KR100767854B1 - 피리딜옥시메틸 및 벤즈이속사졸 아자비시클릭 유도체 - Google Patents

피리딜옥시메틸 및 벤즈이속사졸 아자비시클릭 유도체 Download PDF

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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

화학식 Ⅰ에 따른 아미노메틸피리딜옥시메틸/벤즈이속사졸 치환 아자비시클릭 화합물, 이를 포함한 제약 조성물 및 정신분열병 및 우울증과 같은 장애의 동시 치료를 비롯한 하나 이상의 CNS 또는 다른 장애를 치료하는 방법. 또는 이의 (R) 또는 (S) 거울상 이성질체, 또는 이의 시스 또는 트랜스 이성질체, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 상기 임의의 화합물의 혼합물.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112005050506050-pct00127
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
Z는
Figure 112005050506050-pct00128
(여기서, R7은 수소 또는 (C1-C3)알콕시이고; R8은 수소, 히드록시, 또는 (C1-C3)알콕시이고; R9는 (C1-C3) 알콕시임)이고;
X는 산소 또는 NR (여기서, R은 수소 또는 (C1-C6)알킬임)이고;
n이 0, 1 또는 2인 경우 Y는 메틸렌이고 n이 2, 3 또는 4인 경우 Y는 산소, 질소 또는 황이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 비치환되거나 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬기이다.
5-HT1B, 5-HT2A 및 D2 수용체 저해제, 아미노메틸피리딜옥시메틸/벤즈이속사졸 치환 아자비시클릭 화합물, 정신분열병, CNS 장애.

Description

피리딜옥시메틸 및 벤즈이속사졸 아자비시클릭 유도체 {PYRIDYLOXYMETHYL AND BENZISOXAZOLE AZABICYCLIC DERIVATIVES}
본 발명은 특히 단독으로 효과적인 5-HT1B, 5-HT2A 및 D2 수용체 저해제, 예를 들어 길항제, 역 작용제 및(또는) 부분 작용제로서 작용할 수 있는 아미노메틸피리딜옥시메틸/벤즈이속사졸 치환 아자비시클릭 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조를 위한 중간체; 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물; 및 특정 CNS 또는 다른 장애의 치료를 위한 방법에서 상기 효과적인 5-HT1B, 5-HT2A 및 D2 수용체 결합 또는 저해능을 갖는 상기 화합물 또는 다른 화합물의 용도에 관한 것이다
중추신경계 (CNS)의 장애는 의학적으로 다양한 방식으로 치료될 수 있다. 이러한 점에서 향정신성 약물의 중요성이 증가하고 있다. 그러나 상기 약물이 치료 효과를 갖는 반면, 그들은 또한 원하지 않은 심각한 부작용을 야기할 수 있다. 예를 들어, 정신분열증은 망상, 사고 장애 등의 양성 (positive) 증상의 원인으로 생각되는 뇌의 특정 도파민 (D2) 수용체를 차단하는 이른바 전형적 약물로 치료될 수 있다. 그러나, 이러한 약물은 양성 증상의 일부를 개선시킬 수 있는 반면, 그들은 또한 발작, 경련, 떨림 및 파킨슨 증후군과 같은 근육 문제를 야기하여, 운동 계에 역효과를 미칠 수 있다. 일반적으로 추체외로 증상 (EPS)으로 특성화된 이러한 부작용이 일상의 활동을 무너뜨리기에 충분한 중증이 될 수 있는 한 소위 비전형적 약물에 의존하게 된다.
비전형적 항정신성 약물은 EPS의 발생을 감소시키고 정신분열증의 일부 양성 증상 뿐 아니라, 감정적 무반응, 사회성 쇠퇴 등과 같은 일부 음성 (negative) 증상도 개선시킬 수 있다. 항정신성 약물은 뇌에 대한 그들의 화학적 효과에서 더 선택적이어서 EPS를 감소시킨다고 믿어지지만, 그들은 또한 부작용을 가질 수도 있다. 이들은 전형적 약물 요법에 의해 나타나는 것만큼 자주 파괴적이지는 않지만, 그럼에도 불구하고 환자에게는 중요할 수 있다. 예를 들어, 비전형적 약물은 진정성이고 체중 증가를 야기할 수 있다.
또한 여러 CNS 장애가 한 환자에게 나타날 경우에 상황이 더 복잡해진다. 예를 들어, 정신분열증과 같은 정신병은 종종 우울증, 불안, 강박 장애 (OCD) 및 다른 질병과 공존할 수 있다. 그러한 경우에, 치료는 종종 예를 들어 정신분열증의 치료를 위한 것과 우울증 또는 다른 동반 CNS 질병의 치료를 위한 것으로 된 약물 조합의 투여를 필요로 한다. 상기 각 약물은 고유한 부작용을 갖기 때문에, 조합 투여는 환자의 희생 아래 모두 동일한 증진 또는 개선을 초래할 수 있다. 게다가, 다른 뇌 수용체, 또는 수용체의 조합 또는 순열 (permutation)은 각각의 다양한 CNS 장애에 관련된 것으로 이론화되는데, 예를 들어, 우울증은 5HT-1B 수용체와 연관된 반면, 정신분열증은 D2 및 5HT-2A 수용체에 관련된 것으로 생각되어 왔다. 세로토닌 1 (5-HT1) 수용체의 선택적 작용제 및 길항제로서 유용한 아미노메틸페녹 시메틸/벤즈이속사졸 치환 아자비시클릭 화합물의 계열이 문헌 [WO 99/52907, Bright]에 기재되어 있다.
지금까지는 복수의 다른 수용체가 관여하는 다양한 CNS 장애를 겪는 환자를 치료할 수 있는 단일 약물을 발견하는 것이 어려운 것으로 인식되었다. 따라서, 부작용이 크게 감소되고 다른 수용체에 대한 길항제 또는 작용제가 필요한 다중성 CNS 장애를 효과적으로 단독으로 치료할 수 있는 향정신성 약물이 필요하다. 구체적으로는, D2, 5HT-2A 및 5HT-1B 수용체가 관련된 정신분열증 및 우울증을 동시에 치료할 수 있는 약물을 발견하는 것이 바람직하다.
<발명의 요약>
본 발명은 앞서 언급한 요구를 해결해준다. 한 면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 (R) 또는 (S) 거울상 이성질체, 또는 이의 시스 또는 트랜스 이성질체, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 또는 상기 임의의 화합물의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112005050506050-pct00001
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
Z는
Figure 112006096336917-pct00129
또는
Figure 112006096336917-pct00130
(여기서, R7은 수소 또는 (C1-C3)알콕시이고; R8은 수소, 히드록시, 또는 (C1-C3)알콕시이고; R9는 (C1-C3)알킬임)이고;
X는 산소 또는 NR (여기서, R은 수소 또는 (C1-C6)알킬임)이고;
n이 0, 1 또는 2인 경우 Y는 메틸렌이고 n이 2, 3 또는 4인 경우 Y는 산소, 질소 또는 황이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 비치환되거나 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬기이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 또는 비치환되거나 하나 이상의 (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, 5 내지 6 원 헤테로시클릭, 아미노, 할로겐 또는 히드록시기로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 또는 5 내지 6 원 헤테로시클릭기이거나;
R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께
(i) 임의로 불포화 3 내지 7 원 모노시클릭 고리; 또는
(ii) 임의로 불포화 4 내지 10 원 폴리시클릭 고리를 형성하며, 상기 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리는 임의로 질소, 산소 및 황에서 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 가지며,
임의의 상기 고리 (i) 또는 (ii)는 비치환되거나 하나 이상의 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C6-C10)아릴, (C7 내지 C13) 아랄킬, 5 내지 10 원 헤테로아릴, 히드록시, 아미노, 시아노, 또는 할로겐기로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식
Figure 112005050506050-pct00003
을 갖는 화합물 또는 이의 (R) 또는 (S) 거울상 이성질체, 또는 이의 시스 또는 트랜스 이성질체, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 또는 상기 임의의 화합물의 혼합물이다.
상기 식에서,
Z는
Figure 112006096336917-pct00131
또는
Figure 112006096336917-pct00132
(여기서, R7은 수소 또는 (C1-C3)알콕시이고; R8은 수소, 히드록시, 또는 (C1-C3)알콕시이고; R9는 (C1-C3)알킬임)이고;
X는 산소 또는 NR (여기서, R은 수소 또는 (C1-C6)알킬임)이고;
n이 0, 1 또는 2인 경우 Y는 메틸렌이고, n이 2, 3 또는 4인 경우 Y는 산소, 질소 또는 황이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 비치환되거나 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬기이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 또는 비치환되거나 하나 이상의 (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, 5 내지 6 원 헤테로시클릭, 아미노, 할로겐 또는 히드록시기로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 또는 5 내지 6 원 헤테로시클릭기이거나;
R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께
(i) 임의로 불포화 3 내지 7 원 모노시클릭 고리; 또는
(ii) 임의로 불포화 4 내지 10 원 폴리시클릭 고리를 형성하며, 상기 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리는 임의로 질소, 산소 및 황에서 선택된 하나 또는 두 개의 추가 헤테로원자를 가지며,
임의의 상기 고리 (i) 또는 (ii)는 비치환되거나 하나 이상의 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C6-C10)아릴, (C7 내지 C13) 아랄킬, 5 내지 10 원 헤테로아릴, 히드록시, 아미노, 시아노, 또는 할로겐기로 치환될 수 있다.
다른 면에서, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물; 및 개별적으로 또는 이의 조합으로 D2, 5HT-2A 및 5HT-1B 수용체에 대한 리간드, 예를 들어, 길항제, 부분 작용제 (80% 이상의 길항작용을 가짐), 또는 역 작용제가 필요한 하나 이상의 CNS 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 부분적으로 약 20 이하의 D2:5HT1B 수용체 결합 비율; 및(또는) 상기 각 D2, 5HT1B 및 5HT2A 수용체에 대해 저해 활성을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 D2, 5HT1B 및 5HT2A 수용체 중 둘 이상 및 바람직하게는 모두 3 개에 대해 수용체 결합 활성을 갖는다. 이러한 면에서 저해 수준은 본 발명의 화합물이 이러한 모든 수용체에 대한 활성이 필요한 포유동물에서의 CNS 장애를 치료하는데 효과적인 수준이다. 이는 상기 화합물이 모든 세 수용체에 대해 20 nM 이하의 유효 Ki값을 가짐을 의미한다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 인간 D2, 인간 5HT1B 및 인간 5HT2A 수용체에 서 길항제 및(또는) 역 작용제의 고유 효능을 갖는 임의의 화합물을 포함한다. 고유 효능은 아데닐레이트 시클라제 활성, 포소이노시톨 전도율, 또는 당업계에 공지된 다른 방법으로 측정하였다. 선행 기술의 화합물은 모든 세 수용체에서 길항제 또는 역 작용제 활성을 보이지 않는다. 더 특별하게, 본 발명은 바람직하게는 인간 D2 및 인간 5HT2A 수용체에서 길항제 및(또는) 역 작용제의 고유 효능을 갖고 인간 5HT1B 수용체에서 80% 초과의 길항제의 고유 효능을 갖는 화합물을 포함한다. 위와 같이, 고유 효능은 아데닐레이트 시클라제 활성 또는 포소이노시톨 전도율로 측정할 수 있다.
본 발명은 바람직하게는 인간 D2 및 인간 5HT2A 수용체에서 20 nM 이하의 관능성 Ki 값과 조합으로 5HT1B에서 5 nM 이하의 관능성 Ki 값을 갖는 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 단독으로 5HT1B, D2 및 5HT2A 길항작용 또는 역 작용의 동물 모델에서 생체 내 효능을 보일 수 있는 화합물을 포함한다. 대표적 동물 모델은 하기의 예를 포함하나 이 모델에 제한되지는 않는다. 생체 내 5-HT1B 길항제 활성의 측정으로서 5-HT1B 작용제에 의해 발생된 저체온증 반응의 길항성에 대해 화합물을 시험하였다. 5-HT1B 작용제 이전에 화합물 또는 비히클을 기니아 피그에 0 내지 60 분 동안 피하투여하고 작용제 투여 후 4 시간에 걸쳐 체온을 모니터링하였다. 본 발명은 바람직하게는 저체온증에서 ID50이 1 mg/kg 이하인 피하투여 화합물을 포함한다.
다른 동물 모델에서, 생체 내 5-HT2A 길항제 활성의 측정으로서 DOI (약물 상호작용) 유도 헤드 트위치의 길항성에 대해 화합물을 시험하였다. 5-HT2A 작용제, DOI의 투여는 5-HT2A 수용체의 활성화로 인한 특징적 머리 흔들기 행동 (헤드 트위치)을 유도하였다. DOI 3.2 mg/kg 이전에 화합물 또는 비히클을 길들여진 래트에 30 내지 60 분 동안 피하투여하고, 30 분의 시험 시간에 걸쳐 헤드 트위치를 세었다. 본 발명은 바람직하게는 5HT2A 헤드 트위치에서 ID50이 10 mg/kg 이하인 피하투여 화합물을 포함한다.
추가로, 생체 내 도파민 D2 수용체 길항제 활성의 측정으로서 d-암페타민-유도 과다활성의 길항성에 대해 화합물을 시험하였다. 소량의 간접적 도파민 작용제인 d-암페타민의 투여는 중변연 (mesolimbic) 도파민계의 활성화로 인한 현상인 래트의 수평 운동 활성을 크게 증가시키므로 정신분열증에 관련된 과다도파민 활성의 설치류 모델을 제공한다. d-암페타민 S04 1.0 mg/kg 이전에 화합물 또는 비히클을 길들여진 래트에 30-60 분 동안 피하투여하고, 과다활성 반응을 일으키는 3 시간 동안 컴퓨터-모니터링 활성 챔버에서 운동 활성 자료를 기록하였다. 본 발명은 d-암페타민 운동 활성에서 ID50이 10 mg/kg 이하인 피하투여 화합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 특히 개별적으로 D2, 5HT1B 및 5HT2A 수용체를 비롯한 하나 또는 다중 수용체에 대해 결합 활성을 갖는 화합물 또는 이의 임의의 조합에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물은 약 20 이하의 D2:5HT1B 비율로 D2 및 5HT1B 수용체에 대한 결합 활성 (예를 들어 IC50 또는 Ki를 기초로 함)을 가지며 더 바람직하게는 상기 비율은 약 10 이하; 약 5 이하; 가장 바람직하게는 약 1이다.
달리 명시하지 않는 한, 용어 "저해 활성" 및 본원에 사용된 관련 변형 용어는 화합물이 본원에 나타낸 임의의 수용체에 대해 비제한적으로, 길항제, 역 작용제 및(또는) 부분 작용제 (80% 이상의 길항작용) 등으로서 작용함을 의미하며; 예를 들어, 상기 화합물은 상기 임의의 수용체에 대해 약 1 μmol 이하, 바람직하게는 약 100 nmol (nM) 이하, 약 50 nM 이하, 약 20 nM 이하 및 가장 바람직하게는 약 10 nM 이하의 Ki 값으로 결합 친화성을 나타낸다.
예시하는 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 산부가염, 염기부가염 및 이의 전구약물 및 용매화물을 포함한다. 비제한적으로, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산부가염의 예는 염산, p-톨루엔술폰산, 푸마르산, 시트르산, 숙신산, 살리실산, 옥살산, 브롬화수소산, 인산, 메탄술폰산, 타르타르산, 말레산, 디-p-톨루오일 타르타르산 및 만델산의 염이다. 다른 가능한 산부가염은 예를 들어, 제약상 허용되는 음이온을 함유한 염, 예컨대 요오드화수소, 니트레이트, 술페이트 또는 비술페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1.1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)염)이다.
화학식 I의 화합물은 광학 센터 (예를 들어, 나타낸 7 및 9a 위치에서)을 가질 수 있고 따라서 다른 거울상 이성질체 형태로 발생할 수 있다. 본 발명은 모든 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 다른 입체 이성질체 및 광학 이성질체, 또한 이의 라세미체 및 다른 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 (R) 및 (S) 거울상 이성질체 및 시스 및 트랜스 이성질체를 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 방사선 표지된 형태를 포함한다. 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 및 125I에서 선택된 방사선 표지로 표지된 화합물이 바람직하다. 상기 방사선 표지된 화합물은 동물 및 인간에서 대사 약동학 연구 및 결합 분석법에서 연구 및 진단 도구로서 유용하다. 다른 실시 양태에서, 본 발명은 D2, 5HT1B 또는 5HT2A 결합의 분석에서 상기 화합물이 약 1 μmol 이하의 고유 효능으로 Ki값을 나타내고; 바람직하게는 약 100 nmol (nM) 이하, 약 50 nM 이하, 약 20 nM 이하 및 가장 바람직하게는 약 10 nM 이하의 Ki값을 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이러한 점에서 상기 분석법은 당업계에 공지되거나 개조될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, Z는
Figure 112005050506050-pct00005
(여기서, X는 산소이고; Y는 메틸렌이고; n은 0이고; R1은 수소이고; R2는 수소 또는 할로겐이고; R3은 수소 또는 (C1-C3)알킬임)이다. 다른 바람직한 실시양태에서, R2는 수소이고; R3은 수소이고; R4는 a) (C1-C6)알킬기; b) (C3-C7)시클로알킬기; 또는 c) 5 원 내지 6 원 헤테로시클기이고, a), b) 또는 c) 중 임의의 한 기는 비치환되거나 하나 이상의 (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, 5 원 내지 6 원 헤테로시클릭, 아미노, 할로겐 또는 히드록시기로 임의로 치환될 수 있다. 더 바람직하게는, R4는 a) 비치환되거나 페닐, 시클로프로필, 메톡시 중 하나로 치환되거나 하나 이상의 질소 또는 산소 원자를 갖는 5 원 내지 6 원 헤테로시클릭으로 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬; b) 비치환된 (C3-C7)시클로알킬; 또는 c) 비치환되거나 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 치환될 수 있고 하나 이상의 질소 원자 및 질소, 산소 및 황에서 선택된 하나 이하의 다른 헤테로원자를 갖는 5 원 내지 6원 헤테로시클릭기이다. 더 바람직하게는, R4는 a) 비치환된 C4 알킬; 메톡시로 치환된 C3 알킬; 페닐 또는 시클로프로필로 치환된 (C1-C2)알킬; 질소 또는 산소 원자를 갖는 5 원 헤테로시클릭으로 치환된 (C1-C2)알킬; 또는 하나 이상의 질소를 갖는 6 원 헤테로시클릭으로 치환된 (C1-C2)알킬; b) 비치환된 시클로프로필; 또는 c) 비치환되거나 메틸 또는 메톡시로 치환될 수 있고 하나 이상의 질소 원자 및 질소, 산소 및 황에서 선택된 하나 이하의 다른 헤테로원자를 갖는 5 원 내지 6 원 헤테로시클릭이고, 상기 (C1-C3)알킬은 메틸이고 상기 (C1-C3)알콕시는 메톡시이다.
다른 바람직한 실시양태에서, Z는
Figure 112005050506050-pct00006
이고 여기서, X는 산소이고; Y는 메틸렌이고; n은 0이고; R3은 (C1-C3)알킬이고; R4는 a) (C1-C4)알킬기; 또는 b) (C5-C8)시클로알킬기이고, a) 또는 b)는 비치환되거나 하나 이상의 (C1-C3)알콕시 또는 아미노기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 아미노기는 화학식 -NR5R6 (여기서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬임)이고; 더 바람직하게는, R4는 a) 비치환되거나 하나 이상의 메톡시 또는 아미노기 (여기서, R5는 수소이고 R6은 메틸임)로 치환된 (C1-C4)알킬기; 또는 b) 비치환된 (C5-C6)시클로알킬기이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, Z는
Figure 112005050506050-pct00007
이고 여기서, X는 산소이고; Y는 메틸렌이고; n은 0이고; R1 및 R2는 각각 수소 또는 할로겐이고; R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 i) 포화된 3 원 내지 7 원 모노시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리 i)는 비치환되거나 하나 이상의 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 (C1-C4)알킬, 또는 히드록시기로 치환된다. 별법으로, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 하나의 추가 질소, 황 또는 산소 원자를 갖는 비치환된 5 원 내지 6 원 고리를 형성한다. 별법으로, R1은 수소이고, R2는 할로겐이고; R4는 a) (C1-C5)알킬; b) (C3-C6)시클로알킬기이고, a) 또는 b)의 임의의 한 기는 비치환되거나 시클로프로필; 할로겐; 히드록시; 비치환되거나 하나 이상의 메틸기로 치환될 수 있는 5 원 내지 6 원 헤테로시클릭기; 또는 비치환되거나 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐기이거나; 또는 R4는 c) 5 원 헤테로시클릭기이다. 바람직하게는, R2는 불소이고; R3은 수소 또는 메틸이다.
다른 바람직한 실시양태에서, Z는
Figure 112005050506050-pct00008
이고 여기서, X는 산소이고; Y는 메틸렌이고; n은 0이고; R1은 수소이고, R2는 할로겐이고; R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 i) 포화 3 내지 7 원 모노시클릭 고리 (여기서, 모노시클릭 고리는 비치환되거나 하나 이상의 페닐, (C1-C3)알킬, 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬기로 치환됨); 또는 ii) 비치환되거나 하나 이상의(C1-C3)알킬기로 치환될 수 있고 추가 질소 원자 또는 산소 원자를 갖는 5 원 내지 6 원 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물에서, NR3R4에 의해 형성된 임의의 고리에서: (a) 하나 이하의 고리 산소 원자가 있고; (b) 임의의 고리 질소 원자에 직접 결합된 히드록시, 알콕시, 알콕시알킬, 시아노, 아미노 또는 알킬아미노 잔기는 없고; (c) 다른 고리 탄소에 이중 결합된 고리 탄소는 없고 방향족 고리계의 어느 부분도 고리 산소 원자 또는 고리 질소 원자에 결합될 수 없다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
달리 명시하지 않는 한, 하기의 용어 및 본원에 대표적으로 사용된 관련 용어 변형은 다음의 의미를 갖는다:
"할로겐" 및 "할로" 등은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
용어 "알콕시," "알킬옥시알킬," 및 "아랄킬"에서 나타난 "알킬"은 직쇄 또는 분지형 잔기를 갖는 포화 단가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"메틸렌"은 p가 1 (메틸렌), 2 (디메틸렌) 또는 3 (트리메틸렌)인 2 가 라디칼 -(CH2)p-을 나타낸다.
"시클로알킬"은 알킬이 앞서 정의한 바와 같은 비-방향족 포화 시클릭 알킬 잔기를 포함한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸; 및 하나 이상의 탄소 원자를 공유하는 각각 둘 또는 세 개의 고리로 이루어진 비-방향족 포화 카르보시클릭 기인 비시클로알킬 및 트리시클로알킬기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 목적을 위해, 달리 명시하지 않는 한 비시클로알킬기는 스피로기 및 융합 고리기를 포함한다. 비시클로알킬기의 예는 비시클로-[3.1.0]-헥실, 비시클로-[2.2.1]-헵트-1-일, 노르보르닐, 스피로[4.5]데실, 스피로[4.4]노닐, 스피로[4.3]옥틸 및 스피로[4.2]헵틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 트리시클로알킬기의 예는 아다만타닐이다. 시클로알킬기는 또한 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 기를 포함한다. 옥소 잔기를 갖는 상기 기의 예는 옥소시클로펜틸 및 옥소시클로부틸이다.
"아릴"은 하나의 수소를 제거함으로써 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐 및 플루오레닐; 및 하나 이상의 고리가 방향족인 융합 고리기를 포함한다.
"헤테로시클릭"은 각각 O, S 및 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 한 개 내지 네 개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 기를 나타낸다. 헤테로시클릭기는 또한 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리계를 포함한다. 헤테로시클릭기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제피닐, 피페라지닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥소라닐, 피라졸리닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 퀴놀리지닐, 퀴누클리디닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데실, 1,4-디옥사스피로[4.4]노닐, 1,4-디옥사-스피로[4.3]옥틸 및 1,4-디옥사스피로[4.2]헵틸이다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자 (O, S, 또는 N), 바람직하게는 한 개 내지 네 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 기를 나타낸다. 기의 하나 이상의 고리가 방향족인 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 멀티시클릭기는 "헤테로아릴"기이다. 본 발명의 헤테로아릴기는 또한 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리계를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 이소인돌릴, 1-옥소이소인돌릴, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 푸로피리디닐, 피롤로피리미디닐 및 아자인돌릴이다.
앞서 열거된 화합물에서 유도된 상기 기는 가능한 경우, 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 결합될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일 (N을 통해 결합됨) 또는 피롤-3-일 (C를 통해 결합됨)이다. 상기 기를 나타낸 용어는 또한 모든 가능한 호변 이성질체를 포함한다.
"아미노"는 화학식 -NR5R6의 잔기 (여기서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬임)를 포함한다.
"치료" 및 "치료하는"은 상기 용어가 적용되는 장애 또는 증상, 또는 상기 증상 또는 장애의 하나 이상의 징후의 진행을 역전, 경감, 저해하거나 이를 예방함을 의미한다. 본원에서 사용된 상기 용어는 또한 환자의 증상에 따라, 장애 또는 이와 관련된 임의의 징후의 발병을 예방하고 발병 전에 장애 또는 이의 징후의 중증도를 감소시키는 것을 포함한 장애 예방을 포함한다. 본원에 사용된 "치료하는"은 또한 장애의 재발 방지를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 앞서 "치료하는"에서 정의한 바와 같이 치료 작용을 나타낸다.
예를 들어, 본원에 사용된 "정신분열병, 또는 정신분열형 또는 정신분열정동 장애를 치료하는"은 상기 장애의 하나 이상의 징후 (양성, 음성 및 다른 조합된 특징), 예를 들어 망상 및(또는) 이와 연관된 환각의 치료를 포함한다. 정신분열병 및 정신분열형 및 정신분열정동 장애의 징후의 다른 예는 비조직화된 언어 능력, 정동적 둔감, 자발적인 언어의 제한, 무쾌감증, 부적합 정동, 불쾌기분 (예를 들어, 우울, 근심 또는 분노의 형태) 및 인지 장애의 일부 징후를 포함한다.
"포유동물"은 인간, 개 및 고양이를 포함하는 "포유류" 강(綱)의 임의의 구성원을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"세로토닌성 신경전달의 조절"은 흥분시 전-시냅스 세포에 의해 세로토닌이 방출되고 시냅스를 가로질러 후-시냅스 세포를 자극 또는 저해하는 신경 과정을 증가 또는 증진, 또는 감소 또는 지연함을 나타낸다.
"화학물질 의존증"은 약물에 대한 비정상적인 갈망 또는 갈구, 또는 탐닉을 의미한다. 이러한 약물은 일반적으로 경구, 비경구, 코 또는 흡입을 포함한 다양한 임의의 수단으로 병에 걸린 개인에 의해 취해진다. 본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 화학물질 의존증의 예는 알코올, 니코틴, 코카인, 헤로인, 페놀바르비톨 및 벤조디아제핀 [예를 들어 Valium (등록상표)]에 대한 의존증이다. 본원에 사용된 "화학물질 의존증을 치료하는"은 상기 의존증 및(또는) 그에 대한 열망의 감소 또는 경감을 의미한다.
본 발명은 상기 치료를 필요로 하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 하나 이상의 CNS 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 면에서 CNS 장애는 비제한적으로, 개별적으로 또는 임의의 조합으로 D2, 5HT1B 및 5HT2A 수용체에 대한 리간드를 필요로 하는 장애이다. 한 면에서, 상기 방법은 둘 이상의 하기 수용체: D2, 5HT-1B 및 5HT2A에 대한 저해제인 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 다른 면에서, 상기 방법은 D2/5HT1-B/5HT-2A 저해제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 다른 면에서, 상기 방법은 D2:5HT1B 저해 활성비가 약 20 이하, 바람직하게는 약 10 이하; 약 5 이하; 및 가장 바람직하게는 약 1인 D2/5HT1 B 저해제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 실시에서, 본 발명의 방법에 따른 치료를 위해 투여한 저해제는 화학식 I의 구조를 갖는다.
본 발명의 CNS 장애는 당업계에 공지되어 있고; 비제한적으로 개별로 또는 이의 임의의 조합으로 리간드, 예를 들어 D2, 5HT1B 및 5HT2A 수용체에 대한 길항제, 역 작용제 및(또는) 부분 작용제 등을 필요로 하는 장애를 포함한다. 따라서 바람직한 실시에서, 본 발명은 단일 화합물로 하나 이상의 CNS 장애를 치료할 수 있고; 예를 들어, 일반적으로 D2 및 5HT2A 수용체의 저해를 필요로 하는 정신분열증, 및 일반적으로 5HT1B 수용체의 저해를 필요로 하는 우울증을 치료할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 약물, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 CNS 장애를 치료하는데 통상적으로 사용되는 것과 조합으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 지프라시돈 및 유사 화합물과 조합으로 사용되어 정신분열증을 치료하거나; 5HT 재흡수 저해제 및 유사 화합물과 조합으로 사용되어 우울증을 치료할 수 있다.
본 발명에 의한 치료를 위해 고려된 CNS 장애는, 비제한적으로:
정신분열증과 같은 불안 또는 정신 장애, 예를 들어 편집, 붕괴, 긴장, 미분류, 또는 잔여형 장애; 정신분열형 장애; 예를 들어 망상형 또는 우울형 정신분열정동 장애; 망상 장애; 물질-유도 정신 장애, 예를 들어 알코올, 암페타민, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 아편유사제, 또는 펜시클리딘에 의해 유도된 정신병; 편집형 인격 장애; 및 분열형 인격 장애를 포함한다. 불안 장애의 예는 공황 장애; 광장공포증; 특정 공포증; 사회 공포증; 강박 장애; 외상후 스트레스 장애; 급성 스트레스 장애; 및 범불안 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
이동 장애는 도파민 작용제 요법과 연관된 헌팅턴병 및 운동 장애; 파킨슨병 및 하지불안 증후군을 포함한다.
화학물질 의존증은 예를 들어 알코올, 암페타민, 코카인, 아편제, 니코틴 중독을 포함한다.
이의 징후로서 인지 결핍을 포함하는 장애는 일반적 동일 연령군 내 다른 개체에 비해서 하나 이상의 인지 면 예컨대 기억, 지능, 또는 학습 및 논리력에서 보통 이하의 기능을 한다. 또한, 하나 이상의 인지 면에서 특정 개체의 기능 저하는 연령-관련 인지 저하에서 나타난다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 인지 결핍의 징후를 보이는 장애의 예는 치매, 예를 들어 알츠하이머병, 다발-경색 치매, 알코올성 치매 또는 다른 약물-관련 치매, 두개내 종양 또는 뇌 외상과 관련된 치매, 헌팅턴병 또는 파킨슨병과 연관된 치매, 또는 AIDS-관련 치매; 알츠하이머 관련 치매; 섬망; 기억상실 장애; 외상후 스트레스 장애; 정신 지체; 학습 장애, 예를 들어 독서 장애, 수학 장애, 또는 쓰기 장애; 주의력-결핍/과다활동 장애; 및 연령-관련 인지 저하를 포함한다.
감정 장애 또는 감정 에피소드 예컨대 경증, 중등 또는 중증형의 주요 우울 에피소드, 조울 또는 혼합 감정 에피소드, 경조증 에피소드; 비전형적 특성을 갖는 우울 에피소드; 멜랑콜리성 우울 에피소드; 긴장 특성을 갖는 우울 에피소드; 산후 발생하는 감정 에피소드; 뇌졸증후 우울증; 주요 우울 장애; 기분저하 장애; 경증 우울 장애; 치료 내성 우울증, SSR1-내성 우울증, 월경전 불쾌장애; 정신분열증의 정신병후 우울 장애; 정신 장애에 중첩된 주요 우울성 장애 예컨대 망상 장애 또는 정신분열증; 양극성 장애, 예를 들어 양극성 I 장애, 양극성 Ⅱ 장애 및 순환성 기분 장애를 포함한다. 다른 CNS 장애는 치료 내성 우울증, SSR1 손실, 자폐증 및 수술후 쇠약을 포함한다.
일부 또는 모든 D2, 5HT1B 및 5HT2A 수용체의 저해로 치료되는 다른 장애는: 고혈압, 자폐증, 우울증 (예를 들어, 암 환자에서의 우울증, 파킨슨병 환자에서의 우울증, 심근경색후 우울증, 아증후군 증상 우울증, 불임 여성에서의 우울증, 소아 우울증, 주요 우울증, 일회 에피소드 우울증, 재발 우울증, 아동 학대 유도 우울증 및 산후 우울증), 범불안 장애, 공포증 (예를 들어 광장공포증, 사회 공포증 및 단순 공포증), 외상후 스트레스 증후군, 회피성 인격 장애, 조루증, 먹기장애 (예를 들어 신경성 식욕부진 및 신경성 거식증), 비만증, 화학물질 의존성 (알코올, 코카인, 헤로인, 페노바르비탈, 니코틴 및 벤조디아제핀 중독증), 군발두통, 편두통, 동통, 알츠하이머병, 강박 장애, 공황 장애, 기억 장애 (예를 들어 치매, 기억상실 장애) 및 연령-관련 인지 저하 (ARCD), 파킨슨병 (예를 들어 파킨슨병 중 치매, 신경이완제 유도 파킨슨증 및 지연성 운동 장애), 내분비 장애 (예를 들어 고프로락틴혈증), 혈관경련 (특히 뇌맥관계에서의 혈관경련), 소뇌성 운동실조증, 위장관 장애 (운동성 및 분비 변화를 포함), 정신분열증의 음성 증상, 정신분열정동 장애, 강박 장애, 조증, 생리전 증후군, 섬유성 근육통 증후군, 스트레스 실금, 뚜렛 증후군, 발모증, 병적도벽, 남성 발기부전, 암 (예를 들어 소세포성 폐암종), 만성 발작성 편두통 및 두통 (혈관 장애와 관련됨)에서 선택된 것을 포함한다.
본 발명은 또한 포유동물에게, 바람직하게는 인간에게 바람직하게는 화학식 I의 화합물을 비롯하여 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌성 신경전달의 조절로 치료될 수 있는 장애 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 치료 대상이 되는 다른 장애 및 증상은 본원에 참고문헌으로 혼입된 WO 99/52907 (Bright)에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 바람직하게는 화학식 I로 정의된 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물 치료 유효량 및 이의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 상기 장애/증상의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 예는 (7R, 9aS)-트랜스 또는 (7S, 9aS)-시스로서 정의된 절대 입체화학 형태를 갖는 것이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태의 예는 실시예 1-110에서 기재된다.
다른 더 특별한 실시양태에서, 본 발명은 라세미체로서 화학식 I'의 화합물
Figure 112005050506050-pct00009
, 또는 이의 (R) 및 (S) 거울상 이성질체, 또는 이의 시스 및 트랜스 이성질체에 관한 것이다.
상기 식에서,
X는 산소 또는 NR (여기서, R은 수소 또는 (C1-C6)알킬임)이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 앞서 정의한 바와 같고
Z는
Figure 112006096336917-pct00133
또는
Figure 112006096336917-pct00134
이고,
상기 식에서,
R7은 수소 또는 (C1-C3)알콕시이고; R8은 수소, 히드록시, 또는 (C1-C3)알콕시이고; R9는 (C1-C3)알킬이다.
화학식 I'의 화합물은 특히 화학식 I의 화합물의 합성에 유용하다. 화학식 I'의 특정 화합물의 예는 다음과 같고 상기 화합물의 모든 거울상 이성질체 및 입체 이성질체에 적용된다:
(7R, 9aS)-트랜스-6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스테르;
(7R, 9aS)-트랜스-6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일]-메탄올;
(7R, 9aS)-트랜스-메탄술폰산 6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸 에스테르;
(7R, 9aS)-트랜스-메탄술폰산 6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시]-피리딘-2-일메틸 에스테르;
(7R, 9aS)-트랜스-6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르;
(7R, 9aS)-트랜스-6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일]-메탄올;
(7R, 9aS)-트랜스-{6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시]-피리딘-2-일}-메탄올;
(7R, 9aS)-트랜스-6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시]-피리딘-2-카르복실산 에스테르;
(7S, 9aS)-시스-6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르;
(7S, 9aS)-시스-6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일]-메탄올;
(7S, 9aS)-시스-메탄술폰산 6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메티옥시)-피리딘-2-일메틸 에스테르;
(7R, 9aS)-트랜스-5-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르;
(7R, 9aS)-트랜스-[5-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일]-메탄올; 및
(7R, 9aS)-트랜스-메탄술폰산 5-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸 에스테르.
하기 반응식 1-5는 비제한적으로 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 대표적인 방법을 예시한다. 다른 방법론 또는 변법이 적용되고 고려됨을 인지할 것이다.
Figure 112005050506050-pct00011
Figure 112005050506050-pct00012
Figure 112005050506050-pct00013
Figure 112005050506050-pct00014
Figure 112005050506050-pct00015
반응식 1은 (7R, 9aS)-트랜스 또는 (7S, 9aS)-시스 입체화학을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조법을 예시한다. (7S, 9aR) 입체화학을 갖는 화합물은 또한 상기 방법 또는 예시된 다른 방법의 상동체를 사용하여 제조될 수 있다. 반응식 1에서, 공지된 화학식 Ⅱ의 화합물 (예를 들어 Bright WO99/52907)은 미쯔노부 커플링 조건 하에서, 트리페닐포스핀 및 화학식 RO2CN=NCO2R의 화합물 (여기서, R은 메틸 또는 에틸임)의 존재하에 화학식 Ⅲ의 화합물과 합해져서 화학식 Ⅳ의 화합물을 형성한다 (문헌 [O. Mitsunobu, Synthesis, 1(1981)]을 참고하시오). 이 반응에 적합한 용매는 테트라히드로푸란 (THF), 다른 에테르 및 할로카본 용매를 포함하고 바람직하게는 THF이다. 이 반응은 일반적으로 약 실온 내지 약 65 ℃의 온도에서, 약 1 내지 약 24 시간 동안 수행된다. 약 50 ℃에서 약 4 내지 18 시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
화학식 Ⅳ의 화합물의 환원으로 화학식 V의 화합물을 수득하였다. 환원은 디에틸 에테르 및 다른 디알킬 에테르, 바람직하게는 디에틸 에테르에서 선택된 용매 중에서, 약 -5 ℃ 내지 약 실온에서 약 0.5 내지 약 18 시간 동안 환원제로서 리튬 알루미늄 수소화물 또는 다른 알루미늄 수소화물을 사용하여 달성될 수 있다.
이어서 화학식 V의 화합물은 삼차 아민 염기 예컨대 트리에틸아민 (TEA)의 존재하에 메틸렌 클로라이드 또는 다른 할로카본 용매 중에서 약 -5 ℃ 내지 약 실온에서 약 10 분 내지 약 2 시간 동안 메탄술포닐 클로라이드와 반응하여 화학식 Ⅵ의 화합물로 전환될 수 있다.
생성된 화학식 Ⅵ의 화합물을 화학식 HNR3R4의 화합물 (여기서, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 반응식 1에 기재된 고리를 형성함)과 반응시켜 화학식 Ⅶ의 상응하는 화합물을 수득하였다. 전형적으로, 이 마지막 반응은 THF, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 아세토니트릴, 또는 상기 용매의 둘 이상의 혼합물 중에서 약 실온 내지 약 100 ℃의 온도에서 1 내지 약 18 시간 동안 수행된다.
반응식 2는 (7R, 9aS)-트랜스 또는 (7S, 9aS)-시스 입체화학을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조법을 예시한다. 반응식 2에서, 화학식 Ⅱ의 화합물은 삼차 아민 예컨대 트리에틸아민 (TEA)의 존재하에 메틸렌 클로라이드 또는 다른 할로카본 용매 중에서 약 -5 ℃ 내지 약 실온에서 약 10 분 내지 약 2 시간 동안 메탄술포닐 클로라이드와 반응하여 화학식 Ⅷ의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 Ⅷ의 화합물은 염기성 커플링 조건 하에 화학식 Ⅲ의 화합물과 합해져서 화학식 Ⅸ의 화합물을 형성한다. 이 반응에 적합한 용매는 테트라히드로푸란 (THF), 다른 에테르, 디메틸포름아미드, 및 N-메틸피롤리디논 (NMP)을 포함하고, 바람직하게는 NMP이다. 이 반응은 일반적으로 약 실온 내지 약 100 ℃의 온도에서, 약 1 내지 약 24 시간 동안 수행된다. 약 70 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 일반적으로, 이 반응은 약 1 내지 24 시간 동안 실시된다.
화학식 Ⅸ의 화합물의 환원으로 화학식 X의 화합물을 수득하였다. 환원은 디에틸 에테르 및 다른 디알킬 에테르, 바람직하게는 디에틸 에테르에서 선택된 용매 중에서, 약 -5 ℃ 내지 약 실온에서 약 0.5 내지 약 18 시간 동안 환원제로서 리튬 알루미늄 수소화물을 사용하여 달성될 수 있다.
이어서 화학식 X의 화합물은 삼차 아민 염기 예컨대 트리에틸아민 (TEA)의 존재하에 메틸렌 클로라이드 또는 다른 할로카본 용매 중에서 약 -5 ℃ 내지 약 실온에서 약 10 분 내지 약 2 시간 동안 메탄술포닐 클로라이드와 반응하여 화학식 XⅠ의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 XⅠ의 화합물과 화학식 HNR3R4의 화합물 (여기서, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 반응식 2에 기재된 고리를 형성함)의 반응으로 화학식 XⅡ의 상응하는 화합물을 수득하였다. 전형적으로, 이러한 반응은 THF, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 아세토니트릴, 또는 상기 용매의 둘 이상의 혼합물 중에서 약 실온 내지 약 100 ℃의 온도에서 1 내지 약 18 시간 동안 수행된다.
반응식 3은 (7R, 9aS)-트랜스 또는 (7S, 9aS)-시스 입체화학을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조법을 예시한다. 반응식 3에서, 화학식 Ⅱ의 화합물은 테트라히드로푸란, 다른 에테르 또는 디메틸포름아미드 또는 할로카본 용매 중 포타슘 tert부톡시드와 같은 적합한 염기 및 화학식 XⅣ의 화합물과 반응하여 화학식 XＶ의 화합물로 전환될 수 있다. 적합한 염기는 나트륨 수소화물, 칼륨 수소화물, 알킬 리튬, 소듐 비스트리메틸실릴아미드를 포함한다. 이 반응은 일반적으로 약 실온 내지 약 80 ℃의 온도에서, 약 1 내지 약 24 시간 동안 수행된다. 약 60 ℃에서 약 1 내지 12 시간 동안 수행되는 것이 바람직하다. 화학식 XⅣ의 화합물은 아세토니트릴과 같은 용매 중 화학식 HNR3R4의 화합물 (여기서, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 반응식 3에 기재된 고리를 형성함) 및 탄산칼륨과 같은 염기를 사용하여 화학식 XⅢ의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이 반응에 적합한 용매는 테트라히드로푸란 (THF), 다른 에테르, 디메틸포름아미드 및 할로카본 용매를 포함하고 바람직하게는 아세토니트릴이다. 적합한 염기는 나트륨 수소화물, 칼륨 수소화물, 탄산나트륨, 알킬리튬, 나트륨 또는 리튬 비스트리메틸실릴아미드, LDA이다. 이 반응은 일반적으로 약 실온 내지 약 80 ℃의 온도에서, 약 1 내지 약 24 시간 동안 수행된다. 약 60 ℃에서 약 1 내지 12 시간 수행되는 것이 바람직하다.
반응식 4는 (7R, 9aS)-트랜스 또는 (7S, 9aS)-시스 입체화학을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조법을 예시한다. 반응식 4에서, 화학식 XⅥ의 화합물은 테트라히드로푸란, 다른 에테르, 또는 디메틸포름아미드 또는 할로카본 용매 중 포타슘 t-부톡시드와 같은 적합한 염기 및 화학식 XⅣ의 화합물과 반응하여 화학식 XⅦ의 화합물로 전환될 수 있다. 적합한 염기는 나트륨 수소화물, 칼륨 수소화물, 알킬 리튬, 소듐 비스트리메틸실릴아미드를 포함한다. 이 반응은 일반적으로 약 실온 내지 약 80 ℃의 온도에서, 약 1 내지 약 24 시간 동안 수행된다. 약 60 ℃에서 약 1 내지 12 시간 동안 수행되는 것이 바람직하다. 화학식 XⅣ의 화합물은 아세토니트릴과 같은 용매 중 화학식 HNR3R4의 화합물 (여기서, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 반응식 4에 기재된 고리를 형성함) 및 탄산칼륨과 같은 염기를 사용하여 화학식 XⅢ의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이 반응에 적합한 용매는 테트라히드로푸란 (THF), 다른 에테르, 디메틸포름아미드 및 할로카본 용매를 포함하고 바람직하게는 아세토니트릴이다. 이 반응은 일반적으로 약 실온 내지 약 80 ℃의 온도에서, 약 1 내지 약 24 시간 동안 수행된다. 약 60 ℃에서 약 1 내지 12 시간 수행되는 것이 바람직하다.
이어서 화학식 XⅦ의 화합물은 탈보호되어 화학식 XⅧ의 상응하는 화합물의 염산 부가 염을 형성한다. 이는 디에틸 에테르, 다른 디알킬 에테르 또는 할로카 본 용매 중에서 무수 염산 (HCl)을 사용하여 달성될 수 있다. 이 반응은 또한 트리플루오로아세트산을 사용하여 용매 없이 수행될 수 있고, 이 경우에 비트리플루오로아세트산 부가 염이 형성된다. 이 반응은 일반적으로 약 2 내지 약 18 시간 실시된다.
화학식 XX의 목적하는 화합물은 상기 반응의 화학식 XⅧ의 화합물을 화학식 XIX의 적절한 화합물 (여기서, R1 및 R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같음) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데스-7-엔 (DBU)과 반응시켜 형성될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 피리딘 중에서, 약 50 ℃ 내지 약 110 ℃의 온도에서 약 1 내지 약 48 시간 동안 수행된다.
반응식 5는 화학식 XX의 화합물로서 7 및 9a 위치에서 동일한 입체화학을 가지며 페녹시기 상의 아미노메틸 측쇄는 상기 기의 임의의 위치 (즉, 오르토, 메타 또는 파라)에 부착될 수 있는 화학식 I의 화합물의 제조 별법이다. 반응식 5에서, 화학식 XⅢ의 적절한 화합물의 디히드로클로라이드염은 DBU와 같은 염기의 존재하에 화학식
Figure 112005050506050-pct00016
의 화합물 (즉, 적절하게 치환된 벤조히드록시미노일 클로라이드)의 syn, anti 또는 syn 및 anti 이성질체의 혼합물과 반응하여 화학식 XⅨ의 상응하는 화합물을 형성한다. 이 반응에 적합한 용매는 클로로탄화수소 예컨대 클로로포름 및 메틸렌 클로라이드를 포함한다. 적합한 반응 온도 범위는 약 -78 ℃ 내지 약 50 ℃이다. 이 반응은 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃의 온도에서 약 0.5 내지 약 24 시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
생성된 화학식 XⅨ의 화합물은 이어서 강한 친핵성 유기 염기 (예를 들어 n-부틸 리튬) 또는 수소화나트륨과 반응하여 화학식 XX의 바람직한 최종 생성물로 전환될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 톨루엔, DMF 또는 THF와 같은 용매 중에서 약 실온 내지 약 110 ℃의 온도에서 약 1 내지 48 시간 동안 수행된다. 상기 용매는 톨루엔과 THF의 혼합물이고 상기 반응은 약 80 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
달리 명시하지 않는 한, 상기 반응의 각 압력 조건은 중요하지 않다. 일반적으로, 상기 반응은 약 1 내지 약 3 기압, 바람직하게는 약 주변 압력 (약 1 기압)에서 수행될 것이다.
염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기 및 유기산과 매우 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 상기 염이 동물에게 투여하도록 제약상 허용되어야 하지만초기에 반응 혼합물로부터 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되지 않는 염으로서 단리하고 이어서 이를 알카리성 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 단순히 전환시키고, 후속으로 유리 염기를 제약상 허용되는 산부가염으로 전환하는 것이 실제로 자주 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산부가염은 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 유기 용매 중 무기산 또는 유기산의 실질적인 등가량으로 처리하여 쉽게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시켜, 바람직한 고체 염을 수득한다.
본 발명의 염기 화합물의 제약상 허용되는 산부가염을 제조하는데 사용되는 산은 비-독성 산부가염, 예를 들어 제약상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 니트레이트, 술페이트 또는 비술페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트 및 파모에이트, 즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트) 염을 형성하는 산이다.
화학식 I의 화합물은 유익하게 하나 이상의 다른 치료제, 예를 들어 다른 항우울제 예컨대 트리시클릭 항우울제 (예를 들어 아미트리프틸린, 도티에핀, 독세핀, 트리미프라민, 부트리필린, 클로미프라민, 데시프라민, 이미프라민, 이프린돌, 로페프라민, 노르트리프틸린 또는 프로트리프틸린), 모노아민 산화효소 저해제 (예를 들어 이소카르복스아지드, 페넬진 또는 트라닐시클로프라민) 또는 5-HT 재흡수 저해제 (예를 들어 플루복스아민, 세르트랄린, 플루옥세틴 또는 파록세틴), 및(또는) 항파킨슨제 예컨대 도파민성 항파킨슨제 (예를 들어 레보도파, 바람직하게는 말초 데카르복실라제 저해제 예를 들어, 벤세라지드 또는 카르비도파와 조합으로, 또는 도파민 작용제 예를 들어, 브로모크립틴, 리수라이드 또는 페르골리드와 조합으로)와 함께 사용될 수 있다. 또한 화학식 I의 화합물은 도네페질과 같은 아세트콜린스테라제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명은 하나 이상의 다른 치료제와 조합으로 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 포함하는 것으로 이해된다.
5-HT 재흡수 저해제 (예를 들어 플루복스아민, 세르트랄린, 플루옥세틴 또는 파록세틴), 바람직하게는 세르트랄린, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 다형체와 조합으로 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염 (화학식 I의 화합물과 5-HT 재흡수 저해제의 조합은 본원에 "활성 조합"으로서 나타냄)은 정신병 치료에 유용하고 세로토닌성 신경 전달을 조절함으로써 촉진되는 장애 예컨대 고혈압, 우울증 (예를 들어, 암 환자에서의 우울증, 파킨슨병 환자에서의 우울증, 심근경색후 우울증, 아증후군 증상 우울증, 불임 여성에서의 우울증, 소아 우울증, 주요 우울증, 일회 에피소드 우울증, 재발 우울증, 아동 학대 유도 우울증 및 산후 우울증), 범불안 장애, 공포증 (예를 들어 광장공포증, 사회 공포증 및 단순 공포증), 외상후 스트레스 증후군, 회피성 인격 장애, 조루증, 먹기장애 (예를 들어 신경성 식욕부진 및 신경성 거식증), 비만증, 화학물질 의존성 (알코올, 코카인, 헤로인, 페노바르비탈, 니코틴 및 벤조디아제핀 중독증), 군발두통, 편두통, 동통, 알츠하이머병, 강박 장애, 공황 장애, 기억 장애 (예를 들어 치매, 기억상실 장애 및 연령-관련 인지 저하 (ARCD)), 파킨슨병 (예를 들어 파킨슨병 중 치매, 신경이완제 유도 파킨슨증 및 지연성 운동 장애), 내분비 장애 (예를 들어 고프로락틴혈증), 혈관경련 (특히 뇌맥관계에서의 혈관경련), 소뇌성 운동실조증, 위장관 장애 (운동성 및 분비 변화를 포함), 정신분열증의 음성 증상, 생리전 증후군, 섬유성 근육통 증후군, 스트레스 실금, 뚜렛 증후군, 발모증, 병적도벽, 남성 발기부전, 암 (예를 들어 소세포성 폐암종), 만성 발작성 편두통 및 두통 (혈관 장애와 관련됨)의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
세로토닌 (5-HT) 재흡수 저해제, 바람직하게는 세르트랄린은 부분적으로 세 로토닌의 시냅토소말 흡수 차단성 때문에 인간을 포함한 포유동물에서 우울증; 화학물질 의존증; 공황 장애, 범불안 장애, 광장공포증, 단순 공포증, 사회 공포증 및 외상후 스트레스 장애를 비롯한 불안 장애; 강박 장애; 회피성 인격 장애 및 조루증에 대해 양성 활성을 나타낸다.
세르트랄린, (1S-시스)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-1-나프탈렌아민은 화학식 C17Hl7NC12를 갖는데; 이의 합성은 참고문헌으로 혼입된 미국 특허 제4,536,518호에 기재되어 있다. 세르트랄린 히드로클로라이드는 항우울제 및 식욕억제제로서 유용하고 또한 우울증, 화학물질 의존증, 불안 강박 장애, 공포증, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 및 조루증의 치료에 유용하다.
항우울제 및 관련 제약상 특성으로서 활성 조합의 활성은 문헌 [Koe, B. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226 (3), 686-700 (1983)]에 기재된 하기 방법 (1)-(4)으로 측정될 수 있다. 구체적으로, 활성은 (1) 수영-탱크를 탈출하는 마우스의 시도에 영향을 주는 능력 (포르솔트 마우스 "행동 절망" 시험), (2) 마우스 생체 내 5-히드록시트립토판-유도 행동 징후에 효능을 더하는 능력, (3) 래트 뇌 생체 내 p-클로로암페타민 히드로클로라이드의 세로토닌-고갈 활성에 대항하는 능력 및 (4) 시험관 내 시냅토소말 래트 뇌세포에 의한 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민 흡수를 차단하는 능력을 연구하여 측정될 수 있다. 마우스 생체 내 레세르핀 저체온증에 대항하는 활성 조합의 능력은 문헌 [미국 특허 4,029,731]에 기재된 방법에 따라 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단일 또는 다중 투여로 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체와 조합하여 투여될 수 있다. 적합한 제약상 담체는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 이로써 형성된 제약 조성물은 이어서 다양한 투여 형태 예컨대 정제, 분말, 로젠지, 액상 제제, 시럽, 주입가능한 용액 등으로 쉽게 투여될 수 있다. 이러한 제약 조성물은 임의로 추가 성분 예컨대 방향제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 경구용, 구강, 코 내, 비경구용 (예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하), 경피 (예를 들어 패치) 또는 직장 투여 형태 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은 예를 들어 제약상 허용되는 부형제 예컨대 결합제 (예를 들어 예비 젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어 락토스, 미세결정 셀룰로스 또는 인산칼슘); 윤활제 (예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 라우릴 술페이트)와 함께 통상의 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 상기 정제는 당업계에 널리 공지된 방식으로 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액상 제제는 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취하거나 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 함께 구성하기 위한 무수 생성물로서 제공할 수 있다. 상기 액상 제제는 제약상 허용되는 첨가제 예컨대 현탁제 (예를 들어 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화된 식용 지방); 유화제 (예를 들어 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예를 들어 아몬드 오일, 오일성 에스테르 또는 에틸 알코올); 및 방부제 (예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께 통상의 수단에 의해 제조될 수 있다.
구강 투여를 위해, 상기 조성물은 통상의 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 카테테르화 기술 또는 주입법의 사용을 포함한 주입에 의해 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주입용 제형은 방부제를 첨가하여 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다회성 투여 용기로 제공될 수 있다. 이들은 오일성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 유화액의 형태를 취하고 현탁제, 안정제 및(또는) 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 무-발열원 물과 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
다른 면에서, 본 발명은 용액으로서 인간 환자에게 투여하기에 적합한 (예를 들어, 주입액으로 또는 비강으로), 시클로덱스트린과 같은 물질 내 본 발명의 화합물의 염의 포접 복합체를 포함하는 조성물을 제공한다. 유리하게는, 바람직한 실시양태에서 상기 포접 복합체는 상기 복합체에 의해 제공된 화합물의 양이 물 중 40% w/v의 시클로덱스트린 농도에서 측정된 경우 2.5 mgA/ml 이상의 화합물의 양을 제공한다. 시클로덱스트린 중 화합물의 포접 복합체는 우선 건조, 일반적으로 동결건조에 의해 단리될 수 있다. 단리된 무수 포접 복합체는 최대 2 년 및 그 이상의 기간 동안 실온에서 저장될 수 있고 필요에 따라 제품 용액으로 재구성할 수 있 다. 제품 용액이 필요할 경우, 환자에게 경구 또는 비경구 투여용으로 필요한 농도의 용액을 생성하기에 충분한 양으로 단리된 포접 복합체를 물 (또는 다른 수성 매질)에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 투여 경로로 비경구 투여를 선택한 경우, 근육내 주사가 바람직하다. 상기 화합물은 신속 분산 투여 형태 (fddf)로 제형화될 수 있는데, 이는 활성 성분이 구강에서 방출되도록 디자인된다. 이는 종종 급속 가용성 젤라틴-기초 매트릭스를 사용하여 제형화된다. 이러한 투여 형태는 널리 공지되어 있고 넓은 범위의 약물을 전달하는데 사용될 수 있다. 가장 신속한 분산 투여 형태는 담체 또는 구조-형성제로서 젤라틴을 사용한다. 전형적으로, 젤라틴은 포장으로부터 제거되는 동안 파손을 예방하기에 충분한 강도를 투여 형태에 제공하기 위해 사용되나, 일단 구강 내에 위치하면 상기 젤라틴은 투여 형태의 즉각 용해를 허용한다. 별법으로, 다양한 전분이 같은 효과를 위해 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 통상의 좌약 베이스 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 함유하는 직장 조성물 예컨대 좌약 또는 체류 관장제로 제형화될 수 있다.
비강 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 환자에 의해 압착되거나 펌프질되는 펌프 분무 용기에서 나오는 용액 또는 현탁액 형태 또는 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 가압 용기 또는 흡입기로부터 나오는 에어로졸 분무로서 편리하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압된 용기 또는 흡입기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지 (예를 들어 젤라틴으로 제조된)는 본 발명의 화합물의 분말 혼합물 및 적합한 분말 베이스 예컨대 락토오스 또는 전분을 함유하도록 제형화될 수 있다 (첨가될 필요가 있는 다른 제제는 IM 및 FAST Dissolve FDDF이다).
상기 나타낸 증상 (예를 들어 우울증)의 치료를 위해 평균 성인 인간에게 경구, 비경구 또는 구강 투여되는 본 발명의 활성 화합물의 제안된 투여량은 예를 들어, 하루에 1 내지 4 번 투여될 수 있다. 단위 투여 당 활성 성분 0.1 내지 약 200 mg이다.
평균 성인 인간에서 앞서 나타낸 증상 (예를 들어 편두통)의 치료를 위한 에어로졸 제형은 에어로졸의 각 계량된 투여 또는 "퍼프"가 약 20 mg 내지 약 1000 mg의 본 발명의 화합물을 함유하도록 하는 것이 바람직하다. 에어로졸의 전체 일일 투여량은 약 100 mg 내지 약 10 mg의 범위 내이다. 투여는 하루에 여러 번, 예를 들어 2, 3, 4 또는 8 번이고 매번 1, 2 또는 3 투여를 제공할 수 있다.
상기 증상을 가진 환자를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물을, 5-HT 재흡수 저해제, 바람직하게는 세르트랄린과 함께 사용하는 것에 있어서, 앞서 나타낸 경로에 의해 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체와 조합하여 투여될 수 있고, 상기 투여는 단일 및 다중 투여로 수행될 수 있다. 더 특별하게는, 활성 화합물은 다양한 다른 투여 형태로 투여될 수 있는데, 즉 이들은 정제, 캡슐, 로젠지, 트로키, 경질 캔디, 분말, 분무, 수성 현탁액, 주입가능한 용액, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 다 양한 제약상 허용되는 불활성 담체와 조합될 수 있다. 상기 담체는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매 등을 포함한다. 또한, 상기 경구 제약 제형은 상기 목적을 위해 일반적으로 사용되는 다양한 제제로 적합하게 감미되고(거나) 풍미를 낼 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물은 총 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 90 중량%의 농도, 즉, 바람직한 단위 투여량을 제공하기에 충분한 양을 제공하기에 충분한 양으로 상기 투여 형태 중에 존재하고 5-HT 재흡수 저해제, 바람직하게는 세르트랄린은 총 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 90 중량%의 농도, 즉, 바람직한 단위 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 상기 투여 형태 중에 존재한다.
앞서 나타낸 증상의 치료를 위해 평균 성인 인간에게 경구, 비경구, 직장 또는 구강 투여하기 위한, 조합 제형 (본 발명의 화합물 및 5-HT 재흡수 저해제를 함유한 제형)에서 제안된 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 예를 들어 일일 1 내지 4 회로 투여될 수 있는 단위 투여 당 화학식 I의 활성 성분 약 0.01 mg 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 200 mg이다.
앞서 나타낸 증상의 치료를 위해 평균 성인 인간에게 경구, 비경구, 직장 또는 구강 투여하기 위한, 조합 제형에서 제안된 5-HT 재흡수 저해제, 바람직하게는 세르트랄린의 일일 투여량은 예를 들어 일일 1 내지 4 회로 투여될 수 있는 단위 투여 당 5-HT 재흡수 저해제 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 200 mg이다.
앞서 나타낸 증상의 치료를 위해 평균 성인 인간에게 경구, 비경구, 직장 또 는 구강 투여하기 위한 조합 제형에서 세르트랄린 대 본 발명의 화합물의 바람직한 투여 비율은 약 0.00005 내지 약 20000; 바람직하게는 약 0.25 내지 약 2000이다.
평균 성인 인간에서 앞서 나타낸 증상의 치료를 위한 에어로졸 조합 제형은 에어로졸의 각 계량된 투여 또는 "퍼프"가 본 발명의 활성 화합물을 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 상기 화합물을 약 1 mg 내지 약 10 mg 함유하도록 하는 것이 바람직하다. 투여는 하루에 여러 번, 예를 들어 2, 3, 4 또는 8 번이고 매번 각 회에 1, 2 또는 3 투여를 제공할 수 있다.
평균 성인 인간에서 앞서 나타낸 증상의 치료를 위한 에어로졸 제형은 에어로졸의 각 계량된 투여 또는 "퍼프"가 5-HT 재흡수 저해제, 바람직하게는 세르트랄린을 약 0.01 mg 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 세르트랄린을 약 1 mg 내지 약 200 mg 함유하도록 하는 것이 바람직하다. 투여는 하루에 여러 번, 예를 들어 2, 3, 4 또는 8 번이고 매번 1, 2 또는 3 투여를 제공할 수 있다.
앞서 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물과 조합한 5-HT 재흡수 저해제, 바람직하게는 세르트랄린은 항우울제로서 치료용으로 쉽게 개조된다. 치료되는 환자의 증상 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 변화가 가능하지만 일반적으로, 5-HT 재흡수 저해제, 바람직하게는 세르트랄린 및 화학식 I의 화합물을 함유한 항우울 조성물은 통상 5-HT 재흡수 저해제, 바람직하게는 세르트랄린을 일일 체중 kg당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 범위; 화학식 I의 화합물을 일일 체중 kg당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 범위의 투여량으로 투여된다.
하기의 실시예는 본 발명의 다양한 화합물의 제조를 예시한다. 융점은 보정되지 않았다. NMR 데이타는 ppm 단위로 기록되었고 시료 용매로부터 중수소 고정 신호(특별히 명시하지 않을 경우 중수소클로로포름)를 기준으로 하였다. 특정 회전은 나트륨 D 선 (589 nm)을 사용하여 실온에서 측정하였다. 시판되는 시약을 추가 정제 없이 사용하였다. THF는 테트라히드로푸란을 나타낸다. DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타낸다. 크로마토그래피는 47-61 메쉬 실리카 겔을 사용하여 수행되고 질소 압력 (플래쉬 크로마토그래피) 조건 하에 수행된 칼럼 크로마토그래피를 나타낸다. 실온 또는 주변 온도는 20-25 ℃를 나타낸다. 모든 비-수성 반응은 편의 및 수율 최대화를 위해 질소 분위기 하에 실시하였다. 감압 하의 농축은 회전 증발기가 사용되었음을 의미한다. 실시예는 예시를 목적으로 하며 본 발명의 범주, 사상 및 변형을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
<실시예 1>
(7R, 9aS)-트랜스-시클로헥실-{6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시]-피리딘-2-일메틸}-아민
<단계 1>
(7R, 9aS)-트랜스-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올
(옥타히드로-퀴나졸린-3-일)-메탄올 (5.42 g, 26.2 mmol), 1,8-디아조비시클로[5.4.0]-운데스-7-엔 (12.9 ml, 85 mmol) 및 3-클로로-5-플루오로-벤조[d]이속사 졸 (5.54 g, 32.3 mmol)을 피리딘 (16 ml) 중에 용해시키고 이어서 18 시간 동안 교반하면서 가열하였다 (110 ℃). 10% 수성 중탄산나트륨 및 메틸렌 클로라이드 (각 250 ml)를 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 이어서 수성상을 새로운 메틸렌 클로라이드 100 ml로 3 번 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (무수 황산나트륨) 진공 하에 농축하여 비결정질 고형물 (4.88 g)을 수득하였다. 전체 시료를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 47-61 마이크론 메쉬; 메탄올/메틸렌 클로라이드 = 부피비 6.94로 용리)하여 비결정질 고형물로서 표제 화합물 (3.46 g, 43% 수율)을 수득하였다. MS m/z 306(M+1).
<단계 2>
(7R, 9aS)-트랜스-6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
전 단계의 표제 화합물 (3.05 g, 10.0 mmol), 6-메틸-2-히드록시피콜리네이트 (1.91 g, 12.5 mmol), 디에틸아조디카르복실레이트 (1.1 ml, 12.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.14 g, 12.0)을 테트라히드로푸란 (35 ml)에서 합하였다. 상기 용액을 가열하고 (50 ℃) 18 시간 동안 교반하였다. 10% 수성 중탄산나트륨 및 메틸렌 클로라이드 (각 100 ml)를 첨가하고 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 이어서 수성상을 새로운 메틸렌 클로라이드 50 ml로 3 번 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 순차적으로 1 N 수성 수산화나트륨 및 10% 수성 중탄산나트륨으로 추출하였다. 분리된 유기상을 건조시키고 (무수 황산나트륨) 용매를 진공하에 제거하여 점착성의 고형물을 수득하였다. 시료를 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 고형물로서 표 제 화합물 (2.14 g, 48% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00017
<단계 3>
(7R, 9aS)-트랜스-{6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시]-피리딘-2-일}-메탄올
테트라히드로푸란 (10 ml) 중 전 단계의 표제 화합물 (440 mg, 1.0 mmol)의 잘 교반된, 빙조-냉각 부분 용액에 리튬 알루미늄 수소화물의 1.0 M 테트라히드로푸란 용액 (1.2 ml, 1.20 mmol)을 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 격렬하게 교반하고 1 N 수성 수산화나트륨 총 1 ml을 조심스럽게 적가하여 켄칭하였다. 주변 온도에서 30 분 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 진공 하에 용매를 제거하여 오일을 수득하였다. 시료를 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (162 mg; 39% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00018
<단계 4>
(7R, 9aS)-트랜스-메탄술폰산 6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시]-피리딘-2-일메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 (10 ml) 중 전 단계의 표제 화합물 (162 mg, 0.39 mmol) 및 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.79 mmol)의 잘 교반된 혼합물 (부분적으로 용해됨)에 메탄술포닐 클로라이드 (34 μl, 0.43 mmol)를 주변 온도에서 첨가하였다. 반응물을 12 시간 동안 교반한 후에 10% 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 새로운 메틸렌 클로라이드 10 ml로 3 번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (무수 황산나트륨) 진공 하에 농축하였다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (58 mg, 30%)을 수득하였다. 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
Figure 112005050506050-pct00019
<단계 5>
일반적인 절차: 아세토니트릴 (1 ml) 중 전 단계의 메실레이트 표제 화합물 (0.035 mmol, 17.2 mg) 및 적절한 아민 (0.15 mmol)으로 이루어진 반응 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 2-드람 바이알에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 수산화나트륨 0.75 mL 및 에틸 아세테이트 2.2 mL를 각 바이알에 첨가하였다. 교반한 후에, 유기층을 분리시키고 Na2S04 (6 mL SPE 칼럼, 2 g)를 통과시켰다. 상기 추출 절차를 메틸렌 클로라이드로 추가 2 차례 반복하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 DMSO 1.0 mL 중에 용해시키고 정제용 12×32 mm HPLC 바이알 중 0.45 MM 나일론 아크로디스크 (나일론 아크로디스크)를 통해 여과하였다. 2-드람 바이알 중 아민 (0.15 mmol)에 메실레이트 및 무수 아세토니트릴 0.9 mL를 첨가하였다. 밀봉된 바 이알에서 반응물을 진탕하고 80 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다.
(7R, 9aS)-트랜스-시클로헥실-{6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시]-피리딘-2-일메틸}-아민.
상기 단계 5에 이어서 앞서 제조한 표제 메실레이트, (7R, 9aS)-트랜스-메탄술폰산 6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시]-피리딘-2-일메틸 에스테르 및 시클로헥실아민을 합하였다. HPLC 정제 칼럼을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: Waters Symmetry (C18, 5 uM, 30×150 mm, 유속 20 mL/분, 0.1% TFA/CH3CN), RT = 6.66 분. MS m/z 493.6.
실시예 2-18에서 표제 화합물을 실시예 1, 단계 5의 일반적인 절차를 사용하고 HPLC 정제 칼럼을 사용하여 정제하고 Waters Symmetry (C18, 5 uM, 30×150 mm, 유속 20 mL/분, 0.1% TFA/CH3CN)를 사용하여 제조하였다. 출발 물질은 각 실시예에 나타내었다:
<실시예 2>
(7R, 9aS)-트랜스-2-(에틸-{6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시]-피리딘-2-일메틸}-아미노)-에탄올.
출발 물질: 2-에틸-아미노알코올. RT = 7.60 분. MS m/z 483.6
<실시예 3>
(7R, 9aS)-트랜스-7-[6-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일옥시메틸]-2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진.
출발 물질: 2,6 디메틸피페리딘. RT = 7.76 분. MS m/z 507.7
<실시예 4>
(7R, 9aS)-트랜스-1-(1-{6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시]-피리딘-2-일메틸}-4-페닐-피페리딘-4-일)에타논.
출발 물질: 4-아세틸-4-페닐피페리딘. RT = 7.78 분. MS m/z 597.1.
<실시예 5>
(7R, 9aS)-트랜스-(1,2-디메틸-프로필)-{6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-
출발 물질: 1,2-디메틸-프로필아민. RT = 7.89 분. MS m/z 481.6.
<실시예 6>
(7R, 9aS)-트랜스-시클로프로필-{6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시]-피리딘-2-일메틸}-아민.
출발 물질: 시클로프로필아민. RT = 3.87 분. MS m/z 451.2.
<실시예 7>
(7R, 9aS)-트랜스-시클로프로필메틸-{6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시]-피리딘-2-일메틸}-아민.
출발 물질: 시클로프로필메틸-아민. RT = 3.91 분. MS m/z 465.3.
<실시예 8>
(7R, 9aS)-트랜스-(4-클로로-벤질)-{6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시]-피리딘-2-일메틸}-아민.
출발 물질: 4-클로로-벤질아민. RT = 4.11 분. MS m/z 535.2.
<실시예 9>
(7R, 9aS)-트랜스-{6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시]-피리딘-2-일메틸}-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아민.
출발 물질: 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)에틸아민. RT = 3.77 분. MS m/z 522.3.
<실시예 10>
(7R, 9aS)-트랜스-2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-7-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일옥시메틸]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진.
출발 물질: N-메틸피페라진. MS m/z 494.3.
<실시예 11>
(7R, 9aS)-트랜스-2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-7-(6-피페리딘-1-일메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진.
출발 물질: 피페리딘. RT = 3.88 분. MS m/z 479.3.
<실시예 12>
(7R, 9aS)-트랜스-{6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시]-피리딘-2-일메틸}-디메틸-아민.
출발 물질: 디메틸아민. RT = 3.82 분. MS m/z 439.2.
<실시예 13>
(7R, 9aS)-트랜스-{6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시]-피리딘-2-일메틸}-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아민.
출발 물질: 테트라히드로-푸란-2-일메틸아민. RT = 3.89 분. MS m/z 495.3.
<실시예 14>
(7R, 9aS)-트랜스-7-[6-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일옥시메틸]-2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진.
출발 물질: 2,5-디메틸-피롤리딘. RT = 3.92 분. MS m/z 493.3.
<실시예 15>
(7R, 9aS)-트랜스-{6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1, 2-a]피라진-7-일메톡시]-피리딘-2-일메틸}-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아민.
출발 물질: 2,2,2-트리플루오로-에틸아민. RT = 3.91 분. MS m/z 493.2.
<실시예 16>
(7R, 9aS)-트랜스-{6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시]-피리딘-2-일메틸}-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-아민.
출발 물질: 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아민. RT = 3.74 분. MS m/z 551.3.
<실시예 17>
(7R, 9aS)-트랜스-{6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시]-피리딘-2-일메틸}-피롤리딘-1-일-아민.
출발 물질: 1-아미노-피롤리딘. RT = 3.84 분. MS m/z 480.3
<실시예 18>
(7R, 9aS)-트랜스-7-(6-아제판-1-일메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진.
출발 물질: 시클로헵틸아민. RT = 3.93 분. MS m/z 493.3.
<실시예 19>
<단계 1>
(7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올
(옥타히드로-퀴나졸린-3-일)-메탄올 (5.42 g, 26.2 mmol), 1,8-디아조비시클로[5.4.0]-운데스-7-엔 (12.9 ml, 85 mmol) 및 3-클로로-벤조[d]이속사졸 (5.54 g, 32.3 mmol)을 피리딘 (16 ml) 중에 용해시키고, 이어서 18 시간 동안 교반하면서 가열하였다 (110 ℃). 10% 수성 중탄산나트륨 및 메틸렌 클로라이드 (각 250 ml)를 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 이어서 수성상을 새로운 메틸렌 클로라이드 100 ml로 3 번 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (무수 황산나트륨) 진공 하에 농축시켜서 비결정질 고형물 (4.88 g)을 수득하였다. 전체 샘플을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 47-61 마이크론 메쉬; 메탄올/메틸렌 클로라이드 = 부피비 6.94로 용리)하여 비결정질 고형물로서 표제 화합물 (3.46 g, 43% 수율)을 수득하였다.
MS m/z 306 (M+1).
<단계 2>
(7R, 9aS)-트랜스-5-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 (40 ml) 중 전 단계의 표제 화합물 (1.49 g, 5.0 mmol) (부분적으로 용해됨) 및 트리에틸아민 (1.4 mL, 10.0 mmol)의 잘 교반된 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (0.86 mL, 5.5 mmol)를 주변 온도에서 첨가하였다. 반응물을 12 시간 동안 교반하고 10% 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 새로운 메틸렌 클로라이드 10 ml로 3 번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (무수 황산나트륨) 진공 하에 농축하였다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 메실레이트를 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
테트라히드로푸란 (50 ml) 중 5-메틸-2-히드록시니코티네이트 (0.92 g, 17 mmol)에 수소화나트륨 (광유 중 60%) (0.18 g, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 앞서 제조한 메실레이트를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고 반응 혼합물을 첨가하였다. 상기 용액을 가열하고 (100 ℃) 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 에틸 에테르로 추출하였다. 분리된 유기상을 건조시키고 (무수 황산나트륨) 용매를 진공 하에 제거하였다. 시료를 플래쉬 크로마토그래피하여 회백색 고형물로서 표제 화합물 (440 mg, 21%수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00020
<단계 3>
(7R, 9aS)-트랜스-[5-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일]-메탄올
테트라히드로푸란 (30 ml) 중 전 단계의 표제 화합물 (991 mg, 2.35 mmol)의 잘 교반된, 빙조-냉각 부분 용액에 리튬 알루미늄 수소화물의 1.0 M 테트라히드로푸란 용액 (4.7 ml, 4.70 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 교반하고 1 N 수성 수산화나트륨 총 1 ml를 조심스럽게 적가하여 켄칭하였다 (0 ℃에서). 주변 온도에서 30 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 진공 하에 용매를 제거하고 시료를 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (447 mg; 48% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00021
<단계 4>
(7R, 9aS)-트랜스-메탄술폰산 5-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중 전 단계의 표제 화합물 (148 mg, 0.38 mmol) (부분적으로 용해됨) 및 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.75 mmol)의 잘 교반된 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드(40 μl, 0.05 mmol)를 주변 온도에서 첨가하였다. 이어서 반응물을 1 시간 동안 교반하고 10% 수성 중탄산나트륨 (메틸렌 클로라이드 20 ml가 첨가됨)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 새로운 메틸렌 클로라이드 10 ml로 3 번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (무수 황산나트륨) 진공 하에 농축시켜 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
<단계 5>
일반적인 절차는 다음과 같다: 아세토니트릴 (1 ml) 중 전 단계의 (7R, 9aS)-트랜스-메탄술폰산 5-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸 에스테르 (0.03 mmol, 14.2 mg) 및 적절한 아민 (0.12 mmol)으로 이루어진 반응 혼합물을 2-드람 바이알 내에서 90 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 DMSO 1.8 mL 중에 용해시키고 정제용 12×32 mm HPLC 바이알 중 0.45 MM 나일론 아크로디스크를 통해 여과하였다.
실시예 20-39에서 실시예 19, 단계 5의 일반적인 절차를 사용하고 HPLC 칼럼 및 Waters Symmetry (C18, 5 μM, 30×150 mm, 유속 20 mL/분, 0.1% TFA CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다. 각 실시예에 대한 출발 물질은 하기에 나타 내었다.
<실시예20>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-(3-메틸-이속사졸-4-일)-아민.
출발 물질: 3-메틸-4-아미노-이속사졸. RT = 3.92 분. MS m/z 474.2.
<실시예 21>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-티아졸-2-일-아민.
출발 물질: 2-아미노-티아졸. RT = 4.15 분. MS m/z 476.2.
<실시예 22>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아민.
출발 물질: 3-메틸-5-아미노-이속사졸. RT = 4.16 분. MS m/z 474.2
<실시예 23>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-(3-메틸-피리딘-4-일)-아민
출발 물질: 3-메틸-4-아미노-피리딘. RT = 3.90 분. MS m/z 484.3
<실시예 24>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민.
출발 물질: 5-메틸-3-아미노-피라졸. RT = 3.85 분. MS m/z 473.3
<실시예 25>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-(5-메틸-피리딘-2-일)-아민.
출발 물질: 5-메틸-2-아미노-피리딘. RT = 4.18 분. MS m/z 484.3
<실시예 26>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-(1H-피라졸-3-일)-아민.
출발 물질: 3-아미노-피라졸. RT = 3.35 분. MS m/z 459.2.
<실시예 27>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-(6-메틸-피리딘-2-일)-아민.
출발 물질: 6-메틸-2-아미노-피리딘. RT = 3.86 분. MS m/z 484.3
<실시예 28>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-피리딘-2-일-아민.
출발 물질: 2-아미노-피리딘. RT = 3.84 분. MS m/z 470.2
<실시예 29>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-시클로프로필메틸-아민.
출발물질: 시클로프로필-에틸아민. RT = 3.86 분. MS m/z 447.3
<실시예 30>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시-피리딘-3-일메틸]-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민.
출발 물질: 2-(4-모르폴리노)-에틸아민. RT = 3.98 분. MS m/z 506.3.
<실시예 31>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-피리미딘-4-일-아민.
출발 물질: 4-아미노피리미딘. RT = 3.66 분. MS m/z 471.2.
<실시예 32>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-시클로프로필-아민.
출발 물질: 시클로프로필아민. RT = 3.88 분. MS m/z 433.2
<실시예 33>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아민.
출발 물질: 6-메톡시-2-아미노-피리딘. RT = 3.99 분. MS m/z 500.3
<실시예 34>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민.
출발 물질: 1-(2-피롤리디노)-에틸아민. RT = 3.89 분. MS m/z 490.3.
<실시예 35>
(7R, 9aS)-트랜스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-[5-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일메틸)-피리딘-2-일옥시메틸]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진.
출발 물질: 1-메틸호모피페라진. RT = 3.88 분. MS m/z 490.3.
<실시예 36>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아민.
출발 물질: 2-(아미노메틸)-테트라히드로푸란. RT = 3.89 분. MS m/z 477.2.
<실시예 37>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]-피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-(1-페닐-에틸)-아민
출발 물질: 1-페닐-에틸-아민. MS m/z 498.1(M+1).
<실시예 38>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-피리딘-3-일메틸-아민
출발 물질: 3-피리딜-메틸아민. MS m/z 485.1 (M+1).
<실시예 39>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-피리딘-3-일-아민
출발 물질: 3-피리딜-메틸아민: HPLC 칼럼. MS m/z 471.1 (M+1).
<실시예 40>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-티아졸-2-일-아민.
<단계 1>
(7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올
(옥타히드로-퀴나졸린-3-일)-메탄올 (5.42 g, 26.2 mmol), 1,8-디아조비시클로[5.4.0]-운데스-7-엔 (12.9 ml, 85 mmol) 및 3-클로로-벤조[d]이속사졸 (5.54 g, 32.3 mmol)을 피리딘 (16 ml) 중에 용해시키고 이어서 18 시간 동안 교반하면서 가열하였다 (110 ℃). 10% 수성 중탄산나트륨 및 메틸렌 클로라이드 (각 250 ml)를 첨가하고 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 이어서 수성상을 새로운 메틸렌 클로라이드 100 ml로 3 번 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (무수 황산나트륨) 진공 하에 농축하여 비결정질 고형물 (4.88 g)을 수득하였다. 전체 시료를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 47-61 마이크론 메쉬; 메탄올/메틸렌 클로라이드 = 부피비 6.94로 용리)하여 비결정질 고형물로서 표제 화합물 (3.46 g, 43% 수율)을 수득하였다. MS m/z 306 (M+1).
<단계 2>
(7R, 9aS)-트랜스-6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
전 단계의 표제 화합물 (4.07 g, 14.18 mmol)의 용액에 6-메틸-2-히드록시피콜리네이트 (3.25 g, 21.3 mmol), 디에틸아조디카르복실레이트 (2.7 ml, 17.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (4.46 g, 17.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 ml) 중에서 합하였다. 상기 용액을 가열하고 (50 ℃) 18 시간 동안 교반하였다. 10% 수성 중탄산나트륨 및 메틸렌 클로라이드 (각 100 ml)를 첨가하고 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 이어서 수성상을 새로운 메틸렌 클로라이드 50 ml로 3 번 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 순차적으로 1 N 수성 수산화나트륨 및 10% 수성 중탄산나트륨으로 추출하였다. 분리된 유기상을 건조시키고 (무수 황산나트륨) 용매를 진공 하에 제거하였다. 시료를 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (3.39 g, 56% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00022
<단계 3>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7- 일메톡시)-피리딘-2-일]-메탄올
테트라히드로푸란 (30 ml) 중 전 단계의 표제 화합물 (2.76 g, 6.54 mmol)의 잘 교반된 빙조 냉각 부분 용액에 리튬 알루미늄 수소화물 (7.0 ml, 7.0 mmol)의 1.0 M 테트라히드로푸란 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 1 N 수성 수산화나트륨 총 1 ml를 조심스럽게 적가하여 켄칭하였다 (0 ℃ 에서). 주변 온도에서 30 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 진공 하에 용매를 제거하여 오일을 수득하였다. 시료를 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (2.05 g, 50% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00023
<단계 4>
(7R, 9aS)-트랜스-메탄술폰산 6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 (20ml) 중 전 단계의 표제 화합물 (2.05 g, 5.2 mmol) (부분적으로 용해됨) 및 트리에틸아민 (1.09 mL, 7.90 mmol)의 잘 교반된 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (0.45 mL, 5.7 mmol)를 주변 온도에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 10% 수성 중탄산나트륨 (메틸렌 클로라이드 20 ml가 첨가됨)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 새로운 메틸렌 클로라이드 10 ml로 3 번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (무수 황산나트륨) 진공 하에 농축하여 점성 오일로서 표제 화합물 (2.21 g, 90%)을 수득하였다. 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
진단 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.15 ppm.
<단계 5>
일반적인 절차
아세토니트릴 (1 ml) 중 전 단계의 메실레이트 표제 화합물 (0.03 mmol, 14.2 mg) 및 적절한 아민 (0.12 mmol)으로 이루어진 반응 혼합물을 2-드람 바이알에서 90 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 DMSO 1.8 mL 중에 용해시키고 정제용 12×32 mm HPLC 바이알 중 0.45 MM 나일론 아크로디스크를 통해 여과하였다.
실시예 41-52에서 실시예 40, 단계 5의 일반적인 절차를 사용하고 Waters Symmetry (C18, 5 μM, 30×150 mm, 유속 20 mL/분, 0.1% TFA/CH3CN)로 표제 화합물을 제조하였다. 각 실시예에 대한 출발 물질은 하기에 나타내었다:
<실시예 41>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-티아졸-2-일-아민.
출발 물질: 2-아미노-티아졸 및 단계 4의 메실레이트. RT = 8.50 분.
MS m/z 476.2
<실시예 42>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7- 일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-(3-메틸-피리딘-4-일)-아민.
출발 물질: 4-아미노-피리딘. RT = 8.58 분. MS m/z 484.3
<실시예 43>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7- 일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민.
출발 물질: 5-메틸-2-아미노-피라졸. RT = 8.56 분. MS m/z 473.3.
<실시예 44>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-(5-메틸-피리딘-2-일)-아민.
출발 물질: 5-메틸-2-아미노-피리딘. RT = 8.66 분. MS m/z 484.3
<실시예 45>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-(1H-피라졸-3-일)-아민.
출발 물질: 3-아미노-피라졸. RT = 8.60 분. MS m/z 459.2.
<실시예 46>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-(6-메틸-피리딘-2-일)-아민.
출발 물질: 6-메틸-2-아미노-피리딘. RT = 8.75 분. MS m/z 484.3.
<실시예 47>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-피리딘-2-일-아민.
출발 물질: 2-아미노-피리딘. RT = 8.50 분. MS m/z 470.2.
<실시예 48>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시-피리딘-2-일메틸]-시클로프로필메틸-아민.
출발 물질: 아미노메틸-시클로프로판. RT = 8.65 분. MS m/z 447.3.
<실시예 49>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민.
출발 물질: 2-(4-모르폴리노)에틸아민. RT = 8.17 분. MS m/z 506.3.
<실시예 50>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-피리미딘-4-일-아민.
출발 물질: 4-아미노-피라진. RT = 8.40 분. MS m/z 471.2.
<실시예 51>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시-피리딘-2-일메틸]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아민.
출발 물질: 6-메톡시-3-아미노-피리딘. RT = 8.88 분. MS m/z 500.3.
<실시예 52>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-(2-피롤리딘-1-에틸)-아민.
출발 물질: 2-피롤리디노-에틸아민. RT = 8.16 분. MS m/z 490.3
<실시예 53>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-디에틸-아민
<단계 1>
(옥타히드로-퀴나졸린-3-일)-메탄올 (5.42 g, 26.2 mmol), 1,8-디아조비시클로[5.4.0]-운데스-7-엔 (12.9 ml, 85 mmol) 및 3-클로로-벤조[d]이속사졸 (5.54 g, 32.3 mmol)을 피리딘 (16 ml) 중에 용해시키고 이어서 18 시간 동안 교반하면서 가열하였다 (110 ℃). 10% 수성 중탄산나트륨 및 메틸렌 클로라이드 (각 250 ml)를 첨가하고 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 이어서 수성상을 새로운 메틸렌 클로라이드 100 ml로 3 번 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (무수 황산나트륨) 진공 하에 농축하여 비결정질 고형물 (4.88 g)을 수득하였다. 전체 시료를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 47-61 마이크론 메쉬; 메탄올/메틸렌 클로라이드 = 부피비 6.94로 용리)하여 비결정질 고형물로서 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (3.46 g, 43% 수율)을 수득하였다. MS m/z 306 (M+1).
무수 아세토니트릴 3 mL 중 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (0.28 g, 1.7 mmol)의 용액에 디에틸아민 (0.36 mL, 3.46 mmol) 이어서 탄산칼륨 (240 mg. 1.73 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 세 차례 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축하여 오일을 수득하고 실리카 겔 크로 마토그래피로 정제하여 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-디에틸아민 (290 mg, 85% 수율)을 수득하였다. 진단 1H NMR (400 MHz, CDC13) 1.01-1.15 (m, 6H), 2.35-2.50 (m, 4H), 3.45-3.65 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.31 (d, 1H, J=2.1 Hz); MS 199.2 (M+H).
(7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (336 mg, 1.17 mmol)에 테트라히드로푸란 (6 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (1.46 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-디에틸아민 (290 mg, 1.46 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고 생성된 고체를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (98 mg, 22% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00024
<실시예 54>
(7R, 9aS)-트랜스-1-[6-(벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-피롤리딘-3-올
무수 아세토니트릴 (10 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸) 피리딘 (1.0 g, 6.2 mmol)의 용액에 (S)-3-히드록시-피롤리딘 (1.03 mL, 12.4 mmol) 이어서 탄산칼륨 (858 mg, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 세 차례 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축하여 수득한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(6-클로로- 피리딘-3-일메틸)-피롤리딘-3-올 (900 mg, 68% 수율)을 수득하였다. 진단 C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 35.1, 52.5, 56.7, 63.0, 71.4, 124.2, 133.4, 139.6, 149.9, 150.4; MS 213.2 (M+H).
실시예 53, 단계 1에서처럼 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (193 mg, 0.67 mmol)에 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.66 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 (S)-1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-피롤리딘-3-올 (140 mg, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 2 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (52 mg, 17% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00025
<실시예 55>
(7R, 9aS)-트랜스-1-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-피롤리딘-3-올
무수 아세토니트릴 (10 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (1.0 g, 6.3 mmol)의 용액에 (R)-3-히드록시-피롤리딘 (1.05 mL, 12.6mmol) 이어서 탄산칼륨 (858 mg, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 세 차례 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 수득한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-피롤리딘-3-올 (1.03 g, 77% 수율)을 수득하였다. 진단 C13 NMR (100 MHz, CDCl3) 35.1, 52.5, 56.7, 63.0, 71.4, 124.2, 133.4, 139.6, 149.9, 150.4; MS 213.2 (M+H).
실시예 53, 단계 1에서처럼 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (189 mg, 0.66 mmol)에 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.65 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 (R)-1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-피롤리딘-3-올 (138 mg, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 2 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 13% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00026
<실시예 56>
(7R, 9aS)-트랜스-7-(5-아제티딘-1-일메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
무수 아세토니트릴 (4 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸) 피리딘 (0.34 g, 2.1 mmol)의 용액에 아제티딘-히드로클로라이드 (389 mg, 4.14 mmol) 이어서 탄산칼륨 (572 mg, 4.14 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 80 ℃에서 세 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 세 차례 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 수득한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아제티딘 (200 mg, 53% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00027
실시예 53, 단계 1과 같이 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (255 mg, 0.88 mmol)에 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (1.10 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아제티딘 (200 mg, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 5 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (157 mg, 41% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00028
<실시예 57>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민
무수 아세토니트릴 (4 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (384 mg, 2.37 mmol)의 용액에 1-메틸-2-메톡시에틸아민 (0.51 mL, 4.74 mmol) 이어서 탄산칼륨 (328 mg, 2.37 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 세 차례 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 수득한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (6-클로로-피리딘-3-일메틸)-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민 (395 mg, 78% 수율)을 수득하였다. 진단 1H NMR (400 MHz, CDC13) 2.25 (s, 3H), 2.59 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.32 (s, 3H), 3.49 (t, 2H, J=5.6 Hz), 7.26 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.68 (dd, 1H, J=8.3 및 2.5 Hz), 8.27 (d, 1H, J=1.6 Hz); MS 215.2 (M+H)
실시예 53, 단계 1과 같이 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (344 mg, 1.20 mmol)에 테트라히드로푸란 (8 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (1.5 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 (6-클로로-피리딘-3-일메틸)-(2-메 톡시-에틸)-메틸-아민 (325 mg, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 12 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (308 mg, 55% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00029
<실시예 58>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-시클로펜틸-메틸-아민
무수 아세토니트릴 (4 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (318 mg, 1.96 mmol)의 용액에 N-메틸시클로펜틸아민 (395 mg, 3.92 mmol) 이어서 탄산칼륨 (270 mg, 1.96 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 세 차례 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 수득한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (6-클로로-피리딘-3-일메틸)-시클로펜틸-메틸-아민 (340 mg, 77% 수율)을 수득하였다. 진단 1H NMR (400 MHz, CDC13) 1.40-1.90 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.78-2.89 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 7.29 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.70-7.80 (m, 1H), 8.28 (d, 1H, J=2.1 Hz); MS 225.3 (M+H)
실시예 53, 단계 1과 같이 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3- 일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (350 mg, 1.21 mmol)에 테트라히드로푸란 (8 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (1.52 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 (6-클로로-피리딘-3-일메틸)-시클로펜틸-메틸-아민 (340 mg, 1.52 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 5 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (271 mg, 47% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00030
<실시예 59>
(7R, 9aS)-트랜스-N-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-N,N'-디메틸-에탄-1,2-디아민
무수 아세토니트릴 (8 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (586 mg, 3.62 mmol)의 용액에 N-N'-디메틸에틸렌디아민 (756 mg, 7.24 mmol) 이어서 탄산칼륨 (500 mg, 3.62 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 세 차례 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 수득한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-N,N'-디메틸-에탄-1,2-디아민 (400 mg, 52% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00031
실시예 53, 단계 1과 같이 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (273 mg, 0.95 mmol)에 테트라히드로푸란 (6 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (1.19 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 N-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-N,N'-디메틸-에탄-1,2-디아민 (253 mg, 1.19 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 12 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00032
<실시예 60>
(7R, 9aS)-트랜스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-[5-(2-메틸-아지리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일옥시메틸]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
무수 아세토니트릴 (4 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (352 mg, 2.17 mmol)의 용액에 2-메틸-아지리딘 (0.4 ml, 4.34 mmol) 이어서 탄산칼륨 (300 mg, 2.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 세 차례 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 수득한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-(2-메틸-아지리딘-1-일메틸)-피리딘 (66 mg, 17% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00033
실시예 53, 단계 1과 같이 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (83 mg, 0.29 mmol)에 테트라히드로푸란 (2 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.36 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 2-클로로-5-(2-메틸-아지리딘-1-일메틸)-피리딘 (66 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 12 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 16% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00034
<실시예 61>
(7R, 9aS)-트랜스-7-(5-아제판-1-일메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
무수 아세토니트릴 (5 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (419 mg, 2.59 mmol)의 용액에 아자시클로헵탄 (512 mg, 5.18 mmol) 이어서 탄산칼륨 (358 mg, 2.59 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 냉각시 킨 후에, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 세 차례 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 수득한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아제판 (340 mg, 59% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00035
실시예 53, 단계 1과 같이 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (284 mg, 0.99 mmol)에 테트라히드로푸란 (6 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (1.24 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아제판 (278 mg, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 12 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (37 mg, 8% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00036
<실시예 62>
(7R, 9aS)-트랜스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-[5-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일옥시메틸]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
무수 아세토니트릴 (5 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (369 mg, 2.28 mmol)의 용액에 (S)-(+)-2-(메톡시메틸) 피롤리딘 (521 mg, 4.52 mmol) 이어서 탄산칼륨 (314 mg, 2.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 55 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 세 차례 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 수득한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘 (450 mg, 82% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00037
실시예 53, 단계 1과 같이 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (287 mg, 1.00 mmol)에 테트라히드로푸란 (6 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (1.25 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 2-클로로-5-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘 (300 mg, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 5 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (177 mg, 36% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00038
<실시예 63>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7- 일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-tert-부틸-아민
무수 아세토니트릴 (7 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (537 mg, 3.31 mmol)의 용액에 tert-부틸아민 (0.7 ml, 6.62 mmol) 이어서 탄산칼륨 (457 mg, 3.31 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 세 차례 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 수득한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아민 (387 mg, 59% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00039
실시예 53, 단계 1과 같이 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (222 mg, 0.77 mmol)에 테트라히드로푸란 (4 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.96 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 tert-부틸-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아민 (190 mg, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 12 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 43% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00040
<실시예 64>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-tert-부틸-메틸-아민
무수 아세토니트릴 (7 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (570 mg, 3.52 mmol)의 용액에 N-메틸-t-부틸아민 (608 mg, 7.04 mmol) 이어서 탄산칼륨 (486 mg, 3.52 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 세 차례 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 수득한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-메틸-tert-부틸-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아민 (420 mg, 56% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00041
실시예 53, 단계 1과 같이 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (226 mg, 0.79 mmol)에 테트라히드로푸란 (4 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.98 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 N-메틸-tert-부틸-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아민 (206 mg, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 12 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (111 mg, 30% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00042
<실시예 65>
(7R, 9aS)-트랜스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-(5-티아졸리딘-3-일메틸-피리딘-2- 일옥시메틸)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
무수 아세토니트릴 (4 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (500 mg, 3.08 mmol)의 용액에 티아졸리딘 (0.42 ml, 6.17 mmol) 이어서 탄산칼륨 (852 mg, 6.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 세 차례 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 수득한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-티아졸리딘-3-일메틸-피리딘 (275 mg, 42% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00043
실시예 53, 단계 1과 같이 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (134 mg, 0.47 mmol)에 테트라히드로푸란 (2 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.58 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 2-클로로-5-티아졸리딘-3-일메틸-피리딘 (124 mg, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 12 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제 하여 표제 화합물 (184 mg, 84% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00044
<실시예 66>
(7R, 9aS)-트랜스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-(5-이미다졸-1-일메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
무수 아세토니트릴 (4 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (500 mg, 3.08 mmol)의 용액에 이미다졸 (420 ml, 6.17 mmol) 이어서 탄산칼륨 (852 mg, 6.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 세 차례 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 수득한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-이미다졸-1-일메틸-피리딘 (410 mg, 69% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00045
실시예 53, 단계 1과 같이 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (237 mg, 0.83 mmol)에 테트라히드로푸란 (4 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (1.03 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 2-클로로-5-이미다졸-1-일메틸-피리딘 (200 mg, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 12 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (229 mg, 62% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00046
<실시예 67>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-시클로헥실-메틸-아민
무수 아세토니트릴 (8 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (500 mg, 3.08 mmol)의 용액에 N-메틸시클로헥실아민 (384 mg, 3.39 mmol) 이어서 탄산칼륨 (468 mg, 3.39 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 세 차례 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 수득한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (6-클로로-피리딘-3-일메틸)-시클로헥실-메틸-아민 (700 mg, 95% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00047
실시예 53, 단계 1과 같이 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (263 mg, 0.92 mmol)에 테트라히드로푸란 (4 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (1.15 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 (6-클로로-피리딘-3-일메틸)-시클로헥실-메틸-아민 (274 mg, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 12 시간 동안 환 류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (203 mg, 45% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00048
<실시예 68>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7 일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-디메틸-아민
무수 아세토니트릴 (7 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (509 mg, 3.14 mmol)의 용액에 THF 중 디메틸아민 2M 용액 (3.14 ml, 6.28 mmol) 이어서 탄산칼륨 (434 mg, 3.14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 55 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 세 차례 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 수득한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-디메틸아민 (194 mg, 36% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00049
실시예 53, 단계 1과 같이 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (430 mg, 1.50 mmol)에 테트라히드로푸란 (10 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (1.87 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-디 메틸아민 (320 mg, 1.87 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 3 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (270 mg, 43% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00050
<실시예 69>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-에틸-메틸-아민
무수 아세토니트릴 (11 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (1.0 g, 6.17 mmol)의 용액에 메틸에틸아민 (1.06 ml, 12.3 mmol) 이어서 탄산칼륨 (850 mg, 6.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 세 차례 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 수득한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-메틸에틸아민 (1.0 mg, 87% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00051
실시예 53, 단계 1과 같이 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (460 mg, 1.60 mmol)에 테트라 히드로푸란 (10 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (2.0 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-메틸에틸아민 (370 mg, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 3 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 57% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00052
<실시예 70>
(7R 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)피리딘-3-일메틸]-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아민
무수 아세토니트릴 (11 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (1.0 g, 6.17 mmol)의 용액에 2-아미노-1-메톡시프로판 (1.30 ml, 12.3 mmol) 이어서 탄산칼륨 (850 mg, 6.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 세 차례 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 수득한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (6-클로로-피리딘-3-일메틸)-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아민 (640 mg, 48% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00053
실시예 53, 단계 1과 같이 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3- 일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (279 mg, 0.98 mmol)에 테트라히드로푸란 (7 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (1.22 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 (6-클로로-피리딘-3-일메틸)-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아민 (263 mg, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 3 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (210 mg, 46% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00054
<실시예 71>
(7R, 9aS)-트랜스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-[5-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일옥시메틸]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
무수 아세토니트릴 (6 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (498 mg, 3.07 mmol)의 용액에 2-메틸-피롤리디논 (0.63 ml, 6.14 mmol) 이어서 탄산칼륨 (424 mg, 3.07 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 세 차례 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 수득한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘 (500 mg, 78% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00055
실시예 53, 단계 1과 같이 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (177 mg, 0.62 mmol)에 테트라히드로푸란 (3 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.77 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 2-클로로-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘 (162 mg, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 3 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (235 mg, 82% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00056
<실시예 72>
(7S, 9aS)-시스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-(5-피페리딘-1-일메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
<단계 1>
(옥타히드로-퀴나졸린-3-일)-메탄올 (18.8 g, 90.7 mmol), 1,8-디아조비시클로[5.4.0]-운데스-7-엔 (43.4 ml, 290.2 mmol) 및 3-클로로-벤조[d]이속사졸 (13.9 g, 90.7 mmol)을 피리딘 (60 ml) 중에 용해시키고 이어서 18 시간 동안 교반하면서 가열하였다 (95 ℃). 물 (300 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (250 ml)를 첨가하고 혼합 물을 격렬하게 교반하였다. 이어서 수성상을 새로운 메틸렌 클로라이드 100 ml로 3 번 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (무수 황산나트륨) 진공 하에 농축하여 비결정질 고형물을 수득하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 고형물로서 (7S, 9aS)-시스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (7.08 g, 27% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00057
무수 아세토니트릴 (7 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (578 mg, 3.57 mmol)의 용액에 피페리딘 (0.71 ml, 7.14 mmol) 이어서 탄산칼륨 (493 mg, 3.57 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 세 차례 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 수득한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-피페리딘-1-일메틸-피리딘 (581 mg, 77% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00058
위에서 제조한 (7S, 9aS)-시스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (170 mg, 0.59 mmol)에 테트라히드로푸란 (2 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.74 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 2-클로로-5-피페리딘-1-일메틸-피리딘 (155 mg, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 3 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭 하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (176 mg, 65% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00059
<실시예 73>
(7S, 9aS)-시스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-디메틸-아민
실시예 72, 단계 2에 기재된 일반적인 절차를 따르고 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘을 사용하였다. 상기 반응으로 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-디메틸아민 (194 mg, 36% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00060
실시예 72, 단계 1에서처럼 제조한 (7S, 9aS)-시스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (155 mg, 0.54 mmol)에 테트라히드로푸란 (2 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.68 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-디메틸아민 (115 mg, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 3 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (151 mg, 66% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00061
<실시예 74>
(7S, 9aS)-시스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-에틸-메틸-아민
실시예 72, 단계 2에 기재된 일반적인 절차를 따르고 사용하였다. 상기 반응으로 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-메틸에틸아민 (1.0 g, 87% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00062
실시예 72, 단계 1에서처럼 제조한 (7S, 9aS)-시스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (146 mg, 0.51 mmol)에 테트라히드로푸란 (2 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.64 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-메틸에틸아민 (118 mg, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 4 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (112 mg, 50% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00063
<실시예 75>
(7S, 9aS)-시스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-시클로펜틸-메틸-아민
실시예 72, 단계 2에 기재된 일반적인 절차를 따르고 N-메틸시클로펜틸아민을 사용하였다. 상기 반응으로 (6-클로로-피리딘-3-일메틸)-시클로펜틸-메틸-아민 (340 mg, 77% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00064
실시예 72, 단계 1에서처럼 제조한 (7S, 9aS)-시스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (147 mg, 0.51 mmol)에 테트라히드로푸란 (2 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.64 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 (6-클로로-피리딘-3-일메틸)-시클로펜틸-메틸-아민 (143 mg, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 5 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 62% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00065
<실시예 76>
(7S, 9aS)-시스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일 메톡시)-피리딘-3-일메틸]-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민
실시예 72, 단계 2에 기재된 일반적인 절차를 따르고 1-메틸-2-메톡시에틸아민을 사용하였다. 상기 반응으로 (6-클로로-피리딘-3-일메틸)-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민 (395 mg, 78% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00066
실시예 72, 단계 1에서처럼 제조한 (7S, 9aS)-시스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (152 mg, 0.53 mmol)에 테트라히드로푸란 (2 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.66 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 (6-클로로-피리딘-3-일메틸)-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민 (141 mg, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 12 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00067
<실시예 77>
(7S, 9aS)-시스-7-(5-아제티딘-1-일메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
실시예 72, 단계 2에 기재된 일반적인 절차를 따르고 아제티딘-히드로클로라 이드를 사용하였다. 상기 반응으로 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아제티딘 (200 mg, 53% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00068
실시예 72, 단계 1에서처럼 제조한 (7S, 9aS)-시스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (151 mg, 0.53 mmol)에 테트라히드로푸란 (2 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.66 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아제티딘 (120 mg, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 5 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (162 mg, 71% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00069
<실시예 78>
(7S, 9aS)-시스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-[5-(2-메틸-아지리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일옥시메틸]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
실시예 72, 단계 2에 기재된 일반적인 절차를 따르고 2-메틸-아지리딘을 사용하였다. 상기 반응으로 2-클로로-5-(2-메틸-아지리딘-1-일메틸)-피리딘 (66 mg, 17% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00070
실시예 72, 단계 1에서처럼 제조한 (7S, 9aS)-시스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (179 mg, 0.62 mmol)에 테트라히드로푸란 (2 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.78 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 2-클로로-5-(2-메틸-아지리딘-1-일메틸)-피리딘 (142 mg, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 12 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (96 mg, 36% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00071
<실시예 79>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민
<단계 1>
무수 아세토니트릴 (5 mL) 중 2-클로로-6-(브로모메틸)피리딘 (490 mg, 2.37 mmol)의 용액에 2-메톡시-N-메틸에틸아민 (0.51 mL, 4.74 mmol) 및 탄산칼륨 (328 mg, 2.37 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 세 차례 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 수득한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (6-클로로-피리딘-2-일메틸)-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민 (478 mg, 94% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00072
<단계 2>
실시예 53, 단계 1에서처럼 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (171 mg, 0.60 mmol)에 테트라히드로푸란 (3 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.74 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 (6-클로로-피리딘-2-일메틸)-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민 (158 mg, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 50 ℃에서 12 시간 동안 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (194 mg, 70% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00073
<실시예 80>
(7R, 9aS)-트랜스-1-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-피롤리딘-3-올
실시예 79, 단계 1에 기재된 일반적인 절차를 따르고 3-히드록시-피롤리딘을 사용하였다. 상기 반응으로 1-(6-클로로-피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-올 (584 mg, 90% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00074
실시예 53, 단계 1에서처럼 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (194 mg, 0.68 mmol)에 테트라히드로푸란 (3 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.85 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 1-(6-클로로-피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-올 (180 mg, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 12 시간 동안 50 ℃에서 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (38 mg, 11% 수율)을 수득하였다. MS m/z 464.5 (M+1).
<실시예 81>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1.2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-디메틸-아민
실시예 79, 단계 1에 기재된 일반적인 절차를 따르고 디메틸아민을 사용하였다. 상기 반응으로 1-(6-클로로-피리딘-2-일메틸)-디메틸아민 (356 mg, 81% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00075
실시예 53, 단계 1에서처럼 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (207 mg, 0.72 mmol)에 테트라히드로푸란 (3 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.90 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 1-(6-클로로-피리딘-2-일메틸)-디메틸아민 (153 mg, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 12 시간 동안 50 ℃에서 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (258 mg, 85% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00076
<실시예 82>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-시클로헥실-메틸-아민
실시예 79, 단계 1에 기재된 일반적인 절차를 따르고 N-메틸시클로헥실아민을 사용하였다. 상기 반응으로 (6-클로로-피리딘-2-일메틸)-시클로헥실-메틸-아민 (598 mg, 99% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00077
실시예 53, 단계 1에서처럼 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (122 mg, 0.43 mmol)에 테트라 히드로푸란 (3 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.53 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 (6-클로로-피리딘-2-일메틸)-시클로헥실-메틸-아민 (126 mg, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 12 시간 동안 50 ℃에서 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (72 mg, 34% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00078
<실시예 83>
(7S, 9aS)-시스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-시클로헥실-메틸-아민
실시예 79, 단계 1에 기재된 일반적인 절차를 따르고 N-메틸시클로헥실아민을 사용하였다. 상기 반응으로 (6-클로로-피리딘-2-일메틸)-시클로헥실-메틸-아민 (598 mg, 99% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00079
실시예 72, 단계 1에서처럼 제조한 (7S, 9aS)-시스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (122 mg, 0.43 mmol)에 테트라히드로푸란 (2 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.53 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 (6-클로로-피리딘-2-일메틸)-시클로 헥실-메틸-아민 (126 mg, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 50 ℃에서 12 시간 동안 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 38% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00080
<실시예 84>
(7S, 9aS)-시스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-디메틸-아민
실시예 79, 단계 1에 기재된 일반적인 절차를 따르고 디메틸아민을 사용하였다. 상기 반응으로 1-(6-클로로-피리딘-2-일메틸)-디메틸아민 (356 mg, 81% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00081
실시예 72, 단계 1에서처럼 제조한 (7S, 9aS)-시스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (116 mg, 0.40 mmol)에 테트라히드로푸란 (2 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.50 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 1-(6-클로로-피리딘-2-일메틸)-디메틸아민 (85 mg, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 50 ℃에서 12 시간 동안 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (67 mg, 40% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00082
<실시예 85>
(7S, 9aS)-시스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민
실시예 79, 단계 1에 기재된 일반적인 절차를 따르고 2-메톡시-N-메틸에틸아민을 사용하였다. 상기 반응으로 (6-클로로-피리딘-2-일메틸)-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민 (478 mg, 94% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00083
실시예 72, 단계 1에서처럼 제조한 (7S, 9aS)-시스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (115 mg, 0.40 mmol)에 테트라히드로푸란 (2 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.50 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 (6-클로로-피리딘-2-일메틸)-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민 (107 mg, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 50 ℃에서 12 시간 동안 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (124 mg, 67% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00084
<실시예 86>
(7R, 9aS)-트랜스-1-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-(R)-피롤리딘-3-올
실시예 79, 단계 1에 기재된 일반적인 절차를 따르고 (R)-3-히드록시-피롤리딘을 사용하였다. 상기 반응으로 (R)-1-(6-클로로-피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-올 (612 mg, 93% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00085
실시예 53, 단계 1에서처럼 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (182 mg, 0.63 mmol)에 테트라히드로푸란 (3 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.79 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 (R)-1-(6-클로로-피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-올 (168 mg, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 50 ℃에서 12 시간 동안 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (43 mg, 15% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00086
<실시예 87>
(7R, 9aS)-트랜스-1-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-(S)-피롤리딘-3-올
실시예 79, 단계 1에 기재된 일반적인 절차를 따르고 (S)-3-히드록시-피롤리딘을 사용하였다. 상기 반응으로 (S)-1-(6-클로로-피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-올 (584 mg, 90% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00087
실시예 53, 단계 1에서처럼 제조한 (7S, 9aS)-시스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (186 mg, 0.65 mmol)에 테트라히드로푸란 (3 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.81 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 (S)-1-(6-클로로-피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-올 (172 mg, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 50 ℃에서 12 시간 동안 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (38 mg, 13% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00088
<실시예 88>
(7S, 9aS)-시스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일 메톡시)-피리딘-3-일메틸]-시클로헥실-메틸-아민
실시예 79, 단계 2에 기재된 일반적인 절차를 따르고 N-메틸시클로헥실아민을 사용하였다. 상기 반응으로 (6-클로로-피리딘-3-일메틸)-시클로헥실-메틸-아민 (700 mg, 95% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00089
실시예 72, 단계 1에서처럼 제조한 (7S, 9aS)-시스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (129 mg, 0.45 mmol)에 테트라히드로푸란 (2 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.56 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 (6-클로로-피리딘-3-일메틸)-시클로헥실-메틸-아민 (133 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 환류로 12 시간 동안 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (115 mg, 52% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00090
<실시예 89>
(7S, 9aS)-시스-1-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-피롤리딘-(S)-3-올
실시예 72, 단계 2에 기재된 일반적인 절차를 따르고 (S)-3-히드록시-피롤리딘을 사용하였다. 상기 반응으로 (S)-1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-피롤리딘-3- 올 (900 mg, 68% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00091
실시예 72, 단계 1에서처럼 제조한 (7S, 9aS)-시스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (196 mg, 0.68 mmol)에 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.85 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 (S)-1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-피롤리딘-3-올 (180 mg, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 2 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (37 mg, 12% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00092
<실시예 90>
(7R, 9aS)-트랜스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-(5-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
실시예 72, 단계 2에 기재된 일반적인 절차를 따르고 피롤리딘을 사용하였다. 상기 반응으로 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-피롤리딘 (900 mg, 68% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00093
실시예 53, 단계 1에서처럼 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (215 mg, 0.75 mmol)에 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.94 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-피롤리딘 (184 mg, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 12 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (223 mg, 67% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00094
<실시예 91>
(7R, 9aS)-트랜스-2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-7-(5-피롤리딘-1-일메틸-피리딘- 2-일옥시메틸)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
실시예 72, 단계 2에 기재된 일반적인 절차를 따르고 피롤리딘을 사용하였다. 상기 반응으로 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-피롤리딘 (900 mg, 68% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00095
실시예 1, 단계 4에서처럼 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (215 mg, 0.75 mmol)에 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.94 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-피롤리딘 (184 mg, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 2 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00096
<실시예 92>
(7R, 9aS)-트랜스-1-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-피페리딘-4-올
메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중 (7R, 9aS)-트랜스-[5-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일]-메탄올 (120 mg, 0.30 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 mL, 0.35mmol)의 잘 교반된 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (40 μl, 0.05 mmol)를 주변 온도에서 첨가하였다. 이어서 반응물을 1 시간 동안 교반하고 10% 수성 중탄산나트륨 (메틸렌 클로라이드 20 ml가 첨가됨)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 새로운 메틸렌 클로라이드 10 ml로 3 번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (무수 황산나트륨) 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
아세토니트릴 (1 ml) 중 전 단계의 (7R, 9aS)-트랜스-메탄술폰산 5-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸 에스테르 및 4-히드록시피페리딘 (15 mg, 0.15 mmol)으로 이루어진 반응 혼합물을 2-드람 바이알에서 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 여과하여 표제 화합물 (20 mg, 80%)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00097
<실시예 93>
(7S, 9aS)-시스-1-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-피롤리딘-(R)-3-올
실시예 72, 단계 2에 기재된 일반적인 절차를 따르고 (R)-3-히드록시-피롤리딘을 사용하였다. 상기 반응으로 (R)-1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-피롤리딘-3-올 (900 mg, 68% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00098
실시예 72, 단계 1에서처럼 제조한 (7S, 9aS)-시스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (176 mg, 0.61 mmol)에 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.77 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 (R)-1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-피롤리딘-3-올 (163 mg, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 2 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 10% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00099
<실시예 94>
(7R, 9aS)-트랜스-7-(5-아제티딘-1-일메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-2-(5-플루오로- 벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
실시예 72, 단계 2에 기재된 일반적인 절차를 따르고 아제티딘-히드로클로라이드를 사용하였다. 상기 반응으로 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아제티딘 (200 mg, 53% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00100
실시예 1, 단계 4에서처럼 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-(5-플루오로)-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (95 mg, 0.31 mmol)에 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.39 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아제티딘 (71 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 5 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물 (68 mg, 49% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00101
<실시예 95>
(7R, 9aS)-트랜스-{6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시]-피리딘-3-일메틸}-디메틸-아민
실시예 72, 단계 2에 기재된 일반적인 절차를 따르고 디메틸아민을 사용하였다. 상기 반응으로 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-디메틸아민 (194 mg, 36% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00102
실시예 1, 단계 4에서처럼 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (78 mg, 0.25 mmol)에 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.32 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-디메틸아민 (54 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 3 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 32% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00103
<실시예 96>
(7R, 9aS)-트랜스-에틸-{6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시]-피리딘-3-일메틸}-메틸-아민
실시예 72, 단계 2에 기재된 일반적인 절차를 따르고 메틸에틸아민을 사용하였다. 상기 반응으로 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-메틸에틸아민 (1.0 g, 87% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00104
실시예 1, 단계 4에서처럼 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (82 mg, 0.27 mmol)에 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (0.34 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-메틸에틸아민 (62 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 3 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (46 mg, 38% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00105
<실시예 97>
(7R, 9aS)-트랜스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-(6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일옥 시메틸)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
아세토니트릴 (3 ml) 중 실시예 40, 단계 4와 같이 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-메탄술폰산 6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸 에스테르 (59 mg, 0.13 mmol) 및 피롤리디논 (36 mg, 0.5 mmol)의 용액을 50 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 (35 mg, 64%)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00106
<실시예 98>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸-벤질-아민
아세토니트릴 (3 ml) 중 실시예 40, 단계 4와 같이 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-메탄술폰산 6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸 에스테르 (55 mg, 0.14 mmol) 및 벤질아민 (54 mg, 0.5 mmol)의 용액을 90 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 (16 mg, 24%)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00107
<실시예 99>
(7R, 9aS)-트랜스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-(6-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
아세토니트릴 (3 ml) 중 실시예 40, 단계 4와 같이 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-메탄술폰산 6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸 에스테르 (59 mg, 0.13 mmol) 및 모르폴린 (44 mg, 0.5 mmol)의 용액을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 (29 mg, 51%)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00108
<실시예 100>
(7R, 9aS)-트랜스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
아세토니트릴 (4 ml) 중 실시예 19, 단계 4와 같이 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-메탄술폰산 5-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸 에스테르 (50 mg, 0.25 mmol) 및 모르폴린 (63 mg, 0.75 mmol)의 용액을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 (31 mg, 26%)을 수득하였 다.
Figure 112005050506050-pct00109
<실시예 101>
(7R, 9aS)-트랜스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-(5-피페리딘-1-일메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
아세토니트릴 (2 ml) 중 실시예 19, 단계 4와 같이 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-메탄술폰산 5-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸 에스테르 (249 mg, 0.49 mmol) 및 피페리딘 (125 mg, 1.47 mmol)의 용액을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 (35 mg, 16%)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00110
<실시예 102>
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-디이소프로필-아민
아세토니트릴 (2 ml) 중 실시예 19, 단계 4와 같이 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-메탄술폰산 5-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡 시)-피리딘-2-일메틸 에스테르 (59 mg, 0.13 mmol) 및 디이소프로필아민 (50 mg, 0.5 mmol)의 용액을 80 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 (13 mg, 22%)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00111
<실시예 103>
(7R, 9aS)-트랜스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일옥시메틸]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
아세토니트릴 (3 ml) 중 실시예 19, 단계 4와 유사한 방식으로 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-메탄술폰산 5-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸 에스테르 (57 mg, 0.13 mmol) 및 N-메틸피페라진 (60 mg, 0.5 mmol)의 용액을 90 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 (3 g, 5%)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00112
<실시예 104>
(7S, 9aS)-시스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-(5-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
실시예 72의 단계 2에 기재된 일반적인 절차를 따르고 피롤리딘을 사용하였다. 상기 반응으로 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-피롤리딘 (900 mg, 68% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00113
실시예 72, 단계 1에서처럼 제조한 (7S, 9aS)-시스-[2-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일]-메탄올 (574 mg, 2.0 mmol)에 테트라히드로푸란 (5 mL) 이어서 포타슘 tert부톡시드 용액 (2.2 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 상기 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-피롤리딘 (184 mg, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 환류로 가열하고 물 (5 mL)로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 생성된 고체를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (143 mg,16% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00114
<실시예 105>
(7S, 9aS)-시스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-(6-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
아세토니트릴 (2 ml) 중 트랜스-메실레이트 실시예 40, 단계 4와 유사한 방 식으로 제조한 (7S, 9aS)-시스-메탄술폰산 6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸 에스테르 (35 mg, 0.07 mmol) 및 모르폴린 (50 mg, 0.5 mmol)의 용액을 90 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 (10 mg, 31%)을 수득하였다.
MS m/z 464.3 (M+1)
<실시예 106>
(7S, 9aS)-시스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-(6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
아세토니트릴 (3 ml) 중 트랜스-메실레이트 실시예 40, 단계 4와 유사한 방식으로 제조한 (7S, 9aS)-시스-메탄술폰산 6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸 에스테르 (104 mg, 0.22 mmol) 및 피롤리딘 (71 mg, 1.0 mmol)의 용액을 90 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 (34 mg, 35%)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00115
<실시예 107>
(7R, 9aS)-트랜스-2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-7-(6-피롤리딘-1-일메틸- 피리딘-2-일옥시메틸)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
아세토니트릴 (3 ml) 중 실시예 1, 단계 4와 같이 제조한 (7S, 9aS)-시스-메탄술폰산 6-(2-(5-플루오로)-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸 에스테르 (58 mg, 0.12 mmol) 및 피롤리딘 (50 mg, 0.5 mmol)의 용액을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 (24 mg, 43%)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00116
<실시예 108>
(7R, 9aS)-트랜스-2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-7-(6-모르폴린-4-일메틸-피리딘- 2-일옥시메틸)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
아세토니트릴 (5 ml) 중 실시예 1, 단계 4와 같이 제조한 (7S, 9aS)-시스-메탄술폰산 6-(2-(5-플루오로)-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸 에스테르 (80 mg, 0.16 mmol) 및 모르폴린 (75 mg, 0.5 mmol)의 용액을 60 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 (18 mg, 23%)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00117
<실시예 109>
(7R, 9aS)-트랜스-{6-[2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시]-피리딘-2-일메틸}-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민
아세토니트릴 (3 ml) 중 실시예 40, 단계 4와 같이 제조한 (7R, 9aS)-트랜스-메탄술폰산 6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸 에스테르 (0.16 mmol, 80 mg) 및 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (75 mg, 0.5 mmol)의 용액을 60 ℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 (18 mg, 22%)을 수득하였다.
Figure 112005050506050-pct00118
다음의 바람직한 화합물은 대표적으로 둘 이상의 수용체: D2, 5HT1B 및 5HT2A에 대해 약 20 nM 이하의 Ki 값 또는 상기 각 수용체에 대해 약 10 nM 이하의 유효 Ki값을 나타내는 것으로 관찰되었다.
(7R, 9aS)-트랜스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-(6-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진;
(7R, 9aS)-트랜스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-(5-피페리딘-1-일메틸-피리딘- 2-일옥시메틸)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
(7R, 9aS)-트랜스-2-(5-플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-7-(5-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-디에틸-아민
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-디메틸-아민
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-에틸-메틸-아민
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아민
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-시클로펜틸-메틸-아민
(7R, 9aS)-트랜스-7-(5-아제티딘-1-일메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
(7R, 9aS)-트랜스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-[5-(2-메틸-아지리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일옥시메틸]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
(7R, 9aS)-트랜스-2-벤조[d]이속사졸-3-일)-7-[5-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1- 일메틸)-피리딘-2-일옥시메틸]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-tert-부틸-아민
(7S, 9aS)-시스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-에틸-메틸-아민
(7S, 9aS)-시스-7-(5-아제티딘-1-일메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-디메틸-아민
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(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-(2-메톡시-에틸)-메틸-아민
(7R, 9aS)-트랜스-1-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a] 피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-(S)-피롤리딘-3-올
(7R, 9aS)-트랜스-1-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-(R)-피롤리딘-3-올
(7R, 9aS)-트랜스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-[5-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일옥시메틸]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
(7R, 9aS)-트랜스-1-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-피페리딘-4-올
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(7R, 9aS)-트랜스-1-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-(S)-피롤리딘-3-올
(7R, 9aS)-트랜스-1-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-(R)-피롤리딘-3-올
(7R, 9aS)-트랜스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-(6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
(7R, 9aS)-트랜스-[6-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-벤질-아민
(7R, 9aS)-트랜스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-(5-피롤리딘-1-일메틸-피리딘- 2-일옥시메틸)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진; 및
(7S, 9aS)-시스-2-벤조[d]이속사졸-3-일-7-(5-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진.

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    (7R, 9aS)-트랜스-1-[6-(2-벤조[d]이소옥사졸-3-일-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-7-일메톡시)-피리딘-3-일메틸]-(S)-피롤리딘-3-올;
    (7R, 9aS)-트랜스-2-벤조[d]이소옥사졸-3-일-7-(5-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진; 및
    이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
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