CN115925718A - 一种四环内酰胺衍生物及其用途 - Google Patents

一种四环内酰胺衍生物及其用途 Download PDF

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CN115925718A
CN115925718A CN202211715063.6A CN202211715063A CN115925718A CN 115925718 A CN115925718 A CN 115925718A CN 202211715063 A CN202211715063 A CN 202211715063A CN 115925718 A CN115925718 A CN 115925718A
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alkyl
alkoxy
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郝欣
王中利
罗志阳
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Abstract

本公开涉及一种四环内酰胺衍生物及其用途。具体而言，提供一种如式I所示化合物或其可药用盐，其中R1～R6、m、n、o、p和环A如本文本中所定义。

Description

一种四环内酰胺衍生物及其用途
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种四环内酰胺衍生物及其用途。
背景技术
有丝分裂原活化蛋白质激酶活化蛋白质激酶2(MAPKAP K2或MK2)介导多个p38MAPK依赖性细胞反应。MK2是产生如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)和干扰素γ(IFNγ)的细胞激素的重要细胞内调控因子，所述细胞激素涉及许多急性和慢性炎症疾病，例如类风湿性关节炎和炎症性肠病。
一些已知的MK2抑制剂已被合成，且这类分子表现出对其他激酶(包括如CDK2)展现选择性。例如，Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2009)4882–4884公开了
Figure BDA0004021400790000011
WO2016044463公开了另一类MK2抑制剂，代表分子如下，
Figure BDA0004021400790000012
另外，其他四环内酰胺衍生物类MK2抑制剂也已陆续报道，诸如WO2014149164、WO2009010488、WO2018170204、WO2018170200、WO2018170201等，然而目前尚未有MK2抑制剂上市，同时本公开的化合物并没有在任何文献中公开，且该类化合物展现特异性MK2抑制效果，对其他激酶(包括如CDK2)展现选择性。
发明内容
本公开(The disclosure)提供了式I所示化合物或其可药用盐
Figure BDA0004021400790000013
其中，环A选自含有1-3个杂原子的5元杂环，所述杂原子选自N、O或S；
R1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被一个或多个R1A所取代，R1A各自独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基或氨基；
R2和R3独立地选自氢或C1-6烷基，所述烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或氨基；
R4各自独立地选自卤素、氧代(＝O)、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被一个或多个R4A所取代；
R4A各自独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基或3至6元杂环烷基，所述3至6元环烷基或3至6元杂环烷基任选被一个或多个R4B所取代，R4B各自独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R5各自独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被一个或多个R2A所取代，R2A各自独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基或氨基；
R6各自独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被一个或多个R3A所取代，R3A各自独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基或氨基；
m选自0至4之间整数；
n选自0至4之间整数；
o、p各自选自0至2之间整数。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中环A选自含有1-2个杂原子的5元杂环。环A示例结构如下(不限于此)：
Figure BDA0004021400790000021
其中，R4、m如前述所定义。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中环A选自
Figure BDA0004021400790000022
或
Figure BDA0004021400790000023
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中环A选自
Figure BDA0004021400790000031
或
Figure BDA0004021400790000032
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中环A选自
Figure BDA0004021400790000033
或
Figure BDA0004021400790000034
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中环A选自
Figure BDA0004021400790000035
或
Figure BDA0004021400790000036
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中环A选自
Figure BDA0004021400790000037
或
Figure BDA0004021400790000038
在另一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R5各自独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1-3个R2A所取代，R2A如前述所定义。
在另一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R5各自独立地选自3至6元环烷基，所述环烷基任选被1-3个R2A所取代，R2A如前述所定义。
另一方面，一些实施方案提供式I所示化合物或其可药用盐中o选自0或1。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R6各自独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1-3个R3A所取代，R3A如前述所定义。
在另一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R6各自独立地选自3至6元环烷基，所述环烷基任选被1-3个R3A所取代，R3A如前述所定义。
另一些实施方案提供式I所示化合物或其可药用盐中p选自0或1。
另一方面，式I所示化合物或其可药用盐中R3选自氢。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R2选自C1-6烷基，所述烷基任选被1-3个选自卤素、羟基或氨基所取代。进一步的，在另一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R2选自甲基、乙基、羟乙基、二氟甲基或三氟甲基。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R2选自氢。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R1选自卤素、羟基、氨基或氰基。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R1选自C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1-3个R1A所取代。进一步的，在另一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R1选自甲基、乙基、羟乙基、二氟甲基或三氟甲基。
另一方面，式I所示化合物或其可药用盐中R1各自独立地选自3至6元环烷基或3至6元杂环烷基，所述烷基或烷氧基任选被1-3个R1A所取代，R1A如前述所定义。
进一步地，在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R4各自独立地选自卤素、氧代(＝O)、羟基或氨基。
在另一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R4各自独立地选自C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基，所述烷基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个R4A所取代，R4A如前述所定义。
进一步地，式I所示化合物或其可药用盐为：
Figure BDA0004021400790000041
其中，R1、R2、R4、环A如前述所定义。
在一些实施方案中，式I或式II所示化合物或其可药用盐中R1A各自独立地选自卤素、羟基或氨基。在一些实施方案中，式I或式II所示化合物或其可药用盐中R1A各自独立地选自氟或氯。
在一些实施方案中，式I或式II所示化合物或其可药用盐中R4A各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基或3至6元杂环烷基，所述3至6元环烷基或3至6元杂环烷基任选被1-3个R4B所取代，R4B如前述所定义。
在另一些实施方案中，式I或式II所示化合物或其可药用盐中R4A各自独立地选自卤素、氰基或C1-6烷氧基，优选氟、氯、氰基、甲基、乙基、二氟甲基或三氟甲基。
式II所示化合物或其可药用盐具有如下通式结构：
Figure BDA0004021400790000051
其中，R1、R2、R4和m如式I中所定义。
在一些实施方案中，式I或式II所示化合物或其可药用盐中R4B各自独立地选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在另一些实施方案中，式I或式II所示化合物或其可药用盐中R4B各自独立地选自卤素或C1-6烷基，更优选氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基或三氟甲基。
式I所示典型化合物或其可药用盐，包括但不限于：
Figure BDA0004021400790000061
Figure BDA0004021400790000071
或
Figure BDA0004021400790000072
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐，包括：
Figure BDA0004021400790000073
Figure BDA0004021400790000081
另一方面，本公开还提供了制备式I所示化合物或其可药盐的方法，所述方法包括式A化合物与式B化合物在金属催化下发生偶联反应的步骤，
Figure BDA0004021400790000082
其中，X1为离去基团，选自但不限于卤素如氯；X2为氢或硼酸酯类基团。
在一些实施方案中，前述反应中所述金属催化剂选自但不限于金属钯，例如二价钯催化剂(不限于醋酸钯)。另一方面，前述偶联反应中还可以添加适当的碱，以确保反应更为顺利进行。在一些实施方案中，所述碱选自但不限于有机碱或无机碱，例如叔丁醇钠。
本公开还提供前述化合物或其可药用盐的同位素取代物。在一些实施方案中，所述同位素取代物为氘代物。
本公开化合物具有优异的体外MK2激酶活性抑制作用。在一些实施方案中，本公开化合物对MK2激酶抑制IC50在0.01至100nM。在一些实施方案中，本公开化合物对MK2激酶抑制IC50在0.01至50nM。在一些实施方案中，本公开化合物对MK2激酶抑制IC50在1至20nM。在一些实施方案中，本公开化合物对MK2激酶抑制IC50在0.1至10nM。
本公开中还提供了一种药物组合物，包括至少一种治疗有效量的前述式I所示化合物或其可药用盐、或式I所示化合物或其可药用盐的同位素取代物以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述化合物或其可药用盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述化合物或其可药用盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物或其可药用盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述化合物或其可药用盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述化合物或其可药用盐或其同位素取代物。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的赋形剂。
本公开还提供一种预防和/或治疗患有MK2介导的疾病或病症患者的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的如前述式I所示化合物或其可药用盐或其同位素取代物，或前述药物组合物。
在一些实施方案中，所述MK2介导的疾病或病症选自身免疫病症、炎症性病症、癌症、纤维化病症或代谢病症。
本公开还提供一种预防和/或治疗患有身免疫病症、炎症性病症、癌症、纤维化病症或代谢病症患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如前述式I所示化合物或其可药用盐或其同位素取代物、或前述药物组合物。
本公开还提供了如前述式I所示化合物或其可药用盐或前述药物组合物在制备用于预防和/或治疗MK2介导疾病或病症的药物中的用途。在一些实施方案中，所述MK2介导的疾病或病症优选身免疫病症、炎症性病症、癌症、纤维化病症或代谢病症。
本公开还提供了如前述式I所示化合物或其可药用盐或前述药物组合物在制备用于预防和/或治疗身免疫病症、炎症性病症、癌症、纤维化病症或代谢病症的药物中的用途。
本公开中所述化合物可药用盐可选自无机盐或有机盐。
本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本公开某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本公开所述化合物的化学结构中，键“/”表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键“/”可以为
Figure BDA0004021400790000101
或
Figure BDA0004021400790000102
或者同时包含
Figure BDA0004021400790000103
和
Figure BDA0004021400790000104
两种构型。
本公开所述化合物的化学结构中，键
Figure BDA0004021400790000105
并未指定构型，即可以为Z构型或E构型，或者同时包含两种构型。
本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺异构化。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间。
Figure BDA0004021400790000106
本公开中的所有化合物可以被画成A型或B型。所有的互变异构形式在本公开的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开还包括一些与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即，至少10％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。本公开还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选的被卤素或者氰基取代的C1-6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
术语解释：
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本公开中所述“有效量”或“有效治疗量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基或3至6元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基进一步任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基或氨基所取代。
术语“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至7个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基或3至6元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基进一步任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基或氨基所取代。术语“杂环烷基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至6个环原子，“杂环烷基”非限制性实例包括：
Figure BDA0004021400790000121
或
Figure BDA0004021400790000122
等等。
杂环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基或3至6元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基进一步任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基或氨基所取代。术语“杂芳基”指包含1至3个杂原子杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选5元。例如。其非限制性实例包括：
Figure BDA0004021400790000123
或
Figure BDA0004021400790000124
等等。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氧代(＝O)、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基，所述所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基或3至6元杂环烷基所取代，其中3至6元环烷基或3至6元杂环烷基为任意取代的，任意取代基选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基或氨基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基或3至6元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基进一步任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基或氨基所取代。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氰基”指-CN。
术语“氨基”指-NH2。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代”指＝O取代基。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开中，但这些实施例并非限制本公开中的范围。
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(Methanol-d4)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
HPLC的测定使用Agilent1100高压液相色谱仪，GAS15B DAD紫外检测器，WaterVbridge C18 150*4.6mm 5um色谱柱。
MS的测定用Agilent6120三重四级杆质谱仪，G1315D DAD检测器，Waters XbridgeC18 4.6*50mm,5um色谱柱，以正/负离子模式扫描，质量扫描范围为80～1200。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用硅胶板采用规格是0.2mm±0.03mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
快速柱纯化系统使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。
正向柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目或300～400目硅胶为载体，或者使用常州三泰预填预填超纯正相硅胶柱(40-63μm，60g，24g，40g，120g或其它规格)。
本公开中的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自上海泰坦科技，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)，毕得医药等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氮气氛下进行。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢气是由上海全浦科学仪器公司QPH-1L型氢气发生仪制得。
氮气氛或氢化氛通常抽真空，充入氮气或氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
Figure BDA0004021400790000141
步骤1：化合物1b的合成：
室温下，向100毫升单口瓶中依次加入化合物1a(1.00g,4.95mmol)，二氧六环(15mL)，联硼酸频那醇酯(1.9mL,7.4mmol)，醋酸钾(0.970g,9.90mmol)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.29g,0.50mmol)。氮气保护下，90℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤。减压浓缩，剩余物经柱层析纯化(SiO2,0％-10％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物1b。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝3.6Hz,1H),7.13(d,J＝3.6Hz,1H),3.94(s,2H),1.34(s,12H).
LCMS:m/z 518.0(M+H)+。
步骤2：化合物1的合成：
室温下，向50毫升单口瓶中依次加入化合物1b(39.2mg,0.157mmol)，二氧六烷(5mL)/水(0.2mL),(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂醇[5',6”:4,5]噻吩[3,2-f]喹啉-8-one(50mg,0.16mmol,参考专利WO2018170204中方法合成)，双三苯基磷二氯化钯(2.45mg,0.003mmol),碳酸钠(33.4mg,0.315mmol)。氮气保护下，90℃搅拌2小时。冷却至室温，乙酸乙酯萃取(5mL×2)，饱和食盐水洗(10mL)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，经高效液相(甲酸/乙腈/水体系)制备得到化合物1。
LCMS:m/z:405.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.18-8.09(m,3H),7.92-7.89(m,2H),7.18-7.12(m,2H),4.37(s,2H),3.62-3.47(m,3H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例2
Figure BDA0004021400790000151
按照实施例1中描述的方法制备化合物2。
LCMS:m/z 389.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(d,J＝8.8Hz,1H),8.64(s,1H),8.38(s,1H),8.11-8.06(m,2H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(t,J＝5.2Hz,1H),5.60(s,2H),3.70-3.58(m,3H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H).
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开中，但这些测试例并非意味着限制本公开中的范围。
测试例1：体外MK2酶活性检测实验
1、实验材料
名称 品牌 货号/型号
MAPKAPK2 Carna 02-142
P11 GL 117885
ATP Sigma A7699
DMSO Sigma D2650
EDTA Sigma E5134
96-well plate Corning 3365
384-well plate Corning 3573
2、实验步骤
体外MK2激酶活性通过Mobility Shift Assay的方法进行测试。实验中，受试化合物对MK2活性抑制的测试起始浓度为10000nM，3倍稀释，共10个浓度，复孔测试。采用化合物PF-3644022作为标准对照。
配制1倍激酶缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5,0.0015％ Brij-35)，终止液(100mMHEPES,pH 7.5,0.015％ Brij-35,0.2％ Coating Reagent#3,50mM EDTA)。将适量激酶加入1倍激酶缓冲液中配制2.5倍酶溶液；配制化合物测试浓度相应5倍化合物稀释液(1倍激酶缓冲液，10％DMSO)；将适量FAM标记的多肽和ATP加入1倍激酶缓冲液，配制2.5倍底物溶液。在384孔反应板的反应孔中加入5μl 5倍化合物稀释液及10μl 2.5倍酶溶液，混匀后室温孵育10分钟；然后向384孔板中加入10μl 2.5倍底物溶液，1000rpm离心1分钟；反应板在28℃下孵育60分钟；向384孔反应板中加25μl终止液终止反应，1000rpm离心1分钟；最后在Caliper EZ ReaderⅡ上读取转化率数据。
化合物的IC50值用XLFit excel add-in version 5.4.0.8拟合。拟合公式:
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)。
本公开化合物的MK2激酶生化抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1
表1
编号 <![CDATA[MK2 IC<sub>50</sub>(nM)]]>
实施例1 1.7
实施例2 6.4
测试例2：体外THP-1细胞系检测细胞因子实验
1、实验材料
Figure BDA0004021400790000161
2、实验步骤
体外THP-1细胞系检测细胞因子实验通过LPS诱导细胞生产细胞因子TNF-α的方法进行测试。实验中，受试化合物的测试起始浓度为10000nM，3倍稀释，共10个浓度，复孔测试。
THP-1细胞以10^6/mL的浓度在培养瓶培养，同时加入10ng/mL PMA进行刺激分化。24小时后，用Accutase收集细胞，进行细胞计数。将0.1million THP-1/0.2mL/well种入96孔板，培养过夜。
第二天，配制2倍化合物及4倍LPS稀释液。去除培养基，每个孔加入50μl化合物稀释液和50μl新鲜培养基，37℃5％ CO2孵育半小时。之后再加入50μl化合物稀释液和50μlLPS稀释液(终浓度500ng/ml)，37℃5％ CO2孵育24小时。正常对照组用DMSO代替化合物稀释液，实验对照组用培养基代替LPS稀释液。
反应板在350g离心5分钟，收集150μl上清液。使用ELISA试剂盒测试样本内TNF-α浓度。
测试例3：体外PBMC细胞检测细胞因子实验
1、实验材料
名称 品牌 货号/型号
Frozen PBMCs HemaCare PB009C-2
RPMI Medium 1640 Gibco 11875093
FBS Biological Industries 04-002-1A
Penicillin-Streptomycin(P/S) Gibco 15140122
PBS Biosera LM-S2041/500
LPS Sigma L2880
CellTiter Glo Promega G7573
96-well Flat Bottom Microplate Corning 3903
Human TNF-αDuoset ELISA R&D DY210
2、实验步骤
体外PBMC细胞检测细胞因子实验通过LPS诱导细胞生产细胞因子TNF-α的方法进行测试。实验中，受试化合物的测试起始浓度为10000nM，3倍稀释，共9个浓度，复孔测试。
收集PBMC细胞，进行细胞计数和活率计算。将0.2million PBMC/0.1mL/well种入96孔板。配制化合物及LPS稀释液。每个孔加入50μl化合物稀释液和50μl LPS稀释液(终浓度0.1ng/ml)，37℃5％ CO2孵育24小时。正常对照组用DMSO代替化合物稀释液，实验对照组用培养基代替LPS稀释液。
收集120μl上清液。使用ELISA试剂盒测试样本内TNF-α浓度。
每个孔加入80μL
Figure BDA0004021400790000171
Reagent，检测细胞活性。

Claims (29)

1.式I所示化合物或其可药用盐
Figure FDA0004021400780000011
其中，环A选自含有1-3个杂原子的5元杂环，所述杂原子选自N、O或S；
R1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被一个或多个R1A所取代，R1A各自独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基或氨基；
R2和R3独立地选自氢或C1-6烷基，所述烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或氨基；
R4各自独立地选自卤素、氧代(＝O)、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被一个或多个R4A所取代；
R4A各自独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基或3至6元杂环烷基，所述3至6元环烷基或3至6元杂环烷基任选被一个或多个R4B所取代，R4B各自独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R5各自独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被一个或多个R2A所取代，R2A各自独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基或氨基；
R6各自独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被一个或多个R3A所取代，R3A各自独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基或氨基；
m选自0至4之间整数；
n选自0至4之间整数；
o、p各自选自0至2之间整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中环A选自含有1-2个杂原子的5元杂环，优选：
Figure FDA0004021400780000012
Figure FDA0004021400780000021
其中，R4、m如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中R5各自独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1-3个R2A所取代，R2A如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中R5各自独立地选自3至6元环烷基，所述环烷基任选被1-3个R2A所取代，R2A如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其可药用盐，其中o选自0或1。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R6各自独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1-3个R3A所取代，R3A如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R6各自独立地选自3至6元环烷基，所述环烷基任选被1-3个R3A所取代，R3A如权利要求1中所定义。
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物或其可药用盐，其中p选自0或1。
9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R3选自氢。
10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R2选自C1-6烷基，所述烷基任选被1-3个选自卤素、羟基或氨基所取代；进一步的，R2选自甲基、乙基、羟乙基、二氟甲基或三氟甲基。
11.根据权利要求1-9任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R2选自氢。
12.根据权利要求1-11任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R1选自卤素、羟基、氨基或氰基。
13.根据权利要求1-11任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R1选自C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1-3个R1A所取代，R1A如权利要求1中所定义；进一步的，R1选自甲基、乙基、羟乙基、二氟甲基或三氟甲基。
14.根据权利要求1-13任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R1各自独立地选自3至6元环烷基或3至6元杂环烷基，所述烷基或烷氧基任选被1-3个R1A所取代，R1A如权利要求1中所定义。
15.根据权利要求1-14任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R4各自独立地选自卤素、氧代(＝O)、羟基或氨基。
16.根据权利要求1-14任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R4各自独立地选自C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基，所述烷基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个R4A所取代，R4A如权利要求1中所定义。
17.根权利要求1-16任一项所述的化合物或其可药用盐，其为
Figure FDA0004021400780000031
其中，R1、R2、R4、环A、m如权利要求1中所定义。
18.根据权利要求1或17所述的化合物或其可药用盐，其中R1A各自独立地选自卤素、羟基或氨基，优选氟或氯。
19.根据权利要求1或17所述的化合物或其可药用盐，其中R4A各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基或3至6元杂环烷基，所述3至6元环烷基或3至6元杂环烷基任选被1-3个R4B所取代，R4B如权利要求1中所定义；进一步地，R4A优选卤素、氰基或C1-6烷氧基。
20.根据权利要求1-19任一项所述的化合物或其可药用盐，其为
Figure FDA0004021400780000041
其中，R1、R2、R4和m如权利要求1中所定义。
21.根据权利要求1或20所述的化合物，其中R4B各自独立地选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，优选卤素或C1-6烷基，更优选氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基或三氟甲基。
22.式I所示化合物或其可药用盐，其为
Figure FDA0004021400780000051
Figure FDA0004021400780000061
23.式I所示化合物或其可药用盐，其为
Figure FDA0004021400780000062
Figure FDA0004021400780000071
24.根据权利要求1-23任一项所述的化合物或其可药用盐的同位素取代物，优选的，所述同位素取代物为氘代物。
25.一种药物组合物，包括至少一种治疗有效量的如权利要求1-23任一项所述的化合物或其可药用盐、或权利要求24所述的同位素取代物，以及药学上可接受的赋形剂。
26.一种预防和/或治疗MK2介导的疾病或病症患者的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-23任一项所述的化合物或其可药用盐、或权利要求24所述的同位素取代物、或权利要求25所述的药物组合物。
27.一种预防和/或治疗自身免疫病症、炎症性病症、癌症、纤维化病症或代谢病症患者的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-23任一项所述的化合物或其可药用盐、或权利要求24所述的同位素取代物、或权利要求25所述的药物组合物。
28.根据权利要求1-23任一项所述的化合物或其可药用盐、或权利要求24所述的同位素取代物、或权利要求25所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与MK2介导的病症的药物中的用途。
29.根据权利要求1-23任一项所述的化合物或其可药用盐、或权利要求24所述的同位素取代物、或权利要求25所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗自身免疫病症、炎症性病症、纤维化病症或代谢病症的药物中的用途。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105163738A (zh) * 2013-03-15 2015-12-16 西建阿维拉米斯研究公司 Mk2抑制剂和其用途
US20200102325A1 (en) * 2017-03-16 2020-04-02 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds useful as mk2 inhibitors
US20200102327A1 (en) * 2017-03-16 2020-04-02 Celgene Car Llc 9,10,11,12-tetrahydro-8h-[1,4]diazepino[5',6':4,5]thieno[3,2-f]quinolin-8-one compounds and uses thereof
US20210122762A1 (en) * 2017-03-16 2021-04-29 Celgene Car Llc Deuterated analogs of mk2 inhibitors and uses thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105163738A (zh) * 2013-03-15 2015-12-16 西建阿维拉米斯研究公司 Mk2抑制剂和其用途
US20200102325A1 (en) * 2017-03-16 2020-04-02 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds useful as mk2 inhibitors
US20200102327A1 (en) * 2017-03-16 2020-04-02 Celgene Car Llc 9,10,11,12-tetrahydro-8h-[1,4]diazepino[5',6':4,5]thieno[3,2-f]quinolin-8-one compounds and uses thereof
US20210122762A1 (en) * 2017-03-16 2021-04-29 Celgene Car Llc Deuterated analogs of mk2 inhibitors and uses thereof

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