo • 9

COjH

: ::» oa.

102898 32

Raseemista happoa esimerkistä 16 (6,65 g, 36,1 mmoolia) ja d-(+)-efedriiniä (6,03 g, 36,2 mmoolia) kuumennettiin etyyliasetaatissa (175 ml) antamaan liuos. Kuumennus poistettiin ja liuos ympättiin kiteillä, jotka oli 5 saatu koeputkireaktiosta. Halutun diastereomeerin kiteyttäminen aikaansaatiin kuumasta liuoksesta lämpötiloissa, jotka olivat suurempia kuin 40 °C; seostaminen huoneenlämpötilassa antoi raseemisen seoksen. Sakkaa sekoitettiin huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia ja kerättiin suodattamalla; 10 2,65 g, 21 %:n saanto; sp. 161 - 3 °C; [a]D -6,47® (c = 0,51, MeOH). NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,25 (m, 5), 5,33 (s, 1), 4,63 (s, 1), 3,40 (m, 1), 2,80 (s, 3), 2,53 ja 2,32 (ab, 2), 2,02 - 1,40 (m, 8), 1,09 (d, 3).

Analyyttisesti laskettu C19H27N05: lie: 15 C 65,31; H 7,79; N 4,01.

Havaittu: C 65,19; H 7,78; N 4,01.

Vasemmalle kiertävän hapon d-(+)-efedriinisuola (1,6 g, 4,6 mmoolia) liuotettiin veteen ja pH alennettiin arvoon 2 2 N HCl:llä. Happo uutettiin kolme kertaa etyy- 20 liasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin tyhjössä antamaan vasemmalle kiertävä happo värittömänä öljynä; 0,84 g, 100 %:n saanto. [a]D -30,76° (c = 0,998, CHC13). NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,68 (s, 1), 4,69 (s, 1, 25 metiini), 2,64 ja 2,39 (ab, 2, metyleeni), 1,94 - 1,55 (m, !·:\ 8)· ’ Suodokset edeltävästä resoluutiosta yhdistettiin ja rikastunut raseeminen happo oikealle kiertävässä hapossa *.*.· otettiin talteen. Tämä aine (4,81 g, 26 mmoolia) ja 1-(-)- · · V 30 efedriini (4,3 g, 26 mmoolia) 125 ml:ssa kuumaa etyyliase- .·. : taattia, kuten edellä, antoi ( + )-hapon (- )-efedriinisuo- • · · lan; 3,24 g, 36 %:n saanto. Sp. 160 - 3 °C; [a]D +4,96° 1 r (c = 0,565, CHCI3).

Analyyttisesti laskettu C19H27N05:lie: Γ 35 C 65,31; H 7,79; N, 4,01.

Havaittu: C 65,39; H 7,64; N, 4,06.

102898 33

Suolaa (1,65 g, 4,73 mmoolia) käsiteltiin, kuten on kuvattu enantiomeerille, antamaan oikealle kiertävä happo kvantitatiivisena saantona; [a]D +29,63® (c = 0,999, CHC13).

5 Esimerkki 18 ( -) -3-okso-N- [2- [7- ( 2- (3-(1,2-bentsisoksatsolyyli ) -2,3,4,6, (7S),8,9,9aS) -oktahydro-lH-pyrido[l, 2-a] -pyratsinyyli)]etyyli]-2-oksaspiro[4,4]nonaani-l-karboksiamidi -crri cx>*övp

15 U

(-)-happo esimerkistä 17 (190 mg, 1,03 mmoolia) ja (-)-amiini (316 mg, 1,05 mmoolia) valmistusmenetelmästä 4 yhdistettiin metyleenikloridissa (10 ml) N-metyylimorfo-liinin (0,16 ml, 1,46 mmoolia) kanssa. Saatu suspensio 20 lisättiin sykliseen n-propaanifosforihappoanhydridiin (1,28 g, 2 mmoolia, 50 paino-% metyleenikloridissa). Sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa yön yli reaktio pestiin vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin MgS04:llä. Raaka tuote otettiin talteen haihduttamalla ja puhdistet- 25 tiin kromatografisesti silikageelillä etyyliasetaatin oi- • · lessa eluenttina. Saanto oli 0,25 g, 48 %. Sp. 119 -28 ®C; [a]D -14,76* (C - 0,42, CH2C12). 13CMR (CDC13) 6 174,503, 167,348, 163,971, 161,061, 129,512, 122,270, • · · 122,146, 116,128, 110,479, 83,586, 61,316, 60,087, 54,126, : 30 53,692, 50,861, 48,225, 43,000, 36,528, 36,415, 34,254, 33,788, 32,600, 30,282, 29,250, 24,024, 23,429.

• · 9 • · 102898 34

Esimerkki 19 (+)-3-okso-N-[2-[7-(2-(3-(1,2-bentsisoksatsolyy-11))-2,3,4,6,(7S),8,9,(9aS)-oktahydro-lH-pyrido-[1,2-a]pyratsinyyli)]etyyli]-2-oksaspiro[4,4]-5 nonaani-l-karboksiamidi " o

Samalla tavalla kuten esimerkissä 18 (+)-happo esimerkistä 17 (0,3 g, 1,63 mmoolia) saatettiin reagoimaan (-)-amiinin (0,4 g, 1,35 mmoolia) kanssa antamaan (+)-di-15 astereomeerinen amidi, 0,35 g, 55,5 %:n saanto. Sp. 84 -89 °C; [a)D +7,89° (c = 0,494, CH2C12). NMR sama kuin (-)-diastereomeerille.

Esimerkki 20 (7S,9aS)-trans-7-(2-aminoetyyli)-2-(1,2-bentsisok-20 satsol-3-yyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyri- do[l,2-a]pyratsiini M'-0 • * ♦ · a A. Transnitriiliä esimerkistä 7 (3,3 g, 11 mmoolia) • · · *·[ * 30 lisättiin kiinteänä aineena annoksittain litiumalumiini- hydridiin (0,7 g, 18 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (60 ml) ·;··· kolmen minuutin aikana. Reaktioseos kuumennettiin palau- ’ , tusjäähdytyslämpötilaan 24 tunniksi ja jäähdytettiin sit ten huoneenlämpötilaan. Vettä (0,7 ml 10 ml:ssa tetrahyd- 35 rofuraania) lisättiin hitaasti, mitä seurasi 15-%:inen i « 35 1 0 2 8 9 8

NaOH (0,7 ml) ja vesi (2 ml). Kolmen tunnin sekoittamisen jälkeen hydridiylimäärän hajottamiseksi seos suodatettiin ja kiinteät aineet pestiin kuumalla tetrahydrofuraanilla. Orgaaninen liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös liuo-5 tettiin metyleenikloridiin ja pestiin vesipitoisella natriumkarbonaatilla. Orgaaninen liuos kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja haihdutettiin antamaan raaka amiini. Tämä liuotettiin etanoliin (48 ml), d-(+)-mantelihappoa (1,6 g, 10,7 mmoolia) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautus-10 jäähdyttäen hetki. Puhdistettu amiinimantelihapposuola eristettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä; 2,15 g, 43 %:n saanto.

B. Nitro-olefiini esimerkistä 9 (1,5 g, 4,6 mmoolia) pelkistettiin otsikkoyhdisteeksi 1 M litiumalumiini-15 hydridillä tetrahydrofuraanissa (14 ml, 14 mmoolia). Käsittely oli sama kuten on kuvattu nitriilipelkistyksessä ja puhdas amiini eristettiin mantelihapposuolana, 0,6 g, 37,5 %.

Valmistusmenetelmä 1 20 Dimetyyli-cis-N-(2-(ftaali-imido)etyyli)piperidii-

ni-2,5-dikarboksylaatti Menetelmä A

Liuosta, jossa oli 12,0 g (45,6 mmoolia) ftaali- imidoasetaldehydidietyyliasetaalia (Aldrich Chemical Co., , 25 Inc.) 36 ml:ssa etikkahappoa ja 1,34 ml väkevää HC1, kuu- • · mennettiin 45 - 50 °C:ssa kaksi tuntia. Liuoksen jäähdyt- · · ’ tämisen jälkeen 20 “Crseen 9,09 g dimetyyli-cis-piperidii- ni-2,5-dikarboksylaattia lisättiin ja sekoittamista jät- • · :.V kettiin 30 lisäminuuttia 20 - 25 °C;ssa. Saatua vaalean- • · · V · 30 oranssista liuosta käsiteltiin lisäämällä annoksittain .·. ; 12,08 g (57 mmoolia) Na(OAc),BH 30 minuutin aikana ja se- # · · ^ koitettiin 30 lisäminuuttia 30 - 35 öC:ssa. Liuos jäähdy- • f tettiin 20 °C:seen ja laimennettiin 120 ml:11a H20 ja 120 ml:11a CH2C12 yhdessä 36 ml:n kanssa EtOH, mitä seurasi 100 35 ml:n lisäys heksaania, mikä aiheutti kiinteän aineen ki- 36 1 0 2 8 9 8 teytymisen, jonka annettiin granuloitua yön yli 20 -25 cC:ssa. Tämän kiinteän aineen suodattaminen ja kuivaaminen antoi 13,5 g (79,4 %) otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena, joka suli 97 - 100 °C:ssa.

5 Menetelmä B

Sekoituksenalainen seos, jossa oli 70 ml CH2C12, 9,8 g (51 mmoolia) N-(2-hydroksietyyli)ftaali-imidiä ja 6,1 ml (0,52 mmoolia) 2,6-lutidiinia, jäähdytettiin -4 °C:seen. Lämpötila pidettiin alle 15 °C, trifluorime-10 taanisulfonihappoanhydridiä (8,9 ml, 0,53 mmoolia) lisättiin hitaasti yhden tunnin aikana. Saatua seosta sekoitettiin 15 - 20 °C:ssa 1,25 tuntia, pestiin sitten peräkkäisesti 40 ml:lla H20 , 40 ml:11a 2 N HC1 ja 40 ml:11a H20 antamaan N-((2-triflyylioksi)etyyli)ftaali-imidiliuos. 15 20 - 25 °C:ssa panostettiin erillinen erotusastia 50 ml:11a CH2C12, 55 ml:11a H20 ja 10,6 g:11a (0,1 moolia) Na2C03. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin di- metyyli-cis-piperidiini-2,5-dikarboksylaattia (11,9 g, 50 mmoolia) ja edeltävä reagenssiliuos ja seosta sekoitettiin 20 1,25 tuntia 20 - 25 °C:ssa. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 30 ml:11a vettä ja CH2C12 korvattiin kiehuttamalla heksaanin kanssa 125 ml:n lopputilavuudeksi, jona aikana tämä otsikkotuote alkoi kiteytyä. Yhden tunnin sekoittamisen ja granuloinnin jälkeen 0-5 °C:ssa tämä otsikkoyh- ;v 25 diste, 16,7 g, otettiin talteen suodattamalla; sp. 98 - ίσο °c.

* Menetelmä C

Hyvin sekoitettuun kaksifaasiseokseen, jossa oli » · · *·*·' natriumkarbonaattia (500 g, 4,72 moolia) vedessä (3 1) ja » · · V * 30 cis-2,5-piperidiinidikarboksylaatti dimetyyliesteriä ;\{ (240 g, 1,18 moolia) metyleenikloridissa (4,5 1), lisät- • · tiin liuos, jossa oli 2-( ftaali-imido)etyylitrif laattia (417 g, 1,29 moolia) metyleenikloridissa (3 1), jatkuvana virtana kolmen tunnin aikana. Orgaaninen kerros erotettiin 35 ja vesipitoinen kerros uutettiin puhtaalla metyleeniklori- 102898 37 dilla (3 1). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (3 1), sitten suolaliuoksella (3 1), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin lopuksi tyhjössä kiinteäksi aineeksi. Koko jäännös trituroitiin palautus-5 jäähdytyksenalaisessa eetterissä (3 1) voimakkaasti sekoittaen 15 minuutin aikana. Jäähdyttämisen jälkeen huoneenlämpötilaan liuos kaadettiin heksaaneihin (3 1) ja saatua seosta sekoitettiin 18 tuntia. Tämä otsikkoyhdiste kerättiin suodattamalla.

10 Valmistusmenetelmä 2

Raseeminen metyyli- (7S*,9aS*)-4,6,7,8,9,9a-heksa-hy dr o-2H,3H-pyr i do[1,2-a]pyrat s in-1-oni-7-karboksy-laatti

Seosta, jossa oli 240 ml metanolia, 16,6 g (44 15 mmoolia) otsikkotuotetta valmistusmenetelmästä 1 ja 5,74 ml (97 mmoolia) 54-%:ista hydratsiinia, sekoitettiin 20 -25 °C:ssa 17 tuntia. Sitten seos laimennettiin 200 ml:11a CH2C12, granuloitiin yksi tunti ja sivutuote otettiin talteen suodattamalla 75 ml:n kanssa CH2C12 pesua. Yhdistetty 20 suodos ja pesu väkevöitiin 225 ml:ksi tislaamalla ja CH2Cl2/metanoli korvattiin isopropyylialkoholilla tislaamalla 200 ml: n lopputilavuuteen. Hitaan jäähdyttämisen jälkeen 50 °C:sta 8 °C:seen kahden tunnin aikana otsikko-. , tuote, 9,2 g, otettiin talteen suodattamalla. Koko erä ;·,! 25 puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä CH2Cl2:sta antamaan • « ’..I 7,45 g puhdistettua otsikkotuotetta, joka oli identtinen • · · ^ • * 9 • valmistusmenetelmän 4 tuotteen kanssa, joka on mainittu edellä, Bright et ai. W090/08144.

Valmistusmenetelmä 3 ··· ' 30 Cis-7-hydroksimetyyli-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro- lH-pyrido[l,2-a]pyratsiini • ·

Liekkikuivattu pullo, jossa oli magneettisekoitin, • » jäähdytin ja typpisisääntulo, panostettiin lietteellä, jossa oli litiumalumiinihydridiä (14,88 g, 0,46 moolia) : 35 500 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Edeltävän valmistus- 38 1 0 2 8 9 8 menetelmän otsikkotuote (53,61 g, 0,25 moolia) lisättiin annoksittain kiinteässä muodossa hyvin sekoitettuun seokseen yhden tunnin aikana. Sitten seosta palautusjäähdytet-tiin typen paineessa 18 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen 5 15 eC:seen reaktio tukahdutettiin lisäämällä varovasti tipoittain vettä (100 ml). Sitten seos suodatettiin ja suodoskakku pestiin 150 ml:11a tetrahydrofuraania. Suodos väkevöitiin tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka uutettiin kolme kertaa yhden litran annoksilla metyleenikloridia. 10 Tetrahydrofuraani ja metyleenikloridiuutteet väkevöitiin tyhjössä antamaan otsikkoyhdiste (42,06 g, 97,8 %:n saanto) amorfisena kiinteänä aineena. HRMS 170,1413, laskettu 170,1419.

13C-NMR (300 MHz, CDC13) δ 65,6, 62,6, 57,8, 56,0, 51,8, 15 45,8, 34,7, 26,4, 26,0.

Valmistusmenetelmä 4 8-[2-(7S-( 2-(3-(1,2-bentsisoksatsolyyli)2,3,4,6,7, -8,9,(9aS-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyratsinyyli)]-etyyli]-8-atsaspiro[4,5]-dekaani-7,9-dioni 20 0 o sv 25 ^γ\, Ö · · (-)-amiinia (0,35 g, 1,17 mmoolia) esimerkistä 20 • · · ’·* 30 ja 4,4-tetrametyleeniglutaarihappoanhydridiä (0,208 g, : 1,24 mmoolia) palautusjäähdytettiin tolueenissa yksi tun- *:··; ti. Etikkahappoanydridiä (1 ml) lisättiin tässä vaiheessa ’ . ja kuumentamista jatkettiin kaksi tuntia. Reaktio jäähdy- .. . tettiin huoneenlämpötilaan ja laimennettiin etyyliasetaa- 35 tiliä. Tämä pestiin natriumkarbonaattiliuoksella, suola- 39 102898 liuoksella ja kuivattiin MgS04:llä. Orgaaniset liuottimet poistettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin isopropano-lista (10 ml) antamaan otsikkoyhdiste, 0,3 g, 57 %:n saanto. Sp. 153 - 5,5 °C; [a]D -4,1° (c = 0,536, CH2C12).

• · • · · • · 1 • « i i · · • · • « c • » ? f • t • · · • · · • · f

Claims (1)

102898 40 Patenttivaatimus Menetelmä oleellisesti optisesti puhtaan (7R,9aS)-trans-7-formyyli-2-(l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-5 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyratsiinin ja (7R,9aS)-trans-7-formyyli-2-(tert-butoksikarbonyyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-IH-pyrido[1,2-a]pyratsiinin valmistamiseksi, jolla on kaava io 0CH/'Y~\ <Xc 15 jossa C on 1,2-bentsisoksatsol-3-yyliryhmä tai tert-butok-sikarbonyyliryhmä, tunnettu siitä, että (a) saatetaan 1,2-bentsisoksatsol-3-yyliryhmän tai tert-butoksikarbonyyliryhmän kemiallinen johdannainen reagoimaan raseemisen yhdisteen kanssa lämpötilassa huoneen- 20 lämpötila - 150 °C, jolla on kaava “"Xl XX 25 *..! reaktion suhteen inertissä liuottimessa happoakseptorin * « · ‘ kuten pyridiinin kanssa, jolloin muodostuu raseeminen tuo te, jolla on kaava I I J « f f hoch2 ....: X /N 102898 41 (b) saatetaan vaiheen (a) mukainen raseeminen tuote reagoimaan pienen mooliylimäärän kanssa D- (-)-viinihappoa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu kaksi diastereomeeristä suolaa; 5 (c) erotetaan vaiheen (b) mukaiset diastereomeeri- set suolat ja käsitellään suola, jolla on (7S,9aS-cis)-konfiguraatio, emäksellä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava HOCHg ^ Xk o·., 15 jolla on (7S,9aS-cis)konfiguraatio; (d) hapetetaan vaiheen (c) mukainen tuote, edullisesti rikkitrioksidi/pyridiini-kompleksin ja dimetyylisul-foksidin avulla, lämpötilassa 0 °C - huoneenlämpötila, jolloin saadaan tuote, jolla on kaava On 25 jolla on (7S,9aS-cis)-konfiguraatio; • · (e) isomeroidaan vaiheen (d) mukainen tuote emäksen • * · avulla reaktion suhteen inertissä liuottimessa, edullises- . , ti metanolissa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava « < * 30 0CHYO 6 jolla on (7R,9aS-trans)-konfiguraatio. 42 102898 Förfarande för framställning av väsentligen optiskt ren (7R,9aS)-trans-7-formyl-2-(1,2-bensisoxazol-3-yl)-5 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin och (7R,9aS) -trans-7-formyl- 2 - (tert-butoxikarbony1) -2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-ΙΗ-pyrido[1,2-a]pyrazin med formeIn Os o^c 15 väri C är en 1,2-bensisoxazol-3-ylgrupp eller en tert-bu-toxikarbonylgrupp, kännetecknat därav, att (a) man bringar ett kemiskt derivat av en 1,2-ben-sisoxazol-3-ylgrupp eller en tert-butoxikarbonylgrupp att reagera med en racemisk förening vid en temperatur rums-20 temperatur - 150 °C, som har formeln • * 25 · · • · « ’·’ ' i ett i förhällande till reaktionen inert lösningsmedel med en syraacceptor säsom pyridin, varvid det bildas en • · :.V racemisk produkt med formeln • · • · · • · · .·! : 30 hoch2 43 1 0 2 8 9 8 (b) man bringar den racemiska produkten enligt steg (a) att reagera med ett litet molöverskott D-(-)-vinsyra i ett i förhällande till reaktionen inert lösningsmedel, varvid bildas tvä diastereomera salter; 5 (c) man separerar de diastereomera salterna enligt steg (b) och behandlar saltet, som har (7S, 9aS-cis)-konfi-guration, med en bas, varvid man erhäller en förening med formeln hoch2 XX l ] 4 NC 15 som har (7S,9aS-cis)konfiguration; (d) man oxiderar produkten enligt steg (c), föret-rädesvis med hjälp av svaveltrioxid/pyridin-komplex och dimetylsulfoxid, vid en temperatur 0 °C - rumstemperatur, varvid man erhäller en produkt med formeln . 20 0CHVX 0., 25 som har (7S, 9aS-cis)-konf iguration; • « '·' * (e) man isomeriserar produkten enligt steg (d) med hjälp av en bas i ett i förhällande till reaktionen inert • « \V lösningsmedel, företrädesvis i metanol, varvid man erhäl- • « · · ler en förening med formeln • 30 0CHXr^ H kX 35 som har (7R,9aS-trans)-konfiguration.