UA78437C2

UA78437C2 - Azabicyclic derivatives of pyridyloxymethyl and benzisoxazole

Info

Publication number: UA78437C2
Application number: UAA200508639A
Authority: UA
Inventors: Jan Michael Bright; Michael Aaron Brodney
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2003-03-12
Filing date: 2004-02-23
Publication date: 2007-03-15
Also published as: JP3910627B2; NL1025710C2; UY28225A1; US20050026922A1; HK1085725A1; EA009527B1; GT200400041A; MA27747A1; MXPA05009660A; US7345038B2; TNSN05224A1; JP2006519830A; WO2004081007A1; NO20054095D0; ZA200506373B; OA13038A; NL1025710A1; KR20070074667A; IL170290A; AU2004220327A1

Description

Опис винаходу

Винахід стосується азабіциклічних сполук заміщених амінометилпіридилоксиметилом/бензізоксазолом, які, 2 серед іншого, можуть бути придатні як ефективні інгібітори рецептора 5-НТ18, 5-НТ2А і 02, наприклад, антагоністи, зворотні агоністи і/або часткові агоністи. Винахід також стосується проміжної сполуки для одержання згаданих сполук; фармацевтичної композиції, що містить згадані сполуки; і застосування згаданих сполук або інших сполук, що мають згадану активність по зв'язуванню або інгібуванню 5-НТ1 В, 5-НІ2А і 02 рецептора в способі лікування деяких розладів ЦНС або інших розладів. 70 Розлади центральної нервової системи (ЦНС) медично можуть лікуватись різними шляхами. Особливо важливими в цьому відношенні психотропічні лікарські засоби. Але окрім терапевтичної дії, вони також мають небажані і серйозні побічні проявлення. Наприклад, шизофренія може лікуватись так званими типовими лікарськими засобами, які відносяться до блоку деяких рецепторів допаміну (02) в мозку відповідаючи за позитивні симптоми галюцинацій, розлади мислення і їм подібні. Однак, в той час як ці лікарські засоби можуть 79 покращувати деякі позитивні симптоми, вони також можуть несприятливо впливати на моторну систему, викликаючи м'язові проблеми, такі як спазми, судоми, дрижання і Паркінсонізм. Оскільки такі типи побічних проявлень - зазвичай характеризуються як Екстрапірамідальні Симптоми (ЕРБ) - можуть бути достатніми для руйнування добової активності, звертаються до так званих атипових лікарських засобів.

Атипові антипсихотичні засоби зменшують випадки виникнення ЕРЗ і можуть полегшувати не тільки деякі позитивні симптоми шизофренії, але також деякі негативні симптоми, такі як емоційну несприйнятливість, соціальну самоізоляцію і їм подібні. Хоча антипсихотичні лікарські засоби, як припускають, є більш селективними за їх хімічною дією на мозок, таким чином зменшуючи ЕРБЗ, вони також можуть мати побічні проявлення. Доки це зустрічається не часто як у випадку терапії з використанням типового лікарського засобу, вони можуть однак мати наслідки для пацієнта. Наприклад, атипові лікарські засоби можуть бути седативними і с 22 можуть викликати збільшення ваги. Го)

Ситуація надалі ускладнюється, коли у пацієнта присутні деякі розлади ЦНС. Наприклад, психоз, такий як шизофренія, може часто співіснувати з депресією, тривогою, обсесивно-компульсивним розладом (ОСО) і іншими такими захворюваннями. В таких випадках, лікування часто включає введення комбінації лікарських засобів, наприклад, одного для лікування шизофренії і одного для лікування депресії або іншого - співхворобливого розладу ЦНС. Оскільки кожен з таких лікарських засобів має власні побічні ефекти, спільне «9 введення може призводити до їх збільшення або підвищення, і все це шкодить пацієнтові. Однак, припускають, що різні рецептори мозку, або комбінація або перестановка рецепторів, тим чи іншим чином втягнуті в кожен з З різноманітних розладів ЦНС; наприклад, з шизофренією, як припускають, пов'язані 02 і 5НТ-2А рецептори, в той с час як депресія пов'язана з 5НТ-18 рецепторами. Азабіциклічні сполуки заміщені 3о амінометилфеноксиметил/бензізоксазол корисні як селективні агоністи і антагоністи серотонін 1 (5-НТ1) в рецепторів, і описуються в (МО 99/52907, Вгідну.

Донедавна доказувалась складність знайти один лікарський засіб, що може лікувати пацієнта, що страждає від різних розладів ЦНС, в якій втягнуті чисельні різноманітні рецептори. Відповідно, все ще існує потреба в « психотропному лікарському засобі, що має доказані знижені побічні ефекти, і що може бути дієвим і сам по собі З лікувати різноманітні розлади ЦНС, при яких показані антагоністи або агоністи різних рецепторів. Специфічно, с бажаним є знайти лікарський засіб, що може конкурентно лікувати шизофренію і депресію, в які втягнуті 02,

Із» 5НТ-2А і 5НТ-18 рецептори.

Представлений винахід спрямований на вирішення згаданих вище потреб, в одному з аспектів, винахід стосується сполуки, що має наступну формулу, позначену тут як Формула І: 175 і.

Кави й ї» ЩО

ФО девучнн, рада в. ря лет 7 з еф 1 у ЗИ ен с ил я іме) або її (Кк) або (5) енантіомер, або її цис або транс ізомер, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або пролікарська форма або будь-яка з вищезагаданих, в якій т є 0 або 1; 7 є бо Есе зай В

НЕК ре ши: ШИ ШЕ ЕН пами Я щи вт ай їх: ЩО де В" є водень або (С4-Сз)алкокси; ЕЗ є водень, гідрокси або (С.-Сз)алкокси; і В є (С.4-Сз)алкіл; бо Х є кисень або МЕ, де В є водень або (С.-Св)алкіл;

Х є метилен, коли п є 0, 1 або 2; або кисень, азот або сірка, коли п є 2, З або 4;

В! ї В? є кожен, незалежно, водень, галоген або (Сі-Св)алкіл, (С.4-Св)алкокси або (С.-Со)алкокси(С,-Сь)алкіл, будь-яка з груп може бути незаміщена або заміщена одним або декількома галогенами;

ВЗ їв є кожен, незалежно, водень, (С4-Се)залкіл, (Ся-С7)циклоалкіл або 5-6 членний гетероцикліл, будь-яка з груп може бути незаміщена або заміщена однією або декількома будь-якими наступними: (С 4-СДзалкіл, (С5-С7)циклоалкіл, (С4-С/)алкокси, (Св-Сод)арил, 5-6 членний гетероцикліл, аміно, галоген або гідрокси; або

ВЗ ії В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані утворюють: (ї) 3-7 членне, необов'язково, ненасичене моноциклічне кільце; або (ї) 4-10 членне, необов'язково, ненасичене поліциклічне кільце, де згадане моноциклічне або поліциклічне кільце, необов'язково, мають один або два додаткові гетероатоми, що вибирають з азоту, кисню і сірки, де будь-які згадані кільця (ії) або (її) можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або декількома (С4-С/)алкілами, (С.--С/)алкокси, (С.4-С/)алкокси(С.4-С/)алкілами, (С3-С7)циклоалкілами, (Сев-С-о0)арилами, (С7-С.15)аралкілами, 5-10 членними гетероарилами, гідрокси, аміно, ціано або галогенами. в особливому втіленні, сполука винаходу має формулу: й не В ій кована Зй ек Ох й збо» ях Хей

За я або її (Кк) або (5) енантіомер, або її цис або транс ізомер, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або пролікарська форма або будь-яка з вищезагаданих, в якій 7 є зішрійни ІВ од Ж ЛЕО: ш й т

КН Ко п кер м х лютий шілое вит ди й со

ФЕТЛ 7 п «Її де В є водень або (С4-Сз)алкокси; Е8 є водень, гідрокси або (С.-Сз)алкокси; і Ге (С.4-Сз)алкіл; с

Х є кисень або МК, де К є водень або (С.4-Св)алкіл;

Х є метилен, коли п є 0, 1 або 2; або кисень, азот або сірка, коли п є 2, З або 4; -

В! її В? є кожен, незалежно, водень, галоген або (Сі-Св)алкіл, (С.4-Св)алкокси або (С.-Со)алкокси(С,-Сь)алкіл, будь-яка з груп може бути незаміщена або заміщена одним або декількома галогенами; «

ВЗ ї В" є кожен, незалежно, водень, (С.4-Сев)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або 5-6 членний гетероцикліл, будь-яка з с з груп може бути незаміщена або заміщена однією або декількома будь-якими наступними: (С 4-СДзалкіл, . (С5-С7)циклоалкіл, (С4-С/)алкокси, (Св-Сод)арил, 5-6 членний гетероцикліл, аміно, галоген або гідрокси; або "» ВЗ ї 27 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані утворюють: (ї) 3-7 членне, необов'язково, ненасичене моноциклічне кільце; або (ї) 4-10 членне, необов'язково, ненасичене поліциклічне кільце, де згадане моноциклічне або поліциклічне -І кільце, необов'язково, мають один або два додаткові гетероатоми, що вибирають з азоту, кисню і сірки, де будь-які згадані кільця (ії) або (її) можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або декількома со (С4-С/)алкілами, (С.--С/)алкокси, (С.4-С/)алкокси(С.4-С/)алкілами, (С3-С7)циклоалкілами, (Сев-С-о0)арилами, «г» (С7-С13)аралкілами, 5-10 членними гетероарилами, гідрокси, аміно, ціано або галогенами.

В інших аспектах, винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить згадану сполуку; і способу о лікування одного або декількох розладів ЦНС, при якому потрібне застосування ліганду, наприклад, антагоністу, "І часткового агоністу (з 8095 або більшим антагонізмом) або зворотного агоністу, до 02, 5НТ-2А і 5НтТ-18 рецепторів, окремо або в будь-якій їх комбінації. Винахід також стосується частково сполуки, яка зв'язує рецептор О2:5НТ18, що виражається у співвідношенні приблизно 20 або менше; і/або інгібує активність кожного із згаданих 02, 5НТ18 і 5НТ2А рецепторів.

Сполуки винаходу проявляють активність по зв'язуванню рецептора по відношенню до принаймні двох і

Ф, переважно всіх трьох 02, 5НТ18 і 5НТ2А рецепторів. Рівень інгібування в цьому відношенні є таким, що сполуки ко винаходу є терапевтично ефективними при лікуванні розладу(ів) ЦНС у ссавця, при яких потрібна активність проти всіх трьох рецепторів. Це означає, що сполуки мають дію Кі менше ніж або еквівалентну 2ОНМ для всіх бо трьох рецепторів.

Крім того, винахід переважно включає будь-яку сполуку з властивою їй активністю антагоністу і/або зворотного агоністу по відношенню до рецепторів 02 людини, 5НТ18 і 5НТ2А людини. Властива активність, що вимірюється за допомогою активності аденилатциклази, круговороту фозоінозитолу або інших методів відомих в цій галузі. В попередньому рівні техніки відсутні згадки про сполуки, що проявляють активність антагоністу 65 або зворотного агоністу проти всіх трьох рецепторів. Більш особливо, винахід переважно включає сполуки, яким властива активність антагоністу і/або зворотного агоністу рецепторів 02 і 5НТ2А людини і яким властива активність антагоністу »-8095 по відношенню до рецепторів 57НТ1В людини. Як згадувалось вище, властива активність може бути виміряна використовуючи активність аденілатциклази або по круговороту фозоінозитолу.

Винахід переважно включає сполуки з функціональним значенням Кі для 5НТ1В менше ніж або еквівалентне

БНМ в комбінації з функціональним значенням Кі менше ніж або еквівалентне 2О0НМ для рецепторів 02 і 5НТ2А людини.

Крім того, винахід переважно включає сполуки, що можуть самостійно проявляти іп мімо активність в тваринних моделях антагонізму або зворотного агонізму 5НТ1В, 02 і 5НТ2А. Відповідні тваринні моделі приведені в наступних прикладах, але не обмежуються такими моделями. Сполуки досліджували на їх здатність /о антагонізувати гіпотермічну відповідь, що спричиняється 5-НІТ1В агоністом, як міра іп мімо 5-НТ1В антагоністичної активності. Сполуки або розчинник вводять морським свинкам, за 0-60 хвилин до підшкірного (пш) введення 5-НТ18В агоністу і вимірюють температура тіла протягом чотирьох годин після введення агоністу.

Представлений винахід переважно включає сполуки з ІОв5о менше ніж або еквівалентне мг/кг, пш при гіпотермії.

В іншій тваринній моделі, сполуки досліджують на їх здатність антагонізувати БОЇ (лікарська взаємодія) - викликані посмикування голови, яка міра іп мімо 5-НТ2А антагоністичної активності. Введення 5-НТЗ2А агоністу, рої, викликає характеристичні струшування (посмикування голови), що є атрибутом активування 5-НТ2А рецепторів. Сполуки або розчинник вводять тренованим щурам, за ЗО до боОхв пш до введення З,2мг/кг СОЇ, і підраховують посмикування голови протягом ЗОхв дослідження. Винахід переважно включає сполуки з ІЮ во менше ніж або еквівалентне 1Омг/кг, пш при 5НТ2А посмикуванні голови.

Крім того, сполуки досліджують на їх здатність антагонізувати а-амфетамін-індуковану гіперактивність, як міра іп мімо антагоністичної активності по відношенню до допамін 02 рецептора. Безпосередньо вводять низькі дози агоністу допаміну, 4-амфетамін, що призводять до значного збільшення горизонтальної локомоторної активності у щурів, феномену, який є атрибутом активування мезолімбічної допамінової системи, і який тому забезпечує модель гіпердоамінергічної активності, що втягнута в шизофренію. Сполуки або розчинник вводять сч ов тренованим щурам, за ЗО до б0хв пш до введення 1,0мг/кг д-амфетаміну ЗО у, ії реєструють локомоторну активність в контрольованих комп'ютером клітках протягом З годин гіперактивної відповіді. Винахід включає (8) сполуки з ІО5о менше ніж або еквівалентне 1Омг/кг, пш при 4-амфетамін локомоторній активності.

В одному з втілень, винахід стосується сполуки, що має, іпіег аа, активність зв'язувати один або багато рецепторів, включаючи 02, 5НТ1В і 5НТ2А рецептори, окремо або в будь-якій їх комбінації. В переважному М

Зо Втіленні, сполук має зв'язувальну активність (грунтується на, наприклад, ІС во або Кі) по відношенню до 02 і 5НТІВ рецепторів у співвідношенні 02:5НТІ1В приблизно 20 або менше; в більш практичних випадках, це о співвідношення є приблизно 10 або менше; приблизно 5 або менше; більш переважно приблизно 1. «Е

Якщо не вказано інше, термін "інгібувальна активність" і його відповідні варіації, як тут використовується, означає, що сполука корисна, без обмеження, як антагоніст, зворотний агоніст і/або со частковий агоніст (8095 антагонізм або більше) і подібне по відношенню до будь-якого з рецепторів тут ї- вказаних; наприклад, сполука проявляє спорідненість до зв'язування Кі приблизно 1 мікромоль або менше, з переважними випадками, що мають Кі приблизно 100 наномаль (НМ) або менше, приблизно 5ОНМ або менше, приблизно 2О0НМ або менше, і більш переважно приблизно ТОНМ або менше, для будь-якого згаданого вище рецептора. «

В показових втіленнях, сполука винаходу має Формулу І, вище, включаючи її фармацевтчно прийнятні солі, з с наприклад, кислотноадитивні солі, основно-адитивні солі і їх проліки і сольвати. Без обмеження, прикладами фармацевтично-прийнтяних кислотно-адитивних солей сполук формули ! є солі хлорводневої кислоти, ;» п-толуолсульфонової кислоти, фумарової кислоти, лимонної кислоти, бурштинової кислоти, саліцилової кислоти, щавлевої кислоти, бромводневої кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, винної кислоти, Ммалонової кислоти, ди-п-толуолвинної кислоти і манделової кислоти. ІНШИМИ можливими кислотно-адитивними -І солями є, наприклад, солі, що містить фармацевтично прийнятні аніони, такі як гідройодид, нітрат, сульфат або бісульфат, фосфат або гідрофосфат, ацетат, лактат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, со етансульфонат, бензолсульфонат і памоат (тобто, 1,1"-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат) солі). ї» Сполука формули | може мати оптичні центри (наприклад, в 7 і да положеннях) і таким чином може існувати в різних енантіомерних конфігураціях. Винахід включає всі такі енантіомери, діастереомери і інші стереомери і о оптичні ізомери такої сполуки формули І, також як і рацемічні і інші їх суміші. Наприклад, сполука формули І "І включає (К) і (5) енантіомери і цис і транс ізомери. Представлений винахід також включає всі радіомічені форми сполуки Формули І. Переважними радіоміченими сполуками є сполуки, в яких радіомітку вибирають з ЗН, "с, с, ве, 723) | 125), Такі радіомічені сполуки корисні для дослідження і як діагностичні інструменти при вивченні фармакокінетики метаболізму і в в дослідженнях зв'язування у тварин і людей. В іншому втіленні,

Ге! винахід стосується сполуки Формули І, де в дослідженні зв'язування 02, 5НТ1В або 5НТ2А згадана сполука проявляє Кі приблизно при 1 мікромоль або менше; переважно проявляє Кі приблизно при 100 наномоль (нМ) де або менше, приблизно 5ХОНМ або менше, приблизно 20нНМ або менше, і більш переважно приблизно 1ОнНМ або менше. Такі дослідження є відомими або адаптуємими з відомого рівня техніки. 60 В переважному втіленні, 2 є ся І у ВБИВ сте В 65 якій щи Ес в якій Х є кисень; У є метилен; п є 0; В! є водень; Б? є водень або галоген; і ВЗ є водень або а (С4-Сз)алкіл.

В іншому переважному втіленні, БК? є водень; КЗ є водень; і К" є а) (С4-Св)алкіл; б) (Сз-С/)циклоалкіл; або в) 5-6 членний гетероцикліл, будь-яка з груп а), б) або в) може бути незаміщена або заміщена однією або декількома будь-якими наступними: (С 1-С/)алкіл, (Сз-С)циклоалкіл, (С4-С/)алкокси, (Све-Сло)арил, 5-6 членний гетероцикліл, аміно, галоген або гідрокси. Більш переважно, КЕ" є а) (С4-Сд)алкіл, який може незаміщений або заміщений однією з наступних: феніл, циклопропіл, метокси або заміщений 5-6 членний гетероцикліл, згаданий гетероцикліл, має принаймні один атом азоту або кисню; б) незаміщений (С5-С7)циклоалкіл; або в) 5-6 членний гетероцикліл, який може бути незаміщений або заміщений (С 1-Сз)алкілом або (Сі-Сз)алкокси, згаданий 5-6 70 членний гетероцикліл в) має принаймні один атом азоту і до одного іншого атому, що вибирають з азоту, кисню і сірки. Ще більш переважно, ВК" є а) незаміщений Су алкіл; Сз алкіл заміщений метокси; (С4-Со)алкіл. заміщений фенілом або циклопропілом; (С--Со)алкілом заміщеним 5 членним гетероциклілом, що має атом азоту або кисню; або (Сі-Со)алкіл заміщений 6 членним гетероциклілом, що має принаймні один азот; б) незаміщений циклопропіл; або в) 5-6 членний гетероцикліл, який може бути незаміщений або заміщений метилом або 72 метокси, згаданий 5-6 членний гетероцикліл в) має принаймні один атом азоту і до одного іншого атому, що вибирають з азоту, кисню і сірки, згаданим (С.-Сз)алкілом є метил і згаданим (С.4-Сз)алкокси є метокси.

В іншому переважному втіленні, 7 є

ОВ

ЧЕ влення З го АК. ет: : ЕН ее а аде АН в якій Х є кисень; М є метилен; п є 0; КЗ є (С4-Сз)алкіл; і В" є а) (С.-Су) алкіл; або б) (С5-Св)циклоалкіл, сч будь-яка з груп а) або б) може бути незаміщена або заміщена однією або декількома (С 1-Сз)алкокси або аміногрупами. Переважно, аміногрупа має формулу -МАЕ?Е?У, де КУ і К9 є кожен, незалежно, водень або і) (С.-С далкіл; більш переважно, В" є а) (С4-С.)алкіл незаміщений або заміщений однією або декількома метокси або аміногрупами, де В є водень і 2? є метил; або б) незаміщений (С5-Се)циклоалкіл.

В ще одному іншому переважному втіленні, 7 є в. ко ший Ге)

Де стор ван КД «дет 0 БРВ (оо) . (В ще

Пи: ЦИ гай

ЕК - де Х є кисень; У є метилен; п є 0; і В! і В2 коджен є водень або галоген; і В і В? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані утворюють Її) насичене 3-7 членне моноциклічне кільце, згадане кільце ії) є незаміщеним або заміщеним однією або декількома (С.-С/)алкілами, (С.4-С/)алкокси(С.--С/)алкілами або гідроксигрупами. «

Альтернативно, ВЗ і КЕ", разом з азотом до якого вони приєднані, утворюють незаміщену 5-6 членну кільце, яке -

У й й має один додатковий атом азоту, сірки або кисню. Альтернативно, Б є водень, КБ? є галоген; і БК? є а) с (С.-С)алкіл; 6) (Сз-Св) циклоалкіл, будь-яка з груп а) або б) може бути незаміщена або заміщена однією або :з» декількома будь-якими наступними: циклопропіл; галоген; гідрокси; 5-6 членний гетероцикліл, де згаданий 5-6 членний гетероцикліл може бути незаміщений або заміщений однією або декількома метилами; або феніл, де

Згаданий феніл може бути незаміщений або заміщений одним або декількома галогенами; або ВЕ" є в) 5 -І членний гетероцикліл. Переважно, К2 є фтор; і ЕЗ є водень або метил.

В іншому переважному втіленні, 7 є ч Де овен й ет Й

БВ УП вся к ЗК о Я а ие с. ХВ ни: пай в якій Х є кисень; У є метилен; п є 0; В! є водень, В2 є галоген; і ВЗ і В" разом з атомом азоту, до якого вони ов приєднані утворюють і) насичене 3-7 членне моноциклічне кільце, яке може бути незаміщену або заміщену одним або декількома фенілами, (Сі-Сз)алкілами або (С.-С/)алкокси(С.--С/)алкілами; або ії) 5-6 членне

Ф) кільце, яке може бути незаміщене або заміщене однією або декількома (С 4-Сз) алкілами, і яке має додатковий ка атом азоту або кисню.

В сполуках формули І, в будь-якому кільці утвореному МЕ ЗВ: (а) в кільці не більше ніж один атом кисню; бо (б) гідрокси, алкокси, алкоксиалкіл, ціано, аміно або алкіламіно групи є приєднані безпосередньо до будь-якого атому азоту; і (в) відсутній вуглець кільця що зв'язаний подвійним зв'язком з іншим вуглецем кільця і не є частиною ароматичної кільцевої системи і який може бути зв'язаний з атомом кисню або азоту кільця.

Представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку винаходу; і 65 фармацевтично прийнятний носій.

Якщо не вказано інше, наступні терміни і їх варіації, як тут використовуються, мають значення приведені далі:

"Галоген" і "гало" і подібні включають фтор, хлор, бром і йод. "Алкіл" включає, як використовується в термінах "алкокси, "алкілоксиалкіл, і "аралкіл, насичені моновалентні вуглеводневі радикали, що мають нерозгалужену або розгалужену будову. Прикладами алкільних

Груп є, але не обмежується, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл і т-бутил. "Метилен" стосується дивалентного радикалу -(СН»)р., де р є 1 (метилен), 2 (диметилен) або З (триметилен). "Циклоалкіл" включає не-ароматичні насичені циклічні алкільні замісники, де алкіл є таким як визначено вище. Прикладами циклоалкілу є, але не обмежується, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил; і біциклоалкільні і трициклоалкільні групи, що є не-ароматичними насиченими карбоциклічними /о0 групами, що складаються з двох або трьох кілець, відповідно, де згадані кільця мають, принаймні, один спільний атом вуглецю. Для цілей представленого винаходу, і якщо не вказано інше, біциклоалкільні групи включають спірогрупи і конденсовані групи. Прикладами біциклоалкільних груп є, але не обмежується, біцикло|3.1.О)гексил, біцикло(|2.2.1Ігепт-1-ил, норборніл, спіро|(4.5|децил, спіро|4.А|ноніл, сліро(4.З|октил./ і спіро(4.2)гептил. Прикладом трициклоалкільної групи є адамантил. Циклоалкільними групами також є групи /5 Заміщені однією або декількома оксозамісниками. Прикладами таких груп з оксозамісниками є оксоциклопентил і оксоциклобутил. "Арил" включає органічний радикал, що є похідним від ароматичного вуглеводню після видалення одного водню, такий як феніл, нафтил, інденіл, інданіл і флуореніл; і конденсовані циклічні групи, де принаймні одне кільце є ароматичним. "Гетероцикліл" стосується циклічної групи, що містить один або або декілька гетероатомів, переважно від однго до чотирьох гетероатомів, і кожен вибирають з 0, З і М. Гетероциклільні групи також включають циклічні системи заміщені однією або декількома оксозамісниками. Прикладами гетероциклільних груп є азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, азепініл, піперазиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, оксираніл, оксаетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, морфоліно, сч тіоморфоліно, тіоксаніл, піролініл, індолініл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, (8)

З-азабіцикло!|3.1.О)гексаніл, З-азабіцикло|4.1.Ф)гептаніл, хінолізиніл, хінуклідиніл, 1,4-діоксаспіро|4.5|децил, 1,4-діоксаспіро|4.4А|ноніл, 1,4-діокса-спіро(4.З)октил і 1,4-діоксаспіро|4.2|гептил. "Гетероарил" стосується ароматичних груп, що містять один або декілька гетероатомів (0, 5, або М), М зо переважно, від одного до чотирьох гетероатомів. Багатоциклічна група, що містить один або декілька гетероатомів, де принаймні одне кільце групи є ароматичним є "гетероарильною" групою. Гетероарильні групи о цього винаходу також можуть включати циклічні системи заміщені однією або декількома оксозамісниками. «г

Прикладами гетероарильних груп є піридиніл, піридазиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, хіноліл, ізохіноліл, 1,2,3,4-тетрагідрохіноліл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, со оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, ї- фталазиніл, триазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,3,5-триазиніл, ізоіндоліл, 1-оксоізоіндоліл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотриазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, дигідрохіноліл, тетрагідрохіноліл, дигідроізохіноліл, тетрагідроізохіноліл, бензофурил, фуропіридиніл, піролопіримідиніл і азаіндоліл. «

Згадані вище групи, як похідні сполук згаданих вище, може бути приєднані через атом С або атом М, коли це плв) с можливе. Наприклад, похідне піролу може бути пірол-1-ілом (приєднане через М) або пірол-3-ілом (приєднане . через С). Терміни приведені для груп також охоплюють всі можливі таутомери. и"? "Аміно" включає замісники Формули -МВЕ, де В і 5 є кожен, незалежно, водень або (С4-С)алкіл. "Лікування" і "терапія" стосується обернення, полегшення, інгібування розвитку або профілактики розладу 75 або стану, до якого такий термін застосовується, або одного або декількох симптомів такого стану або розладу. -І Як тут використовується, термін також охоплює, в залежності від стану пацієнта, профілактику розладу, включаючи профілактику початку розладу або будь-яких симптомів пов'язаних з ним, також як зменшення со складності розладу або будь-яких його симптомів перед їх виникненням. "Лікування", як тут використовується, «г» стосується також профілактики повторення розладу. Термін "терапія", як тут використовується, стосується акту лікування, де "лікування" є таким як визначено тут вище. о Наприклад, "лікування шизофренії, або шизофреноподібного або шизоафективного розладу", як тут "І використовується також охоплює лікування одного або декількох симптомів (позитивних, негативних і інших пов'язаних рис) згаданих розладів, наприклад, лікування, маній і/або галюцинацій пов'язаних з ними. Іншими прикладами симптомів шизофренії і шизофреноподібних або шизоафективних розладів є розлади мовлення, емоційна тупість, алогічність, ангедонія, неприйнятні дії, дисфоричний настрій (у формі, наприклад, депресії, тривоги або роздратування), і деякі ознаки когнітивної дисфункції.

Ф, "Ссавець" стосується будь-якого члену класу "ссавець", включаючи, але не обмежується, люди, собаки і коти. ко "Модуляція серотонінергічної нейротрансмісії" стосується збільшення або покращення, або зменшення або уповільнення нейронного процесу, в ході якого серотонін виділяється пре-синаптичною клітиною при її бо Збудженні, перетинає синапсис, таким чином стимулюючи або інгібуючи пост-синаптичну клітину. "Хімічна залежність" означає анормальне бажання або сильне бажання, або звичку до наркотиків. Такі наркотики загалом вводяться особі, що знаходиться в залежності, будь-яким з багатьох способів введення, включаючи пероральний, парентеральний, назальний способи, або шляхом вдихання. Прикладами хімічних залежностей, які лікуються способами представленого винаходу є алкогольна залежність, залежність від 65 нікотину, кокаїну, героїну, фенобарбіталу та бензодіазепінів (наприклад, Валіуму). "Лікування хімічної залежності", як тут використовується, означає зменшення або ослаблення такої залежності і/або тяги.

Винахід забезпечує спосіб лікування одного або декількох розладів ЦНС у ссавця, включаючи людину, що потребує такого лікування. Без обмеження, розлад ЦНС в цьому відношенні є розладом при якому показаним є ліганд 02, 5НТІ18 і 5НТ2А рецептора, окремо або в будь-якій комбінації. В одному з аспектів, спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки, що є інгібітором принаймні двох наступних рецепторів: 02, 5НТ-18 і 5НТ2А. В іншому аспекті винаходу, спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості інгібітора О2/5НТ1-В/5НТ-2А. В ще одному іншому аспекті, спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості інгібітора Ю2/5НТ1В, що має співвідношення 02:5НТ18 інгібувальної активності приблизно 20 або менше, переважно, що згадане співвідношення дорівнює приблизно 10 або менше; приблизно 5 або менше; і 70 більш переважно приблизно 1. В переважному випадку, інгібітор, що вводять для лікування у відповідності з способом винаходу, має структурну формулу І.

Розлади ЦНС, що є об'єктом винаходу, відомі в цій галузі; і включають без обмеження розлади, при яких проказаний ліганд, наприклад, антагоніст, зворотний агоніст і/або частковий агоніст і їм подібні, 02, 5НТ18, і БНТ2А рецепторів, або окремо або в будь-яких їх комбінаціях. Таким чином в переважному випадку, у винаході у/5 Може лікуватись один або декілька розладів ЦНС за допомогою однієї сполуки; наприклад, за допомогою винаходу може лікуватись шизофренія, при якій зазвичай показане інгібування 02 і 5НТ2А рецепторів, і депресія, при якій зазвичай показане інгібування 5НТ18 рецепторів.

Сполуки винаходу також можуть бути використані в комбінації з іншими лікарськими засобами, наприклад, такими що зазвичай використовуються при лікуванні будь-яких розладів ЦНС описаних тут. Наприклад, сполуки 2о винаходу можуть бути використані в комбінації з зипразидоном і подібними сполуками, що використовуються для лікування шизофренії; або з інгібіторами повторного поглинання 5НТ і подібними сполуками, що використовуються для лікування депресії.

Розладами ЦНС, які планується лікувати з використанням представленого винаходу є, без обмеження:

Тривога або психотичні розлади, такі як: шизофренія, наприклад, параноїдальна, дезорганізована, сч 2г5 Кататонічна, недиференційована або залишковий тип; шизофреноподібний розлад; шизоафективний розлад, наприклад, типу марень або депресивного типу; маревний розлад; речовиновикликаний психотичний розлад, і) наприклад, психоз викликаний алкоголем, амфетаміном, канабінолом, кокаїном, галюциногенами, інгалянтами, опіоїдами або фенциклідином; розлад особистості параноїдального типу; і розлад особистості шизоїдного типу.

Прикладами тривоги є, але не обмежується, паніка; агарофобія; специфічна фобія; соціальна фобія; М зо обсесивно-компульсивний розлад; пост-травматичний стрес-синдром; гострий стресовий розлад; і генералізована тривога. і,

Розладами рухів є: хвороба Хантінггона і дискінезія пов'язана з терапією з використанням агоністу «г допаміну; хвороба Паркінсона і синдром неспокійних ніг.

Хімічні залежності: наприклад, зловживання спиртом, амфетаміном, кокаїном, опіатом, нікотином. со

Розлади, що включають, як їх симптом, дефіцит когнітивної функції: наприклад, субнормальне ї- функціонування одного або декількох когнітивних аспектів, таких як пам'ять, розум або навчальна і логічна здатність, зокрема, у індивідуума по відношенню до інших осіб в межах тієї ж самої загальної вікової групи.

Також, будь-яке зниження будь-якого окремого функціонування індивідууму в одному або декількох когнітивних аспектах, наприклад, як спостерігається при вікозалежному когнітивному занепаді. Прикладами розладів, що «

Включають як симптом дефіцит когнітивних функцій, що можуть лікуватись згідно з представленим винаходом, Є пт) с деменція, наприклад, хвороба Альцгеймера, поліінфарктна деменція, алкогольна деменція або інша деменція обумовлена хімічними речовинами, деменція пов'язана з внутрішньочерепними пухлинами або церебральна ;» травма, деменція пов'язана з хворобою Хантінгтона або хворобою Паркінсона, або СНІД-залежна деменція; деменція пов'язана з хворобою Альцгеймера; делірій; амнестичний розлад; пост-травматичний стресовий розпад; затримка психічного розвитку; розлад навчання, наприклад, розлад читання, математичний розлад, -І постопераційний когнітивний занепад або розлад письмового вираження; дефіцит уваги/гіперактивність і вікозалежний когнітивний занепад. со Розлади настрою або приступи настрою, такі як: основний депресивний приступ слабкості, помірного або ї5» жорсткого типу, маніакальний або змішаний приступ настрою, гіпоманіакальний приступ настрою; приступ депресії з атипічними ознаками; приступ депресії з меланхолічними ознаками; приступ депресії з кататонічними о ознаками; приступ настрою у післяпологовий період; постінсультна депресія; глибокий депресивний розлад; "М психічна депресія; малий депресивний розлад; лікування стійкої депресії, З5КІ1-стійка депресія, передменструальний дисфоричний розлад; постпсихотичний депресивна шизофренія; глибокий депресивний розлад накладений на психотичний розлад, такий як марення або шизофренія; біполярний розлад, наприклад, біполярний І! розлад, біполярний І! розлад, і циклотимічний розлад. Іншими розладами ЦНС є лікування стійкої депресії, ЗЗК1 пошкоджень, аутизму і постопераційного занепаду.

Ф) Іншими розладами суб'єктів, що лікуються за допомогою винаходу і на які впливає інгібування будь-якого ка або всіх рецепторів 02, 5НТ1В і 5НТ2А включаючи ті, що вибирають з: гіпертензії, аутизму, депресії (наприклад, депресії у хворих на рак, депресії у хворих на хворобу Паркінсона, депресії після інфаркту во міокарда, субсиндромально симптоматичної депресії, депресії у безплідних жінок, депресії в педіатрії, глибокої депресії, одиничних епізодів депресії, рекурентної депресії, депресії індукованої зловживанням дітьми, та післяпологової депресії), стану загального неспокою, фобій (наприклад, агорафобії, соціальної фобії та простих фобій), посттравматичного стрес-синдрому, замкнення у себе, передчасної еяколяції, розладів харчування (наприклад, анорексії нервової та булімії нервової), ожиріння, хімічних залежностей (наприклад, 65 залежності від алкоголю, кокаїну, героїну, фенобарбіталу, нікотину та бензодіазепінів), приступоподібного головного болі з періодичними рецидивами, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обсесивно-компульсивного розладу, паніки, розладів пам'яті (наприклад, деменції, амнезії, та вікових змін когнітивних функцій (ВЗКФ)), хвороби Паркінсона (наприклад, деменції при хворобі Паркінсона, паркінсонізму індукованого нейролептиками та пізніх дискінезій), ендокринних розладів (наприклад, гіперпролектинемії), вазоспазму (особливо в церебральних судинах), мозочкової атаксії, розладів шлунково-кишкового тракту (включаючи зміни перистальтики та секреції), негативних симптомів шизофренії, шизоафективного розладу, обсесивно-компульсивного розладу, манії, передменструального синдрому, синдрому фіброміалгії нетримання при стресі, хвороби Туретта, трихокриптоманії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку (наприклад, дрібноклітинної легеневої карциноми), хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю (пов'язаного з судинними розладами). 70 Представлений винахід також стосується способу лікування розладу або стану, що лікується завдяки модулюванню серотонінергічної нейтротрасмісії у ссавця, переважно людини, що включає введення ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу, включаючи переважно сполуки формули |.

Інші розлади і стани суб'єкту, що лікуються представленим винаходом є стани згадані в (М/О 99/52907,

Вгідні), опис якого включений сюди як посилання.

Представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування згаданих вище розладів/станів, яка, між іншим, містить терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу, включаючи переважно сполуку позначену Формулою І і фармацевтично прийнятний носій.

Прикладами переважних сполук Формули | є сполуки, що мають абсолютну стереохімічну конфігурацію визначену як (/К,Заз)-Транс або як (75,9а5)-цис.

Прикладами специфічних втілень сполук Формули І є сполуки приведені в Прикладах 1-110.

В іншому більш специфічному втіленні, винахід стосується сполуки формули !! як показано далі:

Би см 7 пе й ї; Щ (о) пут о ня со

НІ ж в як її рацемат, або її (К) і (5) енантіомери, або її цис і транс ізомери, Ге) в якій Х є кисень або МЕ, в якій К є водень або (С.-Се)алкіл;

В Її 82 є кожен, незалежно, такі як визначено вище і - є й ск ся

НИ й НЕ: Я пеСИШ У ІАНО Ше й

Ву ї щік Шо ч -щу ж 2 с 7 вв : Й -: в : й де К' є водень або (С.4-Сз)алкокси; К" є водень, гідрокси, або (С.-Сз)алкокси; і КУ є (С4-Сз)алкіл. «» Сполуки формули І" є особливо корисними при синтезі сполук Формули І. Прикладами специфічних сполук

Формули /!" є наступні і використовуються всі енантіомери і стереоізомери сполук: (7К,Забз)-Транс-6-(2-ВеНзої|д|ізоксазол-3-ілоктагідропіридої/1,2-а|піразин-7-ілметокси)нікотинової кислоти -і метиловий естер; со (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|дч|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-З3-іл|метанол; (7/К,Заб5)-транс-Метансульфонової кислоти

(7/К,Заб5)-транс-Метансульфонової кислоти 5-(2-бензо|д|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо!|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметиловий естер.

Наступні Схеми 1-5 ілюструють, без обмеження, можливі шляхи одержання сполук формули І. Повинно бути зрозуміло, що можуть бути використані або передбачені інші методики або варіації.

ООЯЖА ібн. де одна

Я во ЖОВ я ння І о

ПО м т я М рий у щ веде і: о с УААН Па ЕВ лиЕ юютить г» ние зай шо и. -І (ее) щ» о 50 що

Ф) іме) 60 б5 з ШЕУ лк НИ во - я Е ща пет ге 5 : й пак сх

Еш Бк сих СК ДН КЕя сч 7 ен «у о: вк щі

ЩІ овес З з5 в шо ее р: й. й й їі 8 с ;» -І со ї с 50 "ч 52 іФ) іме) 60 б5

КА нини стнй ій, ті и шани г: пит;

КИ Я

Теидтни т м

ТО хижий с оооатоли тик іс Вупйлетн саше ВАТ ІЩЕ ІЙ

НЕК ов ури кут:

НИ СПАМ п пн 7170 НИ яд я ач

Ева нов о НК МН Ні І тб бі горло дв ей а дат АЙ ша ка Рани нм Пий А ЕН и Я й чт пен Ди ве ТА но ас о ИН СН пен и НО я МОЖУ ре ін й при Жітжлей п піт тів Че у соло що сиди

Кам в и от вна. йЙМіВ НН -Кї при ПІ 11 и . прах шт СЕ засобу т, тий ИН шар акне пи ИН а в ШАЯН ок ія й -ї х . ШЕ т? й леж і ни АН

До НИ

ДИ НН НН пи ин а А я

Каша

ІтЕИ дос ш Ге) спі НЕ: ЗИ

Вол М. ласввлже, доисиовиМ Ж лів дося реко дя лювчнх Й пд в ЗА Я

КУ, А М кн че

Нора НА йойрО ЩЕ о боса. 1нД я о Пе НЕ Мк тут.

Щі мій со

БІ Р ху

Не ИН зх оф ТАТИ а білях зе Ши 3о пр І ЕЯнЯ у ши Ки в и НЕ

ЗІ Мо ТЕЖ вхо. 0. тро пед роли

МА дили мл ой КЕ «с

РУ

БАН - с ШІ гг

Ву. житт Вл дице ад. т дк МНН и ННЯ ч хеблкеуют Метас ша піз ри ум. яв. 810 білою ФтучиІЄ

Метт і вт жу р лак ді ПЕ ге НИ но кі ши ЖЕ Ка о КОНЯ КЕе - щі о ОЯЖЖ пай рай я. лен, ит их; МеЙ

А У и ВН (ее) ди ля ОНИ Мо

Ше у

НЕК,

ЧК» пок Я Няня ог.

ПК св ЛАК оо 20 пече що бо б5 зЕетуч ниж и пи а ве ин «Босидютия. тем а як

Ніде ГІДЬДКА

Ах ок чо пий С"

А

9 ЕН

КН шт

ЦЕиЕж их ве ПРЕС

Капне ши оче ЗБя,

ПО увияій тенетах ев ТЕТ пАПе сенси МНН

Я сажу яти ВМ еяИ

ХЕ ОпилниИ

ПЕ ї-

І. Т- п ай. тя. же Не у яК, пи сиди вих орпечнн МЩН подих й - ІАЕ ох и ий «ВИ. а хи ВЧ АН и ще. КІ НЯ ВО иа Халат в. Жак лях Млин ТИН дани шиті Тег тих пла дів: Кит ЕНН ка НН п Аа НЯНАНК ші дитя она ее КН У А ЧИ й шко Оце Повне от нн НЯ

Ше М пал зпйдча й я Не фаги

Зб ль га цію ЛП я Утирач пов при ШЕ НеетеД ня ЛК АС кс я я мя НН ВДЕ бен В

МН кни ей ООмя : тт «я е-му айідю ЕВ бл Ак и те пани їх Чим ок, МЕ боку рф а Я ле ЖЕ ЛОЖОК рак ол

ВІ: деле м ккд пулиюти 11 ООЖІ ВЕЖ

БУ ЩОЕНЕе, коти ВК.

Млини СН ще зе, (о) г

КУ песни й -їк 2 ТКА яр

НЕНЕЯЯ : ПАН

НЯ чи таня й р У ЗЕ тА В,

ШЕ ТЕ УТ Ії І ши ИН яння лій пк

Бесраду сл ЗЕ Ко Етіх Но ПН нед пе ім пи ВО чани ДН па БИ -

АК АК річ ЕЕ Ген зей БЄЖОТРІМЕ й со и жа зма А о и о ВО здат Ця

ШЕ снуйни я пек т я ШІ,

ЕК аж голи вн КА «

ГИНа уж лют «ад ї іже зга лій ол от гютид ит Ко вро сла МИ и я о МИЯ

Конта « ЕІ Я р м ИН а Кі о

М реч зт. ля аск шля щих СК пса ВА пси НИ сонне йшла ях життя

МК У РН МНН НЯ ЩЕ? лав

ШУБЙД НЕ бів мини гу поря Еш "

То ду лови ул ДВ Мини ПИ Ж доліт степ ЛЕ п КитЕ

ЕК Ан тися Р ж нн ДН тод чі чи

Б рат. ЕН ЖЕ жкаєклути я десята ву рт

Сов ДИ Я ЗАЙ енд і

ОВ нин вшюжя «

ЩІ МОНА я ве лк зна т Птн ЖОМЙ ОМ ючи - би Мк й х СО БМ

Мт Ме Ва н'МВІ ко он с кет Х Енея ШЕ. ІА айеи ми ПУХ ЗІ нен . и? "і

ВАЛ ЕЕ В окифишкнІКА В

Бод Крит п Ай мосту ин дани пло Ме шк 5 ОК плат щ ї Є п хх. о ож М

Е Й птн читвсуй дп ви Ге)

Схема 1 ілюструє спосіб одержання сполук формули І що мають (7К, З9аб5)-транс або (75,9а5)-цИС з с стереохімію. Сполуки з (75,9ак) стереохімію також можуть бути одержані використовуючи аналоги згаданому способу або інші розкриті способи. Стосовно Схеми 1, відому сполуку Формули ІІ (наприклад, Вгідні, УМО . и?» 99/529071 об'єднують з сполукою формули ІІ, за умов конденсування Міцунобу, в присутності трифенілфосфіну і сполуки формули КОСМАМСООК, де К є метил або етил, з утворенням сполуки формули ІМ. Дивіться 0. Міївипори, Зупіпевів, 1 (1981)). Придатними розчинниками для цієї реакції є тетрагідрофуран (ТГФ), інші етери -І і галогенвуглецеві розчинники, і ТГФ є переважним. Цю реакцію зазвичай проводять при температурі від приблизно кімнатної температури до приблизно 659С, протягом від приблизно 1 до приблизно 24 годин. її бо переважно проводять приблизно при 502 протягом приблизно 4-18 годин. ьч Відновлення сполуки формули ІМ дає сполуку формули У. Це відновлення можна здійснити використовуючи с 50 Ллітійалюмогідрид або інші гідриди алюмінію, як відновлюючий агент, в розчиннику, що вибирають з діетилового етеру і інших діалкілових етерів, переважно діетилового етеру, при температурі від приблизно -592С до приблизно що кімнатної температури, протягом від приблизно 0,5 до приблизно 18 годин.

Сполуку формули М потім можна перетворити у сполуку формули Мі піддаючи її взаємодії з метансульфонілхлоридом, в присутності третинної амінооснови, такої як триетиламін (ТЕА), в метиленхлориді або іншому галогенвуглецевому розчиннику, при температурі від приблизно -59С до приблизно кімнатної о температури, протягом від приблизно 10 хвилин до приблизно 2 годин.

Реакція одержаної сполуки формули МІ з сполукою формули НМА ЗВ, в якій ВЗ і В", разом з азотом до о якого вони приєднані утворюють кільце як зображено на Схемі 1, давала відповідну сполуку, що має Формулу

МІІ. Типово, цю останню реакцію проводять в ТГФ, М,М-диметилформаміді (ДМФА) або ацетонітрилі, або суміші 60 двох або більше згаданих розчинників, при температурі від приблизно кімнатної температури до приблизно 1002, протягом від 1 до приблизно 18 годин.

Схема 2 ілюструє спосіб одержання сполук формули І що мають (7К, З9аб5)-транс або (75,9а5)-цИС стереохімію. Стосовно Схеми 2, сполуку формули Ії можна перетворити у сполуку формули МІ за допомогою взаємодії її з метансульфонілхлоридом, в присутності третинної амінооснови, такої як триетиламін (ТЕА), в бо метиленхлориді або іншому галогенвуглецевому розчиннику, при температурі від приблизно -59С до приблизно кімнатної температури, протягом від приблизно 10 хвилин до приблизно 2 годин. Сполуку Формули. МІ об'єднують з сполукою формули П, за умов основного конденсування з утворенням сполуки формули ІХ.

Придатними основами є гідрид натрію, гідрид калію, літійалкіл, бістриметилсиліламід натрію. Придатними

Возчинниками для цієї реакції є тетрагідрофуран (ТГФ), інші етери, диметилформамід і М-метилпіролідинон (ММР), і ММР є переважним. Цю реакцію зазвичай проводять при температурі від приблизно кімнатної температури до приблизно 1002С, протягом від приблизно 1 до приблизно 24 годин. її переважно проводять при температурі від приблизно 702С до приблизно 1002С. Зазвичай, реакція триває протягом приблизно 1-24 годин.

Відновлення сполуки формули ІХ дає сполуку формули Х. Це відновлення можна здійснити використовуючи 70 літійалюмогідрид або інші гідриди алюмінію, як відновлюючий агент, в розчиннику, що вибирають з діетилового етеру і інших діалкілових етерів, переважно діетилового етеру, при температурі від приблизно -52С до приблизно кімнатної температури, протягом від приблизно 0,5 до приблизно 18 годин.

Сполуку формули Х потім можна перетворити у сполуку формули Хі, піддаючи її взаємодії з метансульфонілхлоридом, в присутності третинної амінооснови, такої як триетиламін (ТЕА), в метиленхлориді 75 або іншому галоген вуглецевому розчиннику, при температурі від приблизно -59С до приблизно кімнатної температури, протягом від приблизно 10 хвилин до приблизно 2 годин.

Реакція одержаної сполуки формули Х!І з сполукою формули НМЕ ЗВ, в якій КЗ і В", разом з азотом до якого вони приєднані, утворюють кільце як зображено на Схемі 2, давала відповідну сполуку, що має Формулу

ХІІ. Типово, цю реакцію проводять в ТГФ, М,М-диметилформаміді (ДМФА) або ацетонітрилі, або суміші двох або більше згаданих розчинників, при температурі від приблизно кімнатної температури до приблизно 1002С, протягом від 1 до приблизно 18 годин.

Схема З ілюструє спосіб одержання сполук Формули І що мають (7К,Заз)-транс або (75,9а5)-цИС стереохімію. Стосовно Схеми З, сполуку формули ІІ можна перетворити у сполуку формули ХМ за допомогою Її реакції з сполукою формули ХІМ і придатною основою, такою як т-бутоксид калію в тетрагідрофурані, іншому с етери або диметилформаміді, або галогенвуглецевому розчиннику. Придатними основами є гідрид натрію, о гідрид калію, літійалкіл, бістриметилсиліламід натрію. Цю реакцію зазвичай проводять при температурі від приблизно кімнатної температури до приблизно 802С, протягом від приблизно 1 до приблизно 24 годин. Її переважно проводять приблизно при 602С протягом приблизно 1-12 годин. Сполуку Формули ХІМ можна

Зр4 3: ра - зо одержати з сполуки формули ХІІ використовуючи сполуку формули НМА еЕ, дек і АК", разом з азотом до якого вони приєднані утворюють кільце, як зображено на Схемі З, і основи, такої як карбонат калію в Ге) розчиннику, такому як ацетонітрил. Придатними розчинниками для цієї реакції є тетрагідрофуран (ТГФ), інші « етери, диметилформамід і галогенвуглецеві розчинники, і ацетонітрил є переважним. Придатними основами є гідрид натрію, карбонат калію, карбонат натрію, літійалкіл, бістриметилсиліламід натрію або літію ОА. Цю реакцію зазвичай проводять при температурі від приблизно кімнатної температури до приблизно 802, протягом м від приблизно 1 до приблизно 24 годин. її переважно проводять приблизно при 602С протягом приблизно 1-12 годин.

Схема 4 ілюструє спосіб одержання сполук Формули І що мають (7К,Заз)-транс або (75,9а5)-цИС стереохімію. Стосовно Схеми 4, сполуку формули ХМІ можна перетворити у сполуку формули ХМІЇ за допомогою « 20 її реакції з сполукою формули ХІМ і придатною основою, такою як т-бутоксид калію в тетрагідрофурані, інших с етерах або диметилформаміді, або галогенвуглецевих розчинниках. Придатними основами є гідрид натрію, гідрид калію, літійалкіл, бістриметилсиліламід натрію. Цю реакцію зазвичай проводять при температурі від :з» приблизно кімнатної температури до приблизно 802С, протягом від приблизно 1 до приблизно 24 годин. Її переважно проводять приблизно при 602С протягом приблизно 1-12 годин. Сполуку Формули ХІМ можна одержати з сполуки формули ХІЇЇ використовуючи сполуку формули НМАЗВУ, де ВЗ і Б", разом з азотом, до - І якого вони приєднані, утворюють кільце, як зображено на Схемі 4, і основу таку як карбонат калію в розчиннику, такому як ацетонітрил. Придатними розчинниками для цієї реакції є тетрагідрофуран (ТГФ), інші

Со етери, диметилформамід і галогенвуглецеві розчинники, і ацетонітрил є переважним. Цю реакцію зазвичай г» проводять при температурі від приблизно кімнатної температури до приблизно 802С, протягом від приблизно 1 сю 50 до приблизно 24 годин. її переважно проводять приблизно при 602 протягом приблизно 1-12 годин.

З сполуки формули ХМІЇ потім знімають захист з утворенням кислотноадитивної солі з хлорводневою "м кислотою відповідної сполуки формули ХМ. Це можна здійснити використовуючи безводну хлорводневу кислоту (НОСІЇ) в діетиловому етері, іншому діалкіловому етері або галогенвуглецевому розчиннику приблизно при кімнатній температурі. Цю реакцію також проводять без розчинника використовуючи трифтороцтову кислоту, в цьому випадку утворюється кислотно-адитивна сіль бітрифтороцтової кислоти. Цю реакцію зазвичай протікає від о приблизно 2 до приблизно 18 годин.

Бажану відповідну сполуку формули ХХ можна одержати за допомогою взаємодії сполуки формули ХМ за

У ВІД дну уку форму. дер. Д д У рму. о вищезгаданою реакцією з прийнятною сполукою формули ХІХ, де Кі БК? є такими як визначено вище для

Формули 1, і 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (08). Цю реакцію зазвичай проводять в піридині, при 60 температурі від приблизно 502С до приблизно 1102С, протягом від приблизно 1 до приблизно 48 годин.

Схема 5 є альтернативним способом одержання сполук Формули І, що мають ту ж саму стереохімію в положеннях 7 і да як сполуки Формули ХХ і де амінометильний бічний ланцюг на феноксигрупі може бути приєднаним в будь-якому положенні (тобто орто, мета або пара) цієї групи. Стосовно Схеми 5, дигідрохлорид прийнятної сполуки Формули ХМІЇІ взаємодіє з син, анти або сумішшю син і анти ізомерів сполуки формули б5 боки це й те гй г й 3 її то ее

Нау. ех

Ех ас

ТЕ

70 (тобто, прийнятно заміщеним бензогідроксиміноїлхлоридом), в присутності основи, такої як ОВУ, з утворенням відповідної сполуки формули ХХІ. Придатними розчинниками для цієї реакції є хлорвуглеводні, такі як хлороформ і метиленхлорид. Придатна температура реакції знаходиться в інтервалі від приблизно -789С до приблизно 5022. Цю реакцію переважно проводять при температурі від приблизно 202С до приблизно 402С, протягом від приблизно 0,5 до приблизно 24 годин.

Одержану сполуку формули ХХІ потім можна перетворити у бажану кінцеву сполуку формули ХХ шляхом взаємодії її з сильною нуклеофільною органічною основою (наприклад, н-бутиллітієм) або гідридом натрію. Цю реакцію типово проводять в розчиннику, такому як толуол, ДМФА або ТГФ, при температурі від приблизно кімнатної температури до приблизно 1102С, протягом від приблизно 1 до 48 годин. Переважно, розчинником є суміш толуолу і ТГФ і реакцію проводять при температурі від приблизно 802С до приблизно 10020.

Якщо не вказано інше, тиск для кожної з вищезгаданих реакції не є критичним. Зазвичай, реакції проводять при тиску від приблизно одна до приблизно три атмосфери, переважно приблизно при нормальному тиску (приблизно, одна атмосфера).

Сполуки формули І, які є основними за своєю природою, здатні утворювати велику кількість різних солей, з різними органічними та неорганічними кислотами. Не зважаючи на те, що такі солі повинні бути фармацевтично СМ прийнятними для введення тваринам, на практиці часом бажано виділити сполуку формули І з реакційної суміші (5) як фармацевтично неприйнятну сіль, та потім просто перетворити цю сіль у вільну основу, обробивши лужним реагентом, та потім перетворивши вільну основу на фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль.

Кислотно-адитивні солі основних сполук згідно з даним винаходом легко одержуються обробленням основної сполуки необхідною кількістю вибраної мінеральної або органічної кислоти у водному розчиннику або у їч- придатному органічному розчиннику, такому як метанол або етанол. Шляхом ретельного випаровування с розчинника, утворюють бажану тверду сіль.

Кислотами, які використовуються для одержання фармацевтично прийнятних кислотно адитивних солей « основних сполук згідно з даним винаходом, є такі, що утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, тобто солі, со що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як хлорводневу, гідробромідну, гідройодидну, нітратну, сульфатну або бісульфатну, фосфатну або кислотно фосфатну, ацетатну, молочнокислу, цитратну або кислотну їх» цитратну, виннокислу або бівиннокислу, сукцинатну, малеатну, фумаратну, глюконатну, сахаратну, бензоатну, метансульфонатну та памоатну (тобто, 1,1'-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)) солі.

Сполуки Формули | можуть переважно бути використаними у комбінації з одним або більше іншими « терапевтичними агентами, наприклад, різними антидепресивними агентами такими як трициклічні антидепресанти (наприклад, амітриптилін, дотіепін, доксепін, триміпрамін, бутрипілен, кломпірамін, - с дезіпрамін, іміпрамін, іпріндол, лофепрамін, нортиптилін або протриптилін), інгібіторами моноаміноксидази и (наприклад, ізокарбоксазид, фенелзін або транилциклопрамін), або з інгібіторами повторного поглинання 5-НТ є» (наприклад, флувоксамін, сертралін, флуоксетин або пароксетин), та/(або з агентами для лікування хвороби

Паркінсона такими як допамінергічними агентами (наприклад, леводопа, переважно у комбінації з інгібітором периферійної декарбоксилази, наприклад, бензеразідом або карбідопою, або з агоністом допаміну, наприклад, -і бромкриптином, лізуридом або перголідом). Слід розуміти, що даний винахід включає використання сполуки со загальної формули (І) або її фізіологічно прийнятної солі або сольвату у комбінації з одним або більше іншими терапевтичними агентами. т» Сполуки Формули І! та їх фармацевтично прийнятні солі, у комбінації з інгібітором повторного поглинання сю 50 5-НТ (наприклад, флувоксаміном, сертраліном, флуоксетином або пароксетином), переважно сертраліном, або його фармацевтично прийнятною сіллю або поліморфом (комбінація сполуки Формули І з інгібітором повторного що поглинання 5-НТ далі позначається як "активна комбінація"), корисні при фізіотерапії та можуть бути використані при лікуванні або попередженні розладів, лікуванню або попередженню яких сприяє модуляція серотонінергічної нейротрансмісії, таких як гіпертензія, депресії (наприклад, депресія у хворих на рак, депресія у хворих на хворобу Паркінсона, депресія після інфаркту міокарда, субсиндромально симптоматична о депресія, депресія у безплідних жінок, педіатрична депресія, велика депресія, одиничні епізоди депресії, рекурентна депресія, депресія індукована ожирінням дітей, та післяпологова депресія), стан загального їмо) неспокою, фобії (наприклад, агорафобія, соціальна фобія та прості фобії), посттравматичний стрес-синдром, аутизм, передчасна еяколяція, розлади харчування (наприклад, анорексія нервова та булімія нервова), бо ожиріння, хімічні залежності (наприклад, залежність від алкоголю, кокаїну, героїну, фенобарбіталу, нікотину та бензодіазепінів), "гістаміновий" головний біль, мігрень, біль, хвороба Альцгеймера, обесивно-компульсивний розлад, панічний розлад, розлади пам'яті (наприклад, деменція, амнезія, та вікові зміни когнітивних функцій (ВЗ3КФ)), хвороби Паркінсона (наприклад, деменція при хворобі Паркінсона, паркінсонізм індукований нейролептиками та пізні діскінезії), ендокринні розлади (наприклад, гіперпролектинемія), вазоспазм (особливо 65 в церебральних судинах), мозочкова атаксія, розлади шлунково-кишкового тракту (перистальтики та секреції), негативні симптоми шизофренії, передменструальний синдром, синдроми фіброміалгії, нетримання при стресі,

хвороба Туретта, тріхокриптоманія, клептоманія, чоловіча імпотенція, рак (наприклад, дрібноклітинна легенева карцинома), хронічна пароксизмальна гемікранія та головний біль (пов'язаний з судинними розладами).

Дія інгібіторів повторного поглинання серотоніну (5-НТ), переважно сертраліну, направлена проти депресії; хімічних залежностей, станів неспокою, включаючи панічній розлад, станів загального неспокою, агорафобії, простих фобій, соціальної фобії, посттравматичного стрес-синдрому, обсесивно-компульсивного розладу, аутизму, передчасної еякуляції у ссавців, включаючи людей, частково через їх здатність блокувати синаптосомальне поглинання серотоніну.

Сертралін, (15-цис)-4-(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-М-метил-1-нафталінамін, має хімічну формулу 70 С.7Н.7МСІ»; його синтез описується в Іпатенті ОЗ 4,536,518| включеному сюди як посилання. Гідрохлорид сертраліну корисний як антидепресант і аноректичний агент, а також є корисним при лікуванні депресії, хімічної залежності, тривожних обсесисвно-компульсивних розладів, фобій, паніки, посттравматичого стрессиндрому і передчасної еяколяції.

Активність активної комбінації як антидепресантів та пов'язаних фармакологічних властивостей може бути /5 визначена нижчезазначеними способами (1)-(4), які описані у (Кое, В. еї. аї., доигпаІ! ої Рпаптасоіоду апа

Ехрегітепіа! Тпегареціісв, 226 (3). 686-700 (1983)). Зокрема, активність може бути визначена вивчивши (1) здатність вплинути на спроби мишей втекти від плаваючого баку (тест Порсолта на мишах "стан відчаю"), (2) здатність посилювати симптоми поведінки мишей іп мімо, яка викликана 5-гідрокситриптофаном, (3) їх здатність антагонізувати активність, яка зменшує кількість серотоніну, гідрохлориду п-хлорамфетаміну в мозку пацюків іп 2о Мїмо, та (4) здатність блокувати поглинання серотоніну, норепінефрину та допаміну синаптосомальними клітинами мозку у пацюків іп мійго. Здатність активної комбінації перешкоджати резерпіновій гіпотермії у мишей іп мімо може бути визначена за допомогою способів описаних у (патенті О5 4,029,7311.

Сполуки винаходу можуть бути введені або окремо, або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями, в одиничній або розподіленій дозах. Придатними фармацевтичними носіями є інертні тверді розріджувачи або сч об наповнювачі, стерильні водні розчини і різні органічні розчинники. Фармацевтичні композиції одержані таким чином можуть бути потім легко введені у вигляді різних дозованих форм, таких як таблетки, порошки, лозенги, і) рідкі рецептури, сиропи, ін'єктуємі розчини і їм подібні. Ці фармацевтичні композиції можуть, необов'язково, містити додаткові інгредієнти, такі як ароматизатори, зв'язувальні агенти, екціпієнти і їм подібні. Таким чином, сполуки винаходу може бути сформовані для перорального, букального, інтраназального, ї- зо парентерального (наприклад, внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного), трансдермального (наприклад, пластир) або ректального введення або у формі придатній для введення за допомогою інгаляції або о вдування. «Е

Для перорального введення, фармацевтичні композиції можуть мати форму, наприклад, таблеток або капсул, що одержують загальновідомими шляхами використовуючи фармацевтично прийнятні екципієнти, такі як со зв'язувальні агенти (наприклад, прежелатинізований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон або ї- гідроксипропілметилцелюлозу); наповнювачі (наприклад, лактозу, мікрокристалічну целюлозу або фосфат кальцію); змащувальні агенти (наприклад, стеарат магнію, тальк або діоксид кремнію); дезінтегратори (наприклад, картопляний крохмаль або натрійгліколят крохмалю); або змочувальні агенти (наприклад, лаурилсульфат натрію). Таблетки можуть бути покриті, використовуючи способи добре відомі спеціалісту в цій «

Галузі. Рідкі рецептури, для перорального введення, можуть мати форму, наприклад, розчинів, сиропів або з с суспензій, або вони можуть представляти собою сухий продукт, що розводиться водою або іншим придатним розчинником перед використанням. Такі рідкі рецептури можуть бути одержані використовуючи загальновідомі ;» способи з фармацевтично прийнятних наповнювачів, таких як суспендувальні агенти (наприклад, сироп сорбіту, метилцелюлозу або гідрований їстівний жир); емульсифікуючі агенти (наприклад, лецетин або акацію); неводні розчинники (наприклад, мигдальну олію, естери жирів або етиловий спирт); і консерванти (наприклад, метил або -І пропіл п-гідроксибензоати або сорбінова кислота).

Для букального введення композиції можуть мати форму таблеток або коржиків і одержуватись з со використанням загальновідомих методів. ї5» Сполуки згідно з винаходом можуть бути приготовані для парентерального введення шляхом ін'єкцій, 5р Включаючи використання відомих способів катетеризації або вливання. Рецептури для ін'єкцій можуть бути о представлені у формах дозування, наприклад, в ампулах або в упаковці лікарських засобів для багаторазового "М прийому, з доданням консерванту. Композиції можуть мати форму суспензій, розчинів або емульсій у масляному або водному розчинниках, та можуть містити формуючі засоби такі як суспендувальні, стабілізувальні та/або диспергувальні засоби. Альтернативно, активний інгредієнт може бути у формі порошку для змішування з 5 Відповідним розчинником, наприклад, стерильною апірогенною водою, перед використанням.

В наступному аспекті, цей винахід забезпечує композиції придатні для введення людині у вигляді розчину

Ф) (наприклад, за допомогою ін'єкції або інтраназально), що містять комплекс включення солі сполук винаходу в ка матеріал, такий як циклодекстрин. Переважно, в переважному втіленні згаданий комплекс включення забезпечує кількість сполуки принаймні 2,5мгА/мл, коли кількість сполуки, що забезпечується згаданим комплексом бо Вимірюється через концентрацію циклодекстрину 4095 в/о у воді. Комплекс включення сполуки в циклодекстрин можна спочатку виділити висушуванням, зазвичай ліофілізацією. Виділений сухий комплекс включення можна зберігати при кімнатній температурі протягом часу до двох років і довше, і відновлювати у розчин продукт, коли необхідно. Коли потрібен розчин продукту, він може бути одержаний розчиненням виділеного комплексу включення у воді (або іншому водному середовищі) в кількості достатній для одержання розчину необхідної 65 Концентрації для перорального або парентерального введення пацієнтам. Якщо парентеральне введення є вибраним шляхом введення, внутрішньом'язова ін'єкція є переважною. Сполуки можуть бути сформовані у швидкодиспергуємі дозовані форми (шддф), які призначені для вивільнення активного інгредієнту в ротовій порожнині. Їх часто одержують використовуючи швидкорозчинні матриці на основі желатину. Ці дозовані форми добре відомі і можуть бути використані для вивільнення широкого переліку лікарських засобів. Більшість Швидкодиспергуємих дозованих форм використовують желатин як носій або структурно-формуючий агент.

Типово, желатин використовують для одержання достатньої стабільності дозованої форми для перешкоджання руйнування внаслідок виймання з упаковки, але негайно після поміщення в рот, желатин дозволяє негайне розчинення дозованої форми. Альтернативно, різні крохмалі використовуються для такої ж самої дії.

Сполуки згідно з винаходом можуть мати форму ректальних композицій таких як супозиторії або клізми, що 7/0 утримуються, наприклад які містять відомі супозиторні основи такі як масло какао або інші гліцериди.

Для інтраназального введення або введення шляхом інгаляції, сполуки винаходу зазвичай вводяться у формі розчинів або суспензій з інгалятору, що здавлюється або накачується пацієнтом або у формі аерозольного спрею з герметичного контейнеру або розпилювача, з використанням придатного пропеланту, наприклад, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан, діоксид вуглецю або інші придатні гази. У /5 випадку аерозолю у герметичному контейнері, дозована одиниця може бути визначена шляхом забезпечення клапаном, що вивільнює визначену кількість. Герметичний контейнер або розпилювач можуть містити розчин або суспензію активної сполуки. Капсули і картриджі (виготовляють, наприклад, з желатину) для використання в інгаляторі або інсульфлаторі можуть містити порошкоподібну суміш сполуки винаходу і придатну порошкоподібну основу, таку як лактоза або крохмаль. (Іншими рецептурами. Про які сліж згадати є: ІМ і швидкорозчинні ЕООЄ

Рекомендована доза активних сполук згідно з винаходом для перорального, парентерального або букального введення людині середнього віку для лікування вищеназваних станів (наприклад, депресії) є 0,1 - 200мг активного інгредієнта за один раз, який може призначатись, наприклад, від одного до 4 разів на день.

Аерозольні рецептури для лікування вищезазначених станів (наприклад, мігрені) у людини середнього віку сч роблять таким чином, щоб кожна вимірюєма доза або "пшик" аерозолю, містила від приблизно 2Омкг до приблизно 100О0мкг сполуки винаходу. Повна добова доза аерозолю зазвичай буде знаходитися в інтервалі від (8) приблизно 100мкг до 1Омг. Призначатися вона може декілька разів на день, наприклад, 2, 3, 4 або 8 разів, одержуючи, наприклад, 1, 2 або З дози за раз.

У зв'язку з використанням активної сполуки згідно з винаходом з інгібітором повторного поглинання 5-НТ, М зо переважно сертраліном, для лікування хворих, у яких виявлено будь-який з вищеназваних станів, слід зазначити, що ці сполуки можуть бути призначені самостійно або у комбінації з фармацевтично прийнятними носіями, о будь-яким з вищевказаних шляхів, і такі призначення можуть бути проведені в одноразовій або багаторазових «Е дозах. Більш конкретно, активна комбінація може бути призначена у великій кількості різних форм дозування, тобто вони можуть бути скомбіновані з різними фармацевтично прийнятними інертними носіями у формі со таблеток, капсул, пігулок, пастилок, твердих льодяників, порошків, спреїв, водних суспензій, розчинів для ї- ін'єкцій, еліксирів, сиропів, і т.і. Такі носії включають тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильні водні середовища та різні нетоксичні органічні розчинники, і т.д.. Більш того, такі оральні фармацевтичні композиції можуть бути відповідно підсолоджені та/або ароматизовані за допомогою різних засобів, які звичайно використовують для таких цілей. Загалом, сполуки формули І представлені у таких дозованих формах з рівнями « концентрації, що лежать в межах приблизно від 0,590 до приблизно 9095 від загальної ваги композиції, тобто, В 00 пт») с кількості, достатній для забезпечення бажаної дози, та інгібітор повторного поглинання 5-НТ, переважно . сертралін, представлений у таких дозованих формах з рівнями концентрації, що лежать в межах приблизно від ит 0,595 до приблизно 9095 від загальної ваги композиції, тобто, в кількостях достатніх для забезпечення бажаного дозування.

Рекомендована денна доза активної сполуки згідно з винаходом в комбінованій рецептурі (рецептурі, що -І містить активну сполуку згідно з винаходом та інгібітор повторного поглинання 5-НТ) для перорального, парентерального, ректального або букального введення людині середнього віку для лікування вищезазначених бо станів становить приблизно від 0,01мг до приблизно 2000мг, переважно приблизно від 0,1мг до приблизно 200мг їх активного інгредієнта Формули І на одноразову дозу, яка може бути введена, наприклад, від 1 до 4 разів на день.

Рекомендована денна доза інгібітору повторного поглинання 5-НТ, переважно сертраліну, в композиціях для о перорального, парентерального або букального призначення людині середнього віку для лікування "М вищезазначених станів становить приблизно від 0,1мг до приблизно 2000мг, переважно від приблизно 1мг до приблизно 200Омг інгібітору повторного поглинання 5-НТ на одноразову дозу, яка може бути введена, наприклад, від 1 до 4 разів на день.

Переважне відношення дози сертраліну до активної сполуки згідно з даним винаходом в композиції для перорального, парентерального або букального введення людині середнього віку для лікування вищезазначених (Ф) станів становить приблизно від приблизно 0,00005 до приблизно 20000, переважно приблизно від 0,25 до ка приблизно 2000.

Аерозольні комбіновані рецептури для лікування вищезазначених станів у людини середнього віку роблять бо таким чином, щоб кожна вимірюєма доза або "пшик" аерозолю, містила приблизно від О,01мг до приблизно 100мг активної сполуки згідно з винаходом, переважно приблизно від 1мг до приблизно 1Омг такої сполуки. Аерозольні рецептури можуть призначатися декілька разів на день, наприклад, 2, 3, 4 або 8 разів, приймаючи, наприклад, 1,2 або З дози кожного разу.

Аерозольні рецептури для лікування вищезазначених станів у людини середнього віку роблять таким чином, 65 щоб кожна вимірюєма доза або "пшик" аерозолю містила приблизно від 0,01мг до приблизно 200Омг інгібітору повторного поглинання 5-НТ, переважно сертраліну, переважно приблизно від їмг до приблизно 200мг сертраліну. Призначати можна декілька разів на день, наприклад, 2, 3, 4 або 8 разів, приймаючи 1, 2 або З дози кожного разу.

Як було зазначено раніше, інгібітор повторного поглинання 5-НТ, переважно сертралін, у комбінації з сполуками Формули І легко пристосовується до терапевтичного використання у якості антидепресивних агентів.

Загалом, ці антидепресивні композиції, які містять інгібітор повторного поглинання 5-НТ, переважно сертралін, та сполука формули І звичайно вводять у межах від приблизно 0,01мг до приблизно 10Омг інгібітору повторного поглинання 5-НТ, переважно сертраліну, на кілограм маси тіла на день, переважно приблизно від 0,1мг до приблизно 1Омг сертраліну на кілограм маси тіла на день; приблизно від 0,001мг до приблизно 100мг сполуки 7/0 формули І на кілограм ваги тіла на день, переважно приблизно від 0,01мг до приблизно 1Омг сполуки Формули на кілограм ваги тіла на день, хоча можуть бути внесені зміни, враховуючи стан хворого, який проходить лікування, а також спосіб застосування.

Наступні приклади ілюструють одержання різних сполук представленого винаходу. Точки плавлення некоригували. Дані ЯМР проводили в мільйонних частках відносно сигналу дейтерію з зразка розчинника (дейтерохлорофом, якщо не зазначено інше). Особливі ротації були виміряні при кімнатній температурі, використовуючи довжину хвилі натрію ОО (589нм). Комерційні реагенти використовували без подальшого очищення. ТГФ означає тетрагірофуран. ДМФА означає М,М-диметилформамід. Під хроматографією розуміють колонкову хроматографію з використанням силікагелю з ступенем зернистості 47-61, яка виконувалась під тиском азоту (флеш-хроматографія). Кімнатна температура або температура навколишнього середовища - 2029-2523. Для зручності, усі неводні реакції проводили в атмосфері азоту для збільшення виходу. Концентрація при зменшеному тиску означає, що використовували роторний випаровувач. Приклади є тільки ілюстрацією; вони не повинні розглядатись як обмеження рамок, сутності і варіацій винаходу.

Приклад 1 (7К,9аз)-трансо-Циклогексил-16-(2-(5-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридої/1,2-а|піразин-7-ілметокси|п с іридин-2-ілметил)амін

Стадія 1 і) (7К,9аз)-транс-(2-(5-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|Іметанол (Октагідрохіназолін-З-іл)уметанол (5,42г, 26,2ммоль), 1,8-діазобіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (12,9мл, 8Бммоль) і З-хлор-5-фторбензо|а|ізоксазол (5,54г, 32,3ммоль) розчиняли в піридині (1бмл) і потім нагрівали (110922) при р. перемішуванні протягом 18 годин. Додавали 1095 водний бікарбонат натрію і метиленхлорид (250мл кожного) і суміш інтенсивно перемішували. Водну фазу потім екстрагували трьома ЛООмл порціями свіжого о метиленхлориду. Об'єднані органічні екстракти сушили (безводний сульфат натрію) і концентрували у вакуумідо «Ж аморфної твердої речовини (4,88г). Флеш хроматографія всього зразка (силікагель, 47-61 мікрон меш; елюювали метанол/метиленхлорид-б,94 об'ємних) давала вказану в заголовку сполуку (3,46г, 4395 вихід) як аморфну со тверду речовину. МС т/:2 306 (М'Я1). ч-

До розчину вказаної в заголовку попередньої стадії сполуки (3,05г, 10,0ммоль) в тетрагідрофурані (З5мл) додавали б-метил-2-гідроксипіколінат (1,91г, 12,бммоль), діетилазодикарбоксилат (1,1мл, 12,Оммоль) і - с трифенілфосфін (3,14г, 12,0). Розчин нагрівали (502) і перемішували протягом 18 годин. Додавали 1095 водний а бікарбонат натрію і метиленхлорид (100мл кожного) і суміш інтенсивно перемішували. Водну фазу потім "» екстрагували трьома 5Омл порціями свіжого метиленхлориду. Об'єднані органічні екстракти, в свою чергу, послідовно екстрагували 1М водним гідроксидом натрію і 1095 водним бікарбонатом натрію. Відокремлену органічну фазу сушили (безводний сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи липку тверду - і речовину. Флеш хроматографія зразка давала вказану в заголовку сполуку (2,14г, 4895 вихід) як білу тверду о речовину. Діагностична ТН яЯМР (400МГуц, СОСІ5) 1,18-1,78 (м, ЗН), 1,90-2,15 (м, 4Н), 2,41-2,58 (м, 1Н), 2,81-2,95 (м, 2Н), 3,01-3,08 (м, 1Н), 3,20-3,40 (м, 7Н), 3,74-3,88 (м, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 4,17 (дд, 1Н, ї У-10,8 ії 7,1Гц), 4,28 (дд, 1Н, 9У-10,8 ії 54Гц), 6,87-6,92 (м, 1Н), 7,18-7,21 (м, 1Н), 7,29 (дд, 1Н, 9-93 і сю 50 2,5Гц), 7,36 (дд, 1Н, 929,1 і 3,8Гцу), 7,63-7,69 (м, 2Н); МС т/: 441,3 (М'-Н).

Стадія З "ч (7К,9аз)-транс-16-І(2-(5-Фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридої/1,2-а|піразин-7-ілметокси|піридин-2-іл) метанол

До добре перемішуваного охолоджуємого на льодяній бані розчину вказаної в заголовку попередньої стадії сполуки (440Омг, 1,0ммоль) в тетрагідрофурані (1Омл) по краплям додавали 1,0М тетрагідрофурановий розчин о літійалюмогідриду (1,2мл, 1,20ммоль). Реакційну суміш потім інтенсивно перемішували при 09С протягом 1 години і потім гасили обережно додаючи по краплям загалом їмл 1М водного гідроксиду натрію. Після о перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, суміш сушили безводним сульфатом натрію і потім фільтрували крізь целіт. Розчинник видаляли у вакуумі одержуючи масло. Флеш хроматографія зразка 60 давала вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (162мг; 3995 вихід). Діагностична С" ЯМР (100МГЦ,

СОСІ5) 3,78 (д, 1Н, -12,9ГЩ), 3,87 (д, 71Н, 9У-12,6Гц), 4,08-4,23 (м, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 6,59 (д, 1Н,

У-8,2Гу), 6,76 (д, 1Н, 9-7,5Гц), 7,19-7,39 (м, ЗН), 7,53 (т, 1Н, 9-7,4Гц); МС т/ 413,3 (М'-Н).

Стадія 4 (7/К,Заб5)-транс-Метансульфонової кислоти бо 8-(2-(5-фторбензої|а|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо!/1,2-а|піразин-7-ілметокси|піридин-2-ілметиловий естер

До добре перемішуваної суміші вказаної в заголовку попередньої стадії сполуки (162мг, 0,39ммоль) (частково розчинена) і триетиламіну (0,11мл, 0,7У9Уммоль) в метиленхлориді (1Омл), при кімнатній температурі, додавали метансульфонілхлорид (З4мкл, 0,4Зммоль). Реакцію перемішували протягом 12г і потім гасили 1090 водним бікарбонатом натрію. Реакційну суміш екстрагували трьома 1Омл свіжими порціями метиленхлориду.

Об'єднані органічні екстракти сушили (безводний сульфат натрію) і концентрували у вакуумі. Масло очищали за допомогою флеш-хроматографії одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (58мг, 30905).

Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. Діагностична "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»в) 5,16 (с, ЗН); МС т/з 491,4 (М.Н). 70 Стадія 5

Загальна Методика: Реакційну суміш, що складається з мезилату вказаної в заголовку попередньої стадії сполуки (0,035ммоль, 17,2мг) і прийнятного аміну (0,15ммоль) в ацетонітрилі (1мл) перемішували в 2-горлій колбі при 9022 протягом 12 годин. Після охолодження, до кожної колби додавали 0,75мл гідроксиду натрію і 2,2мл етилацетату. Після перемішування, органічний шар відокремлювали і пропускали крізь Ма 550, (бмл 75 колонка ЗРЕ, 2г). Екстрагування повторювали більше 2 разів метиленхлоридом. Розчинник видаляли і залишок розчиняли в 1,0мл ДМСО і фільтрували крізь 0,45 ММ Муйоп Асгодівзс в 12х32мм ВЕРХ колби для очищення аміну (О,15ммоль) в 2-горлі колби додавали мезилат і О,9мл сухого ацетонітрилу. Реакцію збовтували і нагрівали при 802 протягом 12г в закритій колбі. (7кУазб)-трансо-Циклогексил-/6-(2-(5-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридої/1,2-а|піразин-7-ілметокси|пі ридин-2-ілметил)амін.

Вказаний мезилат одержаний вище, (7/К,Заб5)-транс-Метансульфонової кислоти 6-(2-(5-фторбензо|дч|ізоксазол-З-іл)октагідропіридої|1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси|піридин-2-ілметиловий естер і циклогексиламін об'єднували після Стадії 5 вище. Очищали використовуючи препаративну ВЕРХ колонку одержуючи вказану в заголовку сполуку: УУаїеге Зуттейу (С18, БбБмкМ, ЗО0х15О0мм, потік 2Омл/хв, 0,195 «Є 29 ТЕА/СНЬАСМ), ЧУ-6,6бхв. МС т/з 493,6. о

В Прикладах 2-18 вказані в заголовках сполуки одержували використовуючи Загальну Методику Прикладу 1,

Стадія 5, очищали використовуючи препаративну ВЕРХ колонку і у всіх Мадфегв Зуттеїйгу (С18, 5мкМ, ЗОх150мм,

Потік 20мл/хв, 0,195 ТЕА/СНЬСМ). Вихідний матеріал вказаний для кожного прикладу:

Приклад 2 - (7К,9аз)-транс-2-«Етил-/6-(2-(5-фторбензо|д|ізоксазол-З-іл)іоктагідропіридої/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси|пірид с ин-2-ілметил)аміно)етанол.

Вихідний матеріал: 2-етиламіноспирт. ЧУ-7,бОхв. МС т/: 483,6 «

Приклад З со (7К,9аз)-транс-7-(6-(2,6-Диметилпіперидин-1-ілметил)піридин-2-ілоксиметил/і-2-(5-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл 3о октагідропіридої|1,2-а|піразин. ї-

Вихідний матеріал: 2,6-диметилпіперидин. ЧУ-7,7бхв. МС т/з 507,7

Приклад 4 (7К,9аз)-транс-1-(1-16-(2-(5-Фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридої/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси|піридин- « 2-ілметил)-4-фенілпіперидин-4-іл)етанон.

Вихідний матеріал: 1,2-диметилпропіламін. ЧУ-7,8Охв. МС п/з 481,6.

Приклад 6 ш- (7К,9аз)-трансо-Циклопропіл-16-(2-(5-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридої/1,2-а|піразин-7-ілметокси|п

Го! іридин-2-ілметил)амін.

Приклад 8 (7К,9аз)-транс-(4-Хлорбензил)-/6-(2-(5-фторбензо|да|ізоксазол-З-іл)іоктагідропіридої1,2-а|Іпіразин-7-ілметокс 29 и|піридин-2-ілметил)амін.

ГФ) Вихідний матеріал: 4-хлорбензиламін. ЧУ-4,11хв. МС т/2 535,2.

Приклад 10 (7К,9аз)-транс-2-(5-Фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)-7-І6-(4-метилпіперазин-1-ілметил)піридин-2-ілоксиметилі|окт агідропіридої/1,2-а|піразин.

Вихідний матеріал: М-метилпіперазин МС п/з 494,3. бо Приклад 11

(7К,9аз)-транс-2-(5-Фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)-7-(б-піперидин-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропір идої|1,2-а|піразин.

Вихідний матеріал: піперидин. ЧУ-З3,88хв. МС ті/з2 479,3.

Приклад 12 (7К,9аз)-транс-16-І(2-(5-Фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридої/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси|піридин-2-ілм етил)диметиламін.

Вихідний матеріал: диметиламін. ЧУ-3,82хв. МС т/: 439,2.

Приклад 13 70 (7К,9аз)-транс-16-І(2-(5-Фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридої/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси|піридин-2-ілм етил)-(тетрагідрофуран-2-ілметил)амін.

Вихідний матеріал: тетрагідрофуран-2-ілметиламін. ЧУ-3,89хв. МС пт/ 495,3.

Вихідний матеріал: 2,5-диметилпіролідин ЧУ-3,92хв. МС т/ 493,3.

Приклад 15 (7К,9аз)-транс-16-І(2-(5-Фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридої/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси|піридин-2-ілм етил)-(2,2,2-трифторетил)амін.

Вихідний матеріал: 2,2,2-трифторетиламін. ЧУ-3,91хв. МС т/з2 493,2.

Вихідний матеріал: 3-(4-метилпіперазин-1-іл)/пропіламін. ЧУ-3,74хв. МС т/2 551,3. сч

Приклад 17 (7К,9аз)-транс-16-І(2-(5-Фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридої/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси|піридин-2-ілм і) етил)піролідин-1-іламін.

Вихідний матеріал: 1-амінопіролідин. ЧУ-3,84хв. МС п/з 480,3

Приклад 18 М зо (7К,9аз)-транс-7-(6-Азепан-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)-2-(5-фторбензо|д|ізоксазол-З-іл)іоктагідропіридо (1,2-а|піразин. о

Вихідний матеріал: цикпогептиламін. ЧУ-3,9Зхв. МС т/з2 493,3. «г

Приклад 19

Стадія 1 со (7К,9аз)-транс-(2-бензої|д|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанол ї- (Октагідро-хіназолін-3-іл)уметанол (5,42г, 26,2ммоль), 1,8-діазобіциклої|5.4.01-ундец-7-ен (12,9мл, 85ммоль) і З-хлорбензо|д|ізоксазол (5,54г, 32,3ммоль) розчиняли в піридині (1бмл) і потім нагрівали (11022) при перемішуванні протягом 18 годин. Додавали 1095 водний бікарбонат натрію і метиленхлорид (250мл кожного) і суміш інтенсивно перемішували. Водну фазу потім екстрагували трьома ЛООмл порціями свіжого « метиленхлориду. Об'єднані органічні екстракти сушили (безводний сульфат натрію) і концентрували у вакуумі до с аморфної твердої речовини (4,88г). Флеш хроматографія всього зразка (силікагель, 47-61 мікрон меш; елюювали й метанол/метиленхлорид-б,94 об'ємних) давала вказану в заголовку сполуку (3,46г, 4395 вихід) як аморфну "» тверду речовину.

МС т/2 ЗО6(М 1).

Стадія 2 -і (7К,9аз)-транс-5-(2-Бензої|д|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-карбонової кислоти метиловий естер бо До добре перемішуваної суміші вказаної в заголовку попередньої стадії сполуки (1,49г, 5,Оммоль) (частково ї» розчинена) і триетиламіну (1,4мл, 10,0ммоль) в метиленхлориді (40мл), при кімнатній температурі, додавали 5ор метансульфонілхлорид (0,8бмл, 5,5ммоль). Реакцію перемішували протягом 12г і потім гасили 1095 водним о бікарбонатом натрію. Реакційну суміш екстрагували трьома 1Омл свіжими порціями метиленхлориду. Об'єднані "І органічні екстракти сушили (безводний сульфат натрію) і концентрували у вакуумі. Масло очищали за допомогою флеш-хроматографії одержуючи відповідний мезилат. Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.

До 5-метил-2-гідроксинікотинату (0,92г, 17ммоль) в тетрагідрофурані (5Омл) додають 0,18г (6б,Оммоль) гідриду натрію (6095 в мінеральному маслі). Реакцію нагрівали при 1002С протягом 1г. Мезилат одержаний вище о розчиняли в 1Омл тетрагідрофурану і додавали до реакційної суміші. Розчин нагрівали (1002) і перемішували іме) протягом 18 годин. Реакцію концентрували і фільтрували етиловим етером. Відокремлену органічну фазу сушили (безводний сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Флеш хроматографія зразка давала вказану 60 в заголовку сполуку (44Омг, 2195 вихід) як майже білу тверду речовину. Діагностична "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 1,17-1,25 (м, 71Н), 1,29-1,39 (м, 1Н), 1,75-1,80 (м, 71Н), 1,85-1,98 (м, 2Н), 2,09-2,15 (м, 2Н), 2,51-2,59 (м, 1Н), 2,80-2,90 (м, 2Н), 3,08 (д, 1Н, уУ-8,8ГЦ), 3,20-3,35 (м, 71Н), 3,84 (с, ЗН), 3,78 (д, 1Н, 9У-13,3Гц), 4,12 (дд, 1Н, 9У-104 ії 74ГЦ)), 4,27 (дд, 1Н, 9У-104 і 54ГЦ), 6,72 (дц, ІН, 9У-9,7 і 08Гц), 7,17-7,21 (м, 1Н), 7,А1-7,48 (м, 2Н), 7,66 (д, 1Н, У-7,9Гу), 8,11 (дд, 1Н, У-8,7 і 2,4Гу), і 8,76-8,78 (м, 1Н). 65 Стадія З (7К,Заз)-транс-І(5-(2-Бензої|д|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо|1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-2-іл)|метанол

До добре перемішуваного охолоджуємого на льодяній бані розчину вказаної в заголовку попередньої стадії сполуки (991мг, 2,35ммоль) в тетрагідрофурані (ЗОмл) по кралям при 02С додавали 1,0М тетрагідрофурановий розчин літійалюмогідриду (4,7мл, 4,7О0ммоль). Реакційну суміш потім інтенсивно перемішували протягом 1 години 001 потім гасили обережно по краплям додаючи (при 02) загалом їмл 1М водного гідроксиду натрію. Після перемішування при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин, суміш сушили безводним сульфатом натрію і потім фільтрували крізь целіт. Розчинник видаляли у вакуумі і флеш хроматографія зразка давала вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (447мг; 4895 вихід). Діагностична "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 3,87 (д, 1Н, 9-12,9Гщ), 3,96 (д, 1Н, 9У-12,4ГЦ), 4,06 (дд, 1Н, 9У-10,8 їі 54Гц), 4,59 (д, 2Н, 9-554Гц), 6,70 (д, 1Н, 70 у4-8,8Гц), 7,17-7,21 (м, 1Н), 7,42-7,49 (м, 2Н), 7,59 (дд, 1Н, 9У-8,7 і 2,5Гц), 7,65 (д, 1Н, 9У-7,9Гц), 8,06 (д, 1 3, 952,5Гуц); МС т/2 395,2 (М'-Н).

Стадія 4 (7/К,Заб5)-транс-Метансульфонової кислоти 5-(2-бензо|д|ізоксазол-З3-іл-октагідропіридої/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметиловий естер

До добре перемішуваної суміші вказаної в заголовку попередньої стадії сполуки (148мг, 0,3в8ммоль) (частково розчинена) і триетиламіну (0,їмл, 0,75ммоль) в метиленхлориді (бмл), при кімнатній температурі, додавали метансульфонілхлорид (40мкл, О0,05ммоль). Реакцію потім перемішували протягом г і потім гасили 1096 водним бікарбонатом натрію (додаючи 20мл метиленхлориду). Реакційну суміш екстрагували трьома 1Омл свіжими порціями метиленхлориду. Об'єднані органічні екстракти сушили (безводний сульфат натрію) і концентрували у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку як в'язке масло. Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.

Стадія 5

Загальна Методика є наступною: Реакційну суміш, що містить (7К,ЗУаз)-транс-Метансульфонової кислоти 5-(2-бензо|д|ізоксазол-З3-іл-октагідропіридої|1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметиловий естер з с« попередньої стадії (О0,0Зммоль, 14,2мг) і прийнятного аміну (0,12ммоль) в ацетонітрилі (1мл) перемішували в (5) 2-горлій колбі при 902 протягом 12 годин. Після охолодження, розчинник видаляли і залишок розчиняли в 1,8мл

ДМСО і фільтрували крізь 0,45 ММ Муїоп Асгодізс в 12х32мм ВЕРХ колби для очищення.

Вказані в заголовках Прикладів 20-39 сполуки одержували використовуючи Загальну Методику Прикладу 19,

Стадія 5, очищали використовуючи препаративну ВЕРХ колонку і всі з МУаїегв Зуттеїйгу (С18, 5мкМ, 30Х15О0мм, в.

Потік 20мл/хв, 0,195 ТЕА/СНЗСМ). Вихідний матеріал вказаний для кожного прикладу: с

Вихідний матеріал: З-метил-4-аміноізоксазол ЧУ-3,92хв. МС т/ 474,2.

Зо Приклад 21 в. (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|ч|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметил/тіа зол-2-іламін.

Вихідний матеріал: 2-амінотіазол. ЧУ-4,15хв. МС т/2 476,2 «

Приклад 22 (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|ч|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо|1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметилі|-(З З с -метилізоксазол-5-іл)амін. "» Вихідний матеріал: З-метил-5-аміноізоксазол. ЧУ-4,16бхв. МС т/: 474,2 " Приклад 23 (7/П,9аз)-транс-(6-(2-Бензо|да|ізоксазол-3-ілоктагідропіридої/1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметил/)-(З -метилпіридин-4-іл)амін. - Вихідний матеріал: З-метил-4-амінопіридин. ЧУ-3,90хв. МС т/: 484,3

Вихідний матеріал: 5-метил-2-амінопіридин. ЧУ-4,18хв. МС т/: 484,3 99 Приклад 26

ГФ) (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|дч|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметил|-(1

Н-піразол-3-іл)амін. о Вихідний матеріал: З-амінопіразол. ЧУ-З,35хв. МС пт/ 459,2.

Приклад 27 6о (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|д|ізоксазол-З3-ілоктагідропіридо|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметил-(6- метилпіридин-2-іл)амін.

Вихідний матеріал: б-метил-2-амінопіридин. ЧУ-3,8бхв. МС т/: 484,3

Приклад 28 (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|ч|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметил|пір бо идин-2-іламін.

Вихідний матеріал: 2-амінопіридин. ЧУ-З3,84хв. МС т/ 470,2

Приклад 29 (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|дч|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметил|цик лопропілметиламін.

Вихідний матеріал: цикпопропілетиламін. ЧУ-3,8бхв. МС т/2 447,3

Приклад 31 (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|ч|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметил|пір имідин-4-іламін.

Вихідний матеріал: 4-амінопіримідин. ЧУ-З3,ббхв. МС п/з 471,2.

Приклад 32 (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|дч|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметил|цик лопропіламін.

Вихідний матеріал: циклопропіламін. ЧУ-З3,88хв. МС т/ 433,2

Приклад 33 (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|д|ізоксазол-З3-ілокгагідропіридої/1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметил/-(6 -метоксипіридин-З-іл)амін.

Вихідний матеріал: б-метокси-2-амінопіридин. ЧУ-3,99хв. МС т/2 500,3

Вихідний матеріал: 1-(2-піролідино)детиламін ЧУ-3,8О9хв. МС пт/ 490,3. (8)

Приклад 36 і (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|ч|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметилі-(т «г етрагідрофуран-2-ілметил)амін.

Вихідний матеріал: 2-(амінометил)тетрагідрофуран. ЧУ-3,89хв. МС т/г 477 2. со

Вихідний матеріал: 1-фенілетиламін. МС пт/2 498,1 (М'-1).

Приклад 38 « (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|ч|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметил|пір з с идин-3-ілметиламін . Вихідний матеріал: З-піридилметиламін. МС пт/2 485,1 (М'-1). и? Приклад 39 (7К,Заз)-транс-(6-(2-Бензої|д|ізоксазол-З3-ілоктагідропіридо|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметиліпір идин-3-іламін -І Вихідний матеріал: З-піридилметиламін: преп. ВЕРХ колонка. МС т/2 471,1 (М'-1).

Приклад 40 со (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|ч|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметил/тіа їх зол-2-іламін.

Стадія 1 о (7К,9аз)-транс-(2-бензо|К)ізоксазол-3-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|Іметанол "М (Октагідро-хіназолін-3-іл)уметанол (5,42г, 26,2ммоль), 1,8-діазобіцикло|5.4.0)-ундец-7-ен (12,Омл, 85ммоль) і З-хлорбензо|д|ізоксазол (5,54г, 32,3ммоль) розчиняли в піридині (1бмл) і потім нагрівали (11022) при перемішуванні протягом 18 годин. Додавали 1095 водний бікарбонат натрію і метиленхлорид (250мл кожного) і

Суміш інтенсивно перемішували. Водну фазу потім екстрагували трьома 10Омл порціями свіжого метиленхлориду. Об'єднані органічні екстракти сушили (безводний сульфат натрію) і концентрували у вакуумі до іФ) аморфної твердої речовини (4,88г). Флеш хроматографія всього зразка (силікагель, 47-61 мікрон меш; елюювали ко метанол/метиленхлорид-б,94 об'ємних) давала вказану в заголовку сполуку (3,46г, 4395 вихід) як аморфну тверду речовину. МС т/2 306 (М'-1). во Стадія 2 (7К,9аз)-транс-6-(2-Бензої|д|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-карбонової кислоти метиловий естер

До розчину вказаної в заголовку попередньої стадії сполуки (4,07г, 14,18ммоль) в тетрагідрофурані (5Омл) додавали б-метил-2-гідроксипіколінат (3,25г, 21,3ммоль), діетилазодикарбоксилат (2,7мл, 17, Оммоль) і 65 трифенілфосфін (4,46г, 17,0ммоль). Розчин нагрівали (5023) і перемішували протягом 18 годин. Додавали 1090 водний бікарбонат натрію і метиленхлорид (100мл кожного) і суміш інтенсивно перемішували. Водну фазу потім екстрагували трьома 5Омл порціями свіжого метиленхлориду. Об'єднані органічні екстракти, в свою чергу, послідовно екстрагували 1М водним гідроксидом натрію і 1095 водним бікарбонатом натрію. Відокремлену органічну фазу сушили (безводний сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Флеш хроматографія зразка давала вказану в заголовку сполуку (З3,39г, 56905 вихід) як білу тверду речовину. Діагностична "ІН ЯМе (400МГЦц,

СОСІ5) 1,21-1,29 (м, 7Н), 1,40-1,79 (м, 2Н), 1,95-1,р99 (м, 1Н), 2,01-2,09 (м, 1Н), 2,20-2,40 (м, 2Н), 2,50-2,60 (м, 71Н), 2,80-3,02 (м, 2Н), 3,20-3,45 (м, 1Н), 3,87 (д, 1Н, 9У-12,5ГЦ), 3,92 (с, ЗН), 3,97 (д, 1Н,

У-11,7Гу), 4,16-4,29 (м, 71Н), 4,20-4,31 (м, 71Н), 6,89 (дд, 1Н, 9У-7,1 ії 2,5Гц), 7,17-7,21 (м, 1Н), 7,40-7,52 (м, 2Н), 7,61-7,68 (м, ЗН); СЗЗ ЯМР 52,9, 60,9, 110,8, 115,5, 119,2, 121,9, 122,9, 130,1, 139,4, 145,5, 164,3. 70 Стадія З (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|д|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо|1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-2-іл)|метанол

До добре перемішуваного охолоджуємого на льодяній бані розчину вказаної в заголовку попередньої стадії сполуки (2,76бг, 6,54ммоль) в тетрагідрофурані (ЗОмл) по краплям додавали 1,0М тетрагідрофурановий розчин літійалюмогідриду (7,Омл, 7,0ммоль). Реакційну суміш перемішували при 02 протягом 1 годин і потім гасили 75 обережно по краплям додаючи (при 0 2С) загалом 7мл 1М водного розчину гідроксиду натрію. Після перемішування при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин, суміш сушили безводним сульфатом натрію і потім фільтрували крізь целіт. Розчинник видаляли у вакуумі одержуючи масло. Флеш хроматографія зразка давала вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (2,05г; 5095 вихід). Діагностична "Н ЯМР (400МГЦ,

СОСІЗ) 1,15-1,25 (м, 7Н), 1,40-1,60 (м, 1Н), 1,80-2,05 (м, ЗН), 2,20-2,40 (м, 2Н), 2,51-2,60 (м, 1Н), 2,93-3,05 (м, 2Н), 3,13-3,15 (м, ІН), 3,39-3,42 (м, 2Н), 3,87 (д, 1Н, 9У-12,9Гц), 3,98 (д, М1Н, 9-121Гу), 4,06-4,11 (м, 7Н), 4,20-4,24 (м, 1Н), 4,62 (д, 2Н, 9-54Гц), 6,59 (д, 1Н, 9У-7,9Гц), 6,76 (д, 1Н, 9У-7,0Гц), 7,17-7,23 (м, 1Н), 7,42-7,55 (м, ЗН), 7,65 (д, 1Н, 9-8,3Гц); С ЯМР 26,6, 58,5, 60,6, 64,1, 109,5, 110,8, 1131, 122,1, 122,7, 129,9, 139,6, 164,2.

Стадія 4 с 29 (7/К,Заб5)-транс-Метансульфонової кислоти Ге) 6-(2-бензо|д|ізоксазол-З3-іл-октагідропіридої/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметиловий естер

До добре перемішуваної суміші вказаної в заголовку попередньої стадії сполуки (2,05г, 5,2ммоль) (частково розчинена) і триетиламіну (1,09мл, 7,00ммоль) в метиленхлориді (2Омл), при кімнатній температурі, додавали метансульфонілхлорид (0,45мл, 5,7ммоль). Реакцію перемішували протягом Зг при кт і потім гасили 1095 водним - бікарбонатом натрію (з 20мл метиленхлориду). Реакційну суміш екстрагували трьома 1Омл свіжими порціями со метиленхлориду. Об'єднані органічні екстракти сушили (безводний сульфат натрію) і концентрували у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку як в'язке масло (2,21г, 9095). Продукт використовували на наступній З стадії без подальшого очищення. Діагностична "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5,15мМ.ч. (ее)

Стадія 5 м

Загальна Методика

Реакційну суміш, що містить вказаний в заголовку попередньої стадії мезилат (0,0Зммоль, 14,2мгГ) і прийнятний амін (0,12ммоль) в ацетонітрилі (1мл) перемішували в 2-горлій колбі при 902С протягом 12 годин.

Після охолодження, розчинник видаляли і залишок розчиняли в 1,8мл ДМСО і фільтрували крізь 0,45 ММ Муїоп « 20 Асгодізс в 12х32мм ВЕРХ колби для очищення. -о с Вказані в заголовках Прикладів 41-52 сполуки одержували використовуючи Загальну Методику Прикладу 40,

Стадія 5, з МУайїегз Зуттейу (С18, 5мкМ, 30 х15О0мм, Потік 20мл/хв, 0,195 ТЕА/СНУСМ). Вихідний матеріал ;» вказаний для кожного прикладу:

Приклад 41 (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|ч|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметил/тіа -І зол-2-іламін.

Вихідний матеріал: 2-амінотіазол і мезилат з Стадії 4. ЧУ-8,5Охв. МС т/2 476,2 бо Приклад 42 їх (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|ч|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо|1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметилі|-(З 5ор 7 метилпіридин-4-іл)амін. і Вихідний матеріал: 4-амінопіридин. ЧУ-8,58хв. МС п/з 484,3 "М Приклад 43 (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|д|ізоксазол-З3-ілоктагідропіридо|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметил-(5- метил-2Н-піразол-3-іл)амін.

Вихідний матеріал: 5-метил-2-амінопіразол. ЧУ-8,56бхв. МС т/ 473,3.

Приклад 44

Вихідний матеріал: 5-метил-2-амінопіридин. ЧУ-8,6бхв. МС т/: 484,3 во Приклад 45 (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|дч|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметил|-(1

Н-піразол-3-іл)амін.

Вихідний матеріал: З-амінопіразол. ЧУ-8,бОхв. МС пт/ 459,2.

Приклад 46 65 (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|д|ізоксазол-З3-ілоістагідропіридо|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметилі-( б-метилпіридин-2-іл)амін.

Вихідний матеріал: б-метил-2-амінопіридин. ЧУ-8,75хв. МС т/ 484.3.

Приклад 47 (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|ч|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметилі|пір идин-2-іламін.

Вихідний матеріал: 2-амінопіридин. ЧУ-8,5Охв. МС т/з2 470,2.

Приклад 48 (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|дч|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметил|цик лопропілметиламін. 70 Вихідний матеріал: амінометилциклопропан. ЧУ-8,б5хв. МС т/: 447,3

Вихідний матеріал: 2-(4-морфоліно)етиламін. ЧУ-8,17хв. МС т/2 506,3.

Вихідний матеріал: 4-аміно-піразин. ЧУ-8,40хв. МС т/: 471,2.

Приклад 51 (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|д|ізоксазол-З3-ілокгагідропіридої/1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметил/-(6 -метоксипіридин-З-іл)амін.

Вихідний матеріал: б-метокси-3-амінопіридин. ЧУ-8,88хв. МС т/ 500,3.

Вихідний матеріал: 2-піролідино-етиламін. ЧУ-8,16бхв. МС т/:2 490,3 (8)

Приклад 53 (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|д|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметилі/діе тиламін М зо Стадія 1 (Октагідрохіназолін-З-іл)уметанол (5,42г, 26,2ммоль), 1,8-діазобіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (12,9мл, 8Бммоль) о і З-хлорбензо|Ч|ізоксазол (5,54г, 32,3ммоль) розчиняли в піридині (1бмл) і потім нагрівали (110 22) при «г перемішуванні протягом 18 годин. Додавали 1095 водний бікарбонат натрію і метиленхлорид (250мл кожного) і суміш інтенсивно перемішували. Водну фазу потім екстрагували трьома ЛООмл порціями свіжого со Метиленхлориду. Об'єднані органічні екстракти сушили (безводний сульфат натрію) і концентрували у вакуумі до аморфної твердої речовини (4,88г). Флеш хроматографія всього зразка (силікагель, 47-61 мікрон меш; елюювали метанол/метиленхлорид-6б,94 об'ємних) давала (7К,9аз)-транс-(2-бензо|д4|ізоксазол-3-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанол: (3,46бг, 4395 вихід) як аморфну тверду речовину. МС т/2 306 (М'-1). «

До розчину 2-хлор-5-(хлорметил)піридину (0,28г, 1,7ммоль) в Змл сухого ацетонітрилу додавали 0,3бмл п-) с (3,4бммоль) діетиламіну після чого 240мг (1,7З3ммоль) карбонату калію. Реакцію нагрівали при 802С протягом ц 20г. Після охолодження, реакційну суміш гасили 5мл води, три рази екстрагували метиленхлоридом і сушили "» над сульфатом натрію. Концентрування розчинника давало масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи 29Омг (8595 вихід) 1-(6б-Хлорпіридин-3З-ілметил)-діетиламіну. Діагностична "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 1,01-1,15 (м, 6Н), 2,35-2,50 (м, 4Н), 3,45-3,65 (м, 2Н), 7,30 (д, 1Н, У-8,3ГЦ), 8,31 (д, -і 1Н, 9-2,1Гц); МО 199,2 (МНН). со До (7К,9аз)-транс-(2-бензої|д|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (3Збмг, 1,17ммоль) додавали бмл тетрагідрофурану і потім 1,4бмл 1,0М розчин трет-бутоксиду алію. Реакцію нагрівали т» протягом ЗО хв при 50 9С і додавали 1-(б-хлорпіридин-З-ілметил)діетиламін (29Омг, 1,4бммоль). Розчин сю 50 кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2г і гасили мл води і екстрагували метиленхлоридом.

Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою "М хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 9Вмг (2295 вихід). Діагностична С" ЯМР (1ООМГЦц, СОС) 11,8, 27,2, 29,2, 36,3, 46,6, 48,5, 53,9, 54,2, 544, 59,0, 60,4, 68,95 110,7, 110,9, 116,4, 122,4, 122,5, 127,7, 129,7, 140,0, 146,9, 161,3, 163,3, 164,2. МС т/ 405,4 (М.1). 29 Приклад 54

Ф! (7К,Заз)-транс-1-(6-(2-Бензо|д4|ізоксазол-З3-ілоктагідропіридо!/1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметил|п іролідин-3-ол о До розчину 2-хлор-5-(хлорметил)піридину (1,0г, б,2ммоль) в 1Омл сухого ацетонітрилу додавали 1,0Змл (12,4ммоль) (5)-3-гідроксипіролідин після чого 858мг (6б,2ммоль) карбонату калію. Реакцію нагрівали при 802 60 протягом 2г. Після охолодження, реакційну суміш гасили 20мл води, три рази екстрагували метиленхлоридом і сушили над сульфатом натрію. Концентрування розчинника давало масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи УООмг (6895 вихід) (5)-1-(6-Хлорпіридин-З-ілметил)піролідин-3-олу.

Діагностична ССЗ ЯМР (100МГц, СОСІї) 35,1, 52,5, 56,7, 63,0, 71,4, 124,2, 133,4, 139,6, 149,9, 1504; МС 213,2 (МН). бо До (7К,9аз)-транс-(2-бензої|д|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (19Змг,

О,б7ммоль) одержаному на Стадії 1, прикладу 53 додавали 2,5мл тетрагідрофурану після чого О,ббмл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом 30 хв при 50 9С і додавали (5)-1-(6-Хлорпіридин-3З-ілметил)піролідин-3-ол (14Омг, О,б6бммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2г і гасили 5мл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 52мг (1790 вихід). Діагностична СЗ ЯМР пооМгГц, СОСІв) 27,1, 29,1, 35,1, 484, 52,4, 53,9, 54,4, 56,9, 59,0, 60,3, 62,8, 68,9, 71,3, 110,7, 111,0, 116,3, 122,3, 122,5, 126,9, 129,7, 139,9, 146,8, 161,2, 163,4, 164,1. МС т/л 464,5 (М--1).

Приклад 55 (7К,Заз)-транс-1-(6-(2-Бензо|д4|ізоксазол-З3-ілоктагідропіридо!/1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметил|п іролідин-3-ол

До розчину 2-хлор-5-(хлорметил)піридину (1,0г, б,Зммоль) в 1Омл сухого ацетонітрилу додавали 1,05бмл (12,бммоль) (К)-3-гідроксипіролідину після чого 858мг (6,2ммоль) карбонату калію. Реакцію нагрівали при 802С 75 протягом 2г. Після охолодження, реакційну суміш гасили 20мл води, три рази екстрагували метиленхлоридом і сушили над сульфатом натрію. Концентрування розчинника давало масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи 1,0Зг (7795 вихід) (К)-1-(6-Хлорпіридин-3З-ілметил)піролідин-3-олу.

Діагностична СІЗ ЯМР (100МГЦц, СОСІв) 35,1, 52,5, 56,7, 63,0, 71,4, 124,2, 133,4, 139,6, 149,9, 1504; МС 213,2 (МН).

До (7К,9аз)-транс-(2-бензої|д|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (189мг,

О,ббммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали 2,5мл тетрагідрофурану після чого О,б5мл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом 30 хв при 50 9С і додавали (К)-1-(6-Хлорпіридин-3-ілметил)піролідин-3-ол (138мг, О,б5ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2г і гасили 5мл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, с концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи о вказану в заголовку сполуку 4О0мг (1390 вихід). Діагностична с ЯМР пооМгГц, СОСІв) 27,1, 29,1, 35,1, 484, 52,4, 53,9, 54,4, 56,9, 59,0, 60,3, 62,8, 68,9, 71,3, 110,7, 111,0, 116,3, 122,3, 122,5, 126,9, 129,7, 139,9, 146,8, 161,2, 163,4, 164,1. МС т/л 464,5 (М--1).

Приклад 56 - (7К,9аз)-транс-7-(5-Азетидин-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)-2-бензо|4|ізоксазол-3-ілоктагідропіридої|1,2-а со піразин

До розчину 2-хлор-5-(хлорметил)піридину (0,34г, 2,1ммоль) в 4мл сухого ацетонітрилу додавали З89мг З (4,14ммоль) гідрохлориду азетидину після чого 572мг (4,14ммоль) карбонату калію. Реакцію нагрівали при 802С с протягом Зг. Після охолодження, реакційну суміш гасили 5мл води, три рази екстрагували метиленхлоридом і

Зо сушили над сульфатом натрію. Концентрування розчинника давало масло, яке очищали за допомогою - хроматографії на силікагелі одержуючи 20Омг (53956 вихід) 1-(6б-Хлорпіридин-3З-ілметил)азетидину.

Діагностична "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 2,06-2,14 (м, 2Н), 3,23 (т, 4Н, 9-7,0Гц), 3,55 (с, 2Н), 7,27 (д, 1Н,

У-7,9ГЦ), 7,61 (дд, 1Н, 9У-8,3 і 2,5ГЦ), 8,26 (д, 1Н, 9У-2,5Гц); МС 183,2 (М.Н). « 20 До (7К,9аз)-транс-(2-бензої|д|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (255мг, з

О,8в8ммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали 2,5мл тетрагідрофурану після чого 1,10мл 1,0М с розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 9С і додавали :з» 1--6-Хлорпіридин-3-ілметил)азетидин (20Омг, 1,10ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом бБг і гасили бмл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, Концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи -і вказану в заголовку сполуку 157мг (4195 вихід). Діагностична С ЯМР (1оОМГц, СОСІв) 17,7, 25,0, 25,2, 33,5, 48,4, 53,5, 544, 55,1, 56,7, 60,6, 60,7, 66,9, 110,6, 110,95 116,4, 1224, 122,5, 1264, 129,6, 139,5, со 146,7, 161,3, 163,7, 164,1. МС т/л 434,5 (М--1). їх Приклад 57 (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|ч|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо|1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметилі|-(2 о -метоксиетил)метиламін "М До розчину 2-хлор-5-(хлорметил)піридину (З84мг, 2,37ммоль) в 4мл сухого ацетонітрилу додавали 0,51мл (4,74ммоль) 1-метил-2-метоксиетиламіну після чого 328мг (2,37ммоль) карбонату калію. Реакцію нагрівали при 802 протягом Зг. Після охолодження, реакційну суміш гасили Ббмл води, три рази екстрагували Метиленхлоридом і сушили над сульфатом натрію. Концентрування розчинника давало масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи З95Мг (7890 вихід)

ІФ) (6б-Хлорпіридин-3-ілметил)-(2-метоксиетил)метиламіну. Діагностична "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 2,25 (с, ЗН), іме) 2,59 (т, 2Н, 9-5,6ГЦ), 3,32 (с, ЗН), 3,49 (т, 2Н, 9-56ГЦ), 7,26 (д, 1Н, 9У-8,5ГЦ), 7,68 (дд, 71Н, 9У-8,3 і 2,9Гц), 8,27 (д, 1Н, У-1,6Гц); МО 215,2 (М'-Н). 60 До (7К,9аз)-транс-(2-бензої|д|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (З44мг, 1,20ммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали 8мл тетрагідрофурану після чого 1,5мл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 с і додавали (6-Хлорпіридин-3-ілметил)-(2-метоксиетил)метил-амін (325мг, 1,50ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 12г і гасили бмл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили 65 сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку З08мг (5595 вихід). Діагностична С!З ЯМР (100МГЦц, СОСІ»з)

27,2, 29,2, 36,3, 39,2, 42,6, 48,5, 53,9, 54,4, 56,2, 58,9, 59,0, 59,1, 59,3, 60,4, 68,9, 70,9, 110,7, 110,9, 116,4, 122,4, 122,5, 126,8, 129,7, 140,2, 147,2, 161,3, 163,5, 164,2. МС т/ 466,5 (М'1).

Приклад 58 (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|дч|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметил|цик лопентилметиламін

До розчину 2-хлор-5-(хлорметил)піридину (З318мг, 1,9бммоль) в 4мл сухого ацетонітрилу додавали З95мМг (3,р92ммоль) М-метилциклопентиламіну після чого 27Омг (1,р9б6ммоль) карбонату калію. Реакцію нагрівали при 802 протягом 20г. Після охолодження, реакційну суміш гасили бмл води, три рази екстрагували 70 метиленхлоридом і сушили над сульфатом натрію. Концентрування розчинника давало масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи З4Омг (7790 вихід) (6б-Хлорпіридин-3-ілметил)циклопентилметиламіну. Діагностична "Н ЯМР (400МГц, СОСІВ) 1,40-1,90 (м, 4Н), 2,15 (с, ЗН), 2,78-2,89 (м, 71Н), 3,56 (с, 2Н), 7,29 (д, л1Н, -8,3ГЦ), 7,70-7,80 (м, 1), 8,28 (д, 1Н,

У21Гц); МО 225,3 (МАН).

До (7К,9аз)-транс-(2-бензо|4|ізоксазол-3-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (З35Омг, 1,221ммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали мл тетрагідрофурану після чого 1,52мл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 9С і додавали (6-Хлорпіридин-3З-ілметил)-циклопентилметиламін (34Омг, 1,52ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 5г і гасили бмл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 271мг (4795 вихід). Діагностична С" ЯМР (100МГЦц, СОСІ») 24,5, 27,2, 29,2, 30,6, 36,6, 39,9, 48,5, 53,9, 54,4, 57,3, 59,0, 60,4, 66,6, 66,9, 110,7, 110,95 1164, 122,4, 122,5, 127,3, 129,7, 140,2, 147,1, 161,2, 153,3, 164,1. МС т/: 476,5 (М--1).

Приклад 59 с (7К,Завз)-транс-Мм-І6-(2-Бензо|д|ізоксазол-3-ілоктагідропіридо/1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметил-М о ,М'-диметилетан-1,2-діамін

До розчину 2-хлор-5-(хлорметил)піридину (58бмг, З3,62ммоль) в мл сухого ацетонітрилу додавали 756бмг (7,24ммоль) М-М'-диметилетилендіамінк після чого 50Омг (3,62ммоль) карбонату калію. Реакцію нагрівали при 802 протягом г. Після охолодження, реакційну суміш гасили Ббмл води, три рази екстрагували - метиленхлоридом і сушили над сульфатом натрію. Концентрування розчинника давало масло, яке очищали за с допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи 40Омг (5290 вихід)

М-(6-Хлорпіридин-3-ілметил)-М,М'-диметилетан-1,2-діаміну. Діагностична "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 2,18 (с, т

ЗН), 2,31 (ш с, 1), 2,48 (с, ЗН), 2,61 (т, 2Н, 9У-6,1ГцЦ), 2,76 (т, 23, 9-61ГЦ), 3,47 (с, 2Н), 7,28 (д, ІН, о у-7,9 і 2,5Гц), 8,91 (д, 1Н, 9У-1,6Гц); МО 214,2 (Мін).

Зо До (7К,9аз)-транс-(2-бензої|д|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (27Змг, т

О,95ммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали бмл тетрагідрофурану після чого 1,19У9мл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 9С і додавали

М-(6-Хлорпіридин-3-ілметил)-М,М'-диметилетан-1,2-діамін (253мг, 1,1У9ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім « дю холодильником протягом 12г і гасили бмл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили з сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на с силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 25мг (595 вихід). Діагностична С"З ЯМР (100МГц, СОСІв) 2,8, :з» 27,1, 292, 31,8, 35,3, 36,3, 41,7, 48,2, 48,5, 53,9, 544, 54,9, 59,0, 594, 604, 68,9, 110,7, 11111, 116,4, 122,3, 122,4, 126,8, 129,7, 140,1, 147,0, 161,3, 163,5, 164,1. МС т/ 465,5 (М'1).

Приклад 60 - (7/К,Забз)-транс-2-Бензої|д|ізоксазол-З3-іл-7-(І5-(2-метилазиридин-1-ілметил)піридин-2-ілоксиметиліоктагідропір идо!|1,2-а|піразин (ее) До розчину 2-хлор-5-(хлорметил)піридину (352мг, 2,17ммоль) в 4мл сухого ацетонітрилу додавали О4мл їз (4,34ммоль) 2-метилазиридину після чого З0Омг (2,17ммоль) карбонату калію. Реакцію нагрівали при 602 протягом 20г. Після охолодження, реакційну суміш гасили б5мл води, три рази екстрагували метиленхлоридом і і сушили над сульфатом натрію. Концентрування розчинника давало масло, яке очищали за допомогою

І хроматографії на силікагелі одержуючи ббмг (1795 вихід) 2-Хлор-5-(2-метилазиридин-1-ілметил)піридин.

Діагностична "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 1,15 (д, ЗН, 9У-5,4Гц), 1,34 (д, 1Н, 9У-6,6Гц), 1,47-1,55 (м, 2Н), 3,35 (арк, 2Н, 9У-5,8Гц), 7,25 (д, 1Н, 9У-6,3Гц), 7,65 (дд, 1Н, 9У-8,3 і 2,5Гу), 8,27 (д, 1Н, 9-1,7Гц); МО 183,2 (М.Н).

До (7К,Завб5)-транс-(2-бензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридо-1,2-а|Іпіразин-7-іл|їметанолу (8Змг, 0,29ммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали 2мл тетрагідрофурану після чого О,Збмл 1,0М розчину іФ) трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 с і додавали ко 2-Хлор-5-(-2-метилазиридин-1-ілметил)піридин (ббмг, О,З3бммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 12г і гасили 5мл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, 60 концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 20мг (1690 вихід). Діагностична с ЯМР (пооМГц, СОС) 18,5, 27,1, 29,1, 35,0, 35,2, 36,3, 48,4, 53,9, 54,4, 59,0, 60,4, 61,6, 68,8, 110,7, 111,0, 116,3, 122,3, 122,4, 127,9, 139,0, 146,0, 161,2, 163,3, 164,1. МС т/ 434,4 (М.-1).

Приклад 61 бБ (7К,9аз)-транс-7-(5-Азепан-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)-2-бензо|д|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо!/1,2-а|п іразин

До розчину 2-хлор-5-(хлорметил)піридину (419мг, 2,59ммоль) в 5мл сухого ацетонітрилу додавали 512мМг (5,18ммоль) азациклогептан, після чого З58мг (2,59ммоль) карбонату калію. Реакцію нагрівали при 80 С протягом 20г. Після охолодження, реакційну суміш гасили 5мл води, три рази екстрагували метиленхлоридом і Сушили над сульфатом натрію. Концентрування розчинника давало масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи З4Омг (5995 вихід) 1-(6-Хлорпіридин-3З-ілметил)-азепану. Діагностична "Н

ЯМР (400МГц, СОСІз) 1,40-1,70 (м, 8Н), 2,50-2,65 (м, 4Н), 3,65 (с, 2Н), 7,28 (д, 1Н, У-8,3Гц), 7,65-7,70 (м, 1Н), 8,30 (д, 1Н, 9-2,1Гц); МО 225,3 (М'-Н).

До (7К,9аз)-транс-(2-бензої|д|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (284мг, 70 0,99ммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали бмл тетрагідрофурану після чого 1,24мл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 9С і додавали 1--6-Хлорпіридин-3-ілметил)азепан (278мг, 1,24ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 12г ії гасили бмл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи 75 вказану в заголовку сполуку З7мг (895 вихід). Діагностична с ЯМР пооМгГц, СОСІв) 27,1, 27,2, 281, 292, 36,3, 48,5, 53,9, 54,4, 55,5, 59,0, 59,4, 60,3, 68,9, 110,6, 110,9, 116,3, 122,4, 122,5, 127,8, 129,7, 139,9, 146,8, 161,3, 163,3, 164,2. МС т/ 476,5 (М--1).

Приклад 62 (7/К,Заз)-транс-2-Бензої|д|ізоксазол-З3-іл-7-(5-(2-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)піридин-2-ілоксиметиліокта тгідропіридої|1,2-а|піразин

До розчину 2-хлор-5-(хлорметил)піридину (З3бОмг, 2,28ммоль) в 5мл сухого ацетонітрилу додавали 521мг (4,52ммоль) (5)-(-)-2-(метоксиметил)піролідинону, після чого 314мг (2,28ммоль) карбонату калію. Реакцію нагрівали при 552С протягом 20г. Після охолодження, реакційну суміш гасили 5мл води, три рази екстрагували метиленхлоридом і сушили над сульфатом натрію. Концентрування розчинника давало масло, якеочищали за. ЄМ допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи 450Мг (82790 вихід) (9 2-Хлор-5-(2-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)піридину. Діагностична "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 3,35 (с, 2Н), 7,28 (д, 1Н, 9-7,9Гц), 7,40-7,50 (м, 1Н), 8,31 (д, 1Н, У-2,1Гц); МО 241,3(М'нН).

До (7К,9аз)-транс-(2-бензої|д|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (287мг, 1,00ммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали бмл тетрагідрофурану після чого 1,25мл 1,0М - розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 С і додавали с9 2-Хлор-5-(2-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)піридин (ЗООмг, 1,25ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 5г і гасили бмл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили т сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на о з силікагелі, одержуючи вказану в заголовку сполуку 177мг (3695 вихід). Діагностична С"З ЯМР (100МГЦц, СОСІв) М 22,8, 27,1, 28,5, 29,2, 36,3, 48,5, 53,9, 54,4, 56,1, 59,0, 59,3, 60,3, 62,9, 68,8, 76,6, 110,6, 110,8, 116,3, 122,3, 122,4, 129,7, 140,2, 146,9, 161,2, 163,3, 164,2. МС т/: 492,5 (М.-1).

До розчину 2-хлор-5-(хлорметил)піридину (537мг, З,З'ммоль) в /7мл сухого ацетонітрилу додавали 0,7/мл с (6,62ммоль) трет-бутиламіну після чого 457мг (3,3їммоль) карбонату калію. Реакцію нагрівали при 802 :з» протягом 12г. Після охолодження, реакційну суміш гасили 5мл води, три рази екстрагували метиленхлоридом і сушили над сульфатом натрію. Концентрування розчинника давало масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи З387мг (5995 вихід) трет-бутил-(б-хлорпіридин-3-ілметил)аміну. -І Діагностична "Н ЯМР (400МГц, СОСІї) 1,16 (с, 9Н), 1,60-1,80 (ш с, 1), 3,72 (с, 2), 7,26 (д, МН,

У-8,ЗГЦ), 7,71 (дд, 1Н, 9У-8,3 і 2,5ГЦ), 8,33 (д, 1Н, 9У-2,0Гц); МО 199,2 (МАН). со До (7К,9аз)-транс-(2-бензої|д|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (222мг, їх 0,77ммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали 4мл тетрагідрофурану після чого 0, Обмл 1,0М 5о розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 9С і додавали о трет-бутил-(б-хлорпіридин-3-ілметил)амін (190мг, 0,9бммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником "І протягом 12г і гасили 5мл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 150мг (43905 вихід). Діагностична С ЯМР (1оОМГц, СОСІв) 27,2, 29,2, 29,3, 36,3, 44,1, 48,5, 51,1, 53,9, 54,4, 59,0, 60,3, 68,8, 110,6, 110,9, 116,3, 122,3, 122,4, 129,7, 139,5, 1463, 161,2, 163,3, 164,2. МС т/ 450,5 (М.-1). о Приклад 64 ко (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|дч|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметил|-тр ет-бутилметиламін 60 До розчину 2-хлор-5-(хлорметил)піридину (57О0мг, З3,52ммоль) в 7мл сухого ацетонітрилу додавали бов8мг (7,04ммоль) М-метил-т-бутиламіну, після чого 48бмг (3,52ммоль) карбонату калію. Реакцію нагрівали при 802С протягом 12г. Після охолодження, реакційну суміш гасили 5мл води, три рази екстрагували метиленхлоридом і сушили над сульфатом натрію. Концентрування розчинника давало масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи 420мг (5695 вихід) М-метил-трет-бутил-(б-хлорпіридин-3-ілметил)аміну. 65 Діагностична "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 1,14 (с, 9Н), 2,06 (с, ЗН), 3,48 (с, 2Н), 7,26 (д, 1Н, уУ-6,2Гц), 7,68 (д, 1Н, 9-6,6Гцу), 8,28 (д, 1Н, 9-2,5Гц); МО 213,3 (М.Н).

До (7К,9аз)-транс-(2-бензої|д|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (226мг, 0,79ммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали 4мл тетрагідрофурану після чого 0, 98мл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 9С і додавали

М-метил-трет-бутил-(б-хлорпіридин-З-ілметил)амін (20бмг, 0,98ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 12г і гасили бмл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 111мг (3095 вихід). Діагностична С" ЯМР (100МГЦц, СОСІ»з) 264, 27,1, 29,2, 34,5, 36,3, 48,5, 52,0, 53,9, 54,4, 59,0, 60,4, 68,8, 110,7, 110,95 116,3, 122,3, 1224, 70.129,7, 139,8, 146,6, 161,2, 163,2, 164,1. МС т/л 464,5 (М--1).

Приклад 65 (7/К,Забз)-транс-2-Бензої|д|ізоксазол-3-іл-7-(5-тіазолідин-3-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропіридо|1,2 -а|піразин

До розчину 2-хлор-5-(хлорметил)піридину (500мг, З, 08ммоль) в 4мл сухого ацетонітрилу додавали 0,42мл 75 (6,17ммоль) тіазолідин, після чого 852мг (6,17ммоль) карбонату калію. Реакцію нагрівали при 802 протягом 20г. Після охолодження, реакційну суміш гасили 5мл води, три рази екстрагували метиленхлоридом і сушили над сульфатом натрію. Концентрування розчинника давало масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи 275мг (4295 вихід) 2-Хлор-5-тіазолідин-3-ілметилпіридину. Діагностична С"З ЯМР (100МГЦ,

СОСІ») 29,8, 53,6, 57,7, 60,3, 112,4, 124,4, 133,3, 139,6, 150,1; МО 215,2 (МАН).

До (7К,9аз)-транс-(2-бензої|д|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (134мг, 0,47ммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали 2мл тетрагідрофурану після чого О,58мл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 9С і додавали 2-Хлор-5-тіазолідин-З-ілметилпіридин (124мг, 0,58ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 12г і гасили 5мл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, с концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи о вказану в заголовку сполуку 184мг (8495 вихід). Діагностична с ЯМР (1оОМГц, СОСІв) 27,1, 291, 29,7, 362, 48,4, 53,6, 53,9, 54,4, 57,5, 58,9, 60,1, 60,3, 68,9, 110,6, 111,2, 116,3, 122,3, 122,4, 126,9, 129,7, 139,9, 147,0, 161,2, 163,6, 164,1. МС т/л 466,5 (М'-1).

Приклад 66 - (7/К,Забз)-транс-2-Бензої|д|ізоксазол-З3-іл-7-(5-імідазол-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропіридо|1,2-а со піразин

До розчину 2-хлор-5-(хлорметил)піридину (500мг, З,08ммоль) в 4мл сухого ацетонітрилу додавали 420мл З (6,17ммоль) імідазолу, після чого 852мг (6,17ммоль) карбонату калію. Реакцію нагрівали при 809 протягом 20Гг. с

Після охолодження, реакційну суміш гасили 5мл води, три рази екстрагували метиленхлоридом і сушили над

Зо сульфатом натрію. Концентрування розчинника давало масло, яке очищали за допомогою хроматографії на т силікагелі одержуючи 410мг (6995 вихід) 2-Хлор-5-імідазол-1-ілметилпіридину. Діагностична С" ЯМР (100МГЦ,

СОСІ») 47,7, 119,2, 124,9, 130,6, 131,1, 137,5, 137,8, 148,6, 151,8; МО 194,2 (М.Н).

До (7К,9аз)-транс-(2-бензо|4|ізоксазол-3-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (237 мг, « 20 О,8Зммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали 4мл тетрагідрофурану після чого 1,0Змл 1,0М з розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 9С і додавали с 2-Хлор-5-імідазол-1-ілметилпіридин (200Омг, 1,0Зммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом :з» 12г ії гасили бмл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 229мг (6290 вихід). Діагностична с ЯМР (1оОМГц, СОСІв) 27,1, 29,0, 36,2, 48,0, -І 48,4, 53,8, 54,3, 58,9, 60,3, 69,1, 110,7, 111,8, 116,3, 119,0, 122,3, 122,5, 124,6, 129,7, 130,3, 137,3, 138,3, 146,1, 161,2, 164,1, 164,1. МС т/: 445,5 (М.-1). бо Приклад 67 їх (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|дч|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметил|цик логексилметиламін о До розчину 2-хлор-5-('хлорметил)піридин (500мг, З,08ммоль) в мл сухого ацетонітрилу додавали З84мг "М (3,39ммоль) М-метилциклогексиламін після чого 468мг (3,39ммоль) карбонату калію. Реакцію нагрівали при 802С протягом 20г. Після охолодження, реакційну суміш гасили 5мл води, три рази екстрагували метиленхлоридом і сушили над сульфатом натрію. Концентрування розчинника давало масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи 700мг (9595 вихід) (б-Хлорпіридин-3-ілметил)циклогексилметиламін. С'З

ЯМР 26,1, 26,6, 28,9, 37,7, 54,5, 62,8, 124,1, 135,1, 139,5, 149,9; МО 239,3 (М.Н). іФ) До (7К,9аз)-транс-(2-бензої|д|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (263Змг, ко 0,92ммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали 4мл тетрагідрофурану після чого 1,15мл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 9С і додавали 60 («6-Хлорпіридин-3-ілметил)уциклогексилметиламін (274мг, 1,1бммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 12г і гасили бмл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 20Змг (4595 вихід). Діагностична С"З ЯМР (100МГЦц, СОСІ»в) 26,1, 26,5, 27,1, 28,7, 292, 36,3, 37,5, 48,5, 53,9, 544, 54,6, 59,0, 60,4, 62,5, 68,8, 110,7, 111,0, 65 116,3, 122,3, 122,4, 129,7, 139,9, 146,7, 161,3, 163,3, 164,1. МС т/: 490,6 (М'1).

Приклад 68

До розчину 2-хлор-5-(хлорметил)піридину (509мг, З,14ммоль) в 7мл сухого ацетонітрилу додавали З,14мл (6,28ммоль) 2М розчин диметиламіну в ТГФ, після чого 434мг (З,14ммоль) карбонату калію. Реакцію нагрівали при 5592С протягом 20г. Після охолодження, реакційну суміш гасили бмл води, три рази екстрагували метиленхлоридом і сушили над сульфатом натрію. Концентрування розчинника давало масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи 194мг (3695 вихід) 1-(6-Хлорпіридин-3-ілметил)диметиламіну.

Діагностична С"З ЯМР (100МГЦ, СОСІз) 45,5, 60,7, 124,2, 133,6, 139,7, 150,2, 150,4; МС 173,2 (МН). 70 До (7К,9аз)-транс-(2-бензої|д|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (43Омг, 1,5бммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали 1Омл тетрагідрофурану після чого 1,87мл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 9С і додавали 1--6-Хлорпіридин-3-ілметил)диметиламін (320мг, 1,87ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом Зг і гасили 5мл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, 75 концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 27Омг (43905 вихід). Діагностична С ЯМР (1оОМГц, СОСІв) 27,2, 29,2, 36,3, 452, 48,5, 53,9, 54,4, 59,0, 60,3, 60,9, 68,9, 110,7, 111,0, 116,4, 122,3, 122,5, 126,8, 128,7, 1401, 147,2, 161,3, 163,5, 164,2. МС т/ 422,4 (М--1).

До розчину 2-хлор-5-(хлорметил)піридину (1,0г, б6,17ммоль) в 11мл сухого ацетонітрилу додавали 1,0бмл (12,3ммоль) метилетиламіну, після чого 850мг (6,17ммоль) карбонату калію. Реакцію нагрівали при 80 2 протягом 5г. Після охолодження, реакційну суміш гасили 5мл води, три рази екстрагували метиленхлоридом і с сушили над сульфатом натрію. Концентрування розчинника давало масло, яке очищали за допомогою ге) хроматографії на силікагелі одержуючи 1,0г (8795 вихід) 1-(б-Хлорпіридин-3З-ілметил)метилетиламіну.

Діагностична "Н ЯМР (400МГц, СОСІя) 1,06 (т, ЗН, 9У-7,1ГЦ), 2,14 (с, ЗН), 2,40 (к, 2Н, 9У-7,1Гц), 3,43 (с, 2Н), 7,25 (д, 1Н, У-8,2Гц), 7,62 (дд, 1Н, 9-82 і 5,8Гц); МО (187,2 (МНН).

До (7К,9аз)-транс-(2-бензої|д|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (46Омг, в 1,6бммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали 1Омл тетрагідрофурану після чого 2,0мл 1,0М со розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 9С і додавали 1--6-Хлорпіридин-3-ілметил)метилетиламін (37Омг, 2,00ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником т протягом Зг і гасили 5мл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, о концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 40Омг (57905 вихід). Діагностична С ЯМР (1ООМГц, СОСІв) 12,5, 27,2, 29,2, 36,3, ге 41,5, 48,5, 51,1, 53,9, 54,4, 58,6, 59,0, 60,4, 68,9, 110,7, 110,9, 116,4, 122,4, 122,5, 127,0, 129,7, 14011, 147,1, 161,3, 163,4, 164,2. МС т/л 436,5 (М--1).

Приклад 70 « 20 (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|ч|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо|1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметилі|-(2 з -метокси-1-метилетил)амін с До розчину 2-хлор-5-(хлорметил)піридину (1,0г, б6,17ммоль) в 11мл сухого ацетонітрилу додавали 1,30мл :з» (12,3ммоль) 2-аміно-1-метоксипропану після чого 850мг (6,17ммоль) карбонату калію. Реакцію нагрівали при 802 протягом г. Після охолодження, реакційну суміш гасили Ббмл води, три рази екстрагували Метиленхлоридом і сушили над сульфатом натрію. Концентрування розчинника давало масло, яке очищали за -І допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи б4Омг (4890 вихід) (6-Хлорпіридин-3-ілметил)-(2-метокси-1-метилетил)аміну. Діагностична ССЗ ЯМР (100МГц, СОСІв) 17,2, 48,0, бо 52,3, 59,1, 77,2, 124,1, 135,3, 138,9, 149,5, 150,1 МС (217,2 (М.Н). ї» До (7К,9аз)-транс-(2-бензої|д|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (279мг, 9,9вммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали /мл тетрагідрофурану після чого 1,22мл 1,0М о розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 9С і додавали "І (6-Хлорпіридин-3-ілметил)-(2-метокси-1-метилетил)амін (263мг, 1,22ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом Зг і гасили бмл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 210мг (4695 вихід). Діагностична С"З ЯМР (100МГЦц, СОСІ»в) о 17,1, 27,2, 29,2, 36,3, 48,1, 48,5, 52,0, 53,9, 54,4, 59,0, 591, 60,4, 68,9, 110,7, 111,1, 116,4, 1224, 122,5, 128,5, 129,7, 139,4, 146,5, 161,3, 163 А 164,2. МС т/л 466,5 (М'-1). ко Приклад 71 (7/К,Забз)-транс-2-Бензої|д|ізоксазол-З3-іл-7-І5-(2-метилпіролідин-1-ілметил)піридин-2-ілоксиметилі|октагідропі 60 ридої1,2-а|піразин

До розчину 2-хлор-5-(хлорметил)піридину (498мг, З3,07ммоль) в бмл сухого ацетонітрилу додавали 0,бЗмл (6,14ммоль) 2-метилпіролідинон після чого 424мг (3,07ммоль) карбонату калію. Реакцію нагрівали при 802 протягом 2г. Після охолодження, реакційну суміш гасили 5мл води, три рази екстрагували метиленхлоридом і сушили над сульфатом натрію. Концентрування розчинника давало масло, яке очищали за допомогою 65 хроматографії на силікагелі одержуючи 500мг (7895 вихід) 2-Хлор-5-(2-метилпіролідин-1-ілметил)піридину.

Діагностична "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 1,15 (д, ЗН, уУ-5,8Гц), 1,41-1,78 (м, ЗН), 1,91-2,13 (м, 2Н), 2,41-2,45

(м, 1), 2,86 (т, 1Н, 9У-6,0ГЦ), 3,16 (д, 1Н, 9-13,3Гц), 3,96 (д, 1Н, 9-13,3ГЦ), 7,27 (д, 1Н, У-8,3Гц), 7,67 (д, 1Н, 9-7,1Гу), 8,29 (д, 1Н, 9-2,1Гц); МО 211,3 (МАН).

До (7К,9аз)-транс-(2-бензої|д|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (177мг,

О,б2ммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали Змл тетрагідрофурану після чого 0,77мл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 9С і додавали 2-Хлор-5-(2-метилпіролідин-1-ілметил)піридин (162мг, 0,77ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом Зг і гасили 5мл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи 70 вказану в заголовку сполуку 235мг (8290 вихід). Діагностична с ЯМР (1ООМГц, СОСІз) 19,3, 21,6, 27,1, 2942, 32,9, 36,3, 48,5, 53,9, 53,9, 54,4, 54,9, 59,0, 59,6, 60,3, 68,8, 110,7, 110,8, 116,3, 122,3, 122,4, 127,6, 129,7, 140,1, 146,8, 161,3, 163,2, 164,1. МС т» 462,4 (М.-1).

Приклад 72 (75,9а5)-цис-2-Бензо|д4|ізоксазол-3-іл-7-(5-піперидин-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропіридо!|1,2-а) 75 піразин

Стадія 1 (Октагідрохіназолін-3-іл)уметанол (18,8г, 90,7ммоль), 1,8-діазобіцикло|5.4.ФОундец-7-ен (43,4мл, 290,2ммоль) і З-хлорбензо|д|ізоксазол (13,9г, 90,7ммоль) розчиняли в піридині (бОмл) і потім нагрівали (952С) при перемішуванні протягом 18 годин. Додавали воду (ЗООмл) і метиленхлорид (250мл кожного) і суміш 20 інтенсивно перемішували. Водну фазу потім екстрагували трьома 100мл порціями свіжого метиленхлориду.

Об'єднані органічні екстракти сушили (безводний сульфат натрію) і концентрували у вакуумі до аморфної твердої речовини. Флеш хроматографія реакційної суміші давала (75,9а5)-цис-(2-бензо|4|ізоксазол-З3-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|їметанол (7,08г, 2795 вихід) як білу тверду речовину. Діагностична с яЯМР (поОоМГуц, СОС) 26,5, 27,1, 34,5, 48,5, 53,9, 54,4,58,4,60,3,67,8, се 25 110,7, 116,3, 122,3, 122,5, 129,7, 161,2, 164,1; МС т/: 288,4 (М.-1). о

До розчину 2-хлор-5-(хлорметил)піридину (578мг, З3,57ммоль) в 7мл сухого ацетонітрилу додавали 0,71мл (7,14ммоль) піперидину після чого 49Змг (3,57ммоль) карбонату калію. Реакцію нагрівали при 802С протягом 20г. Після охолодження, реакційну суміш гасили 5мл води, три рази екстрагували метиленхлоридом і сушили над сульфатом натрію. Концентрування розчинника давало масло, яке очищали за допомогою хроматографії на - 30 силікагелі одержуючи 581мг (77965 вихід) 2-Хлор-5-піперидин-1-ілметилпіридину. Діагностична "Н ЯМР (400МГЦц, со

СОСІЗ) 1,40-1,65 (м, 6Н), 2,20-2,39 (с, 4Н), 3,47 (с, 2Н), 7,28 (д, 1Н, -7,9Гуц), 8,60-8,69 (м, 1Н), 8,28 (д, 1Н, У-2.1Гуц); МО 211,3 (МНН). З

До (75,9а3)-цис-(2-бензо|4|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл)|метанолу (170мг, 0,59ммоль), о одержаному вище, додавали 2мл тетрагідрофурану після чого 0,74мл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. 3о Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 502С і додавали 2-Хлор-5-піперидин-1-ілметилпіридин (155мг, О,74ммоль). в

Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом Зг і гасили 5мл води і екстрагували метиленхлоридом.

Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 17бмг (6595 вихід). Діагностична СІЗ ЯМР « дю (ООМГЦц, СОС) 24,5, 25,0, 25,3, 261, 33,5, 484, 53,9, 54,4, 56,7, 60,5, 60,6, 66,9, 110,6, 110,7, - 116,4, 122,4, 122,5, 126,5, 129,7, 140,1, 147,3, 161,3, 163,6, 164,1. МС т/ 462,5 (М'-1). с Приклад 73 ; з» (75,9а3)-цис-І6-(2-Бензо|д|ізоксазол-3-ілоктагідропіридо/1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметил|димет иламін

Слідуючи Загальній методиці описаній на Стадії 2 Прикладу 72 і використовуючи -1 2-хлор-5-(хлорметил)піридин. Реакція давала 194мг (3695 вихід) 1-(6б-Хлорпіридин-З-ілметил)диметиламіну.

Діагностична С"З ЯМР (100МГу, СОСІЗз) 45,5, 60,7, 124,2, 133,6, 139,7, 150,2, 150,4; МС 173,2 (М--Н). бо До (75,9а5)-цис-(2-бензо|д4|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (155мг, 0,54ммоль) їх одержаному на Стадії 1, приклад 72, додавали 2мл тетрагідрофурану після чого О,бЗмл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 с і додавали о 1--6-Хлорпіридин-3-ілметил)-диметиламін (115мг, О,б8ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником "М протягом Зг і гасили 5мл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 151мг (66905 вихід). Діагностична с ЯМР (1ООМГц, СОСІв) 25,0, 25,3, 33,5, 452, 48,5, 53,9, 54,4, 56,7, 60,6, 60,9, 67,0, 110,6, 110,9,116,4, 122,4, 126,6, 129,6,140,0, 147,3, 161,3, 163,8, 164,1. МС т/ 422,5 (М.-1). іФ) Приклад 74 ко (75,9а5)-цис-(6-(2-Бензо|4|ізоксазол-З-ілоктагідропіридої|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметил|етилм етиламін во Слідували Загальній методиці описаній на Стадії 2 Прикладу 72, застосовуючи 2-хлор-5-піперідин-1-ілметилпіридин, і одержували 1,0г (8795 вихід) 1-"б-Хлорпіридин-3-ілметил)метилетиламіну.

Діагностична "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 1,06 (т, ЗН, 9У-7,1Гц), 2,14 (с, ЗН), 2,40 (Кк, 2Н, 9-7,1Гц), 3,43 (с, 2Н), 7,25 (д, 1Н, У-8,2Гц), 7,62 (дд, 1Н, 9-82 і 5,8Гц); МО (187,2 (МНН).

До (75,9а5)-цис-(2-бензо|д4|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (146бмг, 0О,51ммоль) 65 одержаному на Стадії 1, приклад 72, додавали 2мл тетрагідрофурану після чого О,бімл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 с і додавали

1--6-Хлорпіридин-3-ілметил)метилетиламін (118мг, О,б4ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 4г і гасили 5мл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 112мг (50905 вихід). Діагностична с ЯМР (1оОМГц, СОСІз) 12,5, 25,0, 25,3, 33,5, 41,5, 48,5, 51,1, 53,9, 54,4, 56,7, 58,6, 60,6, 67,0, 110,6, 110,9, 116,4, 122,4, 122,5, 126,9, 129,6, 1400, 147,2, 161,3, 163,7, 164,1. МС т/л 436,5 (М--1).

Слідували Загальній методиці описаній на Стадії 2 Прикладу 72 і використовували М-метилциклопентиламін.

Реакція давала 3З40мг (7795 вихід) (б-Хлорпіридин-3-ілметил)-циклопентилметиламіну. Діагностична "Н ЯМР (400МГц, СОС) 1,40-1,90 (м, 4Н), 2,15 (с, ЗН), 2,78-2,89 (м, 71Н), 3,56 (с, 2Н), 7,29 (д, 71Н, 9У-8,3Гц), 7,70-7,80 (м, 1Н), 8,28 (д, 1Н, 9-2,1Гц); МО 225,3 (МАН).

До (75,9а5)-цис-(2-бензо|д4|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (147мг, 0О,51ммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 72, додавали 2мл тетрагідрофурану після чого О,бімл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 с і додавали (б-Хлорпіридин-3З-ілметил)-циклопентилметиламін (14Змг, 0,б4ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом бг і гасили бмл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 150мг (6295 вихід). Діагностична С"З ЯМР (100МГЦц, СОСІ»в) 24,5, 25,0, 25,3, 30,6, 33,5, 39,9, 48,4, 53,8, 54,4, 56,7, 57,3, 60,6, 66,6, 67,0, 110,6, 110,8, 1164, 122,4, 122,5, 127,1, 129,6, 140,1, 147,2, 61,2, 163,5, 164,1. МС т/ 476,5 (М--1)

Слідували Загальній методиці описаній на Стадії 2 Прикладу 72 і використовували 1-метил-2-метоксиетиламін. Реакція давала З95Мг (7890 вихід) (6б-Хлорпіридин-3-ілметил)-(2-метоксиетил)метиламіну. Діагностична "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 2,25 (с, ЗН), - 2,59 (т, 2Н, 24-5,6ГЦ), 3,32 (с, ЗН), 3,49 (т, 2Н, 9-5,6ГЦ), 7,26 (д, ІН, 9-8,5Гц), 7,68 (дд, 1Н, 9-83 і со 2,9Гц), 8,27 (д, 1Н, У-1,6Гц); МО 215,2 (М'-Н).

До (75,9а5)-цис-(2-бензо|д4|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (152мг, 0,5Зммоль) в одержаному на Стадії 1, приклад 72, додавали 2мл тетрагідрофурану після чого О,ббмл 1,0М розчину Ге) трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 с і додавали (б6-Хлорпіридин-3-ілметил)-(2-метоксиетил)метиламін (141мг, 0О,ббммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім - холодильником протягом 12г і гасили бмл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 20мг (595 вихід). Діагностична С"З ЯМР (100МГЦц, СОСІ») « дю 25,0, 25,3, 33,5, 42,5, 48,4, 53,8, 54,4, 56,2, 56,7, 59,0, 59,3, 60,6, 67,0, 70,8, 110,6, 110,95 1164, з 129,6, 140,1, 147,3, 161,3, 163,8, 164,1. МС т/л 466,5 (М--1) с Приклад 77 ; з» (75,9а5)-цис-7-(5-Азетидин-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)-2-бензо|4|ізоксазол-3-ілоктагідропіридої|1,2-а|п іразин 15 Слідували Загальній методиці описаній на Стадії 2 Прикладу 72 і використовували азетидину гідрохлорид. -1 Реакція давала 200мг (5395 вихід) 1-(6-Хлорпіридин-3-ілметил)-азетидин. Діагностична "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 2,06-2,14 (м, 2Н), 3,23 (т, 4Н, 9-7,0ГцЦ), 3,55 (с, 2Н), 7,27 (д, 1Н, 9У-7,9ГЦ), 7,61 (дд, 1Н, 9У-8,3 ії 2,5Гц), со 8,26 (д, 1Н, У-2,5Гц); МС 183,2 (МН). їз До (75,9а5)-цис-(2-бензо|д4|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (151мг, 0,5Зммоль) 5о одержаному на Стадії 1, приклад 72, додавали 2мл тетрагідрофурану після чого О,ббмл 1,0М розчину о трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 с і додавали

І 1--6-Хлорпіридин-3-ілметил)азетидин (12Омг, О,б6бммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом бБг і гасили бмл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 162мг (7190 вихід). Діагностична с ЯМР (1оОМГц, СОСІв) 17,7, 25,0, 25,2, 33,5, 48,4, 53,5, 544, 55,1, 56,7, 60,6, 60,7, 66,9, 110,6, 110,95 116,4, 1224, 122,5, 1264, 129,6, 139,5,

Ф, 146,7, 161,3, 163,7, 164,1. МС т/л 434,5 (М--1). ко Приклад 78 (75,9а5)-цис-2-Бензо|д4|ізоксазол-З-іл-7-І(І5-(2-метилазиридин-1-ілметил)піридин-2-ілоксиметилі|октагідропірид во оМП1,2-а|піразин

Слідували Загальній методиці описаній на Стадії 2 Прикладу 72 і використовували 2-метилазиридин. Реакція давала ббмг (1795 вихід) 2-Хлор-5-(2-метилазиридин-1-ілметил)піридину. Діагностична "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 1,15 (д, ЗН, 9-5,4ГЦ), 1,34 (д, 71Н, 9-6,6ГцЦ), 1,47-1,55 (м, 2Н), 3,35 (ара, 2Н, 9У-5,8ГЦ), 7,25 (д, 1Н, -6,3ГЦ), 7,65 (дд, 1Н, 9У-8,3 і 2,5ГЦ), 8,27 (д, 1Н, 9-1,7Гц); МС 183,2 (М.Н). 6Е До (75,9а5)-цис-(2-бензо|д4|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (179мг, 0,62ммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 72, додавали 2мл тетрагідрофурану після чого О0,/8мл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 с і додавали 2-Хлор-5-(2-метилазиридин-1-ілметил)піридин (142мг, О0,78ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 12г і гасили 5мл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, Концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку Убмг (3690 вихід). Діагностична с ЯМР (1ооМГуц, СОС) 18,5, 25,0, 25,3, 33,5, 35,0, 352, 48,4, 53,8, 54,4, 56,7, 60,6, 61,7, 67,0, 110,6, 110,95 116,4, 12224, 122,5, 127,7, 129,6, 139,0, 146,1, 161,2, 163,6, 164,1. МС т/: 434,5 (М.-1).

Стадія 1: До розчину 2-хлор-6-(бромметил)піридину (490Омг, 2,37ммоль) в 5мл сухого ацетонітрилу додавали 0,51мл (4,74ммоль) 2-метокси-М-метилетиламін і 328мг (2,37ммоль) карбонату калію. Реакцію нагрівали при 802 протягом 2г. Після охолодження, реакційну суміш гасили Ббмл води, три рази екстрагували 75 метиленхлоридом і сушили над сульфатом натрію. Концентрування розчинника давало масло, яке очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи 478мг (9490 вихід) (6-Хлорпіридин-2-ілметил)-(2-метоксиетил)метиламіну. Діагностична "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 2,34 (с, ЗН), 2,67 (т, 2Н, 9-5,9ГЦ), 3,34 (с, ЗН), 3,52 (т, 2Н, 2-5,8ГЦ), 3,71 (с, ЗН), 7,19 (д, 1Н, 9У-7,9ГЦ), 7,54 (д, 1Н, -7,9Гу), 7,60-7,64 (м, 1Н); МО 215,2 (МАН).

Стадія 2: До (7К,Заз)-транс-(2-бензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|Іметанолу (171мг,

О,боммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали Змл тетрагідрофурану після чого 0,74мл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 9С і додавали (6-Хлорпіридин-2-ілметил)-(2-метоксиетил)метиламін (158мг, О,74ммоль). Розчин нагрівали при 502 протягом 12г ії гасили бмл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, с концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи (У вказану в заголовку сполуку 194мг (70905 вихід). Діагностична с ЯМР (1оОМГц, СОСІв) 27,2, 29,2, 36,4, 432, 48,5, 53,9, 54,4, 56,6, 59,0, 60,3, 63,7, 68,6, 70,9, 108,8, 110,6, 115,95 116,3, 122,3, 122,4, 129,7, 1390, 156,8, 161,2, 163,4, 164,1. МС т/л 466,5 (М'-1). п 80 ге риклад 3о (7К,Заз)-транс-1-(6-(2-Бензо|д4|ізоксазол-3-ілоктапдропіридо/1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметиліпі со ролідин-3-ол

Слідували Загальній методиці описаній на Стадії 1 Прикладу 79 і використовували З-гідроксипіролідин. З

Реакція давала 584мг (9095 вихід) 1-(б-Хлорпіридин-2-ілметил)піролідин-3-олу. Діагностична "Н ЯМР (400МГЦц, 00

СОСІв) 1,76-1,84 (м, 71), 2,17-2,24 (м, 1Н), 2,41-2,47 (м, 2Н), 2,65 (дд, 1Н, 9У-10,1 ї 54Гц), 2,78 (д, 1Н, їм -10,4Гц), 2,96-3,00 (м, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 4,36-4,38 (м, 1Н), 7,24 (д, 1Н, 9-12,9Гц), 7,38 (д, 1Н, 9У-7,9Гц), 7,69 (м, 1Н);МС 213,2 (М.Н).

До (7К,9аз)-транс-(2-бензої|д|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (194мг,

О,бЗ8ммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали Змл тетрагідрофурану після чого О,85мл 1,0М « 70 Возчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 9С і додавали ш-в с 1--6-Хлорпіридин-2-ілметил)піролідин-3-ол (18Омг, 0,85ммоль). Розчин нагрівали при 502 протягом 12г і гасили . бмл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і и? одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку ЗВмг (1190 вихід). МС т/ 464,5 (М'-1).

Приклад 81 -і (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|ч|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо|1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметил|дим етиламін со Слідували Загальній методиці описаній на Стадії 1 Прикладу 79 і використовували диметиламін. Реакція т» давала З5бмг (81965 вихід) 1-(6б-Хлорпіридин-2-ілметил)-диметиламіну. Діагностична "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 2,30 (с, 6Н), 3,58 (с, 2Н), 7,20 (д, 1Н, 9У-7,9Гц), 7,37 (д, 1Н, 9-11,9Гц), і 7,61-7,65 (м, 1Н); МО 171,2 (М'-Н).

Мамі До (7К,9аз)-транс-(2-бензої|д|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (207мг, "А 0,72ммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали Змл тетрагідрофурану після чого О,9Омл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 9С і додавали 1--6-Хлорпіридин-2-ілметил)диметиламін (15З3мг, О0,9О0ммоль). Розчин нагрівали при 502С протягом 12г і гасили

Бмл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і о одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 258мг (85905 вихід). Діагностична с яЯМР (оОоМГц, СОС) 27,2, 29,3, 36,4, 45,8, 48,5, 53,9, 544, о 59,0, 60,4, 65,6, 68,7, 108,9, 110,6, 115,8, 116,3, 12,3, 122,4, 129,7, 139,0, 156,7, 161,3, 163,5, 1641. МС т/2 422 4 (М-н1). 60 Приклад 82 (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|дч|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметил|цик логексилметиламін

Слідували Загальній методиці описаній на Стадії 1 Прикладу 79 і використовували М-метилциклогексиламін.

Реакція давала 598мг (99965 вихід) (6б-Хлорпіридин-2-ілметил)-циклогексилметиламіну. Діагностична "Н ЯМР бо (400МГц, СОСІв) 1,06-1,32 (м, 6Н), 1,60-1,89 (м, 4Н), 2,26 (с, ЗН), 2,42-2,47 (м, 1Н), 3,71 (с, 2Н), 7,17

(д, 1Н, 9-7,9Гу), 7,46 (д, 1Н, 9У-7,9Гц), 7,59-7,63 (м, 1Н); МО 239,3 (МАН).

До (7К,9аз)-транс-(2-бензої|д|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (122мг,

О,4Зммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали Змл тетрагідрофурану після чого О,5Змл 1,0М

Возчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 9С і додавали (б-Хлорпіридин-2-ілметил)-циклогексилметиламін (12бмг, 0,5З3ммоль). Розчин нагрівали при 502С протягом 12гі гасили 5мл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 72мг (3495 вихід). Діагностична СЗЗ ЯМР (оОоМГуц, СОСІв) 26,2, 26,5, 27,2, 29,0, 29,2, 36,4, 38,5, 70 48,5, 53,9, 54,4, 590, 59,4, 604, 62,9, 68,7, 108,5, 110,7, 115,4, 116,3, 122,3, 122,4, 129,7, 13911, 161,3, 163,4, 164,1. МС т/ 490,5 (М.-1).

Реакція давала 598мг (99965 вихід) (6б-Хлорпіридин-2-ілметил)-циклогексилметиламіну. Діагностична "Н ЯМР (400МГц, СОСІ5) 1,06-1,32 (м, 6Н), 1,60-1,89 (м, 4Н), 2,26 (с, ЗН), 2,42-2,47 (м, 1Н), 3,71 (с, 2Н), 7,17 (д, 1Н, 9-7,9Гу), 7,46 (д, 1Н, 9У-7,9Гц), 7,59-7,63 (м, 1Н); МО 239,3 (МАН).

До (75,9а5)-цис-(2-бензо|д4|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (122мг, 04Зммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 72, додавали 2мл тетрагідрофурану після чого О,5Змл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 с і додавали (б-Хлорпіридин-2-ілметил)-циклогексилметиламін (12бмг, 0,5З3ммоль). Розчин нагрівали при 5023 протягом 12гі гасили 5мл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку с 29 сполуку 8Омг (3895 вихід). Діагностична СЗЗ ЯМР (оОоМГуц, СОСІ5) 14,3, 22,8, 25,0, 25,3, 26,1, 26,5, 29,0, Ге) 33,6, 38,4, 48,5, 53,9, 54,4, 56,8, 59,3, 60,6, 62,8, 66,9, 108,4, 110,6, 115,5, 116,4, 122,4, 129,6, 13911, 161,3, 163,7, 164,1. МС т/ 490,5 (М.-1).

Слідували Загальній методиці описаній на Стадії 1 Прикладу 79 і використовували диметиламін. Реакція давала З5бмг (81965 вихід) 1-(6б-Хлорпіридин-2-ілметил)-диметиламіну. Діагностична "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) З 2,30 (с, 6Н), 3,58 (с, 2Н), 7,20 (д, 1Н, У-7,9ГЦ), 7,37 (д, 1Н, 9У-11,9Гцу), і 7,61-7,65 (м, 1Н); МО 171,2 (М.Н). (ее)

До (75,9а5)-цис-(2-бензо|д4|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (116бмг, 0,4Оммоль) м одержаному на Стадії 1, приклад 72, додавали 2мл тетрагідрофурану після чого О,бО0мл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 с і додавали 1--6-Хлорпіридин-2-ілметил)диметиламін (85мг, 0,5О0ммоль). Розчин нагрівали при 5092 протягом 12г і гасили бмл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і « 0 одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку у с сполуку б7/7мг (4095 вихід). Діагностична СЗЗ ЯМР (оОоМГуц, СОСІ5) 25,0, 25,3, 33,6, 45,8, 48,4, 53,8, 544, й 56,8, 60,7, 65,5, 66,9, 108,6, 110,7, 115,8, 116,4, 122,4, 129,6, 139,0, 156,9, 161,3, 163,8, 164,1. МС т/ 422,5 (М.-1). и? Приклад 85 (75,9а3)-цис-І|6-(2-Бензо|д|ізоксазол-3-ілоктагідропіридо!/1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметил|-(2-м етоксиетил)метиламін -і Слідували Загальній методиці описаній на Стадії 17 Прикладу 79 і використовували 2-метокси-М-метилетиламін. Реакція давала 478мг (9490 вихід)

Со (6б-Хлорпіридин-2-ілметил)-(2-метоксиетил)метиламіну. Діагностична "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 2,34 (с, ЗМ), щ» 2,67 (т, 2Н, 9-5,9ГЦ), 3,34 (с, ЗН), 3,52 (т, 2Н, 2-5,8ГЦ), 3,71 (с, ЗН), 7,19 (д, 1Н, 9У-7,9ГЦ), 7,54 (д, 1Н, у-7,9Гц), 7,60-7,64 (м, 1Н); МО 215,2 (МАН). о До (75,9а5)-цис-(2-бензо|д4|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (115мг, 0,4Оммоль) "і одержаному на Стадії 1, приклад 72, додавали 2мл тетрагідрофурану після чого О,бО0мл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 с і додавали (6-Хлорпіридин-2-ілметил)-(2-метоксиетил)метиламін (107мг, О,5О0ммоль). Розчин нагрівали при 502 протягом 12г і гасили бмл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, о концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 124мг (67905 вихід). Діагностична С ЯМР (1ООМГц, СОСІв) 25,0, 25,3, 33,6, 43,2, де 48,5, 53,8, 54,4, 56,6, 56,5, 59,1, 60,6, 63,7, 66,8,70,9, 108,6, 110,6,115,8, 116,4, 122,4,129,6, 139,0, 156,9, 161,3,163,7, 164,1. МС т/л 466,5 (М'-1). бо Приклад 86 (7К,Заз)-транс-1-(6-(2-Бензо|д4|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо!/1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметил/- (Кпіролідин-3-ол

Слідували Загальній методиці описаній на Стадії 1 Прикладу 79 і використовували (К)-3-гідроксипіролідин.

Реакція давала 612мг (9395 вихід) (К)-1-(6-Хлорпіридин-2-ілметил)піролідин-З-олу. Діагностична 'Н ЯМР бо (ДООМГц) 1,76-1,84 (м, 1Н), 2,17-2,24 (м, 1Н), 2,41-2,47 (м, 2Н), 2,65 (дд, 1Н, У-10,1 і 5,4Гц), 2,78 (д, 1Н,

-10,4Гц), 2,96-3,00 (м, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 4,36-4,38 (м, 1Н), 7,24 (д, 1Н, 9-12,9Гц), 7,38 (д, 1Н, 9У-7,9Гц), 7,69 (м, 1Н); МО 213,2 (М.Н).

До (7К,9аз)-транс-(2-бензої|д|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (182мг,

О,бЗммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали Змл тетрагідрофурану після чого 0,7Умл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 9С і додавали (К)-1-(6-Хлорпіридин-2-ілметил)піролідин-3-ол (1б68мг, 0,79ммоль). Розчин нагрівали при 5092 протягом 12г і гасили 5мл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку 70 сполуку 4Змг (1595 вихід). Діагностична Зб яЯМР (поОоМГуц, СОС) 27,2, 29,2, 35,1, 36,3, 48,5, 52,8, 53,9, 54,4, 58,9, 60,4, 61,1, 62,9, 68,8, 71,3, 109,5, 110,7, 115,9, 116,3, 122,4, 122,5, 129,8, 139,2, 1554, 161,2, 163,5, 164,2, МС 464,4 (МАН).

Слідували Загальній методиці описаній на Стадії 1 Прикладу 79 і використовували (5)-3-гідроксипіролідин.

Реакція давала 584мг (9095 вихід) (5)-1-(6-Хлорпіридин-2-ілметил)піролідин-З-олу. Діагностична 'Н ЯМР (400МГуц) 1,76-1,84 (м, 1Н), 2,17-2,24 (м, 1Н), 2,41-2,47 (м, 2Н), 2,65 (дд, 1Н, 9У-10,1 ї 54Гу), 2,78 (д, 1Н, -10,4Гц), 2,96-3,00 (м, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 4,36-4,38 (м, 1Н), 7,24 (д, 1Н, 9-12,9Гц), 7,38 (д, 1Н, 9У-7,9Гц), 7,69 (м, 13);МСО 213,2 (М.Н).

До (7К,9аз)-транс-(2-бензої|д|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (186бмг,

О,ббммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали Змл тетрагідрофурану після чого О,8імл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 9С і додавали (5)-1-(6-Хлорпіридин-2-ілметил)піролідин-3З-ол (172мг, 0,8їммоль). Розчин нагрівали при 502 протягом 12г і с гасили Бмл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і ге) одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку ЗВмг (1395 вихід). Діагностична 136 ЯМР (1400МГц, СОСІ5) 27,2, 292, 35,1, 36,3, 48,5, 52,7, 53,9, 54,4, 59,0, 60,4, 61,2, 63,1, 68,7, 71,4, 109,1, 110,7, 115,7, 116,3, 122,3, 122,5, 129,7, 139,1, 1564, 161,2, 163,5, 164,1. МС 464,4 (МАН). -

Слідували Загальній методиці описаній на Стадії 2 Прикладу 72 і використовували М-метилциклогексиламін. со з Реакція давала 700мг (9595 вихід) (6б-Хлорпіридин-З-ілметил)-циклогексилметиламін. Діагностична С З ЯМР м (100мгц, СОСІ») 26,1, 26,6, 28,9, 37,7, 54,5, 62,8, 124,1, 135,1, 139,5, 149,9; МО 239,3 (М.Н).

До (75,9а5)-цис-(2-бензо|д4|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (129мг, 0,45ммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 72, додавали 2мл тетрагідрофурану після чого О,5бмл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 ес і додавали « 20 (б-Хлорпіридин-3З-ілметил)-циклогексилметиламін (13Змг, 0,5бммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім ш-в холодильником протягом 12г і гасили бмл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили с сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на ;» силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 115мг (5295 вихід). Діагностична С"З ЯМР (100МГЦц, СОСІ»в) 25,0, 25,3, 26,1, 26,5, 28,7, 33,5, 37,5, 48,4, 53,8, 544, 54,6, 56,7, 60,6, 624, 67,0, 110,6, 110,9, 116,4, 122,4, 122,5, 127,9, 129,6, 139,9, 146,9, 161,3, 163,6, 164,1. МС т/з 490,5 (МА). -І Приклад 89 (75,9а5)-цис-1-І6-(2-Бензої|д|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметил|пір со олідин-(5)-3-ол їх Слідували Загальній методиці описаній на Стадії 2 Прикладу 72 і використовували (5)-3-гідроксипіролідин. с 50 Реакція давала У9ООмг (6890 вихід) (5)-1-(6-Хлорпіридин-З-ілметил)піролідин-З-олу. Діагностична С З ЯМР (1ООМгГц, СОСІ») 35,1, 52,5, 56,7, 63,0, 71,4, 124,2, 133,4, 139,6, 149,9, 150,4; МО 213,2 (Мін). "І До (75,9а5)-цис-(2-бензо|д4|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (196бмг, 0,б8ммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 72, додавали 2,5мл тетрагідрофурану після чого О85мл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 с і додавали (5)-1-(6-Хлорпіридин-3З-ілметил)піролідин-3-ол (18Омг, О,85ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2г і гасили 5мл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію,

ІФ) концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи їмо) вказану в заголовку сполуку З7мг (1290 вихід). Діагностична СЗ ЯМР (оОоМГуц, СОСІв) 25,0, 25,2, 33,4, 34,9, 48,4, 52,4, 53,8, 54,4, 56,7, 56,8, 60,6, 62,6, 67,1, 71,2, 110,6, 111,1, 116,4, 122,4, 125,8, 129,7, 1400, бо 147,2, 161,3, 163,9, 164,1. МС т/: 464 4 (М'1).

Приклад 90 (7/К,Заз)-транс-2-Бензої|д|ізоксазол-З3-іл-7-(5-піролідин-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропіридої|1,2- а|піразин

Слідували Загальній методиці описаній на Стадії 2 Прикладу 72 і використовували піролідин. Реакція давала 65 З0Омг (6896 вихід) 1-(6-Хлорпіридин-3-ілметил)піролідину. Діагностична "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ») 1,75-1,78 (м, 4Н), 2,45-2,49 (м, 4Н), 3,57 (с, ЗН), 7,25 (д, 1Н, 9У-3,7Гц), 7,64 (дд, 1Н, 9У-8,3 і 2,5ГЦ), 8,28 (д, 1Н, 9У-2,1Гц).

До (7К,9аз)-транс-(2-бензої|д|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (215мг, 0,75ммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 53, додавали 2,5мл тетрагідрофурану після чого О,9а4мл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 9С і додавали 1«6-Хлорпіридин-З-ілметил)піролідин (184мг, 0,94ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2г і гасили 5мл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 223Змг (67905 вихід). Діагностична с ЯМР (1ООМГц, СОСІв) 23,6, 27,9, 29,2, 36,4, 48,5, 53,9, 54,2, 54,5, 57,4, 59,0, 604, 68,9, 110,7, 110,9, 116,4, 122,3, 122,5, 127,6, 129,7, 139,9, 70 146,9, 161,3, 163,4, і 164,2. МС ті/ 448,1 (М.-1).

Приклад 91 (7К,9аз)-транс-2-(5-Фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)-7-(5-піролідин-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропір идо!|1,2-а|піразин

Слідували Загальній методиці описаній на Стадії 2 Прикладу 72 і використовували піролідин. Реакція давала 75 9боОмг (6895 вихід) 1-(б-Хлорпіридин-3-ілметил)піролідину. Діагностична "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 1,75-1,78 (м, 4Н), 2,45-2,49 (м, 4Н), 3,57 (с, ЗН), 7,25 (д, 1Н, 9У-3,7Гцу), 7,64 (дд, 1Н, 9У-8,3 і 2,5Гц), 8,28 (д, 1Н, У-21Гц).

До (7К,9аз)-транс-(2-(5-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|Іметанолу (215мг, 0,75ммоль) одержаному на Стадії 4, приклад 1 додавали 2,5мл тетрагідрофурану після чого О,9а4мл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 9С і додавали 1-(6-Хлорпіридин-3З-ілметил)піролідину (184мг, 0,94ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2г і гасили 5мл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку 22мг (595 вихід). Діагностична "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 1,19 (1Н, дк, У-132 і 3,6ГЦ), 1,39 (дк, 1Н, 9У-13,2 їі 3,6ГЦ), 1,71-2,0 (м, 8Н), 2,16-2,21 (м, ЗН), 2,49 (дт, 1Н, 9У-116 ії 3,2Гу), с 2,61 (м, 2Н), 2,85-2,90 (м, 2Н), 3,10 (д, ІН, 9У-11,2Гц), 3,29 (дт, ІН, 9-12,0 їі 2,8ГЦ), 3,57-3,64 (м, 2Н), г) 3,78 (д, 1Н, 9У-12,0Гц4), 3,88 (д, 1Н, 9У-11,6), 4,06 (дд, 1Н, 9У-10,6 їі 7,6Гц), 4,22 (дд, 1Н, 9У-10,8 ії 52Гу), 6,72 (д, 1Н, У-8,4ГЦ), 7,20-7,23 (м, 2Н), 7,33 (дд, 1Н, 9-84 і 2,0ГЦ), 7,39 (дд, 1Н, 9-92 і 3,6Гц), ї 8,03 (д, 1Н, У-2,0Гуц); МС т/: 466,3 (М'н1).

Приклад 92 ї- (7К,Заз)-транс-1-(6-(2-Бензо|д4|ізоксазол-З3-ілоктагідропіридо!/1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметил|п с іперидин-4-ол

До добре-перемішуваної суміші - (7К,Заз)-транс-І(5-(2-Бензої|д|ізоксазол-З3-ілоктагідропіридо|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-іл)метанолу со (120мг, О,ЗОммоль) і триетиламіну (О,5мл, О,Збммоль) в метиленхлориді (бБмл), при кімнатній температурі,

Зо додавали метансульфонілхлорид (40мкл, 0,05ммоль). Реакцію потім перемішували протягом г і потім гасили - 1096 водний бікарбонатом натрію (з 20мл метиленхлориду). Реакційну суміш екстрагували трьома 10мл свіжими порціями метиленхлориду. Об'єднані органічні екстракти сушили (безводний сульфат натрію) і концентрували у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку. Продукт використовували на наступній стадії без подальшого « очищення.

Реакційну суміш, що містить (7/К,Заб5)-транс-метансульфонової кислоти З с 5-(2-бензо|д|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметиловий естер Кк) "з попередньої стадії і 4-гідроксипіперидин (15мг, 0,15ммоль) в ацетонітрилі (1Імл) перемішували в 2-горлій колбі " при 502 протягом 12 годин. Після охолодження, розчинник видаляли і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії одержуючи 2Омг (8096) вказаної в заголовку сполуки. Діагностична С"З ЯМР (100МГу, -1 75 СОСІ.) 27,2, 29,2, 34,6, 36,3, 48,5, 50,9, 53,9, 54,4, 59,0, 59,6, 60,4, 68,9, 110,7, 110,9, 116,4, 122,4, 122,5, 129,7, 140,1, 147,2, 161,3, 163,4, 164,2. МС т/ 478,5 (М'1). (ее) приклад 93 їз (75,9а5)-цис-1-І6-(2-Бензої|д|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметил|пір олідин-(К)-3-ол (65) Слідували Загальній методиці описаній на Стадії 2 Прикладу 72 і використовували (К)-3-гідроксипіролідин. "М Реакція давала ОУООмг (6895 вихід) (К)-1-(б-Хлорпіридин-3-ілметил)піролідин-3-олу. Діагностична С З ЯМР (1ООМгГц, СОСІ») 35,1, 52,5, 56,7, 63,0, 71,4, 124,2, 133,4, 139,6, 149,9, 150,4; МО 213,2 (Мін).

До (75,9а5)-цис-(2-бензо|д4|ізоксазол-З-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (17бмг, 0,біммоль) ов одержаному на Стадії 1, приклад 72, додавали 2,5мл тетрагідрофурану після чого 0,77мл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 с і додавали (Ф, (К)-1-(6-Хлорпіридин-3-ілметил)піролідин-3-ол (16Змг, 0,77ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником ко протягом 2г і гасили 5мл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи 60 вказану в заголовку сполуку 27мг (1095 вихід). Діагностична с ЯМР (1оОМГц, СОСІв) 25,0, 25,2, 33,4, 34,9, 48,4, 52,4, 53,8, 544, 56,, 56,8, 606, 62,6, 67,1,71,2, 110,6, 111,1,116,4,122,4, 125,8, 129,7, 1400, 147,2, 161,3,163,9, 164,1. МС т/: 464,4 (М-1).

Приклад 94 (7К,9аз)-транс-7-(5-Азетидин-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)-2-(5-фторбензо|дч|ізоксазол-З-іл)октагідропіри 65 до|1,2-а|піразин

Слідували Загальній методиці описаній на Стадії 2 Прикладу 72 і використовували азетидину гідрохлорид.

Реакція давала 200мг (53965 вихід) 1-(6-Хлорпіридин-З-ілметил)-азетидину. Діагностична "Н ЯМР (400МГЦ,

СОСІ.) 2,06-2,14 (м, 2Н), 3,23 (т, 4Н, 9У-7,0Гц), 3,55 (с, 2Н), 7,27 (д, 1Н, 9У-7,9ГЦ), 7,61 (дц, ТН, -853 і 2,9Гц), 8,26 (д, 1Н, 9У-2,5Гц); МС 183,2 (М'-Н).

До (7К,9аз)-транс-(2-(5-фтор)-бензої|д|ізоксазол-З-іл)іоктагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (95мг,

О,ЗІммоль) одержаному на Стадії 4, приклад 1, додавали 2,5мл тетрагідрофурану після чого 0,3Омл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 2С і додавали 1--6-Хлорпіридин-3-ілметил)азетидин (71мг, 0,39ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 5г і гасили бмл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, 70 концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку б8мг (49905 вихід). Діагностична СЗ ЯМР (пооМгГц, СОСІв) 17,7, 27,1, 29,2, 36,3, 48,4, 53,9, 54,3, 55,0, 58,9, 60,3, 60,6, 68,8, 107,4, 107,7, 111,0, 111,4, 111,5, 116,6, 118,0, 118,3, 126,5, 139,6, 146,6, 157,1, 159,5, 160,6, 161,3, 163,3. МС т/2 452,4 (М--1).

Слідували Загальній методиці описаній на Стадії 2 Прикладу 72 і використовували диметиламін. Реакція давала 194мг (3696 вихід) 1-(6-Хлорпіридин-3-ілметил)-диметиламіну. Діагностична С"З ЯМР (100МГЦц, СОСІз) 45,5, 60,7, 124,2, 133,6, 139,7, 150,2, 150,4; МО 173,2 (М.Н).

До (7К,9аз)-транс-(2-(5-фтор)-бензої|д|ізоксазол-З-іл)іоктагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (7вмг,

О0,25ммоль) одержаному на Стадії 4, приклад 1 додавали 1,5мл тетрагідрофурану після чого 0,32мл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 9С і додавали 1--6-Хлорпіридин-3-ілметил)удиметиламін (54мг, 0,32ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом Зг і гасили 5мл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, сч 29 концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи (У вказану в заголовку сполуку ЗОмг (3290 вихід). Діагностична СЗ ЯМР (пооМГц, СОСІв) 27,1, 29,1, 36,3, 45,3, 48,4, 53,8, 54,3, 58,9, 60,3, 60,9, 68,9, 107,4, 107,7, 111,0, 111,4, 111,5, 116,5, 116,6, 118,1, 118,3, 126,9, 140,0, 147,1, 1571, 159,5, 160,6, 161,3, 163,5. МС т/: 440,4 (М--1). м зо Приклад 96 (7К,9аз)-транс-Етил-І6-(2-(5-фторбензої|4|ізоксазол-3-іл)октагідропіридо!|1,2-а|піразин-7-ілметокси|піридин- Ге)

З-ілметил)метиламін

Слідували Загальній методиці описаній на Стадії 2 Прикладу 72 і використовували метилетиламін. Реакція ч давала 1,0г (8795 вихід) 1-(б-Хлорпіридин-3-ілметил)метилетиламіну. Діагностична "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) (2,0) 1,06 (т, ЗН, 9У-7,1Гц), 2,14 (с, ЗН), 2,40 (к, 2Н, 9У-7,1Гц), 343 (с, 2Н), 7,25 (д, 71Н, У-8,2Гц), 7,62 (дд, їч- 1Н, 98,2 і 5,8Гц); МО (187,2 (МНН).

До (7К,9аз)-транс-(2-(5-фтор)-бензої|д|ізоксазол-З-іл)іоктагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (82мг, 0,27ммоль) одержаному на Стадії 4, приклад 1, додавали 1,5мл тетрагідрофурану після чого 0,34мл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 9С і додавали « 40. 1(6-Хлорпіридин-З-ілметил)уметилетиламін (6б2мг, 0,34ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником у с протягом Зг й гасили 5мл води й екстрагували метиленхлоридом Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували й одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи ;» вказану в заголовку сполуку 4бмг (3895 вихід) Діагностична СЗЗ ЯМР (п1ооМГуц, СОСІв) 12,4, 27,1, 29,1, 36,3, 41,4, 48,4, 50,7, 51,0, 53,8, 54,3, 58,5, 58,9, 60,3, 68,8, 107,3, 107,7, 111,0, 111,4, 111,5, 116,5, 116,6, 118,1, 118,3, 126,9, 140,1, 147,1, 157,1, 159,5, 160,6, 161,3, 163,4 МС т/з: 454,5 (М-н1) -І Приклад 97 (7/К,Заб5)-транс-2-Бензої|д|ізоксазол-З3-іл-7-(б-піролідин-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октапдропіридої|1,2-а бо |піразин «їз» Розчин (7/К,Заб5)-транс-метансульфонової кислоти 5-(2-бензо|д|ізоксазол-З-ілоктапдропіридо|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметилового естеру (5Омг, о 0О,1Зммоль), одержували як в прикладі 40, стадія 4, й піролідинону (Збмг, О,бммоль) в ацетонітрилі (Змл) "І перемішували при 5092 протягом 8 годин Після охолодження, розчинник видаляли й залишок очищали за допомогою флеш-хроматографи одержуючи вказану в заголовку сполуку (ЗБмг, 6495) Діагностична "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 1,16-1,23 (м, 71Н), 1,32-142 (м, 71Н), 1,69-1,72 (м, 71Н), 1,86-1,95 (м, 4Н), 2,14-2,20 (м, 2Н), 2,45-2,51 (м, 1Н), 2,79-3,06 (м, 5Н), 3,08-3,10 (м, 71Н), 3,25-3,32 (м, 1Н), 3,79-3,87 (м, 4Н), 3,96 (д, о 1Н, 9У-12,8Гу), 4,04 (дд, 1Н, 9-10,8 й 7,5Гц), 4,20 (дд, 1Н, 9У-10,8 й 54Гц), 6,59 (д, 1Н, 9У-7,3ГЦ), 7,01 (д, 1Н,92-6,6Гц), 7,16-7,21 (м, 2Н), 7,41-7,52 (м, 2Н), й 7,66 (д, 1Н, 9У-8,3Гц) МС т/: 448,3 (М.-1). іме) Приклад 98 (7К,9аз)-транс-(6-(2-Бензо|д|ізоксазол-З-ілоктапдропіридої|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметилі|бенз 60 иламін

Розчин (7/К,Заб5)-транс-метансульфонової кислоти 6-(2-бензо|д|ізоксазол-З-ілоктапдропіридої|1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметилового естеру (55ммоль, 0О,14ммоль), одержували як в прикладі 40, стадія 4, й бензиламіну (54мг, О,5ммоль) в ацетонітрилі (Змл) перемішували при 902 протягом 12 годин Після охолодження, розчинник видаляли й залишок очищали за бо допомогою флеш-хроматографи одержуючи вказану в заголовку сполуку (16бмг, 2496) Діагностична С" ЯМР

(ООМГц, СОС) 27,2, 29,1, 36,3, 48,5, 53,3, 53,8, 54,3, 59,0, 604, 68,7, 109,2, 110,7, 115,0, 122,3, 122,5, 127,3, 128,5, 128,6, 129,7, 139,2, МС т/ 484,3 (М.-1).

Приклад 99 (7/К,Забз)-транс-2-Бензої|д|ізоксазол-З3-іл-7-(б-морфолін-4-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октапдропіридо!/1,2-а) піразин

Розчин (7/К,Заб5)-транс-метансульфонової кислоти 6-(2-бензо|д|ізоксазол-З-ілоктапдропіридої|1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметилового естеру (0,1З3ммоль,

Б5Омг), одержували як в прикладі 40, стадія 4, й морфоліну (44мг, О0,5ммоль) в ацетонітрилі (Змл) перемішували 7/0 при 502 протягом 12 годин. Після охолодження, розчинник видаляли і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії одержуючи вказану в заголовку сполуку (29мг, 51965). Діагностична "Н ЯМР (400МГЦ,

СОСІЗ) 1,61-1,25 (м, 1Н), 1,30-1,39 (м, 1Н), 1,65-1,78 (м, 1Н), 1,81-1,95 (м, 1Н), 1,98-2,15 (м, 1Н), 2,20-2,40 (м, 2Н), 2,50-2,60 (м, 4Н), 2,81-3,01 (м, 2Н), 3,01-3,17 (м, 1Н), 3,20-3,41 (м, 1Н), 3,59 (с, 2Н), 3,71-3,74 (м, 4Н), 3,87 (д, 1Н, 9-12,5Гц), 3,98 (д, 1Н, 9У-12,9Гц), 4,04 (дд, 1Н, 9У-104 і 81Гц), 4,19 (дд, 75 1Н, 9-10,8 ї 54Гц), 6,56 (д, 1Н, 9У-7,9Гц), 6,96 (д, 1Н, 9У-6,5Гц), 7,18-7,21 (м, 2Н), 7,42-7,52 (м, ЗН), 7,65 (д, 1Н, У-6,9Гц); МС т/2 464,3 (М-н1).

Приклад 100 (7кК,Зак)-транс-2-Бензо|4а|ізоксазол-3-іл-7-(5-морфолін-4-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропіридої/1,2-а піразин

Розчин (7/К,Заб5)-транс-метансульфонової кислоти 5-(2-бензо|д|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметилового естеру (0,25ммоль, 50мг), одержували як в прикладі 19, стадія 4, і морфоліну (бЗмг, 0,75ммоль) в ацетонітрилі (4мл) перемішували при 502 протягом 12 годин. Після охолодження, розчинник видаляли і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії одержуючи вказану в заголовку сполуку (Зімг, 2696). Діагностична "Н ЯМР с 29 (400МГц, СОС) 1,16-1,19 (м, 1Н), 1,23-1,28 (м, 1Н), 1,70-1,80 (м, 71Н), 1,93-2,05 (м, ЗН), 2,20-2,39 (м, г) 2Н), 2,39-2,45 (м, 4Н), 2,50-2,60 (м, 1Н), 2,79-3,02 (м, 2Н), 3,05-3,10 (м, 1Н), 3,20-3,45 (м, 2Н), 3,68-3,72 (м, 4Н), 3,89 (д, 1Н, 9У-12,2Гц), 3,98 (д, 1Н, 9У-12,4Гу), 4,05 (дд, 1Н, 9У-10,4 ії 5,5Гц), 4,22 (дд, 1Н, 9У-10,3 і 54ГЦ), 6,15 (д, 1Н, 9-8,3ГЦ), 7,21-7,24 (м, 1Н), 7,44-7,52 (м, 2Н), 7,57 (дд, 1Н, 9У-8,7 і 2,1Гц), 7,68 (д, 1Н,9-7,9Гцу), 8,00 (д, 1Н, 9У-2,1Гц) МС т/ 464,3 (М'-1). -

Приклад 101 со (7К,9аз)-транс-2-Бензої|д|ізоксазол-З-іл-7-(5-піперидин-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропіридо!|1,2- а|піразин в

Розчин (7/К,Заб5)-транс-метансульфонової кислоти с 5-(2-бензо|4|ізоксазол-3-ілоктагідропіридої/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметилового естеру (049ммоль, 249мг), одержували як в прикладі 19, стадія 4, і піперидину (125мг, 1,47ммоль) в ацетонітрилі - (2мл) перемішували при 502С протягом 12 годин. Після охолодження, розчинник видаляли і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії одержуючи вказану в заголовку сполуку (ЗБмг, 16965). Діагностична С"З ЯМР (1ООМГц, СОСІ») 27,1, 29,2, 36,6, 48,5, 53,9, 54,3, 54,4, 59,0, 60,4, 68,9, 110,7, 122,3, 129,7; МС т/з 462,4 (М--1). «

Приклад 102 -о 70 (7К,Заз)-транс-І(6-(2-Бензої|д|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметилідії с зопропіламін ; » Розчин (7/К,Заб5)-транс-метансульфонової кислоти 5-(2-бензо|д|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметилового естеру (0,1Зммоль, 59мг), одержували як в прикладі 19, стадія 4, і дізопропіламіну (5Омг, О,бммоль) в ацетонітрилі -1 395 (2мл) перемішували при 802С протягом 8 годин. Після охолодження, розчинник видаляли і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії одержуючи вказану в заголовку сполуку (1Змг, 2296). Діагностична "Н ЯМР бо (400МГц, СОСІз) 0,97 (д, 12Н, 9У-6,6ГЦ), 1,15-1,21 (м, 71Н), 1,25-1,60 (м, ЗН), 1,65-1,75 (м, 71Н), 1,85-1,97 їз (м, 2Н), 2,10-2,21 (м, 2Н), 2,40-2,51 (м, 1Н), 2,85-2,98 (м, 4Н), 3,07-3,39 (м, 71Н), 3,50 (с, 2Н), 3,85 (д, 1Н, 9Ук12,1Гц), 3,94-4,04 (м, 2Н), 4,18 (дд, 1Н, 9-10,4 і 554Гцщ), 6,63 (д, 1Н, 9-8,3ГЦ), 7,17-7,21 (м, 2Н), і 7,41-7,47 (м, 2Н), 7,56 (д, 1Н, 9У-7,9Гц), 8,01 (с, 1Н); МС т/: 478,4 (М.-1).

І Приклад 103 (7/К,Заб5)-транс-2-Бензої|д|ізоксазол-З3-іл-7-(5-(4-метилпіперазин-1-ілметил)піридин-2-ілоксиметиліоктагідропі ридої1,2-а|піразин

Розчин (7/К,Заб5)-транс-метансульфонової кислоти 5-(2-бензо|д|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметилового естеру (Ф) (0,1Зммоль, 57мг), одержували як в прикладі 19, стадія 4, і М-метилпіперазину (бОмг, О,бммоль) в ацетонітрилі ко (Змл) перемішували при 902 протягом 12 годин. Після охолодження, розчинник видаляли і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії одержуючи вказану в заголовку сполуку (Зг, 5965). Діагностична "Н ЯМР (400мгц, 6о СОСІз) 3,86 (д, 1Н, 9У-12,4Гц), 3,92 (д, 1Н, 9У-13,2Гц), 4,03 (дд, 1Н, 9У-10,4 і 7,5Гц), 4,21 (дд, 1Н, 9У-10,8 і 5,4Гц), 6,67 (д, 71Н, 9У-8,3Гщ), 7,17-7,21 (м, 2Н), 7,42-7,53 (м, 2Н), 7,66 (д, 71Н, У-8,3ГЦ), 7,97 (д, МН, 92,1Гуц); МС т/2 477,4 (М.-1).

Приклад 104 (75,9а5)-цис-2-Бензо|4|ізоксазол-3-іл-7-(5-піролідин-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропіридо/1,2-а) 65 Ппіразин

Слідували Загальній методиці описаній на Стадії 2 Прикладу 72 і використовували піролідин. Реакція давала

90Омг (6895 вихід) 1-(6-Хлорпіридин-3-ілметил)піролідину. Діагностична "Н ЯМР (400мгц, СОСІз). 1,75-1,78 (м,

АН), 2,45-2,49 (м, 4Н), 3,57 (с, ЗН), 7,25 (д, 1Н, 9У-3,7Гц), 7,64 (дд, 1Н, 9-83 і 2,5Гц), 8,28 (д, 1Н, 9-21Гц).

До (75,9а5)-цис-|(2-бензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридо-1,2-а|піразин-7-іл|метанолу (574мг, 2,Оммоль) одержаному на Стадії 1, приклад 72, додавали бмл тетрагідрофурану після чого 2,2мл 1,0М розчину трет-бутоксиду калію. Реакцію нагрівали протягом ЗОхв. при 50 с і додавали 1--6-Хлорпіридин-3-ілметил)піролідин (184мг, О,94ммоль). Розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2г і гасили 5мл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, концентрували і одержану тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі одержуючи 70 вказану в заголовку сполуку 14З3мг (1695 вихід). Діагностична С ЯМР (1ООМГц, СОСІв) 23,6, 25,0, 25,2, 33,5, 48,4, 53,8, 54,1, 54,4, 56,7, 57,3, 60,6, 67,0, 110,7, 110,8, 122,3, 122,4, 129,6, 139,9, 147,0; МС т/л 448,3 (М.-1).

Приклад 105 (75,9а5)-цис-2-Бензо|д4|ізоксазол-3-іл-7-(б-морфолін-4-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропіридо/|1,2-а|п іразин

Розчин (75,9а5)-цис-метансульфонової кислоти 6-(2-бензо|д|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметилового естеру (0,07ммоль, З5мг), одержували за методикою одержання транс-мезилату Приклад 40, стадія 4, і морфоліну (5Омг, О,5ммоль) в ацетонітрилі (2мл) перемішували при 902 протягом 12 годин. Після охолодження, розчинник видаляли і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії одержуючи вказану в заголовку сполуку (1Омг, 3195). МС т/: 464,3(М 1).

Приклад 106 (75,9а5)-цис-2-Бензо|4|ізоксазол-3-іл-7-(б-піролідин-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропіридо/1,2-а) піразин

Розчин (75,9а5)-цис-метансульфонової кислоти С 6-(2-бензо|д|ізоксазол-З3-ілоктагідропіридої|1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметилового естеру о (0,22ммоль, 104мг), одержували за методикою одержання транс-мезилату Приклад 40, стадія 4, і піролідину (71мг, 1,О0ммоль) в ацетонітрилі (Змл) перемішували при 902С протягом 4 годин. Після охолодження, розчинник видаляли і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії одержуючи вказану в заголовку сполуку (Замг, 3595). Діагностична "Н ЯМР (400мгц, СОСІї) 1,42-148 (м, ЗН), 1,58-1,61 (м, 1Н), 1,86-1,91 (м, 5Н), - 2,01-2,20 (м, 2Н), 2,76 (дд, 1Н, 9У-11,6 і 4,7Гц), 2,35-2,42 (м, 1Н), 2,72-2,93 (м, 6Н), 3,20-3,27 (м, 1Н), со 3,76-3,81 (м, ЗН), 3,91 (д, 1Н, 9У-12,0Гц), 4,40-4,49 (м, 2Н), 6,62 (д, 1Н. 9У-6,3ГЦ), 7,03 (д, ЯН, 9У-7,5Гу), 7,16-7,20 (м, 2Н), 7,45-7,47 (м, 2Н), 7,51-7,55 (м, 1Н), 7,66 (д, 1Н, 9У-7,9Гц); МС т/: 448,3 (М.-1). в

Приклад 107 с (7К,9аз)-транс-2-(5-Фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)-7-(б-піролідин-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропір 3о идо!|1,2-а|піразин в

Розчин (75,9а5)-цис-метансульфонової кислоти 6-(2-(5-фтор)-бензої|д|ізоксазол-З3-ілоктагідропіридо|1,2-а|піразин-7-іл-метокси)піридин-2-ілметилового естеру (58мг, О0,12ммоль), одержували як в прикладі 1, стадія 4, і піролідину (5Омг, О,бммоль) в ацетонітрилі (Змл) « перемішували при 802 протягом 12 годин. Після охолодження, розчинник видаляли і залишок очищали за т о : 1 в допомогою флеш-хроматографії одержуючи вказану в заголовку сполуку (24мг, 4395). Діагностична "СН ЯМР с (400МГц, СОСІз) 1,17-1,23 (м, 1Н), 1,35-1,42 (м, 1Н), 1,72 (д, 1Н, 9У-13,0ГЦ), 1,89-1,98 (м, 5Н), 2,13-2,21 :з» (м, 2Н), 2,46 (дт, 1Н, 9У-11,5 і 2,2Гц), 2,82-2,87 (м, 5Н), 3,07 (д, 1Н, 9У-102ГЦ), 3,23-3,29 (м, 1Н), 3,76 (дд, 1Н, 9У-12,4 і 2,4Гц), 3,83-3,87 (м, ЗН), 4,05 (дд, 1Н, 9У-8,6 і 7,5Гц), 4,21 (дд, 1Н, 9У-108 ї 54Гу), 15 6,61 (д, 1Н, 9У-8,9ГЦ), 7,03 (д, 1Н, 9У-7,1Гц), 7,20 (дд, 1Н, 9-8,7 і 2,6ГЦ), 7,29 (дд, 1Н, У-8,3 і 2,6Гу), -І 7,31 (дд, 1Н, У-9,114,2Гц), 7,54 (дд, 1Н, 9-79 і 7,5Гц); МС т/г 466,4 (М--1).

Приклад 108 (ее) (7К,9аз)-транс-2-(5-Фторбензо|4|ізоксазол-3-іл)-7-(6б-морфолін-4-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропіри їх до|1,2-а|піразин

Розчин (75,9а5)-цис-метансульфонової кислоти (95) 50 6-(2-(5-фтор)-бензої|д|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметилового естеру -Ч (0,1бммоль, 8Омг), одержували як в прикладі 1, стадія 4, і морфоліну (75мг, О0,5ммоль) в ацетонітрилі (5мл) перемішували при 602 протягом 12 годин. Після охолодження, розчинник видаляли і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії одержуючи вказану в заголовку сполуку (18мг, 2396). Діагностична "Н ЯМР вв (400МГц, СОСІї) 1,16-121 (м, 2Н), 1,60-2,12 (м, 71Н), 1,80-2,25 (м, 4Н), 2,41-2,60 (м, 5Н), 2,81-2,95 (м, 2Н), 3,02-3,09 (м, 1Н), 3,21-3,39 (м, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 3,71 (3,88 (м, 4Н), 3,86 (д, 1Н, 9-12,8ГЦ), (Ф, 4,01-4,09 (м, 2Н), 4,19 (дд, 1Н, 9У-10,3 і 54Гц), 6,56 (д, 1Н, 9У-8,3Гц), 6,96 (д, 1Н, 9У-7,1Гц), 7,18-7,23 (м, ка 1Н), 7,28-7,31 (м, 1Н), 7,36 (дд, 1Н, 9У-9,2 і 4,2ГЦц), 7,51 (дд, 1Н, 9-8,3 і 7,5Гц); МС т/ 482,3 (М--1).

Приклад 109 во (7К,9аз)-транс-16-І(2-(5-Фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридої/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси|піридин-2-ілм етил)-(2-морфолін-4-ілетил)амін

Розчин (7/К,Заб5)-транс-метансульфонової кислоти 6-(2-бензо|д|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметилового естеру (0,1бммоль, 8Омг), одержували як в прикладі 40, стадія 4, і 4-(2-аміноетил)уморфоліну (75мг, О,бммоль) в 65 ацетонітрилі (Змл) перемішували при 602 протягом 7 годин. Після охолодження, розчинник видаляли і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії одержуючи вказану в заголовку сполуку (18мг, 2296).

Діагностична "Н ЯМР (400МГц, СОСІя) 3,64-3,88 (м, 7Н), 4,06 (дд, 1Н, 9У-10,8 ї 7,4Гцу), 4,18 (дд, 1Н, 9У-10,8 і 54ГЦ), 6,60 (д, 1Н, уУ-8,3Гц), 6,83 (д, 1Н, 9-7,0Гц), 7,18-7,23 (м, 1Н), 7,30 (дд, 1Н, 9У-8,3 і 2,5Гц), 7,36 (дд, 1Н, 99,2 і 4,2Гц), 7,51 (дд, 1Н, 9-7,9 і 7,1Гц); МС т/:2 525,4 (М-Н1).

Claims

Формула винаходу

1. Сполука формули як І дк ій вх дошки зів Як 1" рар-я т за т ше КО Вдих кн інежев Ж з іч Кн Ж. ще ся на Я ХОВ 3 если детувию Веде нЕсІЯ с КО я ре Я: Ж ф «Ве Ку: Ек вий або її (К) або (5) енантіомер, або її цис- або трансізомер, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або пролікарська форма або будь-яка з вищезгаданих, в якій т є О або 1; 7 є сч т У 1 пах т Вренх о . о Шо ще. Її ха ще ко : - І Х є кисень; о У є метилен, колип є 0; « В їв? є кожен, незалежно, водень, галоген або (С.-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси або (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)алкіл, со будь-яка з груп може бути незаміщена або заміщена одним або декількома галогенами; ВЗ ї В" є кожен, незалежно, водень, (С.4-Сев)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або 5-6--ленний гетероцикліл, будь-яка - з груп може бути незаміщена або заміщена однією або декількома будь-якими наступними: (С 4-СДзалкіл, (С5-С7)циклоалкіл, (С4-С/)алкокси, (Св-Сд)арил, 5-6--ленний гетероцикліл, аміно, галоген або гідрокси; або ВЗ ї 27 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють: « (ї) 3-7--ленне, необов'язково, ненасичене моноциклічне кільце; або (ії) 4-10-ч-ленне, необов'язково, ненасичене поліциклічне кільце, де згадане моноциклічне або поліциклічне З с кільце, необов'язково, має один або два додаткові гетероатоми, що вибирають з азоту, кисню і сірки, "» де будь-які згадані кільця (ї) або (ії) можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або декількома " (Сі-С/)алкілами, (С--С/)алкокси, (С.4-Су/)алкоксі(С--С;)алкілами, (С3-С7)циклоалкілами, (Св-Сіо)арилами, (С,-Сі3)аралкілами, 5-10--ленними гетероарилами, гідрокси, аміно, ціано або галогенами; за умови, що в будь-якому кільці, утвореному МАЗВ":

це. (а) в кільці не більше ніж один атом кисню; Го) (б) гідрокси, алкокси, ціано, аміно або алкіл аміногрупи є приєднані безпосередньо до будь-якого атома азоту; і т- (в) відсутній вуглець кільця, що зв'язаний подвійним зв'язком з іншим вуглецем кільця і не є частиною г) 20 ароматичної кільцевої системи, і який може бути зв'язаний з атомом кисню або азоту кільця (див. стор. 9, 5 абзац). і '

ь.

2. Сполука згідно з пунктом 1, що має формулу іме) 60 б5 зи є щІнЯ Г (е-я : їх ша Бей І Кіе Ка я ні ей тон о праве ее, то ВА шен Янг пд о їв пев щен тео: ІЙ ам сї бер чен сх й шк й і лк І з і ге ех Ок Хо щі Пет брфел сі ща ей СК ул зу сшйй с ще ШЕ в якій 2 є До Й КУ Но Глевс а Ї ее ря се с се щі ще що Ге) ле Х є кисень; У є метилен; пеєб;і м зо В ї 82 кожен є водень або галоген; і ВЗ ії В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють о ї) насичене 3-7--ленне моноциклічне кільце, згадане кільце ії) є незаміщеним або заміщеним однією або «г декількома (С.-С)алкілами, (С.4-С.)алкоксі(С-С)алкілами або гідроксигрупами (див. стор. 8, останній абзац).

3. Сполука згідно з пунктом 1, в якій 7 є со т Б і - ах ех І плн па ще Не кт й - с в якій У є метилен; Х є кисень; п є 0; В! є водень; Б2 є водень; і ВЗ і В? разом з атомом азоту, до якого вони "» приєднані, утворюють і) насичене неароматичне 3-7--ленне моноциклічне кільце, згадане кільце Її) є " незаміщеним або заміщеним одним або декількома (С.і-С/)алкілами, (С.4-С/)алкоксі(Сі-С/)алкілами або гідроксигрупами.

4. Сполука згідно з пунктом 1, в якій 7 є -І ялі ЧІ паз І ї-х ша Ше МТК Є яса ; ще (95) це "М 7 в якій У є метилен; Х є кисень; п є 0; В! є водень; Б2 є водень; і ВЗ і 7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані утворюють іїїї) незаміщене 5-6--ленне гетероциклічне кільце, де гетероциклічне кільце, на додаток до в атома азоту, до якого приєднані КЗ і Р", має додатковий атом азоту, атом сірки або атом кисню.

о 5. Сполука згідно з пунктом 1 або 2, в якій 22 є галоген; і ВЗ і В разом з атомом азоту, до якого вони приєднані утворюють іме) (Ї) насичене 3-7--ленне моноциклічне кільце, де моноциклічне кільце може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома фенілами, (С.--Сз)алкілами або (С.-С.)алкоксі(С.-С)алкілами. 60 6. Сполука згідно з пунктом 1, де згадану сполуку вибирають з групи, що містить: (7К,9аз)-транс-2-бензої|д|ізоксазол-З3-іл-7-(б-морфолін-4-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропіридо|1,2-а Іпіразин; (7К,9аз)-транс-2-бензої|ч|ізоксазол-З3-іл-7-(5-піперидин-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропіридо!|1,2- а|піразин; 65 (7К,9аз)-транс-2-(5-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)-7-(5-піролідин-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропір идої|1,2-а|піразин;

7. Сполука згідно з пунктом 6, де згадану сполуку вибирають з групи, що містить: і) (7К,9аз)-транс-1-(6-(2-бензо|д|ізоксазол-З-ілоктагідропіридої|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметилі- піролідин-3-ол (див. Приклад 54); (7К,9аз)-транс-7-(5-азетидин-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)-2-бензо|д|ізоксазол-3-ілоктагідропіридо|1,2-а М Зо Іпіразин (див. Приклад 55); (7К,9аз)-транс-2-бензої|д|ізоксазол-З-іл-7-(5-(2-метилпіролідин-1-ілметил)піридин-2-ілоксиметиліоктагідропі о ридої1,2-а|піразин (див. Приклад 71); «г (7К,9аз)-цис-7-(5-азетидин-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)-2-бензої|д|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо!/1,2-а|п іразин (див. Приклад 77); со (7К,9аз)-транс-1-(6-(2-бензо|4|ізоксазол-3-ілоктагідропіридої|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметил|- ї- (К)-піролідин-3-ол (див. Приклад 86); (7К,9аз)-транс-1-(6-(2-бензо|д|ізоксазол-З-ілоктагідропіридої|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-3-ілметилі- (5)-піролідин-3-ол (див. Приклад 87); (7К,9аз)-транс-2-бензої|ч|ізоксазол-З3-іл-7-(5-піролідин-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропіридої1,2- « аІпіразин (див. Приклад 90); з с (7К,9аз)-транс-2-бензої|ч|ізоксазол-З3-іл-7-(б-піролідин-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропіридої1,2- . а|піразин (див. Приклад 97); и?» (7К,9аз)-транс-2-бензої|ч|ізоксазол-З3-іл-7-(5-піперидин-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропіридо!|1,2- а|піразин (див. Приклад 101); (7К,9аз)-цис-2-бензо|д|ізоксазол-3-іл-7-(5-піролідин-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропіридої|1,2-а) -І піразин (див. Приклад 104).

(7К,9аз)-транс-2-бензої|д|ізоксазол-З-іл-7-(5-імідазол-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропіридої/1,2-а Іпіразин (див. Приклад 66); (7К,9аз)-цис-2-бензо|д|ізоксазол-3-іл-7-(5-піперидин-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропіридої|1,2-а) піразин (див. Приклад 72); (7К,9аз)-цис-2-бензо|д|ізоксазол-3-іл-7-І5-(2-метилазиридин-1-ілметил)піридин-2-ілоксиметиліоктагідропірид о11,2-а|піразин (див. Приклад 78); (7К,9аз)-транс-7-(5-азетидин-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)-2-(5-фторбензої|4|ізоксазол-3-іл)октагідропіри до|1,2-а|піразин (див. Приклад 94); 70 (7К,9аз)-цис-2-бензо|д|ізоксазол-3-іл-7-(6-морфолін-4-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропіридої|1,2-а|п іразин (див. Приклад 105); (7К,9аз)-цис-2-бензо|д|ізоксазол-3-іл-7-(6-піролідин-1-ілметилпіридин-2-ілоксиметил)октагідропіридої|1,2-а) піразин (див. Приклад 106); (7К,9аз)-транс-циклогексил-16-(2-(5-фторбензої|4|ізоксазол-3-іл)октагідропіридо/|1,2-а|піразин-7-ілметокси|п

(7/К,За5)-цис-метансульфонової кислоти 6-(2-бензо|с1|ізоксазол-З-ілоктагідропіридої|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметиловий естер; (7К,9аз)-транс-5-(2-бензо|д4|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо!|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-карбонової Кислоти метиловий естер; (7К,9аз)-транс-(5-(2-бензо|д|ізоксазол-3-ілоктагідропіридої|1,2-а|піразин-7-ілметокси)піридин-2-іл|метанол і (7/К,Заб5)-транс-метансульфонової кислоти 5-(2-бензо|д|ізоксазон-3-ілоктагідропіридої/1,2-а|Іпіразин-7-ілметокси)піридин-2-ілметиловий естер.

13. Фармацевтична композиція, що містить сполуку згідно з будь-яким з пунктів 1-10 або її фармацевтично 7/0 прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.

14. Спосіб лікування одного або декількох розладів центральної нервової системи, що включає введення ссавцю, який потребує такого лікування, терапевтичне ефективної кількості сполуки згідно з будь-яким з пунктів 1-10.

15. Спосіб лікування розладу, яким є шизофренія, шизофреноподібний розлад, шизоафективний розлад, /5 маревний розлад, речовиновикликаний психотичний розлад, психоз, розлад особистості параноїдального типу, розлад особистості шизоїдного типу, паніка, фобія, обсесивно-компульсивний розлад, стрес, генералізована тривога, розлади руху, включаючи хворобу Хантінгтона, дискінезію, пов'язану з терапією з використанням агоніста допаміну, хворобу Паркінсона, синдром неспокійних ніг, розлади, що включають, як їх симптом, дефіцит когнітивної функції, деменцію, розлади або напади настрою у ссавця; тривога або психотичні розлади, го Включаючи шизофренію параноїдального, дезорганізуючого, кататонічного, недиференційованого або залишкового типу; шизофреноподібний розлад; шизоафективний розлад типу марень або депресивного типу; маревний розлад; психоз, викликаний алкоголем, амфетаміном, канабінолом, кокаїном, галюциногенами, інгалянтами, опіоїдами або фенциклідином; розлад особистості параноїдального типу; і розлад особистості шизоїдного типу; агарофобія; специфічна фобія; соціальна фобія; посттравматичний стрес; гострий стресовий сч ов рОЗЛадД; хімічна залежність: зловживання алкоголем, амфетаміном, кокаїном, героїном, фенобарбіталом, опіатами, нікотином та бензодіазепінами; розлади, що включають, як їх симптом, дефіцит когнітивної функції, (8) субнормальне функціонування одного або декількох когнітивних аспектів; дефіцит пам'яті, розуму або навчальної і логічної здатності, зокрема, у індивідуума по відношенню до інших осіб в межах тієї ж самої загальної вікової групи; зниження будь-якого окремого функціонування індивідуума в одному або декількох М зо когнітивних аспектах, вікозалежний когнітивний занепад; деменція, хвороба Альцгеймера, поліїінфарктна деменція, алкогольна деменція або інша деменція, обумовлена хімічними речовинами, деменція, пов'язана з і внутрішньочерепними пухлинами або церебральною травмою, деменція, пов'язана з хворобою Хантінгтона або «Е хворобою Паркінсона, або СНІД-залежна деменція; деменція пов'язана з хворобою Альцгеймера; делірій; амнестичний розлад; посттравматичний стресовий розлад; затримка психічного розвитку; розлад навчання, со з5 Наприклад розлад читання, математичний розлад або розлад письмового вираження; дефіцит ча уваги/гіперактивність; розлади настрою або напади настрою; основний депресивний напад слабкості помірного або жорсткого типу, маніакальний або змішаний напад настрою, напад гіпоманіакального настрою; напад депресії з атиповими ознаками; напад депресії з меланхолічними ознаками; напад депресії з кататонічними ознаками; напад настрою у післяпологовий період; постінсультна депресія; глибокий депресивний розлад; « психічна депресія; малий депресивний розлад; передменструальний дисфоричний розлад; постпсихотична в с депресивна шизофренія; глибокий депресивний розлад, накладений на психотичний розлад, такий як марення Й або шизофренія; біполярний розлад, біполярний розлад | типу, біполярний розлад ІІ типу, і циклотимічний и?» розлад, гіпертензія, депресія, депресія у хворих на рак, депресія у хворих на хворобу Паркінсона, депресія після інфаркту міокарда, субсиндромально симптоматична депресія, депресія у безплідних жінок, депресія в педіатрії, глибока депресія, одиничний епізод депресії, рекурентна депресія, депресія у дітей, індукована -І зловживанням, та післяпологова депресія, проста фобія, замкнення у себе, передчасна еякуляція, розлади харчування, нервова анорексія та нервова булімія, ожиріння, нападоподібний головний біль з періодичними бо рецидивами, мігрень, біль, розлади пам'яті; паркінсонізм, індукований нейролептиками та пізня дискінезія, ї5» ендокринні розлади, гіперпролектинемія, вазоспазм, вазоспазм церебральних судин, мозочкова атаксія, розлади бор / шлунково-кишкового тракту, включаючи зміни перистальтики та секреції, негативні симптоми шизофренії, манія, о передменструальний синдром, синдром фіброміалгії нетримання при стресі, хвороба Туретта, "М трихокриптоманія, клептоманія, чоловіча імпотенція, рак, дрібноклітинна легенева карцинома, хронічна пароксизмальна гемікранія та головний біль, пов'язаний з судинними розладами, що включає введення ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з будь-яким з пунктів 1-10. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Ф) мікросхем", 2007, М З, 15.03.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ка науки України. 60 б5