JP2023051962A - ９，１０，１１，１２－テトラヒドロ－８ｈ－［１，４］ジアゼピノ［５’，６’：４，５］チエノ［３，２－ｆ］キノリン－８－オン化合物およびその使用 - Google Patents

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Abstract

【課題】ＭＫ２キナーゼ阻害剤を提供する。【解決手段】下式Ｉ－８２で表される化合物を提供する。TIFF2023051962000074.tif54160Ｉ－８２および医薬的に許容し得る担体、アジュバンドまたはビヒクルを含む、医薬的に許容し得る組成物を、ＭＫ２介在性疾患または障害の治療に用いる。【選択図】なし

Description

関連出願
(関連出願に対する相互参照)
本出願は、２０１７年３月１６日に出願された米国仮出願第６２／４７２,０２７号の優先権を主張し、この全体が本明細書において参考として援用される。
(本発明の技術分野)
本発明は、ＭＫ２キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む医薬的に許容される組成物、および様々な障害の治療における前記組成物の使用方法も提供する。
(発明の背景)
近年、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造に関するより良い理解によって、新規治療剤の探求が大きく促進されている。広範囲な研究の対象になっている酵素の１つの重要なクラスは、プロテインキナーゼである。
プロテインキナーゼは、細胞内における様々なシグナル伝達プロセスの制御に関与する構造的に関連がある酵素の大きなファミリーを構成する。プロテインキナーゼは、それらの構造および触媒機能の保存を理由に、共通する先祖遺伝子から進化したと考えられる。ほぼ全てのキナーゼは、類似する２５０～３００アミノ酸の触媒ドメインを含有する。キナーゼは、それらがリン酸化する基質(例えば、タンパク質－チロシン、タンパク質－セリン／スレオニン、脂質など)に依って、ファミリーに分類され得る。
分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ―活性化プロテインキナーゼ２(ＭＡＰＫＡＰＫ２またはＭＫ２)は、複数のｐ３８ＭＡＰＫ依存性細胞応答を媒介する。ＭＫ２は、多くの急性および慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチおよび炎症性腸疾患に関与するサイトカイン類(例えば、腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ－α)、インターロイキン６(ＩＬ－６)およびインターフェロンγ(ＩＦＮγ))産生の重要な細胞内調節因子である。ＭＫ２は、非刺激細胞の核内に存在し、刺激により細胞質に移行し、ツベリンおよびＨＳＰ２７をリン酸化および活性化する。ＭＫ２は、心不全、脳虚血損傷、ストレス耐性の調節およびＴＮＦ－αの産生にも関与する(Deak et al., EMBO. 17:4426-4441 (1998)；Shi et al., Biol. Chem. 383:1519-1536 (2002)；Staklatvala., Curr. Opin. Pharmacol. 4:372-377 (2004), and Shiroto et al., J. Mol. Cardiol. 38:93-97 (2005)を参照されたい)。
多くの疾患は、上記プロテインキナーゼ介在性事象によって起こる異常な細胞応答に関連する。これらの疾患としては、限定するものではないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経系疾患および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病ならびにホルモン関連疾患が挙げられる。従って、治療剤として有用なプロテインキナーゼ阻害剤を見出すことが依然として必要とされている。
(発明の概要)
本発明の化合物およびその医薬的に許容される組成物は、ＭＫ２の阻害剤として有効であることが今回判った。このような化合物は、
一般式Ｉ：
Figure 2023051962000001
(式中、環Ａ、Ｔ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記式Ｉに関して、本明細書の実施形態で規定および記載されるとおりである)またはその医薬的に許容される塩を有する。
本発明の化合物およびその医薬的に許容される組成物は、プロテインキナーゼ介在性事象により生じる異常な細胞応答に関連する様々な疾患、障害または症状を治療するために有用である。このような疾患、障害または症状としては、本明細書に記載されるものが含まれる。
本発明によって提供される化合物は、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに、新たなキナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。
(特定の実施形態の詳細な説明)
１．本発明の化合物の一般的な説明:
特定の実施形態では、本発明は、ＭＫ２の不可逆的阻害剤を提供する。いくつかの実施形態において、このような化合物としては、本明細書に記載される式の化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられ、各可変部は、本明細書において定義および記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2023051962000002
 ［式中：
環Ａは、フェニル、１～３個の窒素を有する５～６員単環式ヘテロアリール環または８～１４員二環式ヘテロアリール環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する)であり；
Ｔは、－Ｎ(Ｒ)－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)－、－ＳＯ２－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｓｉ(Ｒ４)２－、－Ｐ(Ｒ５)－、－Ｐ(Ｏ)２－から選択される２価の基であるか、または二価の飽和の直鎖または分枝鎖の１～３員炭化水素鎖であり、ここで該炭化水素鎖は、オキソまたは－ＯＲで所望により置換されていてもよい；
各Ｒは、独立して、水素であるか、または所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族であるか：または、同一窒素上の２つのＲ基が、窒素と一緒になって、３～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環(窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する)を形成しており；
Ｒａは、水素であるか、または所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族であり；
Ｒ１は、－Ｒまたは－(ＣＨ２)ｐＲｘであり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｒｘは、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ、－Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)Ｒ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒ)２または－Ｎ(Ｒ)ＳＯ２であり；
Ｒ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＲｙ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｙ、－ＳＯ２Ｒｙ、－ＯＳＯ２Ｒｙ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｙまたは－ＯＰ(Ｏ)２ＯＲｙであり；
各Ｒｙは、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族または所望により置換されていてもよいフェニルから独立して選択される；
Ｒ３は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ、－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)－Ｃｙ、－Ｏ－Ｃｙ、－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｎ－Ｏ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２、－(ＣＨ２)ｍＯＲ、－Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｎ(Ｒ)－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｎ－Ｎ(Ｒ)－Ｃｙまたは－(ＣＨ２)ｍ－Ｃｙであり；
各Ｒ４は、独立して、水素、－ＯＲ、Ｃ１－６脂肪族、フェニルまたは５～６員ヘテロアリール環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり；
各Ｒ５は、独立して、－ＯＲ、Ｃ１－６脂肪族、フェニルまたは５～６員ヘテロアリール環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０～４であり；および
各Ｃｙは、独立して、３～９員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環、３～９員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)、フェニル、５～６員ヘテロアリール環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)、７～１２員の飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式炭素環または６～１２員の飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)から選択される、所望により置換されていてもよい環である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
２．化合物および定義：
本発明の化合物としては、上記に一般に記載されているものが挙げられ、本明細書に開示されるクラス、サブクラスおよび種によってさらに例示される。特に指示がない限り、本明細書で使用される以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edにしたがって特定される。加えて、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999, and “March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.:Smith, M.B. and March's, J., John Wiley & Sons, New York:2001(これらの全ての内容は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。
本明細書で使用される「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか、または１以上の不飽和単位を含有する直鎖(すなわち、非分枝鎖)もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているか、または１以上の不飽和単位を含有する単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素であって、該分子の他の部分への１つの結合点を有する芳香族ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素(本明細書では「炭素環」、「炭素環式」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される)を意味する。別段の記載がない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有する。別の実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに別の実施形態では、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含有し、また別の実施形態では、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、「炭素環式」(または「脂環式」もしくは「炭素環」もしくは「シクロアルキル」)は、完全に飽和しているかまたは１つもしくはそれを超える不飽和単位を含有する単環式Ｃ３－Ｃ８炭化水素であって、該分子の他の部分への１つの結合点を有する芳香族ではない単環式Ｃ３－Ｃ８炭化水素を指す。適切な脂肪族基としては、限定されないが、直鎖または分枝鎖の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびそれらの組み合わせ、例えば(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニルが挙げられる。
本明細書で使用される「架橋二環式」という用語は、少なくとも１つの架橋を有する任意の飽和または部分不飽和二環系(すなわち、炭素環式または複素環式)を指す。ＩＵＰＡＣによって定義されるように、「架橋」は、２つの橋頭を連結する複数原子の非分枝鎖または１個の原子もしくは原子価結合であり、「橋頭」とは、３個以上の骨格原子(水素以外)に結合している該環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、架橋二環式基は、７～１２個の環員と、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子とを有する。このような架橋二環式基は、当技術分野で周知であり、以下に記載されているものが挙げられ、各基は、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子にて、該分子の他の部分と結合している。別段の記載がない限り、架橋二環式基は、脂肪族基について記載されている１以上の置換基で所望により置換されていてもよい。加えて、またはあるいは、架橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、所望により置換されていてもよい。例示的な架橋二環式としては：
Figure 2023051962000003
 が挙げられる。
「低級アルキル」という用語は、Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルである。
「低級ハロアルキル」という用語は、１以上のハロゲン原子で置換されているＣ１－４直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。
「ヘテロ原子」という用語は、１以上の、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素(例えば、窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または、複素環の置換可能な窒素、例えばＮ(３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルなど)、ＮＨ(ピロリジニルなど)またはＮＲ＋(Ｎ置換ピロリジニルなど)を含む)を意味する。
本明細書で使用される「不飽和」という用語は、部分が１つまたはそれを超える不飽和単位を有することを意味する。
本明細書で使用される「二価Ｃ１－８(またはＣ１－６)飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義される直鎖または分枝鎖である二価アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖を指す。
「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち－(ＣＨ２)ｎ－(ｎは、正の整数、好ましくは１～６、１～４、１～３、１～２または２～３である)である。置換アルキレン鎖は、１以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されているものが挙げられる。
「アルケニレン」という用語は、二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基であって、１以上の水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されているものが挙げられる。
本明細書で使用される「シクロプロピレニル」という用語は、以下の構造：
Figure 2023051962000004
 の二価シクロプロピル基を指す。
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
単独でまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計５～１４個の環員を有する単環系または二環系であって、該系中の少なくとも１個の環は芳香族であり、該系中の各環は３～７個の環員を含有する単環系または二環系を指す。「アリール」という用語は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。本発明の特定の実施形態では、「アリール」は、芳香環系を指し、例示的な基としては、１以上の置換基を有し得るフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどが挙げられる。芳香環が１以上の非芳香環、例えばインダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルと縮合している基も、本明細書で使用される場合に「アリール」という用語の範囲内に含まれる。
単独でまたはより大きな部分、例えば「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアリ－(heteroar-)」という用語は、５～１０個の環原子、好ましくは５個、６個または９個の環原子を有する基であって、環配置中で共有された６個、１０個または１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。例示的なヘテロアリール基としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられる。本明細書で使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアリ－」という用語はまた、複素芳香環が１以上のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環と縮合している基であって、該官能基または結合点が該複素芳香環上にある基も含む。例示的な基としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド[２,３－ｂ]－１,４－オキサジン－３(４Ｈ)－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」という用語(これらの用語はいずれも、所望により置換されている環を含む)と互換的に使用され得る。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されているアルキル基であって、該アルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して所望により置換されていてもよいアルキル基を指す。
本明細書で使用される「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「複素環基」および「複素環」という用語は互換的に使用され、安定な５～７員単環式または７～１０員二環式複素環部分であって、飽和しているかまたは部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて１以上の、好ましくは１～４個の上記で定義されるヘテロ原子を有する安定な５～７員単環式または７～１０員二環式複素環部分を指す。複素環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は、置換されている窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環において、該窒素は、Ｎ(３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルなど)、ＮＨ(ピロリジニルなど)または＋ＮＲ(Ｎ置換ピロリジニルなど)であり得る。
複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子にてそのペンダント基に結合していてもよく、該環原子のいずれかは、所望により置換されていてもよい。このような飽和または部分不飽和複素環基の例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられる。「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」および「複素環官能基」という用語は、本明細書では互換的に使用され、ヘテロシクリル環が１個以上のアリール環、ヘテロアリール環または脂環式環、例えばインドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルと縮合している基であって、該官能基または結合点がヘテロシクリル環上にある基も含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されているアルキル基であって、該アルキルおよびヘテロシクリル部分が独立して所望により置換されていてもよいアルキル基を指す。
本明細書で使用される「部分不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書で定義されるアリールまたはヘテロアリール部分を含まないことを意図する。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は「所望により置換されていてもよい」部分を含有し得る。一般に、「置換されている」という用語は、「所望により」という用語が前置きされているか否かに拘わらず、指定部分の１以上の水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。「置換されている」は、構造から明白または暗黙の１個またはそれを超える水素に適用される(例えば、
Figure 2023051962000005
 は、少なくとも
Figure 2023051962000006
 を指し；
Figure 2023051962000007
 は、少なくとも
Figure 2023051962000008
 を指す)。別段の指示がない限り、「所望により置換されている」基は、該基の置換可能な各位置において適切な置換基を有し得、任意の所定の構造における複数の位置が、指定の基から選択される複数の置換基で置換されていてもよい場合、該置換基は、位置ごとに同じものであり得るか、または異なるものであってもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、製造、検出ならびに特定の実施形態では回収、精製および本明細書に開示される１以上の目的のために使用できる条件におかれた場合に、実質的に変化しない化合物を指す。
「所望により置換されていてもよい」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン；－(ＣＨ２)０－４Ｒ°；－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°；－Ｏ(ＣＨ２)０－４Ｒｏ、－Ｏ－(ＣＨ２)０－４Ｃ(Ｏ)ＯＲ°；－(ＣＨ２)０－４ＣＨ(ＯＲ°)２；－(ＣＨ２)０－４ＳＲ°；－(ＣＨ２)０－４Ｐｈ(これは、Ｒ°で置換されていてもよい)；－(ＣＨ２)０－４Ｏ(ＣＨ２)０－１Ｐｈ(これは、Ｒ°で置換されていてもよい)；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ(これは、Ｒ°で置換されていてもよい)；－(ＣＨ２)０－４Ｏ(ＣＨ２)０－１－ピリジル(これは、Ｒ°で置換されていてもよい)；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)２；－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｏ)Ｒ°；－Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｓ)Ｒ°；－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｏ)ＮＲ°２；－Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｓ)ＮＲ°２；－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｏ)ＯＲ°；－Ｎ(Ｒ°)Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｏ)Ｒ°；－Ｎ(Ｒ°)Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｏ)ＮＲ°２；－Ｎ(Ｒ°)Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｏ)ＯＲ°；－(ＣＨ２)０－４Ｃ(Ｏ)Ｒ°；－Ｃ(Ｓ)Ｒ°；－(ＣＨ２)０－４Ｃ(Ｏ)ＯＲ°；－(ＣＨ２)０－４Ｃ(Ｏ)ＳＲ°；－(ＣＨ２)０－４Ｃ(Ｏ)ＯＳｉＲ°３；－(ＣＨ２)０－４ＯＣ(Ｏ)Ｒ°；－ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０－４ＳＲ°；－(ＣＨ２)０－４ＳＣ(Ｏ)Ｒ°；－(ＣＨ２)０－４Ｃ(Ｏ)ＮＲ°２；－Ｃ(Ｓ)ＮＲ°２；－Ｃ(Ｓ)ＳＲ°；－ＳＣ(Ｓ)ＳＲ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＣ(Ｏ)ＮＲ°２；－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ°)Ｒ°；－Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ°；－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ°；－Ｃ(ＮＯＲ°)Ｒ°；－(ＣＨ２)０－４ＳＳＲ°；－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°；－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２ＯＲ°；－(ＣＨ２)０－４ＯＳ(Ｏ)２Ｒ°；－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ°２；－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)Ｒ°；－Ｎ(Ｒ°)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ°２；－Ｎ(Ｒ°)Ｓ(Ｏ)２Ｒ°；－Ｎ(ＯＲ°)Ｒ°；－Ｃ(ＮＨ)ＮＲ°２；－Ｐ(Ｏ)２Ｒ°；－Ｐ(Ｏ)Ｒ°２；－ＯＰ(Ｏ)Ｒ°２；－ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ°)２；ＳｉＲ°３；－(Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン)Ｏ－Ｎ(Ｒ°)２；または－(Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｏ－Ｎ(Ｒ°)２であり、各Ｒ°は、以下で定義されるように置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ(ＣＨ２)０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－(５～６員ヘテロアリール環)または５～６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)であるか、または上記定義にかかわらず、各々独立した２個のＲ°は、それらの介在原子と一緒になって、３～１２員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの単環もしくは二環を形成する(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)(これは、以下で定義されるように置換されていてもよい)。
Ｒ°(または、各々独立した２個のＲ°がそれらの介在原子と一緒になって形成した環)上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－２Ｒ●、－(ハロＲ●)、－(ＣＨ２)０－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＣＨ(ＯＲ●)２；－Ｏ(ハロＲ●)、－ＣＮ、－Ｎ３、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)Ｒ●、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＨ、－(ＣＨ２)０－２ＮＨ２、－(ＣＨ２)０－２ＮＨＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ(Ｏ)ＳＲ●、－(Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ●または－ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前置きされる場合には１個以上のハロゲンでのみ置換されており、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ(ＣＨ２)０－１Ｐｈまたは５～６員の飽和、部分不飽和またはアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)から独立して選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓを包含する。
「所望により置換されていてもよい」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下：＝Ｏ(「オキソ」)、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ(Ｏ)Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ(Ｃ(Ｒ＊ ２))２－３Ｏ－または－Ｓ(Ｃ(Ｒ＊ ２))２－３Ｓ－が挙げられ、各々独立して、各Ｒ＊は、水素、Ｃ１－６脂肪族(これは、以下で定義されるように置換されていてもよい)、または非置換５～６員飽和、部分不飽和もしくはアリール環(窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を含有する)から選択される。「所望により置換されている」基の隣接する置換可能な炭素に結合している適切な二価置換基としては：－Ｏ(ＣＲ＊ ２)２－３Ｏ－が挙げられ、各Ｒ＊は、各々独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族(これは、以下で定義されるように置換されていてもよい)、または非置換５～６員飽和、部分不飽和もしくはアリール環(窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を含有する)から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－(ハロＲ●)、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ(ハロＲ●)、－ＣＮ、－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２または－ＮＯ２が挙げられ、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が前置きされる場合には１個以上のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ(ＣＨ２)０－１Ｐｈまたは５～６員飽和、部分不飽和もしくはアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)である。
「所望により置換されていてもよい」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ(Ｏ)Ｒ†、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ†、－Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ†、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ†、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ†、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ† ２、－Ｃ(Ｓ)ＮＲ† ２、－Ｃ(ＮＨ)ＮＲ† ２または－Ｎ(Ｒ†)Ｓ(Ｏ)２Ｒ†が挙げられ；各Ｒ†は独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族(これは、以下で定義されるように置換されていてもよい)、非置換－ＯＰｈ、または非置換５～６員飽和、部分不飽和もしくはアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)であるか、または、上記定義にかかわらず、２つの各々独立したＲ†は、それらの介在原子と一緒になって、非置換３～１２員の飽和、部分不飽和もしくはアリール単環もしくは二環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－(ハロＲ●)、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ(ハロＲ●)、－ＣＮ、－Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２または－ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前置きされる場合には、１個以上のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ(ＣＨ２)０－１Ｐｈ、または５～６員飽和、部分不飽和もしくはアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)である。
本明細書で使用される「医薬的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトまたは下等動物の組織と接触させて使用するのに適切な塩であって、妥当なベネフィット／リスク比に相応する塩を指す。医薬的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19(これは、参照により本明細書に組み込まれる)には、医薬的に許容される塩が詳細に記載されている。本発明の化合物の医薬的に許容される塩としては、適切な無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基から得られるものが挙げられる。医薬的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を用いて形成されたアミノ基の塩である。他の医薬的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋(Ｃ１－４アルキル)４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が挙げられる。さらなる医薬的に許容される塩としては、適切な場合には、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートならびにアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。
特段の記載がない限り、本明細書で示される構造は、該構造の全ての異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何(または配座))形態；例えば、各不斉中心についてＲ型およびＳ型配置、Ｚ型およびＥ型二重結合異性体ならびにＺ型およびＥ型立体配座異性体を含むことも意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何(または配座)混合物は、本発明の範囲内である。特段の記載がない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内である。加えて、特段の記載がない限り、本明細書で示される構造はまた、１個以上の同位体濃縮原子の存在の点でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、本構造を有する化合物であって、デューテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃもしくは１４Ｃ富化炭素による炭素の置換を含む化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明の治療剤として有用である。特定の実施形態では、提供される化合物の頭部基部分の環Ａ(Ｒ２)(Ｒ３)は、１以上のデューテリウムを含む。
本発明によって想定される置換基および可変部の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、製造できる程度に十分な安定性を有する化合物であって、本明細書に詳述される目的(例えば、対象への治療的投与もしくは予防的投与)に有用であるように十分な期間にわたり、該化合物の完全性を維持する化合物を指す。
本明細書における可変部の任意の定義における化学基の列挙の記載は、その可変部が、列挙されている基の任意の単一の基または組み合わせであるという定義を含む。本明細書における可変部の実施形態の記載は、その実施形態が、任意の単一の実施形態、または任意の別の実施形態もしくはその一部との組み合わせであることを含む。
本明細書で使用される「生物学的試料」という用語は、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙または他の体液またはそれらの抽出物を包含するが、これに限定するものではない。生物学的試料におけるプロテインキナーゼ、例えばＭＫ２またはその突然変異体の活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。このような目的の例としては、輸血、臓器移植、生物標本の保存および生物学的アッセイが挙げられるが、これに限定するものではない。
本明細書で使用される「ＭＫ２に関連する疾患または障害」または「ＭＫ２介在性疾患または障害」は、ＭＫ２またはその突然変異体が役割を果たすことが公知であるかまたは疑われるあらゆる疾患または他の有害症状を意味する。
本明細書で使用される「対象」という用語は、哺乳動物を意味し、ヒトおよび動物対象、例えば家畜(例えば、ウマ、イヌ、ネコなど)を含む。「対象」および「患者」という用語は、互換的に使用される。いくつかの実施形態において、「患者」または「対象」は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
「医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル」という用語は、非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルであって、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとしては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。単一の剤形で組成物を生産するために担体材料と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与様式などに応じて変動する。好ましくは、提供される組成物は、０.０１～約１００ｍｇ／ｋｇ対象体重／日または約０.１ｍｇ／ｋｇ対象体重／日～約５０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ対象体重／日～約２５ｍｇ／ｋｇ対象体重／日の投与量の阻害剤を、これらの組成物を摂取する患者に投与して、所望の治療効果を得ることができるように製剤化される。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存する。
本明細書で使用される「単位剤形」という表現は、治療すべき対象に適切な提供される化合物および／またはその組成物の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、活性薬剤(すなわち、本発明の化合物および組成物)の総１日使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されると理解される。任意の特定の対象(すなわち、患者)または生物のための特定の有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の活性薬剤の活性；用いられる特定の組成物；対象の年齢、体重、一般健康、性別および食事；用いられる特定の活性薬剤の投与時間、投与経路および排出速度；治療期間、ならびに医学分野において周知の要因を含めた様々な要因に依存する。
本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
本明細書で使用される「治療有効量」は、所望の生物学的応答を引き起こす物質(例えば、治療剤、組成物および／または製剤)の量を意味する。いくつかの実施形態において、物質の治療有効量は、疾患、障害および／または症状を患っているか、または罹患し易い対象への投与レジメンの一環として投与した場合に、該疾患、障害および／または症状を治療し、診断し、予防しおよび／またはその発症を遅延させるために十分な量である。当業者によって理解されるように、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達すべき物質、標的細胞または組織などの要因に依存して変動し得る。例えば、疾患、障害および／または症状を治療するための製剤中の提供される化合物の有効量は、該疾患、障害および／または症状の１つまたはそれを超える症候または特徴を緩和し、改善し、軽減し、抑制し、予防し、その発症を遅延させ、その重症度を低減し、および／またはその発症を低減する量である。いくつかの実施形態において、「治療有効量」は、提供される化合物または提供される化合物を含有する組成物の少なくとも最小量であって、ＭＫ２介在性疾患または障害の１つ以上の症候を治療するために十分な最小量である。
本明細書で使用される「治療」、「治療する」および「治療すること」という用語は、本明細書に記載される障害もしくは症状または該障害もしくは症状の１以上の症候を、部分的にまたは完全に緩和し、抑制し、その発症を遅延させ、予防し、改善し、および／または軽減することを指す。いくつかの実施形態において、治療は、１以上の症候が生じた後に行われ得る。いくつかの実施形態において、「治療すること」という用語は、疾患または障害の進行を、予防または停止することを含む。別の実施形態では、治療は、症候の非存在下で行われ得る。例えば、治療は、症候の発症前に、感受性個体に行われ得る(例えば、病歴を考慮して、および／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して)。治療は、症候が解消した後に、例えば、それらの再発を予防または遅延させるためにも継続され得る。従って、いくつかの実施形態において、「治療すること」という用語は、疾患または障害の再燃または再発を予防することを含む。
本明細書で使用される「阻害剤」という用語は、測定可能な親和性で標的プロテインキナーゼＭＫ２に結合し、および／またはこれを阻害する化合物と定義される。特定の実施形態では、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
本明細書で使用される「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」という用語は、本発明の化合物または本発明の組成物およびＭＫ２を含む試料と、前記化合物または前記組成物の非存在下でＭＫ２を含む同等試料との間のＭＫ２活性の測定可能な変化を意味する。
本明細書で使用される「不可逆的」または「不可逆的阻害剤」という用語は、キナーゼに実質的に非可逆的に共有結合できる阻害剤(すなわち、化合物)を指す。即ち、可逆的阻害剤は、キナーゼに結合することができ(しかし一般には、共有結合を形成することができない)、かつキナーゼから解離され得るのに対して、不可逆的阻害剤は、一旦共有結合が形成されると、キナーゼに実質的に結合した状態であり続ける。不可逆的阻害剤は、通常、時間依存性を示し、そのため該阻害剤が酵素と接触している時間に従い、阻害の程度が増加する。特定の実施形態では、不可逆的阻害剤は、一旦共有結合の形成が生じると、キナーゼに実質的に結合した状態であり続け、該タンパク質の寿命よりも長い期間にわたって、結合した状態であり続ける。
化合物が不可逆的阻害剤として作用するかを確認するための方法は、当業者には公知である。このような方法としては、キナーゼによる化合物の阻害プロファイルの酵素動態分析、阻害剤化合物の存在下において改変されるタンパク質薬物標的の質量分析の使用、「ウォッシュアウト」実験としても公知の不連続曝露実験、および酵素の共有結合的改変を示すための放射性標識阻害剤などの標識の使用、ならびに当業者に公知の他の方法が挙げられるが、これに限定するものではない。
本明細書で使用される「薬剤耐性」という用語は、標的タンパク質および／または標的タンパク質のアミノ酸配列および／または別のタンパク質のアミノ酸配列をコードする野生型核酸配列の変化であって、標的タンパク質に対する阻害剤の阻害効果を減少させるかまたは無効化する変化を指す。いかなる特定の理論にも束縛されないが、本発明の特定の化合物(すなわち、不可逆的キナーゼ阻害剤である化合物)は、薬剤耐性形態のプロテインキナーゼの有効な阻害剤であり得ると考えられる。
３．例示的な実施形態の説明：
本明細書に記載されるように、本発明は、ＭＫ２キナーゼの不可逆的阻害剤を提供する。いかなる特定の理論にも束縛されないが、本発明の化合物は、ＭＫ２キナーゼの結合ドメインにおける重要なシステイン残基に共有結合することができる部分を含むと考えられる。このような部分は、本明細書では「反応性部分」と称される。当業者であれば、ＭＫ２キナーゼおよびその突然変異体が、結合ドメインにおいてシステイン残基を有することは理解されよう。いかなる特定の理論にも束縛されないが、提供されるＭＫ２阻害剤上に存在する反応性部分が目的のシステインに近接すると、反応性部分によるそのシステインの共有結合的改変が促進されると考えられる。
目的のシステイン残基は、目的のシステインを含むＭＫ２キナーゼのアミノ酸配列の部分を同定することによって説明され得る。従って、特定の実施形態では、ＭＫ２のＣｙｓ１４０は、Ｃｙｓ１４０が以下のＭＫ２のアミノ酸配列に含まれているシステインであることを特徴とする：
配列番号１:
Figure 2023051962000009
明確にするために、略語によるアミノ酸配列にてＣｙｓ１４０を以下に示す：
配列番号２：
Figure 2023051962000010
配列番号１および２の両方において、システイン１４０は、下線付の太字で強調されている。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、本願化合物が、ＭＫ２のＣｙｓ１４０を共有結合にて改変することを特徴とする反応性部分を含む。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、化合物がＭＫ２の標的Ｃｙｓ１４０を共有結合により改変し、それにより、キナーゼを不可逆的に阻害することを特徴とする反応性部分を含む。
従って、いくつかの実施形態において、提供されるＭＫ２阻害剤化合物上に存在する反応性部分は、システイン残基に共有結合し、それにより、酵素を不可逆的に阻害することができる。いくつかの実施形態において、そのシステイン残基は、ＭＫ２のＣｙｓ１４０である。当業者は、本明細書で定義される様々な反応性部分が、このような共有結合に適切であることを理解するであろう。かかる反応性部分としては、本明細書に記載されているもの、および以下に示されているものが挙げられるが、これらに限定するものではない。
一態様によれば、本発明は、式Ｉ：
Figure 2023051962000011
［式中、
環Ａは、フェニル、１～３個の窒素を有する５～６員単環式ヘテロアリール環または８～１４員二環式ヘテロアリール環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する)であり；
Ｔは、－Ｎ(Ｒ)－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)－、－ＳＯ２－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｓｉ(Ｒ４)２－、－Ｐ(Ｒ５)－、－Ｐ(Ｏ)２－から選択される２価の基であるか、または二価の飽和直鎖または分枝鎖１～３員炭化水素鎖であり、ここで該炭化水素鎖は、オキソまたは－ＯＲで所望により置換されていてもよい；
各Ｒが、独立して水素または所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族であるか：または、
同一窒素上の２つのＲ基は、窒素と一緒になって、３～７員飽和または部分不飽和のヘテロ環(窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する)を形成しており；
Ｒａは、水素または所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族であり；
Ｒ１は、－Ｒまたは－(ＣＨ２)ｐＲｘであり；
ｐは、０、１、２，または３であり；
Ｒｘは、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ、－Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)Ｒ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒ)２または－Ｎ(Ｒ)ＳＯ２であり；
Ｒ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＲｙ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｙ、－ＳＯ２Ｒｙ、－ＯＳＯ２Ｒｙ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｙまたは－ＯＰ(Ｏ)２ＯＲｙであり；
各Ｒｙは、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族または所望により置換されていてもよいフェニルから独立して選択され；
Ｒ３は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ、－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)－Ｃｙ、－Ｏ－Ｃｙ、－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｎ－Ｏ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２、－(ＣＨ２)ｍＯＲ、－Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｎ(Ｒ)－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｎ－Ｎ(Ｒ)－Ｃｙまたは－(ＣＨ２)ｍ－Ｃｙであり；
各Ｒ４は、独立して、水素、－ＯＲ、Ｃ１－６脂肪族、フェニルまたは５～６員ヘテロアリール環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり；
各Ｒ５は、独立して、－ＯＲ、Ｃ１－６脂肪族、フェニルまたは５～６員ヘテロアリール環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり；
各ｍおよびｎは、独立して、０～４であり；および
各Ｃｙは、独立して、３～９員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環、３～９員飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)、フェニル、５～６員ヘテロアリール環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)、７～１２員飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式炭素環または６～１２員飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)から選択される所望により置換されていてもよい環である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
上記で一般的に定義され、全体を通して議論されているように、各Ｒ°は、独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ(ＣＨ２)０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－(５～６員ヘテロアリール環)または５～６員の飽和、部分不飽和またはアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)であり；ここで、Ｒ°は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－２Ｒ●、－(ハロＲ●)、－(ＣＨ２)０－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＣＨ(ＯＲ●)２；－Ｏ(ハロＲ●)、－ＣＮ、－Ｎ３、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)Ｒ●、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＨ、－(ＣＨ２)０－２ＮＨ２、－(ＣＨ２)０－２ＮＨＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ(Ｏ)ＳＲ●、－(Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ●または－ＳＳＲ●により置換されていてもよく；あるいは、各々独立して、２個の各Ｒ°は、それらの介在原子と所望により一緒になって、３～１２員飽和、部分不飽和またはアリール単環または二環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する)を形成していてもよい。いくつかのこのような実施形態では、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前置きされる場合には１以上のハロゲンのみで置換されており、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ(ＣＨ２)０－１Ｐｈまたは５～６員飽和、部分不飽和もしくはアリール環(窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する)から独立して選択される。
上記で一般的に定義されているように、Ｔは、－Ｎ(Ｒ)－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)－、－ＳＯ２－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｓｉ(Ｒ４)２－、－Ｐ(Ｒ５)－、－Ｐ(Ｏ)２－から選択される二価の基、あるいは二価の飽和直鎖または分枝鎖１～３員炭化水素鎖であり、ここで該炭化水素鎖は、オキソまたは－ＯＲで所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒは、独立して、水素または所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｔは、－Ｎ(Ｒ)－、－Ｏ－または－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、Ｔは、－ＮＨ－である。別の実施形態では、Ｔは－Ｏ－である。別の実施態様では、Ｔは－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、Ｔは－Ｎ(Ｒ)－であり、ここでＲは、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｔは、－Ｎ(ＣＨ３)－である。いくつかの実施形態において、Ｔは、－Ｎ(Ｒ)－であり、ここでＲは、－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)２または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定した通りであり、かつ本明細書に記載されたとおりである。いくつかの実施形態において、Ｔは、－Ｎ(Ｒ)－であり、ここでＲは、－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)２または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族であり、ここでＲ°は、水素またはＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｔは、－Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(Ｒ°)２)－または－Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ°)－であり、ここでＲ°は水素またはＣ１－６脂肪族である。特定の実施形態では、Ｔは、以下の表１に示されている化合物上に存在するＴ部分から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｔは、－Ｎ(Ｒ)－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)－、－ＳＯ２－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｓｉ(Ｒ４)２－、－Ｐ(Ｒ５)－、－Ｐ(Ｏ)２－、二価の３～７員シクロアルキレンまたは二価の飽和直鎖または分枝鎖１～３員炭化水素鎖から選択される２価の基であり、該炭化水素鎖は、ハロゲン、－Ｒ、デューテリウム、オキソまたは－ＯＲで所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒが、独立して水素または所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｔは、二価の３～７員シクロアルキレンまたは二価の飽和直鎖または分枝鎖１～３員炭化水素鎖であり、ここで該炭化水素鎖は、ハロゲン、－Ｒ、デューテリウム、オキソまたは－ＯＲで所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒは、独立して、水素であるか、または所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｔは、二価の３～７員シクロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｔは、シクロプロピレンである。いくつかの実施形態において、Ｔは、１,１－シクロプロピレンである。いくつかの実施形態において、Ｔは、二価の飽和直鎖または分枝鎖１～３員炭化水素鎖であり、ここで該炭化水素鎖は、ハロゲン、－Ｒ、デューテリウム、オキソまたは－ＯＲで所望により置換されていてもよく、ここで各Ｒは、独立して水素または所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｔは、－ＣＦ２－、－Ｃ(Ｍｅ)２－または－ＣＤ２－である。
上記で一般的に定義されているように、Ｒａは、水素または所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒａは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒａは、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒａは、メチルである。
上記で一般的に定義されているように、Ｒ１は、－Ｒまたは－(ＣＨ２)ｐＲｘであり、ｐは、０、１、２または３であり、Ｒｘは、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ、－Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)Ｒ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒ)２または－Ｎ(Ｒ)ＳＯ２である。ある実施形態において、Ｒ１は、－Ｒ、－ＣＨ２ＯＲまたは－ＣＨ２Ｎ(Ｒ)２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｒであり、ここで－Ｒが、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ２Ｒｘであり、ここでＲｘは、－ＯＲまたは－Ｎ(Ｒ)２である。ある実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２である。ある実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ２ＯＨである。ある実施形態において、Ｒ１は、以下の表１に示されている化合物上に存在するＲ１部分から選択される。
上記で一般に定義されているように、環Ａは、フェニル、または１～３個の窒素を有する５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、フェニル、または１～３個の窒素を有する５～６員単環式ヘテロアリール環または８～１４員二環式ヘテロアリール環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する)である。いくつかの実施形態において、環Ａは、フェニルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、１～３個の窒素を有する５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１４員二環式ヘテロアリール環である。
ある実施形態において、環Ａは、フェニルであり、Ｒ３は、電子求引基である。当業者は、Ｒ３の定義に包含される特定の部分が電子求引基であることを認識するであろう。そのため、いくつかの実施形態において、環Ａは、フェニルであり、Ｒ３は、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ、－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－Ｃｙまたは－Ｃ(Ｏ)－Ｃｙから選択される。いくつかの実施形態において、環Ａは、フェニルであり、Ｒ３は、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ、－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－Ｃｙまたは－Ｃ(Ｏ)－Ｃｙから選択される。ある実施形態において、環Ａは、フェニルであり、Ｒ３は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ、－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)－Ｃｙ、－Ｏ－Ｃｙ、－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｎ－Ｏ－Ｃｙ、－Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｎ(Ｒ)－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｎ－Ｎ(Ｒ)－Ｃｙまたは－(ＣＨ２)ｍ－Ｃｙである。ある実施形態において、環Ａは、フェニルであり、Ｒ３は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ、－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)－Ｃｙ、－Ｏ－Ｃｙ、－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｎ－Ｏ－Ｃｙ、－Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｎ(Ｒ)－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｎ－Ｎ(Ｒ)－Ｃｙまたは－(ＣＨ２)ｍ－Ｃｙである。ある実施形態において、環Ａは、フェニルであり、Ｒ３は、－ＣＮ、－ＮＯ２またはハロゲンから選択される。ある実施形態において、環Ａは、フェニルであり、Ｒ３は－ＣＮまたはハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態において、環Ａは、フェニルであり、Ｒ２は、フェニル環のメタ位にあり、Ｒ３は、フェニル環のオルト位にある。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023051962000012
 (式中、Ｒ２は、上記および本明細書で定義されるとおりであり、Ｒ３は、電子求引基であり、波線は、Ｔとの環Ａの結合点を示す)である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023051962000013
 (式中、Ｒ２は、ハロゲンであり、Ｒ３は、－ＣＮであり、波線は、Ｔとの環Ａの結合点を示す)である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023051962000014
(式中、波線は、Ｔとの環Ａの結合点を示す)である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、１～３個の窒素を有する５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、１～３個の窒素を有する５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、１～３個の窒素を有する６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、ピリジルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、ピリミジニルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、ピリダジニルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、ピラジニルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、トリアジニルである。
いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１４員二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する９～１０員二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する９～１０員二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 2023051962000015
 から選択される。
上記で一般的に定義されているように、Ｒ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＲｙ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｙ、－ＳＯ２Ｒｙ、－ＯＳＯ２Ｒｙ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｙまたは－ＯＰ(Ｏ)２ＯＲｙであり、ここで各Ｒｙは、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族または所望により置換されていてもよいフェニルから独立して選択される。当業者は、Ｒ２の定義によって包含される部分が脱離基であることを認識する。脱離基は、当技術分野で周知であり、例えば、"Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 4th Ed., pp.351-357, John Wiley and Sons, N.Y.(1992)を参照されたい。いくつかの実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はフルオロである。ある実施形態において、Ｒ２は、クロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は－ＳＲｙまたは－ＳＯ２Ｒｙである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＳＲｙまたは－ＳＯ２Ｒｙであり、Ｒｙは所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＳＣＨ３または－ＳＯ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下の表１に示されている化合物上に存在するＲ２部分から選択される。
上記で一般的に定義されているように、Ｒ３は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ、－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)－Ｃｙ、－Ｏ－Ｃｙ、－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｎ－Ｏ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２、－(ＣＨ２)ｍＯＲ、－Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｎ(Ｒ)－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｎ－Ｎ(Ｒ)－Ｃｙまたは－(ＣＨ２)ｍ－Ｃｙであり、各ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３または４であり、各Ｃｙは、独立して、３～９員飽和または部分不飽和の炭素環または３～９員飽和または部分不飽和のヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)、フェニル、５～６員ヘテロアリール環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)、７～１２員飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式炭素環または７～１２員飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)から選択される所望により置換されていてもよい環である。
いくつかの実施形態において、Ｃｙは、所望により置換されていてもよい３～９員飽和または部分不飽和の炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙは、所望により置換されていてもよい３～７員飽和または部分不飽和の炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙは、所望により置換されていてもよい３～７員飽和炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙは、所望により置換されていてもよいシクロプロピルまたはシクロヘキシル環である。
いくつかの実施形態において、Ｃｙは、所望により置換されていてもよい３～９員飽和または部分不飽和のヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である。いくつかの実施形態において、Ｃｙは、所望により置換されていてもよい３～７員飽和または部分不飽和のヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である。いくつかの実施形態において、Ｃｙは、所望により置換されていてもよい５～６員飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である。
いくつかの実施形態において、Ｃｙは、所望により置換されていてもよい４～６員飽和ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である。いくつかの実施形態において、Ｃｙは、所望により置換されていてもよい４員飽和ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する)である。いくつかの実施形態において、Ｃｙは、所望により置換されていてもよい５員飽和ヘテロ環(独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する)である。いくつかの実施形態において、Ｃｙは、所望により置換されていてもよい６員飽和ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である。ある実施形態において、Ｃｙは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される基で所望により置換されていてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｃｙは、所望により置換されていてもよい３～７員部分不飽和ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である。いくつかのかかる実施態様において、Ｃｙは、３,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニルまたは１,２,３,６－テトラヒドロピリジニルである。
いくつかの実施形態において、Ｃｙは、所望により置換されていてもよいフェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｃｙは、所望により置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である。いくつかの実施形態において、Ｃｙは、所望により置換されていてもよいピリジルである。
いくつかの実施形態において、Ｃｙは、所望により置換されていてもよい７～１２員飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式炭素環である。
いくつかの実施形態において、Ｃｙは、所望により置換されていてもよい７～１２員飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である。いくつかの実施形態において、Ｃｙは、所望により置換されていてもよい８員飽和架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である。いくつかのかかる実施態様において、Ｃｙは、(１Ｒ,５Ｓ)－３－オキサ－８－アザビシクロ［３.２.１］オクチル(即ち、下記構造を有する基
Figure 2023051962000016
 )である。
いくつかの実施形態において、Ｃｙの置換可能な炭素原子は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°、－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)２で所望により置換されていてもよく：ここで、
Ｒ°は、水素であるか、あるいはハロゲンまたは－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●で所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族であり、
Ｒ●は、Ｃ１－４脂肪族であるか；または
各々独立したＲ°は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択される０～１個のヘテロ原子を有する３～６員環飽和環を形成している。
いくつかの実施形態において、Ｃｙの置換可能な窒素原子は、－(ＣＨ２)０－４Ｒ†で所望により置換されていてもよく、ここでＲ†は、水素またはＣ１－６脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｃｙは、
Figure 2023051962000017
 であり、ここで各Ｒ°は、Ｃ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｃｙは、
Figure 2023051962000018
 であり、ここで各Ｒ°は、Ｃ１－６脂肪族であり、各々２つのＲ°は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択される０～１個のヘテロ原子を有する３～４員環飽和環を形成する。いくつかのかかる実施態様において、Ｃｙは、３－アザビシクロ［３.１.０］ヘキシル(即ち、下記構造
Figure 2023051962000019
 を有する部分)である。いくつかの実施形態において、Ｃｙは、
Figure 2023051962000020
(ここで、各Ｒ°は、Ｃ１－６脂肪族であり、２つのＲ°は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択される０～１個のヘテロ原子を有する３～４員環飽和環を形成している)である。いくつかのかかる実施態様において、Ｃｙは、３－アザビシクロ［３.１.１］ヘプチル(即ち、下記構造を有する基
Figure 2023051962000021
 )である。
ある実施形態において、Ｃｙは、
Figure 2023051962000022
から選択される。
当業者は、Ｒ３の定義が電子求引基(例えば、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲンなど)および可溶化基(例えば、－Ｎ(Ｒ)２、－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)－Ｃｙ、－Ｏ－Ｃｙ、－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｎ－Ｏ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２、－(ＣＨ２)ｍＯＲ、－Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｎ(Ｒ)－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｎ－Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｍ－Ｃｙなど)を含むことを認識する。したがって、いくつかの実施形態において、Ｒ３は、電子求引基である。別の実施形態では、Ｒ３は、可溶化基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ、－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)－Ｃｙ、－Ｏ－Ｃｙ、－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｎ－Ｏ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２、－(ＣＨ２)ｍＯＲ、－Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｎ(Ｒ)－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｎ－Ｎ(Ｒ)－Ｃｙまたは－(ＣＨ２)ｍ－Ｃｙである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２、－(ＣＨ２)ｍＯＲ、－(ＣＨ２)ｎ－Ｏ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｍ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)２または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)２で所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、水素または所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－(ＣＨ２)０－４ＳＯ２Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°または－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)２で所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族であり、ここでＲ°は、水素または所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－(ＣＨ２)０－４ＳＯ２Ｒ°である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－(ＣＨ２)１－４Ｎ(Ｒ°)２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２Ｎ(Ｒ°)２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２Ｎ(Ｒ°)２、－ＣＨ２ＯＲ°または－ＣＨ２ＳＯ２Ｒ°である。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、－ＣＮ、ハロゲンまたは－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●で所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族であり、ここでＲ●は、Ｃ１－４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＤ２ＣＤ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＣ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)２、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２または－(ＣＨ２)ｍＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２である。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ３は、－ＣＨ２Ｎ(Ｒ)２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２ＮＨＣ(ＣＨ３)３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ３は、－ＣＨ２ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＣＨ２ＯＣＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－(ＣＨ２)ｍ－Ｃｙであり、Ｃｙは、上記に記載され、かつ本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２Ｃｙであり、Ｃｙは、所望により置換されていてもよい５～６員飽和または部分不飽和のヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－(ＣＨ２)ｍ－Ｃｙであり、Ｃｙは、所望により置換されていてもよい７～１２員飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を含有する)である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｃｙである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｃｙであり、Ｃｙは、所望により置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を含有する)である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃｙであり、Ｃｙは、所望により置換されていてもよい７～１２員ヘテロアリール環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｃｙであり、Ｃｙは上記に記載され、かつ本明細書に記載される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３および－ＣＨ３から選択される所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は－ＯＲであり、Ｒは、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｏ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２および－ＯＣＨ３から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｎ(Ｒ)２であり、ここでＲは、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は－Ｎ(ＣＨ３)２である。
ある実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、－ＣＮ、ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２または－Ｃ(Ｏ)ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、－ＣＮまたはＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、フルオロ、クロロまたはブロモである。ある実施形態において、Ｒ３は、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２または－Ｃ(Ｏ)ＯＲであり、ここで各Ｒは、上記に記載され、かつ本明細書に記載される通りである。ある実施形態において、Ｒ３は、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３および－ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３から選択される。ある実施形態において、Ｒ３は、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３および－ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３から選択される。
ある実施形態において、Ｒ３は、－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｍ－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)－Ｃｙ、－ＯＲ、－Ｏ－Ｃｙまたは－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙであり、ここで各Ｒ、ｎ、ｍおよび－Ｃｙは、上記に記載され、かつ本明細書に記載される通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｍ－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)－Ｃｙ、－Ｏ－Ｃｙまたは－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙであり、ここで－Ｃｙは、独立して、３～７員飽和または部分不飽和の炭素環から選択される所望により置換されていてもよい環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｍ－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)－Ｃｙ、－Ｏ－Ｃｙまたは－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙであり、ここで各－Ｃｙは、所望により置換されていてもよいシクロプロピル環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｍ－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)－Ｃｙ、－Ｏ－Ｃｙまたは－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙであり、ここで各－Ｃｙは、独立して、４～７員飽和または部分不飽和のヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)から選択される所望により置換されていてもよい環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｍ－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)－Ｃｙ、－Ｏ－Ｃｙまたは－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙであり、ここで各－Ｃｙは、独立して、オキセタニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される所望により置換されていてもよい環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｍ－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)－Ｃｙ、－Ｏ－Ｃｙまたは－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙであり、ここで各－Ｃｙは、独立して、オキセタニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択された所望により置換されていてもよい環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－(ＣＨ２)ｍ－Ｃｙまたは－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２Ｃｙまたは－ＣＨ２ＯＲ°である。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定した通りであり、かつ本明細書に記載されたとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－(ＣＨ２)ｍ－Ｃｙまたは－(ＣＨ２)ｍＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２Ｃｙまたは－ＣＨ２ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－(ＣＨ２)ｍ－Ｃｙであり、ここでＣｙは、所望により置換されていてもよいピペリジニルである。
上記で一般的に定義されているように、ｍおよびｎ各々は、独立して、０～４である。いくつかの実施形態において、ｍは、１～２である。いくつかの実施形態において、ｍは、１である。いくつかの実施形態において、ｍは、２である。いくつかの実施形態において、ｎは、１～２である。いくつかの実施形態において、ｎは、１である。いくつかの実施形態において、ｎは、２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下の表１に示されている化合物上に存在するＲ3部分から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩのいずれか１つの化合物：
Figure 2023051962000023
(式中、Ｒ１、Ｔ、Ｒ２およびＲ３は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。)
またはその医薬的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩまたはＸＩＩ：
Figure 2023051962000024
 (式中、Ｒ１、Ｔ、Ｒ２、Ｒおよび－Ｃｙの各々は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである)
のいずれか一つの化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩまたはＸＸＩＩ：
Figure 2023051962000025
Figure 2023051962000026
 (式中、各Ｒ１、Ｔ、Ｒ２、Ｒ、Ｒ°および－Ｃｙは、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである)
いずれか一つの化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＸＸＶまたはＸＸＶＩ：
Figure 2023051962000027
いずれか一つの化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
ある実施形態において、本発明は、式Ｉ～ＶＩのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、式ＶＩＩ～ＸＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、式ＩＩ、ＩＶまたはＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ、ＩＶまたはＶＩのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ、ＶまたはＶＩのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、式ＶＩＩ、ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩまたはＸＩＩＩのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、式ＸＸまたはＸＸＩのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、式ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、式ＸＸＶまたはＸＸＶＩのいずれか一つの化合物を提供する。
ある実施形態において、本発明は、Ｔが－Ｏ－である、式Ｉ～ＸＸＶＩのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－Ｏ－である、式Ｉ～ＸＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－Ｏ－である、式Ｉ～ＶＩのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－Ｏ－である、式ＶＩＩ～ＸＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－Ｏ－である、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－Ｏ－である、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－Ｏ－である、式ＩＩ、ＩＶまたはＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－Ｏ－である、式ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－Ｏ－である、式ＩＩＩ、ＩＶまたはＶＩのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－Ｏ－である、式ＩＩＩ、ＶまたはＶＩのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－Ｏ－である、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－Ｏ－である、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－Ｏ－である、式ＶＩＩ、ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－Ｏ－である、式ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩまたはＸＩＩＩのいずれか一つの化合物を提供する。
ある実施形態において、本発明は、Ｔが－ＮＨ－である、式Ｉ～ＸＸＶＩのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－ＮＨ－である、式Ｉ～ＸＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－ＮＨ－である、式Ｉ～ＶＩのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－ＮＨ－である、式ＶＩＩ～ＸＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－ＮＨ－である、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－ＮＨ－である、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－ＮＨ－である、式ＩＩ、ＩＶまたはＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－ＮＨ－である、式ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－ＮＨ－である、式ＩＩＩ、ＩＶまたはＶＩのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－ＮＨ－である、式ＩＩＩ、ＶまたはＶＩのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－ＮＨ－である、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－ＮＨ－である、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－ＮＨ－である、式ＶＩＩ、ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－ＮＨ－である、式ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩまたはＸＩＩＩのいずれか一つの化合物を提供する。
ある実施形態において、本発明は、Ｒ２がクロロまたはフルオロである、式Ｉ～ＸＸＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ２がクロロまたはフルオロである、式Ｉ～ＸＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ２がクロロまたはフルオロである、式Ｉ～ＶＩのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ２がクロロまたはフルオロである、式ＶＩＩ～ＸＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ２がクロロまたはフルオロである、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ２がクロロまたはフルオロである、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ２がクロロまたはフルオロである、式ＩＩ、ＩＶまたはＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ２がクロロまたはフルオロである、式ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ２がクロロまたはフルオロである、式ＩＩＩ、ＩＶまたはＶＩのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ２がクロロまたはフルオロである、式ＩＩＩ、ＶまたはＶＩのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ２がクロロまたはフルオロである、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ２がクロロまたはフルオロである、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ２がクロロまたはフルオロである、式ＶＩＩ、ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれか一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ２がクロロまたはフルオロである、式ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩまたはＸＩＩＩのいずれか一つの化合物を提供する。
ある実施形態において、本発明は、Ｒ２がハロゲンである、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ２がハロゲンである、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。
ある実施形態において、本発明は、Ｔが－Ｏ－であり、Ｒ２がハロゲンである、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－Ｏ－であり、Ｒ２がハロゲンであり、Ｒ３が－ＣＨ２Ｃｙである、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｔが－Ｏ－であり、Ｒ２がハロゲンであり、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＣｙ、－(ＣＨ２)ｎＯＣｙ、あるいは－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)２または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で置換されているＣ１－６脂肪族である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかのかかる実施形態において、Ｒ°は、上記に規定した通りであり、かつ本明細書に記載されたとおりである。
ある実施形態において、本発明は、Ｔが－Ｏ－であり、Ｒ２がハロゲンであり、かつＲ３が、－(ＣＨ２)ｍＣｙ、－(ＣＨ２)ｎＯＣｙ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２または－(ＣＨ２)ｍＯＲである、式Ｉの化合物を提供する。
ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＣｙ、－(ＣＨ２)ｎＯＣｙ、あるいは－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)２または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°により置換されているＣ１－６脂肪族である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＣｙまたは－(ＣＨ２)ｎＯＣｙである、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)２または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で置換されたＣ１－６脂肪族である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)２または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°により置換されているＣ１－６脂肪族であり、Ｒ°が、水素、Ｃ１－６脂肪族または５～６員の飽和、部分不飽和またはアリールの環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)であり、Ｒ°が、ハロゲン、－ＣＮまたは－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●により所望により置換されていてもよく、Ｒ●がＣ１－４脂肪族である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＣｙであるか、あるいは－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で置換されているＣ１－６脂肪族である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＣｙであるか、または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°により置換されているＣ１－６脂肪族であり、Ｒ°が、水素、Ｃ１－６脂肪族または５～６員飽和、部分不飽和またはアリールの環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)であり、ここでＲ°は、ハロゲン、－ＣＮまたは－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●により所望により置換されていてもよく、Ｒ●はＣ１－４脂肪族である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＣｙである、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｎＯＣｙである、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)２により置換されているＣ１－６脂肪族である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)２で置換されているＣ１－６脂肪族であり、ここでＲ°は、水素、Ｃ１－６脂肪族または５～６員の飽和、部分不飽和またはアリールの環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)であり、ここでＲ°は、－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●により所望により置換されていてもよく、Ｒ●はＣ１－４脂肪族である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で置換されているＣ１－６脂肪族である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で置換されているＣ１－６脂肪族であって、Ｒ°が、水素、Ｃ１－６脂肪族あるいは５～６員飽和、部分不飽和またはアリールの環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)であり、Ｒ°が、ハロゲン、－ＣＮまたは－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●により所望により置換されていてもよく、Ｒ●がＣ１－４脂肪族である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＣｙ、－(ＣＨ２)ｎＯＣｙ、－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)２または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で置換されているＣ１－６脂肪族であり、ここで各Ｒ°は、独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ(ＣＨ２)０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－(５～６員ヘテロアリール環)または５～６員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)であり；およびＲ°は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－２Ｒ●、－(ハロＲ●)、－(ＣＨ２)０－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＣＨ(ＯＲ●)２；－Ｏ(ハロＲ●)、－ＣＮ、－Ｎ３、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)Ｒ●、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＨ、－(ＣＨ２)０－２ＮＨ２、－(ＣＨ２)０－２ＮＨＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ(Ｏ)ＳＲ●、－(Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ●または－ＳＳＲ●により置換されていてもよい、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ●はＣ１－４脂肪族である。
ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＣｙ、－(ＣＨ２)ｎＯＣｙ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２または－(ＣＨ２)ｍＯＲである、式Ｉの一つの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＣｙまたは－(ＣＨ２)ｎＯＣｙである、式Ｉの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２または－(ＣＨ２)ｍＯＲである、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＣｙまたは－(ＣＨ２)ｍＯＲである、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＣｙである、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｎＯＣｙである、式Ｉの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２である、式Ｉの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＯＲである、式Ｉの一つの化合物を提供する。実施態様において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＣｙ、－(ＣＨ２)ｎＯＣｙ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２または－(ＣＨ２)ｍＯＲであり、各Ｒが、独立して、水素またはＣ１－６脂肪族であり、前記脂肪族または前記Ｃｙは、ハロゲン；－(ＣＨ２)０－４Ｒ°；－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°；－Ｏ(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－Ｏ－(ＣＨ２)０－４Ｃ(Ｏ)ＯＲ°；－(ＣＨ２)０－４ＣＨ(ＯＲ°)２；－(ＣＨ２)０－４ＳＲ°；－(ＣＨ２)０－４Ｐｈ(これはＲ°で置換されていてもよい)；－(ＣＨ２)０－４Ｏ(ＣＨ２)０－１Ｐｈ(これはＲ°で置換されていてもよい)；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ(これはＲ°で置換されていてもよい)；－(ＣＨ２)０－４Ｏ(ＣＨ２)０－１-ピリジル(これはＲ°で置換されていてもよい)；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)２；－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｏ)Ｒ°；－Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｓ)Ｒ°；－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｏ)ＮＲ°２；－Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｓ)ＮＲ°２；－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｏ)ＯＲ°；－Ｎ(Ｒ°)Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｏ)Ｒ°；－Ｎ(Ｒ°)Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｏ)ＮＲ°２；－Ｎ(Ｒ°)Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｏ)ＯＲ°；－(ＣＨ２)０－４Ｃ(Ｏ)Ｒ°；－Ｃ(Ｓ)Ｒ°；－(ＣＨ２)０－４Ｃ(Ｏ)ＯＲ°；－(ＣＨ２)０－４Ｃ(Ｏ)ＳＲ°；－(ＣＨ２)０－４Ｃ(Ｏ)ＯＳｉＲ°３；－(ＣＨ２)０－４ＯＣ(Ｏ)Ｒ°；－ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０－４ＳＲ°；－(ＣＨ２)０－４ＳＣ(Ｏ)Ｒ°；－(ＣＨ２)０－４Ｃ(Ｏ)ＮＲ°２；－Ｃ(Ｓ)ＮＲ°２；－Ｃ(Ｓ)ＳＲ°；－ＳＣ(Ｓ)ＳＲ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＣ(Ｏ)ＮＲ°２；－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ°)Ｒ°；－Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ°；－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ°；－Ｃ(ＮＯＲ°)Ｒ°；－(ＣＨ２)０－４ＳＳＲ°；－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°；－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２ＯＲ°；－(ＣＨ２)０－４ＯＳ(Ｏ)２Ｒ°；－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ°２；－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)Ｒ°；－Ｎ(Ｒ°)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ°２；－Ｎ(Ｒ°)Ｓ(Ｏ)２Ｒ°；－Ｎ(ＯＲ°)Ｒ°；－Ｃ(ＮＨ)ＮＲ°２；－Ｐ(Ｏ)２Ｒ°；－Ｐ(Ｏ)Ｒ°２；－ＯＰ(Ｏ)Ｒ°２；－ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ°)２；ＳｉＲ°３；－(Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン)Ｏ－Ｎ(Ｒ°)２；または－(Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｏ－Ｎ(Ｒ°)２で置換されていてもよく、ここで各Ｒ°は、独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ(ＣＨ２)０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－(５～６員ヘテロアリール環)または５～６員飽和、部分不飽和またはアリールの環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)であり；およびＲ°は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－２Ｒ●、－(ハロＲ●)、－(ＣＨ２)０－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＣＨ(ＯＲ●)２；－Ｏ(ハロＲ●)、－ＣＮ、－Ｎ３、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)Ｒ●、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＨ、－(ＣＨ２)０－２ＮＨ２、－(ＣＨ２)０－２ＮＨＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ(Ｏ)ＳＲ●、－(Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ●または－ＳＳＲ●により置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ●はＣ１－４脂肪族である。
ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＣｙであり、ここでＣｙは、所望により置換されていてもよい３～９員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であるか；または７～１２員飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＣｙであり、ここでＣｙは、所望により置換されていてもよい３～９員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＣｙであり、ここでＣｙは、所望により置換されていてもよい７～１２員の飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＣｙであり、ここでＣｙは、３～９員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり、前記環は、オキソ、ハロゲン；－(ＣＨ２)０－４Ｒ°；－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよい、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＣｙであり、ここでＣｙは、所望により置換されていてもよい３～９員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり：Ｃｙ上の置換可能な炭素原子は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°により所望により置換されていてもよく、Ｃｙ上の置換可能な窒素原子は、－Ｒ†で所望により置換されていてもよく、ここでＲ°は、水素またはＣ１－６脂肪族であり、ハロゲンまたは－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●により所望により置換されていてもよく、Ｒ●はＣ１－４脂肪族であり、Ｒ†はＣ１－６脂肪族である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、２つの各々独立したＲ°は、所望により、それらの介在原子(複数個も含む)と共に一緒になって、３～１２員の飽和、部分不飽和またはアリールの単環または二環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)を形成してもよい。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２Ｃｙであり、ここでＣｙは、所望により置換されていてもよい３～９員飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)；または７～１２員飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２Ｃｙであり、ここでＣｙは、所望により置換されていてもよい３～９員飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２Ｃｙであり、ここでＣｙは所望により置換されていてもよい７～１２員の飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２Ｃｙであり、ここでＣｙは、３～９員飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり、前記環は、オキソ、ハロゲン；－(ＣＨ２)０－４Ｒ°；－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよい、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されるとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２Ｃｙであり、ここでＣｙは、所望により置換されていてもよい３～９員飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり：Ｃｙ上の置換可能な炭素原子は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよく、かつＣｙ上の置換可能な窒素原子は、－Ｒ†で所望により置換されていてもよく、ここでＲ°は、水素またはＣ１－６脂肪族(ハロゲンまたは－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●により所望により置換されていてもよい)であり、Ｒ●はＣ１－４脂肪族であり、Ｒ†はＣ１－６脂肪族である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、２つの各々独立したＲ°は、所望により、それらの介在原子(複数個も含む)と共に一緒になって、３～１２員の飽和、部分不飽和またはアリールの単環または二環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)を形成してもよい。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２Ｃｙであり、ここでＣｙは、７～１２員の飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり、前記環は、オキソ、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよい、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－ＣＨ２Ｃｙであり、ここでＣｙは、７～１２員の飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり、ここでＣｙ上の置換可能な炭素原子は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよく、Ｃｙ上の置換可能な窒素原子は、－Ｒ†で所望により置換されていてもよく、Ｒ°は、水素またはＣ１－６脂肪族(ハロゲンまたは－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●により所望により置換されていてもよい)であり、ここでＲ●はＣ１－４脂肪族であり、Ｒ†はＣ１－６脂肪族である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、２つの各々独立したＲ°は、所望により、それらの介在原子(複数個も含む)と共に一緒になって、３～１２員の飽和、部分不飽和またはアリールの単環または二環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)を形成してもよい。
ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＣｙであり、ここでＣｙは、所望により置換されていてもよい３～９員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であるか；または６～１２員の飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＣｙであり、ここでＣｙは、所望により置換されていてもよい３～９員飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＣｙであり、ここでＣｙは、所望により置換されていてもよい６～１２員飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＣｙであり、ここでＣｙは、３～９員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり、ここで前記環は、オキソ、ハロゲン；－(ＣＨ２)０－４Ｒ°；－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＣｙであり、ここでＣｙは、３～９員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり、ここでＣｙ上の置換可能な炭素原子は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよく、Ｃｙ上の置換可能な窒素原子は、－Ｒ†で所望により置換されていてもよく、ここでＲ°は、水素またはＣ１－６脂肪族(ハロゲンまたは－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●により所望により置換されていてもよく、Ｒ●はＣ１－４脂肪族である)であり、ここでＲ†はＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、２つの各々独立したＲ°は、所望により、それらの介在原子(複数個も含む)と共に一緒になって、３～１２員の飽和、部分不飽和またはアリールの単環または二環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)を形成してもよい。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－ＣＨ２Ｃｙであり、ここでＣｙは、所望により置換されていてもよい３～９員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であるか；または６～１２員の飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２Ｃｙであり、ここでＣｙは、所望により置換されていてもよい３～９員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２Ｃｙであり、ここでＣｙは、所望により置換されていてもよい６～１２員飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２Ｃｙであり、ここでＣｙは、３～９員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり、ここで前記環は、オキソ、ハロゲン；－(ＣＨ２)０－４Ｒ°；－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２Ｃｙであり、ここでＣｙは、３～９員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり、ここでＣｙ上の置換可能な炭素原子は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよく、Ｃｙ上の置換可能な窒素原子は、－Ｒ†で所望により置換されていてもよく、ここでＲ°は、水素またはＣ１－６脂肪族(ハロゲンまたは－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●により所望により置換されていてもよく、Ｒ●はＣ１－４脂肪族である)であり、Ｒ†はＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、２つの各々独立して存在するＲ°は、所望によりそれらの介在原子(複数個も含む)と一緒になって、３～１２員の飽和、部分不飽和またはアリール単環または二環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)を形成していてもよい。ある実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であり、ここでＲ３は－ＣＨ２Ｃｙであり、ここでＣｙは、６～１２員の飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり、ここで前記環は、オキソ、ハロゲン；－(ＣＨ２)０－４Ｒ°；－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよい。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－ＣＨ２Ｃｙであり、ここでＣｙは、６～１２員の飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり、ここでＣｙ上の置換可能な炭素原子は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよく、Ｃｙ上の置換可能な窒素原子は、－Ｒ†で所望により置換されていてもよく、ここでＲ°は、水素またはＣ１－６脂肪族(ハロゲンまたは－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●により所望により置換されていてもよく、Ｒ●はＣ１－４脂肪族である)であり、Ｒ†はＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、２つの各々独立したＲ°は、所望により、それらの介在原子(複数個も含む)と共に一緒になって、３～１２員の飽和、部分不飽和またはアリールの単環または二環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)を形成してもよい。
ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｎＯＣｙであり、ここでＣｙは、３～９員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であるか；または、７～１２員の飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｎＯＣｙであり、ここでＣｙは、３～９員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｎＯＣｙであり、ここでＣｙは、７～１２員の飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｎＯＣｙであり、ここでＣｙが、３～９員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり、ここで前記環は、オキソ、ハロゲン；－(ＣＨ２)０－４Ｒ°；－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよい、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｎＯＣｙであり、ここでＣｙは、３～９員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する：ここでＣｙ上の置換可能な炭素原子は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよく、Ｃｙ上の置換可能な窒素原子は、－Ｒ†で所望により置換されていてもよく、Ｒ°は、水素またはＣ１－６脂肪族(ハロゲンまたは－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●により所望により置換されていてもよく、Ｒ●はＣ１－４脂肪族である)であり、Ｒ†はＣ１－６脂肪族である。いくつかのかかる実施態様において、２つの各々独立したＲ°は、それらの介在原子(複数も含む)と共に一緒になって、３～１２員飽和、部分不飽和またはアリールの単環または二環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)を形成してもよい。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｎＯＣｙであり、ここでＣｙは、７～１２員飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり、ここで前記環は、オキソ、ハロゲン；－(ＣＨ２)０－４Ｒ°；－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよい、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｎＯＣｙであり、ここでＣｙは、７～１２員飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり：ここでＣｙ上の置換可能な炭素原子は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよく、Ｃｙ上の置換可能な窒素原子は、－Ｒ†で所望により置換されていてもよく、ここでＲ°は水素またはＣ１－６脂肪族(ハロゲンまたは－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●により所望により置換されていてもよく、Ｒ●はＣ１－４脂肪族である)であり、ここでＲ†はＣ１－６脂肪族である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、２つの各々独立したＲ°は、それらの介在原子(複数個も含む)と共に一緒になって、３～１２員の飽和、部分不飽和またはアリールの単環または二環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)を形成してもよい。
ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｎＯＣｙであり、ここでＣｙは、３～９員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であるか；または６～１２員の飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｎＯＣｙであり、ここでＣｙは、３～９員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｎＯＣｙであり、ここでＣｙは、６～１２員の飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｎＯＣｙであり、ここでＣｙは、３～９員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であるか；または６～１２員の飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり、ここで前記環は、オキソ、ハロゲン；－(ＣＨ２)０－４Ｒ°；－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｎＯＣｙであり、ここでＣｙは、３～９員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であるか；または６～１２員の飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり、ここでＣｙの置換可能な炭素原子は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよく、Ｃｙの置換可能な窒素原子は、－Ｒ†で所望により置換されていてもよく；ここでＲ°は、水素またはＣ１－６脂肪族(ハロゲンまたは－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●により所望により置換されていてもよく、Ｒ●はＣ１－４脂肪族である)であり、Ｒ†はＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、２つの各々独立したＲ°は、それらの介在原子(複数個も含む)と共に一緒になって、３～１２員の飽和、部分不飽和またはアリールの単環または二環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)を形成し得る式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｎＯＣｙであり、ここでＣｙは、３～９員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり、ここで前記環が、オキソ、ハロゲン；－(ＣＨ２)０－４Ｒ°；－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｎＯＣｙであり、ここでＣｙは、３～９員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり、ここでＣｙの置換可能な炭素原子は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよく、かつＣｙの置換可能な窒素原子は、－Ｒ†で所望により置換されていてもよく、ここでＲ°は、水素またはＣ１－６脂肪族(ハロゲンまたは－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●により所望により置換されていてもよく、Ｒ●は、Ｃ１－４脂肪族である)であり、Ｒ†はＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、２つの各々独立したＲ°は、それらの介在原子(複数個も含む)と共に一緒になって、３～１２員の飽和、部分不飽和またはアリールの単環または二環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)を形成してもよい、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｎＯＣｙであり、ここでＣｙは、６～１２員の飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり、ここで前記環は、オキソ、ハロゲン；－(ＣＨ２)０－４Ｒ°；－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定した通りであり、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｎＯＣｙであり、ここでＣｙは、６～１２員の飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり、ここでＣｙの置換可能な炭素原子は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよく、Ｃｙの置換可能な窒素原子は、－Ｒ†で所望により置換されていてもよく、ここでＲ°は、水素またはＣ１－６脂肪族(ハロゲンまたは－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●により所望により置換されていてもよく、Ｒ●は、Ｃ１－４脂肪族である)であり、Ｒ†はＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、２つの各々独立したＲ°は、それらの介在原子(複数個も含む)と共に一緒になって、３～１２員の飽和、部分不飽和またはアリールの単環または二環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)を形成し得る式Ｉの化合物を提供する。
ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で置換されているＣ１－６脂肪族であり、ここでＲ°は水素またはＣ１－６脂肪族であり、各々Ｒ°は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－２Ｒ●、－(ハロＲ●)、－(ＣＨ２)０－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＣＨ(ＯＲ●)２；－Ｏ(ハロＲ●)、－ＣＮ、－Ｎ３、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)Ｒ●、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＨ、－(ＣＨ２)０－２ＮＨ２、－(ＣＨ２)０－２ＮＨＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ(Ｏ)ＳＲ●、－(Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ●または－ＳＳＲ●で置換されていてもよい、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ●がＣ１－４脂肪族である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で置換されているＣ１－６脂肪族であり、Ｒ°が水素である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°により置換されているＣ１－６脂肪族であり、ここでＲ°はＣ１－６脂肪族であり、各Ｒ°は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－２Ｒ●、－(ハロＲ●)、－(ＣＨ２)０－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＣＨ(ＯＲ●)２；－Ｏ(ハロＲ●)、－ＣＮ、－Ｎ３、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)Ｒ●、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＨ、－(ＣＨ２)０－２ＮＨ２、－(ＣＨ２)０－２ＮＨＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ(Ｏ)ＳＲ●、－(Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ●または－ＳＳＲ●により置換されていてもよい、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ●はＣ１－４脂肪族である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。
ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＯＲであり、ここでＲは、水素または所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＯＲであり、ここでＲは水素である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＯＲであり、ここでＲは、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＯＲであり、ここでＲは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°または－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°で置換されているＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＯＲであり、ここでＲは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°または－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°で置換されているＣ１－６アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＯＲであり、ここでＲは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°、－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)２または－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°で置換されているＣ１－６アルキルであり、ここでＲ°は、Ｃ１－６脂肪族または５～６員の飽和、部分不飽和またはアリールの環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)であり、Ｒ°は－(ＣＨ２)０－２Ｒ●で所望により置換されていてもよく、Ｒ●はＣ１－４脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＯＲであり、ここでＲは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°または－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°で置換されているエチルである、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＯＲであり、ここでＲは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°または－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°で置換されているＣ１－６脂肪族であり、ここでＲ°は、独立して、水素またはＣ１－６脂肪族であり、ここで各Ｒ°は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－２Ｒ●、－(ハロＲ●)、－(ＣＨ２)０－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＣＨ(ＯＲ●)２；－Ｏ(ハロＲ●)、－ＣＮ、－Ｎ３、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)Ｒ●、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＨ、－(ＣＨ２)０－２ＮＨ２、－(ＣＨ２)０－２ＮＨＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ(Ｏ)ＳＲ●、－(Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ●または－ＳＳＲ●により置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ●は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＯＲであり、ここでＲは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°、－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)２または－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°により置換されているエチルであり、ここでＲ°は、Ｃ１－６脂肪族または５～６員の飽和、部分不飽和またはアリールの環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)であり、ここでＲ°は、－(ＣＨ２)０－２Ｒ●で所望により置換されていてもよく、ここでＲ●はＣ１－４脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。
ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)２により置換されているＣ１－６脂肪族であり、各Ｒ°は、独立して、水素またはＣ１－６脂肪族であり、各Ｒ°は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－２Ｒ●、－(ハロＲ●)、－(ＣＨ２)０－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＣＨ(ＯＲ●)２；－Ｏ(ハロＲ●)、－ＣＮ、－Ｎ３、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)Ｒ●、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＨ、－(ＣＨ２)０－２ＮＨ２、－(ＣＨ２)０－２ＮＨＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ(Ｏ)ＳＲ●、－(Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ●または－ＳＳＲ●により置換されていてもよい、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ●は、Ｃ１－４脂肪族である。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)２により置換されているＣ１－６脂肪族であり、ここで各Ｒ°は水素である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)０－４Ｎ(Ｒ°)２により置換されているＣ１－６脂肪族であり、ここで各Ｒ°は、Ｃ１－６脂肪族であり、ここで各Ｒ°は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－２Ｒ●、－(ハロＲ●)、－(ＣＨ２)０－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＣＨ(ＯＲ●)２、－Ｏ(ハロＲ●)、－ＣＮ、－Ｎ３、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)Ｒ●、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＨ、－(ＣＨ２)０－２ＮＨ２、－(ＣＨ２)０－２ＮＨＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ(Ｏ)ＳＲ●、－(Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ●または－ＳＳＲ●により置換されていてもよい、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ●は、Ｃ１－４脂肪族である。
ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２であり、ここで各Ｒは、独立して、水素または所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２であり、ここで各Ｒが水素である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２であり、各Ｒが、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２であり、Ｒが、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°または－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°で置換されているＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２であり、ここで各Ｒは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°または－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°で置換されているＣ１－６アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２であり、ここで各Ｒは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°または－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°で所望により置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、Ｒ°はＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２であり、ここで各Ｒは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°または－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°で置換されているエチルである、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２であり、ここで各Ｒは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°または－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°で置換されているエチルであり、ここでＲ°はＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２であり、ここでＲは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°または－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°で置換されているＣ１－６脂肪族であり、Ｒ°はＣ１－６脂肪族であり、ここで各Ｒ°は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－２Ｒ●、－(ハロＲ●)、－(ＣＨ２)０－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＣＨ(ＯＲ●)２、－Ｏ(ハロＲ●)、－ＣＮ、－Ｎ３、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)Ｒ●、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＨ、－(ＣＨ２)０－２ＮＨ２、－(ＣＨ２)０－２ＮＨＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ(Ｏ)ＳＲ●、－(Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ●または－ＳＳＲ●により置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ●は、Ｃ１－４脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。
ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２Ｎ(Ｒ°)２であり、各Ｒ°は、独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ(ＣＨ２)０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－(５～６員ヘテロアリール環)または５～６員の飽和、部分不飽和またはアリールの環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)であり；ここでＲ°は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－２Ｒ●、－(ハロＲ●)、－(ＣＨ２)０－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＣＨ(ＯＲ●)２、－Ｏ(ハロＲ●)、－ＣＮ、－Ｎ３、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)Ｒ●、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＨ、－(ＣＨ２)０－２ＮＨ２、－(ＣＨ２)０－２ＮＨＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ(Ｏ)ＳＲ●、－(Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ●または－ＳＳＲ●により置換されていてもよい、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ●はＣ１－４脂肪族である。
ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２Ｎ(Ｒ)２である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２Ｎ(Ｒ)２であり、ここで各Ｒは、独立して、水素または所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２Ｎ(Ｒ)２であり、ここで各Ｒは、独立して、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°または－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°で置換されているＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２Ｎ(Ｒ)２であり、各Ｒは、独立して、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°または－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°で所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族であり、Ｒ°はＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２Ｎ(Ｒ)２であり、ここで各Ｒが、独立して水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°または－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°で置換されているＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－ＣＨ２Ｎ(Ｒ)２であり、ここで各Ｒが、独立して、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°または－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°で所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族であり、ここでＲ°はＣ１－６脂肪族であるか、または同一窒素上の２つのＲ基は、窒素と一緒になって、３～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環(窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する)を形成している式Ｉの化合物を提供する。
ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－ＣＨ２ＯＲ°で置換されているＣ１－６脂肪族であり、ここでＲ°は水素またはＣ１－６脂肪族であり、各Ｒ°は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－２Ｒ●、－(ハロＲ●)、－(ＣＨ２)０－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＣＨ(ＯＲ●)２；－Ｏ(ハロＲ●)、－ＣＮ、－Ｎ３、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)Ｒ●、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＨ、－(ＣＨ２)０－２ＮＨ２、－(ＣＨ２)０－２ＮＨＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ(Ｏ)ＳＲ●、－(Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ●または－ＳＳＲ●により置換されていてもよい、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ●は、Ｃ１－４脂肪族である。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－ＣＨ２ＯＲ°により置換されているＣ１－６脂肪族であり、Ｒ°が水素である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が、－ＣＨ２ＯＲ°により置換されているＣ１－６脂肪族であり、ここでＲ°はＣ１－６脂肪族であり、各Ｒ°は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－２Ｒ●、－(ハロＲ●)、－(ＣＨ２)０－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＣＨ(ＯＲ●)２；－Ｏ(ハロＲ●)、－ＣＮ、－Ｎ３、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)Ｒ●、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＨ、－(ＣＨ２)０－２ＮＨ２、－(ＣＨ２)０－２ＮＨＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ(Ｏ)ＳＲ●、－(Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ●または－ＳＳＲ●により置換されていてもよい、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ●は、Ｃ１－４脂肪族である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。
ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＲであり、ここでＲは、水素または所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＲであり、ここでＲが水素である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＲであり、ここでＲが、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＲであり、ここでＲが、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°または－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°で置換されているＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＲであり、ここでＲは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°または－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°で置換されているＣ１－６脂肪族であり、ここでＲ°はＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＲであり、ここでＲは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°または－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°で置換されているＣ１－６アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＲであり、ここでＲは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°または－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°で置換されているＣ１－６アルキルであり、ここでＲ°はＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＲであり、ここでＲは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°または－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°で置換されているエチルである、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＲであり、ここでＲは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°または－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°で置換されているエチルであり、Ｒ°はＣ１－６脂肪族である、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＲであり、ここでＲは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°、－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°または－(ＣＨ２)０－４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°で置換されているＣ１－６脂肪族であり、ここで各Ｒ°は、独立して、水素またはＣ１－６脂肪族であり、Ｒ°は、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－２Ｒ●、－(ハロＲ●)、－(ＣＨ２)０－２ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＣＨ(ＯＲ●)２；－Ｏ(ハロＲ●)、－ＣＮ、－Ｎ３、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)Ｒ●、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、－(ＣＨ２)０－２Ｃ(Ｏ)ＯＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＳＨ、－(ＣＨ２)０－２ＮＨ２、－(ＣＨ２)０－２ＮＨＲ●、－(ＣＨ２)０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ(Ｏ)ＳＲ●、－(Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ●または－ＳＳＲ●により置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。いくつかのかかる実施態様において、Ｒ●は、Ｃ１－４脂肪族である。
ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＣｙであり、ここでＣｙは、所望により置換されていてもよいピペリジニルである、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＣｙであり、ここでＣｙは、オキソ、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよいピペリジニルであり、ここでＲ°は、上記に規定され、かつ本明細書に記載されたとおりである、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＣｙであり、ここでＣｙは、オキソ、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよいピペリジニルであり、ここで各Ｒ°は、独立して、Ｃ１－６脂肪族であり、ここで２つの各々独立したＲ°は、それらの介在原子(複数個も含む)と共に一緒になって、３～１２員の飽和、部分不飽和またはアリールの単環または二環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)を形成し得る、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｎＯＣｙであり、ここでＣｙは、所望により置換されていてもよいオキセタニルである、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｎＯＣｙであり、ここでＣｙは、オキソ、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよいオキセタニルであり、ここでＲ°はＣ１－６脂肪族である、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｎＯＣｙであり、ここでＣｙは、オキソ、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよいオキセタニルであり、Ｒ°はＣ１－６脂肪族であって、２つの各々独立したＲ°が、それらの介在原子(複数個も含む)と共に一緒になって、３～１２員の飽和、部分不飽和またはアリールの単環または二環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)を形成し得る、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｎＯＣｙであり、ここでＣｙは、オキソ、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよいオキセタニルであり、各Ｒ°はＣ１－６脂肪族であって、ここで２つの各々独立したＲ°は、それらの介在原子(複数個も含む)と共に一緒になって、３～１２員の飽和、部分不飽和またはアリールの単環または二環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)を形成し得る、式ＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。
ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＣｙであり、ここでＣｙが、所望により置換されていてもよいピペリジニルである、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｍＣｙであり、ここでＣｙは、オキソ、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよいピペリジニルであり、ここで各Ｒ°はＣ１－６脂肪族であり、２つの各々独立したＲ°は、所望により、それらの介在原子(複数個も含む)と共に一緒になって、３～１２員の飽和、部分不飽和またはアリールの単環または二環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)を形成し得る、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｎＯＣｙであり、ここでＣｙは、所望により置換されていてもよいオキセタニルである、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｎＯＣｙであり、ここでＣｙは、オキソ、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよいオキセタニルであり、ここで各Ｒ°はＣ１－６脂肪族であり、２つの各々独立したＲ°は、所望により、それらの介在原子(複数個も含む)と共に一緒になって、３～１２員の飽和、部分不飽和またはアリールの単環または二環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)を形成し得る、式Ｉの化合物を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－(ＣＨ２)ｎＯＣｙであり、ここでＣｙは、オキソ、ハロゲン、－(ＣＨ２)０－４Ｒ°または－(ＣＨ２)０－４ＯＲ°で所望により置換されていてもよいオキセタニルであり、ここで各Ｒ°はＣ１－６脂肪族であり、２つの各々独立したＲ°は、それらの介在原子(複数個も含む)と共に一緒になって、３～１２員の飽和、部分不飽和またはアリールの単環または二環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する)を形成し得る、式Ｉの化合物を提供する。
ある実施形態において、本発明は、以下の表１に記述された化合物から選択される式Ｉの化合物を提供する：
Figure 2023051962000028
Figure 2023051962000029
Figure 2023051962000030
Figure 2023051962000031
Figure 2023051962000032
Figure 2023051962000033
Figure 2023051962000034
Figure 2023051962000035
Figure 2023051962000036
Figure 2023051962000037
Figure 2023051962000038
Figure 2023051962000039
Figure 2023051962000040
Figure 2023051962000041
Figure 2023051962000042
Figure 2023051962000043
Figure 2023051962000044
Figure 2023051962000045
Figure 2023051962000046
Figure 2023051962000047
Figure 2023051962000048
Figure 2023051962000049
いくつかの実施形態において、本発明は、表１に記述された化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
４．使用、製剤化および投与
医薬的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む組成物を提供する。特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、それが、生物学的試料または患者においてＭＫ２またはその突然変異体を測定可能な程度に阻害するのに有効であるような量である。特定の実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために製剤化される。
本発明の方法によれば、化合物および組成物は、本明細書で示される障害(すなわち、ＭＫ２介在性疾患または障害)を治療し、またはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与される。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および一般状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、対象ごとに変動する。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易性および投与量の均一性のために、単位剤形で製剤化される。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口腔的に、膣内的に、腹腔内的に、嚢内的に、または埋め込み型リザーバーを介して投与され得る。いくつかの実施形態において、組成物は、経口的に、腹腔内的にまたは静脈内的に投与される。
本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技術にしたがって製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば１,３－ブタンジオール溶液であり得る。用い得る許容され得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用される。
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の滅菌固定油が使用され得る。オリーブ油またはヒマシ油などの天然の医薬的に許容される油(特に、それらのポリオキシエチル化されたもの)のように、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、カルボキシメチルセルロース、またはエマルジョンおよび懸濁液を含む医薬的に許容される剤形の調製において通常使用される同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含有し得る。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎなどのその他の通常使用される界面活性剤、および医薬的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において通常使用されるその他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増進剤もまた、製剤化のために使用され得る。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタに通してろ過することによって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
本発明の化合物の効果を持続させるために、皮下注射または筋肉内注射による化合物の吸収を遅らせることが多くの場合に望ましい。これは、難水溶性の結晶質または非晶質の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。このため、化合物の吸収速度は、その溶解速度(今度はこれが、結晶サイズまたは結晶形態に依存し得る)に依存する。あるいは、非経口投与された化合物形態の吸収の遅延は、該化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で、化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(酸無水物)が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込むことによって調製される。
いくつかの実施形態において、提供される医薬的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食物と共にまたは食物なしで投与され得る。いくつかの実施形態において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食物なしで投与される。別の実施形態では、本発明の医薬的に許容される組成物は、食物と共に投与される。本発明の医薬的に許容される組成物は、限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む任意の経口的に許容され得る剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体としては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的に追加される。カプセル形態の経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口使用に必要である場合、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と混合する。所望により、特定の甘味剤、香味剤または着色剤もまた、追加され得る。
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される賦形剤もしくは担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ)充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなど、ｃ)保湿剤、例えばグリセロール、ｄ)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ)溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、ｈ)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに／または、ｉ)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
同様の種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、ソフトゼラチンカプセルおよびハードゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒剤は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。それらは、乳白剤を場合により含有し得、活性成分のみを放出するか、または場合により徐々に腸管の特定部分において優先的に活性成分を放出する組成物でもあり得る。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、ソフトゼラチンカプセルおよびハードゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
活性化合物はまた、１つまたはそれを超える上記賦形剤と共にマイクロカプセル化され得る。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒剤は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合され得る。このような剤形はまた、通常の慣行のように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化用助剤、例えばステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースを含み得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。それらは、乳白剤を所望により含有してもよく、活性成分のみを放出するか、または場合により徐々に腸管の特定部分において優先的に活性成分を放出する組成物でもあり得る。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
経口投与のための液体剤形としては、限定されないが、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル(特に、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物などを含有し得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などのアジュバントを含み得る。
あるいは、本発明の医薬的に許容される組成物は、直腸投与のための坐薬の形態で投与され得る。これらは、薬剤と、室温では固体であるが直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤であって、従って、直腸内で溶融して薬物を放出するであろう適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製され得る。このような材料としては、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
直腸投与または経膣投与のための組成物は、好ましくは坐薬であり、本発明の化合物と、周囲温度では固体であるが体温では液体である適切な非刺激性賦形剤または担体であって、したがって直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体(例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックス)とを混合することによって調製され得る。
本発明の医薬的に許容される組成物はまた、特に、治療の標的が、局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官(眼、皮膚または下部腸管の疾患を含む)を含む場合には、局所投与され得る。これらの各領域または器官について、適切な局所製剤が容易に調製される。
下部腸管のための局所適用は、直腸坐薬製剤(上記を参照のこと)または適切な浣腸製剤で行われ得る。局所経皮パッチも使用され得る。
局所適用の場合、提供される医薬的に許容される組成物は、１つまたはそれを超える担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏で製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。あるいは、提供される医薬的に許容される組成物は、１つまたはそれを超える医薬的に許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリームで製剤化され得る。適切な担体としては、限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
眼科使用の場合、提供される医薬的に許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤の有無にかかわらず、等張性ｐＨ調整滅菌食塩水中で微粉化懸濁液として、または好ましくは等張性ｐＨ調整滅菌食塩水中で溶液として製剤化され得る。あるいは、眼科使用の場合、医薬的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏で製剤化され得る。
本発明の医薬的に許容される組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、医薬製剤分野で周知の技術にしたがって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の慣用的な可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中で溶液として調製され得る。
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤またはパッチを含む。活性成分は、無菌条件下で、医薬的に許容される担体、および必要な場合には任意の必要な保存剤または緩衝剤と混合される。眼科製剤、点耳剤および点眼剤もまた企図され、本発明の範囲内である。加えて、本発明は、身体への化合物の制御放出を提供するという追加の利点を有する経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散することによって作製され得る。吸収促進剤もまた、皮膚を通過する化合物のフラックスを増加させるために使用され得る。速度は、速度制御膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散することによって制御され得る。
化合物および医薬的に許容される組成物の使用
本明細書に記載される化合物および組成物は、一般に、１つまたはそれを超える酵素のキナーゼ活性を阻害するために有用である。本明細書に記載される化合物および組成物によって阻害されるキナーゼであって、本明細書に記載される方法が有用であるキナーゼの例としては、ＭＫ２またはその突然変異体が挙げられる。
本発明において利用される化合物の、ＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体の阻害剤としての活性は、インビトロで、インビボで、または細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化ＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体のリン酸化活性および／もしくはその後の機能的結果またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。別のインビトロアッセイは、試験化合物がＭＫ２に結合する能力を定量する。阻害剤の結合は、結合前に試験化合物を放射性標識し、該試験化合物／ＭＫ２複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することによって測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、公知の放射性リガンドに結合したＭＫ２キナーゼと共に試験化合物をインキュベートする競合実験を行うことによって決定され得る。ＭＫ２またはその突然変異体の阻害剤として本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に示されている。
一実施形態によれば、本発明は、生物学的試料におけるプロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的試料におけるＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、生物学的試料におけるＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体の活性を不可逆的に阻害する方法であって、前記生物学的試料を、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体の活性を阻害する方法であって、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を前記患者に投与する工程を含む方法に関する。特定の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体の活性を不可逆的に阻害する方法であって、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を前記患者に投与する工程を含む方法に関する。別の実施形態では、本発明は、ＭＫ２介在性疾患または障害の治療を必要とする患者におけるＭＫ２介在性疾患または障害を治療するための方法であって、本発明の化合物またはその医薬的に許容される組成物を前記患者に投与する工程を含む方法を提供する。このような障害は、本明細書に詳細に記載されている。
ＭＫ２キナーゼ
ＭＡＰキナーゼ－活性化プロテインキナーゼ２(“ＭＫ２”)は、ＭＡＰＫＡＰＫ２遺伝子によりコードされているヒトの酵素である。Ｓｅｒ／Ｔｈｒプロテインキナーゼファミリーおよび２つの異なるアイソフォームをコードしている転写バリアントのファミリーをコードしているＭＡＰＫＡＰＫ２遺伝子が見いだされた。ＭＫ２は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより直接的なリン酸化を通して制御される。
ＭＫ２は、Ｎ末端のプロリンリッチドメイン、触媒ドメイン、自己阻害ドメインおよびＣ末端核外搬出シグナル(ＮＥＳ)および核局在性シグナル(ＮＬＳ)からなるマルチドメインタンパク質である。ヒトＭＫ２の２つのアイソマーは特徴分析されている。１つのアイソフォームは、４００個のアミノ酸から構成されており、もう一方は、Ｃ末端ＮＬＳが欠失しているスプライスバリアントであると考えられる３７０残基である。
ＭＫ２は、例えばストレス応答および炎症応答、核排出、遺伝子発現制御および細胞増殖を含む多くの細胞プロセスに関連があることが知られている。実際に、ＭＫ２は、腫瘍壊死ファクターα(ＴＮＦα)の生合成、炎症性疾患、例えば、関節リウマチ関節炎および炎症性腸疾患において過剰産生される転写後のメカニズムにより制御する(Natesan et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 2035-2047を参照されたい)。
Ｈｓｐ２７のリン酸化の阻害は、ｐ３８キナーゼ-ＭＫ２－Ｈｓｐ２７シグナル伝達複合体の形成を阻害することにより起こる。Ｈｓｐ２７のリン酸化は、細胞外刺激に対する応答において生じる複合体のシグナル伝達カスケードの最後から二番目に起こる事象である(Zheng et al., The Journal of Biological Chemistry, vol。281, no. 48, 37215-37226, December 1, 2006を参照されたい)。Ｈｓｐ２７は、通常、オリゴマーとして存在しており、多くの細胞機能、例えば、細胞死受容体-媒介性アポトーシスの阻害、分子シャペロンとして作用することによる変性タンパク質の適切な再構成の促進および細胞骨格の制御における役割を果たす。ＭＫ２の存在は、ｐ３８キナーゼ－ＭＫ２－Ｈｓｐ２７シグナル伝達複合体の形成にとって必要な条件である(Zheng et al., The Journal of Biological Chemistry, vol. 281, no. 48, 37215-37226, December 1, 2006を参照されたい)。
証拠から、多くのシグナル伝達タンパク質は、多量体を形成することが示唆されている(Zheng et al., The Journal of Biological Chemistry, vol.281, no.48, 37215-37226, December 1, 2006を参照されたい)。かかる複合体は、Ｈｓｐ２７/Ａｋｔ(セリン/スレオニンキナーゼ)ダイマーであって、細胞の細胞質中で形成する。別の複合体は、ＭＫ２およびｐ３８との間で形成される(Ben-Levy et al., Current Biology 1998, 8:1049-1057；Natesan et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 2035-2047；Zheng et al., The Journal of Biological Chemistry, vol.281, no.48, 37215-37226, December 1, 2006を参照されたい)。
非刺激条件では、不活性ｐ３８および非リン酸化ＭＫ２が、細胞の核においてかかるダイマーを形成する。活性化により、ｐ３８は、ＭＫ２をリン酸化し、これによりＭＫ２の自己阻害剤ドメインの立体構造変化を誘導し、かつ基質結合のために活性部位を暴露する。ＭＫ２は一旦リン酸化されると、ｐ３８-ＭＫ２ダイマーは、細胞質へと移動され、そこでそれはＨｓｐ２７－Ａｋｔダイマーと共に四量体を形成する(Zheng et al., The Journal of Biological Chemistry, vol.281, no.48, 37215-37226, December 1, 2006を参照されたい)。次いで、Ｈｓｐ２７がＭＫ２によりリン酸化されると、前記四量体が分解されて、ｐ－Ｈｓｐ２７モノマーとダイマーが放出される。ＭＫ２の阻害がＨｓｐ２７のリン酸化を阻害することから、理論に縛られることを望まないが、ＭＫ２の阻害により、ｐ３８-ＭＫ２-Ａｋｔ-Ｈｓｐ２７四量体複合体の分解を防止し、これにより下方効果を変えると考えられている。四量体複合体の分解を阻害することにより、四量体複合体の量が増加する。さらに、細胞質と核の間との間でのｐ３８およびＭＫ２の平衡が、細胞質へとシフトされる。
興味深いことに、活性部位突然変異体であるＡｓｐ２０７Ａｌａは依然として細胞質に輸送されるので、ＭＫ２／ｐ３８複合体の輸送は、触媒的に活性なＭＫ２を必要としない。ｐ３８による残基Ｔ２２２、Ｓ２７２およびＴ３３４におけるヒトＭＫ２のリン酸化は、自己阻害ドメインのコンホメーション変化を誘導して、基質結合の活性部位を露出させることによって、酵素を活性化すると考えられる。マウスＭＫ２における２つの自己阻害ドメイン残基Ｗ３３２ＡおよびＫ３２６Ｅの突然変異は、基礎活性の増加を実証し、自己阻害ドメインのＣ末端欠失は、酵素を構成的に活性にして、ＭＫ２活性の阻害におけるこのドメインの役割についてのさらなる証拠を提供する。
ＭＫ２に関連する疾患または障害であって、本発明の化合物によって治療される疾患または障害としては、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、線維性障害、代謝障害、新生物または心血管もしくは脳血管障害が挙げられる。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、ＭＫ２介在性疾患または障害の治療を必要とする患者におけるＭＫ２介在性疾患または障害を治療するための方法であって、治療有効量の提供される化合物またはその組成物を前記患者に投与することを含む方法を提供する。このようなＭＫ２介在性疾患または障害としては、限定されないが、本明細書に記載されるものが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ＭＫ２介在性疾患または障害は、自己免疫障害、慢性および／もしくは急性炎症性障害ならびに／または自己炎症性障害である。例示的な自己免疫および／または炎症性および／または自己炎症性障害としては、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病)、多発性硬化症、乾癬、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、若年性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、クリオピリン関連周期性症候群、マックル・ウェルズ症候群、家族性寒冷自己炎症症候群、新生児発症性多系統炎症性疾患、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群(Synderome)、急性および慢性膵炎、アテローム性動脈硬化症、痛風、強直性脊椎炎、線維性障害(例えば、肝線維症または特発性肺線維症)、腎症、サルコイドーシス、強皮症、過敏症、糖尿病(例えば、１型真性糖尿病または２型真性糖尿病)、糖尿病性網膜症、スティル病、血管炎、サルコイドーシス、肺炎症、急性呼吸窮迫症候群、湿潤および乾式加齢性黄斑変性、自己免疫溶血性症候群、自己免疫性および炎症性肝炎、自己免疫性神経障害、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、シリコーンインプラント関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、家族性地中海熱、全身性エリテマトーデス、血管炎症候群(例えば、側頭動脈炎、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎、ベーチェット病またはウェゲナー肉芽腫症)、白斑、自己免疫疾患の二次血液学的兆候(例えば、貧血)、薬物誘発性自己免疫、橋本甲状腺炎、下垂体炎、特発性血小板減少性紫斑病、金属誘発性自己免疫、重症筋無力症、天疱瘡、自己免疫性難聴(例えば、メニエール病)、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ＨＷ関連自己免疫症候群、ギラン・バレー病、アディソン病、抗リン脂質症候群、喘息、アトピー性皮膚炎、セリアック病、クッシング症候群、皮膚筋炎、特発性副腎萎縮症(idiopathic adrenal adrenal atrophy)、特発性血小板減少症、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、悪性貧血、花粉症、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、レイノー症候群、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、シュミット症候群、甲状腺機能亢進症、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、外毒素誘発性毒性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、糸球体腎炎、腹膜炎、間質性膀胱炎、高酸素誘発性炎症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、血管炎、移植片対宿主反応(例えば、移植片対宿主病)、同種移植片拒絶(例えば、急性同種移植片拒絶または慢性同種移植片拒絶)、早期移植拒絶(例えば、急性同種移植片拒絶)、再灌流傷害、疼痛(例えば、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛または線維筋痛)、慢性感染症、髄膜炎、脳炎、心筋炎、歯肉炎、手術後外傷、組織損傷、外傷性脳損傷、全腸炎、副鼻腔炎、ブドウ膜炎、眼炎症、視神経炎、胃潰瘍、食道炎、腹膜炎、歯周炎、皮膚筋炎、胃炎、筋炎、多発筋痛、肺炎ならびに気管支炎が挙げられる。
いくつかの実施形態において、ＭＫ２介在性疾患または障害は、線維性障害である。例示的な線維性障害としては、全身性硬化症／強皮症、ループス腎炎、結合組織疾患、創傷治癒、外科的瘢痕、脊髄損傷、ＣＮＳ瘢痕、急性肺傷害、肺線維症(例えば、特発性肺線維症または嚢胞性線維症)、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、薬物誘発性肺傷害、糸球体腎炎、慢性腎臓病(例えば、糖尿病性腎症)、高血圧誘発性腎症、消化管または胃腸線維症、腎線維症、肝臓または胆道線維症、肝線維症(例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎または肝細胞癌腫)、肝硬変(例えば、原発性胆汁性肝硬変または脂肪肝疾患による肝硬変(例えば、アルコール性および非アルコール性脂肪症による肝硬変))、放射線誘発性線維症(例えば、頭頸部、胃腸または肺)、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心筋線維症(例えば、心内膜心筋線維症または心房線維症)、眼瘢痕、線維性硬化症、線維性癌、子宮筋腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植動脈症、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性巨大線維症および腎性全身性線維症が挙げられる。
いくつかの実施形態において、ＭＫ２介在性疾患または障害は、代謝障害である。例示的な代謝障害としては、肥満症、ステロイド耐性、耐糖能異常およびメタボリックシンドロームが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ＭＫ２介在性疾患または障害は、新生物である。例示的な新生物としては、癌が挙げられる。いくつかの実施形態において、例示的な新生物としては、血管新生障害、多発性骨髄腫、白血病(例えば、急性リンパ球性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病または前骨髄球性白血病)、リンパ腫(例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、マスト細胞腫瘍、ホジキン病または非ホジキン病)、骨髄異形成症候群、線維肉腫、横紋筋肉腫；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫、メラノーマ、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症(xenoderma pigmentosum)、角化棘細胞腫(keratoctanthoma)、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、奇形腫、横紋筋肉腫、転移および骨障害、ならびに骨、口／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肺(例えば、非小細胞肺癌または小細胞肺癌)、肝臓、膵臓、神経、脳(例えば、神経膠腫および多形神経膠芽細胞腫)、頭頸部、喉、卵巣、子宮、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、乳房、胆嚢、子宮頚部、甲状腺、前立腺ならびに皮膚の癌が挙げられる。
いくつかの実施形態において、ＭＫ２介在性障害は、心血管または脳血管障害である。例示的な心血管障害としては、アテローム性動脈硬化症、アテローム性冠動脈の再狭窄、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心臓同種移植片血管症および卒中が挙げられる。例示的な脳血管疾患としては、炎症またはアポトーシス成分を伴う中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、神経虚血および末梢神経障害が挙げられる。
Figure 2023051962000050
実施例１
本発明の化合物は、２０１６年３月２４日に公開された(“'４６３出願”)ＷＯ２０１６／０４４４６３に詳述した方法を用いて製造され得るが、その全てを引用することにより本明細書に組み込まれる。例えば、本発明の化合物を、ラセミ形体で製造して、エナンチオマーを分離した。
あるいは、本発明の化合物、特に、'４６３出願に記述された方法を用いて製造して表１に記述した化合物を製造した。例えば、化合物Ｉ－１～Ｉ－８、Ｉ－１１、Ｉ－１５、Ｉ－３２、Ｉ－３３およびＩ－３６～Ｉ－５１を、'４６３出願に記述した方法に従って中間体Ｓ１－１２から製造した。中間体Ｓ１－１２を、'４６３出願に記述した方法と類似している方法を用いてスキーム１Ａまたはスキーム１Ｂに従って製造できる：
Figure 2023051962000051
Figure 2023051962000052
化合物Ｉ－１７、Ｉ－２２およびＩ－３０を、'４６３出願に記述した方法に従って中間体ＩＮＴ－１から製造し得る。中間体ＩＮＴ－１を、'４６３出願に記述した方法に類似している方法を用いて、スキーム２に従って製造し得る。
Figure 2023051962000053
化合物Ｉ－５２、Ｉ－５３、Ｉ－５５～Ｉ－５８、Ｉ－６２～Ｉ－６５、Ｉ－６８、Ｉ－７１およびＩ－７５～Ｉ－１３５を、'４６３出願に記述した方法に従って中間体ＩＮＴ－６から製造し得る。中間体ＩＮＴ－６を、'４６３出願に記述した方法に類似している方法を用いて、スキーム３に従って製造し得る：
スキーム３
Figure 2023051962000054
化合物Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－２３、Ｉ－３４、Ｉ－５９、Ｉ－６０、Ｉ－６１、Ｉ－６６、Ｉ－６７、Ｉ－６９、Ｉ－７０、Ｉ－７３およびＩ－７４を、'４６３出願に記述した方法に従って中間体ＩＮＴ－５から製造し得る。中間体ＩＮＴ－５を、'４６３出願に記述した方法と同様の方法を用いて、スキーム４に従って製造し得る：
スキーム４
Figure 2023051962000055
化合物Ｉ－１４、Ｉ－１６、Ｉ－１８～Ｉ－２１、Ｉ－２４、Ｉ－２５、Ｉ－２７およびＩ－２９を、'４６３出願に記述した方法に従って、中間体ＩＮＴ－３から製造し得る。中間体ＩＮＴ－３を、'４６３出願に記述した方法と同様の方法を用いてスキーム５に従って製造し得る：
Figure 2023051962000056
化合物Ｉ－５４およびＩ－７２を、'４６３出願に記述した方法に従って、中間体ＩＮＴ－７から製造し得る。中間体ＩＮＴ－７を、'４６３出願に記述した方法と同様の方法を用いてスキーム６に従って製造し得る：
スキーム６
Figure 2023051962000057
化合物Ｉ－２６を、'４６３出願に記述した方法に従って、中間体Ｓ８－５から製造し得る。中間体Ｓ８－５を、'４６３出願に記述した方法と同様の方法を用いてスキーム７に従って製造し得る：
スキーム７
Figure 2023051962000058
化合物Ｉ－２８を、'４６３出願に記述した方法に従って、中間体ＩＮＴ－４７から製造し得る。中間体ＩＮＴ－４７を、'４６３出願に記述した方法と同様の方法を用いて、スキーム８に従って製造し得る:
スキーム８
Figure 2023051962000059
化合物Ｉ－３１を、'４６３出願に記述した方法に従って、中間体ＩＮＴ－４８から製造し得る。中間体ＩＮＴ－４８を、'４６３出願に記述した方法と同様の方法を用いてスキーム９に従って製造し得る:
スキーム９
Figure 2023051962000060
化合物Ｉ－３５を、'４６３出願に記述した方法に従って中間体ＩＮＴ－５０から製造し得る。中間体ＩＮＴ－５０を、'４６３出願に記述した方法と同様の方法を用いてスキーム１０に従って製造し得る：
Figure 2023051962000061
実施例２：(Ｓ)－３－((２－クロロ－５－(エトキシメチル)ピリミジン－４－イル)オキシ)－１０－メチル－９,１０,１１,１２－テトラヒドロ－８Ｈ－[１,４]ジアゼピノ[５',６'：４,５]チエノ[３,２－ｆ]キノリン－８－オン
Figure 2023051962000062
工程１：(Ｓ)－メチル １－((２－アミノプロピル)アミノ)－７－ヒドロキシチエノ[３,２－ｆ]キノリン－２－カルボキシレートベンゼンスルホネートの製造
Figure 2023051962000063
メチル １－アミノ－７－(ベンジルオキシ)チエノ[３,２－ｆ]キノリン－２－カルボキシレート(１００ｇ，２７４ｍｍｏｌ)、(Ｓ)－ｔｅｒｔ－ブチル ４－メチル－１,２,３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２,２－ジオキシド(７３.０ｇ，３０２ｍｍｏｌ)／無水ＮＭＰ(４００ｍｌ，４１２７ｍｍｏｌ)の僅かな褐色の混合物を、３０分間、周囲温度で攪拌して、次いで混合物を－１５℃～－２０℃に冷却した。次いで、リチウム ｔｅｒｔ－ブトキシド(２７.４ｇ，３４３ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(１３５ｍｌ)の濁った混合溶液を、前記反応混合物を、－１０℃以下に保ちながら９０分間かけて加えた。この反応を、更に１時間－１０℃に維持して、次いで１０分かけて酢酸(１９.６ｍｌ，３４３ｍｍｏｌ)でクエンチした後に、３０分間かけて２０～２５℃に温めた。混合物を、２－ＭｅＴＨＦ(１０００ｍｌ)および２.５％ＬｉＣｌ水溶液(５００ｍｌ)に分配した。水相を、２－ＭｅＴＨＦ(１００ｍｌ)で逆抽出した。有機相を合わせて、５％ＬｉＣｌ水溶液(５００ｍｌ)で２回、水(５００ｍｌ)で１回洗った。バッチを還流加熱して、大気圧下においてバッチ容量が～５００ｍｌに低下するまで、アセトニトリル(１２００ｍｌ)を加えながら～８５℃で一定容量にて蒸留した。追加のアセトニトリル(２００ｍｌ)を加えて、全バッチ容量を～７００ｍｌとした。バッチを、６０～６５℃に冷却して、ベンゼンスルホン酸(８２ｇ，４９４ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(２００ｍｌ)の溶液を、３０分かけて滴加した。追加のＭｅＯＨ(１００ｍｌ)を、次いでリンスとして滴加して、全バッチ容量を～１０００ｍｌとした。反応溶液を、少なくとも１６時間６５～７０℃で保持して、次いで２時間かけて２０～２５℃に冷却して、１時間保持して、次いで濾過した。黄色フィルターケーキを、次いで３：２ ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ(２００ｍｌ)で二回洗った。次いで、最終の湿性ケーキを、真空オーブン内において１２～１６時間窒素の穏やかな気流を用いて４０℃で乾燥させて、黄色固体(１１５．８ｇ，８６％収率)を得た；ｍｐ２８３～２８５℃；ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ－１８ ＨＰＬＣ ｃｏｌｕｍｎ，１０ｃｍ Ｘ ４.６μｍ，１ｍＬ／ｍｉｎ，２３４ｎｍ，グラジエント１００％ １０分間で０.１％Ｈ３ＰＯ４～１００％ＣＨ３ＣＮ、次いで１００％ＣＨ３ＣＮで５分間保持)：ｔＲ＝３.６５ｍｉｎ(９９．４％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (d, J=6.33 Hz, 3 H) 3.02 - 3.19 (m, 1 H) 3.22 - 3.44 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 6.25 (t, J=6.97 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=9.90 Hz, 1 H) 7.25 - 7.40 (m, 3 H) 7.51 - 7.66 (m, 3 H) 7.85 (br s, 3 H) 8.10 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=9.90 Hz, 1 H) 12.15 (s, 1 H)。13C NMR (DMSO-d6) δ 16.90, 47.28, 52.63, 52.85, 114.71, 114.95, 118.15, 122.45, 125.91, 126.29, 128.09, 128.58, 128.86, 134.24, 136.05, 138.54, 148.71, 151.46, 161.61, 164.53．LC/MS m/e+ = 332．分析．Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓ２としての計算値：C, 53.98；H, 4.74；N, 8.58；S, 13.10. 実測値：C, 53.97；H, 4.92；N, 8.52；S, 12.96.
工程２：(Ｓ)－３－ヒドロキシ－１０－メチル－９,１０,１１,１２－テトラヒドロ－８Ｈ－[１,４]ジアゼピノ[５',６'：４,５]チエノ[３,２－ｆ]キノリン－８－オンの製造
Figure 2023051962000064
(Ｓ)－メチル １－((２－アミノプロピル)アミノ)－７－ヒドロキシチエノ[３,２－ｆ]キノリン－２－カルボキシレートベンゼンスルホネート(１１０.３ｇ，２２５ｍｍｏｌ)／メタノール(２２００ｍｌ，２２５ｍｍｏｌ)の攪拌した黄色のスラリーに、周囲温度で窒素下にて、２,３,４,６,７,８,９,１０－オクタヒドロピリミド[１,２－ａ]アゼピン(“ＤＢＵ”，１５８ｍｌ，１１２７ｍｍｏｌ)を、５分かけてゆっくりと滴加して、温度を３５℃以下に維持しながら早い速度で攪拌した(３００～４００ｒｐｍ)。混合物を、ベンゼンスルホネートがＨＰＬＣにて２％未満の面積となるまで、２４～３６時間還流加熱した(６５～７０℃)。もし条件を満たさない場合には、１８～２４時間更に加熱した。バッチを、１時間かけて２０～３０℃に冷却して、濾過した。このケーキを、ＭｅＯＨ(５５０ｍｌ)で洗い、脱溶媒を行った。湿性ケーキを、清浄な反応容器に移して、ＭｅＣＮ(２２００ｍｌ)、ＭｅＯＨ(５５０ｍｌ)および２,３,４,６,７,８,９,１０－オクタヒドロピリミド[１,２－ａ]アゼピン(３３ｍｌ)を入れた。混合物を、ベンゼンスルホネートが、ＨＰＬＣにて０.５％未満の面積となるまで１８～２４時間還流加熱した(６５～７０℃)。このバッチを、２０～３０℃に冷却して、濾過した。このケーキを、水(５５０ｍｌ)、ＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ(１：１ｖ／ｖ，５５０ｖｏｌ)で洗い、脱溶媒を行い、真空下において、４５～５５℃で１８～２４時間乾燥させて、黄色の固体(６２.６ｇ，９３％収率)を得た；ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ－１８ ＨＰＬＣ ｃｏｌｕｍｎ，１０ｃｍ Ｘ ４.６μｍ，１ｍＬ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ，１０分間の間に１００％でグラジエント ０.１％Ｈ３ＰＯ４～１００％ＣＨ３ＣＮ、次いで１００％ＣＨ３ＣＮで５分間保持)：ｔＲ＝２.８７分(９８.９％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (d, J=6.79 Hz, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 3.38 (br d, J=4.68 Hz, 2 H) 3.56 (br dd, J=6.60, 3.48 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=9.90 Hz, 1 H) 6.86 (t, J=5.41 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=4.22 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=10.00 Hz, 1 H) 12.05 (s, 1 H)；13C NMR (DMSO-d6) δ 19.11, 48.50, 52.39, 115.08, 116.57, 121.35, 125.90, 128.02, 134.45, 135.97, 138.41, 143.91, 161.42, 164.50。LC/MS m/e+ = 300．分析.Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓとしての計算値：C, 60.19；H, 4.38；N, 14.04；S, 10.71．実測値：C, 59.60；H, 4.07；N, 13.69；S, 10.38.
工程３：(Ｓ)－３－((２－クロロ－５－(エトキシメチル)ピリミジン－４－イル)オキシ)－１０－メチル－９,１０,１１,１２－テトラヒドロ－８Ｈ－[１,４]ジアゼピノ[５',６'：４,５]チエノ[３,２－ｆ]キノリン－８－オンの製造
Figure 2023051962000065
ＤＭＳＯ(１５０ｍｌ，２１１４ｍｍｏｌ)およびＴＨＦ(１５０ｍｌ，１８３１ｍｍｏｌ)中の(Ｓ)－３－ヒドロキシ－１０－メチル－９,１０,１１,１２－テトラヒドロ－８Ｈ－[１，４]ジアゼピノ[５',６'：４,５]チエノ[３,２－ｆ]キノリン－８－オン(３０ｇ，１００ｍｍｏｌ)、２,４－ジクロロ－５－(エトキシメチル)ピリミジン(２４.９０ｇ，１２０ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(３２５メッシュ)(１６.９６ｇ，１２０ｍｍｏｌ)の黄色スラリー混合物を、周囲温度で５～１０分攪拌して、その後十分に攪拌しながら(３５０～４００ｒｐｍ)４０～４５℃で少なくとも１６時間加熱した。黄色／褐色のスラリー混合物を、次いで２０～２５℃に冷却して、９ｇのＣｅｌｉｔｅ(１５ｍＬのＴＨＦを用いて事前に吸湿させた)上で濾過した。黄色の濾液(～４００ｍｌ)を、視覚上清潔なジャケット付きフラスコにＴＨＦ(２４０ｍＬ)と共に戻し入れて、３０分にわたり４０～４５℃に加熱した。混合物に、１０ｗｔ％ ＮａＣｌ水溶液(１５０ｍＬ)を入れて、５分間攪拌すると、相分離した。底部の水相を除いて、ＴＨＦ(１５０ｍＬ)および１０ｗｔ％ＮａＣｌ水溶液(１５０ｍＬ)を入れて、４０～４５℃で５分間攪拌した。水相を再度除去した。次いで、ＴＨＦ(９０ｍＬ)および１０ｗｔ％ＮａＣｌ水溶液(５０ｍＬ)を入れて、４０～４５℃でバッチ温度を維持した(低温により、生成物が結晶化する)。水相を除去して、残っている有機部分を、大気圧下にて６５～７０℃で、～３００ｍｌまで蒸留した。このバッチを、２００ｍｇの生成物を用いて種晶化して、得られる混合物を１時間静置した。次いで、バッチを、一定のバッチ容量を維持するために十分な速度でイソプロパノール(６００ｍｌ)を添加しながら蒸留した。このスラリーを、４時間かけて７０℃～２２℃に冷却して、２２℃で１６時間保持して、濾過して、ＩＰＡ(３ｘ３０ｍＬ)で洗い、４０～４５℃の真空オーブンで１２～１６時間乾燥させて、黄色固体(４１.１ｇ，８７％収率)を得た；ＨＰＬＣ:Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ-１８ ＨＰＬＣ ｃｏｌｕｍｎ, １０ｃｍ x ４.６μｍ, １ｍＬ/ｍｉｎ, ２３４ｎｍ, グラジエント１００％、１０分以内で０.１％ Ｈ３ＰＯ４から１００％ＣＨ３ＣＮ、次いで５分間１００％ ＣＨ３ＣＮで維持した)：ｔＲ＝６.４０分(９９.０％)．1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 - 1.27 (m, 6 H) 3.42 - 3.54 (m, 2 H) 3.57 - 3.70 (m, 3 H) 4.66 (s, 2 H) 7.18 (br t, J=5.18 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=9.08 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.89 Hz, 1 H) 8.12 - 8.23 (m, 2 H) 8.72 (s, 1 H) 9.37 (d, J=9.17 Hz, 1 H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ ppm 15.47, 19.12, 48.46, 52.39, 64.02, 66.28, 114.87, 115.10, 119.60, 124.30, 126.49, 126.75, 127.7, 135.77, 139.30, 145.00, 145.84, 156.32, 158.02, 160.48, 164.52, 167.37. LC/MS m/e+ = 470. 分析. Ｃ２２Ｈ２０Ｎ５Ｏ３ＳＣｌとしての計算値：C, 56.23；H, 4.29；N, 14.90；S, 6.82；Cl, 7.54．実測値：C, 55.87；H, 4.33；N, 14.61；S, 6.60.
生物学的実施例
ＭＫ２の選択的阻害剤として提供される化合物の生物学的活性を測定するために使用したインビトロアッセイを下記に記載する。
実施例３
化合物の効力評価のための分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ－活性化プロテインキナーゼ２ Ｏｍｎｉａ(登録商標)アッセイ:
以下のプロトコールには、ｐ３８α活性化分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ―活性化プロテインキナーゼ２(ＭＡＰＫＡＰ－Ｋ２またはＭＫ２)酵素に対する化合物の効力を測定するために至適化された連続的に読み取るキナーゼアッセイが記載されている。このアッセイの更なる詳細は、Life Technologies, Carlsbad, CAによる以下のウェブサイト：URL:http://tools.lifetechnologies.com/content/sfs/manuals/omnia_kinase_assay_man.pdfに記載されている。
使用した[試薬]:
[ＭＫ－２]＝０.４ｎＭ，
[ＡＴＰ]＝１０μＭ および
[ＳＴ３－Ｓｏｘ]＝１０μＭ(ＡＴＰａｐｐＫＭ＝１０μＭ)
要約すれば、１Ｘキナーゼ反応緩衝液[２０ｍＭ Ｔｒｉｓ, ｐＨ７.５, ５ｍＭ ＭｇＣｌ２, １ｍＭ ＥＧＴＡ, ５ｍＭ β-グリセロリン酸塩, ５％ グリセロール(１０Ｘ ストック, ＫＢ００１Ａ)および０.２ｍＭ ＤＴＴ(ＤＳ００ｌＡ)からなる]中で、ＭＫ２(ＰＶ３３１７, Life Technologies製)、１.１３Ｘ ＡＴＰ(ＡＳ００ｌＡ)およびＳｏｘ結合ペプチド基質であるＳ/Ｔ３-Ｓｏｘ(ＫＺＮ１０３１)の１０Ｘストック溶液を調製した。Ｃｏｒｎｉｎｇ(＃３５７４)３８４ウェル白色非結合表面マイクロタイタープレート(Corning, NY)中で、酵素溶液(５μＬ)を、ＤＭＳＯ(５μＬ)に、またはＤＭＳＯ中で調製した試験化合物の連続希物にそれぞれ加えた。４５μＬのＡＴＰ-ペプチド基質Ｓ/Ｔ３-Ｓｏｘミックスを添加してキナーゼ反応を開始し、室温でＢｉｏＴｅｋ(Winooski，VT)のＳｙｎｅｒｇｙ Ｈ４プレートリーダーによって、λｅｘ３６０／λｅｍ４８５にて、１２０分間にわたり７１秒毎にモニタリングした。
酵素不含の対照ウェルからのバックグラウンドシグナルを全ての反応進行曲線から差し引いた。正味の反応進行曲線の最初の線形部分を、線形方程式にしたがってフィッティングして、各化合物濃度における傾きおよび阻害率(％阻害)を得た。反応の最初の２時間の間に得られた正味の反応進行曲線もまた、上昇単一指数方程式(式１)にしたがってフィッティングして、各化合物濃度におけるｋｏｂｓ値を得た。％阻害と阻害剤濃度を対比したプロットを、用量反応方程式(式２)にしたがってフィッティングして、ＩＣ５０およびヒル勾配値を得て、ｋｏｂｓと阻害剤濃度を対比したプロットを、方程式３(式３)にしたがってフィッティングして、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェア(Version 6.00；GraphPad San Diego, CA)を使用して見掛けのｋｉｎａｃｔ／ＫＩ値を得た。
Figure 2023051962000066
 (方程式１)
式中、Ｆは、プレートリーダーからの蛍光強度であり、Ｖ０は、計測機器の値と生成物濃度の間の関係を反映する定数であり、ｔは時間であり、ｅはオイラー定数であり、ｋｏｂｓは、観察された不活性化速度定数である。
Figure 2023051962000067
(方程式２)
式中、％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ(％阻害)は、阻害率であり、ＩＣ５０は、最大半量阻害濃度であり、[Ｉ]は阻害剤濃度であり、ｎはヒル勾配である。
Figure 2023051962000068
 (方程式３)
式中、ｋｏｂｓは、観察された不活性化速度定数であり、ｋｉｎａｃｔは、見掛けの不活性化速度定数であり、ＫＩは、見掛けの阻害定数であり、[Ｉ]は阻害剤濃度である。ＩＣ５０(すなわち、試験化合物が基質ペプチドのリン酸化を５０％阻害する濃度)を示すこのアッセイの結果は、ナノモル単位で報告されている。試験化合物の効力の結果は、表Ａにおいて「ＭＫ２ ＩＣ５０」という表題の欄に示されている。
実施例４
ＭＫ２の共有結合的改変のレベルを検出するための質量分析アッセイ
質量分析アッセイにおいて、本発明の化合物Ｉ－８２をアッセイして、ＭＫ２タンパク質を共有結合的に改変するそれらの能力を測定した。このアッセイの手順は、以下のとおりである。インタクトなＭＫ２タンパク質(Invitrogen, Cat. No.PR5320A)を、タンパク質に対して１０倍過剰の試験化合物と共に室温で６０分間インキュベートした。得られた混合物のアリコート(各６μＬ)を０.２％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ, １０μＬ)で希釈してから、脱着マトリックスとしてシナピン酸(１０ｍｇ／ｍｌの０.１％ＴＦＡ：アセトニトリル５０：５０溶液、ｖ／ｖ)を使用して、ＭＡＬＤＩターゲット上にｍｉｃｒｏ Ｃ４ ＺｉｐＴｉｐで直接処理した。対照試料中の標的タンパク質の質量重心を、化合物と共にインキュベートした標的タンパク質の質量重心と比較した。未処理タンパク質と比較した標的化タンパク質の質量重心におけるシフトを、化合物の分子量で割った。この数値は、インキュベーション１時間後の、改変タンパク質(試験化合物に共有結合した全標的タンパク質の割合の尺度)の％に対応する。このアッセイの結果を、表Ａの「質量変更」の欄に示した。
磁気ビーズ質量分析アッセイにおいて、化合物Ｉ－８２をアッセイして、ＭＫ２タンパク質を共有結合にて改変するそれらの能力を測定した。このアッセイの手順は、以下のとおりである。ＭＫ２タンパク質(Invitrogen，Cat. No.PR5320A)を、タンパク質に対して１０倍過剰の試験化合物と共に室温で６０分間インキュベートした。３μＬの磁気Ｎｉ－ＮＴＡビーズを、６μＬの試料アリコートに加えて溶出し、０.２％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ, ２μＬ)で溶出し、脱着マトリックスとしてシナピン酸(０.１％ＴＦＡ中で１０ｍｇ／ｍｌ：アセトニトリル５０：５０溶液, ｖ／ｖ)を使用して、ＭＡＬＤＩターゲット上に直接スポットした。対照試料中の標的タンパク質の質量重心を、化合物と共にインキュベートした標的タンパク質の質量中心と比較した。未処理タンパク質と比較した処理タンパク質の質量重心のシフトを、化合物の分子量で割った。この数字は、１時間のインキュベーション後の改変タンパク質の割合(試験化合物に共有結合した全標的タンパク質の割合の尺度)に対応する。このアッセイの結果は、表Ａの「質量変更」という欄に報告されている。
実施例５
ＭＫ２細胞アッセイ－ＭＳＤ ＥＬＩＳＡ(Ｔｈｐ１)による全量およびリン-Ｈｓｐ２７(セリン７８)の検出
'４６３出願に詳述された方法に従って、Ｔｈｐ－１ヒト急性単球性白血病細胞において、本発明の化合物をアッセイして、ＭＫ２活性の阻害を測定した。
具体的には、Ｔｈｐ-１細胞を、ＲＰＭＩ／１０％ ＦＢＳ(ウシ胎児血清)/０.０５ｍＭ ２-メルカプトエタノールを含有する培養培地中で成長させた。アッセイの７２時間前に、８ｘ１０４ 細胞/ウェルを、１０ｎｇ／ｍＬホルボール１２－ミリステート１３－アセテート(ＰＭＡ)と一緒に９６ウェル平底プレートにプレーティングした。アッセイのために必要となるまで、３７℃のインキュベーター内で細胞を培養した。化合物希釈物を調製している間に、細胞プレート培地を、アッセイ直前に培養培地と交換した。
試験化合物のストック溶液(１ｍＭ ＤＭＳＯ溶液)を調製した。３０００ｎＭの開始濃度のために、０.９μｌの試験化合物を３００μｌの細胞培地に加えた。０.１５ｎＭの最終濃度まで、細胞アッセイ培地中で、３倍の連続希釈(１：３)を行った。細胞プレートの培地を捨てた後に、１００μｌの化合物含有培地を加えた。得られた調製物を３７℃で１時間インキュベートした。
試験化合物を含有する細胞アッセイ培地を除去し、細胞アッセイ培地で細胞を１回洗った。５０ｎｇ／ｍＬ ＬＰＳ(リポ多糖)を含有する細胞アッセイ培地を、各ウェルに加えて、４５分間インキュベートした。ＬＰＳのインキュベーション後、細胞を、ＰＢＳ(リン酸緩衝生理食塩水)で１回洗い、６０μｌの細胞抽出緩衝液(Invitrogen ＃FNN0011)＋プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を用いて溶解させた。その後、次の分析まで、プレートを－８０℃で保存した。
ＭＵＬＴＩ－ＳＰＯＴ Ｐｈｏｓｐｈｏ(Ｓｅｒ７８)／Ｔｏｔａｌ ＨＳＰ２７ ＥＬＩＳＡアッセイキットは、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ(MSD；カタログ＃K15128D)から購入した。ＭＳＤは、リン光体－ＨＳＰ２７(Ｓｅｒ７８)および全ＨＳＰ２７の捕捉抗体でプレコーティングされたプレートを提供する。プレコーティングされたＭＳＤプレートを、１５０μＬ／ウェルの３％ＢＳＡ ＭＳＤ洗浄緩衝液でブロッキングした。調製物をシェーカー上に室温で１時間置いた。一方、ＥＬＩＳＡプレートをブロッキングして、－８０℃で保存した細胞アッセイプレートを、４℃で１時間シェーカー上に置いて解凍した。ブロッキングしたＭＳＤプレートをプレートウォッシャーで洗浄し、わずかに残留する洗浄溶液をタッピングして除去した後、細胞アッセイプレートから３０μｌの溶解物を添加した。調製物をカバーして、室温で１時間インキュベートした。溶解物を除去し、プレートをプレートウォッシャーで３回洗い、わずかに残留する洗浄緩衝液をタッピングして除去し、１％ＢＳＡ／ＭＳＤ洗浄緩衝液で作製した２５μｌ／ウェルの検出抗体(キットに付属している電気化学発光化合物ＭＳＤスルホタグ標識に結合した抗全ＨＳＰ２７)にて置き換えた。シェーカー上で、プレートを室温で１時間インキュベートした後、３回洗った。わずかに残留する洗浄緩衝液をタッピングして除去した。１５０μｌ／ウェルの１×ＭＳＤリード緩衝液(キットに付属している４×リード緩衝液)を添加して、分析用のＭＳＤ ＳＥＣＴＯＲ(登録商標)Ｉｍａｇｅｒによって、プレートを分析した。ＳＥＣＴＯＲ(登録商標)Ｉｍａｇｅｒは、放出光の強度を測定して、試料中に存在するリン酸化されたＨＳＰ２７(Ｓｅｒ７８)および全ＨＳＰ２７の定量的測定を提供する。試料中のリンタンパク質の相対％は、各ウェルで測定した全ＨＳＰ２７シグナル強度でリン－ＨＳＰ２７シグナル強度を割ることによって計算される。Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して曲線適合分析を行い、ＤＭＳＯ処理対照(１００％のシグナル強度にセットした)に対して正規化したＬＰＳ誘導性ｐ－ＨＳＰ２７／全ＨＳＰ２７シグナル比の阻害反応に基づくＥＣ５０を作成した。ＥＣ５０(すなわち、試験化合物がＨｓｐ２７のリン酸化を５０％阻害する濃度)を示すこのアッセイの結果は、ナノモル単位で示されている。このアッセイの結果は、表Ａの「ｐＨＳＰ２７シグナリングＥＣ５０」という欄に報告されている。
表Ａは、様々なアッセイにおける選択化合物のデータを示す。「Ａ」と示されている活性を有する化合物は、＜１００ｎＭのＥＣ５０／ＩＣ５０を提供した；「Ｂ」と示されている活性を有する化合物は、１０１－～５００ｎＭのＥＣ５０／ＩＣ５０を提供した；「Ｃ」と示されている活性を有する化合物は、５０１～９９９ｎＭのＥＣ５０／ＩＣ５０を提供した；「Ｄ」と示されている活性を有する化合物は、＞１０００ｎＭのＥＣ５０／ＩＣ５０を提供した；「Ｅ」と示されている活性を有する化合物は、＞７０％の質量変更を提供した；「Ｆ」と示されている活性を有する化合物は、３１～６９％の質量変更を提供した；「Ｇ」と示されている活性を有する化合物は、＜３０％の質量変更を提供した。
表Ａ
Figure 2023051962000069
我々は本発明のいくつかの実施態様を記載しているが、本明細書の基本的な実施例を変更して、本願化合物および方法を用いるその他の実施態様を提供し得ることは明らかであろう。従って、例として示されている特定の実施態様よりもむしろ添付のクレームにより規定されるべきであることは理解されよう。
例示的な実施形態
１．式Ｉ：
Figure 2023051962000070
 [式中、
環Ａは、フェニル、１～３個の窒素を有する５～６員単環式ヘテロアリール環または８～１４員架橋もしくは縮合二環式ヘテロ芳香族環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する)であり；
Ｔは、－Ｎ(Ｒ)－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)－、－ＳＯ２－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｓｉ(Ｒ４)２－、－Ｐ(Ｒ５)－、－Ｐ(Ｏ)２－から選択される２価の基であるか、または２価の飽和直鎖または分枝鎖１～３員の炭化水素鎖であり、ここで該炭化水素鎖は、オキソまたは－ＯＲで所望により置換されていてもよい；
各Ｒは、独立して、水素であるか、または所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族であるか：または
同一窒素上の２つのＲ基は、窒素と一緒になって、３～７員飽和または部分不飽和のヘテロ環(窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する)を形成しており；
Ｒａは、水素または所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族であり；
Ｒ１は、Ｒまたは－(ＣＨ２)ｐＲｘであり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｒｘは、ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ、－Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)Ｒ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒ)２または－Ｎ(Ｒ)ＳＯ２であり；
Ｒ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＲｙ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｙ、－ＳＯ２Ｒｙ、－ＯＳＯ２Ｒｙ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｙまたは－ＯＰ(Ｏ)２ＯＲｙであり；
各Ｒｙは、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族または所望により置換されていてもよいフェニルから独立して選択される；
Ｒ３が、水素、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ、－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)－Ｃｙ、－Ｏ－Ｃｙ、－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｎ－Ｏ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２、－(ＣＨ２)ｍＯＲ、－Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｎ(Ｒ)－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｎ－Ｎ(Ｒ)－Ｃｙまたは－(ＣＨ２)ｍ－Ｃｙであり；
各Ｒ４は、独立して、水素、－ＯＲ、Ｃ１－６脂肪族、フェニルまたは５～６員ヘテロアリール環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する) であり；
各Ｒ５は、独立して、－ＯＲ、Ｃ１－６脂肪族、フェニルまたは５～６員ヘテロアリール環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり；
各ｍおよびｎは、独立して、０～４であり；および
各Ｃｙは、独立して、所望により置換されていてもよい環であり、この環は、３～９員飽和または部分不飽和の単環式炭素環、３～９員飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)、フェニル、５～６員ヘテロアリール環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)、７～１２員飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式炭素環または６～１２員飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)から選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。

２．Ｔが、－Ｎ(Ｒ)－、－Ｏ－または－Ｓ－である、実施形態１記載の化合物。

３．Ｔが、－ＮＨ－または－Ｏ－である、実施形態２記載の化合物。

４．Ｔが、－ＮＨ－である、実施形態３記載の化合物。

５．Ｒ１が、Ｒ、－ＣＨ２ＯＲまたは－ＣＨ２Ｎ(Ｒ)２である、実施形態１記載の化合物。

６．Ｒ１が、メチル、－ＣＨ２ＯＣＨ３または－ＣＨ２ＮＨ２である、実施形態１記載の化合物。

７．Ｒ１が、メチルである、実施形態６記載の化合物。

８．環Ａが、フェニルであり、Ｒ３が、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ、－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－Ｃｙまたは－Ｃ(Ｏ)－Ｃｙから選択される、実施形態１記載の化合物。

９．環Ａが、フェニルであり、Ｒ３が、－ＣＮ、－ＮＯ２またはハロゲンから選択される、実施形態８記載の化合物。

１０．環Ａが、フェニルであり、Ｒ３が、－ＣＮまたはハロゲンから選択される、実施形態９記載の化合物。

１１．環Ａが、１～３個の窒素を有する６員ヘテロアリール環である、実施形態１記載の化合物。

１２．環Ａが、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルである、実施形態１１記載の化合物。

１３．前記化合物が、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩ：
Figure 2023051962000071
 のいずれか一つである、実施形態１２記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

１４．Ｒ２が、ハロゲンである、実施形態１記載の化合物。

１５．Ｒ２が、フルオロまたはクロロである、実施形態１４記載の化合物。

１６．Ｒ２が、－ＳＲｙまたは－ＳＯ２Ｒｙである、実施形態１記載の化合物。

１７．Ｒ２が、－ＳＣＨ３または－ＳＯ２ＣＨ３である、実施形態１４記載の化合物。

１８．Ｒ３が、Ｒであり、Ｒが、水素である、実施形態１１記載の化合物。

１９．Ｒ３が、Ｒであり、Ｒが、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である、実施形態１１記載の化合物。

２０．Ｒ３が、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３および－ＣＨ３から選択される、実施形態１９記載の化合物。

２１．Ｒ３が、－ＯＲ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２または－(ＣＨ２)ｍＯＲである、実施形態１１記載の化合物。

２２．Ｒ３が、－ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２および－ＯＣＨ３から選択される、実施形態２１記載の化合物。

２３．Ｒ３が、ハロゲン、－ＣＮ、ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２または－Ｃ(Ｏ)ＯＲである、実施形態１記載の化合物。

２４．Ｒ３が、ハロゲン、－ＣＮまたはＮＯ２である、実施形態２３記載の化合物。

２５．Ｒ３が、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２または－Ｃ(Ｏ)ＯＲである、実施形態２３記載の化合物。

２６．Ｒ３が、－Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３および－ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３から選択される、実施形態２５記載の化合物。

２７．Ｒ３が、－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｍ－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)－Ｃｙ、－ＯＲ、－Ｏ－Ｃｙ、－Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｎ(Ｒ)－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｎ－Ｎ(Ｒ)－Ｃｙまたは－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙである、実施形態１１記載の化合物。

２８．各－Ｃｙは、独立して、３～７員飽和または部分不飽和の炭素環から選択される、所望により置換されていてもよい環である、実施形態２７記載の化合物。

２９．各－Ｃｙは、独立して、４～７員飽和または部分不飽和のヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)から選択される所望により置換されていてもよい環であり、実施形態２７記載の化合物。

３０．各－Ｃｙは、独立して、オキセタニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される、所望により置換されていてもよい環である、実施形態２９記載の化合物。

３１．実施形態１記載の化合物、および医薬的に許容し得る担体、アジュバンドまたはビヒクルを含む、医薬的に許容し得る組成物。

３２．生物学的試料と実施形態１記載の化合物を接触させる工程を特徴とする、生物学的試料中のＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体の活性を阻害する方法。

３３．実施形態３１記載の組成物を患者に投与する工程を特徴とする、患者におけるＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体の活性を阻害する方法。

３４．ＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体の活性が不可逆的に阻害される、実施形態３３記載の方法。

３５．ＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体の活性が、ＭＫ２のＣｙｓ１４０を共有結合的に改変することにより、不可逆的に阻害される、実施形態３４記載の方法。

３６．実施形態３１記載の組成物を、治療が必要な患者に投与する工程を特徴とする、該患者においてＭＫ２介在性疾患または障害を治療する方法。

３７．ＭＫ２介在性疾患または障害が、自己免疫疾患、慢性または急性の炎症性疾患、自己炎症疾患、線維性疾患、代謝性疾患、異常増殖または心血管または脳血管性障害である、実施形態３６記載の方法。

３８．ＭＫ２介在性疾患または障害が、自己免疫疾患、慢性または急性炎症性疾患または自己炎症性疾患である、実施形態３７記載の方法。

３９．自己免疫性疾患、慢性または急性炎症性疾患および／または自己炎症性疾患が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎またはクローン病、多発性硬化症、乾癬、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、若年性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、クリオピリン関連周期性症候群、マックル・ウェルズ症候群、家族性寒冷自己炎症症候群、新生児発症性多系統炎症性疾患、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、急性および慢性膵炎、アテローム性動脈硬化症、痛風、強直性脊椎炎、線維性障害、肝線維症または特発性肺線維症、腎症、サルコイドーシス、強皮症、過敏症、糖尿病、Ｉ型真性糖尿病またはＩＩ型真性糖尿病、糖尿病性網膜症、スティル病、血管炎、サルコイドーシス、肺炎症、急性呼吸窮迫症候群、湿潤および乾式加齢性黄斑変性、自己免疫溶血性症候群、自己免疫性および炎症性肝炎、自己免疫性神経障害、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、シリコーンインプラント関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、家族性地中海熱、全身性エリテマトーデス、血管炎症候群、側頭動脈炎、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎、ベーチェット病またはウェゲナー肉芽腫症、白斑、自己免疫疾患の二次血液学的兆候、貧血、薬物誘発性自己免疫、橋本甲状腺炎、下垂体炎、特発性血小板減少性紫斑病、金属誘発性自己免疫、重症筋無力症、天疱瘡、自己免疫性難聴、メニエール病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ＨＷ関連自己免疫症候群、ギラン・バレー病、アディソン病、抗リン脂質症候群、喘息、アトピー性皮膚炎、セリアック病、クッシング症候群、皮膚筋炎、特発性副腎萎縮症(idiopathic adrenal adrenal atrophy)、特発性血小板減少症、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、悪性貧血、花粉症、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、レイノー症候群、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、シュミット症候群、甲状腺機能亢進症、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、外毒素誘発性毒性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、糸球体腎炎、腹膜炎、間質性膀胱炎、高酸素誘発性炎症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、血管炎、移植片対宿主反応、移植片対宿主病、同種移植片拒絶、急性同種移植片拒絶または慢性同種移植片拒絶、早期移植拒絶、急性同種移植片拒絶、再灌流傷害、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛または線維筋痛、慢性感染症、髄膜炎、脳炎、心筋炎、歯肉炎、手術後外傷、組織損傷、外傷性脳損傷、全腸炎、副鼻腔炎、ブドウ膜炎、眼炎症、視神経炎、胃潰瘍、食道炎、腹膜炎、歯周炎、皮膚筋炎、胃炎、筋炎、多発筋痛、肺炎ならびに気管支炎からなる群から選択される、実施形態３８記載の方法。

４０．ＭＫ２介在性疾患または障害が、繊維性疾患である、実施形態３７記載の方法。

４１．繊維性疾患が、全身性硬化症／強皮症、ループス腎炎、結合組織疾患、創傷治癒、外科的瘢痕、脊髄損傷、ＣＮＳ瘢痕、急性肺傷害、肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、薬物誘発性肺傷害、糸球体腎炎、慢性腎臓病、糖尿病性腎症、高血圧誘発性腎症、消化管または胃腸線維症、腎線維症、肝臓または胆道線維症、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎、肝細胞癌腫、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、脂肪肝疾患による肝硬変、アルコール性脂肪肝疾患による肝硬変、非アルコール性脂肪症/非アルコール性脂肪肝疾患による肝硬変、放射線誘発性線維症、頭頸部線維症、胃腸線維症、肺線維症、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心筋線維症、心内膜心筋線維症または心房線維症、眼瘢痕、線維性硬化症、線維性癌、子宮筋腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植動脈症、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性巨大線維症および腎性全身性線維症からなる群から選択される、実施形態４０記載の方法。

４２．ＭＫ２介在性疾患または障害が、代謝性疾患である、実施形態３７記載の方法。

４３．代謝性疾患が、肥満症、ステロイド耐性、グルコース不耐性および代謝性シンドロームからなる群から選択される、実施形態４２記載の方法。

４４．ＭＫ２介在性疾患または障害が異常増殖である、実施形態３７記載の方法。

４５．異常増殖が、血管形成疾患、多発性骨髄腫、白血病、急性リンパ性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、前骨髄球性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、マスト細胞腫瘍、ホジキン病、非ホジキン病、骨髄異形性症候群、線維肉腫、横紋筋肉腫、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、シュワン腫、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、奇形腫、横紋筋肉腫、転移および骨障害、骨、口／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肺、肝臓、膵臓、神経、脳、頭頸部、喉、卵巣、子宮、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、乳房、胆嚢、子宮頚部、甲状腺、前立腺および皮膚の癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、神経膠腫ならびに多形神経膠芽細胞腫からなる群から選択される、実施形態４４記載の方法。

４６．ＭＫ２介在性疾患または障害が、心血管または脳血管性障害である、実施形態３７記載の方法。

４７．心血管または脳血管性障害が、アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化型冠動脈の再狭窄、急性冠症候群、心筋の梗塞、心臓同種移植脈管障害、脳卒中、炎症またはアポトーシス成分による中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄傷害、神経性虚血および末梢神経障害からなる群から選択される、実施形態４６記載の方法。

Claims (20)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2023051962000072
     [式中、
    環Ａは、フェニル、１～３個の窒素を有する５～６員単環式ヘテロアリール環または８～１４員架橋もしくは縮合二環式ヘテロ芳香族環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する)であり；
    Ｔは、－Ｎ(Ｒ)－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)－、－ＳＯ２－、－Ｃ(Ｓ)－、－Ｓｉ(Ｒ４)２－、－Ｐ(Ｒ５)－、－Ｐ(Ｏ)２－から選択される２価の基であるか、または２価の飽和直鎖または分枝鎖１～３員炭化水素鎖であり、ここで該炭化水素鎖は、オキソまたは－ＯＲで所望により置換されていてもよい；
    各Ｒは、独立して、水素であるか、または所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族であるか：または
    同一窒素上の２つのＲ基は、窒素と一緒になって、３～７員飽和または部分不飽和のヘテロ環(窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する)を形成しており；
    Ｒａは、水素または所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族であり；
    Ｒ１は、Ｒまたは－(ＣＨ２)ｐＲｘであり；
    ｐは、０、１、２または３であり；
    Ｒｘは、ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ、－Ｃ(Ｏ)Ｒ、－Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)Ｒ、－ＳＯ２Ｎ(Ｒ)２または－Ｎ(Ｒ)ＳＯ２であり；
    Ｒ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＲｙ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｙ、－ＳＯ２Ｒｙ、－ＯＳＯ２Ｒｙ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｙまたは－ＯＰ(Ｏ)２ＯＲｙであり；
    各Ｒｙは、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族または所望により置換されていてもよいフェニルから独立して選択され；
    Ｒ３は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ、－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)－Ｃｙ、－Ｏ－Ｃｙ、－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｎ－Ｏ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２、－(ＣＨ２)ｍＯＲ、－Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｎ(Ｒ)－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｎ－Ｎ(Ｒ)－Ｃｙまたは－(ＣＨ２)ｍ－Ｃｙであり；
    各Ｒ４は、独立して、水素、－ＯＲ、Ｃ１－６脂肪族、フェニルまたは５～６員ヘテロアリール環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり；
    各Ｒ５は、独立して、－ＯＲ、Ｃ１－６脂肪族、フェニルまたは５～６員ヘテロアリール環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)であり；
    各ｍおよびｎは、独立して、０～４であり；および
    各Ｃｙは、独立して、所望により置換されていてもよい環であり、これらは３～９員飽和または部分不飽和の単環式炭素環、３～９員飽和または部分不飽和の単環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)、フェニル、５～６員ヘテロアリール環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)、７～１２員飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式炭素環または６～１２員飽和または部分不飽和の縮合または架橋二環式ヘテロ環(窒素、酸素および硫黄から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を有する)から選択される]
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. Ｔが、－Ｎ(Ｒ)－、－Ｏ－または－Ｓ－である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｔが、－ＮＨ－または－Ｏ－である、請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ１が、Ｒ、－ＣＨ２ＯＲまたは－ＣＨ２Ｎ(Ｒ)２である、請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ１が、メチル、－ＣＨ２ＯＣＨ３または－ＣＨ２ＮＨ２である、請求項１記載の化合物。
  6. 環Ａが、フェニルであり、Ｒ３が、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロゲン、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ、－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－Ｃｙまたは－Ｃ(Ｏ)－Ｃｙから選択される、請求項１記載の化合物。
  7. 環Ａが、１～３個の窒素を有する６員ヘテロアリール環である、請求項１記載の化合物。
  8. 化合物が、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩ：
    Figure 2023051962000073
     のいずれかである、請求項７記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  9. Ｒ２が、ハロゲンである、請求項１記載の化合物。
  10. Ｒ２が、－ＳＲｙまたは－ＳＯ２Ｒｙである、請求項１記載の化合物。
  11. Ｒ３が、Ｒであり、ここでＲが水素である、請求項７記載の化合物。
  12. Ｒ３が、Ｒであり、ここでＲが、所望により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である、請求項７記載の化合物。
  13. Ｒ３が、－ＯＲ、－(ＣＨ２)ｍＮ(Ｒ)２または－(ＣＨ２)ｍＯＲである、請求項７記載の化合物。
  14. Ｒ３が、－ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２および－ＯＣＨ３から選択される、請求項１３記載の化合物。
  15. Ｒ３が、ハロゲン、－ＣＮ、ＮＯ２、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)２または－Ｃ(Ｏ)ＯＲである、請求項１記載の化合物。
  16. Ｒ３が、－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｍ－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｃ(Ｏ)－Ｃｙ、－ＯＲ、－Ｏ－Ｃｙ、－Ｎ(Ｒ)－Ｃｙ、－Ｎ(Ｒ)－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙ、－(ＣＨ２)ｎ－Ｎ(Ｒ)－Ｃｙまたは－Ｏ－(ＣＨ２)ｎ－Ｃｙである、請求項７記載の化合物。
  17. 請求項１記載の化合物、および医薬的に許容し得る担体、アジュバンドまたはビヒクルを含む、医薬的に許容し得る組成物。
  18. 生物学的試料を、請求項１記載の化合物と接触させる工程を特徴とする、生物学的試料中のＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体の活性を阻害する方法。
  19. 請求項１７記載の組成物を患者に投与する工程を特徴とする、該患者におけるＭＫ２キナーゼまたはその突然変異体の活性を阻害する方法。
  20. 請求項１７記載の組成物を治療が必要な患者に投与する工程を特徴とする、該患者におけるＭＫ２介在性疾患または障害の治療方法。
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