CN105163738A - Mk2抑制剂和其用途 - Google Patents

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约瑟夫·约翰·麦克唐纳
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拉塞尔·C·彼得
乔立新
尤斯温德·辛格
汪涛
朱振东
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Abstract

本发明提供化合物、其组合物和其使用方法。

Description

MK2抑制剂和其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请第61/794,310号的优先权，所述申请的全部内容特此以引用的方式并入。
技术领域
本发明涉及适用作MK2激酶的抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物来治疗各种病症的方法。
背景技术
近年来，通过更好地了解与疾病相关的酶和其它生物分子的结构，已对寻求新颖治疗剂提供了极大的帮助。已经是广泛研究的主题的一类重要的酶是蛋白激酶。
蛋白激酶构成负责控制细胞内多种信号转导过程的结构上相关的酶的巨大家族。由于蛋白激酶的结构和催化功能保守，因此认为它们是从共同祖先基因演化而来的。几乎所有激酶均含有类似的250-300个氨基酸催化域。激酶可以根据其磷酸化的底物而分类成各家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。
有丝分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2(MAPKAPK2或MK2)介导多个p38MAPK相关性细胞反应。MK2为生产如肿瘤坏死因子α(TNFa)、白介素6(IL-6)和干扰素γ(IFNg)的细胞激素的重要细胞内调控因子，所述细胞激素涉及许多急性和慢性发炎性疾病，例如类风湿性关节炎和发炎性肠病。MK2存在于非刺激细胞的细胞核中且当刺激时，其易位到细胞质且使马铃薯球蛋白和HSP27磷酸化和活化。MK2也与心力衰竭、脑缺血性损伤、应激抗性的调节和正交TNF的生产有关。(参见迪克(Deak)等人,欧洲分子生物学学会(EMBO.)17:4426-4441(1998)；史(Shi)等人,生物化学(Biol.Chem.)383:1519-1536(2002)；斯塔克拉瓦拉(Staklatvala),药理学当前观点(Curr.Opin.)4:372-377(2004)，和白户(Shiroto)等人,分子和细胞心脏病学杂志(J.Mol.Cardiol.)38:93-97(2005))。
许多疾病与通过如上文所述的蛋白激酶介导事件触发的异常细胞反应相关。这些疾病包括(但不限于)自身免疫疾病、发炎性疾病、骨骼疾病、代谢疾病、神经和神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症和哮喘、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)和激素相关疾病。因此，仍需要寻找适用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
发明内容
现在已发现本发明化合物和其药学上可接受的组合物作为MK2的抑制剂有效。此类化合物具有通式I、II、II-e、III、III-d、IV、IV-b、V和VI：
或其药学上可接受的盐，其中关于上式的环A、环B、环B'、环C、环C'、环C”、环D、环E、环F、环F'、环G、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Ra、Y1、Y2、T和q中的每一者如在本文中的实施例中所定义和描述。在某些实施例中，R1为弹头基团。
本发明的化合物和其药学上可接受的组合物适用于治疗多种与由蛋白激酶介导事件触发的异常细胞反应相关的疾病、病症或病状。所述疾病、病症或病状包括本文中所述的疾病、病症或病状。
由本发明所提供的化合物也适用于研究生物学和病理学现象中的激酶；研究由所述激酶介导的细胞内信号转导途径；以及比较评估新激酶抑制剂。
附图说明
图1.经由质量修饰分析的共价修饰评估。
图2.图A展示来自未经处理的MK2蛋白质的胰蛋白酶消化物的肽指纹图谱，并且图B展示化合物II-20处理的MK2的酶解图谱。
图3.图A展示未经修饰的含有CYS140的肽(经乙酰胺烷基化)的MS/MS。图B展示经化合物II-20修饰的肽的MS/MS。
具体实施方式
1.本发明化合物的一般描述：
在某些实施例中，本发明提供MK2和其结合物的不可逆抑制剂。在一些实施例中，此类化合物包括本文所述的式的那些，或其药学上可接受的盐，其中每一变量如本文中所定义和描述。
2.化合物和定义：
本发明化合物包括在上文中一般描述，且通过本文所公开的类别、子类和种类进一步说明的那些化合物。如本文中所用，除非另外指明，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表,CAS版本,化学与物理手册(HandbookofChemistryandPhysics),第75版来鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(OrganicChemistry)”,托马斯索雷尔(ThomasSorrell),大学科学书籍(UniversityScienceBooks),索萨利托(Sausalito):1999和“马奇高等有机化学(March'sAdvancedOrganicChemistry)”,第5版,编辑：史密斯M.B.(Smith,M.B.)和马奇J.(March,J.),约翰·威利父子公司(JohnWiley&Sons),纽约(NewYork):2001中，这些文献的全部内容特此以引用的方式并入。
如本文所用的术语“脂族基(aliphatic/aliphaticgroup)”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即未分支)或分支链、经取代或未经取代烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元的单环烃或双环烃，但其不是芳族(在本文中也被称作“碳环”、“碳环基”、“环脂族基”或“环烷基”)，其与分子的其余部分具有单一附接点。除非另外规定，否则脂族基含有1-6个脂族碳原子。在一些实施例中，脂族基含有1-5个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基含有1-4个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基含有1-3个脂族碳原子，并且在其它实施例中，脂族基含有1-2个脂族碳原子。在一些实施例中，“碳环基”(或“环脂族基”或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不是芳族的单环C3-C8烃，其与分子的其余部分具有单一附接点。合适的脂族基包括(但不限于)直链或分支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基和其混合物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文中所用，术语“桥接双环”是指具有至少一个桥键的任何双环系统，即碳环或杂环，饱和或部分不饱和。如IUPAC所定义，“桥键”是多个原子或一个原子的未分支链或连接两个桥头的价键，其中“桥头”是键结到三个或三个以上骨架原子(除氢以外)的环系统的任何骨架原子。在一些实施例中，桥接双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。所述桥接双环基团在所属领域中是众所周知的并且包括在下文中阐述的那些基团，其中每个基团在任何可取代碳或氮原子处附接到分子的其余部分。除非另外规定，否则桥接双环基团任选地经一或多个如关于脂族基阐述的取代基取代。或者或另外，桥接双环基团的任何可取代氮为任选经取代的。示例性桥接双环包括：
术语“低碳烷基”是指C1-4直链或分支链烷基。示例性低碳烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低碳卤烷基”是指经一或多个卤素原子取代的C1-4直链或分支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N-取代吡咯烷基中))。
如本文中所用，术语“不饱和”意指具有一或多个不饱和单元的部分。
如本文中所用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和、直链或分支链烃链”是指如本文中所定义的直链或分支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选地为1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。经取代的亚烷基链是聚亚甲基，其中一或多个亚甲基氢原子经取代基置换。合适的取代基包括下文关于经取代的脂族基所描述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一或多个氢原子经取代基置换。合适的取代基包括下文关于经取代的脂族基所描述的取代基。
如本文中所用，术语“环亚丙基”是指以下结构的二价环丙基：
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中单独或作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五到十四个环成员的单环或双环系统，其中系统中的至少一个环是芳族并且其中系统中的每个环含有3到7个环成员。术语“芳基”可以与术语「芳基环」互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指芳环系统且示例性基团包括苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可以携有一或多个取代基。如本文中所用，在术语“芳基”范围内还包括芳环稠合到一或多个非芳族环的基团，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、啡啶基或四氢萘基等。
单独或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5到10个环原子、优选地5、6或9个环原子；在环阵列中共用6、10或14个π电子；并且除碳原子以外具有一到五个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式；和碱性氮的任何季铵化形式。示例性杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和喋啶基。如本文中所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括杂芳环稠合到一或多个芳基、环脂族基或杂环基环的基团，其中自由基或附接点在杂芳环上。示例性基团包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环或双环。术语“杂芳基(heteroaryl)”可以与术语“杂芳基环(heteroarylring)”、“杂芳基(heteroarylgroup)”或“杂芳族基(heteroaromatic)”互换使用，所述术语中的任一者包括任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。
如本文中所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基(heterocyclicradical)”和“杂环(heterocyclicring)”可互换使用并且是指稳定5到7元单环或7-10元双环杂环部分，其是饱和或部分不饱和的，并且除碳原子以外具有一或多个、优选地一到四个如上文所定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或+NR(如N-经取代吡咯烷基中)。
杂环可以在任何杂原子或碳原子处附接到其侧基，从而产生稳定结构，并且任何环原子可以任选地经取代。所述饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括四氢呋喃基、四氢噻吩基吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、二氮呯基、噁氮呯基、噻环氮己三烯基、吗啉基和奎宁环基。本文中术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环(heterocyclylring)”、“杂环基(heterocyclicgroup)”、“杂环部分(heterocyclicmoiety)”和“杂环基(heterocyclicradical)”可互换使用，且包括其中杂环基环稠合到一或多个芳基、杂芳基或环脂族环的基团，如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、啡啶基或四氢喹啉基，其中自由基或附接点在杂环基环上。杂环基可以是单环或双环。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选经取代。
如本文中所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。如本文中所定义，术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不打算包括芳基或杂芳基部分。
如本文中所述，本发明化合物可以含有“任选经取代”部分。一般来说，术语“经取代”无论前面有还是没有术语“任选地”，都意指指定部分的一或多个氢经合适的取代基置换。“经取代”适用于一或多个从结构明确或暗示的氢(例如是指至少且是指至少除非另外指示，否则“任选经取代”基团可以在基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何既定结构中的一个以上位置可以经一个以上选自规定基团的取代基取代时，在每一位置处取代基可以是相同或不同的。本发明所预想的取代基的组合优选地是形成稳定或化学可行的化合物的组合。如本文中所用，术语“稳定”是指化合物在经历允许其产生、检测和在某些实施例中其回收、纯化和用于本文中所公开的一或多种目的的条件时实质上不发生改变。
“任选经取代”基团的可取代碳原子的合适的单价取代基独立地是卤素；-(CH2)0-4R○；-(CH2)0-4OR○；-O(CH2)0-4R○、-O-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4CH(OR○)2；-(CH2)0-4SR○；-(CH2)0-4Ph，其可经R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经R○取代；-CH＝CHPh，其可经R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可经R○取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R○)2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)R○；-N(R○)C(S)R○；-(CH2)0-4N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)C(S)NR○ 2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○；-N(R○)N(R○)C(O)R○；-N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)N(R○)C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)R○；-C(S)R○；-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)SR○；-(CH2)0-4C(O)OSiR○ 3；-(CH2)0-4OC(O)R○；-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SR○；-(CH2)0-4SC(O)R○；-(CH2)0-4C(O)NR○ 2；-C(S)NR○ 2；-C(S)SR○；-SC(S)SR○、-(CH2)0-4OC(O)NR○ 2；-C(O)N(OR○)R○；-C(O)C(O)R○；-C(O)CH2C(O)R○；-C(NOR○)R○；-(CH2)0-4SSR○；-(CH2)0-4S(O)2R○；-(CH2)0-4S(O)2OR○；-(CH2)0-4OS(O)2R○；-S(O)2NR○ 2；-(CH2)0-4S(O)R○；-N(R○)S(O)2NR○ 2；-N(R○)S(O)2R○；-N(OR○)R○；-C(NH)NR○ 2；-P(O)2R○；-P(O)R○ 2；-OP(O)R○ 2；-OP(O)(OR○)2；SiR○ 3；-(C1-4直链或分支链亚烷基)O-N(R○)2；或-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)O-N(R○)2，其中每一R○可如下方所定义地经取代且独立地为氢、C1-6脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或不管以上定义，两个单独出现的R○与其中间原子结合在一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可以如下文所定义地经取代。
R○(或由两个单独出现的R○连同其中间原子形成的环)的合适的单价取代基独立地是卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤基R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(卤基R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中每一R●未经取代或当前面有“卤基”时，仅经一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。R○的饱和碳原子的合适二价取代基包括＝O和＝S。
“任选经取代”基团的饱和碳原子的合适的二价取代基包括以下各者：＝O(“氧代基”)、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每一单独出现的R*选自氢、可如下文所定义地经取代的C1-6脂族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合到“任选经取代”基团的邻接可取代碳的合适的二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个单独出现的R*选自氢、可如下文所定义地经取代的C1-6脂族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂族基的合适的取代基包括卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每个R●未经取代或当前面有“卤基”时，仅经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5员-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选经取代”基团的可取代氮的合适的取代基包括 或其中每一独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂族基、未经取代-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代5-6元饱和、部分不饱和或芳基环；或不管以上定义，两个单独出现的与其中间原子结合在一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂族基的合适的取代基独立地为卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每一R●未经取代或当前面有“卤基”时，仅经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文中所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在所属领域中众所周知。举例来说，S.M.贝尔奇(S.M.Berge)等人在以引用的方式并入本文中的药物科学杂志(J.PharmaceuticalSciences),1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适无机酸和有机酸与无机碱和有机碱的盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用所属领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它药学上可接受的盐包括(适当时)使用平衡离子(如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
除非另有说明，否则本文中所描绘的结构还意味着包括所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构形异构))形式；举例来说，对每一不对称中心的R和S组态、Z和E双键异构体以及Z和E构形异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体以及几何异构体(或构形异构体)混合物都在本发明的范围内。除非另外陈述，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。另外，除非另外陈述，否则本文中所描绘的结构还意味着包括不同之处仅在于存在一或多个同位素增浓原子的化合物。举例来说，包括由氘或氚置换氢或由13C或14C增浓的碳置换碳的具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。所述化合物适用作(例如)分析工具，用作生物分析中的探针，或用作根据本发明的治疗剂。在某些实施例中，所提供化合物的弹头部分R1包含一或多个氘原子。
如本文所用，术语“不可逆”或“不可逆抑制剂”是指能够以实质上非可逆的方式共价结合到激酶的抑制剂(即化合物)。也就是说，尽管可逆的抑制剂能够结合到激酶(但一般不能够与其形成共价键)，并且因此可以变得从激酶解离，不可逆抑制剂一旦已发生共价键形成，将保持实质上结合到激酶。不可逆抑制剂通常显示时间依赖性，借此抑制程度随着抑制剂与酶接触的时间而增加。在某些实施例中，一旦已发生共价键形成，不可逆抑制剂将保持实质上结合到激酶且将持续长于蛋白质的寿命的时段保持结合。
鉴别化合物是否充当不可逆抑制剂的方法为所属领域的一般技术人员已知。此类方法包括(但不限于)使用激酶的化合物的抑制概况的酶动态分析、使用在抑制剂化合物存在下经修饰的蛋白药物目标的质谱、不连续暴露(也被称作“冲刷”实验)和使用标记，如放射性标记抑制剂以显示酶的共价修饰，以及所属领域的技术人员已知的其它方法。
所属领域的一般技术人员将认识到，某些反应官能团可以充当“弹头”。如本文所用，术语“弹头”或“弹头基团”是指存在于本发明化合物上的官能团，其中官能团能够共价结合到存在于靶蛋白的结合袋中的氨基酸残基(如半胱氨酸、赖氨酸、组氨酸或其它能够经共价修饰的残基)，进而不可逆地抑制蛋白。应了解，如本文中所定义和描述的-L-Y基团提供此类弹头基团以共价且不可逆地抑制蛋白。在某些情况下，“前弹头基团”可以代替弹头基团使用。此类前弹头基团在体内或体外转化为弹头基团。
如本文中所用，术语“抑制剂”定义为结合到和/或抑制具有可测量亲和力的激酶的化合物。在某些实施例中，抑制剂的IC50和/或结合常数小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。在某些实施例中，抑制剂的IC50≤100nM；在某些实施例中，抑制剂的IC50为101-500nM；在某些实施例中，抑制剂的IC50为501-999nM；在某些实施例中，抑制剂的IC50≥1000nM。在某些实施例中，抑制剂的EC50≤100nM；在某些实施例中，抑制剂的EC50为101-500nM；在某些实施例中，抑制剂的EC50为501-999nM；在某些实施例中，抑制剂的EC50≥1000nM。
如本文中所用，术语“可测量亲和力”和“可测量地抑制”意指包含本发明化合物或其组合物和激酶的样品与不存在所述化合物或其组合物的包含激酶的等效样品之间的激酶活性的可测量变化。
本发明所预想的取代基和变量的组合仅仅是导致形成稳定化合物的组合。如本文中所用，术语“稳定”是指具有足以允许制造的稳定性且持续适用于本文中详述的目的(例如向个体治疗或预防性投与)的足够时间段维持化合物完整性的化合物。
本文中的变量的任何定义下的化学基团的列表的引述包括任何单一基团或所列基团组合形式的所述变量的定义。本文中的变量的实施例的引述包括任何单一实施例或与任何其它实施例或其部分组合形式的所述实施例。
3.示例性实施例的描述：
如本文所描述，本发明提供MK2激酶的不可逆抑制剂。本发明化合物包含如本文所描述的表示为R1的弹头基团。不希望受任何特定理论束缚，相信此类R1基团(即弹头基团)尤其适合于共价结合到MK2激酶的结合域中的关键半胱氨酸残基。所属领域的一般技术人员将了解，MK2激酶和其突变体在结合域中具有半胱氨酸残基。不希望受任何特定理论束缚，相信弹头基团与相关半胱氨酸的接近性促进通过弹头基团对半胱氨酸的共价修饰。
相关半胱氨酸残基也可以通过包括相关半胱氨酸的目标氨基酸序列的鉴别部分描述。因此，在某些实施例中，MK2的Cys140的特征在于Cys140为嵌入MK2的氨基酸序列中的半胱氨酸：
SEQIDNO.1：
MLSNSQGQSPPVPFPAPAPPPQPPTPALPHPPAQPPPPPPQQFPQFHVKSGLQIKKNAII
DDYKVTSQVLGLGINGKVLQIFNKRTQEKFALKMLQDCPKARREVELHWRASQCPHIVRIVDVYENLYAGRKCLLIVMECLDGGELFSRIQDRGDQAFTEREASEIMKSIGEAIQYLHSINIAHRDVKPENLLYTSKRPNAILKLTDFGFAKETTSHNSLTTPCYTPYYVAPEVLGPEKYDKSCDMWSLGVIMYILLCGYPPFYSNHGLAISPGMKTRIRMGQYEFPNPEWSEVSEEVKMLIRNLLKTEPTQRMTITEFMNHPWIMQSTKVPQTPLHTSRVLKEDKERWEDVKEEMTSALATMRVDYEQIKIKKIEDASNPLLLKRRKKARALEAAALAH。
Cys140更明显地提供于下文的缩写氨基酸序列中：
SEQIDNO.2：
NLYAGRKCLLIVMEC(140)LDGGELFSRIQDR。
在SEQIDNO.1和2中，半胱氨酸140均以加下划线的粗体突出显示。
在一些实施例中，本发明的化合物包括弹头基团，其特征在于提供的化合物共价修饰MK2的Cys140。
在某些实施例中，本发明的化合物包括弹头基团，其特征在于化合物共价修饰MK2的Cys140的标靶，进而不可逆地抑制激酶。
因此，在一些实施例中，R1弹头基团的特征在于如下文定义和描述的-L-Y部分能够共价结合到半胱氨酸残基，进而不可逆地抑制所述酶。在一些实施例中，半胱氨酸残基为MK2的Cys140。所属领域的一般技术人员将认识到，如本文中所定义的多种弹头基团适合于此类共价结合。此类R1基团包括(但不限于)此处所描述和下文所描绘的那些。
根据一个方面，本发明提供一种式I化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为选自以下各者的任选经取代基团：或3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
Y1为CR2或N；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R1为弹头基团；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R3为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R4为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R3和R4与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
在某些实施例中，R1为弹头基团，其中当环A为5或6元环时，那么R1附接到与T所附接的位置邻接的原子紧邻的原子(即在环A为苯基的情况下，R1在间位附接)，或R1附接到与T所附接的位置邻接的原子(即在环A为苯基的情况下，R1在邻位附接)。
在一些实施例中，环A为其中R1、Y1、R2和q中的每一者如上文所定义且如本文所描述。在某些实施例中，环A为其中Y1为CH(即环A为苯基)。在一些实施例中，Y1为N。
在某些实施例中，环A为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环。
在各种实施例中，环A为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基。
在某些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A选自下表1中所描绘的那些。
在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为氢。
在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为任选经取代C1-6脂族基。在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为任选经取代苯基。在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为-CF3。
在某些实施例中，Y2为N。在某些实施例中，Y2为CR'。
在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为氢。
在某些实施例中，Y2为CR'，其中R为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为任选经取代C1-6脂族基。在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为任选经取代苯基。在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，每一R2独立地为氢。
在某些实施例中，每一R2独立地为-R。
在某些实施例中，每一R2独立地为卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
在某些实施例中，每一R2独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基。
在某些实施例中，每一R2独立地为哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基或吡咯啉基。
在某些实施例中，每一R2独立地为
在某些实施例中，每一R2独立地为
在某些实施例中，每一R2独立地为-CH3、-F、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2NH2或-OCH2CH2OCH3。
在某些实施例中，每一R2独立地为-CH3、-F、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH2NMe2或-OCH2CH2OCH3。
在一些实施例中，每一R2独立地选自下表1中所描绘的那些。
在某些实施例中，R3为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R3选自下表1中所描绘的那些。
在某些实施例中，R4为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R4选自下表1中所描绘的那些。
在某些实施例中，R3和R4与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，R3和R4与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，R3和R4与其所连接的碳原子结合在一起以形成具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环。在某些实施例中，R3和R4与其所连接的碳原子结合在一起以形成具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，R3和R4与其所连接的碳原子结合在一起以形成螺环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、芴基、茚满基、四氢萘基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、咪唑烷基、咪唑啉基、吲哚啉基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异色满基、异吲哚啉基、吗啉基、八氢异喹啉基、噁唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、4H-喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基或呫吨基。
在某些实施例中，R3和R4与其所连接的碳原子结合在一起以形成：
在某些实施例中，R3和R4与其所连接的碳原子结合在一起以形成：在一些实施例中，由R3和R4形成的环选自下表1中所描绘的那些。
在某些实施例中，每一Ra独立地为氢。在某些实施例中，每一Ra独立地为任选经取代C1-6脂族基。在一些实施例中，每一Ra选自下表1中所描绘的那些。
在各种实施例中，T为共价键。
在各种实施例中，T为-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
在各种实施例中，T为-N(R)-、-C(O)N(R)-或-N(R)C(O)-。在一些实施例中，T选自下表1中所描绘的那些。
在各种实施例中，本发明提供一种式I-a化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、Y1、Y2和q中的每一者如上文所定义且如在上文和此处的实施例、类别和子类中所单独或组合描述。
在各种实施例中，本发明提供一种式I-aa化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、Y2和q中的每一者如上文所定义且如在上文和此处的实施例、类别和子类中所单独或组合描述。
在各种实施例中，本发明提供一种式I-b化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、Y1、Y2和q中的每一者如上文所定义且如在上文和此处的实施例、类别和子类中所单独或组合描述。
在各种实施例中，本发明提供一种式I-bb化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、Y2和q中的每一者如上文所定义且如在上文和此处的实施例、类别和子类中所单独或组合描述。
在各种实施例中，本发明提供一种式I-c化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、R1、R2、Y2、T和q中的每一者如上文所定义且如在上文和此处的实施例、类别和子类中所单独或组合描述，且其中环A为
在某些实施例中，本发明提供一种选自下表1中所描绘的那些化合物的化合物：
表1：示例性式I化合物
在一些实施例中，本发明提供一种上表1中所描绘的化合物，或其药学上可接受的盐。
当化合物表示为外消旋时，也通过所述结构设想和包含其对映异构体和/或非对映异构体中的每一者。
根据另一方面，本发明提供一种式II化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环B为选自以下各者的任选经取代基团：或3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
Y1为CR2或N；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R1为弹头基团；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R6为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R7为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R6和R7结合在一起以形成C2-6亚烷基；
R8为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R9为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-；
其限制条件为当Y1为CH；Y2为CH；R6、R7、R8、R9和Ra中的每一者为氢；且T为共价键时，那么(R2)q中的至少一者不为氢。
在某些实施例中，R1为弹头基团，其中当环B为5或6元环时，那么R1附接到与T所附接的位置邻接的原子紧邻的原子(即在环B为苯基的情况下，R1在间位附接)，或R1附接到与T所附接的位置邻接的原子(即在环B为苯基的情况下，R1在邻位附接)。
在一些实施例中，环B为其中R1、R2、Y1和q中的每一者如上文所定义且如本文所描述。在某些实施例中，环B为其中Y1为CH(即环B为苯基)。在一些实施例中，Y1为N。
在某些实施例中，环B为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环。
在各种实施例中，环B为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基。
在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为氢。
在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为任选经取代C1-6脂族基。在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为任选经取代苯基。在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为卤基。在某些实施例中，R2为F。
在某些实施例中，环B为
在某些实施例中，环B为
在某些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B选自下表2中所描绘的那些。
在某些实施例中，Y2为N。在某些实施例中，Y2为CR'。
在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为氢。
在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为任选经取代C1-6脂族基。在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为任选经取代苯基。在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，每一R2独立地为氢。
在某些实施例中，每一R2独立地为-R。
在某些实施例中，每一R2独立地为卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
在某些实施例中，每一R2独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基。
在某些实施例中，每一R2独立地为哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基或吡咯啉基。
在某些实施例中，每一R2独立地为
在某些实施例中，每一R2独立地为
在某些实施例中，每一R2独立地为-CH3、-F、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2NH2或-OCH2CH2OCH3。在某一实施例中，每一R2选自下表2中所描绘的那些。
在各种实施例中，R6为氢。在各种实施例中，R6为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在各种实施例中，R6为任选经取代C1-6脂族基。在各种实施例中，R6为任选经取代苯基。在各种实施例中，R6为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在各种实施例中，R6为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在各种实施例中，R6为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R6选自下表2中所描绘的那些。
在各种实施例中，R7为氢。在各种实施例中，R7为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在各种实施例中，R7为任选经取代C1-6脂族基。在各种实施例中，R7为任选经取代苯基。在各种实施例中，R7为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在各种实施例中，R7为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在各种实施例中，R7为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R7选自下表2中所描绘的那些。
在各种实施例中，R6和R7结合在一起以形成C2-6亚烷基。
在各种实施例中，R6和R7结合在一起以形成C2亚烷基。
在各种实施例中，R6和R7结合在一起以形成C3亚烷基。
在各种实施例中，R8为氢。在各种实施例中，R8为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在各种实施例中，R8为任选经取代C1-6脂族基。在各种实施例中，R8为任选经取代苯基。在各种实施例中，R8为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在各种实施例中，R8为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在各种实施例中，R8为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R8选自下表2中所描绘的那些。
在各种实施例中，R9为氢。在各种实施例中，R9为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在各种实施例中，R9为任选经取代C1-6脂族基。在各种实施例中，R9为任选经取代苯基。在各种实施例中，R9为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在各种实施例中，R9为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在各种实施例中，R9为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R9选自下表2中所描绘的那些。
在各种实施例中，R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在各种实施例中，R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环。在各种实施例中，R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环。在各种实施例中，R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在各种实施例中，R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成3元饱和或部分不饱和碳环。在各种实施例中，R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成4元饱和或部分不饱和碳环。在各种实施例中，R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成5元饱和或部分不饱和碳环。在各种实施例中，R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成6元饱和或部分不饱和碳环。在各种实施例中，R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成7元饱和或部分不饱和碳环。
在各种实施例中，R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在各种实施例中，每一Ra独立地为氢。在各种实施例中，每一Ra独立地为任选经取代C1-6脂族基。
在各种实施例中，T为共价键。
在各种实施例中，T为-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
在各种实施例中，T为-O-、-N(R)-、-C(O)N(R)-或-N(R)C(O)-。在一些实施例中，T选自下表2中所描绘的那些。
在各种实施例中，本发明提供一种II-a化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R8、R9、Y1、Y2、T和q中的每一者如上文所定义且如在上文和此处的实施例、类别和子类中所单独或组合描述。
在各种实施例中，本发明提供一种II-b化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R8、R9、Y1、Y2、T和q中的每一者如上文所定义且如在上文和此处的实施例、类别和子类中所单独或组合描述。
在各种实施例中，本发明提供一种II-c化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、T和q中的每一者如上文所定义且如在上文和此处的实施例、类别和子类中所单独或组合描述。
在各种实施例中，本发明提供一种II-d化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R6、R7、R8、R9、Y2、T和q中的每一者如上文所定义且如在上文和此处的实施例、类别和子类中所单独或组合描述，且环B为
在各种实施例中，本发明提供一种II-d化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R6、R7、R8、R9、Y2、T和q中的每一者如上文所定义且如在上文和此处的实施例、类别和子类中所单独或组合描述，且环B为
在某些实施例中，本发明提供一种选自表2中所描绘的那些化合物的化合物：
表2：示例性式II化合物
在一些实施例中，本发明提供上表2中所描绘的化合物，或其药学上可接受的盐。
根据另一方面，本发明提供一种式II-e化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环B'为或选自以下各者的任选经取代基团：3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；或
Y1为CR2或N；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R1为弹头基团；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R6为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R7为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R6和R7结合在一起以形成C2-6亚烷基或C2-6亚烯基；
R8为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R9为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
在某些实施例中，R1为弹头基团，其中当环B'为5或6元环时，那么R1附接到与T所附接的位置邻接的原子紧邻的原子(即在环B'为苯基的情况下，R1在间位附接)，或R1附接到与T所附接的位置邻接的原子(即在环B'为苯基的情况下，R1在邻位附接)。
在某些实施例中，环B'为其中R1、R2、Y1和q中的每一者如上文所定义且如本文所描述。在各种实施例中，环B'为其中Y1为CH。在一些实施例中，Y1为N。
在各种实施例中，环B'为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元饱和或部分不饱和杂环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环。
在各种实施例中，环B'为3-8元饱和或部分不饱和碳环。
在各种实施例中，环B'为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在各种实施例中，环B'为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。
在各种实施例中，环B'为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基。
在某些实施例中，环B'为
在各种实施例中，环B'为
在一些实施例中，环B'选自下表3中所描绘的那些。
在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为氢。
在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为任选经取代C1-6脂族基。在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为任选经取代苯基。在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，每一R2独立地为氢。
在某些实施例中，每一R2独立地为-R。
在某些实施例中，每一R2独立地为卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
在某些实施例中，每一R2独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基。
在某些实施例中，每一R2独立地为哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基或吡咯啉基。
在某些实施例中，每一R2独立地为
在某些实施例中，每一R2独立地为-CH3、-F、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2NH2或-OCH2CH2OCH3。在某些实施例中，每一R2为-F、-CF3、-OCH3、-OCH2CH2CH2NH2或-OCH2CH2OCH3。
在各种实施例中，R6为氢。在各种实施例中，R6为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在各种实施例中，R6为任选经取代C1-6脂族基。在各种实施例中，R6为任选经取代苯基。在各种实施例中，R6为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在各种实施例中，R6为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在各种实施例中，R6为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R6选自下表3中所描绘的那些。
在各种实施例中，R7为氢。在各种实施例中，R7为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在各种实施例中，R7为任选经取代C1-6脂族基。在各种实施例中，R7为任选经取代苯基。在各种实施例中，R7为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在各种实施例中，R7为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在各种实施例中，R7为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R7选自下表3中所描绘的那些。
在各种实施例中，R6和R7结合在一起以形成C2-6亚烷基。
在各种实施例中，R6和R7结合在一起以形成C2亚烷基。
在各种实施例中，R6和R7结合在一起以形成C3亚烷基。
在各种实施例中，R6和R7结合在一起以形成C2-6亚烯基。
在各种实施例中，R6和R7结合在一起以形成C2亚烯基。
在各种实施例中，R6和R7结合在一起以形成C3亚烯基。
在各种实施例中，R8为氢。在各种实施例中，R8为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在各种实施例中，R8为任选经取代C1-6脂族基。在各种实施例中，R8为任选经取代苯基。在各种实施例中，R8为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在各种实施例中，R8为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在各种实施例中，R8为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R8选自下表3中所描绘的那些。
在各种实施例中，R9为氢。在各种实施例中，R9为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在各种实施例中，R9为任选经取代C1-6脂族基。在各种实施例中，R9为任选经取代苯基。在各种实施例中，R9为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在各种实施例中，R9为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在各种实施例中，R9为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R9选自下表3中所描绘的那些。
在各种实施例中，R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在各种实施例中，R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环。在各种实施例中，R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环。在各种实施例中，R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在各种实施例中，R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成3元饱和或部分不饱和碳环。在各种实施例中，R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成4元饱和或部分不饱和碳环。在各种实施例中，R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成5元饱和或部分不饱和碳环。在各种实施例中，R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成6元饱和或部分不饱和碳环。在各种实施例中，R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成7元饱和或部分不饱和碳环。
在各种实施例中，R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在各种实施例中，每一Ra独立地为氢。在各种实施例中，每一Ra独立地为任选经取代C1-6脂族基。
在各种实施例中，T为共价键。
在各种实施例中，T为-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
在各种实施例中，T为-O-、-N(R)-、-C(O)N(R)-或-N(R)C(O)-。在一些实施例中，T选自下表3中所描绘的那些。
在各种实施例中，本发明提供一种式II-e化合物，其中部分选自以下结构中的任一者：
在各种实施例中，本发明提供一种式II-ee化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、Y2、T和q中的每一者如上文所定义且如在上文和此处的实施例、类别和子类中所单独或组合描述。
在某些实施例中，本发明提供一种选自下表3中所描绘的那些化合物的化合物：
表3：示例性式II-e化合物
在一些实施例中，本发明提供上表3中所描绘的化合物，或其药学上可接受的盐。根据另一方面，本发明提供一种式III化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环C为选自以下各者的任选经取代基团：或3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；或
环C'为或不存在；
其中如果环C'不存在，那么T附接到苯并环上S的对位；
Y1为CR2或N；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R1为弹头基团；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R5为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
在某些实施例中，R1为弹头基团，其中当环C为5或6元环时，那么R1附接到与T所附接的位置邻接的原子紧邻的原子(即在环C为苯基的情况下，R1在间位附接)，或R1附接到与T所附接的位置邻接的原子(即在环C为苯基的情况下，R1在邻位附接)。
在某些实施例中，环C为其中Y1为CH(即苯基)。在一些实施例中，Y1为N。
在某些实施例中，环C为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环。
在各种实施例中，环C为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基。
在某些实施例中，Y1为N。在某些实施例中，Y1为CR2。
在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为氢。
在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为任选经取代C1-6脂族基。在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为任选经取代苯基。在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，环C为
在某些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C选自下表4中所描绘的那些。
在某些实施例中，环C'为
在某些实施例中，Y2为N。在某些实施例中，Y2为CR'。
在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为氢。
在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为任选经取代C1-6脂族基。在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为任选经取代苯基。在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，环C'为不存在。
在某些实施例中，每一R2独立地为氢。
在某些实施例中，每一R2独立地为-R。
在某些实施例中，每一R2独立地为卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
在某些实施例中，每一R2独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基。
在某些实施例中，每一R2独立地为哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基或吡咯啉基。
在某些实施例中，每一R2独立地为
在某些实施例中，每一R2独立地为-CH3、-F、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2NH2或-OCH2CH2OCH3。
在某些实施例中，每一R2独立地为-F、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCH2CH2OCH3。在一些实施例中，每一R2选自下表4中所描绘的那些。
在某些实施例中，R5为氢。
在某些实施例中，R5为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，R5为任选经取代C1-6脂族基。在某些实施例中，R5为任选经取代苯基。在某些实施例中，R5为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，R5为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在某些实施例中，R5为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，R5为甲基。在一些实施例中，R5选自下表4中所描绘的那些。
在各种实施例中，每一Ra独立地为氢。在各种实施例中，每一Ra独立地为任选经取代C1-6脂族基。在一些实施例中，Ra选自下表4中所描绘的那些。
在各种实施例中，T为共价键。
在各种实施例中，T为-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
在各种实施例中，T为-O-、-N(R)-、-C(O)N(R)-或-N(R)C(O)-。在一些实施例中，T选自下表4中所描绘的那些。
在各种实施例中，本发明提供一种式III化合物，其中部分选自以下结构中的任一者：
在各种实施例中，本发明提供一种式III-a化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R5、Y1、Y2、T和q中的每一者如上文所定义且如在上文和此处的实施例、类别和子类中所单独或组合描述。
在各种实施例中，本发明提供一种式III-aa化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R5、Y1和q中的每一者如上文所定义且如在上文和此处的实施例、类别和子类中所单独或组合描述。
在各种实施例中，本发明提供一种式III-b化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R5、Y1、Y2、T和q中的每一者如上文所定义且如在上文和此处的实施例、类别和子类中所单独或组合描述。
在各种实施例中，本发明提供一种式III-bb化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R5、T和q中的每一者如上文所定义且如在上文和此处的实施例、类别和子类中所单独或组合描述。
在各种实施例中，本发明提供一种式III-c化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环C'、R1、R2、R5、T和q中的每一者如上文所定义且如在上文和此处的实施例、类别和子类中所单独或组合描述，其中：
环C为
在各种实施例中，本发明提供一种式III-c化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环C'、R1、R2、R5、T和q中的每一者如上文所定义且如在上文和此处的实施例、类别和子类中所单独或组合描述，其中：
环C为
在某些实施例中，本发明提供一种选自下表4中所描绘的那些化合物的化合物：
表4：示例性式III化合物
在一些实施例中，本发明提供上表4中所描绘的化合物，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供一种式III-d化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环C”为选自以下各者的任选经取代基团：或3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
Y1为CR2或N；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R1为弹头基团；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R5为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
在某些实施例中，R1为弹头基团，其中当环C”为5或6元环时，那么R1附接到与T所附接的位置邻接的原子紧邻的原子(即在环C”为苯基的情况下，R1在间位附接)，或R1附接到与T所附接的位置邻接的原子(即在环C'为苯基的情况下，R1在邻位附接)。
在某些实施例中，环C”为其中Y1为CH(即苯基)。在一些实施例中，Y1为N。
在某些实施例中，环C”为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环。
在各种实施例中，环C”为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基。
在某些实施例中，Y1为CR2，其中CR2为氢。
在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为任选经取代C1-6脂族基。在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为任选经取代苯基。在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在某些实施例中，Y1为CR2，其中R2为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，环C”为
在某些实施例中，环C”为
在一些实施例中，环C”选自下表5中所描绘的那些。
在某些实施例中，Y2为N。在某些实施例中，Y2为CR'。
在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为氢。
在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为任选经取代C1-6脂族基。在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为任选经取代苯基。在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在某些实施例中，Y2为CR'，其中R'为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，每一R2独立地为氢。
在某些实施例中，每一R2独立地为-R。
在某些实施例中，每一R2独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基。
在某些实施例中，每一R2独立地为哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基或吡咯啉基。
在某些实施例中，每一R2独立地为
在某些实施例中，每一R2独立地为卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
在某些实施例中，每一R2独立地为-CH3、-F、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2NH2或-OCH2CH2OCH3。在某些实施例中，每一R2独立地为-F、-CF3、-OCH3或-OCH2CH2OCH3。在一些实施例中，每一R2选自下表5中所描绘的那些。
在某些实施例中，R5为氢。
在某些实施例中，R5为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，R5为任选经取代C1-6脂族基。在某些实施例中，R5为任选经取代苯基。在某些实施例中，R5为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，R5为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在某些实施例中，R5为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，R5为甲基。在一些实施例中，R5选自下表5中所描绘的那些。
在各种实施例中，每一Ra独立地为氢。在各种实施例中，每一Ra独立地为任选经取代C1-6脂族基。
在各种实施例中，T为共价键。
在各种实施例中，T为-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
在各种实施例中，T为-O-、-N(R)-、-C(O)N(R)-或-N(R)C(O)-。在一些实施例中，T选自下表5中所描绘的那些。
在某些实施例中，本发明提供一种选自下表5中所描绘的那些化合物的化合物：
表5：示例性式III-d化合物
在一些实施例中，本发明提供上表5中所描绘的化合物，或其药学上可接受的盐。
根据另一方面，本发明提供一种式IV化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环D为选自以下各者的任选经取代基团：具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合5-6元单环杂芳基环，和具有1-3个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合4-7元饱和或部分不饱和杂环；
环E为选自以下各者的任选经取代基团：苯基、任选地经桥接的3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环和具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
Y1为CR2或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R1为弹头；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
在某些实施例中，R1为弹头，其中R1处于邻位或间位。在一些实施例中，R1为弹头，其中R1处于邻位。在一些实施例中，R1为弹头，其中R1处于间位。
在某些实施例中，环D为具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代稠合5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，环D为具有1-3个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代稠合4-7元饱和或部分不饱和杂环。
在某些实施例中，环D为任选经取代稠合咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、异噁唑基、吗啉基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基或喹喔啉基。
在某些实施例中，环D为
在一些实施例中，环D选自下表6中所描绘的那些。
在各种实施例中，环E为任选经取代苯基。
在各种实施例中，环E为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。
在各种实施例中，环E为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。
在各种实施例中，环E为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元饱和或部分不饱和杂环。
在各种实施例中，环E为任选经取代环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基。
在某些实施例中，环E为
在各种实施例中，环E为
在一些实施例中，环E选自下表6中所描绘的那些。
在各种实施例中，Y1为CR2。在各种实施例中，Y1为N。在各种实施例中，Y1为CH。
在某些实施例中，每一R2独立地为氢。
在某些实施例中，每一R2独立地为-R。
在某些实施例中，每一R2为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基。
在某些实施例中，每一R2独立地为哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基或吡咯啉基。
在某些实施例中，每一R2独立地为
在某些实施例中，每一R2独立地为卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
在某些实施例中，每一R2独立地为-CH3、-F、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2NH2或-OCH2CH2OCH3。在某些实施例中，每一R2独立地为OCH3或-OCH2CH3。在一些实施例中，每一R2选自下表6中所描绘的那些。
在各种实施例中，每一Ra独立地为氢。在各种实施例中，每一Ra独立地为任选经取代C1-6脂族基。在一些实施例中，Ra选自下表6中所描绘的那些。
在各种实施例中，T为共价键。
在各种实施例中，T为-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
在各种实施例中，T为-O-、-N(R)-、-C(O)N(R)-或-N(R)C(O)-。在一些实施例中，T选自下表6中所描绘的那些。
在各种实施例中，本发明提供一种式IV-a化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环E、R1、R2、Y1、T和q中的每一者如上文所定义且如在上文和此处的实施例、类别和子类中所单独或组合描述。
在某些实施例中，本发明提供一种选自下表6中所描绘的那些化合物的化合物：
表6：示例性式IV化合物
在一些实施例中，本发明提供上表6中所描绘的化合物，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供一种式IV-b化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环D为选自以下各者的任选经取代基团：具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合5-6元单环杂芳基环，和具有1-3个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合4-7元饱和或部分不饱和杂环；
环E为选自以下各者的任选经取代基团：苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环和具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
R1为弹头基团；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；且
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基。
在某些实施例中，环D为具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代稠合5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，环D为具有1-3个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代稠合4-7元饱和或部分不饱和杂环。
在某些实施例中，环D为任选经取代稠合咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、异噁唑基、吗啉基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基或喹喔啉基。
在某些实施例中，环D为
在一些实施例中，环D选自下表7中所描绘的那些。
在各种实施例中，环E为任选经取代苯基。
在各种实施例中，环E为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。
在各种实施例中，环E为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。
在各种实施例中，环E为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元饱和或部分不饱和杂环。
在各种实施例中，环E为任选经取代环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基。
在各种实施例中，环E为
在各种实施例中，环E为
在一些实施例中，环E选自下表7中所描绘的那些。
在某些实施例中，R2为氢。
在某些实施例中，R2为-R。
在某些实施例中，R2为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基。
在某些实施例中，R2为哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基或吡咯啉基。
在某些实施例中，R2为卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
在某些实施例中，R2独立地为-CH3、-F、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2NH2或-OCH2CH2OCH3。在某些实施例中，R2为-F、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH2CH2NH2或-OCH2CH2OCH3。在某些实施例中，R2为-CH3。在一些实施例中，每一R2选自下表7中所描绘的那些。
在各种实施例中，每一Ra独立地为氢。在各种实施例中，每一Ra独立地为任选经取代C1-6脂族基。在一些实施例中，Ra选自下表7中所描绘的那些。
在某些实施例中，本发明提供一种选自下表7中所描绘的那些化合物的化合物：
表7：示例性式IV-b化合物
在一些实施例中，本发明提供一种上表7中所描绘的式IV-b化合物，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供一种式V化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环F为选自以下各者的任选经取代基团：苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
R1为弹头基团；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R10为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R11为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R10和R11与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
n为1或2；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
在某些实施例中，R1为弹头基团，其中当环F为5或6元环时，那么R1附接到与T所附接的位置邻接的原子紧邻的原子(即在环F为苯基的情况下，R1在间位附接)，或R1附接到与T所附接的位置邻接的原子(即在环F为苯基的情况下，R1在邻位附接)。
在各种实施例中，环F为任选经取代苯基。在各种实施例中，环F为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在各种实施例中，环F为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在各种实施例中，环F为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，环F为任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环。
在各种实施例中，环F为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基。
在某些实施例中，环F为选自苯基、环己基、哌啶基和噁唑基的任选经取代基团。
在某些实施例中，环F如本文中所定义地经取代。
在某些实施例中，环F为
示例性环F基团阐述如下：
在一些实施例中，环F选自下表8中所描绘的那些。
在某些实施例中，每一R2为氢。
在某些实施例中，每一R2独立地为-R。
在某些实施例中，每一R2独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、直链或分支链丁基、直链或分支链戊基或直链或分支链己基。在各种实施例中，每一R2独立地为F、Cl、Br或I。
在某些实施例中，每一R2独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基。
在某些实施例中，每一R2独立地为
在某些实施例中，每一R2独立地为卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
在某些实施例中，每一R2独立地为-CH3、-F、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2NH2或-OCH2CH2OCH3。在某些实施例中，R2为OCH3。
在某些实施例中，R10为氢。在某些实施例中，R10为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，每一R2独立地选自下表8中所描绘的那些。
在某些实施例中，R10为任选经取代C1-6脂族基。在某些实施例中，R10为任选经取代苯基。在某些实施例中，R10为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，R10为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在某些实施例中，R10为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R10选自下表8中所描绘的那些。
在某些实施例中，R11为氢。在某些实施例中，R11为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，R11为任选经取代C1-6脂族基。在某些实施例中，R11为任选经取代苯基。在某些实施例中，R11为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，R11为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在某些实施例中，R11为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R11选自下表8中所描绘的那些。
在各种实施例中，R10和R11与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环。
在各种实施例中，R10和R11与其所连接的碳原子结合在一起以形成具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环。
在各种实施例中，R10和R11与其所连接的碳原子结合在一起以形成具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在各种实施例中，R10和R11与其所连接的碳原子结合在一起以形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在各种实施例中，R10和R11与其所连接的碳原子结合在一起以形成环丁基。
在各种实施例中，每一Ra独立地为氢。在各种实施例中，每一Ra独立地为任选经取代C1-6脂族基。在一些实施例中，每一Ra独立地选自下表8中所描绘的那些。
在各种实施例中，T为共价键。
在各种实施例中，T为-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
在各种实施例中，T为-N(R)-、-C(O)-、-C(O)N(R)-或-N(R)C(O)-。在一些实施例中，T选自下表8中所描绘的那些。
在各种实施例中，本发明提供一种式V化合物，其中部分选自以下结构中的任一者：
在各种实施例中，本发明提供一种式V-a化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环F、R1、R2、T和q中的每一者如上文所定义且如在上文和此处的实施例、类别和子类中所单独或组合描述。
在各种实施例中，本发明提供一种式V-b化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环F、R1、R2、T和q中的每一者如上文所定义且如在上文和此处的实施例、类别和子类中所单独或组合描述。
在某些实施例中，本发明提供一种选自下表8中所描绘的那些化合物的化合物：
表8：示例性式V化合物
在一些实施例中，本发明提供一种上表8中所描绘的式V化合物，或其药学上可接受的盐。
当化合物表示为外消旋时，也通过所述结构设想和包含其对映异构体和/或非对映异构体中的每一者。
在某些方面中，本发明提供一种式V-c化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环F'为选自以下各者的任选经取代基团：苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
R1为弹头基团；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R10为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R11为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R10和R11与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
n为1或2；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
在某些实施例中，R1为弹头基团，其中当环F'为5或6元环时，那么R1附接到与T所附接的位置邻接的原子紧邻的原子(即在环F'为苯基的情况下，R1在间位附接)，或R1附接到与T所附接的位置邻接的原子(即在环F'为苯基的情况下，R1在邻位附接)。
在各种实施例中，环F为任选经取代苯基。在各种实施例中，环F为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在各种实施例中，环F为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在各种实施例中，环F为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，环F为任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环。
在各种实施例中，环F为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基。
在某些实施例中，环F为选自苯基、环己基、哌啶基和噁唑基的任选经取代基团。在某些实施例中，环F如本文中所定义地经取代。
在某些实施例中，环F为
示例性环F基团阐述如下：
在一些实施例中，环F选自下表9中所描绘的那些。
在某些实施例中，每一R2为氢。
在某些实施例中，每一R2独立地为-R。
在某些实施例中，每一R2独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、直链或分支链丁基、直链或分支链戊基或直链或分支链己基。在各种实施例中，每一R2独立地为F、Cl、Br或I。
在某些实施例中，每一R2独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基。
在某些实施例中，每一R2独立地为
在某些实施例中，每一R2独立地为卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
在某些实施例中，每一R2独立地为-CH3、-F、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2NH2或-OCH2CH2OCH3。在某些实施例中，R2为OCH3。在一些实施例中，每一R2独立地选自下表9中所描绘的那些。
在某些实施例中，Y2为N。在某些实施例中，Y2为CR'且R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，R10为氢。在某些实施例中，R10为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，R10为任选经取代C1-6脂族基。在某些实施例中，R10为任选经取代苯基。在某些实施例中，R10为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，R10为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在某些实施例中，R10为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R10选自下表9中所描绘的那些。
在某些实施例中，R11为氢。在某些实施例中，R11为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，R11为任选经取代C1-6脂族基。在某些实施例中，R11为任选经取代苯基。在某些实施例中，R11为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，R11为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在某些实施例中，R11为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R11选自下表9中所描绘的那些。
在各种实施例中，R10和R11与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环。
在各种实施例中，R10和R11与其所连接的碳原子结合在一起以形成具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环。
在各种实施例中，R10和R11与其所连接的碳原子结合在一起以形成具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在各种实施例中，R10和R11与其所连接的碳原子结合在一起以形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在各种实施例中，R10和R11与其所连接的碳原子结合在一起以形成环丁基。
在各种实施例中，每一Ra独立地为氢。在各种实施例中，每一Ra独立地为任选经取代C1-6脂族基。在一些实施例中，每一Ra独立地选自下表9中所描绘的那些。
在各种实施例中，T为共价键。
在各种实施例中，T为-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
在各种实施例中，T为-N(R)-、-C(O)-、-C(O)N(R)-或-N(R)C(O)-。在一些实施例中，T选自下表9中所描绘的那些。
在各种实施例中，本发明提供一种式V-cc化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环F'、R1、R2、R10、R11、T和q中的每一者如上文所定义且如在上文和此处的实施例、类别和子类中所单独或组合描述。
在某些实施例中，本发明提供一种选自下表9中所描绘的那些化合物的化合物：
表9：示例性式V-c化合物
在一些实施例中，本发明提供上表9中所描绘的化合物，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供一种式VI化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环G为选自以下各者的任选经取代基团：苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
或环G不存在，且R1附接到T；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R1为弹头基团；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R12为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
在某些实施例中，R1为弹头基团，其中当环G为5或6元环时，那么R1附接到与T所附接的位置邻接的原子紧邻的原子(即在环G为苯基的情况下，R1在间位附接)，或R1附接到与T所附接的位置邻接的原子(即在环G为苯基的情况下，R1在邻位附接)。
在各种实施例中，环G为任选经取代苯基。在各种实施例中，环G为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在各种实施例中，环G为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在各种实施例中，环G为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。
在各种实施例中，环G为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基。
在某些实施例中，环G为选自苯基、环己基、哌啶基和噁唑基的任选经取代基团。
在某些实施例中，环G如本文中所定义地经取代。
示例性环G基团阐述如下：
示例性环G基团阐述如下：
在一些实施例中，环G选自下表10中所描绘的那些。
在某些实施例中，环G不存在。
在某些实施例中，每一R2为氢。
在某些实施例中，每一R2独立地为-R。
在某些实施例中，每一R2独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基或呫吨基。
在某些实施例中，每一R2独立地为哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基或吡咯啉基。
在某些实施例中，每一R2独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、直链或分支链丁基、直链或分支链戊基或直链或分支链己基。
在某些实施例中，每一R2独立地为卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
在某些实施例中，每一R2独立地为-CH3、-F、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2NH2或-OCH2CH2OCH3。在某些实施例中，每一R2独立地为-F、-CF3、-OCH3、-OCH2CH2CH2NH2或-OCH2CH2OCH3。在一些实施例中，每一R2独立地选自下表10中所描绘的那些。
在某些实施例中，R12为氢。
在某些实施例中，R12为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，R12为任选经取代C1-6脂族基。在某些实施例中，R12为任选经取代苯基。在某些实施例中，R12为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，R12为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环。在某些实施例中，R12为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环。
在某些实施例中，R12为任选经取代甲基、乙基、丙基、异丙基、直链或分支链丁基、直链或分支链戊基或直链或分支链己基。
在某些实施例中，R12为
在一些实施例中，R12选自下表10中所描绘的那些。
在各种实施例中，每一Ra独立地为氢。在各种实施例中，每一Ra独立地为任选经取代C1-6脂族基。在一些实施例中，每一Ra独立地选自下表10中所描绘的那些。
在各种实施例中，T为共价键。
在各种实施例中，T为-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
在各种实施例中，T为-N(R)-、-C(O)N(R)-或-N(R)C(O)-。在一些实施例中，T选自下表10中所描绘的那些。
在各种实施例中，本发明提供一种式VI-a化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环G、R1、R2、Y2、T和q中的每一者如上文所定义且如在上文和此处的实施例、类别和子类中所单独或组合描述。
在各种实施例中，本发明提供一种式VI-b化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环G、R1、R12、Y2、T和q中的每一者如上文所定义且如在上文和此处的实施例、类别和子类中所单独或组合描述。
在某些实施例中，本发明提供一种选自下表10中所描绘的那些化合物的化合物：
表10：示例性式VI化合物
在一些实施例中，本发明提供一种上表10中所描绘的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，本发明提供一种选自以下的化合物：
如上文一般定义，式I、II、II-e、III、III-d、IV、IV-b、V和VI的R1基团为弹头基团。在某些实施例中，R1为-L-Y，其中：
L为共价键或二价C1-8饱和或不饱和、直链或分支链烃链，其中L的一个、两个或三个亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝S)-、-C(＝NR)-、-N＝N-或-C(＝N2)-置换；
Y为氢、任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元单环或双环、饱和、部分不饱和或芳基环，且其中所述环经1-4个Re基团取代；且
每一Re独立地选自-Q-Z、氧代基、NO2、卤素、CN、合适的离去基或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基，其中：
Q为共价键或二价C1-6饱和或不饱和、直链或分支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；且
Z为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基。
在某些实施例中，L为共价键。
在某些实施例中，L为二价C1-8饱和或不饱和、直链或分支链烃链。在某些实施例中，L为-CH2-。
在某些实施例中，L为共价键、-CH2-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-NHC(O)CH2OC(O)-或-SO2NH-。
在某些实施例中，L为二价C1-8烃链，其中L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-置换。在某些实施例中，L为二价C1-8烃链，其中L的至少两个亚甲基单元经-C(O)-置换。在一些实施例中，L为-C(O)CH2CH2C(O)-、-C(O)CH2NHC(O)-、-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)-或-C(O)CH2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)-。
在某些实施例中，L为二价C1-8烃链，其中L的至少一个亚甲基单元经-S(O)2-置换。在某些实施例中，L为二价C1-8烃链，其中L的至少一个亚甲基单元经-S(O)2-置换且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-置换。在某些实施例中，L为二价C1-8烃链，其中L的至少一个亚甲基单元经-S(O)2-置换且L的至少两个亚甲基单元经-C(O)-置换。在一些实施例中，L为-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)-或-S(O)2CH2CH2NHC(O)-。
在一些实施例中，L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的一个或两个其它亚甲基单元任选且独立地经-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换。
在某些实施例中，L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换，且L的一个或两个其它亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换。
在一些实施例中，L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-置换，且L的一个或两个其它亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换。
如上文所述，在某些实施例中，L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键。所属领域的一般技术人员将认识到，所述双键可以存在于烃链主链内或可以在主链“外”且因此形成亚烷基。举例来说，具有亚烷基分支链的所述L基团包括-CH2C(＝CH2)CH2-。因此，在一些实施例中，L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个亚烷基双键。示例性L基团包括-NHC(O)C(＝CH2)CH2-。
在某些实施例中，L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-置换。在某些实施例中，L为-C(O)CH＝CH(CH3)-、-C(O)CH＝CHCH2NH(CH3)-、-C(O)CH＝CH(CH3)-、-C(O)CH＝CH-、-CH2C(O)CH＝CH-、-CH2C(O)CH＝CH(CH3)-、-CH2CH2C(O)CH＝CH-、-CH2CH2C(O)CH＝CHCH2-、-CH2CH2C(O)CH＝CHCH2NH(CH3)-或-CH2CH2C(O)CH＝CH(CH3)-或-CH(CH3)OC(O)CH＝CH-。
在某些实施例中，L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-OC(O)-置换。
在一些实施例中，L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换，且L的一个或两个其它亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换。在一些实施例中，L为-CH2OC(O)CH＝CHCH2-、-CH2-OC(O)CH＝CH-或-CH(CH＝CH2)OC(O)CH＝CH-。
在某些实施例中，L为-NRC(O)CH＝CH-、-NRC(O)CH＝CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH＝CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH＝CH-、-NRSO2CH＝CH-、-NRSO2CH＝CHCH2-、-NRC(O)(C＝N2)C(O)-、-NRC(O)CH＝CHCH2N(CH3)-、-NRSO2CH＝CH-、-NRSO2CH＝CHCH2-、-NRC(O)CH＝CHCH2O-、-NRC(O)C(＝CH2)CH2-、-CH2NRC(O)-、-CH2NRC(O)CH＝CH-、-CH2CH2NRC(O)-或-CH2NRC(O)亚环丙基-，其中每一R独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基。
在某些实施例中，L为-NHC(O)CH＝CH-、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH＝CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH＝CH-、-NHSO2CH＝CH-、-NHSO2CH＝CHCH2-、-NHC(O)(C＝N2)C(O)-、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH＝CH-、-NHSO2CH＝CHCH2-、-NHC(O)CH＝CHCH2O-、-NHC(O)C(＝CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH＝CH-、-CH2CH2NHC(O)-或-CH2NHC(O)亚环丙基-。
在一些实施例中，L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个三键。在某些实施例中，L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个三键且L的一个或两个其它亚甲基单元任选且独立地经-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(＝S)-、-C(＝NR)-、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换在一些实施例中，L具有至少一个三键且L的至少一个亚甲基单元经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-或-OC(O)-或-O-置换。
示例性L基团包括-C≡C-、-C≡CCH2N(异丙基)-、-NHC(O)C≡CCH2CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡CCH2O-、-CH2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-或-CH2OC(＝O)C≡C-。
在某些实施例中，L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L的一个亚甲基单元经亚环丙基置换且L的一个或两个其它亚甲基单元独立地经-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换。示例性L基团包括-NHC(O)-亚环丙基-SO2-和-NHC(O)-亚环丙基-。
如上文一般定义，Y为氢、任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元单环或双环、饱和、部分不饱和或芳基环，且其中所述环经1-4个Re基团取代，每一Re独立地选自-Q-Z、氧代基、NO2、卤素、CN、合适的离去基或C1-6脂族基，其中Q为共价键或二价C1-6饱和或不饱和、直链或分支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；且Z为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基。
在某些实施例中，Y为氢。
在某些实施例中，Y为任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基。在一些实施例中，Y为任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2-6烯基。在其它实施例中，Y为任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2-6炔基。在一些实施例中，Y为C2-6烯基。在其它实施例中，Y为C2-4炔基。
在其它实施例中，Y为经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6烷基。此类Y基团包括-CH2F、-CH2Cl、-CH2CN和-CH2NO2。
在某些实施例中，Y为具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的饱和3-6元单环，其中Y经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述。
在一些实施例中，Y为具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3-4元杂环，其中所述环经1-2个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述。示例性此类环为环氧和氧杂环丁烷环，其中每一环经1-2个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述。
在其它实施例中，Y为具有1-2个选自氧或氮的杂原子的饱和5-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述。此类环包括哌啶和吡咯烷，其中每一环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述。在某些实施例中，Y为其中每一R、Q、Z和Re如上文所定义且如本文所描述。在某些实施例中，Y为哌嗪。
在一些实施例中，Y为饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述。在某些实施例中，Y为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中每一环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述。在某些实施例中，Y为其中Re如上文所定义且如本文所描述。在某些实施例中，Y为任选地经卤素、CN或NO2取代的环丙基。
在某些实施例中，Y为具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和3-6元单环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述。
在一些实施例中，Y为部分不饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述。在一些实施例中，Y为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基，其中每一环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述。在某些实施例中，Y为其中每一Re如上文所定义且如本文所描述。
在某些实施例中，Y为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和4-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述。在某些实施例中，Y选自：
其中每一R和Re如上文所定义且如本文所描述。
在某些实施例中，Y为具有0-2个氮的6元芳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re基团如上文所定义且如本文所描述。在某些实施例中，Y为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中每一环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述。
在一些实施例中，Y选自：
其中每一Re如上文所定义且如本文所描述。
在其它实施例中，Y为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基环，其中所述环经1-3个Re基团取代，其中每一Re基团如上文所定义且如本文所描述。在一些实施例中，Y为具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元部分不饱和或芳基环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re基团如上文所定义且如本文所描述。示例性此类环为异噁唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、三唑、噻二唑和噁二唑，其中每一环经1-3个Re基团取代，其中每一Re基团如上文所定义且如本文所描述。在某些实施例中，Y选自：
其中每一R和Re如上文所定义且如本文所描述。
在某些实施例中，Y为具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环、饱和、部分不饱和或芳基环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中Re如上文所定义且如本文所描述。根据另一方面，Y为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的9-10元双环、部分不饱和或芳基环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中Re如上文所定义且如本文所描述。示例性此类双环包括2,3-二氢苯并[d]异噻唑，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中Re如上文所定义且如本文所描述。
如上文一般定义，每一Re基团独立地选自-Q-Z、氧代基、NO2、卤素、CN、合适的离去基或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基，其中Q为共价键或二价C1-6饱和或不饱和、直链或分支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；且Z为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基。
在某些实施例中，Re为任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基。在其它实施例中，Re为氧代基、NO2、卤素或CN。
在一些实施例中，Re为-Q-Z，其中Q为共价键且Z为氢(即Re为氢)。在其它实施例中，Re为-Q-Z，其中Q为二价C1-6饱和或不饱和、直链或分支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-置换。在其它实施例中，Q为具有至少一个双键的二价C2-6直链或分支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-置换。在某些实施例中，Re基团的Z部分为氢。在一些实施例中，-Q-Z为-NHC(O)CH＝CH2或-C(O)CH＝CH2。
在某些实施例中，每一Re独立地选自氧代基、NO2、CN、氟基、氯基、-NHC(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-C(O)OCH2Cl、-C(O)OCH2F、-C(O)OCH2CN、-C(O)CH2Cl、-C(O)CH2F、-C(O)CH2CN或-CH2C(O)CH3。
在某些实施例中，Re为合适的离去基，即经受亲核置换的基团。“合适的离去基”为易于通过所需引入化学部分，如相关半胱氨酸的硫醇部分置换的化学基团。合适的离去基在所属领域中是众所周知的，例如参见“高等有机化学(AdvancedOrganicChemistry)”,杰里马彻(JerryMarch),第5版,第351-357页,纽约约翰威利父子公司(JohnWileyandSons,N.Y)。此类离去基包括(但不限于)卤素、烷氧基、磺酰氧基、任选经取代烷基磺酰氧基、任选经取代烯基磺酰氧基、任选经取代芳基磺酰氧基、酰氧基和重氮部分。合适的离去基的实例包括氯基、碘基、溴基、氟基、乙酰氧基、甲烷磺酰基氧基(甲磺酰氧基)、甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰氧基、硝基-苯基磺酰氧基(硝基苯磺酰氧基)和溴-苯基磺酰氧基(溴苯磺酰氧基)。
在某些实施例中，-L-Y的以下实施例和组合适用：
(a)L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的一个或两个其它亚甲基单元任选且独立地经-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换；且Y为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基；或
(b)L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换，且L的一个或两个其它亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换；且Y为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基；或
(c)L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-置换，且L的一个或两个其它亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换；且Y为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基；或
(d)L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-置换；且Y为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基；或
(e)L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-OC(O)-置换；且Y为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基；或
(f)L为-NRC(O)CH＝CH-、-NRC(O)CH＝CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH＝CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH＝CH-、-NRSO2CH＝CH-、-NRSO2CH＝CHCH2-、-NRC(O)(C＝N2)-、-NRC(O)(C＝N2)C(O)-、-NRC(O)CH＝CHCH2N(CH3)-、-NRSO2CH＝CH-、-NRSO2CH＝CHCH2-、-NRC(O)CH＝CHCH2O-、-NRC(O)C(＝CH2)CH2-、-CH2NRC(O)-、-CH2NRC(O)CH＝CH-、-CH2CH2NRC(O)-或-CH2NRC(O)亚环丙基-；其中R为H或任选经取代C1-6脂族基；且Y为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基；或
(g)L为-NHC(O)CH＝CH-、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH＝CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH＝CH-、-NHSO2CH＝CH-、-NHSO2CH＝CHCH2-、-NHC(O)(C＝N2)-、-NHC(O)(C＝N2)C(O)-、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH＝CH-、-NHSO2CH＝CHCH2-、-NHC(O)CH＝CHCH2O-、-NHC(O)C(＝CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH＝CH-、-CH2CH2NHC(O)-或-CH2NHC(O)亚环丙基-；且Y为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基；或
(h)L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个亚烷基双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换，且L的一个或两个其它亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换；且Y为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基；或
(i)L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个三键且L的一个或两个其它亚甲基单元经-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换，且Y为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基；或
(j)L为-C≡C-、-C≡CCH2N(异丙基)-、-NHC(O)C≡CCH2CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡CCH2O-、-CH2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-或-CH2OC(＝O)C≡C-；且Y为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基；或
(k)L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L的一个亚甲基单元经亚环丙基置换且L的一个或两个其它亚甲基单元经-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换；且Y为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基；或
(l)L为共价键且Y选自：
(i)经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6烷基；
(ii)任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2-6烯基；或
(iii)任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2-6炔基；或
(iv)具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3-4元杂环，其中所述环经1-2个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(v)具有1-2个选自氧或氮的杂原子的饱和5-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(vi)其中每一R、Q、Z和Re如上文所定义且如本文所描述；或
(vii)饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(viii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和3-6元单环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(ix)部分不饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(x)其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xi)具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和4-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xii)
其中每一R和Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xiii)具有0-2个氮的6元芳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re基团如上文所定义且如本文所描述；或
(xiv)
其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xv)具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基环，其中所述环经1-3个Re基团取代，其中每一Re基团如上文所定义且如本文所描述；或
(xvi)
其中每一R和Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xvii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环、饱和、部分不饱和或芳基环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中Re如上文所定义且如本文所描述；
(m)L为-C(O)-且Y选自：
(i)经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6烷基；或
(ii)任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2-6烯基；或
(iii)任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2-6炔基；或
(iv)具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3-4元杂环，其中所述环经1-2个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(v)具有1-2个选自氧或氮的杂原子的饱和5-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(vi)其中每一R、Q、Z和Re如上文所定义且如本文所描述；或
(vii)饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(viii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和3-6元单环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(ix)部分不饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(x)其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xi)具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和4-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xii)
其中每一R和Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xiii)具有0-2个氮的6元芳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re基团如上文所定义且如本文所描述；或
(xiv)
其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xv)具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基环，其中所述环经1-3个Re基团取代，其中每一Re基团如上文所定义且如本文所描述；或
(xvi)
其中每一R和Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xvii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环、饱和、部分不饱和或芳基环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中Re如上文所定义且如本文所描述；
(n)L为-N(R)C(O)-且Y选自：
(i)经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6烷基；或
(ii)任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2-6烯基；或
(iii)任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2-6炔基；或
(iv)具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3-4元杂环，其中所述环经1-2个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(v)具有1-2个选自氧或氮的杂原子的饱和5-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(vi)其中每一R、Q、Z和Re如上文所定义且如本文所描述；或
(vii)饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(viii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和3-6元单环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(ix)部分不饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(x)其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xi)具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和4-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xii)
其中每一R和Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xiii)具有0-2个氮的6元芳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re基团如上文所定义且如本文所描述；或
(xiv)
其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xv)具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基环，其中所述环经1-3个Re基团取代，其中每一Re基团如上文所定义且如本文所描述；或
(xvi)
其中每一R和Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xvii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环、饱和、部分不饱和或芳基环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中Re如上文所定义且如本文所描述；
(o)L为二价C1-8饱和或不饱和、直链或分支链烃链；且Y选自：
(i)经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6烷基；
(ii)任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2-6烯基；或
(iii)任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2-6炔基；或
(iv)具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3-4元杂环，其中所述环经1-2个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(v)具有1-2个选自氧或氮的杂原子的饱和5-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(vi)其中每一R、Q、Z和Re如上文所定义且如本文所描述；或
(vii)饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(viii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和3-6元单环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(ix)部分不饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(x)其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xi)具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和4-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xii)
其中每一R和Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xiii)具有0-2个氮的6元芳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re基团如上文所定义且如本文所描述；或
(xiv)
其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xv)具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基环，其中所述环经1-3个Re基团取代，其中每一Re基团如上文所定义且如本文所描述；或
(xvi)
其中每一R和Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xvii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环、饱和、部分不饱和或芳基环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中Re如上文所定义且如本文所描述；
(p)L为共价键、-CH2-、-NH-、-C(O)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-NHC(O)CH2OC(O)-或-SO2NH-；且Y选自：
(i)经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6烷基；或
(ii)任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2-6烯基；或
(iii)任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2-6炔基；或
(iv)具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3-4元杂环，其中所述环经1-2个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(v)具有1-2个选自氧或氮的杂原子的饱和5-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(vi)其中每一R、Q、Z和Re如上文所定义且如本文所描述；或
(vii)饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(viii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和3-6元单环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(ix)部分不饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(x)其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xi)具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和4-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xii)
其中每一R和Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xiii)具有0-2个氮的6元芳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中每一Re基团如上文所定义且如本文所描述；或
(xiv)
其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xv)具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基环，其中所述环经1-3个Re基团取代，其中每一Re基团如上文所定义且如本文所描述；或
(xvi)
其中每一R和Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xvii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环、饱和、部分不饱和或芳基环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中Re如上文所定义且如本文所描述。
(q)L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L的两个或三个亚甲基单元任选且独立地经-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换；且Y为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基。
(r)L-Y为在体外或体内转化为不可逆弹头的“前弹头”。在某些实施例中，L-Y为其中LG为如所属领域的一般技术人员理解的离去基。在某些实施例中，L-Y为其中R为如上文和此处所定义和描述。在某些实施例中，“前弹头”根据以下转化为弹头基团(例如丙烯酰胺基团)：
此类“前弹头”适用于任何α,β不饱和系统，例如
在某些实施例中，R1为-L-Y，其中：
L为共价键或二价C1-8饱和或不饱和、直链或分支链烃链，其中L的一个、两个或三个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)C(O)-、-N(R)SO2-、-O-、-C(O)-或-SO2-置换；且
Y为氢或任选地经氧代基、卤素、N(R)2、NO2或CN取代的C1-6脂族基。
在某些实施例中，R1弹头基团的Y基团选自下表11中阐述的那些，其中每一波状线指示与分子的其余部分的附接点。
表11.示例性Y基团：
其中每一Re独立地为合适的离去基、NO2、CN或氧代基。
在某些实施例中，R1为-C≡CH、-C≡CCH2NH(异丙基)、-NHC(O)C≡CCH2CH3、-CH2-C≡C-CH3、-C≡CCH2OH、-CH2C(O)C≡CH、-C(O)C≡CH或-CH2OC(＝O)C≡CH。在一些实施例中，R1选自-NHC(O)CH＝CH2、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2或-CH2NHC(O)CH＝CH2。
在一些实施例中，R1长度为6-12个原子。在某些实施例中，R1长度为6-9个原子。在某些实施例中，R1长度为10-12个原子。在某些实施例中，R1长度为至少8个原子。
在某些实施例中，R1为-C(O)CH2CH2C(O)CH＝C(CH3)2、-C(O)CH2CH2C(O)CH＝CH(环丙基)、-C(O)CH2CH2C(O)CH＝CHCH3、-C(O)CH2CH2C(O)CH＝CHCH2CH3或-C(O)CH2CH2C(O)C(＝CH2)CH3。在某些实施例中，R1为-C(O)CH2NHC(O)CH＝CH2、-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH＝CHCH3或-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)C(＝CH2)CH3。在某些实施例中，R1为-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH＝C(CH3)2、-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH＝CHCH3或-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH＝CH2。在某些实施例中，R1为-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH＝CHCH3或-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH＝CH2。
在某些实施例中，R1选自下表12中阐述的那些，其中每一波状线指示与分子的其余部分的附接点。
表12：示例性R 1 基团
其中每一Re独立地为合适的离去基、NO2、CN或氧代基。
在某些实施例中，R1选自：
在某些实施例中，R1选自：
在某些实施例中，R1选自：
在某些实施例中，R1选自：
在某些实施例中，本发明提供一种结合物，其包含具有半胱氨酸残疾Cys140的MK2激酶，其中CysX共价且不可逆地结合到抑制剂，使得激酶的抑制得以维持。
在某些实施例中，本发明提供一种式A的结合物：
Cys140-改性剂-抑制剂部分
A
其中：
Cys140为MK2的Cys140；
所述改性剂为由弹头基团与MK2激酶的Cys140的共价结合产生的二价基团；
所述弹头基团为能够共价结合到Cys140的官能团；且
所述抑制剂部分为键结于所述MK2激酶的活性位点的部分。
在某些实施例中，结合物A的抑制剂部分具有式I-i：
其中波状键指示经由改性剂与结合物A的Cys140的附接点，且其中式I-i的环A、R2、R3、R4、Ra、Y2、T和q中的每一者如关于上文式I所定义且如在本文实施例中所定义和描述。
在某些实施例中，结合物A的抑制剂部分具有式II-i：
其中波状键指示经由改性剂与结合物A的Cys140的附接点，且其中式II-i的环B、R2、R6、R7、R8、R9、Ra、Y2、T和q中的每一者如关于上文式II所定义且如在本文实施例中所定义和描述。
在某些实施例中，结合物A的抑制剂部分具有式II-e-i：
其中波状键指示经由改性剂与结合物A的Cys140的附接点，且其中式II-e-i的环B'、R2、R6、R7、R8、R9、Ra、Y2、T和q中的每一者如关于上文式II-e所定义且如在本文实施例中所定义和描述。
在某些实施例中，结合物A的抑制剂部分具有式III-i：
其中波状键指示经由改性剂与结合物A的Cys140的附接点，且其中式III-i的环C、环C'、R2、R5、Ra、T和q中的每一者如关于上文式III所定义且如在本文实施例中所定义和描述。
在某些实施例中，结合物A的抑制剂部分具有式III-d-i：
其中波状键指示经由改性剂与结合物A的Cys140的附接点，且其中式III-d-i的环C”、R2、R5、Ra、Y2、T和q中的每一者如关于上文式III-d所定义且如在本文实施例中所定义和描述。
在某些实施例中，结合物A的抑制剂部分具有式IV-i：
其中波状键指示经由改性剂与结合物A的Cys140的附接点，且其中式IV-i的环D、环E、R2、Ra、Y1、T和q中的每一者如关于上文式IV所定义且如在本文实施例中所定义和描述。
在某些实施例中，结合物A的抑制剂部分具有式IV-b-i：
其中波状键指示经由改性剂与结合物A的Cys140的附接点，且其中式IV-b-i的环D、环E、R2、T和q中的每一者如关于上文式IV-b所定义且如在本文实施例中所定义和描述。
在某些实施例中，结合物A的抑制剂部分具有式V-i：
其中波状键指示经由改性剂与结合物A的Cys140的附接点，且其中式V-i的环F、R2、R10、R11、Ra、T、n和q中的每一者如关于上文式V所定义且如在本文实施例中所定义和描述。
在某些实施例中，结合物A的抑制剂部分具有式V-c-i：
其中波状键指示经由改性剂与结合物A的Cys140的附接点，且其中式V-c-i的环F'、R2、R10、R11、Ra、Y2、T、n和q中的每一者如关于上文式V-c所定义且如在本文实施例中所定义和描述。
在某些实施例中，结合物A的抑制剂部分具有式VI-i：
其中波状键指示经由改性剂与结合物A的Cys140的附接点，且其中式VI-i的环G、R2、R12、Ra、Y2、T和q中的每一者如关于上文式VI所定义且如在本文实施例中所定义和描述。
在某些实施例中，本发明提供一种具有下式中的任一者的结合物：
其中关于上式的Cys140、改性剂、环、R基团、Y基团、T和q中的每一者如关于式I、II、II-e、III、III-d、IV、IV-b、V、V-c和VI在本文实施例中所定义和描述。
在其它实施例中，上文所述的任一结合物的改性剂部分选自下表13中阐述的那些。示例性调节剂进一步包括任何由表11或表12中所发现的弹头部分与MK2激酶的Cys140的共价结合产生的二价基团。应了解，下文的示例性调节剂显示为结合到MK2激酶的Cys140的硫氢基。
表13.结合到Cys140的示例性调节剂：
4.用途、配制和投药
药学上可接受的组合物
根据另一实施例，本发明提供一种组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明组合物中的化合物的量为使得可有效地在生物样品或患者中可测量地抑制MK2或其突变体。在某些实施例中，本发明组合物中的化合物的量为使得可有效地在生物样品或患者中可测量地抑制MK2或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物经配制用于向需要所述组合物的患者投与。在一些实施例中，配制本发明组合物用于向患者口服投与。
如本文中所用，术语“患者”意指动物，优选地是哺乳动物，并且最优选地是人类。
术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以在本发明的组合物中使用的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指在向接受者投与后能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性的代谢物或残余物的本发明化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物。
如本文中所用，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意指也是MK2或其突变体的抑制剂的其代谢物或残余物。
本发明的组合物可以经口、非经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮器投与。如本文所用，术语“非经肠”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、经腹膜内或经静脉内投与。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据所属领域中已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式。在可接受的媒剂和溶剂中，可以采用的是水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可以采用任何温和不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。如油酸的脂肪酸和其甘油酯衍生物如天然药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)般适用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。出于配制的目的，还可以使用其它常用表面活性剂(如吐温(Tweens)、司盘(Spans))和其它常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物可用性增强剂。
本发明的药学上可接受的组合物可以按任何经口可接受剂型经口投与，所述剂型包括(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加如硬脂酸镁的润滑剂。对于以胶囊形式经口投药，适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当为了经口使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以用于经直肠投与的栓剂形式投与。这些栓剂可以通过将药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体且因此将在直肠中熔融以释放药物。所述物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物还可以局部投与，尤其当治疗目标包括通过局部施用容易达到的区域或器官(包括眼睛、皮肤或下部肠道的疾病)时。容易制备适用于这些区域或器官中的每一者的局部配制物。
对下部肠道的局部施用可以直肠栓剂调配物(参见上文)或以合适的灌肠剂配制物实现。也可以使用局部经皮贴片。
对于局部施用来说，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分的合适软膏形式配制。用于本发明化合物的局部投与的载剂包括(但不限于)矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡以及水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的活性组分的合适洗剂或乳膏形式配制。合适载剂包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼科使用，所提供的药学上可接受的组合物可以在有或无防腐剂(如苯扎氯铵)存在下，配制成在pH值经调整的等张无菌生理食盐水中的微粉化悬浮液或优选地配制成在pH值经调整的等张无菌生理盐水中的溶液。或者，对于眼科使用，药学上可接受的组合物可以在如矿脂的软膏中配制。
本发明的药学上可接受的组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入投与。此类组合物根据药物配制领域中众所周知的技术制备，并且可以采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂，以在生理食盐水中的溶液形式制备。
最优选地，配制本发明的药学上可接受的组合物以用于经口投与。此类配制物可以与食品或不与食品一起投与。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物不与食品一起投与。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物在与食品一起投与。
可以与载剂物质组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将取决于所治疗的宿主、特定投药模式而变化。优选地，应该配制所提供的组合物以使得可以向接受这些组合物的患者投与剂量介于0.01-100毫克/千克体重/天之间的抑制剂。
还应了解，针对任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、投药时间、排泄率、药物组合以及治疗医师的判断和所治疗特定疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文中所述的化合物和组合物一般适用于抑制一或多种酶的激酶活性。
通过本文所述的化合物和组合物抑制且本文中所描述的方法适用的激酶的实例为MK2或其突变体。
可以在体外、体内或细胞系中分析在本发明中用作MK2激酶或其突变体的抑制剂的化合物的活性。体外分析包括测定活化MK2激酶或其突变体的磷酸化活性和/或后续功能结果或ATP酶活性的抑制的分析。替代的体外分析定量测试化合物结合到MK2的能力。抑制剂结合可以通过在结合之前对测试化合物进行放射性标记、分离测试化合物/MK2复合物和测定结合的放射性标记的量来测量。或者，可以通过在测试化合物与结合到已知放射性配体的MK2激酶一起培育的情况下运行竞争实验来测定抑制剂结合。用于分析在本发明中用作MK2或其突变体的抑制剂的化合物的详细条件阐述于以下实例中。
不希望受任何特定理论束缚，相信相比于其中本文中的任何式的R1部分为非弹头基团或完全不存在(即为氢)的对应化合物，包含弹头部分的所提供化合物更有效地抑制MK2或其突变体。举例来说，相比于其中本文中的任何式的R1部分代替地为非弹头部分或不存在的对应化合物，本文中的任何式的化合物更有效地抑制MK2或其突变体。
相比于其中本文中的任何式的R1部分代替地为非弹头部分或不存在的对应化合物，如上文所公开的包含弹头部分的所提供化合物就相对于MK2或其突变体的IC50来说更强力。此类比较效能可以通过如在下文实例部分中详细描述的标准时间依赖性分析方法测定。在某些实施例中，相比于其中R1部分为非弹头部分或不存在的本文中的任何式的对应化合物，本文中的任何式的化合物可测量地更强力。在一些实施例中，相比于其中式的R1部分为非弹头部分或不存在的本文中的任何式的对应化合物，本文中的任何式的化合物可测量地更强力，其中此类效能观测于约1分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约20分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约8小时、约12小时、约16小时、约24小时或约48小时之后。在一些实施例中，相比于其中R1部分为非弹头部分或不存在的本文中的任何式的对应化合物，本文中的任何式的化合物更强力以下中的任一者：约1.5倍、约2倍、约5倍、约10倍、约20倍、约25倍、约50倍、约100倍或甚至约1000倍。
MK2激酶
MAP激酶活化蛋白激酶2为在人体中由MAPKAPK2基因编码的酶。此基因编码Ser/Thr蛋白激酶家族的成员。此激酶通过p38MAP激酶导引磷酸化而调节。与p38MAP激酶结合，已知此激酶参与许多细胞过程，包括应激和炎性反应、核输出、基因表达调节和细胞增殖。热休克蛋白HSP27显示为体内的此激酶的底物中的一者。已发现关于此基因的编码两种不同同功异型物的两种转录变异体。
MK2为由N末端脯氨酸富集域、催化域、自抑制域和C端的核输出信号(NES)和核定位信号(NLS)组成的多域蛋白。已表征人类MK2的两种同功异型物。一种同功异构物由400个氨基酸组成且另一同功异构物由370个残基组成，其被认为是缺失C端NLS的剪接变异体。MK2位于细胞的细胞核中且在结合和通过p38磷酸化时，MK2NES变为官能性的且两种激酶共转运出细胞核到达细胞质。有趣的是，MK2/p38络合物的转运不需要催化活性MK2，因为活性位点突变Asp207Ala仍转运到细胞质。人类MK2通过残基T222、S272和T334上的p38的磷酸化被认为通过诱导自抑制域的构形变化，因此暴露活性位点用于底物结合而使酶活化。鼠类MK2中的两个自抑制域残基W332A和K326E的突变展示基础活性的增加且自抑制域的C端缺失使得酶具有组成性活性，为此域在抑制MK2活性中的作用提供额外的证据。
如本文中所用，术语“MK2介导性疾病”或“MK2介导性病症”意指其中MK2蛋白激酶已知或疑似起作用的任何疾病或其它有害病状。此类病状包括(但不限于)发炎性病症、关节炎、局部缺血/再灌注。
通过本文中呈现的任何式的化合物治疗的与MK2激酶相关的病症包括自身免疫病症、慢性发炎性病症、急性发炎性病症、自身发炎性病症、疼痛、动脉粥样硬化、糖尿病、纤维化疾病、代谢障碍、癌症、瘤形成、白血病、淋巴瘤等。
在一些实施例中，本文中所描述的方法用于治疗罹患自身免疫性病症、慢性和/或急性发炎性病症和/或自身发炎性病症的有需要的患者。示例性病症包括：结肠炎、多发性硬化症、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、牛皮癣性关节炎、隐热蛋白相关周期综合症、穆克尔-韦尔斯综合症(Muckle-WellsSyndrome)、家族性冷因性自身发炎综合症、新生儿多系统发炎性疾病、TNF受体相关周期综合症、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、动脉粥样硬化、发炎性肠病、克罗恩病(Crohn'sdisease)、痛风、强直性脊柱炎、肝纤维化、特发性肺纤维化、肾病、结节病、硬皮病、全身性过敏反应、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性视网膜病变、斯提耳氏病(Still'sdisease)、多发性硬化症、血管炎、结节病、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合症、湿性和干性年龄相关性黄斑变性、自身免疫性溶血综合症、自身免疫性肝炎、自身免疫性神经病变、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板减少症、反应性关节炎、强直性脊柱炎、硅酮植入物相关自身免疫疾病、斯耶格伦氏综合症(Sjogren'ssyndrome)、家族性地中海热、全身性红斑性狼疮症、血管炎综合症(如巨细胞动脉炎、白塞氏病(Behcet'sdisease)和韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis))、白斑病、自身免疫疾病的继发性血液学表现(如贫血)、药物诱发性自身免疫性、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、垂体炎、特发性血小板性紫癜、金属诱发性自身免疫性、重症肌无力、天疱疮、自身免疫性聋(包括例如梅尼尔氏病(Meniere'sdisease))、古德帕斯丘氏综合症(Goodpasture'ssyndrome)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、HW相关自身免疫性综合症或格林-巴利病(Gullain-Barredisease)。
示例性发炎性病症包括败血症、败血性休克、内毒素休克、外毒素诱发的中毒性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合症、肾小球肾炎、腹膜炎、间质性膀胱炎、牛皮癣、异位性皮肤炎、氧过多诱发性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、血管炎、移植物抗宿主反应(即移植物抗宿主病)、同种异体移植物排斥(例如急性同种异体移植物排斥和慢性同种异体移植物排斥)、早期移植排斥反应(例如急性同种异体移植物排斥)、再灌注性损伤、急性疼痛、慢性疼痛、神经痛、纤维肌痛、胰腺炎、慢性感染、脑膜炎、脑炎、心肌炎、牙龈炎、手术后创伤、组织损伤、创伤性脑损伤、肝炎、小肠结肠炎、鼻窦炎、葡萄膜炎、眼部炎症、视神经炎、胃溃疡、食道炎、腹膜炎、牙周炎、皮肌炎、胃炎、肌炎、多肌痛、肺炎或支气管炎。
示例性纤维化疾病和/或代谢障碍包括肥胖、类固醇抵抗、葡萄糖不耐、代谢综合症。
在一些实施例中，本文中所描述的方法可以用于治疗有需要和罹患瘤形成的患者。示例性病状包括血管生成、多发性骨髓瘤、白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、肥大细胞瘤、淋巴瘤、霍奇金氏病(Hodgkin'sdisease)、骨癌、口咽癌、食道癌、喉癌、胃癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、神经癌、脑癌、头颈癌、喉癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、乳癌、胆囊癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌，包括鳞状细胞癌；白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤骨髓瘤和伯克特氏淋巴瘤(Burkett'slymphoma)；急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合症和前髓细胞白血病；纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶瘤和许旺氏细胞瘤(schwannomas)；黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡状癌和卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、黑素瘤、皮肤癌、畸胎瘤、横纹肌肉瘤、神经胶瘤、转移性病症或骨病。
在一些实施例中，所述疾病为心血管或脑血管疾病，且示例性病症包括动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性冠状动脉再狭窄、急性冠状动脉综合症、心肌梗塞、心脏同种异体移植物血管病变和中风；具有发炎或细胞凋亡成分的中枢神经系统病症、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)、肌肉萎缩性侧索硬化、脊髓损伤、神经元缺血或周围神经病变。
如本文所用，术语“临床耐药性”是指由于药物标靶中的突变所致的所述药物标靶对药物治疗的易感性的丧失。
如本文中所用，术语“抗性”是指编码靶蛋白的野生型核酸序列和/或标靶的蛋白质序列的变化，所述变化减少或消除抑制剂对靶蛋白的抑制性作用。
如本文中所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指逆转、减轻如本文中所述的疾病或病症或其一或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在一些实施例中，在已经出现一或多种症状之后投与治疗。在其它实施例中，在不存在症状时投与治疗。举例来说，在症状发作之前向易感个体(例如根据症状病史和/或根据遗传学或其它易感性因素)投与治疗。还在症状已消退之后继续进行治疗，例如以预防或延迟其复发。
使用可有效治疗上文提供的病症或减轻其严重程度的任何量和任何投与途径来投与根据本发明方法的化合物和组合物。所需的精确量将在个体之间变化，取决于个体的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定药剂、其投药模式等。优选地按单位剂型配制本发明化合物以实现易于投药和剂量均一性。如本文中所用，表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应理解，本发明化合物和组合物的每日总用量应由主治医师在合理医学判断范围内决定。针对任何特定患者或有机体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的投药时间、投药途径和排泄率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；和医学领域中众所周知的类似因素。
本发明的药学上可接受的组合物可以经口、经直肠、非经肠、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊、作为经口或经鼻喷雾等向人类和其它动物投与，取决于所治疗感染的严重程度。在某些实施例中，以每天每千克个体体重约0.01毫克到约50毫克且优选地约1毫克到约25毫克，一天一或多次的剂量水平经口或非经肠投与本发明化合物以达到所需治疗效果。
用于经口投药的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可以含有所属领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可以根据已知技术使用合适分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可以是于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受媒剂和溶剂中包括水、林格氏溶液、U.S.P.和等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于这个目的，可以使用任何温和不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，在可注射剂制备中使用脂肪酸，如油酸。
可注射配制物可以例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂呈可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为了延长本发明化合物的作用，通常需要减慢从皮下或肌肉注射吸收化合物。这可以通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可以取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来延迟非经肠投与的化合物形式的吸收。通过形成化合物于生物可降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微胶囊基质来制造可注射积存形式。取决于化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物覆埋于与身体组织可相容的脂质体或微乳液中来制备积存可注射配制物。
用于经直肠或经阴道投与的组合物优选是可以通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇)混合而制备的栓剂；或在环境温度下是固体但在体温下是液体并且因此在直肠或阴道腔中熔融并且释放活性化合物的栓剂蜡。
用于经口投与的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒。在所述固体剂型中，活性化合物与以下各者混合：至少一种惰性药学上可接受的赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂--琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液迟延剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)湿润剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
也可以使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。可以用包衣和外壳(如肠溶衣和药物配制领域中众所周知的其它包衣)来制备片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以是使其任选地在肠道的某一部分中以延迟方式仅或优先释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。也可以使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物还可以呈与一或多种如上文所示的赋形剂的微囊封形式。可以用包衣和外壳(如肠溶衣、释放控制包衣和药物配制领域中众所周知的其它包衣)来制备片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。在所述固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。正常实践时，此类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的额外物质，例如制锭润滑剂和其它制锭助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以是使其任选地在肠道的某一部分中以延迟方式仅或优先释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或经皮投与本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载剂和任何所需防腐剂或缓冲剂按要求混合。眼科配制物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明范围内。另外，本发明涵盖了使用经皮贴片，其具有提供化合物向身体的控制传递的额外优点。所述剂型可以通过将化合物溶解或分配于适当介质中制得。还可以使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
根据一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中的蛋白激酶活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中的MK2激酶或其突变体活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。在某些实施例中，本发明涉及一种不可逆地抑制生物样品中的MK2激酶或其突变体活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
如本文中所用，术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；由哺乳动物获得的活组织检查物质或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
抑制生物样品中的MK2或其突变体活性适用于所属领域的技术人员已知的多种目的。所述目的的实例包括(但不限于)输血、器官移植、生物标本储存以及生物分析。
本发明的另一个实施例涉及一种抑制患者中的蛋白激酶活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种抑制患者中的MK2激酶或其突变体活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施例，本发明涉及一种不可逆地抑制患者中的MK2激酶或其突变体活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者中的通过MK2激酶或其突变体介导的病症的方法，其包含向所述患者投与根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。所述病症详细描述于本文中。
取决于待治疗的特定病状或疾病，通常投与以治疗所述病状的其它治疗剂也可以存在于本发明组合物中。如本文所用，通常投与以治疗特定疾病或病状的其它治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病状”。
还可以将本发明化合物或其药物组合物并入用于包覆可植入医疗装置的组合物中，所述可植入医疗装置如假肢、人工瓣膜、人造血管、支架和导管。血管支架例如已经用以克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者有凝块形成或血小板活化的风险。可以通过用包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预包覆所述装置来预防或减轻这些不合需要的作用。用本发明化合物包覆的可植入装置是本发明的另一个实施例。
5.探针化合物
在某些方面中,本发明化合物系栓到可检测部分以形成探针化合物。在一个方面中，本发明的探针化合物包含任何如本文所描述的式的不可逆蛋白激酶抑制剂、可检测部分和将抑制剂附接到可检测部分的系栓部分。
在一些实施例中，本发明的所述探针化合物包含通过二价系栓部分-TP-系栓到可检测部分RP的任何如本文所描述的式的所提供化合物。系栓部分经由R1附接到本发明化合物。所属领域的一般技术人员将了解，当系栓部分附接到R1时，R1为表示为R1'的二价弹头基团。在某些实施例中，提供的探针化合物选自下式中的任一者：
其中关于上式的环A、环B、环B'、环C、环C'、环C”、环D、环E、环F、环F'、环G、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra、Y1、Y2、T和q中的每一者如在本文实施例中所定义和描述，TP为二价系栓部分；且RP为可检测部分。
在一些实施例中，RP为选自一级标记或二级标记的可检测部分。在某些实施例中，RP为选自荧光标记(例如荧光染料或荧光团)、质量标签、化学发光基团、发色团、电子致密基团或能量转移剂的可检测部分。
如本文中所用，术语“可检测部分”与术语“标记”和“报导子”可互换使用并且涉及任何能够被检测到的部分(例如，一级标记和二级标记)。可以使用量化(在绝对、近似或相对方面)研究的系统中的可检测部分的方法测量可检测部分的存在。在一些实施例中，此类方法为所属领域的一般技术人员众所周知且包括任何定量报导子部分(例如标记、染料、光交联剂、细胞毒性化合物、药物、亲和标记、光亲和性标记、反应化合物、抗体或抗体片段、生物材料、纳米粒子、自旋标记、荧光团、含金属部分、放射性部分、量子点、新官能团、共价或非共价地与其它分子相互作用的基团、光笼锁部分、光化辐射可激发部分、配体、可光致异构化部分、生物素、生物素类似物(例如生物素亚砜)、并有重原子的部分、可化学裂解基团、可光裂解基团、氧化还原活性剂、同位素标记部分、生物物理学探针、磷光基团、化学发光基团、电子致密基团、磁力基团、嵌入基团、发色团、能量转移剂、生物活性剂、可检测标记和以上的任何组合)的方法。
一级标记，如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S、14C、123I、124I、125I或131I)、质量标签为稳定同位素(例如13C、2H、17O、18O、15N、19F和127I)、正电子发射同位素(例如11C、18F、13N、124I和15O)和荧光标记，其为可以在不另外修饰的情况下检测的信号产生报导子基团。通过方法分析可检测部分。例示性方法为荧光、正电子发射断层摄影法、SPECT医学成像、化学发光、电子自旋共振、紫外线/可见光吸光光谱法、质谱、核磁共振、磁共振、流动式细胞测量术、放射自显影、闪烁计数、磷成像和电化学方法。
如本文中所用的术语“二级标记”是指需要存在第二中间物以产生可检测信号的如生物素和各种蛋白抗原的部分。就生物素来说，二级中间物包括抗生蛋白链菌素-酶结合物。就抗原标记来说，二级中间物包括抗体-酶结合物。一些荧光基团充当二级标记，因为其以非辐射荧光共振能量转移(FRET)方法将能量转移到另一基团，且第二基团产生检测信号。
如本文中所用的术语“荧光标记”、“荧光染料”和“荧光团”是指以限定激发波长吸收光能并且以不同波长发射光能的部分。荧光标记的实例包括(但不限于)：AlexaFluor染料(AlexaFluor350、AlexaFluor488、AlexaFluor532、AlexaFluor546、AlexaFluor568、AlexaFluor594、AlexaFluor633、AlexaFluor660和AlexaFluor680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPYFL、BODIPYR6G、BODIPYTMR、BODIPYTR、BODIPY493/503、BODIPY530/550、BODIPY558/568、BODIPY564/570、BODIPY576/589、BODIPY581/591、BODIPY630/650、BODIPY650/665)、羧基若丹明(rhodamine)6G、羧基-X-若丹明(ROX)、级联蓝、级联黄、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺酰基、Dapoxyl、二烷基氨基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、曙红、赤藓红、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDye(IRD40、IRD700、IRD800)、JOE、丽丝胺若丹明(Lissaminerhodamine)B、海蓝(MarinaBlue)、甲氧基香豆素、萘基荧光素、俄勒冈绿(OregonGreen)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝(PacificBlue)、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、罗德尔绿(RhodolGreen)、2',4',5',7'-四-溴砜-荧光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克萨斯红(TexasRed)、德克萨斯红-X、5(6)-羧基荧光素、2,7-二氯荧光素、N,N-双(2,4,6-三甲基苯基)-3,4:9,10-苝双(二甲酰亚胺、HPTS、乙基曙红、DY-490XLMegaStokes、DY-485XLMegaStokes、阿迪朗达克绿(AdirondackGreen)520、ATTO465、ATTO488、ATTO495、YOYO-1,5-FAM、BCECF、二氯荧光素、若丹明110、若丹明123、YO-PRO-1、SYTOX绿、钠绿(SodiumGreen)、SYBR绿(SYBRGreen)I、AlexaFluor500、FITC、Fluo-3、Fluo-4、氟-翡翠(fluoro-emerald)、YoYo-1ssDNA、YoYo-1dsDNA、YoYo-1、SYTORNASelect、迪文萨绿(DiversaGreen)-FP、德拉贡绿(DragonGreen)、伊娃绿(EvaGreen)、瑟夫绿(SurfGreen)EX、光谱绿(SpectrumGreen)、NeuroTrace500525、NBD-X、MitoTrackerGreenFM、LysoTrackerGreenDND-26、CBQCA、PA-GFP(活化后)、WEGFP(活化后)、FlASH-CCXXCC、蓟绿单体(AzamiGreenmonomeric)、蓟绿、绿色荧光蛋白(GFP)、EGFP(坎贝尔钱(CampbellTsien)2003)、EGFP(帕特森(Patterson)2001)、克德绿(KaedeGreen)、7-苯甲基氨基-4-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑、Bexl、小红莓(Doxorubicin)、卢米奥绿(LumioGreen)和SuperGloGFP。
如本文中所用的术语“质量标签”是指任何能够使用质谱(MS)检测技术凭借其质量独特地检测的部分。质量标签的实例包括电泳释放标签，如N-[3-[4'-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]异哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮和其衍生物。这些质量标签的合成和效用描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020和5,650,270中。质量标签的其它实例包括(但不限于)具有改变长度和碱基组成的核苷酸、双脱氧核苷酸、寡核苷酸、具有改变长度和单体组成的寡肽、寡糖和其它合成聚合物。具有适当质量范围(100-2000道尔顿(Dalton))的多种多样的有机分子(中性和带电的(生物分子或合成化合物))也用作质量标签。稳定同位素(例如13C、2H、17O、18O和15N)也用作质量标签。
如本文所用，术语“化学发光基团”是指在不添加热的情况下由于化学反应而发光的基团。举例来说，鲁米诺(luminol)(5-氨基-2,3-二氢-1,4-邻苯二甲酰肼)与如过氧化氢(H2O2)的氧化剂在碱和金属催化剂存在下反应以产生激发态产物(3-氨基邻苯二甲酸，3-APA)。
如本文中所用，术语“发色团”是指吸收具有可见波长、UV波长或IR波长的光的分子。
如本文中所用，术语“染料”是指含有发色团的可溶染色物质。
如本文中所用，术语“电子致密基团”是指当以电子束照射时散射电子的基团。所述基团包括但不限于：钼酸铵、碱式硝酸铋、碘化镉、碳酰肼、六水三氯化铁、六亚甲基四胺、无水三氯化铟、硝酸镧、三水合乙酸铅、三水合柠檬酸铅、硝酸铅、过碘酸、磷钼酸、磷钨酸、铁氰化钾、亚铁氰化钾、钌红、硝酸银、蛋白银(Ag分析：8.0-8.5％)“强(Strong)”、四苯卟吩银(S-TPPS)、氯金酸钠、钨酸钠、硝酸铊、氨基硫脲(TSC)、乙酸铀酰、硝酸铀酰以及硫酸钒酰。
如本文中所用，术语“能量转移剂”是指向另一分子供给能量或从其接受能量的分子。仅举例来说，荧光共振能量传递法(FRET)是一种偶极子-偶极子偶合方法，通过所述方法，荧光供体分子的激发态能量非辐射地转移到未激发受体分子，所述分子随后在较长波长下以荧光方式发出所供给的能量。
如本文所用，术语“并有重原子的部分”是指并有通常比碳重的原子的离子的基团。在一些实施例中，此类离子或原子包括(但不限于)硅、钨、金、铅和铀。
如本文所用，术语“光亲和性标记”是指具有在暴露于光时与分子(标记对其具有亲和性)形成键的基团的标记。
如本文所用，术语“光笼锁部分”是指当以某些波长照射时共价或非共价地结合其它离子或分子的基团。
如本文所用，术语“可光致异构化部分”是指当以光照射时从一种异构形式变为另一种异构形式的基团。
如本文所用，术语“放射性部分”是指原子核自发地发出核辐射，例如α、β或γ粒子的基团；其中，α粒子为氦原子核，β粒子为电子，并且γ粒子为高能量光子。
如本文中所用，术语“自旋标记”是指含有展现不成对电子自旋的原子或原子群(即稳定顺磁群)的分子，其在一些实施例中通过电子自旋共振光谱法检测，且在其它实施例中附接到另一分子。此类自旋标记分子包括(但不限于)硝酰基和硝基氧，且在一些实施例中为单自旋标记或双自旋标记。
如本文所用，术语“量子点”是指在一些实施例中在近红外线中检测到且具有极高量子产率(即当适度照射时极明亮)的胶体半导体纳米晶体。
所属领域的一般技术人员将认识到可检测部分通过合适的取代基附接到所提供化合物。如本文中所用，术语“合适取代基”是指能够共价连接到可检测部分的部分。所述部分为所属领域的一般技术人员众所周知且包括含有例如羧酸根部分、氨基部分、巯基部分或羟基部分(仅举几例)的基团。应了解，所述部分直接附接到所提供化合物或通过系栓部分，如二价饱和或不饱和烃链。
在一些实施例中，可检测部分经由点击化学附接到所提供化合物。在一些实施例中，此类部分经由叠氮化合物与炔烃任选地在铜催化剂存在下的1,3-环加成附接。使用点击化学的方法在所属领域中已知并且包括罗斯托夫采夫(Rostovtsev)等人,应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2002,41,2596-99和孙(Sun)等人,生物结合物化学(BioconjugateChem.),2006,17,52-57描述的方法。在一些实施例中，提供点击备用抑制剂部分且与点击备用-T-Rt部分反应。如本文所用，“点击备用”是指用于点击化学反应的含有叠氮化合物或炔烃的部分。在一些实施例中，点击备用抑制剂部分包含叠氮化合物。在某些实施例中，点击备用-T-Rt部分包含用于无铜点击化学反应(例如使用巴斯金(Baskin)等人,美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)2007,104,16793-16797中描述的方法)的应变环辛炔。
在一些实施例中，可检测部分RP选自标记、染料、光交联剂、细胞毒性化合物、药物、亲和标记、光亲和性标记、反应化合物、抗体或抗体片段、生物材料、纳米粒子、自旋标记、荧光团、含金属部分、放射性部分、量子点、新官能团、共价或非共价地与其它分子相互作用的基团、光笼锁部分、光化辐射可激发部分、配体、可光致异构化部分、生物素、生物素类似物(例如生物素亚砜)、并有重原子的部分、可化学裂解基团、可光裂解基团、氧化还原活性剂、同位素标记部分、生物物理学探针、磷光基团、化学发光基团、电子致密基团、磁力基团、嵌入基团、发色团、能量转移剂、生物活性剂、可检测标记或其组合。
在一些实施例中，RP为生物素或其类似物。在某些实施例中，RP为生物素。在某些其它实施例中，RP为生物素亚砜。
在另一实施例中，RP为荧光团。在另一实施例中，荧光团选自AlexaFluor染料(AlexaFluor350、AlexaFluor488、AlexaFluor532、AlexaFluor546、AlexaFluor568、AlexaFluor594、AlexaFluor633、AlexaFluor660和AlexaFluor680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPYFL、BODIPYR6G、BODIPYTMR、BODIPYTR、BODIPY493/503、BODIPY530/550、BODIPY558/568、BODIPY564/570、BODIPY576/589、BODIPY581/591、BODIPY630/650、BODIPY650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(ROX)、级联蓝、级联黄、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺酰基、Dapoxyl、二烷基氨基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、曙红、赤藓红、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDye(IRD40、IRD700、IRD800)、JOE、丽丝胺若丹明B、海蓝、甲氧基香豆素、萘基荧光素、俄勒冈绿488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、罗德尔绿、2',4',5',7'-四-溴砜-荧光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克萨斯红、德克萨斯红-X、5(6)-羧基荧光素、2,7-二氯荧光素、N,N-双(2,4,6-三甲基苯基)-3,4:9,10-苝双(二甲酰亚胺、HPTS、乙基曙红、DY-490XLMegaStokes、DY-485XLMegaStokes、阿迪朗达克绿520、ATTO465、ATTO488、ATTO495、YOYO-1,5-FAM、BCECF、二氯荧光素、若丹明110、若丹明123、YO-PRO-1、SYTOX绿、钠绿、SYBR绿I、AlexaFluor500、FITC、Fluo-3、Fluo-4、氟-翡翠(fluoro-emerald)、YoYo-1ssDNA、YoYo-1dsDNA、YoYo-1、SYTORNASelect、迪文萨绿-FP、德拉贡绿、伊娃绿、瑟夫绿EX、光谱绿、NeuroTrace500525、NBD-X、MitoTrackerGreenFM、LysoTrackerGreenDND-26、CBQCA、PA-GFP(活化后)、WEGFP(活化后)、FlASH-CCXXCC、蓟绿单体、蓟绿、绿色荧光蛋白(GFP)、EGFP(坎贝尔钱2003)、EGFP(帕特森2001)、克德绿、7-苯甲基氨基-4-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑、Bexl、小红莓、卢米奥绿或SuperGloGFP。
如上文一般描述，所提供探针化合物包含系栓部分-TP-，所述部分将不可逆抑制剂附接到可检测部分。如本文所用，术语“系栓”或“系栓部分”是指任何二价化学间隔基。示例性系栓为共价键、聚合物、水溶性聚合物、任选经取代烷基、任选经取代杂烷基、任选经取代杂环烷基、任选经取代环烷基、任选经取代杂环基、任选经取代杂环烷基烷基、任选经取代杂环烷基烯基、任选经取代芳基、任选经取代杂芳基、任选经取代杂环烷基烯基烷基、任选经取代酰胺部分、醚部分、酮部分、酯部分、任选经取代氨基甲酸酯部分、任选经取代腙部分、任选经取代肼部分、任选经取代肟部分、二硫化物部分、任选经取代亚胺部分、任选经取代磺酰胺部分、砜部分、亚砜部分、硫醚部分，或其任何组合。
在一些实施例中，系栓部分-TP-选自共价键、聚合物、水溶性聚合物、任选经取代烷基、任选经取代杂烷基、任选经取代杂环烷基、任选经取代环烷基、任选经取代杂环烷基烷基、任选经取代杂环烷基烯基、任选经取代芳基、任选经取代杂芳基和任选经取代杂环烷基烯基烷基。在一些实施例中，系栓部分为任选经取代杂环。在其它实施例中，杂环选自氮丙啶、环氧乙烷、环硫化物、氮杂环丁烷、、氧杂环丁烷、吡咯啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、吡唑、吡咯、咪唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、环氧乙烯、噻唑、异噻唑、二硫杂环戊烷、呋喃、噻吩、哌啶、四氢吡喃、噻烷、吡啶、吡喃、噻喃、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、噁嗪、噻嗪、二噻烷和二噁烷。在一些实施例中，杂环为哌嗪。在其它实施例中，系栓部分为任选经取代卤素、-CN、-OH、-NO2、烷基、S(O)和S(O)2。在其它实施例中，水溶性聚合物为PEG基团。
在其它实施例中，系栓部分在可检测部分与蛋白激酶抑制剂部分之间提供足够空间分离。在其它实施例中，系栓部分为稳定的。在另一实施例中，系栓部分不实质上影响可检测部分的反应。在其它实施例中，系栓部分提供对探针化合物的化学稳定性。在其它实施例中，系栓部分提供对探针化合物的足够可溶性。
在一些实施例中，系栓部分-TP-(如水溶性聚合物)在一端偶合到所提供不可逆抑制剂且在另一端偶合到可检测部分Rt。在其它实施例中，水溶性聚合物经由所提供不可逆抑制剂的官能团或取代基偶合。在其它实施例中，水溶性聚合物经由报导子部分的官能团或取代基偶合。
在一些实施例中，用于系栓部分-TP-中的亲水性聚合物的实例包括(但不限于)：聚烷基醚和其烷氧基封端类似物(例如聚氧乙烯二醇、聚氧乙烯/丙二醇和其甲氧基或乙氧基封端类似物、聚氧乙烯二醇，后者也被称作聚乙二醇或PEG)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯基烷基醚；聚噁唑啉、聚烷基噁唑啉和聚羟烷基噁唑啉；聚丙烯酰胺、聚烷基丙烯酰胺和聚羟烷基丙烯酰胺(例如聚羟丙基甲基丙烯酰胺和其衍生物)；聚羟烷基丙烯酸酯；多唾液酸和其类似物、亲水性肽序列；多糖和其衍生物，包括葡聚糖和葡聚糖衍生物，例如羧基甲基葡聚糖、硫酸葡聚糖、氨基葡聚糖；纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素、羟烷基纤维素；甲壳素和其衍生物，例如壳聚糖、丁二酰壳聚糖、羧甲基甲壳素、羧甲基壳聚糖；玻尿酸和其衍生物；淀粉；藻酸盐；硫酸软骨素；白蛋白；普鲁兰和羧甲基普鲁兰聚氨基酸和其衍生物，例如聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚天冬氨酸、聚天冬酰胺；顺丁烯二酸酐共聚物，如：苯乙烯顺丁烯二酸酐共聚物、二乙烯基乙基醚顺丁烯二酸酐共聚物；聚乙烯醇；其共聚物、其三元共聚物、其混合物和前述各者的衍生物。在其它实施例中，水溶性聚合物具有任何结构形式。示例性形式为线性、分叉或分支。在其它实施例中，多官能性聚合物衍生物包括(但不限于)具有两个末端的线性聚合物，每一末端键结到相同或不同的官能团。
在一些实施例中，水聚合物包含聚(乙二醇)部分。在其它实施例中，聚合物的分子量为宽范围。示例性范围在约100Da与约100,000Da之间或更大。在其它实施例中，聚合物的分子量在约100Da与约100,000Da之间，约100,000Da、约95,000Da、约90,000Da、约85,000Da、约80,000Da、约75,000Da、约70,000Da、约65,000Da、约60,000Da、约55,000Da、约50,000Da、约45,000Da、约40,000Da、约35,000Da、约30,000Da、约25,000Da、约20,000Da、约15,000Da、约10,000Da、约9,000Da、约8,000Da、约7,000Da、约6,000Da、约5,000Da、约4,000Da、约3,000Da、约2,000Da、约1,000Da、约900Da、约800Da、约700Da、约600Da、约500Da、400Da、约300Da、约200Da以及约100Da。在一些实施例中，聚合物的分子量在约100Da与50,000Da之间。在一些实施例中，聚合物的分子量在约100Da与40,000Da之间。在一些实施例中，聚合物的分子量在约1,000Da与40,000Da之间。在一些实施例中，聚合物的分子量在约5,000Da与40,000Da之间。在一些实施例中，聚合物的分子量在约10,000Da与40,000Da之间。在一些实施例中，聚(乙二醇)分子是分支聚合物。在其它实施例中，分支链PEG的分子量在约1,000Da与约100,000Da之间。示例性范围为约100,000Da、约95,000Da、约90,000Da、约85,000Da、约80,000Da、约75,000Da、约70,000Da、约65,000Da、约60,000Da、约55,000Da、约50,000Da、约45,000Da、约40,000Da、约35,000Da、约30,000Da、约25,000Da、约20,000Da、约15,000Da、约10,000Da、约9,000Da、约8,000Da、约7,000Da、约6,000Da、约5,000Da、约4,000Da、约3,000Da、约2,000Da和约1,000Da。在一些实施例中，分支链PEG的分子量在约1,000Da与约50,000Da之间。在一些实施例中，分支链PEG的分子量在约1,000Da与约40,000Da之间。在一些实施例中，分支链PEG的分子量在约5,000Da与约40,000Da之间。在一些实施例中，分支链PEG的分子量在约5,000Da与约20,000Da之间。实质上水可溶主链的前述列举决不为穷尽性的且仅为说明性的，且在一些实施例中，具有上文所述的品质的聚合材料适合用于本文所述的方法和组合物中。
所属领域的一般技术人员将了解何时-TP-RP附接到本文中的式的化合物。
在某些实施例中，系栓部分-TP-具有以下结构中的一者：
在一些实施例中，系栓部分-TP-具有以下结构：
在其它实施例中，系栓部分-TP-具有以下结构：
在某些其它实施例中，系栓部分-TP-具有以下结构：
在其它实施例中，系栓部分-TP-具有以下结构：
在一些实施例中，系栓部分-TP-具有以下结构：
在一些实施例中，-TP-RP具有以下结构：
在其它实施例中，-TP-RP具有以下结构：
在某些实施例中，-TP-RP具有以下结构：
在一些实施例中，探针化合物衍生自任何本文所描述的化合物。
在某些实施例中，探针化合物具有以下结构中的一者：
应了解，许多-TP-RP试剂为可商购的。举例来说，许多生物素化试剂购自例如赛默科技公司(ThermoScientific)，其具有改变的系栓长度。此类试剂包括NHS-PEG4-生物素和NHS-PEG12-生物素。
在一些实施例中，使用如本文所描述的点击备用(click-ready)抑制剂部分和点击备用-TP-RP部分制备与上文例示的结构类似的探针结构。
在一些实施例中，提供的探针化合物共价修饰蛋白激酶的磷酸化构形。在一个方面中，蛋白激酶的磷酸化构形为蛋白激酶的活性或非活性形式。在某些实施例中，蛋白激酶的磷酸化构形为所述激酶的活性形式。在某些实施例中，探针化合物为细胞可渗透的。
在一些实施例中，本发明提供一种测定患者中蛋白激酶通过所提供不可逆抑制剂(即本文中呈现的式中的任一者的化合物)的占有率的方法，其包含提供获自投与至少一个剂量的所述不可逆抑制剂的化合物的患者的一或多种组织、细胞类型或其溶解物，使所述组织、细胞类型或其溶解物与探针化合物接触以共价修饰至少一种存在于所述溶解物中的蛋白激酶，和测量经探针化合物共价修饰的所述蛋白激酶的量以测定相比于所述探针化合物对所述蛋白激酶的占有率，所述化合物对所述蛋白激酶的占有率。在某些实施例中，所述方法进一步包含调节本文中呈现的式的化合物的剂量以增加蛋白激酶的占有率的步骤。在某些其它实施例中，所述方法进一步包含调节本文中呈现的式的化合物的剂量以减少蛋白激酶的占有率的步骤。
如本文所用，术语“占有率”或“占有”是指蛋白激酶经所提供的共价抑制剂化合物修饰的程度。所属领域的一般技术人员将了解，期望投与可能的最低剂量以实现蛋白激酶的所需有效占有率。
在一些实施例中，待修饰的蛋白激酶为MK2。
在一些实施例中，探针化合物包含不可逆抑制剂，对所述抑制剂测定占有率。
在一些实施例中，本发明提供一种评估所提供不可逆抑制剂在哺乳动物中的功效的方法，其包含向哺乳动物投与所提供不可逆抑制剂，向从哺乳动物分离的组织或细胞或其溶解物投与所提供探针化合物，测量探针化合物的可检测部分的活性，和比较可检测部分与标准物的活性。
在其它实施例中，本发明提供一种评估所提供不可逆抑制剂在哺乳动物中的药效动力学的方法，其包含向哺乳动物投与所提供不可逆抑制剂，向从哺乳动物分离的一或多种细胞类型或其溶解物投与本文中呈现的探针化合物，和在投与抑制剂之后的不同时间点测量探针化合物的可检测部分的活性。
在其它实施例中，本发明提供一种体外标记蛋白激酶的方法，其包含使所述蛋白激酶与本文所描述的探针化合物接触。在一个实施例中，接触步骤包含用本文中呈现的探针化合物培育蛋白激酶。
在某些实施例中，本发明提供一种体外标记蛋白激酶的方法，其包含使一或多种细胞或组织或其溶解物接触，用本文所描述的探针化合物表达蛋白激酶。
在某些其它实施例中，本发明提供一种检测标记蛋白激酶的方法，其包含通过电泳分离蛋白和通过荧光检测探针化合物，所述蛋白包含通过本文所描述的探针化合物标记的蛋白激酶。
在一些实施例中，本发明提供一种体外评估所提供不可逆抑制剂的药效动力学的方法，其包含用靶蛋白激酶培育所提供不可逆抑制剂，将本文中呈现的探针化合物添加到靶蛋白激酶，和测定经探针化合物修饰的标靶的量。
在某些实施例中，通过结合到抗生物素蛋白、抗生蛋白链菌素、中性抗生物素蛋白或卡皮抗生物素蛋白(captavidin)检测探针化合物。
在一些实施例中，通过蛋白质印迹检测探针。在其它实施例中，通过ELISA检测探针。在某些实施例中，通过流动式细胞测量术检测探针。
在其它实施例中，本发明提供一种用不可逆抑制剂探测激酶组的方法，其包含用生物素标记探针化合物培育一或多种细胞类型或其溶解物来产生经生物素部分修饰的蛋白，消化蛋白，用抗生物素蛋白或其类似物捕获，和进行多维LC-MS-MS以鉴别经探针化合物修饰的蛋白激酶和所述激酶的内收位点。
在某些实施例中，本发明提供一种测量细胞中的蛋白合成的方法，其包含用靶蛋白的不可逆抑制剂培育细胞，在特定时间点形成细胞的溶解物，和用本发明探针化合物培育所述细胞裂解物以测量游离蛋白经扩展时间段的外观。
在其它实施例中，本发明提供一种测定哺乳动物中的给药时程以使靶蛋白激酶的占有率最大化的方法，其包含分析来自投与本文中呈现的式中的任一者的所提供不可逆抑制剂的哺乳动物的从所述哺乳动物分离(衍生自例如脾细胞、周围B细胞、全血、淋巴结、肠组织或其它组织)的一或多种细胞类型或其溶解物，其中分析步骤包含使所述一或多种组织、细胞类型或其溶解物与所提供探针化合物接触和测量经探针化合物共价修饰的蛋白激酶的量。
范例
如下文实例中所描绘，在某些示范性实施例中，根据以下通用程序制备化合物。应了解，虽然通用方法描绘了某些本发明化合物的合成，但以下通用方法和本领域普通技术人员已知的其它方法可以适用于如本文中所述的所有化合物和这些化合物中的每一者的子类和种类。
本发明的对映体增浓化合物使用手性起始物质以对映体增浓形式制备，或在与外消旋起始物质反应后使用手性色谱法分离。对于以外消旋或非对映异构混合物形式制备的化合物，可以通过采用手性起始物质或进行手性色谱法制备光学纯形式的单个异构体。
下文实例中所用的化合物编号对应于前述表格中所阐述的化合物编号。
实例1
化合物I-5
N-(2-((4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(外消旋)
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
在实例2中详细提供中间物8的合成。
步骤1：
2'-(2-氯嘧啶-4-基)-4'-氧代基-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶e]-1-甲酸叔丁酯(14).在0℃下，向如实例2中所述制备的9,11-二氧代基-8-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-2,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯8(1.0g，2.0mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中添加2-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)乙酮INT-27(460mg，2.0mmol)。向其中添加乙酸铵(608mg，8.0mmol)和乙酸(1.0mL)。在80℃下加热所得混合物5小时。在减压下浓缩反应混合物，且将残余物分配于水(100mL)与乙酸乙酯(150mL)之间。有机相经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈棕色固体状的14(380mg，29％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36(s,9H),1.56(s,2H),3.0(d,J＝12.8Hz,1H),3.3(brs,1H),3.72(s,7H),3.76(s,4H),3.82(brs,2H),4.0(d,J＝13.2Hz,1H),5.0(brs,1H),6.62(s,2H),7.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.68-7.69(dd,J＝1.4,5.3Hz,1H),7.82(d,J＝1.4Hz,1H),8.3(d,J＝4.5Hz,1H),11.5(s,1H).MSm/z(M+H):453.3.
步骤2：
2'-(2-(2-硝基苯基氨基)嘧啶-4-基)-4'-氧代基-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(15).向2'-(2-氯嘧啶-4-基)-4'-氧代基-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯14(300mg，0.5mmol)于叔戊醇(2.0mL)中的溶液中添加2-硝基苯胺INT-28(69mg，0.5mmol)和碳酸钠(319mg，3mmol)且用氮气脱气15分钟。随后添加Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol)和2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲氨基)联二苯(79mg，0.2mmol)且再次用氮气脱气10分钟。在90℃下搅拌所得混合物7小时。将反应混合物吸附到硅胶柱上且用含2％甲醇的氯仿洗脱，获得呈黄色固体状的15(180mg，51％)。MSm/z(M+H):700.3
步骤3：
2'-(2-(2-氨基苯基氨基)嘧啶-4-基)-4'-氧代基-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(16).在0℃下向2'-(2-(2-硝基苯基氨基)嘧啶-4-基)-4'-氧代基-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯15(130mg，0.2mmol)于(3:1)1,4-二噁烷:水(2mL)中的溶液中添加氯化铵(97mg，1.5mmol)和锌粉(80mg，1.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。反应混合物通过硅藻土床过滤且将滤液分配于水(10mL)与乙酸乙酯(30mL)之间。分离有机层，经无水硫酸钠干燥且浓缩。通过柱色谱纯化粗化合物，获得呈黄色固体状的16(60mg，48％)。MSm/z(M+H):670.4
步骤4：
2'-(2-(2-丙烯酰胺基苯基氨基)嘧啶-4-基)-4'-氧代基-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(17).向2'-(2-(2-氨基苯基氨基)嘧啶-4-基)-4'-氧代基-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯16(65mg，0.1mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(25mg，0.2mmol)且冷却到-78℃，随后添加丙烯酰氯(8mg，0.09mmol)。搅拌反应混合物15分钟。将反应混合物分配于二氯甲烷(10mL)与水(20mL)之间。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈棕色固体状的17(60mg，85％)。MSm/z(M+H):724.3
步骤5：
将17(60mg)于1:1DCM-TFA中的溶液在室温下搅拌1小时，通过旋转蒸发浓缩，且通过制备型HPLC纯化，获得呈灰白色固体状的I-5：6.5mg，12％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.67(m,1H),1.82(d,J＝11.6Hz,2H),2.09-2.12(m,1H),2.76-2.83(m,1H),3.27-3.44(m,4H),3.55-3.58(dd,J＝2.5,12.8Hz,1H),5.73-5.76(dd,J＝1.7,10.2Hz,1H),6.21-6.26(dd,J＝1.8,17.0Hz,1H),6.44-6.50(dd,J＝10.0,17.0Hz,1H),7.09-7.14(m,2H),7.19-7.22(m,2H),7.38(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(d,J＝5.3Hz,1H),8.46-8.49(m,1H),8.52(s,1H),9.09(d,J＝10.9Hz,1H),9.93(s,1H),11.5(s,1H)。MSm/z(M+H):442.6
实例2
化合物I-6
3-丙烯酰胺基-N-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(外消旋)
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(1).在0℃下向哌啶-3-甲酸(50.0g，387.5mmol)于叔丁醇(464.0mL)中的溶液中添加1NNaOH溶液(464.0mL)且搅拌10分钟，接着添加Boc-酸酐(143.6g，659.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物且随后用1NHCl中和。过滤所观测到的固体且干燥，获得呈白色固体状的1(86.0g，97％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.38(s,9H),1.47(m,1H),1.59(dt,J＝3.8Hz,1H),1.87(m,1H),2.28(m,1H),2.77-2.84(dt,J＝2.5,3.0Hz,1H),3.0(brs,1H),3.67(d,J＝11.0Hz,1H),3.87(brs,1H),12.2(s,1H)。
步骤2：
3-氨甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2).在0℃下向1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸1(50.0g，218.0mmol)于无水二氯甲烷(400mL)中的溶液中添加三乙胺(44.1g，437mmol)，接着添加氯甲酸异丁酯(596.0g，437.0mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物。将获得的残余物冷却到0℃，接着添加NH4OH。过滤所观测到的固体，用水洗涤且干燥，获得呈白色固体状的2(40.0g，80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(s,9H),1.63(m,1H),1.85(s,2H),2.36(m,1H),3.07(m,1H),3.29(brs,1H),3.66(brs,1H),3.85(m,1H),5.5(s,1H),6.1(brs,1H)。
步骤3：
3-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3).向3-氨甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯2(1.0g，4mmol)于无水二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三乙胺(3.1g，31.0mmol)，接着逐滴添加三氟乙酸酐(4.1g，20.0mmol)。使所得混合物升温到室温且搅拌16小时。将反应混合物分配于二氯甲烷(50mL)与水(50mL)之间。用饱和碳酸氢盐溶液(100mL)洗涤有机相。经无水硫酸钠干燥有机相且在减压下浓缩，获得呈浓稠液体状的3(800mg，87％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(s,9H),1.77(m,2H),1.97(brs,1H),2.66(m,1H),3.35-3.84(brs,4H),
步骤4：
3-氰基哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(4).在-78℃下向3-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯3(25.0g，119.0mmol)于无水四氢呋喃(500mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(16.8g，178.5mmol)，接着在-78℃下添加1MLiHMDS(19.8g，357mmol)。在0℃下搅拌所得混合物1小时且在室温下再搅拌1小时。将反应混合物冷却到0℃，用饱和NH4Cl溶液淬灭。将溶液分配于乙酸乙酯(400mL)与水(200mL)之间。分离有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈棕色液体状的4(17.0g，53％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(s,9H),1.73(m,1H),1.85(m,1H),2.04(m,1H),2.25(m,2H),2.77(brs,1H),3.28(m,1H),3.84(s,3H),4.38(brs,1H)。GCMS:268.1
步骤5：
3-(氨基甲基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(5).向3-氰基哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯4(6.0g，22.0mmol)于甲醇(60mL)中的溶液中添加雷尼镍(Raney-Nickel)(6.0g)。在氢气下在70psi下搅拌所得混合物16小时。反应混合物通过硅藻土过滤，且在减压下浓缩滤液。通过中性氧化铝柱纯化残余物，获得呈浓稠棕色液体状的5(4.2g，69％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.49(s,9H),1.52(m,4H),1.85(brs,2H),2.61(q,J＝13.0Hz,2H),3.29(brs,2H),3.60(s,3H),3.9(brs,1H),4.3(brs,1H)。
步骤6：
3-((2,4,6-三甲氧基苯甲基氨基)甲基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(6).向3-(氨基甲基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯5(4.4g，16.0mmol)和2,4,6-三甲氧基苯甲醛(2.8g，14.5mmol)于乙醇(60.0mL)中的溶液混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(17.1g，81mmol)。搅拌所得混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物。将残余物分配于乙酸乙酯(100mL)与水(70mL)之间。经无水硫酸钠干燥有机相且在减压下浓缩，获得呈浓稠液体状的6(7.0g，95％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(s,9H),1.58(brs,3H),1.62(brs,1H),1.9(brs,2H),2.65(brs,1H),2.68(d,J＝12.2Hz,1H),3.33(brs,3H),3.63(s,3H),3.65(d,J＝4.1Hz,1H),3.79(d,J＝6.5Hz,9H),6.1(s,2H)。MSm/z(M＝H):453.3。
步骤7：
3-((3-乙氧基-3-氧代基-N-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)丙酰胺基)甲基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(7).在0℃下向3-((2,4,6-三甲氧基苯甲氨基)甲基)-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯6(15.0g，33.0mmol)于二氯甲烷(350mL)中的溶液中添加三乙胺(6.7g，66.0mmol)和乙基丙二酰氯(5.9g，40.0mmol)。使反应混合物升温到室温且搅拌3小时。将反应混合物分配于二氯甲烷(400mL)与水(200mL)之间。用饱和碳酸氢盐溶液(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤有机相。有机相经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得浓稠液体状的化合物7(10.0g，54％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.27(m,3H),1.49(s,9H),1.62(brs,3H),2.18(d,J＝12.3Hz,1H),2.85-2.92(m,2H),3.42(brs,1H),3.74(m,6H),3.81(s,9H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),4.42(t,J＝10.3Hz,2H),6.1(s,2H)。
步骤8：
9,11-二氧代基-8-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-2,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(8).将钠金属(800mg)溶解于新蒸馏的乙醇(48mL)中且将所得乙醇钠溶液添加到含有3-((3-乙氧基-3-氧代基-N-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)丙酰胺基)甲基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯7(4.2g，7mmol)的甲苯(48mL)中。将所得混合物在80℃下回流2小时。在减压下浓缩反应混合物，且将残余物分配于水(50mL)与乙酸乙酯(100mL)之间。用盐水溶液(100mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。将获得的棕色固体溶解于乙腈(10mL)和水(2mL)中。在90℃下加热所得混合物36小时。在减压下浓缩反应混合物且用乙醚湿磨所获得的残余物，获得呈棕色固体状的化合物8(1.3g，38％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35(s,9H),2.8(brs,2H),3.26(brs,4H),3.58(brs,1H),3.71(s,9H),3.76(s,3H),4.26(brs,1H),4.71-4.75(d,J＝13.4Hz,1H),6.23(s,2H)。
步骤9：
2'-(2-氯吡啶-4-基)-4'-氧代基-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(9).在0℃下向9,11-二氧代基-8-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-2,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯8(1.0g，2.0mmol)于乙醇(30mL)中的溶液中添加2-溴-1-(2-氯吡啶-4-基)乙酮INT-40(1.0g，4.0mmol)。向其中添加乙酸铵(499mg，6mmol)和乙酸(250mg，4.0mmol)。在80℃下加热所得混合物5小时。在减压下浓缩反应混合物且将残余物分配于水(100mL)与乙酸乙酯(150mL)之间。有机相经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈棕色固体状的9(350mg，27％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36(s,9H),1.56(s,2H),3.0(d,J＝12.8Hz,1H),3.3(brs,1H),3.72(s,7H),3.76(s,4H),3.82(brs,2H),4.0(d,J＝13.2Hz,1H),5.0(brs,1H),6.62(s,2H),7.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.68-7.69(dd,J＝1.4,5.3Hz,1H),7.82(d,J＝1.4Hz,1H),8.3(d,J＝4.5Hz,1H),11.5(s,1H)。MSm/z(M+H):453.3。
步骤10：
2'-(2-(3-硝基苯甲酰胺基)吡啶-4-基)-4'-氧代基-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(10).向2'-(2-氯吡啶-4-基)-4'-氧代基-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯9(850mg，1.0mmol)和3-硝基苯甲酰胺INT-21(100mg，2.0mmol)于1,4-二噁烷(20.0mL)中的溶液中添加碳酸铯(927mg，3.0mmol)且脱气15分钟。向此混合物中添加氧杂蒽膦(164mg，0.3mmol)和Pd2(dba)3(65mg，0.1mmol)且再脱气15分钟。在微波反应器中在150℃下加热所得混合物20分钟。使反应混合物冷却到室温且在减压下浓缩。用乙酸乙酯稀释残余物且通过硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液且通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈棕色固体状的10(750mg，85％)。MSm/z(M+H):727.4
步骤11：
2'-(2-(3-氨基苯甲酰胺基)吡啶-4-基)-4'-氧代基-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(11).在室温下向硝基化合物10(1.0当量)于二噁烷/H2O中的溶液中添加锌粉(8.0当量)，接着添加NH4Cl(8.0当量)。随后在室温下搅拌反应混合物16小时。在起始物质完全反应之后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得所需氨基化合物11：MSm/z(M+H):697.3。
步骤12：
2'-(2-(3-丙烯酰胺基苯甲酰胺基)吡啶-4-基)-4'-氧代基-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(12).在-78℃下向胺11(0.032mmol)于THF(2.0mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.03mmol)和丙烯酰氯(0.03mmol)。使所得混合物升温到室温且搅拌16小时。在反应完成之后，在减压下去除溶剂。通过硅胶柱色谱纯化所获得的粗产物，获得化合物12：MSm/z(M+H):751.3。
步骤13：
在0℃下向化合物12于二氯甲烷中的溶液中添加三氟乙酸(过量)且在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，在减压下去除过量TFA，且用乙醚湿磨所获得的残余物。通过制备型HPLC纯化所获得的固体，获得化合物I-6：灰白色固体，10.0mg，1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.93-1.96(m,1H),2.0-2.12(m,2H),2.31-2.39(dt,J＝4.0,13.5,1H),3.02-3.10(dt,J＝3.6,13.0,1H),3.32-3.39(m,1H),3.48-3.51(m,1H),3.56-3.65(m,2H),3.75(d,J＝13.2,1H),5.83-5.86(dd,J＝2.8,9.0,1H),6.45-6.52(m,2H),7.29(s,1H),7.57(t,J＝8.0,1H),7.71(d,J＝5.9,1H),7.82-7.84(m,2H),8.24(s,1H),8.35(d,J＝5.8,1H),8.46(s,1H)。MSm/z(M-H):469.5
实例3
化合物I-1
3-丙烯酰胺基-4-甲氧基-N-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(外消旋)
通过在布赫瓦尔德偶合(Buchwaldcoupling)(步骤10)中用伯酰胺INT-25取代INT-21，如实例2中所述制备标题化合物I-1：黄色固体，35mg，30％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.78(m,1H),1.80-1.90(m,2H),2.70-2.83(m,1H),3.25-3.40(m,4H),3.41-3.46(m,1H),3.66-3.72(m,1H),3.93(s,3H),5.73-5.76(dd,J＝1.9,10.3Hz,1H),6.23-6.28(dd,J＝1.9,16.9Hz,1H),6.68-6.75(dd,J＝1.9,16.8Hz,1H),6.96(s,1H),7.16(d,J＝3.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.47-7.48(dd,J＝1.4,5.4Hz,1H),7.90-7.92(dd,J＝2.2,8.7Hz,1H),8.33-8.37(m,2H),8.4-8.53(m,1H),8.74(s,1H),9.03(d,J＝9.5Hz,1H),9.52(s,1H),10.69(s,1H),11.75(s,1H)。MSm/z(M-H):499.6
实例4
化合物I-4
2-丙烯酰胺基-N-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(外消旋)
通过在布赫瓦尔德偶合(步骤10)中用伯酰胺INT-22取代INT-21，如实例2中所述制备标题化合物I-4：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.69-1.76(m,1H),1.85(d,J＝2.5,2H),2.09-2.16(m,1H),2.71-2.80(m,1H),3.28-3.45(m,4H),3.57-3.60(m,1H),5.73-5.76(dd,J＝1.5,10.2,1H),6.19-6.23(dd,J＝1.5,17.0,1H),6.40-6.47(dd,J＝10.2,17.0,1H),6.94(s,1H),7.24(t,J＝7.7,1H),7.35(s,1H),7.48-7.49(dd,J＝1.3,5.3,1H),7.54(t,J＝7.2,1H),7.81(d,J＝7.4,1H),8.11(d,J＝8.1Hz,1H),8.28(s,1H),8.34(d,J＝5.3,1H),8.47(m,1H),9.05(d,J＝11.0,1H),10.5(s,1H),10.8(s,1H),11.7(s,1H)。MSm/z(M+H):471.2
实例5
化合物I-7
N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)苯基)丙烯酰胺(外消旋)
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
2'-(2-(3-丙烯酰胺基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)-4'-氧代基-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(18)：向如实例1中所述制备的2'-(2-氯嘧啶-4-基)-4'-氧代基-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯14(200mg，0.3mmol)于(3:1)1,4-二噁烷:水(2mL)中的溶液中添加N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)丙烯酰胺INT-3(175mg，0.5mmol)和碳酸钠(191mg，1.8mmol)且脱气15分钟，随后添加Pd(PPh3)4(35mg，0.03mmol)且再脱气10分钟。将反应混合物加热到90℃后维持6小时。浓缩反应混合物且分配于乙酸乙酯(50mL)与水(30mL)之间。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗化合物，获得呈白色固体状的18(50mg，14％)。MSm/z(M+H):783.5
步骤2：
在0℃下向2'-(2-(3-丙烯酰胺基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)-4'-氧代基-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯18(50mg，0.06mmol)于二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。浓缩反应混合物且与二氯甲烷一起共蒸馏2-3次。用乙醚湿磨残余物，获得呈黄色固体状的I-7(28.0mg，60％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)；δ1.75(m,1H),1.86(d,J＝11.5Hz,2H),2.23(m,1H),2.82(m,1H),3.33(s,3H),3.39(m,2H),3.47(d,J＝1.9Hz,2H),3.59-3.62(dd,J＝2.5,12.8Hz,1H),3.74(t,J＝4.6Hz,2H),4.27(t,J＝4.8Hz,2H),5.74-5.77(dd,J＝1.9,10.2Hz,1H),6.24-6.29(dd,J＝1.9,17.0Hz,1H),6.63-6.70(dd,J＝10.3,16.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.33(d,J＝2.7Hz,1H),7.42(brs,1H),7.70(d,J＝5.3Hz,1H),8.36-8.39(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),8.47(brs,1H),8.75(d,J＝7.4Hz,1H),9.05(brs,2H),9.31(s,1H),11.7(s,1H)。MSm/z(M+H):503.3
实例6
化合物I-10
N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺(外消旋)
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
2'-(2-(3-丙烯酰胺基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-4-基)-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(13).将来自实例2的2'-(2-氯吡啶-4-基)-4'-氧代基-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯9(70mg，0.12mmol)溶解于1,4-二噁烷中且在105℃下用N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)丙烯酰胺(INT-8，174mg，0.47mmol)、Na2CO3(37mg，0.36mmol)和Pd(PPh3)4(14.0mg，0.01mmol)处理5小时。在起始物质完全反应之后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化所获得的残余物，获得呈黄色固体状的13(30mg，32％)。MSm/z(M-H):804.6
步骤2：
在0℃下用三氟乙酸/二氯甲烷(1:1)处理30mg2'-(2-(3-丙烯酰胺基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-4-基)-4'-氧代基-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯且在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，在减压下去除过量三氟乙酸，且用乙醚湿磨所获得的残余物。通过制备型HPLC纯化所获得的固体，获得呈黄色胶质固体状的I-10(8.0mg，40％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.97-2.13(m,3H),2.33-2.37(m,2H),3.03(s,3H),3.04-3.08(m,1H),3.15-3.24(m,2H),3.32-3.36(m,4H),3.45-3.53(m,2H),3.55-3.66(m,2H),3.65-3.70(m,2H),5.90-5.93(dd,J＝1.6,10.2Hz,1H),6.48-6.52(dd,J＝1.6,17.0Hz,1H),6.64-6.71(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),7.47-7.50(m,2H),7.86(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),7.97-7.99(dd,J＝1.8,6.1Hz,1H),8.39(d,J＝1.5Hz,1H),8.61(d,J＝6.1Hz,2H)。MSm/z(M-H):524.6。
实例7
化合物I-3
3-丙烯酰胺基-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(外消旋)
通过在铃木偶合反应(Suzukicouplingreaction)(步骤1)中用硼酸酯INT-3取代INT-8，如实例6中所述制备标题化合物I-3：黄色固体，27mg，24％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.70-1.73(m,1H),1.84-1.90(m,2H),2.09-2.17(m,1H),2.77-2.79(m,1H),3.20-3.27(m,1H),3.33(s,3H),3.34-3.45(m,2H),3.58-3.66(m,2H),3.74(t,J＝4.7Hz,2H),4.27(t,J＝4.7Hz,2H),5.75-5.78(dd,J＝2.0,10.3Hz,1H),6.24-6.29(dd,J＝2.0,17.0Hz,1H),6.64-6.71(dd,J＝10.3,17.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(brs,1H),7.39(brs,1H),7.71(brs,1H),7.87-7.89(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.45-8.55(m,1H),8.60(d,J＝5.6Hz,1H),8.73(m,1H),9.03-9.05(m,1H),9.36(s,1H),11.7(s,1H)。MSm/z(M-H):500.6
实例8
化合物I-8
3-丙烯酰胺基-4-氟-N-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(外消旋)
通过在铃木偶合反应(步骤1)中用伯酰胺INT-6取代INT-8，如实例6中所述制备标题化合物I-8：黄色固体，28mg，26％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.93-1.97(m,1H),2.04-2.14(m,2H),2.31-2.38(m,1H),3.01-3.10(m,1H),3.31-3.38(m,1H),3.44-3.56(m,1H),3.58-3.66(m,2H),3.76-3.79(m,1H),5.87-5.90(dd,J＝1.8,10.1Hz,1H),6.46-6.51(dd,J＝1.8,16.9Hz,1H),6.60-6.67(dd,J＝10.1,16.9Hz,1H),7.46-7.51(m,2H),7.80-7.84(m,1H),8.02-8.04(dd,J＝1.8,6.1Hz,1H),8.41(d,J＝1.6Hz,1H),8.62(d,J＝6.1Hz,1H),8.74-8.76(dd,J＝2.4,7.2Hz,1H)。MSm/z(M-H):444.5
实例9
化合物I-9
3-丙烯酰胺基-N-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(外消旋)
通过在铃木偶合反应(步骤1)中用伯酰胺INT-26取代INT-8，如实例6中所述制备标题化合物I-9：黄色固体，21mg，19％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.79(m,1H),1.82-1.93(m,2H),2.08-2.17(m,1H),2.72-2.83(m,1H),3.21-3.37(m,2H),3.38-3.48(m,2H),3.58-3.64(m,1H),5.82-5.85(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),6.30-6.35(dd,J＝1.9,17.0Hz,1H),6.43-6.49(dd,J＝1.8,17.0Hz,1H),7.31(d,J＝2.2Hz,1H),7.36(brs,1H),7.73-7.75(dd,J＝1.5,5.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.31(d,J＝7.3Hz,1H),8.45-8.55(m,1H),8.64-8.67(m,2H),9.06(d,J＝10.3Hz,1H),10.6(s,1H),11.7(s,1H)。MSm/z(M-H):494.7
实例10
化合物I-23
3-丙烯酰胺基-N-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(外消旋)
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(1)：在室温下向3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(1.0g，3.9mmol)于二噁烷/H2O中的溶液中添加锌粉(1.3g，19.5mmol)，接着添加NH4Cl(1.06g，19.5mmol)。随后在室温下搅拌反应混合物16小时。在起始物质完全反应之后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈灰白色固体状的1(680mg，78％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.49(brs,2H),6.99(dd,J＝1.4,8.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(brs,1H),7.28d,J＝1.5Hz,1H),7.80(brs,1H)。
步骤2：
3-丙烯酰胺基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺：在-78℃下向3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(670mg，3.0mmol)于DCM/THF(2:1，5.0mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(776mg，6.0mmol)和丙烯酰氯(273mg，2.9mmol)。将反应混合物升温到室温并搅拌1小时。反应完成后，在减压下去除溶剂。通过硅胶柱色谱纯化所获得的残余物，获得呈灰白色固体状的2(700mg，84％)。δ5.78(dd,J＝1.9,10.2Hz,1H),6.26(dd,J＝1.9,17.0Hz,1H),6.57(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),7.47(d,J＝1.4Hz,1H),7.49(d,J＝1.4Hz,1H),7.72(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),8.04(brs,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),10.0(brs,1H)。
步骤3：
2'-(2-(3-丙烯酰胺基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺基)吡啶-4-基)-4'-氧代基-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(3)：向来自实例2的2'-(2-氯吡啶-4-基)-4'-氧代基-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯9(200mg，0.33mmol)于1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(15mg，0.04mmol)、Xantphos(38.6mg，0.06mmol)、3-丙烯酰胺基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(156mg，0.5mmol)。随后，添加碳酸铯(218mg，0.6mmol)且所得混合物在氮气下脱气20分钟。在微波条件下在150℃下加热反应混合物1小时。反应完成后，过滤固体悬浮液且将所获得的滤液在真空下浓缩至干燥。用乙醚洗涤所获得的残余物且通过制备型HPLC纯化获得3(48mg，16％)。MSm/z(M-H):833.3
步骤4：
在0℃下，向3-丙烯酰胺基-N-(4-(4'-氧代基-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(48mg，0.06mmol)于二氯甲烷中的溶液中添加过量三氟乙酸。在室温下搅拌所得混合物1小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物并与二氯甲烷一起共蒸馏。通过制备型HPLC纯化所获得的残余物，获得呈灰白色固体状的标题化合物(9.0mg，28％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.61-1.71(m,1H),1.85(m,2H),2.11-2.15(m,1H),3.30-3.45(m,6H),5.85(dd,J＝1.7,10.1Hz,1H),6.3(dd,J＝1.8,16.9Hz,1H),6.62-6.70(dd,J＝10.1,16.9Hz,1H),6.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.36(brs,1H),7.49(dd,J＝1.4,5.3Hz,1H),7.55(d,J＝7.3Hz,1H),7.92(dd,J＝2.2Hz,8.6Hz,1H),8.32-8.46(m,3H),8.67(d,J＝2.1Hz,1H),10.0(s,1H),10.9(s,1H),11.7(s,1H).MSm/z(M-H):553.5。
实例11
化合物I-24
3-丙烯酰胺基-4-氟-N-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(外消旋)
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
3-氨基-4-氟苯甲酰胺(1)：在0℃下，向3-氨基-4-氟苯甲酸(1.0g，6.4mmol)于二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐.HCl(1.2g，7.7mmol)、氯化铵(1.4g，26.9mmol)和羟基苯并三唑(1.1g，8.3mmol)。在室温下搅拌所得混合物12小时。反应完成后，向反应混合物中添加冰-冷水并用乙酸乙酯萃取水层。有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩获得呈橙红色固体状的1(600mg，61％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.24(brs,2H),6.97(m,2H),7.13(brs,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(brs,1H)。
步骤2：
3-丙烯酰胺基-4-氟苯甲酰胺(2)：在-78℃下，向3-氨基-4-氟苯甲酰胺(0.5g，3.2mmol)于二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(1.1mL，6.4mmol)和丙烯酰氯(265mg，2.9mmol)，并在室温下搅拌所得混合物30分钟。在减压下浓缩反应混合物。所获得的残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并在旋转式蒸发器下浓缩获得呈橙色固体状的2(308mg，45％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.77(dd,J＝1.9,10.1Hz,1H),6.25(dd,J＝1.9,16.7Hz,1H),6.56(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),7.31(m,2H),7.65(m,1H),7.95(brs,1H),8.42(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),10.0(s,1H).MSm/z(M+H):209.2
步骤3：
2'-(2-(3-丙烯酰胺基-4-氟苯甲酰胺基)吡啶-4-基)-4'-氧代基-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(3)：向来自实例2的2'-(2-氯吡啶-4-基)-4'-氧代基-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯9(200mg，0.3mmol)于1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(16mg，0.04mmol)、Xantphos(40mg，0.06mmol)和3-丙烯酰胺基-4-氟苯甲酰胺2(104mg，0.48mmol)。随后，添加碳酸铯(220mg，0.6mmol)且所得混合物在氮气下脱气20分钟。在微波条件下在150℃下加热反应混合物1小时。反应完成后，过滤固体悬浮液且将所获得的滤液在真空下浓缩至干燥。所获得的残余物用乙醚洗涤并未经进一步纯化即原样用于下一步骤。MSm/z(M+H):769.3
步骤4：
3-丙烯酰胺基-4-氟-N-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺：在0℃下，用含过量三氟乙酸的二氯甲烷(1.0mL)处理2'-(2-(3-丙烯酰胺基-4-氟苯甲酰胺基)吡啶-4-基)-4'-氧代基-5'-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(150mg，粗产物)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物并与二氯甲烷一起共蒸馏。通过制备型HPLC纯化所获得的残余物获得标题化合物(25mg，2步骤后15％，浅黄色固体)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.93-1.99(m,1H),2.04-2.14(m,2H),2.31-2.37(m,1H),3.03-3.09(m,1H),3.38(s,1H),3.48-3.51(m,1H),3.58(d,J＝2.8Hz,1H),3.65(d,J＝13.3Hz,1H),3.75(d,J＝13.3Hz,1H),5.86-5.89(dd,J＝1.8,10.8Hz,1H),6.44-6.49(dd,J＝1.8,17.0Hz,1H),6.57-6.64(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.39-7.43(dd,J＝8.4,10.4Hz,1H),7.65-7.67(dd,J＝1.6,6.0Hz,1H),7.89-7.93(m,1H),8.27(d,J＝1.3Hz,1H),8.35(d,J＝6.0Hz,1H),8.77-8.79(dd,J＝2.2,7.3Hz,1H).MSm/z(M-H):487.2。
实例12
化合物II-7
N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(11'-甲基-7'-氧代基-5',6',7',8',10',11'-六氢螺[环丙烷-1,9'-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉]-2'-基)苯基)丙烯酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
在实例14中详细提供中间物12的合成。
步骤1：
2'-氯-11'-甲基-5',6',10',11'-四氢螺[环丙烷-1,9'-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉]-7'(8'H)-酮(13)：在0℃下，向来自实例14的12(30mg，0.1mmol)于四氢呋喃(2.0mL)中的溶液中缓慢添加KHMDS(25mg，0.1mmol)，并搅拌10分钟。向其中经10分钟缓慢添加碘甲烷(14mg，0.1mmol)溶液。在室温下搅拌反应混合物10分钟。反应完成后，用氯化铵溶液(10mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残余物获得呈浅棕色固体状的13(20.0mg，64.5％)。MSm/z(M+H):314.2
步骤2：
向化合物13(0.16mmol)于丙-1-醇(2.0mL)中的搅拌溶液中添加芳香基硼酸酯(INT-3，0.33mmol)、三苯膦(0.17mmol)和0.5mL饱和碳酸钠溶液，接着在氮气下脱气20分钟。向所得混合物中添加Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.05mmol)并再脱气5分钟。在微波条件(150℃，200W)下照射反应混合物20分钟。反应完成后，过滤所形成的固体，并将所获得的滤液在真空下浓缩至干燥。粗固体用乙醚洗涤并通过制备型HPLC纯化获得呈黄色固体状的II-7(4.5mg，16％)。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ0.84(m,2H),0.89(m,2H),2.89(m,2H),2.97(s,2H),3.03(m,2H),3.5(s,3H),3.86(m,2H),3.96(q,J＝5.0Hz,3H),4.31(m,2H),5.81-5.84(dd,J＝1.6,10.2Hz,1H),6.39-6.43(dd,J＝1.6,17.0Hz,1H),6.60-6.64(dd,J＝6.7,11.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.73(d,J＝2.2Hz,1H),7.84(s,1H),8.76(d,J＝1.9Hz,1H).MSm/z(M+H):499.3
实例13
化合物II-10
N-(2-(3-氨基丙氧基)-5-(7-氧代基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)苯基)丙烯酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
在实例21中详细提供中间物6的合成。
步骤1：
(3-(2-丙烯酰胺基-4-(7-氧代基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1)：向来自实例21的化合物6(100mg，0.27mmol)于丙-1-醇(2.0mL)中的搅拌溶液中添加3-(2-丙烯酰胺基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯(INT-44，240mg，0.54mmol)、三苯膦(70mg，0.23mmol)和0.5mL饱和碳酸钠溶液，并在氮气下脱气20分钟。向所得混合物中添加Pd(dppf)Cl2.DCM(66mg，0.08mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(56mg，0.08mmol)，并再脱气5分钟。在微波条件(150℃，200W)下照射反应混合物20分钟。反应完成后，过滤所形成的固体，并将所获得的滤液在减压下浓缩至干燥。所获得的残余物用乙醚洗涤并通过制备型HPLC纯化获得所要化合物1:黄色固体，42.0mg，30％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36(s,9H),1.89(t,J＝6.5Hz,2H),2.82-2.89(m,6H),3.12-3.14(m,2H),3.38-3.39(m,2H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),5.75(d,J＝10.9Hz,1H),6.27(d,J＝17.6Hz,1H),6.67-6.74(dd,J＝10.4,17.3Hz,1H),6.93(m,1H),7.0(brs,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝7.1Hz,1H),7.82(s,1H),8.32(s,1H),8.7(s,1H),9.26(s,1H),11.9(s,1H).MSm/z(M+H):558.3
步骤2：
向化合物1(42mg)于DCM中的搅拌溶液中添加TFA(1mL)，并在室温下搅拌反应物4小时。在减压下浓缩反应物并通过制备型HPLC纯化获得呈黄色固体状的II-10(19mg)：MSm/z(M+H):458.3。
实例14
化合物II-12
2'-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-5',6',10',11'-四氢螺[环丙烷-1,9'-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉]-7'(8'H)-酮
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
1-(二苯甲基氨基)环丙烷甲酸苯甲酯(1)：向1-氨基环丙烷甲酸(10.0g，99.0mmol)于乙腈(300mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(39.4g，285mmol)和苯甲基溴(41.0mL，346.0mmol)。将反应混合物加热到回流后维持3小时。反应完成后，反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶(60-120目)柱色谱通过使用含10％乙酸乙酯的己烷纯化粗产物，获得呈白色固体状的化合物1(30g，78％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.66-0.72(q,J＝2.8Hz,2H),1.03-1.06(q,J＝2.8Hz,2H),3.91(s,4H),5.14(s,2H),7.13-7.26(m,10H),7.34-7.43(m,5H)。
步骤2：
1-(二苯甲基氨基)环丙烷甲酸(2)：向1-(二苯甲基氨基)环丙烷苯甲酸酐(25.0g，67.4mmol)于甲醇/THF/水(500mL，1:1:1)中的搅拌溶液中添加LiOH(100.0g，1347.7mmol)，并加热到回流维持20小时。TLC显示起始物质完全反应。在减压下浓缩反应混合物，且所获得的残余物用水稀释并用乙酸(pH约6)酸化。过滤所获得的固体，用水、己烷洗涤并在真空下干燥获得呈白色固体状的化合物2(18.0g，95％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.59-0.61(q,J＝2.6Hz,2H),0.95-0.97(q,J＝2.6Hz,2H),3.93(s,4H),7.15-7.18(m,6H),7.22-7.26(m,4H).
步骤3：
1-(二苯甲基氨基)环丙烷甲酸甲酯(3)：在0℃下，向1-(二苯甲基氨基)环丙烷甲酸(21.0g，74.7mmol)于DMF(63.0mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(31.0g，224.0mmol)和碘甲烷(11.6mL，187.0mmol)，并在室温下搅拌1小时。反应完成后，反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩获得呈无色液体状的化合物3(22.0g，99％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.69-0.72(q,J＝2.8Hz,2H),1.0-1.03(q,J＝2.8Hz,2H),3.62(s,3H),3.90(s,4H),7.16-7.20(m,6H),7.23-7.27(m,4H).
步骤4：
(1-(二苯甲基氨基)环丙基)甲醇(4)：在0℃下，向环丙烷甲酸甲基-1-(二苯甲基氨基)酯(20.0g，67.7mmol)于THF(200mL)中的搅拌溶液中缓慢添加LAH(5.6g，203.4mmol)并维持1小时。在室温下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，用饱和硫酸钠溶液淬灭反应混合物。过滤固体溶液并用乙酸乙酯萃取滤液。有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩获得呈无色液体状的化合物4(18.0g，99％)。
步骤5：
甲烷磺酸(1-(二苯甲基氨基)环丙基)甲酯(5)：在-78℃下，在氮气气氛下，向(1-(二苯基基氨基)环丙基)甲醇(10.0g，39.3mmol)于DCM中的搅拌溶液中添加三乙胺(20.0mL，137.6mmol)、甲烷磺酰氯(3.7mL，47.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。反应完成后，反应混合物用水稀释并且用DCM萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩获得呈浅黄色糊浆状的化合物5(14.0g，61％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.52(s,4H),2.44(s,2H),3.09(s,3H),3.78(s,4H),7.11-7.44(m,10H)。
步骤6：
2-(1-(二苯基基氨基)环丙基)乙腈(6)：在0℃下，向(甲烷磺酸1-(二苯基基氨基)环丙基)甲酯(14.0g，40.6mmol)于DMF(150.0mL)中的溶液中添加18-冠-6-醚(550mg)和氰化钠(5.3g，81.0mmol)并且在室温下搅拌16小时。用水淬灭反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱通过使用含10％乙酸乙酯的己烷纯化粗产物获得呈灰白色固体状的化合物6(3.8g，34％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.61-0.62(m,2H),0.66-0.67(m,2H),2.62(s,2H),3.81(s,4H),7.22-7.28(m,10H).
步骤7：
2-(1-(二苯基基氨基)环丙基)乙酸甲酯(7)：用无水HCl气体使2-(1-(二苯基基氨基)环丙基)乙腈(3.8g，13.8mmol)于甲醇(40.0mL)中的溶液饱和。将反应混合物静置16小时。反应完成后，将反应混合物浓缩至干燥。在水中搅拌所获得的粗产物15分钟，用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩获得呈浅黄色液体状的化合物7(4.0g，94％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.51-0.54(m,4H),2.61(s,2H),3.75(s,4H),7.23-7.34(m,10H)。
步骤8：
2-(1-氨基环丙基)乙酸甲酯(8)：用甲醇-HCl(20.0mL)处理乙酸2-(1-(二苯基基氨基)环丙基)酯(4.0g，12.9mmol)并且在减压下浓缩至干燥。将所获得的胶质液体溶解于甲醇(100.0mL)中，接着添加Pd/C(1.0g)。在氢气压力下搅拌所得混合物16小时。起始物质完全反应后，通过硅藻土床过滤反应混合物并且所获得的滤液在减压下浓缩至干燥获得呈淡棕色胶质液体状的化合物8(HCl盐，2.0g，93％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.77(brs,2H),1.45(brs,2H),2.77(s,2H),3.75(s,3H),8.67(brs,3H)。
步骤9：
3-(1-(2-甲氧基-2-氧代基乙基)环丙基氨基)-3-氧代基丙酸乙酯(9)：向2-(1-氨基环丙基)乙酸甲酯(2.0g，12.1mmol)于二氯甲烷(50.0mL)中的溶液中添加三乙胺(5.0mL，36.3mmol)和氯甲酰基乙酸(1.5mL，12.1mmol)，并且在室温下搅拌1小时。在反应完成之后，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱通过使用30％丙酮/己烷纯化粗残余物获得呈淡黄色液体状的化合物9(1.3g，44％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.78(m,2H),0.89(m,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H),2.03(s,3H),2.61(s,2H),3.22(s,2H),3.69(s,3H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),7.42(s,1H)。
步骤10：
5,7-二氧代基-4-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸甲酯(10)：在室温下，向钠金属(435.0mg，18.9mmol)于甲醇(8.0mL)中的溶液中逐滴添加3-(1-(2-甲氧基-2-氧代基乙基)环丙基氨基)-3-氧代基丙酸乙酯(1.3g，7.8mmol)于无水甲苯(26.0mL)中的溶液。将所得混合物加热到85℃维持2小时。反应完成后，反应混合物用水淬灭并且用叔丁基甲基醚(MTBE)洗涤。水层用3NHCl酸化(pH约4到5)并且浓缩至干燥。黄色粗化合物10(1.5g，96％)未经进一步纯化即用于下一步骤。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.63(m,2H),0.73(m,2H),2.45(s,2H),3.7(s,3H),8.25(brs,1H)。
步骤11：
4-氮杂螺[2.5]辛烷-5,7-二酮(11)：将5,7-二氧代基-4-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸甲酯(1.5g)于乙腈(45.0mL)和水(5.0mL)中的溶液加热到回流维持2小时。将反应混合物浓缩至干燥。将所获得的残余物溶解于10％甲醇/乙酸乙酯中并且过滤。用水洗涤滤液，并且在真空下浓缩有机层获得呈棕色固体状的化合物11(50mg，5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.67(m,2H),0.8(m,2H),2.46(s,2H),3.3(s,2H),8.26(brs,1H)。
步骤12：
2'-氯-5',6',10',11'-四氢螺[环丙烷-1,9'-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉]-7'(8'H)-酮(12)：在室温下，向6-溴-3-氯-7,8-二氢异喹啉-5(6H)-酮(2.1g，8.3mmol)于甲醇(70.0mL)中的溶液中添加4-氮杂螺[2.5]辛烷-5,7-二酮(1.5g，10.8mmol)和乙酸钠(680.0mg，8.3mmol)，并且搅拌10分钟。向反应混合物中添加乙酸铵(1.3g，16.602mmol)并且在室温下搅拌16小时。反应混合物吸附到二氧化硅(100-200目)上并且通过柱色谱通过使用3％甲醇/DCM纯化。所获得的淡棕色固体用氯仿洗涤获得呈灰白色固体状的化合物12(420mg，15％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.65-0.68(m,2H),0.72-0.75(m,2H),2.81-2.83(m,4H),2.87-2.91(m,2H),7.19(s,1H),7.39(s,1H),8.09(s,1H),11.9(s,1H)。
步骤13：
用正丙醇中的含有芳香基丙烯酰胺的频哪醇硼酸酯INT-1(2当量)、饱和碳酸钠(0.5mL)处理50mg中间物12，随后用N2脱气10分钟，随后添加Pd(dppf)Cl2(30mol％)、Pd2(PPh3)Cl2(30mol％)和TPP(1当量)并且在140℃下在微波中加热20分钟。TLC指示起始物质耗尽。在减压下浓缩反应混合物，溶解于EtOAc中，用水洗涤，并且经Na2SO4干燥。通过制备型HPLC纯化粗产物获得呈黄色固体状的II-12，5.0mg，8％(2步骤后)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.68-0.69(m,2H),0.73-.74(m,2H),2.84-2.86(m,4H),2.90-2.91(m,2H),4.0(t,J＝4.5,2H),4.34(t,J＝4.5,2H),5.84-5.87(dd,J＝1.9和10.5Hz,1H),6.29-6.34(dd,J＝1.9和16.6,1H),6.79-6.86(dd,J＝10.4,16.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.6,1H),7.14(s,1H),7.72-7.74(dd,J＝1.9和8.5,1H),7.84(brs,1H),8.3(s,1H),11.89(s,1H)。
实例15
化合物II-5
N-(2-甲氧基-5-(7'-氧代基-5',6',7',8',10',11'-六氢螺[环丙烷-1,9'-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉]-2'-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺
通过在步骤13中用硼酸酯INT-5取代INT-1，如实例14中所述制备标题化合物II-5：(1.2mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm9.05(d,J＝2.76Hz,1H),8.40(dd,J＝2.76Hz,1H),8.34(s,1H),7.90(s,1H),6.65(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.45(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.84(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H),4.14(s,3H),3.30(m,4H),3.25(s,2H),0.89(m,2H),0.80(m,2H).MSm/z(M+H):442.4
实例16
化合物II-6
N-(2-氟-5-(7'-氧代基-5',6',7',8',10',11'-六氢螺[环丙烷-1,9'-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉]-2'-基)苯基)丙烯酰胺
通过在步骤13中用硼酸酯INT-6取代INT-1，如实例14中所述制备标题化合物II-6：(1.2mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.73(dd,J＝7.4,2.3Hz,1H),8.35(s,1H),7.90(s,1H),7.66(m,1H),7.50(dd,J＝10.5,8.7Hz,1H),6.60(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.48(d,J＝17.0Hz,1H),5.87(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H),3.30(m,4H),3.25(s,2H),0.89(m,2H),0.81(m,2H).MSm/z(M+H):429.3
实例17
化合物II-
N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(7'-氧代基-5',6',7',8',10',11'-六氢螺[环丙烷-1,9'-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉]-2'-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺
通过在步骤13中用硼酸酯INT-4取代INT-1，如实例14中所述制备标题化合物II-8：黄色固体，8.0mg，8％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.68-0.70(m,2H),0.75-0.76(m,2H),2.88(s,2H),2.94(m,4H),3.25(s,3H),3.68(m,2H),4.24(t,J＝5.4,2H),5.75-5.78(dd,J＝1.7和10.2Hz,1H),6.25(d,J＝1.9Hz,1H),6.81-6.87(dd,J＝10.2和17.0Hz,1H),7.77(s,1H),8.07(s,1H),8.36(s,1H),8.94(s,1H).MSm/z(M+H):486.2
实例18
化合物II-9
2'-(1-丙烯酰基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)-5',6',10',11'-四氢螺[环丙烷-1,9'-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉]-7'(8'H)-酮
通过在步骤13中用硼酸酯INT-2取代INT-1，如实例14中所述制备标题化合物II-9：黄色固体，5.0mg，9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.71-0.72(m,2H),0.75-0.76(m,2H),2.89(s,2H),3.0(m,4H),4.05(t,J＝4.4Hz,2H),4.50(t,J＝4.6Hz,2H),5.89-5.92(dd,J＝1.9和10.4Hz,1H),6.30-6.35(dd,J＝1.9和16.7Hz,1H),6.87-6.93(dd,J＝10.5和16.7Hz,1H),7.31(s,1H),7.98(s,1H),8.44(s,1H),8.52(s,1H),8.77(s,1H),12.2(s,1H).MSm/z(M+H):454.5
实例19
化合物II-11
N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(7'-氧代基-5',6',7',8',10',11'-六氢螺[环丙烷-1,9'-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉]-2'-基)苯基)丙烯酰胺
通过在步骤13中用硼酸酯INT-3取代INT-1，如实例14中所述制备标题化合物II-11：黄色固体，4.0mg，4％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.71-0.72(m,2H),0.76(brs,2H),2.49(s,2H),2.99(m,4H),3.3(s,3H),3.45(t,J＝4.7Hz,2H),3.75(t,J＝4.5Hz,2H),5.78(d,J＝11.7Hz,1H),3.26-3.30(dd,J＝1.6和17.0Hz,1H),6.67-6.74(dd,J＝10.4和17.0Hz,1H),7.33-7.39(m,2H),7.70(d,J＝7.3Hz,1H),7.98(s,1H),8.39(s,1H),8.62(s,1H),9.46(s,1H),12.3(s,1H).MSm/z(M+H):485.3
实例20
化合物II-27
N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(7'-氧代基-5',6',7',8',10',11'-六氢螺[环丙烷-1,9'-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉]-2'-基)苯基)丙烯酰胺
通过在步骤13中用硼酸酯INT-8取代INT-1，如实例14中所述制备标题化合物II-27：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.90(brs,1H),9.35(s,1H),8.58(s,1H),8.42(s,1H),7.99(s,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(s,1H),6.70(dd,J＝17.0,10.0Hz,1H),6.31(d,J＝17.0Hz,1H),5.83(d,J＝10.0Hz,1H),2.80-3.30(m,17H),0.75(m,4H).MSm/z(M+H):509.1
实例21
化合物II-20
2-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-8,9,10,11-四氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-7(6H)-酮
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
5,6,7,8-四氢异喹啉-3-醇(1).向3-羟基-异喹啉(10.0g，69mmol)于三氟乙酸(200mL)中的溶液中添加PtO2(2.0g)，并且在氢气气氛下加热到65℃维持16小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并且在减压下将滤液浓缩到最少(30.0mL)。用水稀释溶液并且用碳酸氢钠溶液淬灭。随后用10％甲醇/二氯甲烷萃取水层，并且有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。用乙醚洗涤粗固体获得呈灰白色固体状的化合物1(4.5g，44％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.61(m,4H),2.43(m,2H),2.54(m,2H),6.02(s,1H),7.06(s,1H),11.15(s,1H)。
步骤2：
3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉(2).用POCl3(10.0mL)处理装在密封试管中的5,6,7,8-四氢异喹啉-3-醇(2.0g，13mmol)，并且在170℃下加热所得悬浮液16小时。将反应混合物倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱使用5％乙酸乙酯/己烷纯化粗产物获得呈淡黄色液体状的化合物2(850mg，38％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.70(m,4H),2.68(m,4H),7.19(s,1H),8.08(s,1H)。
步骤3：
(E)-3-氯-7,8-二氢异喹啉-5(6H)-酮肟(3).经10分钟向叔丁醇钾(1.6g，14.4mmol)于THF(15.0mL)中的悬浮液中逐滴添加3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉(1.2g，7.2mmol)于THF中的溶液。在室温下搅拌所得混合物4小时。反应混合物冷却到0℃，并且添加亚硝酸叔丁酯(2.6mL，21.5mmol)，并且在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和氯化钠溶液中并且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并且在真空下浓缩。用正戊烷洗涤所获得的粗产物获得呈棕色固体状的化合物3(1.2g，42％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.75(m,2H),2.64(t,J＝6.6Hz,2H),2.70(t,J＝6.0Hz,2H),7.66(s,1H),8.28(s,1H),11.8(s,1H).
步骤4：
3-氯-7,8-二氢异喹啉-5(6H)-酮(4).向(E)-3-氯-7,8-二氢异喹啉-5(6H)-酮肟(1.2g，6.1mmol)于丙酮(15.0mL)中的溶液中添加浓HCl(15.0mL)，并且加热到回流维持1小时。将反应混合物倒入饱和碳酸钠溶液中并且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在旋转式蒸发器下浓缩。通过硅胶柱色谱通过使用5％乙酸乙酯/己烷纯化所获得的粗产物，获得呈黄色固体状的化合物4(950mg，86％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.06(m,2H),2.67(t,J＝6.8Hz,2H),2.92(t,J＝6.0Hz,2H),7.65(s,1H),8.55(s,1H).
步骤5：
6-溴-3-氯-7,8-二氢异喹啉-5(6H)-酮(5).向3-氯-7,8-二氢异喹啉-5(6H)-酮(950mg，5.2mmol)于乙酸(10.0mL)中的溶液中添加溴(0.2mL，5.2mmol)和HBr水溶液(0.4mL，5.2mmol，水中47％)，并且在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和碳酸钠溶液中并且用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并且在旋转式蒸发器下浓缩。用正戊烷洗涤所获得的粗产物并且在真空下干燥获得呈棕色固体状的化合物5(1.2g，92％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.52(m,2H),2.91-2.97(t,J＝4.0Hz,1H),3.26(m,1H),4.73(t,J＝3.8Hz,1H),7.87(s,1H),8.48(s,1H).
步骤6：
2-氯-7-氧代基-7,9,10,11-四氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-8(6H)-甲酸叔丁酯(6).向6-溴-3-氯-7,8-二氢异喹啉-5(6H)-酮(1.3g，5.0mmol)于甲醇(30.0mL)中的溶液中添加2,4-二氧代基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，7.0mmol)和乙酸铵(1.2g，15.0mmol)，并且加热到回流2小时。在室温下搅拌反应混合物16小时，接着加热到回流再维持2小时。反应完成后，在真空下浓缩反应混合物，并且将所获得的残余物溶解于氯仿中。过滤所得固体溶液，并且在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱使用3％甲醇/CH2Cl2纯化所获得的粗产物获得呈灰白色固体状的6(450mg，24％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.45(s,9H),2.83-2.89(m,2H),2.91-2.94(m,4H),3.94(t,J＝6.2Hz,2H),7.41(s,1H),8.12(s,1H),12.14(s,1H).
步骤7：
在100℃下，在微波反应器中搅拌6(15mg，0.05mmol)、INT-1(15mg，0.05mmol)、Pd(dppf)Cl2(2mg，0.0027mmol)与Cs2CO3(32.5mg，0.1mmol)的混合物1小时。冷却到室温之后，添加EtOAc和水，并且分离两个层。浓缩有机层并且用Et2O湿磨获得Boc保护的粗产物。将此化合物溶解于CH2Cl2(4mL)中并且向溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。通过旋转蒸发去除溶剂，并且通过逆相HPLC(瓦里安戴纳马克斯(VarianDynamax),250×21.4mm)纯化粗产物获得TFA盐形式的标题化合物II-20：黄色固体，10.0mg，9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.89(m,4H),3.34(d,J＝5.0Hz,2H),3.9(t,J＝4.4Hz,2H),4.3(t,J＝4.95Hz,2H),5.83-5.86(dd,J＝2.0,10.3Hz,1H),6.28-6.33(dd,J＝1.9,16.8Hz,1H),6.78-6.85(dd,J＝10.5,16.8Hz,1H),7.0(s,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.71-7.74(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.86(s,1H),8.1(brs,1H),11.9(s,1H).MSm/z(M+H):435.2
实例22
化合物II-1
N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(7-氧代基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)苯基)丙烯酰胺
通过在步骤7中用硼酸酯INT-8取代INT-1，如实例21中所述制备标题化合物II-1，获得TFA盐形式的所要产物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.90(brs,1H),9.37(s,1H),8.55(s,1H),8.41(s,1H),7.98(s,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.25(s,1H),6.71(dd,J＝18.5,12.0Hz,1H),6.31(d,J＝18.8Hz,1H),5.83(d,J＝11.9Hz,1H),2.80-3.30(m,19H).MSm/z(M+H):483.3
实例23
化合物II-2
N-(2-甲氧基-5-(7-氧代基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)苯基)丙烯酰胺
通过在步骤7中用硼酸酯INT-7取代INT-1，如实例21中所述制备标题化合物II-2，获得TFA盐形式的所要产物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.42(brs,1H),9.69(s,1H),8.66(s,1H),8.39(s,1H),7.98(s,1H),7.68(m,1H),7.35(m,1H),7.27(s,1H),6.71(dd,J＝17.0,12.0Hz,1H),6.28(d,J＝17.0,1H),5.77(d,J＝12Hz,1H),3.95(s,3H),2.87-2.95(m,8H).MSm/z(M+H):415.3
实例24
化合物II-3
N-(2-氟-5-(7-氧代基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)苯基)丙烯酰胺
通过在步骤7中用硼酸酯INT-6取代INT-1，如实例21中所述制备标题化合物II-3，获得TFA盐形式的所要产物(7.4mg，两个步骤32％)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.26(brs,1H),10.19(s,1H),8.65(d,J＝7.3Hz,1H),8.43(s,1H),7.95(s,1H),7.73(s,1H),7.54(m,1H),7.20(s,1H),6.66(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.30(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.83(d,J＝12Hz,1H),2.87-2.95(m,8H).MSm/z(M+H):403.2
实例25
化合物II-4
N-(2-甲氧基-5-(7-氧代基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺
通过在步骤7中用硼酸酯INT-5取代INT-1，如实例21中所述制备标题化合物II-4，获得TFA盐形式的所要产物(7.7mg，两个步骤11％)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.30(brs,1H),9.88(s,1H),9.01(s,1H),8.47(d,J＝2.3Hz,1H),8.43(s,1H),7.95(s,1H),7.25(s,1H),6.79(dd,J＝17.0,10.6Hz,1H),6.30(d,J＝18.5Hz,1H),5.80(d,J＝12Hz,1H),4.05(s,3H),2.87-2.95(m,8H).MSm/z(M+H):416.2
实例26
化合物II-14
N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(7-氧代基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺
通过在步骤7中用硼酸酯INT-4取代INT-1，如实例21中所述制备标题化合物II-14，获得TFA盐形式的所要产物：黄色固体，20.0mg，32％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.89(m,6H),3.25(s,3H),3.4(t,J＝4.5Hz,2H),3.67(t,J＝5.2Hz,2H),4.25(t,J＝5.1Hz,2H),5.73-5.76(dd,J＝2.0,10.3Hz,1H),6.24-6.29(dd,J＝1.7,16.9Hz,1H),6.82-6.89(dd,J＝10.2,19.0Hz,1H),7.0(s,1H),7.67(s,1H),8.0(s,1H),8.3(s,1H),12.0(s,1H).MSm/z(M+H)+:460.2
实例27
化合物II-16
N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(7-氧代基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)苯基)丙烯酰胺
通过在步骤7中用硼酸酯INT-3取代INT-1，如实例21中所述制备标题化合物II-16，获得TFA盐形式的所要产物：黄色固体，15.0mg，24％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.8(m,4H),2.9(d,J＝7.1Hz,2H),3.3(s,3H),3.39(t,J＝4.4Hz,2H),3.72-3.74(q,J＝4.5Hz,2H),4.2(t,J＝4.8Hz,2H),5.74-5.77(dd,J＝2.0,10.2Hz,1H),6.23-6.28(dd,J＝1.9,17Hz,1H),6.65(dd,J＝10.2,16.9Hz,1H),6.99(s,1H),7.2(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),7.8(s,1H),8.3(s,1H),8.6(s,1H),9.29(s,1H),11.9(s,1H).MSm/z(M+H):459.2
实例28
化合物II-18
2-(1-丙烯酰基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)-8,9,10,11-四氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-7(6H)-酮
通过在步骤7中用硼酸酯INT-2取代INT-1，如实例21中所述制备标题化合物II-18，获得TFA盐形式的所要产物：黄色固体，25.0mg，60％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ2.95-2.99(m,4H),3.59(t,J＝6.9Hz,2H),4.12(t,J＝4.5Hz,2H),4.56(t,J＝4.8Hz,2H),5.94-5.97(dd,J＝1.79,10.5Hz,1H),6.44-6.49(dd,J＝1.75,16.7Hz,1H),6.88-6.95(dd,J＝10.5,16.7Hz,1H),7.73(s,1H),8.37(s,1H),8.53(d,J＝1.9Hz,1H),8.7(brs,1H).MSm/z(M+H):428.2
实例29
化合物II-25
2-(2-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)嘧啶-4-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
向2-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)乙酮INT-27(190mg，0.8mmol)于乙醇(5.0mL)中的溶液中添加2,4-二氧代基哌啶-1-甲酸叔丁酯(190mg，0.9mmol)、乙酸铵(250mg，3.2mmol)。在室温下搅拌所得混合物16小时。反应完成后，用水淬灭反应混合物。过滤固体悬浮液，并且收集的固体用乙醚洗涤，接着在真空下干燥获得呈灰白色固体状的化合物1(60mg，21％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.45(s,9H),2.94(t,J＝6.2Hz,2H),3.94(t,J＝6.2Hz,2H),7.45-7.47(dd,J＝1.9,5.7Hz,1H),7.86-7.90(dd,J＝5.4,8.9Hz,1H),8.51-8.60(dd,J＝5.4,30.8Hz,1H),12.39(d,J＝16.4Hz,1H).MSm/z(M+H):349.1
步骤2：
向化合物1(0.1mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(10.0mL)中的溶液中添加乙醇(1.2mL)、硼酸酯(INT-1，0.3mmol)和饱和碳酸钠(2.2mL)。所得溶液在氮气下脱气10分钟，接着添加Pd(PPh3)4(0.02mmol)。将反应混合物脱气10分钟，并且随后在90℃下加热6小时。TLC显示起始物质完全反应。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。通过制备型HPLC纯化粗化合物获得化合物2：浅黄色固体，50mg，88％。MSm/z(M-H):500.2
步骤3：
在0℃下，向化合物2于二氯甲烷中的溶液中添加三氟乙酸(过量)，并且在室温下搅拌1小时。在完成反应之后，在减压下去除过量TFA，并且用乙醚湿磨所获得的残余物。通过制备型HPLC纯化所获得的固体获得呈黄色固体状的II-25(7mg，18％)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.90(t,J＝6.79Hz,2H),3.4(m,2H),3.99-4.01(m,2H),4.37(t,J＝4.5Hz,2H),5.83-5.96(dd,J＝1.8,10.7Hz,1H),6.29-6.34(dd,J＝1.7,16.8Hz,1H),6.79-6.86(dd,J＝10.6,17.0Hz,1H),7.04-7.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.27-7.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.60-7.62(d,J＝5.4Hz,1H),8.40-8.41(d,J＝1.9Hz,1H),8.64-8.66(d,J＝4.8Hz,1H).MSm/z(M+H):402.2.
实例30
化合物II-21
N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-(4-氧代基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺
通过在步骤2中用硼酸酯INT-4取代INT-1，如实例29中所述制备标题化合物II-21：黄色固体，3.5mg，43％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.93(t,J＝7.0Hz,2H),3.25(s,3H),3.42(m,2H),3.71(t,J＝5.2Hz,2H),4.30(t,J＝5.2Hz,2H),5.72-5.75(m,1H),6.25-6.29(dd,J＝1.9,16.8Hz,1H),6.80-6.87(dd,J＝10.2,16.9Hz,1H),7.13(brs,1H),7.32(d,J＝2.3Hz,1H),7.60(d,J＝5.4Hz,1H),8.67(d,J＝7.5Hz,1H),8.69(s,1H),9.30(s,1H),9.63(s,1H),12.0(s,1H).MSm/z(M+H):435.2
实例31
化合物II-22
N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-(4-氧代基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
通过在步骤2中用硼酸酯INT-3取代INT-1，如实例29中所述制备标题化合物II-22：黄色固体，5mg，61％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.90(t,J＝6.7Hz,2H),3.33(s,3H),3.42(t,J＝6.6Hz,2H),3.74(t,J＝4.5Hz,2H),4.27(t,J＝4.6Hz,2H),5.75(d,J＝11.5Hz,1H),6.24-6.28(dd,J＝1.6,17.1Hz,1H),6.62-6.66(m,1H),7.11(brs,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(d,J＝2.1Hz,1H),7.61(d,J＝5.4Hz,1H),8.41-8.43(dd,J＝2.0,8.7Hz,1H),8.67(d,J＝5.4Hz,1H),9.01(s,1H),9.31(s,1H),12.06(s,1H).MSm/z(M+H):434.2.
实例32
化合物II-23
2-(2-(1-丙烯酰基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)嘧啶-4-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
通过在步骤2中用硼酸酯INT-2取代INT-1，如实例29中所述制备标题化合物II-23：灰白色固体，3mg，经2个步骤3％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.90(t,J＝6.8Hz,2H),3.40-3.44(m,2H),4.03(t,J＝4.5Hz,2H),4.49(t,J＝4.4Hz,2H),5.86-5.89(dd,J＝1.7,10.2Hz,1H),6.30-6.34(dd,J＝1.8,16.6Hz,1H),6.81-6.88(dd,J＝10.2,16.6Hz,1H),7.12(s,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(d,J＝5.4Hz,1H),8.68(d,J＝5.4Hz,1H),8.97(brs,1H),9.26(d,J＝2.0Hz,1H),12.0(s,1H).MSm/z(M+H):403.2.
实例33
化合物II-24
2-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-8,9,10,11-四氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-h]喹唑啉-7(6H)-酮
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1).在室温下，向2-氧代基环己烷甲酸乙酯(10.0g，58.8mmol)于乙醇(200mL)中的溶液中添加甲醇钠(29.4mL，118mmol)和脲(4.6g，76mmol)。随后在80℃下加热反应混合物15小时。将反应混合物冷却到室温，并且过滤。用乙醚冷溶液洗涤所得固体获得呈灰白色固体状的1(6.0g，61％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.12(t,J＝6.0Hz,4H),2.16(t,J＝5.6Hz,4H),5.44(s,1H).MSm/z(M-H):165.2
步骤2：
2,4-二氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉(2).用三氧氯化磷(40mL)处理5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(8.0g)并且加热到120℃维持1小时。反应混合物冷却到室温，并且随后在减压下蒸馏出过量的三氧氯化磷。将获得的残余物分配于乙酸乙酯(400mL)与水(200mL)之间。随后依序用饱和NaHCO3(200mL)和盐水溶液(200mL)洗涤有机相。有机相经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物获得呈黄色固体状的2(4.0g，57％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.8(brs,4H),2.73(brs,2H),2.88(brs,2H).MSm/z(M+H):203.1
步骤3：
2-氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉(3).向2,4-二氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉(4.0g)于DCM(50mL)中的溶液中添加NH4OH(50mL)和锌(4.0g)，并且将所得混合物加热到回流隔夜。通过硅藻土过滤后，有机层用水洗涤，干燥并且在真空下浓缩获得3(2.5g，75％)。MSm/z(M+H):169.1
步骤4：
(E)-2-氯-6,7-二氢喹唑啉-8(5H)-酮肟(4).在-78℃下，向2-氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉(500mg，0.029mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加KOtBu(660mg，0.059mmol)于THF中的溶液，接着添加亚硝酸叔丁酯(1.5g，0.148mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时。反应混合物用水(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。干燥有机层并且在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱纯化所获得的粗产物，获得呈浅黄色固体状的4(210mg，36％)。MSm/z(M+H):198.0
步骤5：
2-氯-6,7-二氢喹唑啉-8(5H)-酮(5).向(E)-2-氯-6,7-二氢喹唑啉-8(5H)-酮肟(100mg)于丙酮:水(5:1，10mL)中的溶液中添加浓HCl(2mL)，并且在80℃下搅拌3小时。用冰水(20ml)稀释反应混合物并且使用饱和NaHCO3碱化到pH约9。用乙酸乙酯(10.0mL)萃取水层。干燥有机层并且在减压下浓缩获得粗化合物。通过硅胶柱色谱纯化所获得的粗产物获得呈白色固体状的5(70.0mg，76％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.12(m,2H),2.73(t,J＝6.8Hz,2H),2.95(t,J＝6.0Hz,2H),8.99(s,1H).
步骤6：
7-溴-2-氯-6,7-二氢喹唑啉-8(5H)-酮(6).向2-氯-6,7-二氢喹唑啉-8(5H)-酮(260mg，1.428mmol)于浓HCl(6.0mL)中的溶液中逐滴添加含溴的浓HCl中的溶液，并且在35℃下搅拌10分钟。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取并且经无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩有机层获得呈黄色固体状的粗产物6(230.0mg，62％)。因为化合物不稳定，所以粗产物原样用于下一步骤中。
步骤7：
2-氯-7-氧代基-7,9,10,11-四氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-h]喹唑啉-8(6H)-甲酸叔丁酯化合物(7).向7-溴-2-氯-6,7-二氢喹唑啉-8(5H)-酮(230mg，0.894mmol)于甲醇(5.0mL)中的溶液中添加2,4-二氧代基哌啶-1-甲酸叔丁酯(285mg，1.342mmol)、乙酸钠(73mg，0.894mmol)和乙酸铵(137mg，1.7mmol)，并且在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物，并且将所获得的残余物溶解于乙酸乙酯中。有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化所获得的粗产物，获得呈浅黄色固体状的7(180mg，75％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.45(s,9H),2.85(t,J＝6.0Hz,4H),2.95(t,J＝19.6Hz,2H),3.92(t,J＝6.2Hz,2H),8.3(s,1H),9.0(s,1H),12.5(s,1H).
步骤8：
2-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-7-氧代基-7,9,10,11-四氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-h]喹唑啉-8(6H)-甲酸叔丁酯(8).向7(1.0当量)于正丙醇(2.0mL/50mg7)中的溶液中添加1-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮INT-1(2.0当量)、三苯膦(1.0当量)和0.5mL饱和碳酸钠溶液。所得溶液用氮气脱气20分钟，随后添加Pd(dppf)2.DCM(0.3当量)和Pd(PPh3)2Cl2(0.3当量)。反应混合物再用氮气脱气5分钟。随后在微波(130℃，200W)下照射反应混合物20分钟。过滤反应混合物，并且将所获得的滤液在减压下浓缩至干燥。用乙醚洗涤所获得的粗固体(8)，并且未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤9：
在0℃下向Boc-化合物8于DCM中的溶液(0.5mL)中添加TFA(0.5毫升)，并且在室温下搅拌2小时。随后在真空下浓缩反应混合物。用乙醚洗涤所获得的粗固体并且通过制备型HPLC纯化获得呈浅黄色固体状的所要化合物II-24，5.0mg，15％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.85(q,J＝6.7Hz,4H),2.95(d,J＝6.9Hz,2H),3.3(d,J＝6.5Hz,2H),3.9(t,J＝3.2Hz,2H),4.3(t,J＝4.1Hz,2H),5.82-5.85(dd,J＝11.6Hz,1H),6.28-6.33(dd,J＝16.8Hz,1H),6.76-6.83(dd,J＝9.9,16.5Hz,1H),7.0(d,J＝8.6Hz,1H),8.22-8.23(dd,J＝7.1,8.5Hz,1H),8.4(s,2H),12.0(s,1H).MSm/z(M+H):428.2
实例34
化合物II-17
2-(1-丙烯酰基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)-8,9,10,11-四氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-h]喹唑啉-7(6H)-酮
通过在步骤8中用硼酸酯INT-2取代INT-1，如实例33中所述制备标题化合物II-17：灰白色固体，11mg，30％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22(s,1H),2.84-2.87(q,J＝6.8Hz,2H),2.91-2.95(dd,J＝14.0,21.1Hz,2H),3.4(m,4H),4.0(q,J＝4.3Hz,2H),4.4(t,J＝4.7Hz,2H),5.86-5.89(dd,J＝1.9,10.4Hz,1H),6.29-6.34(dd,J＝1.9,16.7Hz,1H),6.80-6.87(dd,J＝10.1,16.8Hz,1H),7.1(s,1H),8.4(s,1H),9.05(s,1H),12.0(s,1H).MSm/z(M+H):429.2
实例35
化合物II-13
N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(7-氧代基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-h]喹唑啉-2-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺
通过在步骤8中用硼酸酯INT-4取代INT-1，如实例33中所述制备标题化合物II-13：黄色固体，8.0mg，19％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.6(s,4H),2.93-2.95(d,J＝7.3Hz,2H),3.25(s,3H),3.67-3.70(t,J＝5.0Hz,3H),4.25(t,J＝5.4Hz,3H),5.73-5.76(dd,J＝1.9,10.1Hz,1H),6.23-6.28(dd,J＝1.9,16.9Hz,1H),6.77-6.84(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),8.4(d,J＝3.8Hz,1H),8.48(d,J＝2.3Hz,1H),9.25(s,1H),12.03(s,1H).MSm/z(M+H):461.2
实例36
化合物II-15
N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(7-氧代基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-h]喹唑啉-2-基)苯基)丙烯酰胺
通过在步骤8中用硼酸酯INT-3取代INT-1，如实例33中所述制备标题化合物II-15：黄色固体，4.0mg，11％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.85(m,4H),2.95(t,J＝7.0Hz,2H),3.4(t,J＝1.5Hz,2H),3.7-3.75(t,J＝4.4Hz,2H),4.25(t,J＝4.8Hz,2H),5.72-5.76(dd,J＝1.7,10.3Hz,1H),6.23-6.27(dd,J＝1.7,17Hz,1H),6.60-6.67(dd,J＝10.2,16.6Hz,1H),7.1(s,1H),7.2(d,1H),8.25-8.28(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.9(s,1H),9.29(s,1H),12(s,1H).MSm/z(M-H):458.2
实例37
化合物II-26
N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(7-氧代基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺
通过在步骤7中用硼酸酯INT-9取代INT-1，如实例21中所述制备标题化合物II-30，获得TFA盐形式的所要产物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.15(brs,1H),9.71(brs,1H),9.63(s,1H),8.68(s,1H),8.40(s,1H),7.94(s,1H),7.16(s,1H),6.64(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.31(d,J＝16.9Hz,1H),5.83(d,J＝11.4Hz,1H),2.80-3.80(m,19H).MSm/z(M+H):484.2
实例38
化合物II-e-3
N-(2-氟-5-(7-氧代基-7,8,9,10-四氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)苯基)丙烯酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
2-氯-8,9-二氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-7(10H)-酮(1)：
将3-氯-5-氨基异喹啉(100mg，0.55mmol)和1,3-环戊烷二酮(80mg，0.78mmol)的混合物溶解于MeOH(5mL)中，并且在旋转蒸发器上浓缩并且在真空下干燥。将反应混合物加热到120℃维持25分钟，随后添加无水DMF(5mL)并且用氩气净化10分钟。随后添加Pd(OAc)2(37mg，0.16mmol)和Cu(OAc)2(334mg，1.67mmol)并且继续再搅拌1小时。反应完成后(通过TLC)，使反应混合物达到室温并且用水(5mL)和1NHCl(5mL)淬灭，并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈棕色固体状的1(50mg，35％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.92(m,2H),3.22(m,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),8.38(s,1H),9.21(s,1H),13.12(bs,1H).MSm/z(M+H):257.2
步骤2：
2-(3-氨基-4-氟苯基)-8,9-二氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-7(10H)-酮(2)：在室温下，在惰性气氛下，向2-氯-8,9-二氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-7(10H)-酮1(300mg，1.17mmol)于异丙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺INT-41(416mg，1.75mmol)和2N碳酸钠溶液(3mL)，并且在氩气下净化20分钟。随后，向反应物质中添加Pd(PPh3)2Cl2(82mg，0.117mmol)，并且用氩气净化20分钟，在微波下加热到160℃并且搅拌45分钟。通过TLC，起始物质未耗尽，并且再向反应物质中添加2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(138mg，0.58mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(82mg，0.117mmol)，并且在160℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温并且通过硅藻土垫过滤，并且在减压下蒸发挥发物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈绿色固体状的2(60mg，16％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.93(m,2H),3.24(m,2H),5.30(s,2H),7.18(m,1H),7.32(m,1H),7.72-7.75(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),8.73(s,1H),9.35(s,1H),13.15(s,1H).MSm/z(M+H):332.2
步骤3：
在0℃下，在惰性气氛下，向2-(3-氨基-4-氟苯基)-8,9-二氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-7(10H)-酮(2)(60mg，0.18mmol)于无水DCM(5mL)中的经搅拌溶液中添加三乙胺(0.02mL，0.18mmol)和丙烯酰氯(0.01mL，0.18mmol)。使反应混合物升温到室温并且搅拌2小时；通过TLC，起始物质未耗尽，并且再向反应物质中添加三乙胺(0.02mL)，并且搅拌1小时。将反应混合物用水(15mL)稀释并且用DCM(2×15mL)萃取。合併的有机层用水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物获得呈灰白色固体状的化合物II-e-3(20mg，29％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.93(m,2H),3.26(m,2H),5.82(d,J＝10.4Hz,1H),6.33(d,J＝17.2Hz,1H),6.64-6.71(dd,J＝10.4,17.2Hz,1H),7.48(m,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(s,1H),8.85(m,2H),9.40(s,1H),10.08(s,1H),13.23(s,1H).MSm/z(M+H):386.2.
实例39
化合物II-e-1
N-(3-(7-氧代基-7,8,9,10-四氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)苯基)丙烯酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物用(3-氨基苯基)硼酸取代INT-41，用类似于实例38的方式制备标题化合物。
步骤1：
向来自实例38的2-氯-8,9-二氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-7(10H)-酮(1)(100mg，0.39mmol)于2-丙醇(5mL)中的溶液中添加(3-氨基苯基)硼酸(80mg，0.58mmol)、2NNa2CO3(2.5mL)和Pd(PPh3)2Cl2(27mg，0.039mmol)。所得反应混合物用氩气脱气20分钟，并且随后加热到150℃维持1.5小时。使反应混合物达到室温，用10％MeOH/DCM(10mL)淬灭并且通过硅藻土垫过滤。经无水硫酸钠干燥滤液并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈棕色固体状的2(60mg，50％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.04(m,2H),3.24(m,2H),6.82-6.84(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(m,1H),7.43(t,J＝2.0Hz,1H),7.82(m,2H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),8.43(s,1H),9.23(s,2H).MSm/z(M+H):314
步骤2：
2-(3-氨基苯基)-8,9-二氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-7(10H)-酮(2)(60mg，0.19mmol)于DCM(5mL)中的溶液冷却到0℃并且逐滴添加丙烯酰氯(0.01mL，0.21mmol)。使反应物达到室温并且搅拌16小时。通过TLC发现仍存在起始物质；再添加丙烯酰氯(0.01mL，0.21mmol)并且继续再搅拌16小时。通过TLC监测到反应完成之后，添加饱和NaHCO3(5mL)并且用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，接着制备型TLC纯化残余物获得呈灰白色固体状的标题化合物(10mg，14％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.94(m,2H),4.13(m,2H),5.79(m,1H),6.29-6.33(dd,J＝1.6,16.8Hz,1H),6.47-6.54(dd,J＝10.0,16.8Hz,1H),7.53(t,J＝8.4Hz,1H),7.69(t,J＝1.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(m,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),8.62(s,1H),8.86(s,1H),10.34(s,1H),13.24(s,1H).MSm/z(M+H):368.1.
实例40
化合物III-12
(R)-N-(3-丙烯酰胺基苯基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(1).在0℃下，向3-氨基-4-氯苯甲酸(15.0g，88.0mmol)于甲醇(90.0mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰二氯(13.0mL)。使所得混合物回流12小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物。所获得的残余物用水(150mL)稀释，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠溶液(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤并且最终经硫酸钠干燥。在旋转式蒸发器下去除有机层获得呈灰白色固体状的1(15.0g，92.5％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.88(s,3H),4.26(brs,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.34-7.37(dd,J＝1.9,8.2Hz,1H),7.45(d,J＝1.9Hz,1H)。
步骤2：
4-氯-3-氰基苯甲酸甲酯(2).在0℃下，向3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(15.0g，81.0mmol)于H2O/浓HCl(150mL/17mL)中的溶液中逐滴添加亚硝酸溶液(5.6g，81mmol)，并且搅拌30分钟。用氢氧化钠溶液中和反应混合物。在0℃下，向氯化亚铜(8.0g，81.0mmol)和氰化钠(10.7g，218.0mmol)的溶液中添加所得重氮盐溶液，并且在室温下搅拌4小时。反应混合物用水(150mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(200mL)萃取。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。所获得的粗产物用乙醚和正戊烷湿磨获得呈白色固体状的2(8.0g，51％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.88(s,3H),4.26(brs,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.34-7.37(dd,J＝1.9,8.2Hz,1H),7.45(d,J＝1.9Hz,1H)
步骤3：
3-氨基苯并[b]噻吩-2,5-二甲酸二甲酯(3).向4-氯-3-氰基苯甲酸甲酯(8.0g，41.0mmol)于甲醇中的溶液中添加碳酸钠(4.3g，41.0mmol)和硫代乙醛酸甲酯(3.6mL，41.0mmol)，并且回流3小时。浓缩反应混合物，并且用冰-冷水稀释所获得的残余物。将所获得的棕色固体过滤并且干燥获得3(9.0g，83％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.90(s,3H),3.96(s,3H),5.99(brs,2H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),8.08-8.11(dd,J＝1.5,8.5Hz,1H),8.38(d,J＝1.0Hz,1H).
步骤4：
3-溴苯并[b]噻吩-2,5-二甲酸二甲酯(4).在0℃下，向溴化铜(9.0g，40.0mmol)于乙腈中的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(5.2mL，44mmol)，并且搅拌10分钟。随后，在0℃下，以小份添加3-氨基苯并[b]噻吩-2,5-二甲酸二甲酯(9.0g，34mmol)并且在室温下搅拌5小时。反应完成后，向反应混合物中添加冰-冷水。所获得的黄色固体溶液过滤并且干燥获得呈黄色固体状的4(7.0g，64％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.92(s,6H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),8.28(d,J＝8.5Hz,1H),8.46(s,1H).
步骤5：
(R)-3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基氨基)苯并[b]噻吩-2,5-二甲酸二甲酯(5).向3-溴苯并[b]噻吩-2,5-二甲酸二甲酯(2.0g，6.0mmol)和(R)-1-氨基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.3g，7.0mmol)于甲苯(30mL)中的溶液中添加碳酸铯(3.9g，12mmol)，并且将所得溶液脱气10分钟。向此混合物中添加BINAP(381.0mg，0.6mmol)和三(二苯亚甲基)二钯(56mg，0.6mmol)并且再进一步脱气5分钟。所得混合物在80℃下回流48小时。反应完成后，反应混合物用水(200mL)稀释并且用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化所获得的残余物，获得呈浅黄色固体状的5(1.5g，59％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(d,J＝6.7Hz,3H),1.40(s,9H),3.75(m,1H),3.88(s,3H),3.90(s,3H),3.96(m,1H),4.6(brs,1H),7.51(m,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),8.04-8.07(dd,J＝1.5,8.5Hz,1H),8.74(d,J＝0.8Hz,1H).
步骤6：
(R)-3-(2-氨基丙基氨基)苯并[b]噻吩-2,5-二甲酸2-乙酯5-甲酯(6).在0℃下，向(R)-3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基氨基)苯并[b]噻吩-2,5-二甲酸二甲酯(1.5g，3.5mmol)于二氯甲烷(15.0mL)中的溶液中添加三氟乙酸(3.0mL)，并且在室温下搅拌2小时。反应混合物与二氯甲烷一起在减压下共蒸馏4-5次，并且用乙醚湿磨获得呈灰白色固体状的6(1.3g，95％)。1HNMR(400MHz,CDCl3+DMS0-d6)δ1.45(d,J＝6.6Hz,3H),3.5(brs,2H),3.80(s,3H),3.87(m,6H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.97-7.99(dd,J＝1.3,8.5Hz,1H),8.57(s,1H),8.60(s,1H).d6
步骤7：
(R)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酸(7).向R-3-(2-氨基丙基氨基)苯并[b]噻吩-2,5-二甲酸2-乙酯5-甲酯(300mg，1.0mmol)于甲醇(10.0mL)中的溶液中添加甲醇钠(176.0mg，3.0mmol)并且回流12小时。向所得混合物中添加氢氧化锂(78.0mg，2.0mmol)和水(2.0mL)并且再进一步回流4小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物。用2NHCl(5mL)酸化所获得的残余物。过滤固体溶液获得呈白色固体状的7(120mg，47％)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ1.13(d,J＝6.7Hz,3H),3.34(t,J＝3.6Hz,2H),3.56(m,1H),7.84(m,3H),7.91-7.94(dd,J＝1.4,8.4Hz,1H),8.64(d,J＝0.8Hz,1H),12.9(s,1H).
步骤8：
向羧酸7(120mg)、胺INT-10(1.1当量)和DIPEA(3当量)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中添加HATU(1.1当量)。15分钟后，用水(0.5mL)稀释反应物并且通过制备型HPLC直接纯化获得呈灰白色固体状的III-12的TFA盐，48.0mg，39％：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.14(d,J＝6.2Hz,3H),3.38(m,2H),3.58(m,1H),5.72-5.75(dd,J＝2.1,10.1Hz,1H),6.23-6.25(dd,J＝2.0,17.0Hz,1H),6.43-6.50(dd,J＝10.1,16.9Hz,1H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.45(dd,J＝1.7,9.1Hz,2H),7.74(t,J＝4.0Hz,1H),7.83(d,J＝4.4Hz,1H),7.90-7.96(m,2H),8.19(t,J＝1.8Hz,1H),8.66(d,J＝0.9Hz,1H),10.1(s,1H),10.3(s,1H).MSm/z(M+H):421.1
实例41
化合物III-2
(R)-N-(4-氟-3-((4-甲基-2-氧代基戊-3-烯-1-基)氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺
通过在步骤8中用胺INT-19取代INT-10，如实例40中所述制备标题化合物III-2：灰白色固体，11.0mg，9％，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.14(d,J＝6.7Hz,3H),1.9(s,3H),2.12(s,3H),3.36(m,2H),3.58(m,1H),4.8(s,2H),6.27(m,1H),7.18-7.23(dd,J＝8.8,11.2Hz,1H),7.36-7.38(dd,J＝2.4,3.7Hz,1H),7.44-7.47(dd,J＝2.3,7.9Hz,1H),7.76(t,J＝4.1Hz,1H),7.84(d,J＝4.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),8.4(s,1H),10.2(s,1H).MSm/z(M+H):482.2
实例42
化合物III-3
(R)-N-(3-丙烯酰胺基-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺
通过在步骤8中用胺INT-18取代INT-10，如实例40中所述制备标题化合物III-3：浅黄色固体，12.4mg，13％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.14(d,J＝6.7Hz,3H),1.86(brs,4H),3.11(brs,4H),3.37(brs,2H),3.58(brs,1H),5.7(d,J＝9.9Hz,1H),6.19-6.24(dd,J＝1.8,17.1Hz,1H),6.52-6.59(dd,J＝10.1,16.7Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.58(dd,J＝2.28,8.8Hz,1H),7.73(brs,1H),7.86(t,J＝14.2Hz,3H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),8.53(s,1H),9.4(s,1H),10.1(s,1H).MSm/z(M+H):490.6
实例43
化合物III-4
(R)-N-(3-丙烯酰胺基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺
通过在步骤8中用胺INT-17取代INT-10，如实例40中所述制备标题化合物III-4：棕色固体，16.0mg，17％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.15(d,J＝6.7Hz,3H),2.24(s,3H),2.49(m,2H),2.8(t,J＝4.7Hz,4H),3.37(brs,4H),3.58(m,1H),5.74-5.77(dd,J＝1.69,10.3Hz,1H),6.57-6.64(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.60-7.63(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),7.83(m,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.95-7.98(dd,J＝1.4,8.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.59(s,1H),9.0(s,1H),10.3(s,1H).MSm/z(M+H):519.6
实例44
化合物III-5
(R)-N-(3-丙烯酰胺基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺
通过在步骤8中用含Boc-哌嗪的胺INT-16取代INT-10，如实例40中所述制备标题化合物III-5。所得酰胺产物溶解于DCM(2mL)中并且用TFA(1mL)处理。4小时后，反应完全并且在旋转式蒸发器上去除溶剂。通过制备型HPLC纯化后获得TFA盐形式的所要产物III-5，黄色固体，40.0mg，60％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(d,J＝6.7Hz,3H),2.98(t,J＝5.0Hz,4H),3.31(brs,4H),3.37(brs,2H),3.58(t,J＝3.1Hz,1H),5.77-5.80(dd,J＝1.8,10.2Hz,1H),6.25-6.30(dd,J＝1.8,17.0Hz,1H),6.68-6.76(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.64-7.67(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.84(d,J＝4.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.95-7.98(dd,J＝1.4,8.4Hz,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.5(d,J＝0.97Hz,1H),8.7(s,2H),10.3(s,1H).MSm/z(M+H):505.5
实例45
化合物III-6
(R)-N-(3-丙烯酰胺基-4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺
通过在步骤8中用胺INT-15取代INT-10，如实例40中所述制备标题化合物III-6：白色固体，10.0mg，13％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(d,J＝6.2Hz,3H),3.37(brs,3H),3.6(brs,1H),5.76-5.79(dd,J＝1.9,10.2Hz,1H),6.25-6.30(dd,J＝1.9,17.0Hz,1H),6.58-6.65(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),7.24(m,1H),7.61(m,1H),7.7(brs,1H),7.84(t,J＝4.4Hz,1H),7.9(d,J＝8.4Hz,1H),7.94-7.97(dd,J＝1.4,8.4Hz,1H),8.41(d,J＝4.7Hz,1H),8.5(s,1H),9.94(s,1H),10.37(s,1H).MSm/z(M+H):439.3
实例46
化合物III-7
(R)-N-(3-丙烯酰胺基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺
通过在步骤8中用胺INT-14取代INT-10，如实例40中所述制备标题化合物III-7：黄色固体，21.6mg，％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)；δ1.15(d,J＝6.7Hz,3H),3.29(s,3H),3.37(m,2H),3.60(m,1H),3.69(t,J＝4.5Hz,2H),4.15(t,J＝4.8Hz,2H),5.73-5.76(dd,J＝1.89,10.2Hz,1H),6.21-6.26(dd,J＝1.9,17.0Hz,1H),6.59-6.66(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.56-7.59(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.73(m,1H),7.82(d,J＝4.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.94-7.97(dd,J＝1.3,8.4Hz,1H)8.4(s,1H),8.54(s,1H),9.18(s,1H),10.2(s,1H).MSm/z(M+H):495.2
实例47
化合物III-9
(R,E)-N-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺
通过在步骤8中用胺INT-12取代INT-10，如实例40中所述制备标题化合物III-9：棕色固体，5.0mg，9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)；δ1.14(d,J＝6.7Hz,3H),1.89(s,2H),2.20(s,6H),3.16(m,2H),3.58(m,1H),3.92(t,J＝4.1Hz,2H),4.26(t,J＝4.5Hz,2H),6.75(d,J＝5.7Hz,1H),6.77-6.80(m,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.38-7.41(dd,J＝2.1,9.0Hz,1H),7.73(m,1H),7.83(d,J＝4.2Hz,1H),7.88-7.93(m,2H),7.97(brs,1H),8.52(s,1H),10.2(s,1H).MSm/z(M+H):520.2
实例48
化合物III-10
(R)-N-(2-丙烯酰胺基苯基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺
通过在步骤8中用胺INT-13取代INT-10，如实例40中所述制备标题化合物III-10：灰白色固体，44.0mg，21％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.14(d,J＝6.7Hz,3H),3.36(brs,2H),3.56-3.59(m,1H),5.54-5.57(dd,J＝1.9,10.2Hz,1H),6.24-6.28(dd,J＝1.9,17.0Hz,1H),6.45-6.52(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),7.22-7.26(m,2H),7.62-7.67(m,2H),7.77(t,J＝4.0Hz,1H),7.84(d,J＝6.4Hz,1H),7.90-7.96(m,2H),8.6(s,1H),9.81(s,1H),9.92(s,1H).MSm/z(M+H):421.3
实例49
化合物III-11
(R)-N-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺
通过在步骤8中用胺INT-11取代INT-10，如实例40中所述制备标题化合物III-11：灰白色固体，140.0mg，56％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.14(d,J＝6.7Hz,3H),3.36(m,2H),3.57(m,1H),3.93(t,J＝4.3Hz,2H),4.27(t,J＝4.8Hz,2H),5.82-5.85(dd,J＝1.9,10.3Hz,1H),6.28-6.32(dd,J＝1.9,16.7Hz,1H),6.82-6.89(dd,J＝10.3,16.7Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.45-7.48(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.74(m,1H),7.83(d,J＝4.7Hz,1H),7.88-7.96(m,3H),8.54(s,1H),10.24(s,1H).MSm/z(M+H):463.2
实例50
化合物III-35
(R)-N-(3-丙烯酰胺基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-硝基苯胺(1)：向2-氨基-4-硝基苯酚(1.0g，6.4mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加2-(二甲基氨基)乙基氯.HCl(1.1g，7.79mmol)、碳酸铯(5.2g，16.2mmol)和碘化钾(25mg，0.13mmol)，并且在80℃下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，反应混合物用水淬灭并且用10％甲醇/二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化所获得的残余物，获得呈棕色胶质固体状的1(600mg，41％)。MSm/z(M+H):226.29
步骤2：
N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-硝基苯基)丙烯酰胺(2)：在-78℃下，向2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-硝基苯胺(560mg，2.5mmol)于二氯甲烷/四氢呋喃(1:1，5mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(642mg，5.0mmol)和丙烯酰氯(0.225g，2.5mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物。所获得的残余物用水稀释并用20％甲醇/氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩获得呈橙色液体状的2(600mg，86％)。MSm/z(M+H):280.35
步骤3：
N-(5-氨基-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(3)：在室温下，向N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-硝基苯基)丙烯酰胺(600mg，2.1mmol)于1,4-二噁烷/水(1:1，5.0mL)中的溶液中添加锌(1.1g，16.9mmol)和氯化铵(0.9g，16.9mmol)。在室温下搅拌所得混合物4小时。反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤并且用30％甲醇/氯仿洗涤。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩获得呈棕色液体状的3(230mg，44％)。MSm/z(M+H):250.2
步骤4：
向来自实例40的化合物7(25mg，0.09mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(35mg，0.27mmol)和六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)(69mg，0.18mmol)。在0℃下搅拌反应混合物15分钟，接着添加N-(5-氨基-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(34mg，0.13mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时。通过制备型薄层色谱纯化残余物获得呈棕色固体状的标题化合物(28mg，41％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(d,J＝6.7Hz,3H),2.90-2.91(d,J＝4.7Hz,6H),3.34-3.56(m,5H),4.34(t,J＝4.6Hz,2H),5.79(d,J＝1.8,10.2Hz,1H),6.31(dd,J＝1.69Hz,16.9Hz,1H),6.55-6.64(dd,J＝10.1,16.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.9Hz,1H),7.62(dd,J＝2.5,8.9,1H),7.75(brs,1H),7.85-7.95(m,3H),8.41(brs,1H),8.55(brs,1H),9.27(s,1H),10.27(s,1H).MSm/z(M+H):508.2.
实例51
化合物III-8
(R)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)丙烯酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
6-氨基喹啉-5-甲腈(1).在室温下，向6-硝基喹啉(20.0g，115.0mmol)于二甲基甲酰胺(200.0mL)中的溶液中添加氢氧化钾(19.3g，345.0mmol)和氰基乙酸乙酯(39.0g，345.0mmol)。搅拌反应混合物48小时。在减压下去除二甲基甲酰胺，并且用10％HCl(50mL)处理残余物，并且在100℃下回流3小时。反应混合物用1NNaOH溶液中和并且用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物获得呈淡棕色固体状的1(8.0g，41％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.89(s,2H),7.25(d,J＝9.3Hz,1H),7.50(q,J＝4.2Hz,1H),7.89(d,J＝9.3Hz,1H),8.01-8.04(dd,J＝0.6,8.4Hz,1H),8.58-8.60(dd,J＝1.5,4.2Hz,1H).MSm/z(M+H):170.22
步骤2：
6-溴喹啉-5-甲腈(2).在0℃下，向6-氨基喹啉-5-甲腈(8.0g，47.0mmol)于1,4-二噁烷(8.0mL)中的溶液中添加48％HBr(95.0mL)，接着逐滴添加亚硝酸钠于水中的溶液(6.5g，94.6mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1.5小时。在0℃下，将反应混合物倒入溴化铜(20.0g，142.0mmol)于HBr水溶液中的溶液混合物中，并且在50℃下搅拌3小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯(200mL)与水(100mL)之间。有机相经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物获得呈淡棕色固体状的2(6.0g，55％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(q,J＝4.2Hz,1H),8.16(d,J＝9.0Hz,1H),8.28(d,J＝9.0Hz,1H),8.47-8.49(dd,J＝0.6,8.5Hz,1H),9.0-9.1(dd,J＝1.4,4.1Hz,1H).MSm/z(M+H):233.2
步骤3：
1-氨基噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸乙酯(3).在室温下，向6-溴喹啉-5-甲腈(6.0g，25.8mmol)于甲醇(100.0mL)中的溶液中添加甲醇钠(2.8g，51.7mmol)和硫代乙醛酸乙酯(4.6g，38.7mmol)并且搅拌5小时。将所得混合物加热到回流5小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯(200mL)与水(100mL)之间。有机相经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩获得呈黄色固体状的3(4.5g，63.7％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32(t,J＝7.0Hz,3H),4.33(q,J＝7.0Hz,2H),7.1(s,2H),768(q,J＝4.2Hz,1H),8.0(d,J＝9.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),8.92-8.94(dd,J＝1.3,4.6Hz,1H),9.1(d,J＝8.3Hz,1H).
步骤4：
1-溴噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸乙酯(4).在0℃下，向溴化铜(4.4g，19.9mmol)于乙腈(100mL)中的固体悬浮液中添加亚硝酸叔丁酯(2.6g，25.0mmol)，接着在0℃下添加1-氨基噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸乙酯(4.5g，16.6mmol)于乙腈(10.0mL)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物3小时。反应混合物从深蓝色变成绿色。在减压下去除溶剂，并且用水(50mL)稀释残余物。将所形成的固体过滤并且干燥获得呈淡棕色固体状的4(5.0g，90％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36(t,J＝7.0Hz,3H),4.40(q,J＝7.0Hz,2H),7.75-7.78(dd,J＝3.8,8.4Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.4(d,J＝8.8Hz,1H),9.0(s,1H),10.1(d,J＝8.6Hz,1H).
步骤5：
(R)-1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基氨基)噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸乙酯(5).向1-溴噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸乙酯(2.0g，6.0mmol)和(R)-1-氨基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.2g，7.2mmol)于甲苯(60.0mL)中的溶液中添加碳酸铯(3.9g，12.0mmol)，并且脱气10分钟。添加BINAP(374.0mg，0.6mmol)和Pd2(dba)3(550mg，0.6mmol)并且再脱气5分钟。在110℃下加热所得混合物16小时。通过硅藻土过滤反应混合物并且将滤液分配于水(100mL)与乙酸乙酯(150mL)之间。有机相经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈黄色固体状的5(1.0g，39％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.0(t,J＝6.5Hz,3H),1.33(t,J＝4.8Hz,3H),1.38(s,9H),3.1(t,J＝6.4Hz,2H),3.63(brs,1H),4.34(q,J＝7.0Hz,2H),6.53(t,J＝6.3Hz,1H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(q,J＝4.2Hz,1H),8.05(d,J＝9.0Hz,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),8.92-8.94(dd,J＝1.5,4.2Hz,1H),9.03(d,J＝8.3Hz,1H).
步骤6：
(R)-1-(2-氨基丙基氨基)噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸乙酯(6).在0℃下，向(R)-1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基氨基)噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸乙酯(700mg，1.6mmol)于二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中添加三氟乙酸(3.0mL)，并且在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物并且与二氯甲烷一起在减压下共蒸馏三次。用乙醚洗涤残余物获得呈黄色固体状的6(600mg，92％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.34(d,J＝7.0Hz,3H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H),3.15(t,J＝5.1Hz,1H),3.36(m,2H),4.36(q,J＝7.0Hz,2H),6.41(brs,1H),7.78(q,J＝4.3Hz,1H),7.87(s,2H),8.0(d,J＝9.0Hz,1H),8.29(d,J＝9.0Hz,1H),8.99-9.0(dd,J＝1.4,4.3Hz,1H),9.11(d,J＝7.9Hz,1H).
步骤7：
(R)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(7).向(R)-1-(2-氨基丙基氨基)噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸乙酯(400mg，1.2mmol)于甲醇(10.0mL)中的溶液中添加甲醇钠(230mg，4.3mmol)并且在75℃下加热16小时。浓缩反应混合物，并且通过硅胶柱色谱纯化所获得的残余物获得呈浅橙色固体状的7(180mg，52％)。MSm/z(M+H):284.3
步骤8：
(R)-10-甲基-8-氧代基-10,11-二氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-9,12-二甲酸二叔丁酯(8).向7(750.0mg，2.6mmol)于二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中添加三乙胺(669.0mg，6.6mmol)和二甲基氨基吡啶(76.0mg，0.6mmol)并且搅拌5分钟，接着在室温下添加Boc酐(2.3g，10.6mmol)。在室温下搅拌所得混合物4小时。将反应混合物分配于水(50mL)与二氯甲烷(100mL)之间。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，获得呈棕色固体状的8(700mg，56％)。MSm/z(M+H):484.2
步骤9：
(R)-9,12-双(叔丁氧基羰基)-10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉4-氧化物(9).在0℃下，向8(50.0mg，0.1mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中添加mCPBA(17.0mg，0.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物1.5小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(30mL)萃取。分离有机相，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩获得呈白色固体状的9(50mg，98％)。MSm/z(M+H):500.2
步骤10：
(R)-3-氯-10-甲基-8-氧代基-10,11-二氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-9,12-二甲酸二叔丁酯(10).在0℃下，向9(50.0mg，0.1mmol)于无水二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液中逐滴添加乙二酰氯(16.5mg，0.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。用甲醇淬灭反应混合物并且在减压下浓缩过量甲醇。所获得的残余物用冰-冷水稀释。所观测到的固体过滤并且干燥获得呈白色固体状的10(50mg，98％)。MSm/z(M+H):517.1
步骤11：
(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(11).在0℃下，向10(50mg，0.1mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2.0mL)，并且在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物并且与二氯甲烷一起在减压下共蒸馏三次。所获得的残余物用乙醚湿磨获得呈白色固体状的11(25.0mg，83％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.17(d,J＝6.7Hz,3H),3.44(s,2H),3.58(d,J＝3.3Hz,1H),7.08(s,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,1H),8.11(d,J＝3.9Hz,1H),8.19(d,J＝8.9Hz,1H),9.20(d,J＝8.9Hz,1H).MSm/z(M+H):318.2
步骤12：
向化合物11(0.6mmol)和芳香基硼酸酯INT-3(0.3mmol)于1,4-二噁烷/水中的溶液中添加碳酸钠(0.5mmol)，接着脱气10分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(36.0mg，0.3mmol)并且将所得混合物再脱气10分钟。将反应混合物加热到110℃维持7小时。反应混合物冷却到室温并且分配于乙酸乙酯(100mL)与水(50mL)之间。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物获得化合物III-8：黄色固体，25.0mg。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)；δ1.19(d,J＝6.7Hz,3H),3.35(s,3H),3.46(m,2H),3.60(m,1H),3.75(t,J＝4.5Hz,2H),4.27(t,J＝4.8Hz,2H),5.76-5.79(dd,J＝1.8,10.3Hz,1H),6.26-6.30(dd,J＝1.9,17.0Hz,1H),6.65-6.72(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),7.12(t,J＝5.3Hz,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.9Hz,1H),8.01-8.05(m,2H),8.09-8.12(dd,J＝3.6,8.9Hz,2H),8.9(s,1H),9.19(d,J＝8.9Hz,1H),9.35(s,1H).MSm/z(M+H):503.4
实例52
化合物III-1
(R)-N-(2-甲基-5-(10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺
在步骤12中用硼酸酯INT-20取代INT-3，如实例51中所述制备标题化合物III-1：黄色固体，9.0mg，9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.19(d,J＝6.7Hz,3H),2.49(s,3H),3.47(m,2H),3.61(m,1H),5.81-5.84(dd,J＝2.2,10.2Hz,1H),6.29-6.34(dd,J＝2.1,17.0Hz,1H),6.57-6.64(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),7.15(t,J＝4.9Hz,1H),8.20(d,J＝8.9Hz,1H),8.06(d,J＝4.2Hz,1H),8.14(d,J＝8.9Hz,1H),8.27(d,J＝8.9Hz,1H),8.78(d,J＝1.4Hz,1H),9.17(d,J＝1.8Hz,1H),9.25(d,J＝8.9Hz,1H),9.85(s,1H).MSm/z(M+H):444.5
实例53
化合物III-13
(R)-N-(2-氟-5-(10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)丙烯酰胺
通过在步骤12中用硼酸酯INT-6取代INT-3，如实例51中所述制备标题化合物III-13：黄色固体，40.0mg，21％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.25(d,J＝6.7Hz,3H),3.47(t,J＝4.1Hz,2H),3.61(s,1H),5.80-5.83(dd,J＝1.9,10.2Hz,1H),6.30-6.34(dd,J＝1.9,17.0Hz,1H),6.61-6.68(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),7.14(t,J＝5.1Hz,1H),7.43-7.48(q,J＝8.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),8.05-8.09(m,2H),8.12-8.18(q,J＝8.9Hz,2H),8.88-8.91(dd,J＝1.9,7.7Hz,1H),9.23(d,J＝8.9Hz,1H),10.1(s,1H).MSm/z(M+H):447.1
实例54
化合物III-37
(R)-N-(2-甲基-5-(10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)丙烯酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
N-(5-溴-2-甲基苯基)丙烯酰胺(1)：在-78℃下，向5-溴-2-甲基苯胺(2.0g，10.8mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(4.18g，32.3mmol)和丙烯酰氯(1.16g，12.8mmol)。在室温下搅拌所得混合物30分钟。反应完成后，用水淬灭反应混合物并且用二氯甲烷(2×40.0mL)萃取水溶液。依序用水和盐水溶液洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。用正戊烷湿磨残余物，获得呈灰白色固体状的1(2.2g，85％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.23(s,3H),5.79-5.82(dd,J＝1.1,10.2Hz,1H),6.23-6.30(dd,J＝10.2,16.8Hz,1H),6.42(dd,J＝1.1,16.8Hz,1H),6.99(brs,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(m,1H),8.20(brs,1H).MSm/z(M-H):238.0
步骤2：
N-(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)丙烯酰胺(2)：向N-(5-溴-2-甲基苯基)丙烯酰胺(600mg，2.5mmol)于1,4-二噁烷(6.0mL)中的溶液中添加双(频哪醇酯二硼)(764mg，3.0mmol)、PdCl2(dppf).DCM复合物(102mg，0.13mmol)和乙酸钾(738mg，7.5mmol)。将所得混合物脱气20分钟并且在100℃下加热16小时。反应完成后，过滤反应混合物，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱使用氯仿/甲醇纯化所获得的残余物，获得呈棕色胶质液体状的2(600mg，83％)。MSm/z(M+H):288.2
步骤3：
向实例51的中间物11(100mg，0.3mmol)于1,4-二噁烷/水(1:1)中的溶液中添加N-(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)丙烯酰胺(271mg，0.9mmol)和碳酸氢钠(100mg，0.94mmol)，接着添加四(三苯基膦)钯(0)(72mg，0.06mmol)。所得混合物在氮气气氛下脱气15分钟并且在100℃下在密封试管中加热12小时。在反应完成之后，反应混合物通过硅藻土过滤并且用乙酸乙酯洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩获得呈浅黄色固体状的标题化合物(21mg，16％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.19(d,J＝6.7Hz,3H),2.29(s,3H),3.46(brs,2H),3.61(brs,1H),5.77-5.80(dd,J＝1.9,10.1Hz,1H),6.26-6.31(dd,J＝1.9,17.0Hz,1H),6.54(m,1H),7.13(t,J＝5.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),8.98-8.06(m,3H),8.11(d,J＝8.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),8.40(s,1H),9.21(d,J＝8.9Hz,1H),9.69(s,1H).MSm/z(M+H):443.62.
实例55
化合物III-40
(R)-N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)丙烯酰胺
利用来自实例51的中间物11，根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
向来自实例51的化合物11(75mg，0.23mmol)于1,4-二噁烷/水(1:1)中的溶液中添加N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)丙烯酰胺INT-43(136mg，0.3mmol)和碳酸氢钠(75mg，0.8mmol)，接着添加四(三苯基膦)钯(0)(27mg，0.02mmol)。所得混合物在氮气气氛下脱气5分钟并且在100℃下在密封试管中加热12小时。在反应完成之后，反应混合物通过硅藻土过滤并且用乙酸乙酯洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩获得呈浅黄色固体状的标题化合物(20mg，16％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15-1.20(d,J＝6.1Hz,3H),2.25(s,6H),2.65(t,J＝5.7Hz,2H),3.45(brs,2H),3.61(m,1H),4.22(t,J＝5.6Hz,2H),5.8(d,J＝11.5Hz,1H),6.29(dd,J＝1.7,16.8Hz,1H),6.52-6.62(dd,J＝10.4,16.8Hz,1H),7.12(t,J＝4.7Hz,1H),7.3(d,J＝8.6Hz,1H),7.95-8.09(m,3H),8.12(m,2H),8.95(brs,1H),9.18(d,J＝8.9Hz,1H),9.66(brs,1H).MSm/z(M-H):514.39.
实例56
化合物III-51
(3R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
化合物1：在0℃下，向酸化合物7(实例40；200mg，0.7mmol)于二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液中添加六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)(550mg,1.4mmol)和二异丙基乙胺(280mg，2.1mmol)，接着添加(S)-1-Boc-3-氨基哌啶(173mg，0.8mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时。反应完成后，反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。用正戊烷湿磨所获得的残余物，获得呈棕色胶质固体状的1(250mg，63％)。MSm/z(M+H):459.4
步骤2：
化合物2：在0℃下，向1(250mg，0.55mmol)于二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中添加过量三氟乙酸(3.0mL)并且在室温下搅拌所得混合物12小时。反应混合物完全反应后，在减压下浓缩反应混合物并且用乙醚湿磨残余物获得呈浅棕色固体状的2(190mg，定量)。MSm/z(M+H):359.5
步骤3：
在-78℃下，向2(50mg，0.1mmol)于二氯甲烷/二甲基甲酰胺(1:1)中的溶液中添加二异丙基乙胺(52mg，0.4mmol)、丙烯酰氯(12.6mg，0.4mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物1小时。反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残余物获得非对映异构体混合物形式的标题化合物(22mg，53％)。白色固体：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.13(d,J＝6.8Hz,3H),1.38-1.52(m,1H),1.55-1.70(m,1H),1.75-1.82(m,1H),1.96(d,J＝1.7Hz,1H),2.90-3.06(m,1H),3.15-3.23(m,1H),3.35(s,2H),3.57(brs,1H),3.81(brs,1H),3.97-4.03(m,2H),5.65(m,1H),6.08(m,1H),6.65-6.85(m,1H),7.70(s,1H),7.82-7.84(m,3H),8.34(d,J＝4.9Hz,1H),8.46(s,1H).MSm/z(M+H):413.4.
实例57
化合物III-52
(3R)-3-甲基-5-氧代基-N-(1-(乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺()
如下文所述，使用来自实例56的化合物2制备标题化合物。
在0℃下，向2(150mg，0.4mmol)于二氯甲烷/四氢呋喃(1:1)中的溶液中添加二异丙基乙胺(162mg，1.2mmol)，接着添加2-氯乙烷磺酰氯(102mg，0.6mmol)于二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌所得混合物20分钟。将反应混合物用水稀释，并且用5％甲醇/氯仿萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物获得非对映异构体混合物形式的标题化合物(16mg，9％)。灰白色固体：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.13(d,J＝6.8Hz,3H),1.46-1.60(m,2H),1.83-1.91(m,3H),2.59-2.64(m,1H),3.35(d,J＝3.8Hz,2H),3.44(d,J＝12.1Hz,1H),3.52-3.65(m,2H),3.97(brs,1H),6.09-6.16(m,2H),6.78-6.85(dd,J＝10.1,17.5Hz,1H),7.70(brs,1H),7.81-7.84(m,3H),8.33(d,J＝7.5Hz,1H),8.45(s,1H).MSm/z(M+H):449.6.
实例58
化合物III-45
(R)-N-(5-(10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
5-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺(1)：在0-10℃下，向4-溴-2-硝基-1-(三氟甲氧基)苯(2.0g，7.0mmol)于乙酸(10.0mL)中的溶液中添加铁粉(1.0g，17.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，蒸馏乙酸并且残余物用水稀释，用饱和碳酸氢钠溶液碱化并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩获得呈棕色胶质固体状的1(1.2g，70％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.68(s,2H),6.65-6.66(dd,J＝2.4Hz,6.2Hz,1H),6.95-6.96(d,J＝2.5Hz,1H),7.01-7.01(dd,J＝1.4Hz,8.6Hz,1H).MSm/z(M+H):256.3.
步骤2：
N-(5-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺(2)：在-78℃下，向5-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺(1.2g，4.7mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(727mg，5.64mmol)和丙烯酰氯(382mg，4.22mmol)。在0℃下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩获得呈灰白色固体状的2(1.4g，93％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.79-5.80(dd,J＝1.82Hz,10.2Hz,1H),6.26-6.27(dd,J＝1.8,17.0Hz,1H),6.61-6.63(dd,J＝17.0Hz,1H),7.38-7.40(m,2H),8.28-8.29(d,J＝2.3Hz,1H),10.07(brs,1H).MSm/z(M+H):310.45
步骤3：
N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺(3)：向N-(5-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺(600mg，2.0mmol)和双频哪醇根基二硼(591mg，253.9mmol)于1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷错合物(80mg，0.1mmol)和乙酸钾(571mg，5.81mmol)，并且脱气15分钟。将反应混合物加热到回流5小时。反应完成后，浓缩反应混合物获得固体残余物，将其用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩获得呈棕色胶质液体状的3(1.1g，粗产物)。粗物质未经进一步纯化即原样用于下一步骤。MSm/z(M+H):358.3
步骤4：
向N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺(225mg，0.63mmol)于(3:1)1,4-二噁烷/水中的溶液中添加来自实例51的化合物11(100mg，0.3mmol)和碳酸钠(100mg，1.0mmol)，并且脱气10分钟。向此反应混合物中添加(Ph3P)4Pd(18.0mg，0.015mmol)并且脱气10分钟。使反应混合物在110℃下回流5小时。反应完成后，浓缩反应混合物并且将所获得的残余物用水稀释，用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过制备型薄层色谱纯化残余物获得呈黄色固体状的标题化合物(30mg，10％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.21(d,J＝6.9Hz,3H),3.45(brs,2H),3.61(brs,1H),5.82(dd,J＝1.8Hz,10.1Hz,1H),6.30(dd,J＝1.82Hz,17.0Hz,1H),6.63(dd,J＝10.2Hz,17.0Hz,1H),7.12-7.19(m,1H),7.6(d,J＝1.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.9Hz,1H),8.09(d,J＝4.2Hz,1H),8.12-8.25(m,3H),8.85(s,1H),9.25(d,J＝8.9Hz,1H),10.1(brs,1H).MSm/z(M+H):513.1.
实例59
化合物III-46
(R)-N-(5-(10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺
利用来自实例51的中间物11，根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
5-溴-2-(三氟甲基)苯胺(1)：在0℃下，向4-溴-2-硝基-1-(三氟甲基)苯(2.0g，7.4mmol)于乙酸(10.0mL)中的溶液中添加铁粉(1.2g，21.8mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。所获得的残余物用水稀释，用饱和碳酸氢钠溶液碱化并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩获得呈棕色胶质固体状的1(1.4g，79％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.86(brs,2H),6.73-6.73(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.02(s,1H),7.23-7.25(d,J＝8.4Hz,1H).MSm/z(M+H):240.1
步骤2：
N-(5-溴-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺(2)：在-78℃下，向5-溴-2-(三氟甲基)苯胺(1.4g，5.8mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(1.2mL，6.5mmol)和丙烯酰氯(0.6g，6.6mmol)。所得混合物在0℃下2小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。所获得的残余物用碳酸氢钠溶液稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，获得呈灰白色固体状的2(600mg，35％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.783-5.788(dd,J＝1.8,10.2Hz,1H),6.23-6.23(dd,J＝1.8,17.0Hz,1H),6.52-6.54(dd,J＝6.8,17.0Hz,1H),7.69(m,2H),7.82(s,1H),9.88(brs,1H).MSm/z(M+H):294.0
步骤3：
N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺(3)：向N-(5-溴-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺(600mg，2.0mmol)于1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加双频哪醇根基二硼(520mg，2.0mmol)、双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷错合物(84mg，0.10mmol)和乙酸钾(602mg，6.1mmol)，并且所得混合物在氮气气氛下脱气15分钟。反应混合物在110℃下回流5小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，并且残余物用水稀释并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩获得呈灰白色固体状的3(260mg，37％)。MSm/z(M+H):342.4
步骤4：
在100℃下，用N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺(94mg，0.27mmol)、碳酸钠(75mg，0.7mmol)和四(三苯膦)钯(13.6mg，0.01mmol)处理中间物11(如实例51中制备)(94mg，0.16mmol)于1,4二噁烷/水(3:1)中的溶液12小时。在反应完成之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱使用含甲醇的氯仿纯化所获得的残余物获得呈黄色固体状的标题化合物(29mg，21％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,J＝6.7Hz,3H),3.49(brm,2H),3.60(brm,1H),5.81(dd,J＝1.8Hz,10.2Hz,1H),6.26(dd,J＝1.8Hz,17.0Hz,1H),6.51-6.61(dd,J＝10.2Hz,17.0Hz1H),7.16(t,J＝5.1Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,1H),8.08(d,J＝4.4Hz,1H),8.19(d,J＝8.9Hz,1H),8.31(d,J＝8.9Hz,1H),8.41(d,J＝13.7Hz,1H),8.45(brs,1H),9.27(d,J＝8.9Hz,1H),9.96(brs,1H).MSm/z(M+H):497.1
实例60
化合物III-d-1
(R)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-(3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-7-基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
(Z)-3-氯-3-(吡啶-4-基)丙烯腈(1).在0℃下，向氧氯化磷(63.3g，413mmol)于二甲基甲酰胺(64mL)中的溶液混合物中添加含4-乙酰基吡啶(25.0g，207mmol)的二甲基甲酰胺，在室温下搅拌1.5小时。向其中缓慢添加羟胺盐酸盐(57.4g，826mmol)，保持反应温度低于60℃(高度放热)。在90℃下加热所得混合物4小时。将反应混合物冷却到室温，用水稀释，用碳酸氢盐溶液碱化并且用乙酸乙酯(500mL)萃取。分离有机相，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩获得呈灰色固体状的1(8g，24％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.2(s,1H),7.74-7.76(dd,J＝1.6,4.5Hz,2H),8.74-8.76(dd,J＝1.7,4.5Hz,2H).
步骤2：
3-氨基-5-(吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(2).在0℃下，向(Z)-3-氯-3-(吡啶-4-基)丙烯腈(8.0g，49mmol)于乙醇(80mL)中的搅拌溶液中添加2-巯基乙酸乙酯(7.0g，58.5mmol)和甲醇钠(4.6g，69mmol)。在90℃下加热反应混合物12小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯(400mL)和水(200mL)之间。有机相经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。残余物从正己烷再结晶获得呈浅黄色固体状的2(3.7g，31％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.26(t,J＝7.1Hz,3H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),6.60(s,2H),7.19(s,1H),7.58(dd,J＝2.3,4.0Hz,2H),8.60-8.61(dd,J＝1.6,4.5Hz,2H).MSm/z(M+H):249.1
步骤3：
3-溴-5-(吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(3).在5℃以下向3-氨基-5-(吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(2.0g，8mmol)于H2SO4(15mL)中的搅拌溶液中添加NaNO2溶液(10mL水中667mg)，接着在70℃下添加含溴化铜(2.7g，12mmol)的溴化氢(15mL)维持30分钟。在80℃下加热所得混合物1小时。反应混合物用水稀释，并且将所获得的固体过滤并且干燥获得呈棕色固体状的3(1g，40％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.31(t,J＝7.0Hz,3H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),7.76-7.78(dd,J＝1.6,4.5Hz,2H),8.02(s,1H),8.64-8.66(dd,J＝1.5,4.6Hz,2H).MSm/z(M+H):312.5
步骤4：
4-(4-溴-5-(乙氧基羰基)噻吩-2-基)吡啶1-氧化物(4).在0℃下，向3-溴-5-(吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(600mg，2mmol)于二氯甲烷(12mL)中的搅拌溶液中添加mCPBA(588mg，5mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时。反应混合物用碳酸氢盐溶液(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，获得呈灰白色固体状的4(600mg，95％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.31(t,J＝3.5Hz,3H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),7.81-7.83(dd,J＝2.0,5.3Hz,2H),7.92(s,1H),8.24-8.26(dd,J＝2.0,5.3Hz,2H).MSm/z(M+H):328.4
步骤5：
3-溴-5-(2-氯吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(5).在0℃下，向4-(4-溴-5-(乙氧基羰基)噻吩-2-基)吡啶1-氧化物(600mg，2mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加POCl3(2mL，4mmol)和二异丙胺(1mL，2mmol)维持10分钟。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应混合物用碳酸氢盐溶液(50ml)稀释并且用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩获得粗化合物。通过硅胶柱色谱纯化所获得的粗产物获得呈白色固体状的5(400mg，63％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.31(t,J＝7.0Hz,3H),4.33(q,J＝7.0Hz,2H),7.78-7.80(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),7.98(d,J＝1.1Hz,1H),8.1(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H).MSm/z(M+H):346.9
步骤6：
(R)-3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基氨基)-5-(2-氯吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(6).向3-溴-5-(2-氯吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(400mg，1mmol)于甲苯(20.0mL)中的搅拌溶液中添加(R)-1-氨基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(403mg，2mmol)、Pd2(dba)3(106mg，0.1mmol)、碳酸铯(755mg，2mmol)和BINAP(72mg，0.1mmol)，并且脱气15分钟。在120℃下加热所得混合物12小时。浓缩反应混合物并且在乙酸乙酯(100mL)与水(50mL)之间分离。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗化合物获得呈黄色固体状的6(200mg，39％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.06(d,J＝6.6Hz,3H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H),1.31(s,9H),3.22(m,1H),3.38(m,1H),3.65(m,1H),4.22(q,J＝7.0Hz,2H),6.85(d,J＝8.1Hz,1H),6.97(d,J＝6.2Hz,1H),7.66-7.68(dd,J＝1.5,5.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.92(d,J＝1.2Hz,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H).MSm/z(M+H):440.2
步骤7：
(R)-3-(2-氨基丙基氨基)-5-(2-氯吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(7).在0℃下，用(1:1)三氟乙酸和二氯甲烷(10mL)处理(R)-3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基氨基)-5-(2-氯吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(200mg，0.4mmol)并且搅拌1小时。浓缩反应混合物并且与二氯甲烷一起共蒸馏三次。TFA盐用碳酸氢盐溶液碱化并且用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩获得呈黄色固体状的化合物7(120mg，78％)。MSm/z(M+H):340.2
步骤8：
(R)-7-(2-氯吡啶-4-基)-3-甲基-3,4-二氢-1H-噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-5(2H)-酮(8).向(R)-3-(2-氨基丙基氨基)-5-(2-氯吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(160mg，0.5mmol)于乙醇(5.0mL)中的搅拌溶液中添加乙醇钠(48mg，0.7mmol)。在90℃下加热反应混合物10小时。反应混合物用水(50mL)稀释，将所观测到的固体过滤并且干燥获得呈黄色固体状的化合物8(30mg，22％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.10(d,J＝6.7Hz,3H),3.21(d,J＝4.0Hz,2H),3.49(d,J＝4.0Hz,1H),7.18(s,2H),7.56-7.58(dd,J＝1.4,5.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.71(d,J＝4.2Hz,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H).MSm/z(M+H):294.3
步骤9：
向(R)-7-(2-氯吡啶-4-基)-3-甲基-3,4-二氢-1H-噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-5(2H)-酮8(30mg，0.1mmol)于1,4-二噁烷/水(2.0mL:1mL)中的搅拌溶液中添加N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)丙烯酰胺(INT-3)(71mg，0.2mmol)、碳酸钠(32.5mg，0.3mmol)并且脱气20分钟。向其中添加Pd(PPh3)(12mg，0.01mmol)并且在100℃下加热3小时。反应混合物用水(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化所获得的粗产物，获得呈浅黄色固体状的III-d-1(17mg，94％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.12(d,J＝6.7Hz,3H),3.23(m,2H),3.31(s,3H),3.50(m,1H),3.74(q,J＝4.6Hz,2H),4.25(q,J＝3.4Hz,2H),5.74-5.77(dd,J＝2.0,10.2Hz,1H),6.25-6.29(dd,J＝1.9,17.0Hz,1H),6.64-6.68(dd,J＝10.3,17.0Hz,1H),7.20(m,3H),7.45-7.47(dd,J＝1.6,5.1Hz,1H),7.67(d,J＝4.4Hz,1H),7.87-7.90(dd,J＝2.2,8.6Hz,2H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.8(s,1H),9.2(s,1H).MSm/z(M+H):479.5
实例61
化合物IV-1
N-(2-乙氧基-5-((6-甲基-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
在实例65中详细提供中间物5的合成。
步骤1：
5-氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(4-乙氧基-3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(12).向如实例65中所述制备的5-氯-N-(4-乙氧基-3-硝基苯基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺5(250mg，0.7mmol)于1,4-二噁烷(10.0mL)中的搅拌溶液中添加(Boc)2O(314mg，1.4mmol)和DMAP(催化量)。在60℃下加热反应混合物12小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯(100mL)与水(50mL)之间。有机层用碳酸氢盐溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗化合物获得呈胶质液体状的12(200mg，44％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32(t,J＝6.9Hz,3H),1.37(s,9H),2.25(s,3H),4.19(q,J＝6.9Hz,2H),6.81(d,J＝2.2Hz,1H),7.28(d,J＝9.1Hz,1H),7.50-7.53(dd,J＝2.7,9.0Hz,1H),7.87(d,J＝2.7Hz,1H),8.26(s,1H).MSm/z(M+H):448.1
步骤2：
3-(7-(叔丁氧基羰基(4-乙氧基-3-硝基苯基)氨基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(13).向5-氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(4-乙氧基-3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯12(200mg，0.4mmol)于乙腈(3mL)中的搅拌溶液中添加3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(268mg，1.3mmol)。在90℃下加热反应混合物12小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩获得呈白色固体状的13(180mg，70％)。MSm/z(M+H):612.3
步骤3：
3-(7-((3-氨基-4-乙氧基苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(14).向3-(7-(叔丁氧基羰基(4-乙氧基-3-硝基苯基)氨基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯13(280mg，0.45mmol)于1,4-二噁烷/水(5mL:5mL)中的搅拌溶液中添加锌粉(297mg，4.5mmol)和氯化铵(238.5mg，4.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯(100mL)与水(50mL)之间。有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。粗化合物通过制备型薄层色谱纯化获得呈灰白色固体状的14(86mg，32％)。MSm/z(M+H):582.3
步骤4：
在-78℃下，向3-(7-((3-氨基-4-乙氧基苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯14(86mg，0.15mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(29mg，0.2mmol)和丙烯酰氯(13.5mg，0.15mmol)。搅拌反应混合物10分钟。用碳酸氢盐溶液(20mL)淬灭反应混合物。将所得混合物分配于二氯甲烷(100mL)与水(50mL)之间。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩获得呈灰白色固体状的Boc保护的丙烯酰胺中间物(90mg，96％)。MSm/z(M+H):636.5。在0℃下，用(1:1)三氟乙酸/二氯甲烷(3.0mL)处理此物质。在室温下搅拌反应混合物1小时。浓缩反应混合物并且与二氯甲烷一起共蒸馏三次。通过制备型HPLC纯化残余物获得呈灰白色固体状的IV-1的TFA盐(28mg，26％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35(t,J＝6.9Hz,3H),1.68(m,1H),1.73(s,3H),1.87-1.97(m,2H),2.83(q,J＝9.6Hz,2H),3.20(d,J＝12.0Hz,1H),3.41(d,J＝10.6Hz,1H),4.06(q,J＝6.9Hz,2H),4.40(q,J＝3.3Hz,1H),5.69-5.72(dd,J＝1.9,10.2Hz,1H),6.0(d,J＝2.1Hz,1H),6.15-6.19(dd,J＝1.9,17.0Hz,1H),6.31(d,J＝8.0Hz,1H),6.42-6.70(dd,J＝10.3,16.9Hz,1H),6.47-6.77(dd,J＝2.7,8.7Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.65(brs,2H),9.2(s,1H).MSm/z(M+H):436.2
实例62
化合物IV-2
N-(5-乙氧基-2-((6-甲基-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
在实例65中详细提供中间物4的合成。
步骤1：
5-氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(4-乙氧基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(9).向如实例65中所述的5-氯-N-(4-乙氧基-2-硝基苯基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺4(250mg，0.7mmol)于1,4-二噁烷(10.0mL)中的搅拌溶液中添加(Boc)2O(314mg，1.4mmol)和DMAP(催化)。在60℃下加热反应混合物12小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯(100mL)与水(50mL)之间。用碳酸氢盐溶液(50mL)洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化所获得的粗化合物，获得呈胶质液体状的9(300mg，93％)。MSm/z(M+H):448.12
步骤2：
3-(7-(叔丁氧基羰基(4-乙氧基-2-硝基苯基)氨基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10).向5-氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(4-乙氧基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯9(300mg，0.67mmol)于乙腈(3mL)中的搅拌溶液中添加3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(402mg，2mmol)。在90℃下加热反应混合物12小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯(100mL)与水(50mL)之间。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩获得呈白色固体状的10(200mg，49％)。MSm/z(M+H):612.45
步骤3：
3-(7-((2-氨基-4-乙氧基苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(11).向3-(7-(叔丁氧基羰基(4-乙氧基-2-硝基苯基)氨基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯10(200mg，0.3mmol)于1,4-二噁烷/水(5.0mL:5.0mL)中的搅拌溶液中添加锌粉(212mg，3.2mmol)和氯化铵(170mg，3.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯(100mL)与水(50mL)之间。有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩获得呈灰白色固体状的11(90mg，47％)。MSm/z(M+H):582.32
步骤4：
在-78℃，向3-(7-((2-氨基-4-乙氧基苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯11(90mg，0.15mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(30mg，0.2mmol)和丙烯酰氯(13.5mg，0.15mmol)。搅拌反应混合物10分钟。反应混合物用碳酸氢盐溶液(20mL)淬灭并且将所得溶液分配于乙酸乙酯(100mL)与水(50mL)之间。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过制备型薄层色谱纯化残余物获得呈灰白色固体状的Boc保护的丙烯酰胺化合物(17mg，17％)：MSm/z(M+H):636.4。在0℃下，用(1:1)三氟乙酸/二氯甲烷(3.0mL)处理此物质(17mg，0.03mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。浓缩反应混合物并且与二氯甲烷一起共蒸馏三次。通过制备型HPLC纯化残余物获得呈灰白色固体状的IV-2的TFA盐(15mg，99％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32(t,J＝6.9Hz,3H),1.48(s,3H),1.59-1.72(m,2H),1.90(m,2H),2.77(m,2H),3.20(d,J＝12.3Hz,1H),3.99(q,J＝6.9Hz,2H),4.37(m,1H),5.75-5.78(dd,J＝1.8,10.1Hz,1H),5.98(d,J＝2.1Hz,1H),6.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.25-6.30(dd,J＝2.2,17.0Hz,1H),6.45-6.52(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),6.71-6.74(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.21(d,J＝2.7Hz,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.18(s,1H),8.55(brs,2H),10.03(s,1H).MSm/z(M+H):436.2
实例63
化合物IV-4
N-(2-乙氧基-5-((5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
如针对实例61所述，取代作为起始物质的丙二酸二乙酯，制备标题化合物IV-4：灰白色固体(28mg，26％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37(t,J＝6.9Hz,3H),1.45(m,1H),1.65(m,1H),1.83(m,2H),2.63(m,1H),2.83(m,1H),3.12(brm,1H),3.36(m,1H),4.09(brs,1H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),5.35(s,1H),5.72(dd,J＝1.8,10.2Hz,1H),5.97(s,1H),6.20-6.24(dd,J＝1.8,16.9Hz,1H),6.69(dd,J＝10.2,16.9Hz,1H),7.04-7.13(m,2H),7.86(d,J＝1.7Hz,1H),8.13(s,1H),8.53(brs,2H),9.32(s,1H)。MSm/z(M+H):422.3
实例64
化合物IV-3
N-(5-乙氧基-2-((5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
如针对实例62所述，取代作为起始物质的丙二酸二乙酯，制备标题化合物IV-3：灰白色固体(15mg，99％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,J＝6.9Hz,3H),1.60-1.65(m,2H),1.83-1.86(m,2H),2.82-2.87(m,2H),3.11-3.18(m,2H),4.01(q,J＝6.9Hz,2H),4.07(m,1H),5.72(dd,J＝1.9,10.2Hz,1H),5.93(d,J＝2.0Hz,1H),6.22(dd,J＝1.8,17.0Hz,1H),6.42(dd,J＝9.9,17.0Hz,1H),6.84(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(brm,3H),9.84(s,1H)。MSm/z(M+H):422.3
实例65
化合物IV-b-1
N-(6-甲基-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)丙烯酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
合成6-甲基吡唑并嘧啶中间物：
步骤1：
6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇(1)：在室温下向金属钠(8.6g，151.0mmol)于乙醇(125mL)中的溶液中添加1H-吡唑-5-胺(12.5g，151.0mmol)和甲基丙二酸二乙酯(2.6g，151.0mmol)。将反应混合物在90℃下加热并搅拌10小时。过滤所形成的固体。将固体溶解于水(1000mL)中并用冷的2NHCl溶液酸化到约pH2。过滤所获得的固体并干燥，获得呈灰白色固体状的1(11.0g，44％)。MSm/z(M-H):164.1
步骤2：
5,7-二氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(2)：在0℃下用过量POCl3(120mL)和N,N-二甲基苯胺(11.7g，97mmol)处理6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇(12.3g，74.5mmol)。将反应混合物在80℃下加热12小时。浓缩反应混合物以去除过量POCl3并用碳酸氢盐溶液中和。用乙酸乙酯(500mL)萃取水相。有机相经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈灰色固体状的2(7.0g，47％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.54(s,3H),6.69(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(d,J＝2.2Hz,1H)。
步骤3：
5-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(3).在室温下向5,7-二氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.0g，5.0mmol)于2-丙醇(50mL)中的溶液中添加对甲氧基苯甲基胺(817mg，6.0mmol)和三乙胺(989mg，10.0mmol)，并将所得混合物加热到80℃后维持10小时。在减压下浓缩反应混合物。残余物分配于乙酸乙酯(100mL)与水(50mL)之间。有机相经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。用正戊烷湿磨残余物，获得呈灰白色固体状的3(1.3g，87％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.28(s,3H),3.68(s,3H),5.03(d,J＝6.88Hz,2H),6.35(d,J＝2.2Hz,1H),6.86(d,J＝2.8Hz,2H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),7.92(t,J＝6.8Hz,1H),8.08(d,J＝2.2Hz,1H)。MSm/z(M+H):303.1
步骤4：
5-氯-N-(4-乙氧基-2-硝基苯基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(4).在0℃下向氢化钠(750mg，0.5mmol)于二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液中添加含5,7-二氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(2；450mg，2.2mmol)的四氢呋喃(8.0mL)和4-乙氧基-2-硝基苯胺(455mg，2.5mmol)。将反应混合物加热到70℃后维持4小时。反应混合物分配于乙酸乙酯(150mL)与水(100mL)之间。反应混合物经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈黄色固体状的4(250mg，32％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.36(t,J＝6.9Hz,3H),2.03(s,3H),4.08(q,J＝6.9Hz,2H),6.60(d,J＝2.3Hz,1H),6.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.16-7.19(dd,J＝2.9,9.0Hz,1H),7.68(d,J＝2.9Hz,1H),8.07(d,J＝2.2Hz,1H),9.54(s,1H)。MSm/z(M+H):348.1
步骤5：
5-氯-N-(4-乙氧基-3-硝基苯基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(IV-b-1).在0℃下向氢化钠(750mg，0.5mmol)于二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液中添加含5,7-二氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(2；450mg，2.2mmol)的四氢呋喃(8.0mL)和4-乙氧基-3-硝基苯胺(455mg，2.5mmol)。将反应混合物加热到70℃后维持4小时。反应混合物分配于乙酸乙酯(150mL)与水(100mL)之间。反应混合物经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈黄色固体状的5(300mg，39％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32(t,J＝6.9Hz,3H),1.9(s,3H),4.17(q,J＝6.9Hz,2H),6.53(d,J＝2.2Hz,1H),7.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.36-7.39(dd,J＝2.7,9.0Hz,1H),7.61(d,J＝2.6Hz,1H),8.14(d,J＝2.2Hz,1H),9.8(s,1H)。MSm/z(M+H):348.1
步骤1：
3-(7-(4-甲氧基苯甲基氨基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6).在室温下在氮气下用1-Boc-3-氨基哌啶(1.2g，6mmol)处理5-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(3；600mg，2mmol)，接着添加Brettphos(16mg，0.02mmol)和Brettphos配体(11mg，0.02mmol)。向其中添加LiHMDS(1M四氢呋喃溶液)(5mL)，并将反应混合物加热到100℃后维持12小时。将反应混合物用1NHCl溶液(5mL)淬灭且分配于乙酸乙酯(100mL)与水(50mL)之间。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，产生呈黄色胶质固体状的6(320mg，34.5％)。MSm/z(M+H):467.3
步骤2：
3-(7-氨基-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7).在室温下在50psi氢压下向搅拌的3-(7-(4-甲氧基苯甲基氨基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.2mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加10％钯/碳(20mg)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液。通过制备型薄层色谱纯化残余物，产生呈白色固体状的7(60mg，81％)。MSm/z(M+H):347.2
步骤3：
3-((7-丙烯酰胺基-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8).在-20℃下向搅拌的3-(7-氨基-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.2mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(8mg，0.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用碳酸氢盐溶液(20mL)淬灭。所得溶液分配于二氯甲烷(50mL)与水(30mL)之间。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型薄层色谱纯化残余物，产生呈白色固体状的8(20mg，28％)。MSm/z(M+H):402.2
步骤4：
在0℃下用(1:1)三氟乙酸:二氯甲烷(3.0mL)处理化合物8(20mg，0.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物并与二氯甲烷共蒸馏三次。通过制备型HPLC纯化残余物，产生呈灰白色固体状的化合物IV-b-1的TFA盐(14mg，74％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.70(m,2H),1.91(s,3H),1.98(m,1H),2.84(m,2H),3.21(d,J＝12.9Hz,1H),3.39(d,J＝10.1Hz,1H),3.41(m,1H),5.85-5.88(dd,J＝1.6,10.2Hz,1H),6.06(d,J＝2.1Hz,1H),6.29-6.34(dd,J＝2.3,17.1Hz,1H),6.57-6.64(m,2H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.6(brs,2H),10.7(s,1H)。MSm/z(M+H):301.1
实例66
化合物V-7
N-(3-丙烯酰胺基苯基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
4-甲基-3-硝基苯甲酸乙酯(1)：在-5℃下搅拌的4-甲基-3-硝基苯甲酸(10g，55.2mmol)于EtOH(120mL)中的溶液通过干燥HCl气体鼓泡10分钟并随后在80℃下回流16小时。蒸馏反应混合物，获得粗化合物。将粗物质溶解于EtOAc(200mL)中并用冷饱和NaHCO3(2×200mL)、水(200mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈无色液体状的1(10.5g，91％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,J＝7.0Hz,3H),2.58(s,3H),4.34(q,J＝7.0Hz,2H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),8.43(d,J＝7.5Hz,1H),8.42(s,1H)。
步骤2：
4-(3-乙氧基-2,3-二氧代基丙基)-3-硝基苯甲酸乙酯(2)：在氮气氛围下向搅拌的活性60％NaH(4.65g，193.75mmol)于无水THF(200mL)中的溶液中添加4-甲基-3-硝基苯甲酸乙酯(1)(9.0g，43.02mmol)和乙二酸二乙酯(12.6g，86.1mmol)，历时5分钟。将所得反应混合物在60-70℃下搅拌12小时。反应完成(通过TLC)后，反应混合物冷却到室温，用冷的稀HCl(pH＝5)淬灭且分配于水(50mL)与EtOAc(2×250mL)之间。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈黄色固体状的2(8.5g，64％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(m,6H),4.42(m,4H),6.86(s,1H),6.93(s,1H),8.21-8.24(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H)。MSm/z(M-H):308.2
步骤3：
1H-吲哚-2,6-二甲酸二乙酯(3)：将4-(3-乙氧基-2,3-二氧代基丙基)-3-硝基苯甲酸乙酯(2)(8.5g，27.5mmol)悬浮于乙酸(75mL)中并加热到75℃。固体物质溶解后，以小份先后添加水(56mL)和活性锌粉(17.9g，27.5mmol)并且温度保持在80℃下并搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc(50mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液用水(2×100mL)、饱和NaHCO3(2×100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈黄色固体状的3(6.0g，83％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.33(m,6H),4.34(m,4H),7.21(s,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),8.12(s,1H),12.25(s,1H)。MSm/z(M-H):259.9
步骤4：
1-(氰基甲基)-1H-吲哚-2,6-二甲酸二乙酯(4)：在室温下向搅拌的1H-吲哚-2,6-二甲酸二乙酯(3)(6.0g，22.9mmol)于无水DMF(60mL)中的溶液中添加K2CO3(9.52g，68.9mmol)并在氮气氛围下搅拌30分钟。随后添加溴乙腈(5.5g，45.9mmol)到反应混合物并加热到80℃后维持4小时。将反应混合物冷却到室温并用EtOAc(50mL)、盐水溶液(50mL)和冷水(50mL)处理。分离有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈白色固体状的4(6.0g，87％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(m,6H),4.44(m,4H),5.65(s,2H),7.41(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.92-7.94(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),8.18(s,1H)。MSm/z(M+H):301.4
步骤5：
1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酸乙酯(5)：向1-(氰基甲基)-1H-吲哚-2,6-二甲酸二乙酯(4)(200mg，0.66mmol)于THF:MeOH(3mL:4mL)中的悬浮液中添加CoCl2(317mg，1.33mmol)。将所得亮蓝色悬浮液冷却到0℃，且以小份小心地添加NaBH4(247mg，6.67mmol)。在添加之后，黑色反应混合物在室温下保持1小时且随后加热到60-70℃后维持3小时。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc稀释(100mL)且通过硅藻土垫过滤。用3NHCl(20mL)、水(20mL)、饱和NaHCO3(20mL)和盐水溶液(30mL)洗涤滤液。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈浅黄色固体状的5(120mg，71％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35(t,J＝7.2Hz,3H),3.67(q,J＝7.2Hz,2H),4.37(m,4H),7.11(s,1H),7.68-7.71(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.27(s,1H)。MSm/z(M+H):259.1
步骤6：
1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酸(6)：向搅拌的1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酸乙酯(5)(270mg，1.04mmol)于THF:MeOH(5mL:5mL)中的溶液中逐滴添加1NNaOH溶液(3mL)且将所得反应物加热到70℃后维持2小时。将反应混合物冷却到0℃，添加水(10mL)，且用3NHCl(10mL)酸化(pH＝2)混合物。过滤所得白色沉淀，用水和甲醇洗涤且在真空中干燥，获得呈灰白色固体状的6(170mg，71％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.66(t,J＝6.8Hz,2H),4.37(t,J＝6.8Hz,2H),7.09(s,1H),7.67-7.69(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.24(s,1H),12.77(s,1H)。MSm/z(M-H):229.2
步骤7：
在0℃下向1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酸6(100mg，0.4mmol)和N-(3-氨基苯基)丙烯酰胺INT-10(176mg，1mmol)于二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液中添加DIPEA(140mg，1mmol)和HATU(344mg，0.9mmol)。使反应混合物升温到室温且搅拌30分钟。用水淬灭反应混合物，且过滤所形成的固体悬浮物并干燥。通过制备型HPLC纯化残余物，获得呈白色固体状的V-7(98.0mg，61％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)；δ3.68(t,J＝6.8Hz,2H),4.37(t,J＝6.2Hz,2H),5.73-5.76(dd,J＝2.0,10.1Hz,1H),6.23-6.27(dd,J＝2.1,17.1Hz,1H),6.43-6.50(dd,J＝10.1,16.9Hz,1H),7.10(d,J＝0.5Hz,1H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(m,2H),7.69-7.72(dd,J＝1.4,8.4Hz,1H),7.76-7.79(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(s,2H),8.25(s,1H),10.17(s,1H),10.25(s,1H)。
实例67
化合物V-1
N-(3-丙烯酰胺基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺
如实例66中所述，通过在步骤7中用胺INT-36取代INT-10，制备标题化合物V-1：白色粉末，3.6mg，18％(2步)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.25(t,3H),2.98(m,2H),3.15(m,2H),3.20～3.40(m,6H),3.55(m,2H),3.70(m,1H),4.38(m,1H),5.80(d,1H),6.30(d,1H),6.72(dd,1H),7.10(s,1H),7.21(d,1H),7.70(m,1H),7.75(d,1H),8.20(s,1H),8.28(s,1H),8.50(s,1H),9.12(s,1H),9.31(s,br,1H),10.28(s,1H)。MSm/z(M+H):487.3
实例68
化合物V-2
N-((3R,4R)-4-甲基-1-(1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-羰基)哌啶-3-基)丙烯酰胺
如实例66中所述，通过在步骤7中用胺INT-35(R,R-异构体)取代INT-10，制备标题化合物V-2：白色粉末，15mg，15％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.80(d,3H),1.50(m,1H),1.65(m,1H),1.92(m,1H),2.80(m,1H),3.11(m,1H),3.30～3.55(m,3H),3.80(m,1H),4.10～4.30(m,2H),4.45(m,1H),5.60(d,1H),6.00(m,1H),6.50(m,1H),7.01(m,2H),7.40～7.68(m,2H),7.90(s,1H),8.20(s,1H)。MSm/z(M+H):381.1
实例69
化合物V-3
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺
如实例66中所述，通过在步骤7中用胺INT-34(R-异构体)取代INT-10，制备标题化合物V-3：灰白色粉末，38mg，26％(2步)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.46(m,1H),1.55～1.75(m,1H),1.81(m,1H),1.92(m,1H),2.90～3.08(m,1H),3.15(m,1H),3.62(m,1H),3.80(m,1H),3.90～4.10(m,2H),4.29(m,2H),5.70(t,1H),6.10(dd,1H),6.70～6.90(m,1H),7.05(s,1H),7.58(d,1H),7.65(d,1H),8.02(s,1H),8.23(s,1H),8.30(d,1H)。MSm/z(M+H):367.1
实例70
化合物V-8
N-(2-丙烯酰胺基苯基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺
如实例66中所述，通过在步骤7中用胺INT-13取代INT-10，制备标题化合物V-8：(82mg，51％)，呈棕色固体状。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)；δ3.68(t,J＝7.3Hz,2H),4.34(t,J＝6.1Hz,2H),5.76-5.79(dd,J＝1.9,10.1Hz,1H),6.28-6.32(dd,J＝1.8,17.0Hz,1H),6.47-6.54(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),7.10(d,J＝0.5Hz,1H),7.26(m,2H),7.61(d,J＝6.7Hz,1H),7.68(m,2H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),8.17(s,1H),8.25(s,1H),9.91(s,2H)。
实例71
化合物V-9
N-(1-丙烯酰基吲哚啉-6-基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺
如实例66中所述，通过在步骤7中用胺INT-32取代INT-10，制备标题化合物V-9：灰白色固体，70mg，41％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.14(t,J＝7.6Hz,2H),3.69(s,2H),4.24(t,J＝7.2Hz,2H),4.38(t,J＝6.0Hz,2H),5.83(d,J＝11.6Hz,1H),6.29-6.33(dd,J＝1.6,16.4Hz,1H),6.74-6.80(dd,J＝10.8,16.0Hz,1H),7.10(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(m,2H),8.24(s,2H),8.57(s,1H),10.21(s,1H)。MSm/z(M+H):401.2
实例72
化合物V-10
外消旋N-((1S,2R)-2-丙烯酰胺基环己基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺
如实例66中所述，通过在步骤7中用胺INT-33(外消旋)取代INT-10，制备标题化合物V-10：灰白色固体，57mg，35％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.66(m,8H),3.65(s,2H),4.10(bs,1H),4.18(bs,1H),4.30(d,J＝5.5Hz,1H),4.31(d,J＝5.5Hz,1H),5.56-5.58(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),6.06-6.09(dd,J＝2.0,17.0Hz,1H),6.34-6.39(dd,J＝10.0,17.0Hz,1H),7.05(s,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.0Hz,1H),7.96(s,1H),8.21(s,1H)。MSm/z(M+H):381.2
实例73
化合物V-11
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺
如实例66中所述，通过在步骤7中用胺INT-38(S-异构体)取代INT-10，制备标题化合物V-11：40mg，灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.46(m,1H),1.67(m,1H),1.81(m,1H),1.97(m,1H),3.00(m,1H),3.18(m,1H),3.67(s,2H),3.83(s,1H),4.02(m,2H),4.33(m,2H),5.66(t,J＝8.0Hz,1H),6.06-6.12(dd,J＝7.2,16.8Hz,1H),6.76(m,1H),7.07(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(s,1H),8.22(s,1H),8.29(t,J＝7.2Hz,1H)。MSm/z(M+H):367
实例74
化合物V-19
N-(2-丙烯酰基异吲哚啉-4-基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺
如实例66中所述，通过在步骤7中用胺INT-37取代INT-10，制备标题化合物V-19：灰白色固体，42mg，24％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ3.68(m,2H),4.37(m,2H),4.74(s,1H),4.78(s,1H),4.96(s,1H),5.02(s,1H),5.73(m,1H),6.19-6.23(dd,J＝7.0,16.5Hz,1H),6.67(m,1H),7.11(s,1H),7.21(m,1H),7.37(m,2H),7.76(m,2H),8.22(s,1H),8.25(s,1H),10.14(s,1H)。MSm/z(M+H):401.4
实例75
化合物V-6
N-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
6-(1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酸叔丁酯(7)：在0℃下向来自实例66的1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酸6(300mg，1.3mmol)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加DIPEA(504mg，4mmol)和HATU(991mg，3mmol)，接着添加6-氨基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酸叔丁酯INT-29(487mg，1.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，且过滤所获得的固体并干燥。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈白色固体状的7(150mg，25％)。
步骤2：
在0℃下向7(150mg，0.3mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中添加三氟乙酸(3.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物并与二氯甲烷共蒸馏三次。用正戊烷和乙醚湿磨残余物，获得浅黄色固体(100mg，85％)，其未经进一步纯化即使用。在0℃下向粗TFA盐(50mg，0.14mmol)于N-甲基吡咯烷酮(2.0mL)中的溶液中添加DIPEA(53.0mg，0.4mmol)和丙烯酰氯(19.0mg，0.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物分配于乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，产生呈白色固体状的V-6(23mg，40％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)；δ3.69(t,J＝7.0Hz,2H),3.92(t,J＝4.3Hz,2H),4.27(t,J＝4.9,Hz,2H),4.36(t,J＝6.3Hz,2H),5.83-5.86(dd,J＝2.0,10.3Hz,1H),6.28-6.33(dd,J＝2.0,16.7Hz,1H),6.83-6.90(dd,J＝10.3,16.7Hz,1H),6.92(s,1H),7.09(s,1H),7.46-7.49(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.70(d,J＝1.2Hz,1H)7.95(brs,1H),8.18(s,1H),8.25(s,1H),10.1(s,1H)。
实例76
化合物V-4
(E)-N-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺
如实例75中所述，通过在步骤2中用(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氯INT-30取代丙烯酰氯，制备标题化合物V-4。在0℃下向搅拌的7(50mg，0.14mmol)于N-甲基吡咯烷酮(2.0mL)中的溶液中添加DIPEA(53.0mg，0.4mmol)和(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氯INT-30(31.0mg，0.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物分配于乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，获得呈白色固体状的V-4(5.0mg，8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.13(s,6H),3.07(d,J＝4.8Hz,2H),3.67(m,2H),3.92(t,J＝4.6Hz,2H),4.26(t,J＝4.6Hz,2H),4.35(t,J＝5.8Hz,2H),6.65(d,J＝15.2Hz,1H),6.74-6.81(dt,J＝5.8,11.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(s,1H),7.40-7.43(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.67-7.69(dd,J＝1.4,8.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(brs,1H),8.17(s,1H),8.24(s,1H),10.16(d,J＝3.8Hz,1H)。
实例77
化合物V-5
(E)-N-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
2-(1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺基)苯基氨基甲酸叔丁酯(8)：在0℃下向来自实例66的1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酸6(300mg，1.3mmol)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加DIPEA(504mg，4mmol)和HATU(991mg，3mmol)，接着添加2-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯INT-31(407mg，2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭，且过滤所观测到的固体并干燥。通过硅胶柱色谱纯化粗残余物，获得呈浅黄色固体状的8(150mg，27％)。MSm/z(M+H):421.2
步骤2：
N-(2-氨基苯基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺(9)：在0℃下向搅拌的2-(1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺基)苯基氨基甲酸叔丁酯8(150mg，0.35mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中添加三氟乙酸(3.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物并与二氯甲烷共蒸馏三次。用正戊烷和乙醚湿磨残余物，获得呈黄色固体状的9(100mg，88％)。粗化合物未经进一步纯化原样用于下一步。MSm/z(M+H):321.2
步骤3：
在0℃下向N-(2-氨基苯基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺9(50.0mg，0.15mmol)于N-甲基吡咯烷酮(2.0mL)中的溶液中添加DIPEA(60.0mg，0.5mmol)和(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氯INT-30(33.0mg，0.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物分配于乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化所获得的残余物，获得呈棕色固体状的V-5(11mg，16％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.13(s,6H),3.02(d,J＝4.9Hz,2H),3.67(m,2H),4.34(t,J＝6.0Hz,2H),6.33(d,J＝15.5Hz,1H),6.76-6.83(dt,J＝6.0,11.8Hz,1H),7.10(s,1H),7.19-7.26(m,2H),7.57-7.60(m,1H),7.66-7.70(m,2H),7.78(d,8.4,1H),8.17(s,1H),8.25(s,1H),9.89(s,1H),9.95(s,1H)；MSm/z(M+H):432.3
实例78
化合物V-23
N-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
4-甲基-3-硝基苯甲酸乙酯(1)：在-5℃下搅拌的4-甲基-3-硝基苯甲酸(10g，55.2mmol)于EtOH(120mL)中的溶液用无水HCl气体鼓泡10分钟并随后在80℃下回流16小时。蒸馏反应混合物，获得粗化合物。将粗物质溶解于EtOAc(200mL)中并用冷的饱和NaHCO3(2×200mL)、水(200mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈无色液体状的1(10.5g，91％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.33(t,J＝7.0Hz,3H),2.58(s,3H),4.34(q,J＝7.0Hz,2H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),8.43(d,J＝7.5Hz,1H),8.42(s,1H)。
步骤2：
4-(3-乙氧基-2,3-二氧代基丙基)-3-硝基苯甲酸乙酯(2)：在氮气氛围下向搅拌的活性60％NaH(4.65g，193.75mmol)于无水THF(200mL)中的溶液中添加4-甲基-3-硝基苯甲酸乙酯(1)(9.0g，43.02mmol)和乙二酸二乙酯(12.6g，86.1mmol)，历时5分钟。将所得反应混合物在60-70℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，用冷的稀HCl(pH＝5)淬灭且分配于水(50mL)与EtOAc(2×250mL)之间。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈黄色固体状的2(8.5g，64％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.42(m,6H),4.42(m,4H),6.86(s,1H),6.93(s,1H),8.21-8.24(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H)。MSm/z(M-H):308.2
步骤3：
1H-吲哚-2,6-二甲酸二乙酯(3)：将4-(3-乙氧基-2,3-二氧代基丙基)-3-硝基苯甲酸乙酯(2)(8.5g，27.5mmol)悬浮于乙酸(75mL)中并加热到75℃。固体物质溶解后，以小份先后添加水(56mL)和活性锌粉(17.9g，27.5mmol)，同时在搅拌2小时下温度保持在80℃下。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc(50mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液用水(2×100mL)、饱和NaHCO3(2×100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈黄色固体状的3(6.0g，83％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.33(m,6H),4.34(m,4H),7.21(s,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),8.12(s,1H),12.25(s,1H)。MSm/z(M-H):259.9
步骤4：
1-(氰基甲基)-1H-吲哚-2,6-二甲酸二乙酯(4)：在室温下向搅拌的1H-吲哚-2,6-二甲酸二乙酯(3)(6.0g，22.9mmol)于无水DMF(60mL)中的溶液中添加K2CO3(9.52g，68.9mmol)并在氮气氛围下搅拌30分钟。随后添加溴乙腈(5.5g，45.9mmol)到反应混合物并加热到80℃后维持4小时。将反应混合物冷却到室温并用EtOAc(50mL)、盐水溶液(50mL)和冷水(50mL)处理。分离有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈白色固体状的4(6.0g，87％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.45(m,6H),4.44(m,4H),5.65(s,2H),7.41(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.92-7.94(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),8.18(s,1H)。MSm/z(M+H):301.4
步骤5：
1-(1-氰基环丁基)-1H-吲哚-2,6-二甲酸二乙酯(5)：在0℃下向1-(氰基甲基)-1H-吲哚-2,6-二甲酸二乙酯(4)(1.0g，3.33mmol)和1,3-二碘丙烷(1.48g，4.99mmol)于无水THF(25mL)中的混合物中逐滴添加LiHMDS(1MTHF溶液)(7.33mL，7.33mmol)，历时20分钟并随后再继续15分钟。通过TLC和LCMS监测反应进展。将反应物质用稀HCl溶液(pH＝5.0)淬灭并用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈黄色固体状的5(400mg，35％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.41(m,6H),2.00(m,1H),2.42(m,1H),2.81(m,2H),3.33(m,2H),4.41(m,4H),7.29(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.86-7.89(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),8.10(s,1H)。MSm/z(M+H):341.3
步骤6：
1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酸乙酯(6)：向1-(1-氰基环丁基)-1H-吲哚-2,6-二甲酸二乙酯(5)(325mg，0.95mmol)于THF:MeOH(12mL:6mL)中的悬浮液中添加CoCl2(455mg，1.9mmol)。将所得亮蓝色悬浮液冷却到0℃且以小份小心地添加NaBH4(354mg，9.5mmol)。在添加之后，黑色反应混合物在室温下保持1小时且随后加热到70℃后维持3小时。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc(100mL)稀释，且通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(2×15mL)洗涤。滤液经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈浅黄色固体状的6(160mg，56％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.35(t,J＝7.2Hz,3H),2.08(t,J＝9.0Hz,2H),2.34(t,J＝10.0Hz,2H),2.92(m,2H),3.72(s,2H),4.35(q,J＝7.5Hz,2H),7.17(s,1H),7.72(d,J＝9.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.55(s,1H)。MSm/z(M+H):299.3
步骤7：
1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酸(7)：向搅拌的1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酸乙酯(6)(160mg，0.53mmol)于THF:MeOH(7mL:7mL)中的溶液中逐滴添加1NNaOH溶液(1.6mL)，并将所得反应混合物加热到70℃后维持2小时。将反应混合物冷却到0℃，添加水(25mL)，并且将混合物用稀HCl(10mL)(pH＝4)酸化并用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。将残余物用戊烷(2×5mL)洗涤并在真空中干燥，获得呈黄色固体状的7(120mg，83％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.13(m,2H),2.33(m,2H),2.90-2.98(dd,J＝10.0,21.6Hz,2H),3.73(s,2H),7.17(s,1H),7.70-7.73(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),8.33(s,1H),8.55(s,1H)。MSm/z(M-H):271.3
步骤8：
向1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酸(7)(45mg，0.16mmol)、HATU(130mg，0.33mmol)和DMAP(51mg，0.41mmol)于无水DMF(5.0mL)中的混合物中添加胺化合物INT-11(41mg，0.2mmol)且随后在室温下在氮气氛围下搅拌12小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用20％MeOH-DCM(2×20mL)萃取。合并的有机层进一步用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈白色固体状的V-23(25mg，33％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.18(m,1H),2.20(m,1H),2.32(m,2H),3.07(m,2H),3.71(s,2H),3.96(m,2H),4.28(m,2H),5.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.33(d,J＝16.8Hz,1H),6.91(dd,J＝8.8Hz,17.6Hz,2H),7.17(s,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(bs,1H),8.28(s,1H),8.44(s,1H),10.26(s,1H)。MSm/z(M+H):457
实例79
化合物V-15
N-(3-丙烯酰胺基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物，以类似于实例78的方式，用INT-17取代INT-11，制备标题化合物。
步骤1：
在室温下在氮气氛围下向搅拌的1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酸(7，实例78)(70mg，0.25mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(252.7mg，0.64mmol)、DIPEA(0.22mL，1.29mmol)和N-(5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(INT-17)(74.2mg，0.28mmol)。将所得反应混合物加热到70℃并搅拌8小时。将反应混合物冷却到室温，用水(20mL)稀释并用20％MeOH-DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物并随后通过制备型TLC进一步纯化，获得呈浅黄色固体状的标题化合物(10mg，8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.04(m,1H),2.19(m,1H),2.32(m,4H),2.50(s,3H),2.66(m,2H),2.84(m,4H),3.01-3.09(m,2H),3.73(s,2H),5.76(m,1H),6.23-6.28(m,1H),6.60-6.67(m,1H),7.18(m,2H),7.61(m,1H),7.78(m,2H),8.31(s,1H),8.44(m,2H),9.08(s,1H),10.33(s,1H)。MSm/z(M+H):513.6。
实例80
化合物V-c-1
N-(2-甲氧基-5-(4-(1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
4-溴-1-(氰基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1).
向4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(202mg，1mmol)和溴乙腈(144mg，1.2mmol)于8mLDMF中的混合物中添加K2CO3(276mg，2mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌3小时。添加水，并将反应物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物未经进一步纯化即使用。LCMS指示纯产物。MSm/z(M+H):243.1
步骤2：
1-(2-氨基乙基)-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2).
在室温下向4-溴-1-(氰基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(242mg，1mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中逐滴添加BH3-THF复合物(1.0MTHF溶液，5mL)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。在0℃下用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应物，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物未经进一步纯化即使用。LCMS指示纯产物。MSm/z(M+H):247.2
步骤3：
7-溴-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(3).
向粗1-(2-氨基乙基)-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(246mg，1mmol)于10mL乙醇中的溶液中添加氢氧化铵(28％，1mL)。将最终混合物在室温下搅拌过夜。添加水，并将反应物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。通过柱纯化(20％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到呈灰白色粉末状的产物(90mg，42％)。MSm/z(M+H):215.1
步骤4：
7-(2-氯吡啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(4).
将40mL小瓶中7-溴-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(21mg，0.1mmol)、2-氯-4-吡啶基硼酸(25mg，0.15mmol)、PdCl2(dppf)(8mg，0.01mmol)和碳酸铯(65mg，0.2mmol)的混合物抽真空并用氮气回填，接着添加二噁烷/水(5/1mL)。将最终混合物在100℃下搅拌4小时。将反应物冷却到室温。添加水，并将反应物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。通过柱纯化(10％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到淡黄色粉末状的产物(10mg，40％)。MSm/z(M+H):248.1
步骤5：
7-(2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(5).将40mL小瓶中7-(2-氯吡啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(20mg，0.08mmol)、3-氨基-4-甲氧基苯基硼酸(25mg，0.096mmol)、PdCl2(dppf)(6mg，0.008mmol)和碳酸铯(52mg，0.16mmol)的混合物抽真空并用氮气回填，接着添加二噁烷/水(5/1mL)。将最终混合物在100℃下搅拌2小时。将反应物冷却到室温。添加水，并将反应物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。通过柱纯化(10％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到灰白色粉末状的产物(10mg，38％)。MSm/z(M+H):335.1
步骤6：
在-78℃下向7-(2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮5(10mg，0.03mmol)于4mL二氯甲烷中的溶液中添加丙烯酰氯(3mg，0.03mmol)的1mL二氯甲烷溶液。将反应物缓慢升温到室温后维持3小时。添加水，并将反应物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。通过HPLC(5～95％乙腈/水，含三氟乙酸作为改性剂)纯化残余物，得到呈灰白色粉末状的化合物V-c-1(5mg，45％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.55(m,2H),3.92(s,3H),4.20(m,2H),5.75(d,1H),6.25(d,1H),6.72(dd,1H),7.26(d,1H),7.52(s,br,1H),7.80-7.95(m,3H),8.08(s,br,1H),8.25(s,br,1H),8.55(d,1H),8.72(s,1H),9.61(s,1H)。MSm/z(M+H):389.1
实例81
化合物V-c-2
N-(2-甲氧基-5-(4-(1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)嘧啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(2).使7-溴-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(230mg，1.07mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊)(1.36g，5.35mmol)、PdCl2(dppf)(80mg，0.11mmol)和乙酸钾(315mg，3.21mmol)于6mL1,4-二噁烷中的混合物脱气，并将最终混合物在80℃下搅拌过夜。通过旋转蒸发去除溶剂，并且残余物未经进一步纯化即用于下一步。LCMS指示所需产物2。MSm/z(M+H):263.1
步骤2：
7-(2-氯嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(3).将40mL小瓶中2-氯-4-溴嘧啶(175mg，0.9mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(来自步骤1的粗物质，1.0mmol)、PdCl2(dppf)(66mg，0.09mmol)和碳酸铯(586mg，1.8mmol)的混合物抽真空并用氮气回填，接着添加二噁烷/水(8/2mL)。将最终混合物在100℃下搅拌3小时。将反应物冷却到室温。添加水，并将反应物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。通过柱纯化(10％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到淡黄色粉末状的产物(42mg，2步22％)。MSm/z(M+H):249.1
步骤3：
7-(2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(4).将40mL小瓶中7-(2-氯嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(20mg，0.08mmol)、3-氨基-4-甲氧基苯基硼酸(25mg，0.096mmol)、PdCl2(dppf)(8mg，0.01mmol)和碳酸铯(58mg，0.176mmol)的混合物抽真空并用氮气回填，接着添加二噁烷/水(5/1mL)。将最终混合物在100℃下搅拌2小时。将反应物冷却到室温。添加水，并将反应物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。通过柱纯化(10％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到呈灰白色粉末状的产物(5mg，18％)。MSm/z(M+H):336.1
步骤4：
N-(2-甲氧基-5-(4-(1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)嘧啶-2-基)苯基)丙烯酰胺.在-78℃下向7-(2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(5mg，0.015mmol)于4mL二氯甲烷中的溶液中添加丙烯酰氯(3mg，0.03mmol)的1mL二氯甲烷溶液。将反应物缓慢升温到室温后维持3小时。添加水，并将反应物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。通过HPLC(5～95％乙腈/水，含三氟乙酸作为改性剂)纯化残余物，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(3mg，52％)。MSm/z(M+H):390.2。
实例82
化合物V-c-3
7-(2-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
以类似于实例81的方式，通过在步骤3中用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(INT-1)取代，制备标题化合物：黄色固体，12.0mg，60％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.52(m,2H),4.00(m,2H),4.19(m,2H),4.36(m,2H),5.88(d,1H),6.32(d,1H),6.84(dd,1H),7.04(d,1H),7.38(s,1H),7.60(d,1H),7.85(s,1H),7.91(s,1H),8.18(d,1H),8.50(br,1H),8.68(d,1H)。MSm/z(M+H):402.2。
实例83
化合物VI-9
(R)-N-(5-(4-((3,4-二氧代基-2-((1-苯基乙基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苯基)丙烯酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
3-(2-氯吡啶-4-基氨基)-4-甲氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(1).
使3,4-二甲氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(3g，17.6mmol)和2-氯-4-氨基吡啶(2.2g，17.6mmol)于50mL纯乙醇中的溶液在100℃下回流过夜。在减压下去除溶剂。通过柱色谱(0-40％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到呈灰白色粉末状的1(300mg，7％)。MSm/z(M+H):253.1
步骤2：
(R)-3-(2-氯吡啶-4-基氨基)-4-(1-苯基乙基氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮(2).将3-(2-氯吡啶-4-基氨基)-4-甲氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(1)(25mg，0.1mmol)和(R)-甲基苯甲基胺(12mg，0.1mmol)于4mL纯乙醇中的混合物在80℃下搅拌1.5小时。过滤白色沉淀并用乙醚洗涤，得到呈灰白色粉末状的2(23mg，72％)。MSm/z(M+H):328.1
步骤3：
(R)-3-(2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)吡啶-4-基氨基)-4-(1-苯基乙基氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮(3).在惰性氛围下向(R)-3-(2-氯吡啶-4-基氨基)-4-(1-苯基乙基氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮(2，32mg，0.1mmol)于湿异丙醇(1mL)中的溶液中添加2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(INT-39，30mg，0.12mmol)和碳酸铯(65mg，0.2mmol)，并用氩气净化20分钟。随后添加PdCl2(dppf)(7.5mg，0.01mmol)并再次净化反应物20分钟，接着在微波中在160℃下加热45分钟。将反应物冷却到室温，通过硅藻土垫过滤，并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，获得呈灰白色粉末状的所需产物(3)(10mg，24％)。MSm/z(M+H):415.1
步骤4：
在惰性氛围下在0℃下向搅拌的(R)-3-(2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)吡啶-4-基氨基)-4-(1-苯基乙基氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮(3，10mg，0.024mmol)于无水DCM(1mL)中的溶液中添加三乙胺(0.003mL，0.024mmol)和丙烯酰氯(0.002mL，0.024mmol)。将反应混合物升温到室温并搅拌2小时。将反应混合物用水(15mL)稀释并用DCM(2×15mL)萃取。将合并的有机层用水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈淡黄色粉末状的化合物VI-9(5.2mg，47％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.58(d,3H),3.90(s,3H),5.30(m,1H),5.75(d,1H),6.25(d,1H),6.75(dd,1H),7.25(m,1H),7.38(m,3H),7.51(m,1H),7.70(d,1H),7.95(s,br,1H),8.50(d,1H),8.70(s,1H),9.65(s,1H),10.55(s,br,1H)。MSm/z(M+H):469.1
实例84
化合物VI-10
(R)-3-((2-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)吡啶-4-基)氨基)-4-((1-苯基乙基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮
如实例83中所述，通过在步骤3中用硼酸酯INT-1取代INT-39，制备标题化合物VI-10：黄色粉末，8mg，31％.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.60(d,3H),4.00(m,2H),4.38(m,2H),5.31(m,1H),5.85(d,1H),6.31(d,1H),6.85(dd,1H),7.30(m,2H),7.38(m,3H),7.51(m,1H),7.68(d,1H),8.05(s,br,1H),8.48(d,1H),8.55(d,1H),10.65(s,br,1H)。MSm/z(M+H):481.1
实例85
化合物共价探针2
N1-(3-(2-丙烯酰胺基-4-(7-氧代基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)苯氧基)丙基)-N5-(15-氧代基-19-((3aR,4R,6aS)-2-氧代基六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十九烷基)戊二酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
向甲酸INT-42(1.0当量)于DMF中的溶液中添加HATU(1.5当量)和DIEA(5.0当量)，并将反应物在室温下搅拌15分钟。添加胺化合物II-10(19mg，1.2当量)并将反应物在室温下再搅拌15分钟。此刻，LCMS分析指示INT-42已经耗尽并且已经形成共价探针2。将反应混合物用水稀释并直接通过制备型HPLC纯化：5mg黄色固体。MSm/z(M+H):998.3。
实例86
化合物共价探针1
以根据实例85的方式，用Ale-C(O)OH取代INT-42制备标题化合物。
实例87
表14.用于合成本文所述的化合物的中间物(INT)：
中间物化合物(INT)可以购得或根据以下所述的方案和步骤制备。
INT-1
(1-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮)
步骤1：
将搅拌的6-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(1.0mmol)、KOAc(5mmol)、双(频哪醇根基)二硼(1.2mmol)和Pd(dppf)2Cl2(0.2mmol)于二噁烷(1mL)中的混合物在80℃下加热12小时，冷却到室温，通过硅藻土过滤，溶解于EtOAc(100mL)中，用水(3×25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，且浓缩，得到粗产物1，通过快速色谱纯化其：黄色油状物(200mg，75％)。MSm/z(M+H):262.2
步骤2：
向搅拌的1(200mg，0.7mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DIPEA(2.1mmol)，并将溶液冷却到-78℃。添加丙烯酰氯(0.7mmol)并去除冷浴，使反应物经30分钟升温到室温。将反应物用DCM(25mL)稀释，用水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，且浓缩，得到粗产物，通过快速色谱纯化其，得到呈白色固体状的INT-1(100mg，45％)：MSm/z(M+H):316.3
使用与INT-1类似的方法并用适当芳基溴起始物质取代来制备INT-2、INT-3、INT-4、INT-5、INT-6、INT-7、INT-20、INT-26、INT-39和INT-41。
INT-8
N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)丙烯酰胺
步骤1：
向2-氟-5-溴-硝基苯(4.0g，20.0mmol)于二甲基乙酰胺中的溶液中添加碳酸铯(11.8g，40mmol)，接着添加N-甲基哌嗪(2.7g，30mmol)。将反应混合物在80℃下加热过夜。反应完成后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈黄色胶质物质状的1(3.8g，70％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.19(s,3H),2.38(t,J＝4.8Hz,4H),2.96(t,J＝4.8Hz,2H),7.25(d,J＝8.9Hz,1H),7.70-7.73(dd,J＝2.5,8.9Hz,1H),7.99(d,J＝2.5Hz,1H)
步骤2：
在室温下向1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-甲基哌嗪1(2.5g，8.4mmol)于1,4-二噁烷/H2O中的溶液中添加Zn(2.0g，67.2mmol)，接着添加NH4Cl(3.6g，67.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，过滤溶液，并且将所获得的滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈灰白色固体状的2(2.0g，91％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.20(s,3H),2.45-2.49(m,4H),2.74(m,4H),4.95(brs,2H),6.61-6.64(dd,J＝2.4,8.3Hz,1H),6.64-6.81(m,2H)。MSm/z(M+H):270.5
步骤3：
在-20℃下向5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(1.0g，3.7mmol)于二氯甲烷中的溶液中添加丙烯酰氯(0.4g，4.4mmol)，接着添加二异丙基乙胺(0.8g，7.4mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取水溶液。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈浅黄色固体状的3(0.9g，75％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.24(s,3H),2.53(m,4H),2.79(t,J＝4.7Hz,4H),5.76-5.79(dd,J＝1.7,10.2Hz,1H),6.22-6.27(dd,J＝1.8,17.0Hz,1H),6.59-6.66(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.24-7.27(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),8.16(d,J＝1.9Hz,1H),9.1(s,1H)。MSm/z(M+H):324.6
步骤4：
在100℃下用双-频哪醇根基二硼烷(471mg，1.8mmol)、乙酸钾(455mg，4.5mmol),Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(63mg，0.07mmol)处理含N-(5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(500mg，1.5mmol)的1,4-二噁烷5小时。反应完成后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈棕色胶质固体状的INT-8(400mg，67％)。MSm/z(M+H):372.6
使用与INT-8类似的方法并用5-溴-2-氟-3-硝基吡啶取代起始物质，制备INT-9。
INT-15
N-(5-氨基-2-氟苯基)丙烯酰胺
步骤1：
在-50℃下向2-氟-5-硝基苯胺(1.0g，6.4mmol)和二异丙基乙胺(2.06g，16.0mmol)于DCM(5mL)中的溶液中缓慢添加丙烯酰氯(0.58g，6.4mmol)并将所得混合物在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物用水(50.0mL)稀释并用DCM(50.0mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈黄色固体状的1(1.0g，74.4％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.88-5.91(dd,J＝0.7,10.2Hz,1H),6.27-6.34(dd,J＝10.2,16.8Hz,1H),6.50-6.54(dd,J＝0.7,16.8Hz,1H),7.25(t,J＝11.3Hz,1H),7.54(s,1H),8.0(dd,J＝2.9,4.4Hz,1H),9.39-9.42(dd,J＝2.7,6.7Hz,1H)。MSm/z(M+H):211.1
步骤2：
向N-(2-氟-5-硝基苯基)丙烯酰胺1(0.5g，2.38mmol)于1,4-二噁烷:水(1:1，5.0mL)中的溶液中添加锌粉(1.23g，19.0mmol)和NH4Cl(1.0g，19.0mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用水(30.0mL)稀释并用DCM(30.0mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈灰白色固体状的INT-15(0.36g，84％)。MSm/z(M+H):181.1
使用与INT-15类似的方法并用适当含硝基的芳基胺化合物取代起始物质，制备INT-10、INT-11、INT-13、INT-14、INT-29、INT-32、INT-37和。对于INT-12，使用6-硝基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪作为起始物质并在步骤1中，使用4-二甲基氨基丁烯酸和HATU代替丙烯酰氯。
INT-17
N-(5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
步骤1：
向2-氟-5-硝基苯胺(2.0g，12mmol)于DMF(16.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(8.3g，25mmol)和N-甲基哌嗪(1.53g，15mmol)，并将所得混合物加热到80℃后维持16小时。将反应混合物冷却到室温，用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(50.0mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈黄色固体状的1(2.3g，82％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.22(s,3H),2.49(m,4H),2.9(brs,4H),5.2(s,2H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.41-7.44(dd,J＝2.7,8.6Hz,1H),7.52(d,J＝2.7Hz,1H)。MSm/z(M+H):237.1
步骤2：
在-50℃下向2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯胺(1.0g，4.2mmol)和二异丙基乙胺(1.35g，10.9mmol)于DCM(8.0mL)中的溶液中缓慢添加丙烯酰氯(0.38g，4.2mmol)，并将所得混合物在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物用水(50.0mL)稀释并用DCM(50.0mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈黄色固体状的2(1.0g，83％)。MSm/z(M+H):291.4
步骤3：
向N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)丙烯酰胺(1.0g，3.4mmol)于1,4-二噁烷:水(1:1，20mL)中的溶液中添加锌粉(1.8g，27.5mmol)和NH4Cl(1.45g，27.5mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(50.0mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈灰白色固体状的INT-17(0.8g，90.4％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ；2.21(s,3H),2.49(m,4H),2.66(t,J＝4.6Hz,4H),4.9(s,2H),5.71-5.74(dd,J＝1.6,10.2Hz,1H),6.15-6.21(dd,J＝1.7,17.0Hz,1H),6.25-6.28(dd,J＝2.5,8.4Hz,1H),6.46-6.53(dd,J＝10.2,16.9Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),8.9(s,1H)。MSm/z(M+H):261.1
使用与INT-17类似的方法并用适当含硝基的芳基胺化合物取代，制备INT-16、INT-18、INT-36和INT-37。
INT-19
1-(5-氨基-2-氟苯氧基)-4-甲基戊-3-烯-2-酮
步骤1：
向2-氟-5-硝基苯酚(2.0g，12.7mmol)于丙酮(30.0mL)中的溶液中添加K2CO3(2.12g，15.3mmol)和2-溴乙酸乙酯(2.54g，15.2mmol)，并将所得混合物加热到回流后维持16小时。将反应混合物冷却到室温且在减压下浓缩。将残余物用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(50.0mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈黄色液体状的1(2.2g，71.4％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.31(t,J＝7.1Hz,3H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),4.78(s,2H),7.22-7.26(dd,J＝9.6,15.8Hz,1H),7.79-7.81(dd,J＝2.5,7.1Hz,1H),7.92(m,1H)。MSm/z(M+H):244
步骤2：
向2-(2-氟-5-硝基苯氧基)乙酸乙酯(2.0g，8.2mmol)于THF:水(1:1，20.0mL)中的溶液中添加LiOH(1.68g，70mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用1M柠檬酸水溶液(50.0mL)中和并用乙酸乙酯(50.0mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈白色固体状的2(1.4g，79.5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.98(s,2H),7.53(q,J＝9.1Hz,1H),7.93(m,2H),13.2(s,1H)。MSm/z(M+H):216
步骤3：
向2-(2-氟-5-硝基苯氧基)乙酸(700mg，3.2mmol)于二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加DIPEA(1.25g，9.7mmol)并冷却到0℃。随后添加EDC.HCl(1.2g，6.5mmol)、HOBt(879mg，6.5mmol)和N,O-二甲基羟胺(473mg，4.9mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用水(50.0mL)稀释并用乙酸乙酯(50.0mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈胶质液体状的3(400mg，83％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.25(s,3H),3.80(s,3H),5.0(s,2H),7.26(q,1H),7.80-7.82(dd,J＝2.6,7.2Hz,1H),7.88(m,1H)。MSm/z(M+H):259
步骤4：
在-78℃下向2-(2-氟-5-硝基苯氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(0.32g，1.2mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加溴化(2-甲基丙-1-烯基)镁(591mg，3.7mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，获得呈黄色半固体状的4(140mg，42.5％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.98(s,9H),2.23(s,3H),4.7(s,4H),6.27(s,1H),7.23(t,J＝9.5Hz,1H),7.70-7.73(dd,J＝2.5,7.1Hz,1H),7.90(m,1H)。MSm/z(M+H):254
步骤5：
在室温下向1-(2-氟-5-硝基苯氧基)-4-甲基戊-3-烯-2-酮(140mg，0.55mmol)于乙酸:水(2mL:0.2mL)中的溶液中添加铁粉(93mg，1.7mmol)，并将所得混合物加热到60℃后维持4小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈胶质固体状的INT-19(80mg，65％)。MSm/z(M+H):224.2
INT-25
3-丙烯酰胺基-4-甲氧基苯甲酰胺
步骤1：
向3-氨基-4-甲氧基-苯甲酸(1.0g)于DMF(20mL)中的溶液中添加CDI(1.0当量)，并将反应混合物在70℃下加热2小时。随后将反应混合物冷却到室温且逐滴添加氨水溶液(25％，25mL)并搅拌5小时。将反应物用饱和NaCl(水溶液)稀释并用1:1庚烷/EtOAc(10×50mL)萃取。有机部分经硫酸钠干燥且浓缩，得到600mg呈白色固体状的1。MSm/z(M+H):167.1
步骤2：
在-78℃下用丙烯酰氯(1.0当量)和DIPEA(2.0当量)处理含化合物1(1.3g)的DCM/THF(30mL/20mL)并在室温下搅拌30分钟。浓缩反应物，并将粗产物溶解于EtOAc中，用水洗涤，经硫酸钠干燥，且浓缩，接着通过快速色谱纯化：INT-25(800mg，46％)。MSm/z(M+H):221.2
使用与INT-25类似的方法并用适当氨基苯甲酸化合物取代，制备INT-23、INT-24和INT-26。
INT-27
2-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)乙酮
步骤1：
向2,4-二氯嘧啶(3.0g，20.0mmol)于无水DMF(30.0mL)中的溶液中添加乙氧基乙烯基锡-叔丁基锡(14.0g，40.0mmol)并脱气10分钟。向所得溶液中添加PdCl2(PPh3)2(0.7g，1.0mmol)并再次脱气5分钟。将反应混合物在80℃下加热8小时。TLC显示起始物质完全反应。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥。在真空下浓缩有机层，获得粗所需产物1，其未经进一步纯化即用于下一步。MSm/z(M+H):185.0
步骤2：
向2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶1(6.0g，粗)于丙酮(30.0mL)中的溶液中添加1NHCl(3.0mL)并回流30分钟。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，并将所获得的残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取并经无水硫酸钠干燥。在真空中去除有机层，并通过硅胶柱色谱，使用2％乙酸乙酯/己烷纯化所获得的残余物，获得呈淡黄色液体状的化合物2(1.0g，32％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.72(s,3H),7.83(d,J＝4.9Hz,1H),8.85(d,J＝4.9Hz,1H)。
步骤3：
向1-(2-氯嘧啶-4-基)乙酮2(1.0g，6.4mmol)于乙酸(15.0mL)中的溶液中添加溴(0.3mL，6.4mmol)和HBr(47％，0.7mL，6.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6小时。反应完成后，蒸馏溶剂，并用乙醚洗涤所获得的残余物，获得呈淡棕色固体状的INT-27(0.7g，46％)。1HNMR(400MHz,CDCl3+DMSO-d6)δ4.68(s,2H),8.86(d,J＝4.9Hz,1H),8.80(d,J＝4.8Hz,1H)。
INT-33
N-((1S,2R)-2-氨基环己基)丙烯酰胺
步骤1：
将(1R,2S)-环己烷-1,2-二胺(50mg，0.43mmol)于DCM(5mL)中的溶液冷却到0℃并逐滴添加丙烯酰氯(0.03mL，0.44mmol)，历时10分钟。将反应混合物用饱和NaHCO3(5mL)淬灭并用DCM(2×10mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈灰白色固体状的粗胺INT-33(135mg，粗)。此未经进一步纯化即使用。MSm/z(M+H):169.1
INT-43
N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)丙烯酰胺
步骤1：
2-(4-溴-2-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙胺(1)：向4-溴-2-硝基苯酚(1.0g，4.6mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加2-氯-N,N-二甲基乙胺.HCl(799mg，7.4mmol)、碳酸铯(3.7g，11.3mmol)和碘化钾(150mg，0.9mmol)，并使所得混合物回流16小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。将所获得的残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈黄色液体状的1(1.2g，91％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.4(s,6H),2.72-2.73(t,J＝5.7Hz,2H),4.17-4.20(t,J＝5.7Hz,2H),6.97-6.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.60-7.61(dd,J＝2.5,8.9Hz,1H),7.95-7.95(d,J＝2.4Hz,1H)。MSm/z(M+H):289.4
步骤2：
5-溴-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺(2)：在室温下向-(4-溴-2-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙胺(2.0g，6.9mmol)于1,4-二噁烷/水(1:1)中的溶液中添加锌(3.6g，55.0mmol)和氯化铵(3.0g，55.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物并用乙酸乙酯洗涤。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得2(1.62g，90％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.20(s,6H),2.59-2.60(t,J＝5.7Hz,2H),3.96-3.97(t,J＝5.7Hz,2H),4.99(brs,2H),6.57-6.59(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.71-6.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(d,J＝2.4Hz,1H)。MSm/z(M+H):259.3
步骤3：
N-(5-溴-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(3)：在-78℃下向5-溴-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺(500mg，1.9mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.74g，5.7mmol)和丙烯酰氯(200mg，2.2mmol)并将所得混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭且分配于二氯甲烷与水之间。将有机相用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化所获得的残余物，获得呈棕色粘稠液体状的3(300mg，50％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.23(s,6H),2.60-2.62(t,2H),4.11-4.13(t,2H),5.74-5.75(dd,J＝7.4Hz,9.3Hz,1H),6.22-6.23(dd,J＝1.8,16.9Hz,1H),6.51-6.53(dd,J＝10.1Hz,16.9Hz,1H),7.08-7.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.21-7.22(dd,J＝2.49Hz,8.6Hz,1H),8.30(s,1H),9.73(s,1H)。MSm/z(M+H):313.5
步骤4：
N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)丙烯酰胺(INT-43)：向N-(5-溴-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(800mg，2.5mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加双频哪醇根基二硼烷(700mg，2.7mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(104mg，0.12mmol)和乙酸钾(753mg，7.6mmol)，并使所得混合物在氮气氛围下脱气15分钟。将反应混合物在110℃下加热12小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈胶质固体状的INT-43(500mg，54％)。MSm/z(M+H):361.3
INT-44
(3-(2-丙烯酰胺基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：
(3-(4-溴-2-硝基苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1)：将4-溴-2-硝基苯酚、(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯、碳酸铯和碘化钾于四氢呋喃中的溶液在回流下加热过夜。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。将所获得的残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得1，其未经进一步纯化即使用。
步骤2：
(3-(2-氨基-4-溴苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(2)：在室温下向化合物1于5:11,4-二噁烷/水中的溶液中添加锌和氯化铵。将所得混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，通过硅藻土过滤混合物并用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得2。
步骤3：
(3-(2-丙烯酰胺基-4-溴苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(3)：在-78℃下向2于二氯甲烷中的溶液中添加DIPEA和丙烯酰氯。将所得混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭且分配于二氯甲烷与水之间。将有机相用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化所获得的残余物，获得3。
步骤4：
(3-(2-丙烯酰胺基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(4)：向化合物3于1,4-二噁烷中的溶液中添加双频哪醇根基二硼烷、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物和乙酸钾，并使所得混合物在氮气氛围下脱气15分钟。将反应混合物在110℃下加热12小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得INT-44。
INT-45
N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺
步骤1：
5-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺(1)：在0-10℃下向4-溴-2-硝基-1-(三氟甲氧基)苯(2.0g，7.0mmol)于乙酸(10.0mL)中的溶液中添加Fe粉(1.0g，17.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，蒸馏乙酸并将残余物用水稀释，用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈棕色胶质固体状的1(1.2g，70％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.68(s,2H),6.65-6.66(dd,J＝2.4Hz,6.2Hz,1H),6.95-6.96(d,J＝2.5Hz,1H),7.01-7.01(dd,J＝1.4Hz,8.6Hz,1H)。MSm/z(M+H):256.3。
步骤2：
N-(5-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺(2)：在-78℃下向5-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺(1.2g，4.7mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(727mg，5.64mmol)、丙烯酰氯(382mg，4.22mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈灰白色固体状的2(1.4g，93％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.79-5.80(dd,J＝1.82Hz,10.2Hz,1H),6.26-6.27(dd,J＝1.8,17.0Hz,1H),6.61-6.63(dd,J＝17.0Hz,1H),7.38-7.40(m,2H),8.28-8.29(d,J＝2.3Hz,1H),10.07(brs,1H)。MSm/z(M+H):310.45
步骤3：
N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺(3)：向N-(5-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺(600mg，2.0mmol)和双频哪醇根基二硼烷(591mg，253.9mmol)于1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(80mg，0.1mmol)、乙酸钾(571mg，5.81mmol)并脱气15分钟。将反应混合物加热到回流后维持5小时。反应完成后，浓缩反应混合物，获得固体残余物，将其用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈棕色胶质液体状的INT-45(1.1g，粗)。粗物质未经进一步纯化原样用于下一步。MSm/z(M+H):358.3
INT-46
N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺
步骤1：
5-溴-2-(三氟甲基)苯胺(1)：在0℃下向4-溴-2-硝基-1-(三氟甲基)苯(2.0g，7.4mmol)于乙酸(10.0mL)中的溶液中添加铁粉(1.2g，21.8mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。将所获得的残余物用水稀释，用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈棕色胶质固体状的1(1.4g，79％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.86(brs,2H),6.73-6.73(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.02(s,1H),7.23-7.25(d,J＝8.4Hz,1H)。MSm/z(M+H):240.1
步骤2：
N-(5-溴-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺(2)：在-78℃下向5-溴-2-(三氟甲基)苯胺(1.4g，5.8mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(1.2mL，6.5mmol)和丙烯酰氯(0.6g，6.6mmol)。所得混合物在0℃下2小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。将所获得的残余物用碳酸氢钠溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈灰白色固体状的2(600mg，35％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.783-5.788(dd,J＝1.8,10.2Hz,1H),6.23-6.23(dd,J＝1.8,17.0Hz,1H),6.52-6.54(dd,J＝6.8,17.0Hz,1H),7.69(m,2H),7.82(s,1H),9.88(brs,1H)。MSm/z(M+H):294.0
步骤3：
N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺(3)：向N-(5-溴-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺(600mg，2.0mmol)于1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加双频哪醇根基二硼烷(520mg，2.0mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(84mg，0.10mmol)、乙酸钾(602mg，6.1mmol)并使所得混合物在氮气氛围下脱气15分钟。使反应混合物在110℃下回流5小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物并将残余物用水稀释，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈灰白色固体状的INT-46(260mg，37％)。MSm/z(M+H):342.4
实例88
使用本文所述的技术，可以制备以下化合物。对于呈外消旋或非对映异构体混合物形式制备的化合物，单一异构体可以呈光学纯形式，通过采用手性起始物质或进行手性色谱法来制备。
化合物I-11
N-(6'-甲基-4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)-[2,3'-联吡啶]-5'-基)丙烯酰胺(外消旋)
类似于化合物I-10(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺)，通过在实例6中用INT-20取代INT-8，制备化合物I-11。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物I-2
N-(6'-氟-4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)-[2,3'-联吡啶]-5'-基)丙烯酰胺(外消旋)
类似于化合物I-10(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺)，通过在实例6中用INT-6取代INT-8，制备化合物I-2。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物I-12
N-(2-甲氧基-5-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺(外消旋)
类似于化合物I-10(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺)，通过在实例6中用N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)丙烯酰胺INT-7取代INT-8，制备化合物I-12。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物I-13
N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺(外消旋)
类似于化合物I-10(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺)，通过在实例6中用N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)丙烯酰胺INT-43取代INT-8，制备化合物I-13。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物I-14
N-(5-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺(外消旋)
类似于化合物I-10(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺)，通过在实例6中用N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺INT-45取代INT-8，制备化合物I-14。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物I-15
N-(5-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺(外消旋)
类似于化合物I-10(N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺)，通过在实例6中用N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺INT-46取代INT-8，制备化合物I-15。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物I-16
3-丙烯酰胺基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(外消旋)
类似于实例2中的化合物I-6，通过用3-丙烯酰胺基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰胺取代INT-21，制备化合物I-16。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物I-17
2-丙烯酰胺基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(外消旋)
类似于化合物I-6(3-丙烯酰胺基-N-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺)，通过用3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-硝基苯甲酰胺取代INT-21，制备化合物I-17。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物I-18
3-丙烯酰胺基-N-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(外消旋)
类似于化合物I-6(3-丙烯酰胺基-N-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺)，通过用3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺取代INT-21，制备化合物I-18。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物I-19
5-丙烯酰胺基-6-甲基-N-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)烟酰胺(外消旋)
类似于化合物I-6(3-丙烯酰胺基-N-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺)，通过用6-甲基-5-硝基烟酰胺取代INT-21，制备化合物I-19。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物I-20
3-丙烯酰胺基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(外消旋)
类似于化合物I-6(3-丙烯酰胺基-N-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺)，通过用6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基烟酰胺取代INT-21，制备化合物I-20。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物I-21
2-丙烯酰胺基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(外消旋)
类似于化合物I-6(3-丙烯酰胺基-N-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺)，通过用4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-硝基苯甲酰胺取代INT-21，制备化合物I-21。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物I-22
3-丙烯酰胺基-N-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶--基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(外消旋)
类似于化合物I-6(3-丙烯酰胺基-N-(4-(4'-氧代基-1',4',5',6'-四氢螺[哌啶-3,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺)，通过用5-硝基-6-(三氟甲基)烟酰胺取代INT-21，制备化合物I-22。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物II-28
N-((1R,2S)-2-((4-(4-氧代基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基)氨基)环戊基)丙烯酰胺(外消旋)
步骤1：N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(外消旋)类似于实例87中的INT-33，通过用(1R,2S)-环戊烷-1,2-二胺(外消旋)取代(1R,2S)-环己烷-1,2-二胺来制备。
步骤2：用来自步骤1的N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(外消旋)处理2-(2-氯嘧啶-4-基)-4-氧代基-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(中间物1，实例29)，接着在室温下在氮气下添加Brettphos钯环和Brettphos配体。向其中添加LiHMDS(1M四氢呋喃溶液)，并将反应混合物加热到100℃。将反应混合物用1NHCl溶液淬灭且分配于乙酸乙酯(100mL)与水(50mL)之间。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并纯化，产生标题化合物。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物II-29
N-((3S,4R)-4-((4-(4-氧代基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺(外消旋)
步骤1：N-((3S,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺(外消旋)类似于实例87中的INT-33，通过用(3R,4S)-四氢呋喃-3,4-二胺(外消旋)取代(1R,2S)-环己烷-1,2-二胺来制备。
步骤2：类似于化合物II-28，通过在与来自实例29的中间物1的反应中用本处步骤1中制备的N-((3S,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺(外消旋)取代N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(外消旋)，制备标题化合物。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物II-30
N-((3R,4S)-1-甲基-4-((4-(4-氧代基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺(外消旋)
步骤1：N-((3R,4S)-4-氨基-1-甲基吡咯烷-3-基)丙烯酰胺(外消旋)类似于实例87中的INT-33，通过用(3R,4S)-1-甲基吡咯烷-3,4-二胺(外消旋)取代(1R,2S)-环己烷-1,2-二胺来制备。
步骤2：类似于化合物II-28，通过在与来自实例29的中间物1的反应中用本处步骤1中制备的N-((3R,4S)-4-氨基-1-甲基吡咯烷-3-基)丙烯酰胺(外消旋)取代N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(外消旋)，制备标题化合物。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物II-31
N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(4-(4-氧代基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
类似于实例29中的化合物II-25，通过在步骤2中用INT-43取代INT-1，制备标题化合物。
化合物II-32
N-(2-甲基-5-(4-(4-氧代基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺
类似于实例29中的化合物II-25，通过在步骤2中用INT-20取代INT-1，制备化合物II-32。
化合物II-33
N-((1R,2S)-2-((7-氧代基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)氨基)环戊基)丙烯酰胺(外消旋)
类似于化合物II-28，通过在与N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(外消旋)的反应中用来自实例21的中间物6取代来自实例29的中间物1，制备化合物II-33。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物II-34
N-((3S,4R)-4-((7-氧代基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺(外消旋)
类似于化合物II-29，通过在与N-((3S,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺(外消旋)的反应中用来自实例21的中间物6取代来自实例29的中间物1，制备化合物II-34。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物II-35
N-((3R,4S)-1-甲基-4-((7-氧代基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)氨基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺(外消旋)
类似于化合物II-30，通过在与N-((3R,4S)-4-氨基-1-甲基吡咯烷-3-基)丙烯酰胺(外消旋)的反应中用来自实例21的6取代来自实例29的中间物1，制备化合物II-35。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物II-36
N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(7-氧代基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-h]喹唑啉-2-基)苯基)丙烯酰胺
类似于化合物II-31，通过在与INT-43的反应中用来自实例33的中间物7取代来自实例29的中间物1，制备化合物II-36。
化合物II-37
N-(2-甲基-5-(7-氧代基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-h]喹唑啉-2-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺
类似于化合物II-32，通过在与INT-20的反应中用来自实例33的中间物7取代来自实例29的中间物1，制备化合物II-37。
化合物II-38
N-((1R,2S)-2-((7-氧代基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-h]喹唑啉-2-基)氨基)环戊基)丙烯酰胺(外消旋)
类似于化合物II-28，通过在与N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(外消旋)的反应中用来自实例33的中间物7取代来自实例29的中间物1，制备化合物II-38。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物II-39
N-((3S,4R)-4-((7-氧代基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-h]喹唑啉-2-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺(外消旋)
类似于化合物II-29，通过在与N-((3S,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺(外消旋)的反应中用来自实例33的中间物7取代来自实例29的中间物1，制备化合物II-39。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物II-40
N-((3R,4S)-1-甲基-4-((7-氧代基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[3,2-h]喹唑啉-2-基)氨基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺(外消旋)
类似于化合物II-30，通过在与N-((3R,4S)-4-氨基-1-甲基吡咯烷-3-基)丙烯酰胺(外消旋)的反应中用来自实例33的中间物7取代来自实例29的中间物1，制备化合物II-40。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物II-41
N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(7-氧代基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)苯基)丙烯酰胺
类似于化合物II-31，通过在与INT-43的反应中用来自实例21的中间物6取代来自实例29的中间物1，制备化合物II-41。
化合物II-42
N-(2-甲基-5-(7-氧代基-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺
类似于化合物II-32，通过在与INT-20的反应中用来自实例21的中间物6取代来自实例29的中间物1，制备化合物II-42。
化合物II-43
N-((1R,2S)-2-((7'-氧代基-5',6',7',8',10',11'-六氢螺[环丙烷-1,9'-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉]-2'-基)氨基)环戊基)丙烯酰胺(外消旋)
类似于化合物II-28，通过在与N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(外消旋)的反应中用来自实例14的中间物12取代来自实例29的中间物1，制备化合物II-43。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物II-44
N-((3S,4R)-4-((7'-氧代基-5',6',7',8',10',11'-六氢螺[环丙烷-1,9'-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉]-2'-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺(外消旋)
类似于化合物II-29，通过在与N-((3S,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺(外消旋)的反应中用来自实例14的中间物12取代来自实例29的中间物1，制备化合物II-44。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物II-45
N-((3R,4S)-1-甲基-4-((7'-氧代基-5',6',7',8',10',11'-六氢螺[环丙烷-1,9'-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉]-2'-基)氨基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺(外消旋)
类似于化合物II-30，通过在与N-((3R,4S)-4-氨基-1-甲基吡咯烷-3-基)丙烯酰胺(外消旋)的反应中用来自实例14的中间物12取代来自实例29的中间物1，制备化合物II-45。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物II-46
N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(7'-氧代基-5',6',7',8',10',11'-六氢螺[环丙烷-1,9'-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉]-2'-基)苯基)丙烯酰胺
类似于实例14中的化合物II-12，通过在步骤14中用INT-43取代INT-1，制备化合物II-46。
化合物II-47
N-(2-甲基-5-(7'-氧代基-5',6',7',8',10',11'-六氢螺[环丙烷-1,9'-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉]-2'-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺
类似于实例14中的化合物II-12，通过在步骤14中用INT-20取代INT-1，制备化合物II-47。
化合物II-e-2
N-(2-甲氧基-5-(7-氧代基-7,8,9,10-四氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)苯基)丙烯酰胺
类似于实例38中的化合物II-e-3，通过用INT-39取代INT-41，制备化合物II-e-2。
化合物II-e-4
N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(7-氧代基-7,8,9,10-四氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)苯基)丙烯酰胺
类似于实例38中的化合物II-e-3，通过下文所描绘，用频哪醇硼酸酯3取代实例38步骤2中的INT-41，制备化合物II-e-4，得到呈浅黄色固体状的所需产物(3.5mg，12.5％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ:2.71(brs,4H),2.92(s,3H),3.12(s,4H),3.24(s,4H),5.84(dd,J＝10.5,16.5Hz,1H),6.32(d,J＝17Hz,1H),6.76(dd,J＝10.5,16.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(dd,J＝6.6,8.3Hz,1H),8.84(d,J＝6.6Hz,2H),9.25(s,1H),9.37(s,1H),13.37(s,1H)。
MSm/z(M+H):466.3。
步骤1：
1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(1)：在室温下向搅拌的4-溴-1-氟-2-硝基苯(3g，13.6mmol)、1-甲基哌啶(2.7g，27.2mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(8.86g，27.2mmol)。将反应混合物在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物用冰冷水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过柱色谱(中性氧化铝，30％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液)纯化粗化合物，获得呈灰白色固体状的1(2.3g，56％产率)。MSm/z(M+H):300.4
步骤2：
5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(2)：在0℃下向搅拌的1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(800mg，2.67mmol)于1,4-二噁烷:水(16mL，3:1比率)中的溶液中添加锌(1.39g，21.4mmol)和NH4Cl(1.18g，22.2mmol)并在室温下搅拌3小时。反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物并用二噁烷洗涤。在减压下浓缩滤液，获得呈灰白色固体状的2(600mg，83％产率)。MSm/z(M+H):270.4
步骤3：
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(3)：向搅拌的5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(600mg，2.97mmol)、双(频哪醇根基)二硼烷(677mg，2.67mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加KOAc(4.37mg，4.45mmol)并用氩气脱气30分钟。向反应混合物添加Pd(dppf)2Cl2.DCM(364mg，0.44mmol)，再次脱气10分钟并在90℃下搅拌2小时。反应完成后，在减压下去除溶剂。通过柱色谱(100-200硅胶，2-5％甲醇/DCM作为洗脱液)纯化粗化合物，获得呈棕色固体状的3(420mg，59％产率)。MSm/z(M+H):318.39。
化合物II-e-5
N-(1-(7-氧代基-7,8,9,10-四氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺(外消旋)
通过在布赫瓦尔德条件(Buchwaldcondition)下利用Ruphos(LiHMDS，100℃，二噁烷)使N-(哌啶-3-基)丙烯酰胺(外消旋)与来自实例38的中间物1反应来制备化合物II-e-5。将反应混合物用1NHCl溶液淬灭且分配于乙酸乙酯与水之间。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并纯化，产生标题化合物。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物II-e-6
N-(2-(7-氧代基-7,8,9,10-四氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)吡啶-4-基)丙烯酰胺
类似于实例38中的化合物II-e-3，通过在步骤2中用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-4-胺取代INT-41，制备化合物II-e-6。
化合物II-e-7
NN-(4-(7-氧代基-7,8,9,10-四氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺
类似于实例38中的化合物II-e-3，通过在步骤2中用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-2-胺取代INT-41，制备化合物II-e-7。
化合物II-e-8
2-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-8,9-二氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-7(10H)-酮
类似于实例38中的化合物II-e-3，通过下文所描绘，用硼酸酯3取代实例38步骤2中的INT-41，制备化合物II-e-8，获得呈黄色固体状的所需产物(12mg，35％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ:2.84(t,J＝2Hz,2H),3.13(t,J＝2Hz,2H),4.01(t,J＝4.3Hz,2H),4.36(t,J＝4Hz,2H),5.87(dd,J＝2,10Hz,1H),6.35(dd,J＝2,17Hz,1H),6.88(dd,J＝10,17Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(dd,J＝2,8.5Hz,1H),8.33(s,1H),8.72(s,1H),9.26(s,1H)。MSm/z(M+H):410.5
步骤1：
6-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1)：在室温下向搅拌的2-氨基-4-溴苯酚(5g，26.59mmol)于ACN(10mL)中的溶液中添加K2CO3(8.5g，37.2mmol)，接着添加2-溴乙酰基溴(10.6g，53.19mmol)并在回流温度下搅拌4小时。反应完成后，在减压下去除溶剂。添加水到粗物质中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈棕色固体状的1(7g，粗物质产率)。MSm/z(M+H):228.0
步骤2：
6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(2)：在0℃下向搅拌的6-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(7g，30.8mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加1M硼烷的THF溶液(15.41mL)并在回流温度下搅拌3小时。反应完成后，在0℃下将甲醇(2mL)添加至反应混合物中并在回流下搅拌2小时。反应完成后，在0℃下将浓HCl(2mL)添加到反应混合物中并在回流下再搅拌2小时。随后在0℃下将反应混合物用2NNaOH溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过柱色谱(100-200目硅胶，15％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液)纯化粗化合物，获得呈棕色固体状的2(3.2g，49％产率)。MSm/z(M+H):214.4
步骤3：
6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(3)：向搅拌的6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(2.5g，11.6mmol)、双(频哪醇根基)二硼烷(3.56g，14.0mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加KOAc(3.4g，55.0mmol)并用氩气脱气20分钟。随后添加Pd(dppf)2Cl2.DCM(476mg，0.58mmol)，再次脱气5分钟，并在95-100℃下搅拌2小时。反应完成后，在减压下去除溶剂。随后将水和乙酸乙酯添加到反应混合物中，随后通过硅藻土过滤所述混合物。用乙酸乙酯萃取滤液。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且在减压下浓缩，获得呈黄色固体状的3(2.4gm，78％产率)。MSm/z(M+H):262.2
化合物II-e-9
N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(7-氧代基-7,8,9,10-四氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)苯基)丙烯酰胺
类似于化合物II-e-3，在实例38中，通过在步骤2中用INT-3取代INT-41，制备化合物II-e-9。
化合物II-e-10
N-(2-甲氧基-5-(7-氧代基-5,6,7,8,9,10-六氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)苯基)丙烯酰胺
类似于化合物II-e-11(N-(2-氟-5-(7-氧代基-5,6,7,8,9,10-六氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)苯基)丙烯酰胺)，通过用INT-39取代INT-41，制备化合物II-e-10。
化合物II-e-11
N-(2-氟-5-(7-氧代基-5,6,7,8,9,10-六氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)苯基)丙烯酰胺
类似于实例38中的化合物II-e-3，通过用3-氯-7,8-二氢异喹啉-5-胺取代起始物质，制备化合物II-e-11。
化合物II-e-12
2-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-5,6,8,9-四氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-7(10H)-酮
类似于化合物II-e-11(N-(2-氟-5-(7-氧代基-7,8,9,10-四氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)苯基)丙烯酰胺)，通过用INT-1取代INT-41，制备化合物II-e-12。
化合物II-e-13
N-(2-甲基-5-(7-氧代基-7,8,9,10-四氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺
类似于实例38中的化合物II-e-3，通过用INT-20取代INT-41，制备化合物II-e-13。
化合物II-e-14
N-(3-(7-氧代基-5,6,7,8,9,10-六氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)苯基)丙烯酰胺
类似于化合物II-e-11(N-(2-氟-5-(7-氧代基-5,6,7,8,9,10-六氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)苯基)丙烯酰胺)，通过用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺取代INT-41，制备化合物II-e-14。
化合物III-14
(R,E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-((3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-基)氧基)苯基)丁-2-烯酰胺
类似于实例40，通过用(E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-羟基苯基)丁-2-烯酰胺取代INT-10，制备标题化合物III-14。
化合物III-15
(R,E)-N-(2-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺
类似于实例40，通过用(E)-N-(2-氨基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺取代INT-10，制备标题化合物III-15。
化合物III-16
(R,E)-N-(3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺
类似于实例40，通过用(E)-N-(3-氨基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺取代INT-10，制备标题化合物III-16。
化合物III-17
(R)-N-(2-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
类似于实例51，通过用N-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)丙烯酰胺取代INT-3，制备标题化合物III-17。
化合物III-18
(R,E)-4-(二甲基氨基)-N-(2-((10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)氨基)苯基)丁-2-烯酰胺
类似于实例51，通过用(E)-4-(二甲基氨基)-N-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)丁-2-烯酰胺取代INT-3，制备标题化合物III-18。
化合物III-19和III-20
(R)-N-((1S,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺(III-19)和(R)-N-((1R,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺(III-20)
向搅拌的(R)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酸、N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(外消旋)和DIPEA(3当量)于DMF中的溶液中添加HATU(1.1当量)。搅拌反应物并监测，且随后用水稀释。纯化粗产物，产生化合物III-19和III-20。化合物III-19和III-20又以不同比率的混合物形式使用。
化合物III-21和III-22
(R)-N-((1S,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺(III-26)和(R)-N-((1R,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺(III-22)
类似于化合物III-19和III-20，通过用N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(外消旋)取代N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺，制备化合物III-21和III-22。类似于N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(外消旋)，通过用(1R,2R)-环戊烷-1,2-二胺(外消旋)取代(1R,2S)-环戊烷-1,2-二胺(外消旋)，制备N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(外消旋)。纯化粗产物，产生化合物III-21和III-22。化合物III-21和III-22又以不同比率的混合物形式使用。
化合物III-23和III-24
(R)-N-((3R,4S)-4-丙烯酰胺基四氢呋喃-3-基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺(III-23)和(R)-N-((3S,4R)-4-丙烯酰胺基四氢呋喃-3-基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺(III-24)
类似于化合物III-19和III-20，通过用N-((3S,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺(外消旋)取代N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺，制备化合物III-23和III-24。纯化粗产物，产生化合物III-23和III-24。化合物III-23和III-24又以不同比率的混合物形式使用。
化合物III-25和III-26
(R)-N-((3R,4S)-4-丙烯酰胺基-1,1-二氧离子基四氢噻吩-3-基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺(III-25)和(R)-N-((3S,4R)-4-丙烯酰胺基-1,1-二氧离子基四氢噻吩-3-基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺(III-26)
类似于化合物III-19和III-20，通过用N-((3S,4R)-4-氨基-1,1-二氧离子基四氢噻吩-3-基)丙烯酰胺(外消旋)取代N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺，制备化合物III-25和III-26。类似于N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(外消旋)，通过用(3R,4S)-3,4-二氨基四氢噻吩1,1-二氧化物(外消旋)取代(1R,2S)-环戊烷-1,2-二胺(外消旋)，制备N-((3S,4R)-4-氨基-1,1-二氧离子基四氢噻吩-3-基)丙烯酰胺(外消旋)。纯化粗产物，产生化合物III-25和III-26。化合物III-25和III-26又以不同比率的混合物形式使用。
化合物III-27和III-28
(R)-N-((3S,4R)-4-丙烯酰胺基-1-甲基吡咯烷-3-基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺(III-27)和(R)-N-((3R,4S)-4-丙烯酰胺基-1-甲基吡咯烷-3-基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺(III-28)
类似于化合物III-19和III-20，通过用N-((3R,4S)-4-氨基-1-甲基吡咯烷-3-基)丙烯酰胺(外消旋)取代N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺，制备化合物III-27和III-28。纯化粗产物，产生化合物III-27和III-28。化合物III-27和III-28又以不同比率的混合物形式使用。
化合物III-29
(R)-N-(5-丙烯酰胺基吡啶-3-基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺
类似于实例40中的化合物III-12，通过在步骤8中用N-(5-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺取代INT-10，制备化合物III-29。
化合物III-30
(R)-N-(1-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺
类似于实例40中的化合物III-12，通过在步骤8中用1-(7-氨基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮取代INT-10，制备化合物III-30。
化合物III-31
(R)-N-((R)-4-丙烯酰基-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺(III-31)和(R)-N-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺(III-53)
类似于实例40中的化合物III-12，通过下文所描绘，用胺4取代实例40步骤8中的INT-10，制备化合物III-31和III-53。产物呈灰白色固体状的混合物形式获得(45mg，41％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.13-1.15(d,J＝7.0Hz,3H),1.28-1.29(d,J＝6.2Hz,3H),3.34-3.39(m,3H),3.58(m,1H),4.25-4.28(d,J＝13.1Hz,1H),4.35(m,1H),5.82-5.85(dd,J＝2.0,10.3Hz,1H),6.29-6.33(dd,J＝2.0,17.0Hz,1H),6.84(dd,J＝6.5,10.3Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.45-7.47(dd,J＝2.1,9.0Hz,1H),7.74-7.76(t,J＝4.0Hz,1H),7.83-7.84(d,J＝4.5Hz,1H),7.94-7.96(m,3H),8.54(s,1H),10.24(s,1H)。MSm/z(M+H):477。
步骤1：
2-甲基-6-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1)：在0℃下向2-氨基-4-硝基苯酚(2g，12.9mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.58g，25.9mmol)，接着添加2-溴-2-甲基丙酰溴(3.92g，18.1mmol)。使所得混合物回流过夜。反应完成后，添加冰冷水到反应混合物中。过滤所获得的残余物并通过制备型HPLC纯化，获得呈棕色固体状的1(2.4g，90％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.45-1.46(d,J＝7.0Hz,3H),4.87-4.89(q,J＝7.0Hz,1H),7.13-7.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.72-7.73(d,J＝3.0Hz,1H),7.81-7.84(dd,J＝3.0,9.0Hz,1H),10.97(s,1H)。MSm/z(M+H):207.1
步骤2：
2-甲基-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(2)：在0℃下向2-甲基-6-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(2g，9.6mmol)于四氢呋喃(25mL)中的溶液中添加硼烷四氢呋喃复合物(22.0mL，1.0M)。使所得混合物回流2.5小时。将甲醇(10mL)添加到反应混合物中并再回流90分钟。添加浓HCl(4mL)后使反应混合物进一步回流2小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物用氢氧化钠溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈棕色固体状的2(1.79g，96％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.28-1.30(d,J＝6.2Hz,3H),2.93-2.98(m,1H),3.36-3.41(td,J＝3.0,6.0Hz,1H),4.19-4.25(m,1H),6.46(s,1H),6.79-6.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.36-7.39(dd,J＝3.0,9.0Hz,1H),7.44(d,J＝3.0Hz,1H)。MSm/z(M+H):195.2
步骤3：
1-(2-甲基-6-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮(3)：在0℃下向2-甲基-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(1.0g，5.1mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(1.3g，10.2mmol)和丙烯酰氯(468mg，5.2mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。将所获得的残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化所获得的粗物质，获得呈浅黄色固体状的3(700mg，55％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.32-1.33(d,J＝6.3Hz,3H),3.45-3.51(dd,J＝8.0,13.5Hz,1H),4.26-4.30(dd,J＝3.0Hz,13.5Hz,1H),4.50-4.55(m,1H),5.88-5.91(dd,J＝2.0,10.4Hz,1H),6.29-6.34(dd,J＝2.0,17.0Hz,1H),6.85-6.91(dd,J＝10.4,17.0Hz,1H),7.09-7.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.93-7.96(dd,J＝3.0,9.0Hz,1H),8.64(s,1H)。MSm/z(M+H):249.3
步骤4：
1-(6-氨基-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮(4)：在0℃下向1-(2-甲基-6-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮(700mg，2.81mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加氯化锡(II)(2.8gm,14.7mmol)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟，接着回流4小时。反应完成后，添加冰冷水到反应混合物中。将所获得的残余物用20％氢氧化钠溶液稀释并用乙酸乙酯萃取水层。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈棕色油性液体状的4(560mg，91％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.21-1.22(d,J＝6.2Hz,3H),3.20-3.25(dd,J＝8.2,13.2Hz,1H),4.14-4.21(m,2H),4.69(s,2H),5.77-5.80(dd,J＝2.1,10.1Hz,1H),6.23-6.27(dd,J＝2.1,17.0Hz,1H),6.32-6.34(dd,J＝2.5,9.0Hz,1H),6.57-6.59(d,J＝9.0Hz,1H),6.75-6.82(dd,J＝10.3,17.0Hz,1H)。MSm/z(M+H):219.2
化合物III-32
(R)-N-(4-丙烯酰基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺
类似于实例40中的化合物III-12，通过下文所描绘，用胺4取代实例40步骤8中的INT-10，制备化合物III-32，获得呈棕色固体状的所需产物(25mg，18％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.13-1.15(d,J＝6.7Hz,3H),1.26(s,6H),3.35-3.36(m,2H),3.58(m,1H),3.76(s,2H),5.85-5.88(dd,J＝2.0,10.2Hz,1H),6.31-6.36(dd,J＝2.0,17.0Hz,1H),6.85-6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.00-6.94(dd,J＝6.3,10.3Hz,1H),7.45-7.47(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.75(t,J＝4.0Hz,1H),7.83(d,J＝4.5Hz,1H),7.90-7.96(m,3H),8.54(s,1H),10.23(s,1H)。MSm/z(M+H):491.1。
步骤1：
2,2-二甲基-6-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1)：在0℃下向2-氨基-4-苯酚(2.0g，12.9mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.5g，25.3mmol)，接着添加2-溴-2-甲基丙酰溴(4.18g，18.18mmol)。使所得混合物回流过夜。反应完成后，添加冰冷水并过滤所获得的所得固体并通过硅胶柱色谱纯化，获得呈棕色固体状的1(2.2gm,76％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.45(s,6H),7.12-7.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.73-7.74(d,J＝3.0Hz,1H),7.82-7.85(dd,J＝3.0,9.0Hz,1H),11.00(s,1H)。MSm/z(M-H):221.2
步骤2：
2,2-二甲基-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(2)：在0℃下向2,2-二甲基-6-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1.0g，4.5mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加硼烷四氢呋喃(10.4mL，1.0M)。使所得混合物回流2.5小时。将甲醇(5mL)添加到反应混合物中并再回流90分钟。添加浓HCl(2mL)后使反应混合物进一步回流2小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物用氢氧化钠溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈棕色固体状的2(800mg，85％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.26(s,6H),3.06(d,J＝2.3Hz,2H),6.55(s,1H),6.76-6.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.38-7.40(dd,J＝3.0,9.0Hz,1H),7.46-7.47(d,J＝3.0Hz,1H)。MSm/z(M+H):209.3
步骤3：
1-(2,2-二甲基-6-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮(3)：在0℃下向2,2-二甲基-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(800mg，3.8mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(992mg，7.7mmol)和丙烯酰氯(350mg，3.9mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈黄色固体状的3(750mg，75％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.25(d,J＝2.0Hz,1H),1.30(s,6H),3.84(s,2H),5.90-5.93(dd,J＝2.0,10.3Hz,1H),6.33-6.38(dd,J＝2.0,17.0Hz,1H),6.90-6.97(dd,J＝10.4,17.0Hz,1H),7.06-7.09(d,J＝9.0Hz,1H),7.94-7.97(dd,J＝3.0,9.0Hz,1H)。MSm/z(M+H):263.4
步骤4：
1-(6-氨基-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮(4)：在0℃下向1-(2,2-二甲基-6-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮(730mg，2.8mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加氯化锡(II)(2.8g，14.7mmol)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟，接着回流4小时。反应完成后，添加冰冷水到反应混合物中。将所获得的残余物用20％氢氧化钠溶液稀释并用乙酸乙酯萃取水层。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈浅黄色固体状的4(310mg，48％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.16(s,6H),3.65(s,2H),4.67(s,2H),5.79-5.83(dd,J＝2.1,10.3Hz,1H),6.25-6.30(dd,J＝2.0,17.0Hz,1H),6.32-6.35(dd,J＝2.5,9.0Hz,1H),6.53-6.55(d,J＝9.0Hz,2H),6.78-6.85(dd,J＝10.3,17.0Hz,1H)。MSm/z(M+H):233.3。
化合物III-33
(R)-N-(5-丙烯酰胺基-2-(哌啶-1-基)噻唑-4-基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺
类似于实例40中的化合物III-12，通过在步骤8中用N-(4-氨基-2-(哌啶-1-基)噻唑-5-基)丙烯酰胺取代N-(5-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺INT-10，制备化合物III-33。
化合物III-34
(R)-N-(5-丙烯酰胺基-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-5-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮杂卓-9-甲酰胺
类似于实例40中的化合物III-12，通过在步骤8中用N-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)丙烯酰胺取代N-(5-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺INT-10，制备化合物III-34。
化合物III-36
(R)-N-(2-甲氧基-5-(10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)丙烯酰胺
类似于实例51中的化合物III-8((R)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)丙烯酰胺)，通过在步骤12中用N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)丙烯酰胺取代INT-3，制备化合物III-36。
化合物III-38
(R)-N-(5-(10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
类似于实例51中的化合物III-8((R)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)丙烯酰胺)，通过在步骤12中用INT-9取代INT-3，制备化合物III-38。
化合物III-39
(R)-N-(3-(10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)丙烯酰胺
类似于化合物III-8((R)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(10-甲基-8-氧代基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)丙烯酰胺)，通过用N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)丙烯酰胺取代INT-3，制备化合物III-39。
化合物V-35
N-((3R,4S)-4-丙烯酰胺基四氢呋喃-3-基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺(外消旋)
类似于实例66中的化合物V-7(N-(3-丙烯酰胺基苯基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺)，通过用N-((3S,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺(外消旋)取代N-(3-氨基苯基)丙烯酰胺，制备化合物V-35。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物V-12
N-(5-甲基-2-(1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-基)苯并[d]噁唑-4-基)丙烯酰胺
类似于化合物V-39，通过用2-氨基-4-甲基-3-硝基苯酚取代化合物V-39合成步骤1中的2-氨基-3-硝基苯酚，制备化合物V-12，得到呈灰白色固体状的所需产物(100mg，53％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.10(m,1H),2.22(m,1H),2.26(s,3H),2.39(m,2H),3.01(m,2H),3.75(d,J＝2.4Hz,2H),5.79(m,1H),6.29(m,1H),6.62(m,1H),7.22(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(m,1H),8.34(s,1H),8.71(s,1H),10.17(s,1H)。MSm/z(M+H):427.5
化合物V-13
(R)-N-(1-(1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-yl羰基)哌啶-3-基)丙烯酰胺
如实例78中所述，通过在步骤8中用(R)-N-(哌啶-3-基)丙烯酰胺取代INT-11，制备标题化合物V-13。
化合物V-14
N-(2-丙烯酰胺基苯基)-1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺
如实例78中所述，通过下文所描绘，用苯-1,2-二胺取代实例78步骤8中的INT-11，并随后根据以下所述的方案、步骤和中间物形成丙烯酰胺，制备化合物V-14。
步骤1：
N-(2-氨基苯基)-1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺(1)：在室温下在氮气氛围下向1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酸(120mg，0.44mmol)于DMF(3.0mL)中的溶液中添加HATU(252mg，0.66mmol)和DIPEA(0.25mL，1.37mmol)。将所得反应混合物搅拌10分钟并随后添加苯-1,2-二胺(49mg，0.45mmol)。在室温下继续搅拌12小时。随后将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并用水(2×20mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈灰白色固体状的1(100mg，63％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.05(m,1H),2.20(m,1H),2.32(m,2H),3.04(m,2H),3.73(d,J＝2.4Hz,2H),4.92(s,2H),6.21(m,1H),6.81(m,1H),6.99(m,1H),7.19(m,1H),7.78(m,2H),8.30(s,1H),8.50(s,1H),9.80(s,1H)。MSm/z(M+H):361.4
步骤2：
在0℃下在氮气氛围下向搅拌的N-(2-氨基苯基)-1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺(1)(100mg，0.27mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加丙烯酰氯(0.03mL，0.4mmol)，历时3分钟。随后添加Et3N(3滴)并继续搅拌3小时。随后将反应混合物用DCM(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(2×10mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈灰白色固体状的所需产物(30mg，27％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.03(m,1H),2.28(m,3H),3.07(m,2H),3.73(d,J＝2.4Hz,2H),5.77(m,1H),6.29(m,1H),6.51(m,1H),7.17(s,1H),7.26(m,2H),7.58(m,1H),7.76(m,3H),8.31(s,1H),8.51(s,1H),10.05(s,2H)。MSm/z(M+H):415.3
化合物V-17
7-(6-乙烯基-9H-嘌呤-8-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
使1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酸与6-氯嘧啶-4,5-二胺、P2O5和MeSO3H反应，获得7-(6-氯-9H-嘌呤-8-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮，其进行Pd(PPh3)2Cl2催化的与三丁基(乙烯基)锡烷的偶合，产生标题化合物。
化合物V-16
(E)-N-(3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺
如针对实例66中的化合物V-7所述，通过在步骤7中用(E)-N-(3-氨基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺取代INT-10，制备标题化合物V-16。
化合物V-18
N-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(2-羟基乙基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺
如针对实例66中的化合物V-7所述，通过用2-(2-羟基乙基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酸取代中间物6和INT-11取代INT-10，制备标题化合物V-18。
化合物V-20
N-((1S,2S)-2-丙烯酰胺基环戊基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺(外消旋)
如针对实例66中的化合物V-7所述，通过用N-((1S,2S)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(外消旋)取代INT-10，制备标题化合物V-20。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物V-21
N-(2-(1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙烯酰胺
如针对化合物V-17所述，通过用N-(2,3-二氨基苯基)丙烯酰胺取代6-氯嘧啶-4,5-二胺，制备标题化合物V-21。
化合物V-22
N-(3-丙烯酰胺基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺
如针对实例66中的化合物V-7所述，通过用INT-17取代INT-10，制备标题化合物V-22。
化合物V-24
N-(4-丙烯酰胺基吡啶-3-基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺
类似于化合物V-7(N-(3-丙烯酰胺基苯基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺)，通过用N-(3-氨基吡啶-4-基)丙烯酰胺取代N-(3-氨基苯基)丙烯酰胺，制备化合物V-24。
化合物V-25
(R)-N-(1-(1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-羰基)哌啶-3-基)丙烯酰胺
如针对化合物V-7所述，通过用(R)-N-(哌啶-3-基)丙烯酰胺取代INT-10，制备标题化合物V-25。
化合物V-26
N-(5-甲基-2-(1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-基)苯并[d]噁唑-4-基)丙烯酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
4-甲基-2,3-二硝基苯酚(1)：在0℃下向4-甲基-3-硝基苯酚(10g，65.36mmol)于乙酸(60mL)中的溶液中缓慢添加硝酸(3.3mL，78.4mmol)。随后将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈淡黄色固体状的1(5g，39％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):2.30(s,3H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),10.40(s,1H)。MSm/z(M-H):197
步骤2：
2-氨基-4-甲基-3-硝基苯酚(2)：向搅拌的4-甲基-2,3-二硝基苯酚(1)(5g，25.25mmol)于EtOH(60mL)中的溶液中添加锌粉(8.25g，126.26mmol)和氯化铵(6.8g，126.26mmol)。随后将所得反应混合物加热到90℃，保持6小时。将反应混合物冷却到室温，通过硅藻土垫过滤并在减压下蒸发挥发性物质。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈浓稠深棕色固体状的2(2.5mg，59％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):2.21(s,1H),5.70(s,2H),6.38(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(d,J＝8.2Hz,1H)。MSm/z(M-H):167
步骤3：
7-(5-甲基-4-硝基苯并[d]噁唑-2-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(3)：在0℃下向搅拌的P2O5(926mg，6.52mmol)于MeSO3H(10mL)中的悬浮液中添加1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酸(Int-7)(500mg，2.17mmol)和2-氨基-4-甲基-3-硝基苯酚(2，438mg，2.61mmol)。将所得混合物加热到120℃后维持4小时。将反应混合物冷却到室温并用水(50mL)稀释，过滤固体并用水(10mL)洗涤。将所得固体溶解于50％MeOH/DCM(100mL)中，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈黄色固体状的3(350mg，44％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ2.27(s,3H),3.68(t,J＝6.0Hz,2H),4.45(t,J＝6.0Hz,2H),7.15(s,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.43(s,1H)。MSm/z(M+H):363
步骤4：
7-(4-氨基-5-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(4)：向搅拌的7-(5-甲基-4-硝基苯并[d]噁唑-2-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(3，350mg，0.96mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加锌粉(316mg，4.83mmol)和氯化铵(261mg，4.83mmol)。随后将所得混合物加热到90℃后维持3小时。将反应混合物冷却到室温，通过使用50％MeOH/DCM的硅藻土垫过滤，并在减压下蒸发滤液。将残余物用20％EtOAc/己烷洗涤并干燥，获得呈黄色固体状的4(250mg，78％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.18(s,3H),3.72(t,J＝5.8Hz,2H),4.42(t,J＝5.8Hz,2H),5.36(brs,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(m,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(m,1H),8.26(s,1H),8.32(s,1H)。MSm/z(M+H):333
步骤5：
在0℃下向搅拌的7-(4-氨基-5-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(4,120mg，0.36mmol)于NMP(3mL)中的溶液中添加含丙烯酰氯(0.03mL，0.43mmol)的NMP(2mL)。将所得混合物搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NaHCO3(5mL)淬灭并过滤，获得所得固体。将所得固体用水(10mL)洗涤，随后溶解于15％MeOH/DCM中，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。将所获得的残余物悬浮于THF(5mL)中并在室温下用DBU(0.2mL)处理16小时。浓缩混合物并通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈白色固体状的标题化合物V-26(60mg，43％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.26(s,3H),3.68(t,J＝6.4Hz,2H),4.44(t,J＝6.4Hz,2H),5.80(m,1H),6.29(m,1H),6.62(m,1H),7.14(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(m,1H),8.26(s,1H),8.38(s,1H),10.14(s,1H)。MSm/z(M+H):387.2
化合物V-27
N-(3-丙烯酰胺基-4-氟苯基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺
如针对化合物V-7所述，通过用N-(5-氨基-2-氟苯基)丙烯酰胺取代INT-10，制备标题化合物V-27。
化合物V-28
N-(3-丙烯酰胺基苯基)-1-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-8-甲酰胺
如针对化合物V-17所述，通过用N-(3-氨基苯基)丙烯酰胺取代6-氯嘧啶-4,5-二胺，并以1-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-8-甲酸为起始物，制备标题化合物V-28。
化合物V-29
N-(3-丙烯酰胺基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-8-甲酰胺
如针对化合物V-17所述，通过用N-(5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺取代6-氯嘧啶-4,5-二胺，并以1-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-8-甲酸为起始物，制备标题化合物V-29。
化合物V-30
N-(2-丙烯酰胺基苯基)-1-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-8-甲酰胺
如针对化合物V-17所述，通过用N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺取代6-氯嘧啶-4,5-二胺，并以1-氧代基-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-8-甲酸为起始物，制备标题化合物V-30。
化合物V-31
N-(2-(1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-基)苯并[d]噁唑-4-基)丙烯酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
7-(4-硝基苯并[d]噁唑-2-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(1)：在0℃下向P2O5(741mg，5.22mmol)于MeSO3H(8mL)中的悬浮液中添加1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酸(6)(400mg，1.74mmol)和2-氨基-3-硝基苯酚(322mg，2.1mmol)。随后将所得混合物加热到120℃后维持4小时。将反应混合物冷却到室温并用水(10mL)稀释。过滤所得固体，用水(10mL)洗涤，并随后溶解于50％MeOH/DCM(100mL)中，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈黄色固体状的1(350mg，58％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ3.70(t,J＝6.0Hz,2H),4.49(t,J＝6.0Hz,2H),7.18(s,1H),7.64(m,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H),8.27(d,J＝7.5Hz,1H),8.32(s,1H),8.50(s,1H)。MSm/z(M+H):349.1
步骤2：
7-(4-氨基苯并[d]噁唑-2-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(2)：向搅拌的7-(4-硝基苯并[d]噁唑-2-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(1)(350mg，1.0mmol)于EtOH(15mL)中的溶液中添加锌粉(329mg，5.0mmol)和氯化铵(271mg，5.0mmol)。随后将所得混合物加热到90℃后维持3小时。将反应混合物冷却到室温，通过硅藻土垫过滤，用50％MeOH/DCM洗脱。在减压下蒸发所得滤液，将残余物用20％EtOAc/己烷洗涤并干燥，获得呈黄色固体状的2(265mg，83％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ3.69(t,J＝6.0Hz,2H),4.23(t,J＝6.0Hz,2H),5.66(s,2H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(m,1H),7.13(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.31(s,1H)。MSm/z(M+H):319.1
步骤3：
在-78℃下向7-(4-氨基苯并[d]噁唑-2-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(2，150mg，0.47mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加含TEA(0.03mL，0.23mmol)和丙烯酰氯(0.04mL，0.56mmol)的THF(5mL)。随后将所得混合物搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NaHCO3(5mL)淬灭且过滤所得固体并用水(10mL)洗涤。将所得固体溶解于5％MeOH/DCM中，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。在室温下将所获得的残余物悬浮于THF(5mL)中并用DBU(0.1mL)处理16小时。浓缩所得混合物并通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈黄色固体状的标题化合物V-31(70mg，40％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.70(m,2H),4.43(m,2H),5.79-5.82(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),6.31-6.35(dd,J＝2.0,17.2Hz,1H),6.84-6.91(dd,J＝10.0,17.2Hz,1H),7.16(s,1H),7.39(m,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(m,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.44(s,1H),10.41(s,1H)。MSm/z(M+H):373.2
化合物V-32
N-(5-丙烯酰胺基-2-(哌啶-1-基)噻唑-4-基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺
类似于化合物V-7(N-(3-丙烯酰胺基苯基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺)，通过用N-(4-氨基-2-(哌啶-1-基)噻唑-5-基)丙烯酰胺取代INT-10，制备化合物V-32。
化合物V-33
N-(4-丙烯酰胺基-2-(哌啶-1-基)噻唑-5-基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺
类似于化合物V-7(N-(3-丙烯酰胺基苯基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺)，通过用N-(5-氨基-2-(哌啶-1-基)噻唑-4-基)丙烯酰胺取代INT-10，制备化合物V-33。
化合物V-34
N-((1S,2R)-2-丙烯酰胺基环戊基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺(外消旋)
类似于化合物V-7(N-(3-丙烯酰胺基苯基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺)，通过用N-((1R,2S)-2-氨基环戊基)丙烯酰胺(外消旋)取代INT-10，制备化合物V-34。在手性分离后获得对映异构体。或者，对映异构体又呈不同比率的混合物形式使用。
化合物V-36
N-(4-丙烯酰胺基噻唑-2-基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺
类似于化合物V-7(N-(3-丙烯酰胺基苯基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺)，通过用N-(2-氨基噻唑-4-基)丙烯酰胺取代INT-10，制备化合物V-36。
化合物V-37
N-(4-(丙烯酰胺基甲基)噻唑-2-基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺
类似于化合物V-7(N-(3-丙烯酰胺基苯基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺)，通过用N-((2-氨基噻唑-4-基)甲基)丙烯酰胺取代INT-10，制备化合物V-37。
化合物V-38
N-(4-((N-甲基丙烯酰胺基)甲基)噻唑-2-基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺
类似于化合物V-7(N-(3-丙烯酰胺基苯基)-1-氧代基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲酰胺)，通过用N-((2-氨基噻唑-4-基)甲基)-N-甲基丙烯酰胺取代INT-10，制备化合物V-38。
化合物V-39
N-(2-(1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-基)苯并[d]噁唑-4-基)丙烯酰胺
根据下文所述的方案、步骤和中间物制备标题化合物。
步骤1：
7'-(4-硝基苯并[d]噁唑-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-1'-酮(1)：在0℃下向搅拌的P2O5(131.4mg，0.92mmol)于MeSO3H(1.4mL)中的溶液中添加1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酸(来自实例78的7)(100mg，0.37mmol)和2-氨基-3-硝基苯酚(57mg，0.37mmol)。随后将所得反应混合物加热到110℃后维持4小时，冷却到室温，用水(10mL)稀释并用5％MeOH/EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈橙色固体状的1(90mg，63％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.17(m,2H),2.28(m,1H),2.41(m,1H),3.04(m,2H),3.78(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.67(m,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(m,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(m,2H),8.39(s,1H),8.83(s,1H)MSm/z(M+H):389
步骤2：
7'-(4-氨基苯并[d]噁唑-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-1'-酮(2)：向搅拌的7'-(4-硝基苯并[d]噁唑-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-1'-酮(1，90mg，0.23mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加锌粉(76mg，1.16mmol)和氯化铵(63mg，1.16mmol)。随后将所得混合物在90℃下加热2小时。将反应混合物冷却到室温，通过硅藻土垫过滤，用10％MeOH/DCM洗脱。在减压下浓缩洗脱液且将所得残余物用20％EtOAc/己烷洗涤并干燥，获得呈黄色固体状的2(65mg，79％)。所得粗化合物未经任何进一步纯化直接用于步骤3中。MSm/z(M+H):359
步骤3：
在-78℃下向7'-(4-氨基苯并[d]噁唑-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-1'-酮(2)(110mg，0.3mmol)于无水THF(15mL)中的溶液中添加含丙烯酰氯(0.02mL，0.33mmol)的无水THF(2mL)。搅拌所得混合物30分钟。将反应混合物用饱和NaHCO3(5mL)淬灭并用5％MeOH/DCM萃取。有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。将所获得的残余物悬浮于THF(3mL)中并用DBU(0.1mL)处理16小时。浓缩所得混合物并通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈黄色固体状的标题化合物V-39(40mg，32％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.13(m,1H),2.31(m,1H),2.39(m,2H),3.07(m,2H),3.77(d,J＝2.4Hz,2H).5.79-5.82(dd,J＝2.0,10.4Hz,1H).6.31-6.66(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),6.84-6.91(dd,J＝10.4,16.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.39(m,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(m,1H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.77(s,1H),10.44(s,1H)MSm/z(M+H):413
化合物V-40
N-(5-丙烯酰胺基-2-(哌啶-1-基)噻唑-4-基)-1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺
类似于实例78中的化合物V-23(N-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺)，通过用N-(4-氨基-2-(哌啶-1-基)噻唑-5-基)丙烯酰胺取代INT-11，制备化合物V-42。
化合物V-41
N-(4-丙烯酰胺基-2-(哌啶-1-基)噻唑-5-基)-1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺
类似于实例78中的化合物V-23(N-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺)，通过用N-(5-氨基-2-(哌啶-1-基)噻唑-4-基)丙烯酰胺取代INT-11，制备化合物V-41。
化合物V-42
N-(4-丙烯酰胺基噻唑-2-基)-1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺
类似于实例78中的化合物V-23(N-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺)，通过用N-(2-氨基噻唑-4-基)丙烯酰胺取代INT-11，制备化合物V-42。
化合物V-43
N-(4-(丙烯酰胺基甲基)噻唑-2-基)-1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺
类似于实例78中的化合物V-23，通过下文所描绘，用N-((2-氨基噻唑-4-基)甲基)丙烯酰胺7取代实例78步骤8中的INT-11，制备化合物V-43，获得呈灰白色固体状的所需产物(15mg，18％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ2.07(m,2H),2.31(m,4H),3.07(m,2H),4.41(d,J＝6Hz,2H),5.61-5.63(dd,J＝2,10Hz,1H),6.11-6.15(dd,J＝2.0,17Hz,1H),6.27-6.33(dd,J＝10.0,17Hz,1H),6.99(s,1H),7.16(s,1H),7.81(s,2H),8.33(s,1H),8.53(d,J＝8.4Hz,1H),8.62(d,J＝8.6Hz,1H),12.86(s,1H)。MSm/z(M+H):436.4
步骤1：
乙基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-甲酸酯3-硝基吡啶-2-胺(1)：在0℃下向搅拌的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(1g，5.8mmol)于DCM(30ml)中的溶液中逐滴添加DMAP(121mg，0.98mmol)和(Boc)2O(2.78g，12.76mmol)并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用DCM稀释并用10％柠檬酸溶液洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈灰白色固体状的1(2.5g)。MSm/z(M+H):272.3
步骤2：
(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2)：在0℃下向LiAlH4(489mg，12.87mmol)于THF(15ml)中的悬浮液中添加含2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-甲酸乙酯3-硝基吡啶-2-胺(1)(1g，3.67mmol)的THF(2mL)并在室温下搅拌16小时。在0℃下将反应混合物用饱和硫酸钠水溶液淬灭，通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯(100ml)洗涤。所获得的有机滤液经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈无色糖浆状的2(0.5g，59％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.48(s,9H),4.39(d,J＝5.5Hz,2H),5.14(t,J＝11.5Hz,1H),6.82(s,1H),11.3(s,1H))。MSm/z(M+H):229.0
步骤3：
(4-(甲基磺酰基)甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3)：在0℃下向(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2)(0.5g，2.17mmol)于DCM(13ml)中的溶液中添加含三乙胺(0.6ml，4.34mmol)和甲烷磺酰氯(0.2ml，2.6mmol)的DCM(2ml)并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用DCM和水稀释。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈糖浆状的3(0.3g)。MSm/z(M+Na):328.2
步骤4：
(4-(叠氮基甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4)：在0℃下向(4-(甲基磺酰基)甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3)(0.3g，0.97mmol)于DMF(10ml)中的溶液中添加叠氮化钠(127mg，1.94mmol)并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩，获得呈糖浆状的4(170mg)。粗物质未经任何进一步纯化即用于下一步骤。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,粗):δ1.48(s,9H),4.33(s,2H),7.12(s,1H),11.5(s,1H)。MSm/z(M-H):254.2
步骤5：
(4-(氨基甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5)：向(4-(叠氮基甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4)(0.17g，0.66mmol)于乙醇(15ml)中的溶液中添加Pd/C(50mg，30％)并在室温下在H2氛围下搅拌4小时。通过使用EtOAc(30mL)的硅藻土垫，过滤反应混合物。蒸发合并的有机层，获得呈糖浆状的5(70mg)。粗物质未经任何进一步纯化即用于下一步骤。MSm/z(M+H):230.2
步骤6：
(4-酰胺基甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6)：在0℃下向(4-(氨基甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5)(70mg，0.305mmol)于THF(8ml)中的溶液中添加含丙烯酰氯(41mg，0.46mmol)的THF(2ml)并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得呈糖浆状的6(80mg)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):1.48(s,9H),4.31(d,J＝6Hz,2H),5.61-5.63(dd,J＝2,10Hz,1H),6.11-6.15(dd,J＝2.0,17Hz,1H),6.27-6.33(dd,J＝10.0,17Hz,1H),6.82(s,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),11.42(s,1H)。MSm/z(M+H):284.3
步骤7：
N-((2-氨基噻唑-4-基)甲基)丙烯酰胺(7)：在0℃下向(4-酰胺基甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6)(80mg，0.28mmol)于DCM(2ml)中的溶液中添加三氟乙酸(1ml，14mmol)并在室温下搅拌16小时。在减压下去除挥发性物质，获得呈灰白色半固体状的8(80mg，TFA盐)。粗物质未经任何进一步纯化即用于下一步骤。MSm/z(M+H):184.1
化合物V-44
N-(4-((N-甲基丙烯酰胺基)甲基)噻唑-2-基)-1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺
类似于化合物V-23(N-(4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1'-氧代基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺)，通过用N-((2-氨基噻唑-4-基)甲基)-N-甲基丙烯酰胺取代INT-11，制备化合物V-44。
化合物VI-1
(R)-N-(2-(4-((3,4-二氧代基-2-((1-苯基乙基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
如实例83中所述，通过在步骤3中用N-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)丙烯酰胺取代INT-39，制备标题化合物VI-1。黄色粉末，5.5mg，60％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.60(d,3H),5.32(m,1H),5.75(d,1H),6.18(d,1H),6.35(dd,1H),7.35(m,2H),7.38～7.42(m,5H),7.52(br,1H),7.70(br,1H),7.98(s,br,1H),8.48～8.56(m,2H),10.58(br,1H)。MSm/z(M+H):439.3
化合物VI-2
N-((1R,2S)-2-((4-((3,4-二氧代基-2-(((R)-1-苯基乙基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)环己基)丙烯酰胺
如实例83中所述，通过在步骤3中用INT-33(外消旋)取代INT-39，RuPhos取代PdCl2(dppf)，LiHMDS取代Cs2CO3,和无水二噁烷取代异丙醇，制备标题化合物VI-2。在手性分离后获得非对映异构体。或者，非对映异构体又以不同比率的混合物形式使用。
化合物VI-3
(R)-N-(3-((4-((3,4-二氧代基-2-((1-苯基乙基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
如实例83中所述，通过在步骤3中用N-(3-氨基苯基)丙烯酰胺取代INT-39，制备标题化合物VI-3。
化合物VI-4
(R)-N-(2-((4-((3,4-二氧代基-2-((1-苯基乙基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
如实例83中所述，通过在步骤3中用N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺取代INT-39，制备标题化合物VI-4。
化合物VI-5
(R)-N-(3-(4-((3,4-二氧代基-2-((1-苯基乙基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺
如实例83中所述，通过在步骤3中用N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)丙烯酰胺取代INT-39，制备标题化合物VI-5。
化合物VI-6
N-(1-(4-((3,4-二氧代基-2-(((R)-1-苯基乙基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺
如针对VI-2所述，通过用N-(哌啶-3-基)丙烯酰胺(外消旋)取代N-((1R,2S)-2-氨基环己基)丙烯酰胺，制备标题化合物VI-6。在手性分离后获得非对映异构体。或者，非对映异构体又以不同比率的混合物形式使用。
化合物VI-7
N(R)-3-((2-((4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-4-((1-苯基乙基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮
如针对VI-2所述，通过在步骤3中用1-(6-氨基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮取代INT-39，制备标题化合物VI-7。
化合物VI-8
3-((2-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-4-(((R)-1-苯基乙基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮
如实例83中所述，通过用1-(3-氨基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(外消旋)取代N-((1R,2S)-2-氨基环己基)丙烯酰胺，制备标题化合物VI-8。在手性分离后获得非对映异构体。或者，非对映异构体又以不同比率的混合物形式使用。
化合物VI-b-1
(R)-N-(4-((3,4-二氧代基-2-((1-苯基乙基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶-2-基)丙烯酰胺
如实例83中所述，通过在步骤2中用丙烯酰胺取代，制备标题化合物VI-b-1。
生物实例
下文描述用于测量作为MK2的选择性抑制剂提供的化合物的生物活性的体外分析。
实例89
用于化合物效能评估的有丝分裂原活化的蛋白激酶活化蛋白激酶2 分析法：
以下规则描述连续读取激酶分析法，其经优化以测量针对p38α活化、有丝分裂原活化的蛋白激酶活化蛋白激酶2(MAPKAP-K2或MK-2)酶的化合物的效能。分析法平台的机制由供应商(加利福尼亚州卡尔斯巴德的英杰公司(Invitrogen,Carlsbad,CA))在其以下URL的网站上最佳描述：invitrogen.com/search/global/searchAction.action？resultPage＝1&resultsPerPage＝15&query＝omnia&personaFilterTerm＝Support+％26+Troubleshoot。
简单来说，在由20mMTris，pH7.5、5mMMgCl2、1mMEGTA、5mMβ-甘油磷酸酯、5％甘油(10X储备液，KB002A)和0.2mmDTT组成的1X激酶反应缓冲液中制备来自英杰公司的MK-2酶的1.25X储备液(PV3317)、ATP的5X储备液(AS001A)和ST3-Sox肽底物(KNZ1031C)。通过将0.5μL体积的100％DMSO和在100％DMSO中制备的连续稀释化合物添加到康宁(Corning)(#3574)384孔、白色、非结合表面微量滴定盘(纽约康宁公司(Corning,NY))，接着立即添加10μLST3-Sox肽和ATP底物溶液来开始化合物效能分析。通过添加40μLMK-2酶来开始激酶反应并且在30-240分钟内每隔71秒在来自伯腾公司(BioTek)(佛蒙特州威努斯基(Winooski,VT))的Synergy2、Synergy4或SynergyH4板读取器中在λex360/λem485下进行监测。在每次分析结束时，检查每个孔的进展曲线，用于线性反应动力学和拟合统计(R2，95％置信区间，绝对平方和)。由相关荧光单位与时间(分钟)的关系曲线的斜率估算每个反应的初始速度(0分钟到+30分钟)并且针对无酶和无抑制剂对照组进行抑制％的正规化。接着针对抑制剂浓度标绘所得抑制％值，以便由来自格拉夫帕德软件公司(GraphPadSoftware)(加利福尼亚州圣地亚哥(圣地亚哥,CA))的GraphPadPrism中的log[抑制剂]对比反应、可变斜率模型估算IC50。所测试的化合物的效能结果展示于表A中名为“MK2IC50”的列中。
所使用的[试剂]：
[MK-2]＝0.4nM，[ATP]＝1.0mM并且[ST3-Sox]＝10μM(ATPappKM＝8-10μM)
实例90
MK2细胞分析法
在Thp-1人类急性单核细胞性白血病细胞中分析化合物以测量MK2活性的抑制。Thp-1在T225烧瓶中在悬浮液中生长。在分析开始前两天，对Thp-1细胞进行旋转、计数并且在含有10ng/mlPMA(豆蔻酸佛波醇乙酸盐(phorbolmyristateacetate))的完全培养基中以1×106个细胞/孔涂于12孔板中以分化所述细胞。在分析当天，用完全培养基洗涤细胞，并且历时1小时将化合物添加到分化的Thp-1细胞中再次洗涤细胞，并且添加含有50ng/mlLPS(脂多糖)的完全培养基。在15分钟之后，细胞用PBS洗涤一次并且在冰上与BioRadBioplex溶解缓冲液一起溶解。将20μg来自溶解物的完全蛋白质装载到凝胶上并且针对MK2底物Hsp27的磷酸化探测印迹。使用分化Thp-1细胞中MK2信号传导的剂量反应抑制来测定表A中名为“MK2EC50”的列中报导的化合物的EC50。
实例91
MK2目标占有分析法
这一实验测量本发明化合物对MK2目标的占有。Thp-1细胞(人类急性单核细胞性白血病)在T225烧瓶中在悬浮液中生长。在分析开始前两天，对Thp-1细胞进行旋转、计数并且在含有10ng/mlPMA(豆蔻酸佛波醇乙酸盐)的竞争培养基中以1×106个细胞/孔涂于12孔板中以分化所述细胞。在分析当天，细胞用完全培养基洗涤，并且将测试化合物以于完全培养基中1μM的浓度添加到细胞中且在37℃下培育1小时小时。细胞用PBS洗涤1次并且在冰上与BioRadBioplex溶解缓冲液一起溶解。溶解物与1μM生物素化MK2共价探测物2一起在室温下培育1小时。将50μg来自溶解物的完全蛋白质装载到凝胶上并且探测完全MK2(用SC-100393抗体)和探测物(用抗生蛋白链菌素-800)的印迹。共价探测物信号的量除以未用测试化合物处理的样品的MK2信号的量表示最大探测物信号(MPS)。在共价探测之前用测试化合物处理的样品中，探测物信号与MK2信号(测试探测物信号，TPS)的比率的降低程度将是阻断共价探测物结合的测试化合物的目标占有率。MPS与TPS之间的差除以MPS产生测试化合物的目标占有率。接着将这一比率表示成占有率百分比。化合物III-8(92％)和化合物II-11(95％)在这一分析中展示几乎完全目标占有率。
实例92
通过质谱分析进行MK2修饰评估
测试化合物对目标MK2的修饰表示化合物共价结合于MK2。通过完全蛋白质MS分析来测量MK2的修饰。完整MK2(英杰公司PV3317，批号36559K)在相对于蛋白质10倍过剩的化合物中培育60分钟。用15μL0.2％TFA稀释样品的5μL等分试样，然后使用芥子酸作为解吸附基质(10mg/ml，在0.1％TFA:乙腈50:50)中，直接在MALDI目标上进行微型C4微量色谱分析(ZipTipping)。在加装有HM2检测器的ABSciex4800MALDITOF/TOF(科瓦斯公司(CovalX))上进行分析。通过从对照MK2的质心质量减去用化合物处理的MK2的质心质量并且用这一值除以化合物的质量来计算每种化合物的目标MK2的修饰百分比(即由测试化合物修饰的全部MK2的百分比)。一种测试化合物(化合物II-20)的资料的例示性说明展示于图1中，并且分析其它具有类似资料的化合物以得到表A中名为“MK2质量模型”的列中展示的修饰百分比。
实例93
溶液中胰蛋白酶消化规则
这一实验表明本发明化合物结合于MK2的cys140。在如以上实例92中所描述的测试化合物与MK2的反应之后，以1:1比率向反应混合物中添加水并且轻微混合。接着通过向每个样品中添加100μL冰冷的丙酮使MK2蛋白质沉淀并且在湿润的冰上在周期性平缓混合下培育10分钟。接着将沉淀的蛋白质球粒化并且通过在12,000g下离心5分钟来洗涤3次，倾析上清液，并且添加额外的100μL冰冷的丙酮。再重复这一过程3次以确保充分移除过量化合物。在最后一次洗涤之后，离心块通过真空离心在最高干燥速率下干燥8分钟。在干燥之后，离心块在21μLDTT溶液(0.1M碳酸氢铵、1mM二硫苏糖醇和0.15％Rapi-gest)中复原，声波处理5分钟并且涡旋。在离心块溶解之后，将其在70℃下培育10分钟以还原二硫键。接着向每个样品中添加7μL1.9mg/mL碘乙酰胺溶液并且在室温下培育30分钟。接着以1:10蛋白酶:蛋白质的比率添加胰蛋白酶并且在37℃下培育过夜。通过添加4μL2％甲酸来淬灭消化物。对于样品分析，肽使用C18微量色谱柱纯化，与作为解吸附基质的α氰基4-羟基肉桂酸(10mg/mL，在0.1％TFA:乙腈20:80中)一起点渍到MALDI目标板上，并且在ABSciex4800TOF/TOF上以反射模式进行分析。将来自对照物和被处理的蛋白质的消化物的肽指纹图谱(peptidefingerprints)重叠并且目视比较以鉴别差异。接着选择这些所观测到的差异进行MS/MS分析并且人工验证以确认肽修饰和目标氨基酸。一种测试化合物(化合物II-20)的消化物资料的例示性说明展示于图2和3中。
在图2中，图A展示来自未被处理的MK2蛋白质的胰蛋白酶消化物的肽指纹图谱，并且图B展示用化合物II-20处理的MK2的指纹图谱。方框突出显示未被修饰和被化合物II-20修饰的含有CYS140的肽的质量。仅在图B中观测到对应于被化合物II-20修饰的含有CYS140的肽的质量的峰。在被处理的样品消化物中未观测到未被修饰的肽。
在图3中，图A展示未被修饰的含有CYS140的肽(用乙酰胺烷基化)的MS/MS。图B展示由化合物II-20修饰的肽的MS/MS。m/z等于2,380Da表明CYS140(未被修饰的肽的质量是1954Da)被化合物II-20(质量＝426.48)共价修饰。在被处理的样品消化物中未观测到未被修饰的肽。选择对应于被化合物II-20修饰的肽和对照肽的峰用于MS2分析，其证实CYS140被化合物II-20共价修饰。这些图共同表明化合物II-20共价结合于MK2并且这一修饰在CYS140处发生。
实例94
表A展示多种分析法中所选择的化合物的资料。具有指定为“A”的活性的化合物提供≤100nM的EC50/IC50；具有指定为“B”的活性的化合物提供101-500nM的EC50/IC50；具有指定为“C”的活性的化合物提供501-999nM的EC50/IC50；具有指定为“D”的活性的化合物提供≥1000nM的EC50/IC50。具有指定为“E”的活性的化合物提供≥70％的物质修饰；具有指定为“F”的活性的化合物提供31-69％的物质修饰；具有指定为“G”的活性的化合物提供≤30％的物质修饰。
表A.
实例95
MK2Thp-1清除分析法
这一实例展示本发明化合物的扩展活性。在Thp-1人类急性单核细胞性白血病细胞中分析测试化合物。Thp-1在T225烧瓶中在悬浮液中生长。在分析法开始前两天，对Thp-1细胞进行旋转、计数并且在含有10ng/mlPMA(豆蔻酸佛波醇乙酸盐)的完全培养基中以1×106个细胞/孔涂于12孔板中以分化所述细胞。在分析当天，分化的Thp-1细胞用完全培养基洗涤，并且向细胞中添加测试化合物(最终浓度＝10×EC50)且在37℃下培育1小时。充分洗涤细胞以移除未结合的测试化合物并且在清除期间(0小时、2小时、6小时或16小时)放回37℃组织培养恒温箱中。在清除之后，在15分钟刺激期间添加含有50ng/mlLPS(脂多糖)的完全培养基，细胞用PBS洗涤一次，并且在冰上用BioRadBioplex溶解缓冲液制备蛋白质溶解物。将20μg来自每种溶解物的完全蛋白质装载到凝胶上并且通过SDS-PAGE进行分析。针对MK2底物Hsp27的磷酸化探测免疫印迹(Westernblots)。观测到化合物II-11对MK2信号传导的延长抑制，其在100nM暴露(1小时)和后续清除之后维持>95％的p-hsp27(磷酸化hsp27)抑制长达6小时。
实例96
静脉内小鼠PD实验
这一实例展示本发明化合物对TNFα释放的作用。从查尔斯河实验室(CharlesRiverLaboratories)获得约5周龄的CD-1雄性小鼠。动物在12/12光照循环下圈养在通风笼子中并且随意取食啮齿动物食物和水。在研究开始之前，使小鼠适应至少1周(约6周龄)。在LPS投药之前1小时，向每组五(5)只小鼠预先投与以下化合物中的一种：II-14、III-32、III-8、III-4、II-27和III-40(以静脉内方式通过侧尾静脉投与)。LPS(大肠杆菌(E.Coli)055:B5，来自西格马公司(Sigma)，目录号L2880)在0.9％无菌生理食盐水(韦伯斯特兽医学供应品公司(WebsterVeterinarySupply)，目录号07-883-6734)中稀释到30μg/mL的最终浓度。以0.5毫升/小鼠(约0.5mg/kgLPS)向动物腹膜内投与15μg。在LPS投药之后一个小时，用CO2处死小鼠并且通过心肌穿刺收集全血。将血液放入EDTAK2管(博伦锤科学公司(BraintreeScientific)，目录号MT-1395)中，颠倒3次并且放置在湿润的冰上直到在4℃下离心。收集血浆并且在干冰上储存直到在-80℃下储存直到进行处理。使用来自玛索思科公司(mesoscale.com)的“小鼠TNF-α超敏感性试剂盒”(目录号K152BHC-2)以及MSD板读取器对TNFα含量进行定量。在小于10mg/kg静脉内给药情况下，与未被处理的对照样品相比，六种测试化合物II-14、III-32、III-8、III-4、II-27和III-40展示超过90％的TNFα释放减少。
实例97
经口小鼠PD实验
这一实例展示本发明化合物对TNFα释放的作用。从查尔斯河实验室获得约5周龄的CD-1雄性小鼠。动物在12/12光照循环下圈养在通风笼子中并且随意取食啮齿动物食物和水。在研究开始之前，使小鼠适应至少1周(约6周龄)。在LPS投药之前1个小时，向每组五(5)只小鼠以30mg/kg经口预先投与以下化合物中的一种：III-8、III-35、II-27、III-47、III-56、V-39、II-27、III-37、II-e-1、II-e-3、III-40和V-58(通过经口管饲以于含0.5％甲基纤维素/0.25％Tween80的去离子水中的悬浮液形式投与)。LPS(大肠杆菌055:B5，来自西格马公司，目录号L2880)在0.9％无菌生理食盐水(韦伯斯特兽医学供应品公司，目录号07-883-6734)中稀释到30μg/mL的最终浓度。以0.5毫升/小鼠(约0.5mg/kgLPS)向动物腹膜内投与15μg。在LPS投药之后一个小时，用CO2处死小鼠并且通过心肌穿刺收集全血。将血液放入EDTAK2管(博伦锤科学公司，目录号MT-1395)中，颠倒3次并且放置在湿润的冰上直到在4℃下离心。收集血浆并且在干冰上储存直到在-80℃下储存直到进行处理。使用来自玛索思科公司的“小鼠TNF-α超敏感性试剂盒”(目录号K152BHC-2)以及MSD板读取器对TNFα含量进行定量。
表C展示上述分析法中所选择的化合物的资料。具有指定为“X”的活性的化合物提供≤20％的抑制百分比；具有指定为“Y”的活性的化合物提供21％-80％的抑制百分比；具有指定为“Z”的活性的化合物提供≥81％的抑制百分比。
表C.小鼠中在LPS攻击之后对TNFα释放的抑制(经口30mg/kg)。
化合物 TNFα的抑制％
III-8* Y
III-35 X
II-27 X
III-47 X
III-56 X
V-39 Z
III-37 X
II-e-1 X
II-e-3 X
III-40 X
V-58 X
*经口100mg/kg。
实例98
其它化合物
化合物II-e-15
N-(5-(10-甲基-7-侧氧基-7,8,9,10-四氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
与化合物II-e-4类似地制备化合物II-e-15，化合物II-e-4是与实例38中的化合物II-e-3类似地制备。通过用实例38的步骤一中的中间物1(即2-氯-8,9-二氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-7(10H)-酮)的N-甲基化衍生物(在以下方案中描述为化合物1，其合成也描述于下文中)取代所述中间物1来制备化合物II-e-15。如上文所指示完成化合物II-e-15的合成的其余步骤，得到呈浅黄色粉末状的所需产物(20mg，87％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.85(s,3H),2.92(m,2H),3.05(m,2H),3.25(m,2H),3.30-3.50(m,6H),3.65(m,2H),4.30(s,3H),5.80(d,1H),6.35(d,1H),6.72(dd,1H),7.35(d,1H),7.90-8.05(m,2H),8.70(s,1H),8.95(s,1H),9.20(s,1H),9.45(s,1H),9.72(s,br,1H)。MSm/z(M+H):480.2
步骤1：
在0℃下向2-氯-8,9-二氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-7(10H)-酮(52mg，0.2mmol)于4mLTHF中的悬浮液中添加氢化钠(60％，16mg，0.4mmol)并且在0℃下搅拌15分钟，接着在0℃下逐滴添加碘甲烷(42mg，0.3mmol)的1mLTHF溶液，接着升温到室温保持4小时。反应物用碳酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(3次)并且用盐水洗涤。用20-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱进行管柱纯化，得到31mg灰白色粉末(60％)。MSm/z(M+H):271.2
化合物II-e-17
2-(4-丙烯酰基-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-8,9-二氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-7(10H)-酮
通过用化合物3(描绘于下文中)取代实例38步骤2中的INT-41，与实例38中化合物II-e-3类似地制备化合物II-e-17，得到呈白色固体状的所需产物(15mg，65％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ:1.33(d,J＝6.3Hz,3H),2.89-2.91(m,2H),3.21(d,J＝3Hz,2H),3.47(dd,J＝8,13Hz,1H),4.31(d,J＝12Hz,1H),4.45-4.48(m,1H),5.89(dd,J＝2,10.5Hz,1H),6.36(dd,J＝2,17Hz,1H),6.90(dd,J＝10.5,17Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(dd,J＝2,9Hz,1H),8.35(s,1H),8.75(s,1H),9.33(s,1H),13.2(s,1H).MSm/z(M+H):424.7
步骤1：
6-溴-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1)：在室温下，向2-氨基-4-溴苯酚(2.5g，13.2mmol)于ACN(20mL)中的搅拌溶液中相继添加K2CO3(4.2g，18.6mmol)和2-溴丙酰基溴(5.7g，26.5mmol)。接着反应物在回流下搅拌4小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。向粗物质中添加水并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过管柱色谱(100-200目硅胶，20％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂)纯化粗化合物，得到呈棕色固体状的1(1.2g，37％产率)。MSm/z(M+H):242.0。
步骤2：
6-溴-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(2)：在0℃下向6-溴-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1.2g，5.0mmol)于THF(15mL)中的搅拌溶液中添加含1M甲硼烷的THF(25mL)并且在回流温度下搅拌3小时。在反应完成之后，在0℃下向反应混合物中添加甲醇(2mL)并且接着在回流下搅拌2小时。在反应完成之后，在0℃下向反应混合物中添加浓盐酸(2mL)并且再在回流温度下搅拌2小时。在反应完成之后，在0℃下用2NNaOH溶液中和反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。通过管柱色谱(100-200目硅胶，15％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂)纯化粗化合物，得到呈棕色固体状的2(800mg，71％产率)。MSm/z(M+H):228.37。
步骤3：
2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(3)：向6-溴-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(800mg，3.524mmol)、双(频哪醇根基)二硼烷(1.07g，4.22mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加KOAc(1.036g，10.57mmol)并且用氩气脱气20分钟。向反应混合物中添加Pd(dppf)2Cl2.DCM(143mg，0.176mmol)并且再脱气5分钟且在95-100℃下搅拌2小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂并且接着向粗物质中添加水和乙酸乙酯。通过硅藻土过滤反应混合物并且滤液用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的3(500mg，52％产率)。MSm/z(M+H):276.2。
化合物II-e-19
N-(2-甲基-5-(7-侧氧基-7,8,9,10-四氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)苯基)丙烯酰胺
通过用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺取代实例38步骤2中的INT-41，与实例38中化合物II-e-3类似地制备化合物II-e-19，得到呈灰白色固体状的所需产物(8mg，20％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ:2.29(s,3H),2.92(dd,J＝2.4,4.6Hz,2H),3.23(d,J＝3Hz,2H),5.79(dd,J＝1.8,10.3Hz,1H),6.30(dd,J＝1.8,17Hz,1H),6.59(dd,J＝10.1,16.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(d,J＝6.5Hz,1H),8.34(s,1H),8.83(s,1H),9.37(s,1H),9.66(s,1H),13.09(s,1H).MSm/z(M+H):382.2
化合物II-e-20
N-(2-氯-5-(7-侧氧基-7,8,9,10-四氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)苯基)丙烯酰胺
通过用2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺取代实例38步骤2中的INT-41，与实例38中化合物II-e-3类似地制备化合物II-e-20，得到呈灰白色固体状的所需产物(7mg，26％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ:2.93(d,J＝2.2Hz,2H),3.25(brs,2H),5.84(d,J＝10.2Hz,1H),6.35(dd,J＝15.5,17Hz,1H),6.67(dd,J＝10,17Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),8.09(dd,J＝2,7.3Hz,1H),8.62(s,1H),8.89(s,1H),9.41(s,1H),9.91(s,1H),13.22(s,1H).MSm/z(M+H):402.2
化合物II-e-21
N-(2-甲氧基-5-(10-甲基-7-侧氧基-7,8,9,10-四氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺
通过用N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺取代在化合物II-e-15的合成期间的铃木反应(Suzukireaction)中所使用的2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺，与化合物II-e-15类似地制备化合物II-e-21，得到呈白色粉末状的所需产物(4mg，15％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.92(m,2H),3.20(m,2H),4.05(s,3H),4.35(s,3H),5.75(d,1H),6.30(d,1H),6.75(dd,1H),7.90(d,1H),7.95(d,1H),8.75(s,1H),8.80(s,1H),9.30(s,1H),9.45(s,1H),9.75(s,1H).MSm/z(M+H):413.1
化合物II-e-22
N-(3-甲基-5-(7-侧氧基-7,8,9,10-四氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)苯基)丙烯酰胺
通过用3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺取代实例38步骤2中的INT-41，与实例38中化合物II-e-3类似地制备化合物II-e-22，得到呈浅黄色固体状的所需产物(11mg，24％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ:2.43(s,3H),2.92(s,2H),3.24(s,2H),5.77(d,J＝10.2Hz,1H),6.29(d,J＝16.7Hz,1H),6.49(dd,J＝10,16.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.74(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),8.43(s,1H),8.86(s,1H),9.38(s,1H),10.28(s,1H),13.3(s,1H).MSm/z(M+H):382.2
化合物II-e-23
N-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-(7-侧氧基-7,8,9,10-四氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-2-基)苯基)丙烯酰胺
在步骤4中利用来自实例38的中间物1，根据以下方案、步骤和中间物制备化合物II-e-23。
步骤1：
1-(4-(4-溴-2-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(1)：向4-溴-1-氟-2-硝基苯(3g，13.6mmol)和1-(哌嗪-1-基)乙酮(2.1g，16.35mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(8.86g，27.2mmol)。在80℃下加热反应物16小时。在反应完成之后，反应混合物用冰冷的水淬灭并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的1(3.8g，84％产率)。MSm/z(M+H):328.4
步骤2：
1-(4-(2-氨基-4-溴苯基)哌嗪-1-基)乙酮(2)：在0℃下向1-(4-(4-溴-2-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(3.8g，11.58mmol)于1,4-二噁烷:水(57mL，3:1比率)中的搅拌溶液中添加锌(6g，92.68mmol)和NH4Cl(4.9g，92.68mmol)并且在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，反应混合物通过硅藻土过滤并且用二噁烷洗涤。在减压下浓缩滤液，得到呈浅黄色固体状的2(3g，87％产率)。MSm/z(M+H):298.5
步骤3：
1-(4-(2-氨基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(3)：向1-(4-(2-氨基-4-溴苯基)哌嗪-1-基)乙酮(500mg。1.67mmol)和双(频哪醇根基)二硼烷(550mg，2.18mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加KOAc(328mg，0.335mmol)并且用氩气脱气20分钟。向反应混合物中添加PddppfCl2.DCM(205mg，0.25mmol)，并且反应物再脱气10分钟且在90℃下搅拌2小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。通过管柱色谱(100-200硅胶，2-5％甲醇/DCM作为洗脱剂)纯化粗化合物，得到呈浅粉红色固体状的3(450mg，77.5％产率)。MSm/z(M+H):346.6
步骤4：
化合物4：向2-氯-8,9-二氢环戊并[4,5]吡咯并[2,3-f]异喹啉-7(10H)-酮(中间物1，实例38；100mg，0.39mmol)、1-(4-(2-氨基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(537mg，1.56mmol)于异丙醇:水(4mL，3:1比率)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(507mg，1.56mmol)，并且反应物再用氩气脱气10分钟。向这一反应混合物中添加PddppfCl2.DCM(127mg，0.15mmol)并且反应物再脱气10分钟。在150℃的温度下使用微波辐射来辐射反应混合物1小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。通过管柱色谱(100-200硅胶，含2％氨水溶液的10-12％甲醇/DCM作为洗脱剂)纯化粗化合物，得到呈黑色粘性固体状的4(40mg，23％产率)。MSm/z(M+H):440.3
步骤5：
在-78℃下，向化合物4(40mg，0.091mmol)于THF(4mL)中的搅拌溶液中相继添加DIPEA(47mg，0.364mmol)和丙烯酰氯(6.2mg，0.063mmol)。在这一温度下搅拌反应物5分钟。在反应完成之后，反应混合物用冰冷的水淬灭并且用DCM萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。通过管柱色谱(100-200硅胶，2-3％甲醇/CHCl3作为洗脱剂)纯化粗化合物，得到呈浅黄色固体状的所需产物(7mg，15.5％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ:2.05(s,3H),2.86(s,4H),2.91(s,2H),3.25(s,2H),3.67(s,4H),5.8(d,J＝10.2Hz,1H),6.32(d,J＝17Hz,1H),6.74(dd,J＝10,17Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝8Hz,1H),8.79(s,1H),8.81(s,1H),9.32(s,1H),9.38(s,1H),13.27(s,1H).MSm/z(M+H):494.3
化合物III-54
(R)-N-(2-氯-5-(10-甲基-8-侧氧基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)丙烯酰胺
用下文描绘的硼酸酯2取代实例51步骤12中的INT-3，以与实例51中所描述类似的方式制备化合物III-54，得到呈浅黄色固体状的所需产物(15.0mg，10％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18-1.20(d,J＝6.7Hz,3H),3.47-3.59(m,2H),3.60-3.62(m,1H),5.81-5.84(dd,J＝1.7,10.0Hz,1H),6.30-6.34(dd,J＝1.7,17Hz,1H),6.62-6.69(dd,J＝10.0,17.0Hz,1H),7.14-7.16(t,J＝5.0Hz,1H),7.68-7.71(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝9.0Hz,1H),8.06-8.07(d,J＝4.0Hz,1H),8.13-8.15(m,2H),8.20-8.23(d,J＝9.0Hz,1H),8.68(brs,1H),9.23-9.26(d,J＝9.0Hz,1H),9.92(s,1H).MSm/z(M+H):463.1.
步骤1：
N-(5-溴-2-氯苯基)丙烯酰胺(1)：在-78℃下向5-溴-2-氯苯胺(1.0g，4.8mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(1.2g，9.6mmol)、丙烯酰氯(394mg，4.3mmol)。在0℃下搅拌所得混合物30分钟。在反应完成之后，用水淬灭反应混合物并且用二氯甲烷萃取水溶液。相继用水和盐水溶液洗涤有机层。接着有机层通过无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。用正戊烷湿磨所得残余物，得到呈白色固体状的1(1.0g，79％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.84-5.86(dd,J＝1.0,10.0Hz,1H),6.25-6.32(dd,J＝10.0,17.0Hz,1H),6.44-6.48(dd,J＝1.0,17.0Hz,1H),7.17-7.20(dd,J＝2.2,8.5Hz,1H),7.23-7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(s,1H),8.73-8.74(d,J＝1.5Hz,1H).MSm/z(M+H):260.4
步骤2：
N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)丙烯酰胺(2)：在110℃下，用双(频哪醇根基二硼)(588mg，2.3mmol)、乙酸钾(380mg，3.9mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(80mg，0.1mmol)处理N-(5-溴-2-氯苯基)丙烯酰胺(500mg，1.9mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液6小时。在反应完成之后，通过硅藻土过滤反应混合物并且滤液用乙酸乙酯稀释且用水洗涤。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的2(500mg，84％)。MSm/z(M+H):308.7
化合物III-55
(R)-3-(4-丙烯酰基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮
通过用1-(2,2-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮取代实例51步骤12中的INT-3，如实例51中所描述以与III-8类似的方式制备化合物III-55，得到呈黄色固体状的所需产物(19mg，30％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J＝9.2Hz,1H),8.07(m,4H),8.02(m,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(m,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,1H),6.90(m,1H),6.35(d,J＝17.0Hz,1H),5.87(d,J＝10.5Hz,1H),3.80(s,2H),3.56(m,1H),3.42(m,2H),1.29(s,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H),1.03(s,3H).MSm/z(M+H):499.1
化合物III-56
(R)-N-(3-丙烯基酰胺基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-3-甲基-5-侧氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮呯-9-甲酰胺
在步骤2中利用来自实例40的中间物7，根据以下方案、步骤和中间物制备化合物III-56。
步骤1：
4-(4-氨基-2-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1)：向4-溴-3-硝基苯胺(1g，4.6mmol)于1,4-二噁烷/水(3:1，12mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.4g，4.6mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(270mg，0.23mmol)和碳酸钠(1.45g，11.5mmol)。将所得混合物脱气15分钟并且在80℃下加热10小时。在反应完成之后，通过硅藻土过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶管柱色谱纯化所得残余物，得到呈棕色油性液体状的1(1.1g，75％)。MSm/z(M+H):320.1
步骤2：
化合物2：在0℃下，向4-(4-氨基-2-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(中间物7，实例40；200mg，0.6mmol)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加HATU(六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲(475mg，1.2mmol)、酸-A(173mg，0.626mmol)和N,N-二异丙基乙胺(242mg，1.9mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌2小时，接着在50℃下加热2小时。在反应完成之后，反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的2(150mg，55％)。MSm/z(M-H):576.5
步骤3：
化合物3：向2(150mg，0.25mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(30mg)并且所得混合物以50psi保持在氢气下12小时。在反应完成之后，通过硅藻土过滤反应混合物。在减压下浓缩有机层并且通过硅胶管柱色谱纯化所得残余物，得到呈灰白色固体状的3(60mg，42％)。MSm/z(M+H):550.4
步骤4：
化合物4：在0℃下向3(60mg，0.10mmol)于二氯甲烷/四氢呋喃(1:1，3mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(42mg，0.32mmol)和丙烯酰氯(8mg，0.08mmol)，并且在室温下搅拌所得反应混合物30分钟。在反应完成之后，反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层，得到呈灰白色固体状的4(50mg，83％)。MSm/z(M+H):604.30
步骤5：
化合物5：在0℃下向4(50mg，0.08mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加过量三氟乙酸(0.5mL)，并且在室温下搅拌所得反应混合物3小时。在反应完成之后，反应混合物与二氯甲烷一起蒸馏并且所得残余物按原样用于下一步骤中。
步骤6：
在0℃下向5(40mg，0.08mmol)于甲醇中的溶液中添加甲醛(36mg，1.2mmol)、氰基硼氢化钠(5mg，0.08mmol)和乙酸(0.1mL)。在室温下搅拌所得混合物2小时。在反应完成之后，在旋转式蒸发器下浓缩反应混合物并且通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到呈白色固体状的所需产物(7mg，17％(2个步骤))。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.14-1.15(d,J＝7.0Hz,3H),1.58-1.62(m,4H),1.89-1.92(m,2H),2.16(s,3H),2.65(m,1H),2.82-2.85(d,J＝10.6Hz,2H),3.30-3.37(m,2H),3.57-3.58(m,1H),5.72-5.75(dd,J＝1.9,10.0Hz,1H),6.20-6.25(dd,J＝2.0,17.0Hz,1H),6.48-6.55(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),7.26-7.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.64-7.67(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.73-7.75(m,2H),7.84-7.85(d,J＝4.7Hz,1H),7.88-7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.93-7.96(dd,J＝1.5,8.4Hz,1H),8.54(s,1H),9.60(s,1H),10.28(s,1H).MSm/z(M+H):518.6
化合物III-57
(R)-N-(3-丙烯基酰胺基-4-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-5-侧氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮呯-9-甲酰胺
根据通过用下文描绘的化合物3取代实例40步骤8中的INT-10，以与实例40中所描述类似的方式制备化合物III-57，得到呈灰白色固体状的所需产物(21mg，11％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.14-1.16(d,J＝7.0Hz,3H),3.37(s,2H),3.58-3.59(brs,1H),5.76-5.79(dd,J＝2.0,10.1Hz,1H),6.23-6.28(dd,J＝2.0,17.0Hz,1H),6.49-6.56(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),7.75-7.76(d,J＝4.1Hz,2H),7.92-7.98(m,5H),8.57(s,1H),9.78(s,1H),10.67(s,1H).MSm/z(M+H):489.1
步骤1：
5-硝基-2-(三氟甲基)苯胺(1)：在-78℃下，用氨净化2-氟-4-硝基-1-(三氟甲基)苯(1.4g，6.7mmol)于甲醇(10mL)中的溶液10分钟，接着在100℃下加热16小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物。所得残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤一次并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱纯化所得残余物，得到呈黄色固体状的1(900mg，65％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.31(s,2H),7.31-7.34(dd,J＝1.4,9.0Hz,1H),7.58-7.60(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H).MSm/z(M-H):205.1
步骤2：
N-(5-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺(2)：在0℃下向5-硝基-2-(三氟甲基)苯胺(900mg，4.30mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(1.7g，13.0mmol)和丙烯酰氯(2.0g，22.0mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物12小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物。残余物展示单酰化和双酰化化合物的混合物。在室温下用含碳酸钾(200mg，1.4mmol)的甲醇(5mL)处理残余物2小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物。所得残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱纯化所得残余物，得到呈灰白色固体状的2(350mg，31％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.83-5.86(dd,J＝2.0,10.2Hz,1H),6.28-6.33(dd,J＝2.0,17.0Hz,1H),6.56-6.63(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),8.05-8.07(d,J＝9.0Hz,1H),8.22-8.24(dd,J＝1.5,9.0Hz,1H),8.44-8.45(d,J＝2.0Hz,1H),10.07(s,1H).MSm/z(M-H):259.1
步骤3：
N-(5-氨基-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺(3)：在0℃下，向N-(5-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺(200mg，0.76mmol)于1,4-二噁烷/水(1:1，10mL)中的溶液中添加锌(600mg，9.2mmol)和氯化铵(500mg，9.36mmol)并且在室温下搅拌所得混合物16小时。在反应完成之后，反应混合物通过硅藻土过滤并且在减压下浓缩。所得残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤一次并且在减压下浓缩。用正戊烷湿磨所得残余物，得到呈灰白色固体状的3(150mg，85％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.69-5.72(dd,J＝2.0,10.1Hz,1H),5.85(s,2H),6.16-6.21(dd,J＝2.0,17.0Hz,1H),6.48-6.51(dd,J＝2.0,8.4Hz,2H),6.60(s,1H),7.28-7.30(d,J＝8.5Hz,1H),9.39(s,1H).MSm/z(M+H):231.1
化合物III-58
(R)-N-(5-(10-甲基-8-侧氧基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙烯酰胺
在这一实例的步骤7中利用来自实例51步骤11的中间物11，根据以下方案、步骤和中间物制备化合物III-58。
步骤1：
4-溴-2-硝基苯基三氟甲烷磺酸酯(1)：在0℃下向4-溴-2-硝基苯酚(5.0g，22.9mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中逐滴添加三乙胺(2.8g，27.5mmol)、4-二甲基氨基吡啶(280mg，2.3mmol)和三氟甲磺酸酐(7.8g，27.5mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时。在反应完成之后，将反应混合物分配于二氯甲烷与水之间。相继用饱和碳酸氢钠溶液和盐水溶液洗涤有机相。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱纯化所得残余物，得到呈黄色油性液体状的1(7.2g，90％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.85-7.87(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.29(d,J＝2.4Hz,1H).
步骤2：
4-(4-溴-2-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(2)：向4-溴-2-硝基苯基三氟甲烷磺酸酯(2.0g，5.7mmol)于二甲基甲酰胺/水(3:1，20mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.8g，5.7mmol)、碳酸钠(3.0g，28.0mmol)。所得混合物在氮气下脱气10分钟，接着添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(140mg，0.17mmol)。在100℃下加热所得混合物4小时。在反应完成之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱纯化所得残余物，得到呈浅黄色固体状的2(1.1g，50％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.49(s,9H),2.30(brs,2H),3.62(t,J＝5.4Hz,2H),4.02(brs,2H),5.60(brs,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.66-7.69(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H).MSm/z(M+H):382.0
步骤3：
4-(4-溴-2-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(3)：在0℃下，用含过量TFA的二氯甲烷(1:1)处理4-(4-溴-2-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.7g，1.8mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物4小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物并且所得残余物与二氯甲烷一起蒸馏三次。粗物质按原样用于下一步骤中。MSm/z(M+H):283.5
步骤4：
4-(4-溴-2-硝基苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(4)：在0℃下向4-(4-溴-2-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(0.6g，2.1mmol)于甲醇(5.0mL)中的溶液中添加甲醛(1.3g，42.5mmol)、氰基硼氢化钠(131mg，2.1mmol)和乙酸(0.2mL)。在室温下搅拌所得反应混合物12小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物。所得残余物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并且用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的4(400mg，74％(2个步骤))。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.47(s,3H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H),3.15(q,J＝3.0Hz,2H),4.35(s,2H),5.60-5.62(m,1H),7.22(d,J＝8.2,1H),7.66-7.68(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),8.02(dd,J＝2.0Hz,1H).MSm/z(M+H):297.6
步骤5：
1-甲基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(5)：在100℃下，用双-频哪醇根基二硼烷(370mg，1.5mmol)、乙酸钾(367mg，3.75mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(51mg，0.06mmol)处理4-(4-溴-2-硝基苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(400mg，1.35mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液12小时。在反应完成之后，过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液，得到呈油性残余物状的5(620mg，粗物质)。MSm/z(M+H):345.6
步骤6：
2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺(6)：向1-甲基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(0.6g，2.0mmol)于甲醇(30.0mL)中的溶液中添加10％Pd/C(100mg)并且在50psi氢气压力下搅拌所得反应混合物12小时。在反应完成之后，通过硅藻土过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液，得到呈油性液体状的6(400mg，72％)。MSm/z(M+H):317.3
步骤7：
化合物7：用2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺(600mg，1.89mmol)、碳酸钠(150mg，1.41mmol)和四(三苯基膦)钯(27mg，0.023mmol)处理含(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(150mg，0.47mmol)的1,4-二噁烷/水(3:1，4mL)。在100℃下加热所得混合物12小时。在反应完成之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用氯仿/甲醇通过硅胶管柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的7(75mg，33％)。MSm/z(M+H):472.6
步骤8：
在0℃下向化合物7(50mg，0.1mmol)于四氢呋喃/二甲基乙酰胺(1:1，2.0mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(41mg，0.3mmol)，接着添加丙烯酰氯(11mg，0.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到呈浅黄色固体状的所需产物(11mg，20％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,J＝7.0Hz,3H),1.68-1.69(m,4H),1.92(m,2H),2.18(s,3H),2.74(m,1H),2.87(d,2H),3.46(m,2H),3.58-3.60(m,1H),5.78(dd,J＝1.6,9.9Hz,1H),6.24-6.29(dd,J＝2.0,17.0Hz,1H),6.53-6.59(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),7.13(t,J＝5.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(d,J＝9.0Hz,1H),8.05(d,J＝4.2Hz,1H),8.10-8.21(m,4H),9.21(d,J＝9.0Hz,1H),9.77(s,1H).MSm/z(M-H):524.4
化合物III-59
(R)-N-(3-(10-甲基-8-侧氧基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯甲基)丙烯酰胺
利用来自实例51的中间物11作为起始物质，根据以下方案、步骤和中间物制备化合物III-59。
步骤1：
(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(11，实例51；40mg，0.126mmol)、(3-(((第三丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸(38mg，0.15mmol)、Pd(dppf)Cl2(9.2mg，0.0126mmol)和Cs2CO3(123mg，0.378mmol)于二噁烷(3mL)和水(0.3mL)中的混合物在100℃下加热2小时。移除溶剂并且添加CH2Cl2和水，且分离两个层。浓缩有机层并且通过硅胶急骤色谱(0-30％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到偶合产物(50mg，81％)。将产物溶解于CH2Cl2(3mL)中并且向其中添加TFA(0.3mL)，且在室温下搅拌混合物10分钟。移除溶剂。
步骤2：
接着，将24mg上述产物(由以上步骤获得的产物的一半)溶解于CH2Cl2(3mL)中并且向其中添加丙烯酰氯(6.3mg，0.07mmol)和Et3N(19mg，0.189mmol)。在室温下搅拌混合物15分钟。移除溶剂并且通过逆相制备型HPLC纯化粗物质，得到呈TFA盐状的标题化合物(10mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,J＝9.2Hz,1H),8.74(t,J＝6.0Hz,1H),8.10-8.25(m,5H),8.01(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.3Hz,1H),7.16(brs,1H),6.20(dd,J＝17.0,10.0Hz,1H),6.15(dd,J＝13.8,2.0Hz,1H),5.65(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),4.49(d,J＝6.0Hz,2H),3.40-3.70(m,3H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H)；MSm/z(M+H):443.1
化合物III-61
(R)-N-(2-(3-甲基-5-侧氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮呯-9-基)苯并[d]噁唑-4-基)丙烯酰胺
利用来自实例40步骤7的中间物7作为起始物质，根据以下方案、步骤和中间物制备化合物III-61。
步骤1：
化合物1：在0℃下用(R)-3-甲基-5-侧氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮呯-9-甲酸(中间物7，实例40；268mg，0.9mmol)处理五氧化二磷(415mg，2.9mmol)于甲烷磺酸(2.5mL)中的溶液，接着添加2-氨基-3-硝基苯酚(150mg，0.9mmol)。在120℃下搅拌反应混合物6小时。在反应完成之后，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的1(110mg，29％)。MSm/z(M+H):395.5
步骤2：
化合物2：在室温下向1(110mg，0.2mmol)于二噁烷/H2O(3:1，4mL)中的溶液中添加锌粉(181mg，2.7mmol)，接着添加氯化铵(150mg，2.7mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。在反应完成之后，反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。用戊烷湿磨所得残余物，得到呈棕色固体状的2(70mg，69％)。MSm/z(M+H):365.1
步骤3：
在0℃下向2(50mg，0.1mmol)于二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(53mg，0.4mmol)和丙烯酰氯(8.7mg，0.09mmol)。使所得混合物升温到室温并且搅拌1小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物。所得残余物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到呈黄色固体状的所需产物(12mg，18％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.16(d,J＝6.7Hz,3H),3.39(brs,2H),3.60(brs,1H),5.80(dd,J＝2.0,11.7Hz,1H),6.32(dd,J＝1.7,17.1Hz,1H),6.83(dd,J＝10.1,17.1Hz,1H),7.40(t,J＝8.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(d,J＝4.5Hz,1H),7.96(brs,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),8.27(d,J＝8.5Hz,1H),8.86(s,1H),10.41(s,1H).MSm/z(M+H):419.5
化合物III-62
(R)-N-(2-(3-甲基-5-侧氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮呯-9-基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烯酰胺
通过在步骤1用2-氨基-4-硝基苯酚取代2-氨基-3-硝基苯酚，根据关于化合物III-61所描述制备化合物III-62，得到呈黄色固体状的所需产物(18mg，16％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.16(d,J＝6.7Hz,3H),3.39(brs,2H),3.60(brs,1H),5.78(dd,J＝1.8,10.0Hz,1H),6.29(dd,J＝1.7,16.8Hz,1H),6.46(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),7.58(dd,J＝1.8,8.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(d,J＝4.5Hz,1H),7.97(m,2H),8.19(dd,J＝1.3,8.4Hz,1H),8.25(d,J＝1.5Hz,1H),8.88(s,1H),10.33(s,1H).MSm/z(M+H):419.5.
化合物III-63
(R)-3-(2-丙烯酰基异吲哚啉-4-基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮
通过用下文描绘的硼酸酯2取代实例51步骤12中的INT-3，以与实例51中所描述类似的方式制备化合物III-63，得到呈黄色固体状的所需产物(32mg，28％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(d,J＝6.7Hz,3H),3.47(brs,2H),3.60(brs,1H),4.81(s,1H),5.04(s,1H),5.23(s,1H),5.52(s,1H),5.77(td,J＝2.2,12.2Hz,1H),6.24(m,1H),6.69-6.85(m,1H),7.16(brs,1H),7.46-7.56(m,2H),7.99(t,J＝8.5Hz,1H),8.04-8.10(m,2H),8.14-8.22(m,2H),9.26(dd,J＝3.3,8.8Hz,1H).MSm/z(M+H):455.5.
步骤1：
1-(4-溴异吲哚啉-2-基)丙-2-烯-1-酮(1)：在-78℃下向4-溴异吲哚啉(600mg，2.5mmol)于二氯甲烷(12.0mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(2g，15.4mmol)和丙烯酰氯(278mg，3.0mmol)并且在相同温度下搅拌30分钟。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物。所得残余物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。用戊烷湿磨所得粗物质，得到呈灰白色固体状的1(600mg，78％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.87(d,J＝9.8Hz,2H),4.99(d,J＝16.5Hz,2H),5.77-5.81(m,1H),6.46-6.52(m,1H),6.60(dd,J＝9.9,16.7Hz,1H),7.19-7.25(m,2H),7.42-7.45(m,1H).MSm/z(M+H):252.4
步骤2：
1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)异吲哚啉-2-基)丙-2-烯-1-酮(2)：在100℃下用双频哪醇根基二硼烷(728mg，2.8mmol)、乙酸钾(703mg，7.1mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(97mg，0.1mmol)处理1-(4-溴异吲哚啉-2-基)丙-2-烯-1-酮(600mg，2.4mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液12小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。所得残余物用乙酸乙酯稀释并且通过硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩并且通过硅胶管柱色谱纯化，得到呈浅黄色液体状的2(300mg，42％)。MSm/z(M+H):300.5
化合物III-64
(R)-N-(2-(3-甲基-5-侧氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,4]二氮呯-9-基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烯酰胺
通过用2-氨基-5-硝基苯酚取代化合物III-61的合成的步骤1中所使用的2-氨基-3-硝基苯酚，根据关于化合物III-61所描述来制备化合物III-64，得到呈黄色固体状的所需产物(20mg，25％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.16(d,J＝6.6Hz,3H),3.39(s,2H),3.59(m,1H),5.80(d,J＝10.3Hz,1H),6.30(d,J＝17.0Hz,1H),6.47(dd,J＝10.3,17.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.87(d,J＝3.7Hz,1H),7.94(m,2H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),8.38(s,1H),8.86(s,1H),10.47(s,1H).MSm/z(M+H):419.6
化合物III-65
(R)-N-(3-甲基-5-(10-甲基-8-侧氧基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)丙烯酰胺
通过用下文描绘的N-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)丙烯酰胺(3)取代实例51步骤12中的INT-3，如实例51中所描述以与III-8类似的方式制备化合物III-65，得到呈黄色固体状的所需产物(23mg，28％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(d,J＝6.7Hz,3H),2.43(s,3H),3.47(m,2H),3.59-3.61(m,1H),5.78(dd,J＝1.8,10.0Hz,1H),6.29(dd,J＝1.9,17.0Hz,1H),6.49(dd,J＝10.0,17.0Hz,1H),7.13(t,J＝4.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.79(s,1H),7.99(d,J＝9.0Hz,1H),8.06(d,J＝4.0Hz,1H),8.11(m,2H),8.32(s,1H),9.23(d,J＝8.9Hz,1H),10.28(s,1H).MSm/z(M+H):443.6
步骤1：
3-溴-5-甲基苯胺(1)：向1-溴-3-甲基-5-硝基苯(5g，23.1mmol)于二噁烷/水(3:1；40mL)中的溶液中添加锌粉(15g，231mmol)，接着添加氯化铵(12.3g，231mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。在反应完成之后，反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的1(4.0g，93％)。MSm/z(M+H):186.2
步骤2：
N-(3-溴-5-甲基苯基)丙烯酰胺(2)：在0℃下向3-溴-5-甲基-苯胺(1.0g，5.4mmol)于二氯甲烷(10.0mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(2.0g，16.2mmol)和丙烯酰氯(450mg，4.9mmol)。使所得混合物升温到室温并且搅拌1小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。所得残余物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶管柱色谱纯化，得到呈灰白色固体状的2(800mg，62％)。MSm/z(M+H):240.4
步骤3：
N-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)丙烯酰胺(3)：在100℃下用双频哪醇根基二硼烷(800mg，3.1mmol)、乙酸钾(602mg，6.3mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(86mg，0.1mmol)处理N-(3-溴-5-甲基苯基)丙烯酰胺(500mg，2.1mmol)于1,4-二噁烷(6.0mL)中的溶液16小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。所得残余物用乙酸乙酯稀释并且通过硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液并且通过硅胶管柱色谱纯化所得残余物，得到呈油性液体状的3(250mg，42％)。MSm/z(M+H):288.4
化合物III-66
(R)-N-(5-甲基-2-(10-甲基-8-侧氧基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)丙烯酰胺
在这一实例的步骤3中利用来自实例51步骤11的中间物11，根据以下方案、步骤和中间物制备化合物III-66。
步骤1：
2-溴-5-甲基苯胺(1)：向1-溴-4-甲基-2-硝基苯(3.0g，13.8mmol)于二噁烷/水(1:1；60mL)中的溶液中添加锌粉(9g，138.8mmol)，接着添加氯化铵(7.3g，138.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。在反应完成之后，反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到呈浅黄色液体状的2(2g，77％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.12(s,3H),5.14(s,2H),6.28(dd,J＝1.7,8.0Hz,1H),6.58(s,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H).MSm/z(M+H):186.3
步骤2：
5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺(2)：在110℃下用双频哪醇根基二硼烷(2.4g，9.7mmol)、乙酸钾(2.4g，24mmol)和[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(329mg，0.04mmol)处理2-溴-5-甲基苯胺(1.5g，8.0mmol)于二甲亚砜(20.0mL)中的溶液6小时。在反应完成之后，反应混合物通过硅藻土过滤并且用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩并且通过硅胶管柱色谱纯化，得到呈浅黄色液体状的2(320mg，17％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.26(s,12H),2.13(s,3H),5.37(s,2H),6.29(d,J＝7.5Hz,1H),6.37(s,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H).MSm/z(M+H):234.2
步骤3：
化合物3：用5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺(320mg，0.9mmol)、碳酸钠(100mg，0.9mmol)和四(三苯基膦)钯(75mg，0.06mmol)处理含(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中间物11，实例51；100mg，0.3mmol)的二噁烷(10.0mL)。在100℃下加热所得混合物6小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。所得残余物通过硅藻土过滤并且用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩并且用乙醚湿磨，得到呈黄色固体状的3(101mg，83％)。MSm/z(M+H):389.6
步骤4：
在0℃下向3(75mg，0.2mmol)于丙酮(10.0mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(37.4mg，0.3mmol)和丙烯酰氯(15.6mg，0.2mmol)并且在室温下搅拌1小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。用水稀释残余物并且过滤所得固体悬浮液。用乙醚湿磨所得固体，得到呈黄色固体状的所需产物(36mg，42％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(d,J＝6.7Hz,3H),2.39(s,3H),3.47(m,2H),3.60(m,1H),5.84(d,J＝11.1Hz,1H),6.28(d,J＝16.8Hz,1H),6.51(dd,J＝10.1,16.9Hz,1H),7.14(m,2H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),8.05(m,2H),8.18(m,2H),8.34(s,1H),9.27(d,J＝9.0Hz,1H),12.83(s,1H).MSm/z(M+H):443.2
化合物III-67
(R)-N-(5-(10-甲基-8-侧氧基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)-2-(哌啶-4-基)苯基)丙烯酰胺
在以下步骤7中利用来自实例51步骤11的中间物11，根据以下方案、步骤和中间物制备化合物III-67。
步骤1：
4-溴-2-硝基苯基三氟甲烷磺酸酯(1)：在0℃下向4-溴-2-硝基苯酚(5.0g，22.9mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中逐滴添加三乙胺(2.8g，27.5mmol)、4-二甲氨基吡啶(280mg，2.3mmol)和三氟甲磺酸酐(7.8g，27.5mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时。在反应完成之后，将反应混合物分配于二氯甲烷与水之间。相继用饱和碳酸氢钠溶液和盐水溶液洗涤有机相。接着有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱纯化所得残余物，得到呈油性液体状的1(7.2g，90％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.85-7.87(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.29(d,J＝2.4Hz,1H).
步骤2：
4-(4-溴-2-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(2)：向4-溴-2-硝基苯基三氟甲烷磺酸酯(2.0g，5.7mmol)于二甲基甲酰胺/水(3:1，20mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.8g，5.7mmol)、碳酸钠(3.0g，28.0mmol)。所得混合物在氮气下脱气10分钟，接着添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(140mg，0.17mmol)。在100℃下加热所得混合物4小时。在反应完成之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱纯化所得残余物，得到呈浅黄色固体状的2(1.1g，50％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.49(s,9H),2.30(brs,2H),3.62(t,J＝5.4Hz,2H),4.02(brs,2H),5.60(brs,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.66-7.69(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H).MSm/z(M+H):382.0.
步骤3：
4-(2-氨基-4-溴苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(3)：向4-(4-溴-2-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.1g，2.9mmol)于二噁烷/水(1:1；40mL)中的溶液中添加锌粉(1.5g，23.0mmol)，接着添加氯化铵(1.25g，23.0mmol)。在室温下搅拌所得混合物16小时。在反应完成之后，反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到呈粘稠液体状的3(1.0g，99％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.41(s,9H),2.23(d,J＝1.5Hz,2H),3.51(t,J＝5.3Hz,2H),3.55(s,2H),3.91(s,2H),5.09(s,2H),5.64(s,1H),6.61(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H).
步骤4：
4-(2-氨基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(4)：在100℃下用双频哪醇根基二硼烷(860mg，3.4mmol)、乙酸钾(836mg，8.5mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(115mg，0.1mmol)处理4-(2-氨基-4-溴苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.0g，2.8mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中溶液4小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。所得残余物用乙酸乙酯稀释并且通过硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩并且通过硅胶管柱色谱纯化，得到呈棕色固体状的4(800mg，71％)。MSm/z(M+H):401.2。
步骤5：
4-(2-氨基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5)：向4-(2-氨基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(800mg，2.0mmol)于甲醇(20.0mL)中的溶液中添加10％钯/碳(200mg)并且在100psi氢气压力下搅拌所得反应混合物12小时。在反应完成之后，反应混合物通过硅藻土过滤并且用甲醇洗涤。在减压下浓缩滤液，得到呈油性液体状的5(800mg，99％)。MSm/z(M+H):403.1。
步骤6：
4-(2-丙烯基酰胺基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2yl)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(6)：在-78℃下向含4-(2-氨基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(800mg，2.0mmol)的二氯甲烷(40mL)中添加二异丙基乙胺(770mg，6.0mmol)和丙烯酰氯(180mg，2.0mmol)。在室温下搅拌所得混合物30分钟。在反应完成之后，反应混合物用二氯甲烷稀释并且用水洗涤。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。用正戊烷湿磨所得残余物，得到呈浅棕色固体状的6(750mg，82％)。MSm/z(M-H):455.4。
步骤7：
化合物7：用4-(2-丙烯基酰胺基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(640mg，1.4mmol)、碳酸钠(150mg，1.4mmol)和四(三苯基膦)钯(27mg，0.02mmol)处理含(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中间物11，实例51；150mg，0.5mmol)的1,4-二噁烷/水(3:1，8mL)。在100℃下加热所得混合物12小时。在反应完成之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用氯仿/甲醇通过硅胶管柱色谱纯化所得残余物，得到呈灰白色固体状的7(220mg，76％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(d,J＝6.7Hz,3H),1.42(s,9H),1.50-1.53(m,2H),1.72(d,J＝12.5Hz,2H),2.76(m,2H),2.96(t,J＝12.1Hz,1H),3.46(m,2H),3.59-3.61(m,1H),4.08(m,2H),5.79(d,J＝10.5Hz,1H),6.28(dd,J＝1.8,17.0Hz,1H),6.53-6.60(m,1H),7.13(t,J＝5.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.99(d,J＝9.0Hz,1H),8.06(d,J＝4.1Hz,1H),8.11(m,2H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H),8.24(s,1H),9.21(d,J＝9.1Hz,1H),9.79(s,1H).MSm/z(M-H):610.4.
步骤8：
在0℃下用含过量三氟乙酸的二氯甲烷(5.0mL)处理化合物7(30mg，0.04mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂并且与二氯甲烷一起蒸馏。用乙醚湿磨所得残余物并且在真空中干燥，得到呈浅黄色固体状的所需产物(25mg，定量)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(d,J＝6.6Hz,3H),1.81-1.93(m,4H),2.94-3.06(m,3H),3.34-3.49(m,5H),3.59(t,J＝6.0Hz,1H),5.81(d,J＝10.3Hz,1H),6.29(dd,J＝1.8,17.0Hz,1H),6.57(dd,J＝10.0,16.9Hz,1H),7.13(brs,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),8.06(d,J＝3.9Hz,1H),8.13(d,J＝8.9Hz,1H),8.19(m,2H),8.25(s,1H),9.23(d,J＝9.0Hz,1H),9.82(s,1H).MSm/z(M-H):510.4
化合物III-68
(R)-N-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-(10-甲基-8-侧氧基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)丙烯酰胺
根据下文所描述的方案和步骤，由化合物III-67制备化合物III-68。
在0℃下向III-67(70mg，0.1mmol)于无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三乙胺(41mg，0.4mmol)和乙酰氯(9mg，0.1mmol)。在室温下搅拌所得混合物30分钟。在反应完成之后，反应混合物用二氯甲烷稀释并且用水洗涤。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化所得粗物质，得到呈浅黄色固体状的所需产物(23mg，30％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(d,J＝6.7Hz,3H),1.43-1.48(m,1H),1.60-1.63(m,1H),1.72-1.78(m,2H),2.03(s,3H),2.55(m,1H),3.00-3.11(m,2H),3.46(brs,2H),3.59-3.61(m,1H),3.94(d,J＝12.7Hz,1H),4.55(d,J＝12.6Hz,1H),5.79(d,J＝10.4Hz,1H),6.28(dd,J＝1.8,17.0Hz,1H),6.58(dd,J＝10.0,16.7Hz,1H),7.13(t,J＝5.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),8.05(d,J＝4.0Hz,1H),8.10(m,2H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H),8.25(s,1H),9.22(d,J＝9.0Hz,1H),9.79(s,1H).MSm/z(M-H):552.5
化合物III-69
(R)-N-甲基-N-(2-甲基-5-(10-甲基-8-侧氧基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)丙烯酰胺
在以下步骤6中利用来自实例51步骤11的中间物11，根据以下方案、步骤和中间物制备化合物III-69。
步骤1：
5-溴-2-甲基苯基氨基甲酸第三丁酯(1)：向5-溴-2-甲基苯胺(2.0g，10.7mmol)于二氯甲烷(15.0mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(5.6g，43.0mmol)和第三丁氧羰基酐(11.8g，53.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。所得残余物用二氯甲烷稀释并且用水萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。用戊烷湿磨所得残余物，得到呈灰白色固体状的1(3.0g，98％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.45(s,12H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.18(dd,J＝1.9,8.1Hz,1H),7.58(s,1H),8.64(s,1H).MSm/z(M+H):286.0
步骤2：
5-溴-2-甲基苯基(甲基)氨基甲酸第三丁酯(2)：在0℃下用5-溴-2-甲基苯基氨基甲酸第三丁酯(1.0g，3.5mmol)处理氢化钠(400mg，5.2mmol)于四氢呋喃(10.0mL)中的溶液，接着在室温下添加碘代甲烷(1.08g，3.8mmol)。在75℃下加热所得混合物3小时。在反应完成之后，反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到呈灰色液体状的2(800mg，77％)。MSm/z(M+H):300.9
步骤3：
5-溴-N,2-二甲基苯胺(3):在0℃下用含过量三氟乙酸的二氯甲烷(5.0mL)处理5-溴-2-甲基苯基(甲基)氨基甲酸第三丁酯(800mg，2.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物并且与二氯甲烷一起蒸馏。通过硅胶管柱色谱纯化所得残余物，得到呈灰白色固体状的3(800mg，95％)。MSm/z(M+H):200.0
步骤4：
N-(5-溴-2-甲基苯基)-N-甲基丙烯酰胺(4)：在室温下向5-溴-N,2-二甲基苯胺(800mg，4.0mmol)于二氯甲烷(8.0mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(1.5g，12mmol)和丙烯酰氯(330mg，3.6mmol)并且搅拌1小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。所得残余物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱纯化所得残余物，得到呈油性液体状的4(600mg，93％)。MSm/z(M+H):254.5
步骤5：
N-甲基-N-(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)丙烯酰胺(5)：在100℃下用双频哪醇根基二硼烷(753mg，3.0mmol)、乙酸钾(570mg，5.9mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(81mg，0.1mmol)处理N-(5-溴-2-甲基苯基)-N-甲基丙烯酰胺(500mg，2.0mmol)于1,4-二噁烷(6.0mL)中的溶液6小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。所得残余物用乙酸乙酯稀释并且通过硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液，得到呈棕色固体状的5(600mg，59％)。MSm/z(M+H):302.5
步骤6：
用N-甲基-N-(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)丙烯酰胺5(285mg，0.9mmol)、碳酸钠(75mg，0.7mmol)和四(三苯基膦)钯(55mg，0.04mmol)处理含(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中间物11，实例51；75mg，0.2mmol)的1,4-二噁烷/水(3:1；8mL)。在100℃下搅拌所得混合物8小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。所得残余物用乙酸乙酯稀释并且通过硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液并且通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的所需产物(20mg，18％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(d,J＝6.6Hz,3H),2.21(s,3H),3.25(s,3H),3.46(m,2H),3.60(m,1H),5.55(dd,J＝2.0,10.3Hz,1H),5.95(dd,J＝10.2,16.7Hz,1H),6.20(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),7.13(t,J＝4.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.9Hz,1H),8.05(d,J＝3.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.9Hz,1H),8.20(s,1H),8.28(m,2H),9.21(d,J＝8.9Hz,1H).MSm/z(M+H):457.6
化合物III-70
(R)-2-丙烯基酰胺基-N,N-二甲基-4-(10-甲基-8-侧氧基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯甲酰胺
在以下步骤3中利用来自实例51步骤11的中间物11，根据以下方案、步骤和中间物制备化合物III-70。
步骤1：
2-丙烯基酰胺基-4-溴-N,N-二甲基苯甲酰胺(2)：在-78℃下向2-氨基-4-溴-N,N-二甲基苯甲酰胺1(400mg，1.6mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(843mg，5.7mmol)和丙烯酰氯(169mg，1.6mmol)。使所得混合物升温到室温并且搅拌1小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。所得残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的2(450mg，92％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.78(s,3H),2.93(s,3H),5.76(dd,J＝1.4,10.0Hz,1H),6.23(dd,J＝1.4,16.9Hz,1H),6.47(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(dd,J＝1.8,8.2Hz,1H),7.93(d,J＝1.5Hz,1H),9.83(s,1H).MSm/z(M+H):297.27
步骤2：
2-丙烯基酰胺基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酰胺(3)：在110℃下用双频哪醇根基二硼烷(410mg，1.6mmol)、乙酸钾(399mg，3.9mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(55mg，0.06mmol)处理2-丙烯基酰胺基-4-溴-N,N-二甲基苯甲酰胺2(400mg，1.3mmol)于1,4-二噁烷(4mL)中的溶液8小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。所得残余物用乙酸乙酯稀释并且通过硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液并且通过硅胶管柱色谱纯化所得残余物，得到呈白色固体状的3(450mg，97％)。MSm/z(M+H):345.2
步骤3：
用2-丙烯基酰胺基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酰胺3(80mg，0.2mmol)、碳酸钠(80mg，0.7mmol)和四(三苯基膦)钯(58mg，0.05mmol)处理含(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中间物11，实例51；100mg，0.7mmol)的1,4-二噁烷/水(3:1；8mL)。在110℃下搅拌所得混合物6小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。所得残余物用二噁烷稀释并且通过硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩并且用乙醚湿磨。通过硅胶管柱色谱纯化所得固体，得到呈浅黄色固体状的所需产物(22mg，14％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(d,J＝6.7Hz,3H),2.88(s,3H),2.97(s,3H),3.47(m,2H),3.60-3.61(m,1H),5.78(d,J＝10.2Hz,1H),6.26(d,J＝17.2Hz,1H),6.52(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),7.15(t,J＝4.9Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,1H),8.07(d,J＝4.5Hz,1H),8.12-8.15(m,2H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),8.53(s,1H),9.26(d,J＝9.0Hz,1H),9.96(s,1H).MSm/z(M+H):500.5
化合物III-71
(R)-3-(1-丙烯酰基吲哚啉-7-基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮
在以下步骤2中利用来自实例51步骤11的中间物11，根据以下方案、步骤和中间物制备化合物III-71。
步骤1：
7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吲哚啉-1-甲酸第三丁酯(2)：在100℃下用双频哪醇根基二硼烷(307mg，1.2mmol)、乙酸钾(297mg，3.0mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(41mg，0.05mmol)处理7-溴吲哚啉-1-甲酸第三丁酯(300mg，1.0mmol)于1,4-二噁烷(6.0mL)中的溶液6小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。所得残余物用乙酸乙酯稀释并且通过硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液并且通过硅胶管柱色谱纯化所得残余物，得到呈浅黄色液体状的2(260mg，75％)。MSm/z(M+H):346.2。
步骤2：
化合物3：用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吲哚啉-1-甲酸第三丁酯2(244mg，0.7mmol)、碳酸钠(105mg，0.8mmol)和四(三苯基膦)钯(65mg，0.05mmol)处理含(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中间物11，实例51；90mg，0.3mmol)的1,4-二噁烷/水(3:1；8mL)。在100℃下搅拌所得混合物6小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。所得残余物用10％甲醇/氯仿稀释并且通过硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液并且通过制备型TLC纯化残余物，得到呈黄色固体状的3(150mg，定量产率)。MSm/z(M+H):501.1。
步骤3：
化合物4：在0℃下用含过量三氟乙酸的二氯甲烷(3.0mL)处理化合物3(150mg，0.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物并且与二氯甲烷一起蒸馏。用戊烷和乙醚湿磨所得残余物，得到呈棕色固体状的4(60mg，39％)。MSm/z(M+H):401.1。
步骤4：
在室温下向化合物4(60mg，0.1mmol)于丙酮(6.0mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(116mg，0.9mmol)和丙烯酰氯(16mg，1.2mmol)并且搅拌30分钟。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。所得残余物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到呈黄色固体状的所需产物(10mg，19％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,J＝5.9Hz,3H),3.15(m,2H),3.44(m,2H),3.58(m,1H),4.29(brs,2H),5.68(brs,1H),6.53(brs,1H),7.06(brs,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.40(d,J＝6.6Hz,1H),7.66(m,2H),7.90(d,J＝9.1Hz,1H),8.04(d,J＝7.0Hz,1H),8.07(s,1H),9.03(d,J＝8.5Hz,1H).MSm/z(M+H):455.2
化合物III-72
(R)-N-(5-(10-甲基-8-侧氧基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)丙烯酰胺
根据下文所描述的方案和步骤，由化合物III-67制备化合物III-72。
在0℃下向III-67(55mg，0.1mmol)于无水二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加三乙胺(27mg，0.3mmol)和甲磺酰氯(31mg，0.3mmol)。在室温下搅拌所得混合物12小时。在反应完成之后，反应混合物用二氯甲烷稀释并且用水洗涤。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到呈浅黄色固体状的所需产物(7.0mg，11％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,J＝6.7Hz,3H),1.74(m,2H),1.85(m,2H),2.77(t,J＝11.7Hz,2H),2.90(brs,4H),3.46(m,2H),3.60(m,1H),3.70(m,2H),5.80(d,J＝10.5Hz,1H),6.28(d,J＝17.1Hz,1H),6.57(dd,J＝10.3,16.7Hz,1H),7.14(t,J＝5.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,1H),8.05(d,J＝4.0Hz,1H),8.12(m,2H),8.18(m,2H),9.22(d,J＝8.77Hz,1H),9.84(s,1H).MSm/z(M+H):590.2
化合物III-73
(R)-3-((5-氟-2-硝基苯基)氨基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮呯并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮
使用来自实例51步骤11的中间物11作为起始物质，根据以下方案、步骤和中间物制备化合物III-73。
用5-氟-2-硝基苯胺(70mg，0.4mmol)、碳酸铯(246mg，0.7mmol)、三(二苯亚甲基乙酮)二钯(0)(17mg，0.01mmol)和氧杂蒽膦(43mg，0.07mmol)处理含来自实例51的中间物11(120mg，0.4mmol)的1,4-二噁烷(5mL)。在130℃下在微波条件下加热反应混合物1小时。在反应完成之后，通过硅藻土过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。所得残余物用乙醚湿磨并且通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈浅棕色固体状的所需产物(15mg，9％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(d,J＝6.7Hz,3H),3.44(m,2H),3.57-3.59(m,1H),7.00-7.04(m,2H),7.47(d,J＝9.1Hz,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,1H),8.02(m,2H),8.24(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),8.73(dd,J＝2.6,12.1Hz,1H),9.07(d,J＝9.1Hz,1H),10.26(s,1H).MSm/z(M+H):438.2
化合物V-45
N-(1-丙烯酰基吲哚啉-6-基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺
通过用1-(4-氨基异吲哚啉-2-基)丙-2-烯-1-酮取代实例78步骤8中的INT-11，如中实例78所述制备化合物V-45，得到呈灰白色固体状的所需产物(24mg，18％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.06(m,1H),2.20(m,1H),2.32(m,2H),3.08(m,2H),3.14(t,J＝8.4Hz,2H),3.73(s,2H),3.23(t,J＝8.4Hz,2H),5.75-5.84(dd,J＝2.0Hz,10.4Hz,1H),6.29-6.33(dd,J＝2.0Hz,16.8Hz,1H),7.80-6.74(dd,J＝10.4Hz,16.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(m,2H),8.30(s,1H),8.47(s,1H),8.59(s,1H),10.35(s,1H).MSm/z(M+H):441.4.
化合物V-46
顺-N-(2-丙烯基酰胺基环己基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺(外消旋)
使用来自实例78步骤7的中间物7和外消旋顺-环己烷-1,2-二胺作为起始物质，根据下文所描述的方案、步骤和中间物制备化合物V-46。
顺-N-(2-氨基环己基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺(1)：向1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酸(中间物7，实例78；200mg，0.74mmol)、HATU(578mg，1.48mmol)和DIPEA(287mg，2.2mmol)于DCM(25.0mL)中的混合物中添加(1R,2S)-环己烷-1,2-二胺(顺式异构体，84.4mg，0.74mmol)并且在氮气氛围下在室温下搅拌所得反应混合物5小时。用水(20mL)稀释反应混合物，分离有机层并且用10％MeOH/DCM(3×25mL)萃取水层。合并的有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱纯化残余物，得到不纯物1(220mg，60％纯度)。这一物质不经任何进一步纯化便用于下一步骤中。MSm/z(M+H):367.4
在0℃下在氮气氛围下，向粗N-((1S,2R)-2-氨基环己基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺(1)(220mg，0.6mmol)于DCM(14mL)中的搅拌溶液中逐滴添加丙烯酰氯(0.07mL，0.9mmol)。使所得反应混合物达到室温并且搅拌1小时。由于通过TLC未发现反应进展，在0℃下逐滴添加Et3N(1.37mL，1.49mmol)并且在室温下搅拌1小时。在起始物质耗尽之后，反应混合物用水(30mL)稀释并且用DCM(3×30mL)萃取。合并的有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱纯化残余物，得到呈灰白色固体状的所需产物(35mg，23％)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.58(m,2H),1.82(m,6H),2.04(m,1H),2.33(m,2H),2.49(m,1H),3.18(m,2H),3.80(s,2H),4.22(m,1H),4.42(m,1H),5.63-5.66(dd,J＝2.0,10.4Hz,1H),6.20-6.24(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),6.38-6.44(dd,J＝10.4,16.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),8.41(s,1H).MSm/z(M+H):421.3
化合物V-47
(S)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺
使用来自实例78步骤7的中间物7和(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸第三丁酯作为起始物质，根据下文所描述的方案、步骤和中间物制备化合物V-47。
步骤1：
(S)-3-(1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-基甲酰胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1)：向1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酸(中间物7，实例78；150mg，0.55mmol)和(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸第三丁酯(111mg，0.55mmol)于无水DMF(5.0mL)中的混合物中相继添加DMAP(169mg，1.38mmol)和EDCI.HCl(213mg，1.11mmol)。在氮气氛围下，在室温下搅拌所得反应混合物14小时。反应混合物用冰水(50mL)稀释并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层进一步用盐水溶液(20mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的1(190mg，76％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.37(s,9H),1.45(m,2H),1.60(m,1H),1.73(m,1H),1.90(m,1H),2.07(m,3H),2.30(m,2H),2.98(m,2H),3.70(m,3H),3.81(m,2H),7.13(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),8.30(m,2H),8.35(s,1H).MSm/z(M+H):453.0
步骤2：
(S)-1'-侧氧基-N-(哌啶-3-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺(2)：在0℃下在氮气氛围下，向(S)-3-(1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-基甲酰胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1)(190mg，0.42mmol)于DCM(4mL)中的溶液中逐滴添加TFA(0.64mL，8.4mmol)。在添加之后，使所得反应混合物达到室温并且搅拌4小时。在减压下蒸发挥发物。所得粗化合物用乙醚(2×10mL)洗涤并且在真空中干燥。所得物质进一步用冰冷的水(10mL)稀释，使用饱和NaHCO3调节到pH8.0，并且用10％n-BuOH/DCM(3×25mL)萃取。合并的有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的2(100mg，68％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.49(m,2H),1.67(m,1H),1.89(m,1H),2.06(m,1H),2.16(m,1H),2.32(m,2H),2.46(m,1H),2.87(m,1H),3.00(m,3H),3.36(m,2H),3.71(m,2H),3.90(m,1H),7.14(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(m,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.36(s,1H).MSm/z(M+H):353.2
步骤3：
在-78℃下在氩气氛围下，向(S)-1'-侧氧基-N-(哌啶-3-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺(2)(100mg，0.28mmol)于THF(4mL)中的搅拌溶液中添加含丙烯酰氯(0.04mL，0.56)的THF(2mL)，并且在-78℃到室温下搅拌且保持7小时。在减压下浓缩所得混合物，所得粗物质用10％MeOH/DCM(3×10mL)稀释并且通过硅胶管柱色谱纯化，得到呈白色固体状的所需产物(35mg，30％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.45(m,1H),1.72(m,2H),2.03(m,2H),2.18(m,1H),2.31(m,2H),2.50-3.15(m,4H),3.47(m,2H),3.85(m,1H),3.96-4.40(m,2H),5.66(m,1H),6.09(m,1H),6.74(m,1H),7.14(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(m,2H),8.36(s,1H).MSm/z(M+H):407.3
化合物V-48
N-(2-丙烯酰基异吲哚啉-4-基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺
通过用1-(4-氨基异吲哚啉-2-基)丙-2-烯-1-酮(3，见下文)取代实例78步骤8中的INT-11，如实例78中所述制备化合物V-48，得到呈白色固体状的所需产物(100mg，51％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.06(m,1H),2.19(m,1H),2.32(m,2H),3.05(m,2H),3.74(m,2H),4.78(m,2H),5.02(m,2H),5.73(m,1H),6.22(m,1H),6.67(m,1H),7.24(m,2H),7.37(m,1H),7.47(m,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(s,1H),8.49(s,1H),10.27(s,1H).MSm/z(M+H):441.4.
步骤1：
4-硝基异吲哚啉(1)：在0℃下向4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮(1.0g，5.2mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中添加1M硼烷的THF溶液(21.0mL，20.8mmol)，并且接着加热到80-85℃保持12小时。反应混合物用MeOH(2mL)和6NHCl(5mL)处理并且回流1小时。使反应物质达到室温并且在减压下移除挥发物。残余物溶解于EtOAc(50mL)中并且用饱和NaHCO3(10mL)碱化。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的1(500mg，59％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ4.15(s,2H),4.45(s,2H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),8.02(d,J＝7.5Hz,1H).
步骤2：
1-(4-硝基异吲哚啉-2-基)丙-2-烯-1-酮(2)：将4-硝基异吲哚啉(1)(400mg，2.4mmol)于DCM(10mL)中的溶液冷却到0℃并且逐滴添加丙烯酰氯(0.19mL，2.4mmol)且搅拌30分钟。在反应完成之后，添加饱和NaHCO3(10mL)并且用DCM(2×10mL)萃取。合并的有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱纯化残余物，得到呈灰白色固体状的2(320mg，60％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.83(s,1H),5.07(s,1H),5.12(s,1H),5.36(s,1H),5.75-5.77(dd,J＝10.0,12.4Hz,1H),6.24(m,1H),6.72(m,1H),7.64(t,J＝8.4Hz,1H),7.82(m,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H).MSm/z(M+H):219.1
步骤3：
1-(4-氨基异吲哚啉-2-基)丙-2-烯-1-酮(3)：向1-(4-硝基异吲哚啉-2-基)丙-2-烯-1-酮(2)(320mg，1.46mmol)于EtOH:H2O(8mL:2mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(410mg，7.3mmol)和氯化铵(785mg，1.46mmol)，并且接着加热到100℃保持5小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物并且在减压下蒸发挥发物。通过硅胶管柱色谱纯化残余物，得到呈灰白色固体状的3(220mg，82％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ4.50(s,1H),4.61(s,1H),4.69(s,1H),4.82(s,1H),5.16(s,2H),5.73(m,1H),6.19-6.23(dd,J＝1.5,17.5Hz,1H),6.48(m,2H),6.65(m,1H),6.96(m,1H).MSm/z(M+H):189.2
化合物V-49
顺-N-(4-丙烯基酰胺及四氢呋喃-3-基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺(外消旋)
使用来自实例78步骤7的中间物7和外消旋顺-(4-氨基四氢呋喃-3-基)氨基甲酸第三丁酯作为起始物质，根据下文所描述的方案、步骤和中间物制备化合物V-49。
步骤1：
顺-4-(1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-基甲酰胺基)四氢呋喃-3-基氨基甲酸第三丁酯(1)：向1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酸(中间物7，实例78；66mg，0.25mmol)和顺-4-氨基四氢呋喃-3-基氨基甲酸第三丁酯(50mg，0.25mmol)于无水DMF(4.0mL)中的混合物中相继添加HATU(140mg，0.36mmol)和DIPEA(0.13mL，0.75mmol)。在氮气氛围下，在室温下搅拌所得反应混合物14小时。反应混合物用冰水(50mL)稀释并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层进一步用盐水溶液(20mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱(用0-15％MeOH/二氯甲烷洗脱)纯化残余物，得到呈白色固体状的1(80mg，70％)。MSm/z(M+H):455.1
步骤2：
N-(顺-4-氨基四氢呋喃-3-基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺(2)：在0℃下在氮气氛围下，向Int-A(80mg，0.18mmol)于DCM(4mL)中的溶液中逐滴添加TFA(0.18mL，2.3mmol)。在添加之后，使所得反应混合物达到室温并且搅拌4小时。在减压下蒸发挥发物，得到呈白色固体状的2，其未经进一步纯化即使用。MSm/z(M+H):355.2
步骤3：
向粗2于DMF(4mL)中的搅拌溶液中添加HATU(68mg，0.18mmol)和DIPEA(0.4mL，0.54mmol)，接着添加1mL丙烯酸(13mg，0.18mmol)的DMF溶液。在室温下搅拌最终混合物过夜。在减压下浓缩所得混合物，并且通过HPLC(用4％TFA改性的10-90％CH3CN/水)纯化所得粗物质，得到呈白色粉末状的所需产物(8mg，12％(两个步骤))。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.06(m,1H),2.15(m,1H),2.32(m,2H),2.80-3.07(m,2H),),3.68-3.69(m,2H),3.95-4.05(m,2H),4.55(m,1H),4.70(m,1H),5.52(d,1H),6.07(d,1H),6.25(dd,1H),7.11(s,1H),7.55(d,1H),7.72(d,1H),8.15(d,1H),8.20(d,1H),8.27(s,1H),8.29(s,1H).MSm/z(M+H):409.3
化合物V-50
N-(4-丙烯酰基-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺(外消旋)
用外消旋1-(6-氨基-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮取代实例78步骤8中的INT-11，如实例78中所述制备化合物V-50，得到呈灰白色固体状的所需产物(40mg，42％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.29(d,3H),2.08(m,1H),2.19(m,1H),2.32(m,2H),3.07(m,2H),),3.35(m,1H),3.71(s,2H),3.75(m,1H),4.30(m,1H),5.85(d,1H),6.31(d,1H),6.84-6.86(m,2H),7.17(s,1H),7.50(d,1H),7.71(m,1H),7.78(d,1H),7.91(bs,1H),8.28(s,1H),8.43(s,1H),10.29(s,1H).MSm/z(M+H):471.1
化合物V-51
N-(4-丙烯酰基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺
用1-(6-氨基-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮取代实例78步骤8中的INT-11，如实例78中所述制备化合物V-51，得到呈灰白色固体状的所需产物(30mg，31％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1,25(s,6H),2.18(m,1H),2.20(m,1H),2.32(m,2H),3.07(m,2H),3.71(s,2H),3.76(m,2H),5.86(d,1H),6.33(d,1H),6.84-6.87(m,2H),7.15(s,1H),7.49(d,1H),7.72(d,1H),7.78(d,1H),7.91(bs,1H),8.28(s,1H),8.43(s,1H),10.28(s,1H).MSm/z(M+H):485.3
化合物V-52
(R)-N-(1-(1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-基羰基)哌啶-3-基)丙烯酰胺
使用来自实例78步骤7的中间物7和(R)-哌啶-3-基氨基甲酸第三丁酯作为起始物质，根据下文所描述的方案、步骤和中间物制备化合物V-52。
步骤1：
(R)-(1-(1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-基羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸第三丁酯(1)：向1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酸(中间物7，实例78；74mg，0.27mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加EDCI.HCl(104mg，0.54mmol)和DMAP(83mg，0.68mmol)并且搅拌10分钟。接着添加(R)-哌啶-3-基氨基甲酸第三丁酯(54mg，0.27mmol)并且在室温下搅拌反应混合物12小时。反应混合物用DCM(10mL)稀释并且用柠檬酸(2×20mL)洗涤。合并的有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱纯化残余物，得到呈灰白色固体状的1(50mg，40％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.25(s,9H),1.88(m,2H),2.02(m,2H),2.18(m,2H),2.27(m,2H),2.64(m,2H),2.95(m,4H),3.45(m,1H),3.69(s,2H),6.93(s,1H),7.13(s,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(s,1H),8.25(s,1H).MSm/z(M+H):453.5
步骤2：
(R)-7'-(3-氨基哌啶-1-羰基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-1'-酮(2)：在0℃下向((R)-(1-(1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-基羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸第三丁酯(2)(180mg，0.39mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加TFA(1.0mL，7.96mmol)。在添加之后，使所得反应混合物达到室温并且搅拌3小时。在减压下蒸发挥发物。用Et2O湿磨所得粗化合物，得到2(150mg)，其未经任何纯化即用于下一步骤中。MSm/z(M+H):353.2
步骤3：
在0℃下向(R)-7'-(3-氨基哌啶-1-羰基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-1'-酮(Int-B)(130mg，0.36mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加DIPEA(0.2mL，1.1mmol)并且搅拌5分钟。接着添加丙烯酰氯(0.03mL，0.4mmol)并且搅拌1小时。反应混合物用DCM(10mL)稀释并且用饱和NaHCO3(2×30mL)洗涤。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化来纯化所得残余物，得到呈灰白色固体状的所需产物(15mg，10％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.53(m,2H),1.76(m,1H),2.01(m,1H),2.04(m,1H),2.14(m,1H),2.27(m,2H),2.93(m,4H),3.69(m,3H),3.83(s,2H),5.55(m,1H),6.03(m,1H),6.23(m,1H),7.13(s,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),8.08(m,1H),8.23(s,1H).MSm/z(M+H):407.5
化合物V-53
N-(3-丙烯基酰胺基-4-甲基苯基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺
通过用N-(5-氨基-2-甲基苯基)丙烯酰胺取代实例78步骤8中的INT-11，如实例78中所述制备化合物V-53，得到呈淡绿色固体状的所需产物(35mg，22％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ2.05(m,2H),2.18(s,3H),2.31(m,2H),3.02(m,2H),3.72(s,2H),5.74(m,1H),6.24(m,1H),6.52(m,1H),7.16(s,1H),7.20(m,1H),7.56(m,1H),7.75(m,2H),7.95(s,1H),8.30(s,1H),8.45(s,1H),9.50(s,1H),10.30(s,1H).MSm/z(M+H):429.4
化合物V-54
N-(3-丙烯基酰胺基-4-氟苯基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺
使用来自实例78步骤7的中间物7和4-氟-3-硝基苯胺作为起始物质，根据下文所描述的方案、步骤和中间物制备化合物V-54。
步骤1：
N-(4-氟-3-硝基苯基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺(1)：在室温下向1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酸(中间物7，实例78；100mg，0.37mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加EDCI.HCl(142mg，0.74mmol)和DMAP(114mg，0.92mmol)并且搅拌30分钟。接着添加4-氟-3-硝基苯胺(58mg，0.37mmol)并且在室温下搅拌反应混合物16小时。反应混合物用冷水(10mL)稀释并且用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机层用10％柠檬酸、盐水溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱纯化残余物，得到呈灰白色固体状的1(100mg，66％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.04(m,1H),2.22(m,1H),2.33(m,2H),3.02(m,2H),3.74(d,J＝2.4Hz,2H),7.19(s,1H),7.63(m,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(m,1H),8.34(s,1H),8.50(s,1H),8.73(m,1H),10.75(s,1H).MSm/z(M+H):409.2
步骤2：
N-(3-氨基-4-氟苯基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺(2)：向N-(4-氟-3-硝基苯基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺(1)(100mg，0.24mmol)于EtOH:H2O(8mL:2mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(68mg，1.22mmol)和氯化铵(131mg，2.45mmol)并且接着加热到回流保持5小时。反应混合物用10％MeOH/DCM稀释，通过硅藻土垫过滤并且在减压下蒸发挥发物。将残余物放入水中，搅拌10分钟并且过滤固体，得到呈灰白色固体状的2(70mg，76％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.04(m,2H),2.30(m,2H),3.03(m,2H),3.72(s,2H),5.51(s,2H),6.91(m,2H),7.15(s,1H),7.29(m,1H),7.71(m,2H),8.29(s,1H),8.42(s,1H),10.10(s,1H).MSm/z(M+H):379.2
步骤3：
在-78℃下在惰性氛围下，向N-(3-氨基-4-氟苯基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺(2)(70mg，0.18mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(0.19mL，2.4mmol)。使所得反应混合物达到0℃并且搅拌1小时。反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层进一步用饱和NaHCO3(10mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。所得残余物悬浮于THF(3mL)中并且用DBU(0.1mL)处理3小时。蒸发挥发物并且通过硅胶管柱色谱纯化残余物，得到呈灰白色固体状的所需产物(50mg，63％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.06(m,1H),2.19(m,1H),2.32(m,2H),3.03(m,2H),3.74(d,J＝2.4Hz,2H),5.77-5.80(dd,J＝1.6,10.4Hz,1H),6.27-6.31(dd,J＝1.6,16.8Hz,1H),6.59-6.66(dd,J＝10.0,16.8Hz,1H),7.18(s,1H),7.27(m,1H),7.62(m,1H),7.76(m,2H),8.29(s,1H),8.45(m,2H),9.93(s,1H),10.40(s,1H).MSm/z(M+H):433.4
化合物V-55
N-顺-(2-丙烯基酰胺基环戊基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺(外消旋)
在以下步骤6中使用来自实例78步骤7的中间物7，根据下文所描述的方案、步骤和中间物制备化合物V-55。
步骤1：
顺-二甲烷磺酸环戊烷-1,2-二基酯(1)：在0℃下在氩气氛围下，向顺-环戊烷-1,2-二醇(3g，29.41mmol)于CH2Cl2(100mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(14.85g，147mmol)并且搅拌15分钟。接着历经15分钟向反应物质中添加甲磺酰氯(10.14g，88.23mmol)并且搅拌3小时。通过TLC监测反应；在反应完成之后，反应混合物用水(150mL)稀释并且用CH2Cl2(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水溶液(50mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈棕色固体状的粗化合物1(6.2g)。粗物质不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.69(m,1H),2.03(m,5H),3.11(s,6H),5.01(m,2H).
步骤2：
顺-1,2-二叠氮基环戊烷(2)：在室温下在氩气氛围下，向顺-二甲烷磺酸环戊烷-1,2-二基酯(1)(6g，23.25mmol)于DMF(60mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(3.02g，46.51mmol)和15-冠-5-醚(513mg，2.32mmol)，并且接着加热到80℃且搅拌16小时。通过TLC监测反应；在反应完成之后，反应混合物用冰冷的水(100mL)稀释并且用乙醚(3×100mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水溶液(50mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到粗物质。通过硅胶管柱色谱纯化粗物质，得到呈无色液体状的2(2.5mg，71％)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ1.65(m,1H),1.87(m,2H),1.93(s,3H),3.82(m,2H).
步骤3：
顺-环戊烷-1,2-二胺二盐酸盐(3)：在室温下在氩气氛围下，向(1R,2S)-1,2-二叠氮基环戊烷(2)(2.5g，16.44mmol)于甲醇：2NHCl(1:1，100mL)中的搅拌溶液中添加20％氢氧化钯(1.5g)并且在氢气氛围(气球压力)下搅拌16小时。通过TLC监测反应；在反应完成之后，通过硅藻土过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液。残余物用甲醇稀释并且通过添加EtOAc使其沉淀。过滤残余物，得到呈灰白色固体状的3(900mg，32％)。1HNMR(500MHz,D2O):δ1.94(m,4H),2.30(m,2H),3.94(m,2H),MSm/z(M+H):101.5
步骤4：
顺-环戊烷-1,2-二基二氨基甲酸二-第三丁酯(4)：在0℃下在氩气氛围下，向化合物顺-环戊烷-1,2-二胺二盐酸盐(3)(500mg，2.89mmol)于CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.62mL，11.56mmol)并且搅拌15分钟。接着向反应物质中添加boc酸酐(1.51g，6.93mmol)；升温到室温并且搅拌16小时。通过TLC监测反应；在反应完成之后，反应混合物用水(20mL)稀释并且用CH2Cl2(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用10％柠檬酸溶液(20mL)、盐水溶液(15mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到粗物质。用正己烷(2×10mL)湿磨粗物质，得到呈灰白色固体状的4(600mg，69％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.36(s,18H),1.47(m,3H),1.57(m,1H),1.73(m,2H),3.76(m,2H),6.18(brs,1H),6.30(d,J＝4.0Hz,1H).
步骤5：
顺-(2-氨基环戊基)氨基甲酸第三丁酯盐酸盐(5)：在0℃下在氩气氛围下，向顺-环戊烷-1,2-二基二氨基甲酸二-第三丁酯(4)(300mg，1.00mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加乙酰氯(94mg，1.20mmol)并且搅拌1小时。通过TLC监测反应；在反应完成之后，在真空中移除挥发物，得到粗物质。用乙醚(4×10mL)湿磨粗物质并且在真空中干燥，得到呈白色固体状的5(100mg，50％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.40(s,9H),1.72(m,1H),1.78(m,3H),1.92(m,2H),3.39(m,1H),3.92(m,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(m,1H),MSm/z(M+H):201.1.
步骤6：
顺-2-(1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-基甲酰胺基)环戊基)氨基甲酸第三丁酯(6)：在室温下在氩气氛围下，向顺-2-氨基环戊基)氨基甲酸第三丁酯盐酸盐(5)(114mg，0.42mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酸(7，实例78；100mg，0.42mmol)和HATU(193mg，0.50mmol)并且搅拌15分钟。接着向反应物质中添加DIPEA(0.23mL，1.27mmol)并且搅拌16小时。通过TLC监测反应；在反应完成之后，反应混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水溶液(20mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到粗物质。通过硅胶管柱色谱纯化粗物质，得到呈白色固体状的6(100mg，52％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.31(s,9H),1.37(m,2H),1.62(m,1H),1.68(m,2H),1.90(m,2H),2.04(m,1H),2.19(m,1H),2.32(m,2H),2.94(m,3H),3.71(s,1H),3.93(m,1H),4.32(m,1H),7.15(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(m,1H),8.28(s,1H),8.35(s,1H),MSm/z(M+H):453.6.
步骤7：
N-顺-(2-氨基环戊烷)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺(7)：在室温下在氩气氛围下，搅拌顺-2-(1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-基甲酰胺基)环戊基)氨基甲酸第三丁酯(6)(100mg，0.22mmol)于含3NHCl的二噁烷(5mL)中的溶液2小时。通过TLC监测反应；在反应完成之后，在真空中移除挥发物。用乙醚(2×10mL)湿磨残余物，得到呈灰白色固体状的7(80mg，93％，呈盐酸盐形式)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.29(m,1H),1.80(m,3H),1.97(m,2H),2.19(m,2H),3.04(m,2H),3.56(m,2H),3.37(m,1H),3.66(m,2H),4.48(m,1H),7.15(s,1H),7.75(m,2H),7.98(brs,2H),8.30(s,1H),8.47(m,1H),8.56(m,1H),MSm/z(M+H):353.4.
步骤8：
在氩气氛围下，向N-顺-2-氨基环戊基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺(7)(80mg，0.20mmol)于THF(4mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(110μL，0.61mmol)并且搅拌15分钟。接着在-78℃下，向反应物质中添加含丙烯酰氯(22mg，0.24mmol)的THF(1mL)并且搅拌3小时。通过TLC监测反应；在反应完成之后，反应混合物用饱和NaHCO3溶液(15mL)淬灭并且用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到粗物质。粗物质悬浮于CH2Cl2(15mL)中并且过滤。所得固体用己烷(2×5mL)湿磨并且在真空中干燥，得到呈白色固体状的所需产物(40mg，48％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.58(m,1H),1.71(m,2H),1.78(m,1H),1.98(m,3H),2.16(m,1H),2.29(m,2H),2.96(m,2H),3.71(m,2H),4.31(m,2H),5.55(m,1H),6.04(m,1H),6.25(m,1H),7.13(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝7.5Hz,1H),8.27(m,2H),MSm/z(M+H):407.3
化合物V-56
N-反-(2-丙烯基酰胺基环戊基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺(外消旋)
在以下步骤7中使用来自实例78步骤7的中间物7，根据下文所描述的方案、步骤和中间物制备化合物V-56。
步骤1：
反-(2-羟基环戊基)氨基甲酸第三丁酯(1)：在0℃下在氩气氛围下，向反2-氨基环戊醇(1g，7.26mmol)于CH2Cl2:THF(9:1，10mL)中的搅拌溶液中添加boc酸酐(1.9g，8.72mmol)和三乙胺(1.1g，10.90mmol)；升温到室温并且搅拌2小时。通过TLC监测反应；在反应完成之后，在真空中移除溶剂。残余物用饱和NaHCO3溶液(15mL)稀释并且用CH2Cl2(2×20mL)萃取。合并的有机萃取物通过无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到粗物质。通过硅胶管柱色谱纯化粗物质，得到呈无色油状物的1(1.2g，82％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.32(s,9H),1.37(m,3H),1.55(m,2H),1.75(m,1H),1.87(m,1H),3.48(m,1H),3.76(m,1H),4.56(d,J＝4.0Hz,1H).
步骤2：
反-4-硝基苯甲酸(2-((第三丁氧基羰基)氨基)环戊酯(2)：在0℃下在氩气氛围下，向反-(2-羟基环戊基)氨基甲酸第三丁酯(1)(100mg，0.49mmol)于无水THF(10mL)中的搅拌溶液中添加TPP(200mg，0.79mmol)、对硝基苯甲酸(133mg，0.79mmol)和DEAD(137mg，0.79mmol)。使反应物升温到室温并且搅拌16小时。通过TLC监测反应；在反应完成之后，反应物质用饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭并且用EtOAc(2×15mL)萃取。合并的有机萃取物通过无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到粗物质。通过硅胶管柱色谱纯化粗物质，得到呈白色固体状的2(70mg，40％)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ1.40(s,9H),1.67(m,2H),1.88(m,2H),2.12(m,2H),4.15(m,1H),4.64(m,1H),5.42(m,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,2H),8.29(d,J＝9.0Hz,2H).
步骤3：
反-(2-羟基环戊基)胺基甲酸第三丁酯(3)：在0℃下向反-4-硝基苯甲酸2-((第三丁氧基羰基)氨基)环戊酯(2)(70mg，0.19mmol)于THF:H2O(1:1，5mL)中的搅拌溶液中添加单水合氢氧化锂(25mg，0.59mmol)；升温到室温并且搅拌2小时。通过TLC监测反应；在反应完成之后，在真空中移除溶剂。残余物用饱和NaHCO3溶液(10mL)中和并且用CH2Cl2(3×20mL)萃取。合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到粗物质。通过硅胶管柱色谱纯化粗物质，得到呈浅黄色固体状的3(30mg，75％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.23(s,9H),1.47(m,3H),1.67(m,3H),3.55(m,1H),3.87(m,1H),4.52(m,1H),6.06(m,1H).
步骤4：
反-甲烷磺酸2-((第三丁氧基羰基)氨基)环戊酯(4)：在0℃下在氩气氛围下，向反-2-羟基环戊基)氨基甲酸第三丁酯(3)(200mg，0.99mmol)于CH2Cl2(7mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.42mL，2.97mmol)。接着向反应物质中添加含甲磺酰氯(0.15mL，1.98mmol)的CH2Cl2(3mL)。使反应物升温到室温并且搅拌3小时。通过TLC监测反应；在反应完成之后，反应混合物用水(20mL)稀释并且用CH2Cl2(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水溶液(15mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到粗物质。通过硅胶管柱色谱纯化粗物质，得到呈白色固体状的4(256mg，90％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.37(s,9H)；1.54(m,2H),1.65(m,1H),1.88(m,3H),3.06(s,3H),3.78(m,1H),4.86(m,1H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),MSm/z([M-Boc+H]+:180.2.
步骤5：
反-(2-叠氮集环戊基)氨基甲酸第三丁酯(5)：在室温下在氩气氛围下，向反-甲烷磺酸2-((第三丁氧基羰基)氨基)环戊酯(4)(250mg，0.89mmol)于DMF(6mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(175mg，2.68mmol)。反应物升温到90℃并且搅拌4小时。通过TLC监测反应；在反应完成之后，反应混合物冷却到室温，用水(20mL)稀释并且用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水溶液(15mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈无色粘性固体状的粗化合物5(250mg)。粗物质不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.33(s,9H),1.43(m,2H),1.58(m,2H),1.88(m,2H),3.69(m,2H),7.03(m,1H).
步骤6：
反-(2-氨基环戊基)氨基甲酸第三丁酯(6)：在室温下在氩气氛围下，向反-(2-叠氮基环戊基)氨基甲酸第三丁酯(5)(150mg，0.66mmol)于EtOH(10mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(30mg)并且在氢气氛围(气球压力)下搅拌16小时。通过TLC监测反应；在反应完成之后，通过硅藻土过滤反应混合物并且用EtOAc(2×20mL)萃取滤液。合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈无色油状物的粗化合物6(80mg)。粗物质不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.23(m,3H),1.40(s,9H),1.56(m,2H),1.83(m,2H),2.27(m,1H),2.90(m,1H),6.73(m,1H).
步骤7：
反-2-(1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-基甲酰胺基)环戊基)氨基甲酸第三丁酯(7)：在室温下在氩气氛围下，向1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酸(7，实例78；122mg，0.45mmol)于DMF(6mL)中的搅拌溶液中添加HATU(342mg，0.90mmol)、反-(2-氨基环戊基)氨基甲酸第三丁酯6(90mg，0.45mmol)和DIPEA(0.25mL，1.35mmol)并且搅拌4小时。通过TLC监测反应；在反应完成之后，反应混合物用水(15mL)稀释并且用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到粗物质。通过硅胶管柱色谱纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的7(150mg，74％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.33(s,9H),1.53(m,2H),1.65(m,2H),2.03(m,3H),2.30(m,3H),3.01(m,2H),3.72(m,2H),3.90(t,J＝8.5Hz,1H),4.11(t,J＝8.5Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),8.31(m,3H)；MSm/z(M+H):453.5.
步骤8：
N-(反-2-氨基环戊烷)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺(8)：在室温下在氩气氛围下，搅拌反-2-(1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-基甲酰胺基)环戊基)氨基甲酸第三丁酯(7)(140mg，0.31mmol)于1,4-二噁烷.HCl(8mL)中的溶液4小时。通过TLC监测反应；在反应完成之后，在真空中移除挥发物。用乙醚(2×10mL)湿磨残余物，得到呈灰白色固体状的粗化合物8(100mg，83％，呈盐酸盐形式)。粗物质不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.70(m,3H),2.11(m,3H),2.33(m,2H),2.99(m,2H),3.56(m,2H),3.72(s,2H),4.29(m,1H),7.15(s,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),8.13(m,3H),8.31(s,1H),8.43(s,1H),8.72(d,J＝7.0Hz,1H)；MSm/z(M+H):353.4.
步骤9：
在-78℃下在氩气氛围下，向N-反-2-氨基环戊基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺(8)(90mg，0.23mmol)于THF(15mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.12mL，0.69mmol)和丙烯酰氯(25mg，0.28mmol)并且搅拌30分钟。通过TLC监测反应；在反应完成之后，反应混合物用饱和NaHCO3溶液(15mL)淬灭并且用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到粗物质。粗物质悬浮于CH2Cl2(15mL)中并且过滤。所得固体用己烷(2×5mL)、正戊烷(2×5mL)湿磨并且在真空中干燥，得到呈白色固体状的所需产物(60mg，64％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.52(m,2H),1.67(m,2H),2.05(m,3H),2.27(m,3H),3.16(m,2H),3.71(s,2H),4.16(m,1H),4.27(m,1H),5.54(m,1H),6.04(m,1H),6.22(m,1H),7.13(s,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),8.25(m,2H),8.32(s,1H),8.48(d,J＝7.6Hz,1H)；MSm/z(M+H):407.5
化合物V-57
N-(2-丙烯基酰胺基吡啶-3-基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺
通过用以下描绘为化合物3的N-(3-氨基吡啶-2-基)丙烯酰胺取代实例78步骤8中的INT-11，如实例78中所述制备化合物V-57，得到呈白色固体状的所需产物(10mg，5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.07(m,1H),2.31(m,3H),3.07(m,2H),3.74(s,2H),5.84(m,1H),6.32(m,1H),6.65(m,1H),7.18(s,1H),7.42(m,1H),7.68(m,1H),7.84(m,1H),8.34(m,3H),8.48(s,1H),10.38(s,1H),11.04(s,1H).MSm/z(M+H):416.3.
步骤1：
3-硝基吡啶-2-胺(1)：将2-氯-3-硝基吡啶(4g，25.23mmol)放入密封试管中并且添加NH3水溶液(8.57g，504.6mmol)。反应混合物加热到90℃并且搅拌16小时。接着使反应物质冷却到0℃并且过滤，得到呈黄色固体状的1(3.4g，97％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.74(m,1H),7.87(s,2H),8.38(m,2H).MSm/z(M+H):140.3
步骤2：
N-(3-硝基吡啶-2-基)丙烯酰胺(2)：在0℃下向3-硝基吡啶-2-胺(1)(3.4g，24.46mmol)于无水THF(50mL)中的溶液中添加DIPEA(17.5mL，97.84mmol)并且搅拌15分钟。接着在0℃下历经20分钟时段逐滴添加3-氯丙酰氯(5.4mL，48.92mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应混合物用水(50mL)稀释并且用10％MeOH-DCM(3×100mL)萃取。合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的2(1g，21％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.86(m,1H),6.30(m,1H),6.54(m,2H),7.47(m,1H),8.39(m,1H),8.70(m,1H).MSm/z(M+H):194.2
步骤3：
N-(3-氨基吡啶-2-基)丙烯酰胺(3)：向N-(3-硝基吡啶-2-基)丙烯酰胺(2)(200mg，1.03mmol)于EtOH:H2O(8mL:2mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(285mg，5.18mmol)和氯化铵(549mg，10.36mmol)并且接着加热到90℃保持1小时。反应混合物冷却到室温，通过硅藻土垫过滤，并且在减压下蒸发挥发物。粗化合物用EtOAc(10mL)稀释，用水(2×10mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的3(20mg，12％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.47(s,2H),5.81(m,1H),6.44(m,2H),7.01(m,1H),7.12(m,1H),7.83(m,1H),8.90(s,1H).MSm/z(M+H):164.3
化合物V-58
N-(4-丙烯酰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺
在以下步骤8中使用来自实例78步骤7的中间物7，根据下文所描述的方案、步骤和中间物制备化合物V-58。
步骤1：
(2-羟基-5-硝基苯基)氨基甲酸第三丁酯(1)：在0℃下向2-氨基-4-硝基苯酚(10g，65.0mmol)于DCM(200mL)中的溶液中添加三乙胺(13.8mL，97.3mmol)和boc酸酐(15.6g，71.4mmol)并且搅拌10分钟。接着逐份添加DMAP(3.96g，32.4mmol)并且搅拌1小时。反应混合物用水(50mL)稀释，用柠檬酸(200mL)中和并且用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的1(13g，79％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.48(s,9H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(m,1H),8.21(s,1H),8.64(d,J＝2.4Hz,1H),11.56(s,1H).MSm/z(M-H):253.2
步骤2：
(2-((2-甲基烯丙基)氧基)-5-硝基苯基)氨基甲酸第三丁酯(2)：在密封试管中，向(2-羟基-5-硝基苯基)氨基甲酸第三丁酯(1)(100mg，0.39mmol)、K2CO3(163mg，1.18mmol)和KI(13mg，0.07mmol)于丙酮(10mL)中的混合物中添加3-氯-2-甲基丙-1-烯(0.08mL，0.78mmol)，并且接着加热到65℃且搅拌3小时。反应混合物冷却到室温并且使用EtOAc(10mL)通过硅藻土垫过滤。所得有机滤液通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。残余物用戊烷(3×5mL)洗涤并且在真空中干燥，得到呈浅黄色固体状的2(100mg，83％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.48(s,9H),1.79(s,3H),4.69(s,2H),5.00(s,1H),5.07(s,1H),7.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.95(m,1H),8.42(s,1H),8.62(d,J＝2.8Hz,1H).MSm/z(M-H):307.8
步骤3-5：
2-叠氮集-1-((2-甲基烯丙基)氧基)-4-硝基苯(5)：在室温下在氮气氛围下，向(2-((2-甲基烯丙基)氧基)-5-硝基苯基)氨基甲酸第三丁酯(2)(100mg，0.32mmol)中逐滴添加甲醇.HCl溶液(5mL)的溶液并且搅拌4小时。在减压下移除挥发物。所得粗化合物溶解于4NHCl(2mL)中并且冷却到-5℃，接着历经3分钟逐滴添加含NaNO2(50mg，0.72mmol)的水(0.5mL)。在搅拌30分钟之后，在0℃下用NaHCO3(pH＝7.0)中和反应混合物。接着向这一混合物中逐滴添加NaN3(42mg，0.64mmol)于水(0.5mL)中的溶液并且在室温下搅拌30分钟。用EtOAc(2×20mL)萃取所需化合物。合并的有机层用盐水溶液(30mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到呈棕色粘稠液体状的5(70mg，92％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.79(s,3H),4.72(s,2H),5.03(s,1H),5.11(s,1H),7.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.82(s,1H),8.04(m,1H).MSm/z(M-H):233.0
步骤6：
1a-甲基-6-硝基-1a,2-二氢-1H-氮杂环丙烯并[1,2-d]苯并[b][1,4]噁嗪(6)：使2-叠氮基-1-((2-甲基烯丙基)氧基)-4-硝基苯(5)(70mg，0.3mmol)于苯(10mL)中的溶液回流12小时。溶液冷却至室温并且蒸发溶剂。残余物用戊烷(3×5mL)洗涤并且在真空中干燥，得到呈黄色固体状的6(40mg，65％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.32(s,3H),3.30(s,2H),4.22(m,2H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.90(m,1H),8.02(d,J＝2.8Hz,1H).MSm/z(M+H):207.1
步骤7：
3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-胺(7)：向1a-甲基-6-硝基-1a,2-二氢-1H-氮杂环丙烯并[1,2-d]苯并[b][1,4]噁嗪(6)(200mg，0.97mmol)于EtOH:H2O(14mL，1:1)中的溶液中添加PtO2(50mg)并且在室温下在H2氛围下搅拌1小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤并且用EtOAc(20mL)洗涤。蒸发合并的有机层，得到呈棕色粘稠液体状的7(170mg，98％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.08(s,6H),3.59(s,2H),4.30(bs,2H),5.30(s,1H),5.72(m,1H),5.79(s,1H),6.34(d,J＝8.5Hz,1H).MSm/z(M+H):179.2
步骤8：
N-(3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺(8)：在室温下向1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酸(50mg，0.18mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMAP(68mg，0.54mmol)、EDCI.HCl(89mg，0.45mmol)和3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-胺(7)(66mg，0.36mmol)。搅拌所得反应混合物12小时。反应混合物用水(20mL)稀释并且用10％MeOH/DCM(2×10mL)萃取。合并的有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。用戊烷和乙醚洗涤残余物，得到呈黄色固体状的8(70mg，48％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.17(s,6H),2.03(m,1H),2.17(m,1H),2.32(m,2H),3.07(m,2H),3.73(s,4H),5.75(s,1H),6.65(d,J＝8.5Hz,1H),6.83(d,J＝7.0Hz,1H),7.07(s,1H),7.16(s,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),8.30(s,1H),8.41(s,1H),10.01(s,1H).MSm/z(M+H):431.4
步骤9：
向N-(3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺(8)(70mg，0.16mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.04mL，0.32mmol)并且在氮气氛围下冷却到0℃。接着在氮气氛围下逐滴添加丙烯酰氯(0.04mL，0.48mmol)。使所得反应混合物升温到室温并且搅拌4小时。接着反应混合物用水(10mL)稀释并且用DCM(2×10mL)萃取。合并的有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。相继通过硅胶管柱色谱和制备型TLC纯化所得残余物，得到呈黄色固体状的所需产物(10mg，13％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.47(s,6H),2.05(m,1H),2.17(m,1H),2.31(m,2H),3.03(m,2H),3.72(d,J＝2.0Hz,2H),3.93(s,2H),5.73(m,1H),6.23(m,1H),6.49(m,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.42(m,1H),7.51(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),8.30(s,1H),8.40(s,1H),10.23(s,1H).MSm/z(M+H):485.5
化合物V-59
N-(2-(1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙烯酰胺
在以下步骤2中使用来自实例78步骤7的中间物7，根据下文所描述的方案、步骤和中间物制备化合物V-59。
步骤1：
4-硝基苯-1,2-二胺(1)：向2,4-二硝基苯胺(1g，10.3mmol)于乙醇/水(3:1；26mL)中的溶液中添加硫化钠(1.2g，15.4mmol)。在室温下搅拌所得混合物12小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。所得残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶管柱色谱纯化所得残余物，得到呈棕色固体状的1(200mg，24％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.03(s,2H),6.00(s,2H),6.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.38(dd,J＝2.6,5.9Hz,1H),7.40(d,J＝2.7Hz,1H).MSm/z(M+H):154.13
步骤2：
7'-(5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-1'-酮(2)：在0℃下用1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酸(中间物7，实例78；229mg，0.8mmol)处理五氧化二磷(361mg，2.5mmol)于甲烷磺酸(0.6mL)中的溶液，接着添加4-硝基苯-1,2-二胺(1，130mg，0.8mmol)。反应混合物在120℃下加热2小时。在反应完成之后，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的2(150mg，45％)。MSm/z(M+H):388.61
步骤3：
7'-(5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-1'-酮(3)：在室温下向7'-(5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-1'-酮(150mg，0.3mmol)于二噁烷/H2O(1:1；10mL)中的溶液中添加锌粉(200mg，3.1mmol)，接着添加氯化铵(16mg，3.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。在反应完成之后，反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的3(70mg，50％)。MSm/z(M+H):358.2
步骤4：
在-78℃下向7'-(5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-1'-酮(3，70mg，0.2mmol)于DCM/THF(1:1，10.0mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(75mg，0.6mmol)和丙烯酰氯(9mg，0.2mmol)。使所得混合物升温到室温并且搅拌1小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物。所得残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到呈灰白色固体状的所需产物(4.0mg，5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.03-2.08(m,1H),2.25-2.35(m,3H),3.05-3.13(m,2H),3.74(s,2H),5.74(dd,J＝9.8,11.8Hz,1H),6.25(d,J＝17.1Hz,1H),6.44-6.51(m,1H),7.15(s,1H),7.24(dd,J＝1.5,8.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),8.29(m,2H),8.63(d,J＝10.0Hz,1H),10.21(s,1H),12.92(s,1H).MSm/z(M+H):412.2
化合物V-60
N-(2-(1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烯酰胺
使用来自实例78的中间物7作为起始物质，根据下文所描述的方案、步骤和中间物制备化合物V-60。
步骤1：
7'-(5-硝基苯并[d]噁唑-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-1'-酮(1)：在0℃下用1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酸(中间物7，实例78；250mg，0.9mmol)处理五氧化二磷(328mg，2.3mmol)于甲烷磺酸(3.5mL)中的溶液，接着添加2-氨基-3-硝基苯酚(143mg，0.9mmol)。在120℃下搅拌反应混合物5小时。在反应完成之后，向反应混合物中添加冰冷的水。过滤所得固体悬浮液，得到呈棕色固体状的1(320mg，89％)。MSm/z(M+H):389.56。
步骤2：
7'-(5-氨基苯并[d]噁唑-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-1'-酮(2)：向7'-(5-硝基苯并[d]噁唑-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-1'-酮(300mg，0.8mmol)于二噁烷/水(1:1；20mL)中的溶液中添加锌粉(536mg，8.2mmol)，接着添加氯化铵(445mg，8.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。在反应完成之后，反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的2(220mg，80％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.05-2.13(m,1H),2.22-2.28(m,1H),2.36(t,J＝9.8Hz,2H),2.97-3.05(m,2H),3.73(d,J＝2.2Hz,2H),5.09(s,2H),6.65(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.85-7.92(m,2H),8.34(s,1H),8.66(s,1H).MSm/z(M+H):359.58.
步骤3：
在室温下向7'-(5-氨基苯并[d]噁唑-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-1'-酮2(200mg，0.5mmol)于DCM/THF(1:1，20.0mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(216mg，1.6mmol)、丙烯酰氯(41mg，0.4mmol)，并且搅拌30分钟。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。用饱和碳酸氢钠溶液稀释所得残余物。过滤所得固体悬浮液。通过制备型HPLC纯化固体，得到呈灰白色固体状的所需产物(66mg，28％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.06-2.14(m,1H),2.24-2.27(m,1H),2.37(t,J＝9.3Hz,2H),2.98-3.06(m,2H),3.75(d,J＝2.0Hz,2H),5.78(dd,J＝1.8,10.0Hz,1H),6.29(dd,J＝1.8,16.9Hz,1H),6.46(dd,J＝10.0,16.9Hz,1H),7.21(s,1H),7.58(dd,J＝1.8,8.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),8.24(d,J＝1.5Hz,1H),8.35(s,1H),8.73(s,1H),10.32(s,1H).MSm/z(M+H):413.2
化合物V-61
N-(6-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-基)苯并[d]噁唑-4-基)丙烯酰胺
在以下步骤2中使用来自实例78步骤7的中间物7，根据下文所描述的方案、步骤和中间物制备化合物V-61。
步骤1：
2-氨基-5-溴-3-硝基酚(1)：在0℃下向2-氨基-3-硝基酚(1.0g，6.5mmol)于乙酸(8.0mL)中的溶液中添加溴(1.5g，18.7mmol)。使所得混合物回流过夜。在反应完成之后，反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的1(900mg，60％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.94(d,J＝2.2Hz,1H),7.03(s,2H),7.58(d,J＝2.2Hz,1H),11.00(s,1H).
步骤2：
7'-(6-溴-4-硝基苯并[d]噁唑-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-吡嗪并[1,2-a]吲哚]-1'-酮(2)：在0℃下用1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酸(中间物7，实例78；300mg，1.1mmol)处理五氧化二磷(393mg，2.7mmol)于甲烷磺酸(4.2mL)中的溶液，接着添加2-氨基-5-溴-3-硝基酚1(257mg，1.1mmol)。在120℃下搅拌反应混合物3小时。在反应完成之后，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并且用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的2(460mg，90％)。MSm/z(M+H):467.65。
步骤3：
4-(4-硝基-2-(1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-基)苯并[d]噁唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(6)：用7'-(6-溴-4-硝基苯并[d]噁唑-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-1'-酮(300mg，1.0mmol)、碳酸钠(204mg，1.8mmol)和四(三苯基膦)钯(37mg，0.03mmol)处理含化合物2(300mg，0.6mmol)的1,4-二噁烷/水(3:1；15mL)。在110℃下搅拌所得混合物6小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。所得残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。用乙醚湿磨所得残余物，得到呈棕色固体状的3(350mg，63％)。MSm/z(M+H):570.5。
步骤4：
7'-(4-硝基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-1'-酮(7)：在0℃下用含过量三氟乙酸的二氯甲烷(6.0mL)处理4-(4-硝基-2-(1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-基)苯并[d]噁唑-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(350mg，0.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物并且与二氯甲烷一起蒸馏。用乙醚湿磨所得残余物，得到呈浅绿色固体状的4(350mg，98％)。MSm/z(M+H):470.2。
步骤5：
7'-(4-硝基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-1'-酮(8)：在0℃下用甲醛(223mg，7.4mmol)、氰基硼氢化钠(46mg，0.7mmol)和乙酸(催化性)处理7'-(4-硝基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-1'-酮(350mg，0.7mmol)于甲醇(10mL)中的溶液。使所得混合物升温到室温并且搅拌12小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。所得残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的5(180mg，64％)。MSm/z(M+H):484.2。
步骤6：
7'-(4-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-1'-酮(9)：向7'-(4-硝基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-1'-酮(180mg，0.4mmol)于甲醇(10.0mL)中的溶液中添加10％钯/碳(40mg)，并且在100psi氢气压力下搅拌所得反应混合物12小时。在反应完成之后，反应混合物通过硅藻土过滤并且用甲醇洗涤。在减压下浓缩滤液，得到呈棕色固体状的6(90mg，52％)。MSm/z(M+H):456.3。
步骤7：
在0℃下向7'-(4-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-1'-酮(90mg，0.2mmol)于二甲基乙酰胺(2.0mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(38mg，0.3mmol)和丙烯酰氯(53.5mg，0.6mmol)。使所得混合物升温到室温并且搅拌2小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。所得残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层，并且通过制备型HPLC纯化所得粗物质，得到呈灰白色固体状的所需产物(4mg，4％)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.97-2.05(m,7H),2.41-2.52(m,4H),2.63(s,3H),2.73(m,2H),2.89-2.95(m,1H),3.21-3.26(m,2H),3.40(m,1H),5.89(d,J＝11.6Hz,1H),6.49(dd,J＝1.4,17.0Hz,1H),6.70(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.45(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),8.18(s,1H),8.88(s,1H).MSm/z(M+H):510.3
化合物V-62
N-(6-氯-2-(1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-基)苯并[d]噁唑-4-基)丙烯酰胺
通过用下文描绘为化合物1的2-氨基-5-氯-3-硝基酚取代化合物V-39的合成步骤1中所使用的2-氨基-3-硝基酚，与化合物V-39类似地制备化合物V-62，得到呈黄色固体状的所需产物(33mg，21％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.12(m,1H),2.25(m,1H),2.37(t,J＝9.9Hz,2H),2.99-3.07(m,2H),3.76(d,J＝2.1Hz,2H),5.84(dd,J＝1.7,10.1Hz,1H),6.35(dd,J＝1.7,16.9Hz,1H),6.88(dd,J＝10.2,16.9Hz,1H),7.22(s,1H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(dd,J＝0.9,8.5Hz,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.74(s,1H),10.66(s,1H).MSm/z(M+H):447.1
2-氨基-5-氯-3-硝基酚(1)：用含N-氯琥珀酰胺(3.1g，23.3mmol)的乙腈(100mL)处理2-氨基-3-硝基酚(3.0g，19.4mmol)的溶液。使所得溶液回流3小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。所得残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的1(3.5g，95％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.85(d,J＝2.3Hz,1H),7.02(brs,2H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),11.02(s,1H).MSm/z(M+H):189.2
化合物V-63
N-(2-(1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙烯酰胺
通过用3-硝基苯-1,2-二胺取代化合物V-39的合成步骤1中所使用的2-氨基-3-硝基酚，与化合物V-39类似地制备化合物V-63，得到呈灰白色固体状的所需产物(13.5mg，15％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.06-2.10(m,1H),2.28-2.35(m,3H),3.09-3.17(m,2H),3.74(d,J＝1.7Hz,2H),5.76(dd,J＝1.6,10.0Hz,1H),6.29(dd,J＝1.8,17.0Hz,1H),6.90(dd,J＝10.3,16.9Hz,1H),7.17(dd,J＝8.0,13.8Hz,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),8.28(s,1H),8.66(s,1H),10.05(s,1H),13.09(s,1H).MSm/z(M+H):412.2
化合物V-64
反-(2-丙烯基酰胺基环己基)-1'-侧氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-哌嗪并[1,2-a]吲哚]-7'-甲酰胺(外消旋)
通过用下文描绘为化合物3的反-(2-氨基环己基)丙烯酰胺(外消旋)取代实例78步骤8中的INT-11，如实例78中所述制备化合物V-64，得到呈灰白色固体状的所需产物(10mg，11％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.22-1.44(m,6H),1.72(m,2H),1.86(m,1H),1.94-2.01(m,2H),2.27(m,3H),2.93-2.98(m,1H),3.04-3.09(m,1H),3.77(m,1H),3.86(m,1H),5.47(d,J＝10.0Hz,1H),5.99(d,J＝15.4Hz,1H),6.16(dd,J＝10.1,17.1Hz,1H),7.09(s,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),8.20-8.25(m,3H).MSm/z(M+H):421.3.
步骤1：
反-2-氨基环己基氨基甲酸第三丁酯(1)：在室温下用Boc酸酐(569mg，2.6mmol)处理反-环己烷-1,2-二胺(1.0g，8.7mmol)于二噁烷(20.0ml)中的溶液并且搅拌6小时。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。所得残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层并且用戊烷湿磨所得粗物质，得到呈白色固体状的1(300mg，16％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.99-1.07(m,2H),1.10-1.15(m,2H),1.29(s,2H),1.36(s,9H),1.56-1.58(m,2H),1.73-1.76(m,2H),2.26-2.32(m,1H),2.85-2.87(m,1H),6.60(d,J＝7.5Hz,1H).
步骤2：
反-2-丙烯基酰胺基环己基氨基甲酸第三丁酯(2)：在-78℃下向反-2-氨基环己基氨基甲酸第三丁酯(300mg，2.6mmol)于二氯甲烷(6.0mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(129mg，5.2mmol)和丙烯酰氯(235mg，2.6mmol)。使所得混合物升温到室温并且搅拌30分钟。在反应完成之后，在减压下移除溶剂。所得残余物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。在减压下浓缩有机层并且通过硅胶管柱色谱纯化所得粗物质，得到呈灰白色固体状的2(200mg，53％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.16-1.24(m,4H),1.31(s,9H),1.61(m,2H),1.75-1.77(m,2H),3.18-3.20(m,1H),3.52-3.54(m,1H),5.51(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),6.01(dd,J＝2.0,17.0Hz,1H),6.16(dd,J＝10.0,17.0Hz,1H),6.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H).
步骤3：
反-(2-氨基环己基)丙烯酰胺(3，外消旋)：在0℃下用含过量三氟乙酸的二氯甲烷(2.0mL)处理反-2-丙烯基酰胺基环己基-胺基甲酸第三丁酯(200mg，0.7mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物并且与二氯甲烷一起蒸馏。用戊烷湿磨所得残余物，得到呈油性液体状的3(150mg，71％)。MSm/z(M+H):169.2
虽然我们已经描述本发明的多个实施例，但显而易知，可以改变我们的基础实例以提供利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明范围应该由所附权利要求书而不是举例表示的特定实施例来界定。

Claims (263)

1.一种式I化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为选自以下各者的任选经取代基团：或3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
Y1为CR2或N；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R1为弹头基团；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R3为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R4为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R3和R4与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为其中Y1为CH。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Y1为N。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Y1为CR2。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为
8.根据权利要求1所述的化合物，其中Y2为N。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中Y2为CR'。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Y2为CH。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中R'为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中每一R2独立地为-R。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中每一R2独立地为-CH3、-F、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH2NMe2或-OCH2CH2OCH3。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中每一R2独立地为
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R4与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R3和R4与其所连接的碳原子结合在一起以形成：
17.根据权利要求1所述的化合物，其中每一Ra独立地为氢。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中T为共价键。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中T为-N(R)-、-C(O)N(R)-或-N(R)C(O)-。
20.根据权利要求1所述的化合物，其具有式I-a：
或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求20所述的化合物，其具有式I-aa：
或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1所述的化合物，其具有式I-b：
或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求22所述的化合物，其具有式I-bb：
或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1所述的化合物，其具有式I-c：
或其药学上可接受的盐，其中
环A为
25.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
26.一种式II化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
环B为选自以下各者的任选经取代基团：或3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
Y1为CR2或N；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R1为弹头基团；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R6为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R7为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R6和R7结合在一起以形成C2-6亚烷基；
R8为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R9为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-；
其限制条件为当Y1为CH；Y2为CH；R6、R7、R8、R9和Ra中的每一者为氢；
且T为共价键时，那么(R2)q中的至少一者不为氢。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中环B为其中Y1为CH。
28.根据权利要求26所述的化合物，其中环B为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环。
29.根据权利要求26所述的化合物，其中Y1为N。
30.根据权利要求26所述的化合物，其中Y1为CR2。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R2为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
32.根据权利要求26所述的化合物，其中环B为
33.根据权利要求26所述的化合物，其中Y2为N。
34.根据权利要求26所述的化合物，其中Y2为CR'。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中Y2为CH。
36.根据权利要求34所述的化合物，其中R'为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
37.根据权利要求26所述的化合物，其中每一R2独立地为-R。
38.根据权利要求26所述的化合物，其中每一R2独立地为-CH3、-F、-CF3、-OCH3、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2或-OCH2CH2OCH3。
39.根据权利要求26所述的化合物，其中每一R2独立地为哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基或吡咯啉基。
40.根据权利要求26所述的化合物，其中每一R2独立地为
41.根据权利要求26所述的化合物，其中R6为氢。
42.根据权利要求26所述的化合物，其中R7为氢。
43.根据权利要求26所述的化合物，其中R6为氢且R7为氢。
44.根据权利要求26所述的化合物，其中R6和R7结合在一起以形成C2-6亚烷基。
45.根据权利要求26所述的化合物，其中R8为氢。
46.根据权利要求26所述的化合物，其中R8为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
47.根据权利要求26所述的化合物，其中R9为氢。
48.根据权利要求26所述的化合物，其中R9为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
49.根据权利要求26所述的化合物，其中R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
51.根据权利要求26所述的化合物，其中每一Ra独立地为氢。
52.根据权利要求26所述的化合物，其中T为共价键。
53.根据权利要求26所述的化合物，其中T为-O-、-N(R)-、-C(O)N(R)-或-N(R)C(O)-。
54.根据权利要求26所述的化合物，其具有式II-a：
或其药学上可接受的盐。
55.根据权利要求26所述的化合物，其具有式II-b：
或其药学上可接受的盐。
56.根据权利要求26所述的化合物，其具有式II-c：
或其药学上可接受的盐。
57.根据权利要求26所述的化合物，其具有式II-d：
或其药学上可接受的盐，其中
环B为
58.根据权利要求26所述的化合物，其具有式II-d：
或其药学上可接受的盐，其中
环B为
59.根据权利要求26所述的化合物，其选自：
60.一种式II-e化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
环B'为或选自以下各者的任选经取代基团：3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R1为弹头基团；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R6为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R7为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R6和R7结合在一起以形成C2-6亚烷基或C2-6亚烯基；
R8为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R9为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
61.根据权利要求60所述的化合物，其中环B'为其中Y1为CH。
62.根据权利要求60所述的化合物，其中环B'为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元饱和或部分不饱和杂环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环。
63.根据权利要求60所述的化合物，其中环B'为
64.根据权利要求60所述的化合物，其中Y2为N。
65.根据权利要求60所述的化合物，其中Y2为CR'。
66.根据权利要求65所述的化合物，其中Y2为CH。
67.根据权利要求65所述的化合物，其中R'为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
68.根据权利要求60所述的化合物，其中每一R2独立地为-R。
69.根据权利要求60所述的化合物，其中R2独立地为哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基或吡咯啉基。
70.根据权利要求60所述的化合物，其中R2为-CH3、-F、-CF3、-OCH3、-OCH2CH2CH2NH2或-OCH2CH2OCH3。
71.根据权利要求60所述的化合物，其中每一R2独立地为
72.根据权利要求60所述的化合物，其中R6为氢且R7为氢。
73.根据权利要求60所述的化合物，其中R6和R7结合在一起以形成C2-6亚烷基。
74.根据权利要求60所述的化合物，其中R6和R7结合在一起以形成C2-6亚烯基。
75.根据权利要求60所述的化合物，其中R8为氢且R9为氢。
76.根据权利要求60所述的化合物，其中每一Ra独立地为氢。
77.根据权利要求60所述的化合物，其中T为共价键。
78.根据权利要求60所述的化合物，其中T为-O-、-N(R)-、-C(O)N(R)-或-N(R)C(O)-。
79.根据权利要求60所述的化合物，其具有式II-ee：
或其药学上可接受的盐。
80.根据权利要求60所述的化合物，其选自：
81.一种式III化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
环C为选自以下各者的任选经取代基团：或3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
环C'为或不存在；
其中如果环C'不存在，那么T附接到苯并环上S的对位；
Y1为CR2或N；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R1为弹头基团；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R5为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
82.根据权利要求81所述的化合物，其中环C为其中Y1为CH。
83.根据权利要求81所述的化合物，其中环C为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环。
84.根据权利要求81所述的化合物，其中Y1为N。
85.根据权利要求81所述的化合物，其中Y1为CR2。
86.根据权利要求85所述的化合物，其中R2为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
87.根据权利要求81所述的化合物，其中环C为
88.根据权利要求81所述的化合物，其中环C'为
89.根据权利要求88所述的化合物，其中Y2为N。
90.根据权利要求81所述的化合物，其中Y2为CR'。
91.根据权利要求81所述的化合物，其中环C'不存在。
92.根据权利要求81所述的化合物，其中每一R2独立地为-R。
93.根据权利要求81所述的化合物，其中每一R2为-CH3、-F、-CF3、-OCH3、-OCH2CH2NMe2或-OCH2CH2OCH3。
94.根据权利要求81所述的化合物，其中每一R2为
95.根据权利要求81所述的化合物，其中R5为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
96.根据权利要求95所述的化合物，其中R5为任选经取代C1-6脂族基。
97.根据权利要求96所述的化合物，其中R5为甲基。
98.根据权利要求81所述的化合物，其中每一Ra独立地为氢。
99.根据权利要求81所述的化合物，其中T为共价键。
100.根据权利要求81所述的化合物，其中T为-O-、-N(R)-、-C(O)N(R)-或-N(R)C(O)-。
101.根据权利要求81所述的化合物，其具有式III-a：
或其药学上可接受的盐。
102.根据权利要求101所述的化合物，其具有式III-aa：
或其药学上可接受的盐。
103.根据权利要求81所述的化合物，其具有式III-b：
或其药学上可接受的盐。
104.根据权利要求103所述的化合物，其具有式III-bb：
或其药学上可接受的盐。
105.根据权利要求81所述的化合物，其具有式III-c：
或其药学上可接受的盐，其中
环C为
106.根据权利要求81所述的化合物，其具有式III-c：
或其药学上可接受的盐，其中
环C为
107.根据权利要求81所述的化合物，其选自：
108.一种式III-d化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
环C"为选自以下各者的任选经取代基团：或3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
Y1为CR2或N；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R1为弹头基团；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R5为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
109.根据权利要求108所述的化合物，其中环C"为其中Y1为CH。
110.根据权利要求108所述的化合物，其中环C"为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环。
111.根据权利要求108所述的化合物，其中Y1为N。
112.根据权利要求108所述的化合物，其中Y1为CR2。
113.根据权利要求112所述的化合物，其中R2为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
114.根据权利要求108所述的化合物，其中环C"为
115.根据权利要求108所述的化合物，Y2为N。
116.根据权利要求108所述的化合物，其中Y2为CR'。
117.根据权利要求108所述的化合物，其中每一R2独立地为-R。
118.根据权利要求108所述的化合物，其中每一R2为-F、-CF3、-OCH3或-OCH2CH2OCH3。
119.根据权利要求108所述的化合物，其中每一R2为
120.根据权利要求108所述的化合物，其中R5为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
121.根据权利要求120所述的化合物，其中R5为任选经取代C1-6脂族基。
122.根据权利要求120所述的化合物，其中R5为甲基。
123.根据权利要求108所述的化合物，其中每一Ra独立地为氢。
124.根据权利要求108所述的化合物，其中T为共价键。
125.根据权利要求108所述的化合物，其中T为-O-、-N(R)-、-C(O)N(R)-或-N(R)C(O)-。
126.根据权利要求108所述的化合物，其选自：
127.一种式IV化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
环D为选自以下各者的任选经取代基团：具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合5-6元单环杂芳基环，和具有1-3个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合4-7元饱和或部分不饱和杂环；
环E为选自以下各者的任选经取代基团：苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环和具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
Y1为CR2或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R1为弹头；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
128.根据权利要求127所述的化合物，其中环D为任选经取代稠合咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、异噁唑基、吗啉基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基或喹喔啉基。
129.根据权利要求127所述的化合物，其中环D为
130.根据权利要求127所述的化合物，其中环E为任选经取代苯基。
131.根据权利要求130所述的化合物，其中环E为
132.根据权利要求127所述的化合物，其中Y1为N。
133.根据权利要求127所述的化合物，其中Y1为CR2。
134.根据权利要求127所述的化合物，其中Y1为CH。
135.根据权利要求127所述的化合物，其中每一R2独立地为-R。
136.根据权利要求127所述的化合物，其中每一R2为-F、-CF3、-OCH3、-OCH2CH2CH2NH2或-OCH2CH2OCH3。
137.根据权利要求127所述的化合物，其中每一R2为
138.根据权利要求127所述的化合物，其中每一Ra独立地为氢。
139.根据权利要求127所述的化合物，其中T为共价键。
140.根据权利要求127所述的化合物，其中T为-O-、-N(R)-、-C(O)N(R)-或-N(R)C(O)-。
141.根据权利要求127所述的化合物，其具有式IV-a：
或其药学上可接受的盐。
142.根据权利要求127所述的化合物，其选自：
143.一种式IV-b化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
环D为选自以下各者的任选经取代基团：具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合5-6元单环杂芳基环，和具有1-3个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合4-7元饱和或部分不饱和杂环；
环E为选自以下各者的任选经取代基团：苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环和具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
R1为弹头；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；且
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基。
144.根据权利要求143所述的化合物，其中环D为任选经取代稠合咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、异噁唑基、吗啉基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基或喹喔啉基。
145.根据权利要求144所述的化合物，其中环D为
146.根据权利要求143所述的化合物，其中环E为任选经取代苯基。
147.根据权利要求146所述的化合物，其中环E为
148.根据权利要求143所述的化合物，其中每一R2独立地为-R。
149.根据权利要求143所述的化合物，其中每一R2为-F、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH2CH2NH2或-OCH2CH2OCH3。
150.根据权利要求143所述的化合物，其中每一Ra独立地为氢。
151.根据权利要求157所述的化合物，其选自：
152.一种式V化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
环F为选自以下各者的任选经取代基团：苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
R1为弹头基团；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R10为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R11为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R10和R11与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
n为1或2；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
153.根据权利要求152所述的化合物，其中环F为任选经取代苯基。
154.根据权利要求152所述的化合物，其中环F为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环。
155.根据权利要求152所述的化合物，其中环F为
156.根据权利要求152所述的化合物，其中R2为-R。
157.根据权利要求156所述的化合物，其中R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、直链或分支链丁基、直链或分支链戊基、直链或分支链己基、F、Cl、Br或I。
158.根据权利要求156所述的化合物，其中R2为
159.根据权利要求156所述的化合物，其中R2为-F、-CF3、-OCH3、-OCH2CH2CH2NH2或-OCH2CH2OCH3。
160.根据权利要求152所述的化合物，其中R10为氢且R11为氢。
161.根据权利要求152所述的化合物，其中R10和R11与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环。
162.根据权利要求161所述的化合物，其中R10和R11与其所连接的碳原子结合在一起以形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
163.根据权利要求152所述的化合物，其中每一Ra独立地为氢。
164.根据权利要求152所述的化合物，其中T为共价键。
165.根据权利要求152所述的化合物，其中T为-N(R)-、-C(O)-、-C(O)N(R)-或-N(R)C(O)-。
166.根据权利要求152所述的化合物，其具有式V-a：
或其药学上可接受的盐。
167.根据权利要求152所述的化合物，其具有式V-b：
或其药学上可接受的盐。
168.根据权利要求152所述的化合物，其选自：
169.一种式V-c化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
环F'为选自以下各者的任选经取代基团：苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
R1为弹头基团；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R10为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R11为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R10和R11与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
n为1或2；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
170.根据权利要求169所述的化合物，其中环F为任选经取代苯基。
171.根据权利要求169所述的化合物，其中环F为任选经取代3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环。
172.根据权利要求169所述的化合物，其中环F为
173.根据权利要求169所述的化合物，其中R2为-R。
174.根据权利要求173所述的化合物，其中R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、直链或分支链丁基、直链或分支链戊基、直链或分支链己基、F、Cl、Br或I。
175.根据权利要求173所述的化合物，其中R2为
176.根据权利要求173所述的化合物，其中R2为-F、-CF3、-OCH3、-OCH2CH2CH2NH2或-OCH2CH2OCH3。
177.根据权利要求169所述的化合物，其中Y2为N。
178.根据权利要求177所述的化合物，其中Y2为CR'且R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
175.根据权利要求169所述的化合物，其中R10为氢且R11为氢。
176.根据权利要求169所述的化合物，其中R10和R11与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环。
177.根据权利要求176所述的化合物，其中R10和R11与其所连接的碳原子结合在一起以形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
178.根据权利要求169所述的化合物，其中每一Ra独立地为氢。
179.根据权利要求169所述的化合物，其中T为共价键。
180.根据权利要求169所述的化合物，其中T为-N(R)-、-C(O)-、-C(O)N(R)-或-N(R)C(O)-。
181.根据权利要求169所述的化合物，其具有式V-cc：
或其药学上可接受的盐。
182.根据权利要求169所述的化合物，其选自：
183.一种式VI化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
环G为选自以下各者的任选经取代基团：苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
或环G不存在，且R1附接到T；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R1为弹头基团；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R12为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
184.根据权利要求183所述的化合物，其中环G为任选经取代苯基。
185.根据权利要求183所述的化合物，其中环G为：
186.根据权利要求183所述的化合物，其中R2为-R。
187.根据权利要求183所述的化合物，其中R2为-F、-CF3、-OCH3、-OCH2CH2CH2NH2或-OCH2CH2OCH3。
188.根据权利要求183所述的化合物，其中R12为氢。
189.根据权利要求183所述的化合物，其中R12为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。
190.根据权利要求189所述的化合物，其中R12为
191.根据权利要求183所述的化合物，其中每一Ra独立地为氢。
192.根据权利要求183所述的化合物，其中T为共价键。
193.根据权利要求183所述的化合物，其中T为-N(R)-、-C(O)N(R)-或-N(R)C(O)-。
194.根据权利要求183所述的化合物，其具有式VI-a：
或其药学上可接受的盐。
195.根据权利要求183所述的化合物，其具有式VI-b：
或其药学上可接受的盐。
196.根据权利要求183所述的化合物，其选自
197.根据权利要求1、26、60、81、108、127、143、152、169和183中任一权利要求所述的化合物，其中R1为-L-Y，其中：
L为共价键或二价C1-8饱和或不饱和、直链或分支链烃链，其中L的一个、两个或三个亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝S)-、-C(＝NR)-、-N＝N-或-C(＝N2)-置换；
Y为氢、任选地经氧代基、卤素或CN取代的C1-6脂族或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元单环或双环、饱和、部分不饱和或芳基环，且其中所述环经1-4个独立地选自-Q-Z、氧代基、NO2、卤素、CN或C1-6脂族基的基团取代，其中：
Q为共价键或二价C1-6饱和或不饱和、直链或分支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-置换；且Z为氢或任选地经氧代基、卤素或CN取代的C1-6脂族基。
198.根据权利要求1、26、60、81、108、127、143、152、169和183中任一权利要求所述的化合物，其中R1为-L-Y，其中：
L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的一个或两个其它亚甲基单元任选且独立地经-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换；
Y为氢、任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元单环或双环、饱和、部分不饱和或芳基环，且其中所述环经1-4个Re基团取代；且
每一Re独立地选自-Q-Z、氧代基、NO2、卤素、CN、合适的离去基或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基，其中：
Q为共价键或二价C1-6饱和或不饱和、直链或分支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；且
Z为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基。
199.根据权利要求198所述的化合物，其中：
L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换，且L的一个或两个其它亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换；且
Y为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基。
200.根据权利要求198所述的化合物，其中L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-置换，且L的一个或两个其它亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换。
201.根据权利要求200所述的化合物，其中L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-OC(O)-置换。
202.根据权利要求200所述的化合物，其中L为-NRC(O)CH＝CH-、-NRC(O)CH＝CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH＝CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH＝CH-、-NRSO2CH＝CH-、-NRSO2CH＝CHCH2-、-NRC(O)(C＝N2)-、-NRC(O)(C＝N2)C(O)-、-NRC(O)C(＝CH2)CH2-、-CH2NRC(O)-、-CH2CH2NRC(O)-或-CH2NRC(O)亚环丙基-；其中R为H或任选经取代C1-6脂族基；且Y为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基。
203.根据权利要求202所述的化合物，其中L为-NHC(O)CH＝CH-、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH＝CHCH2O-、-NHSO2CH＝CH-、-NHSO2CH＝CHCH2-、-NHC(O)(C＝N2)-、-NHC(O)(C＝N2)C(O)-或-NHC(O)C(＝CH2)CH2-。
204.根据权利要求198所述的化合物，其中L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个亚烷基双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换，且L的一个或两个其它亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置换。
205.根据权利要求1、26、60、81、108、127、143、152、169和183中任一权利要求所述的化合物，其中R1为-L-Y，其中：
L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L具有至少一个三键且L的一个或两个其它亚甲基单元任选且独立地经-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换，
Y为氢、任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元单环或双环、饱和、部分不饱和或芳基环，且其中所述环经1-4个Re基团取代；且
每一Re独立地选自-Q-Z、氧代基、NO2、卤素、CN、合适的离去基或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基，其中：
Q为共价键或二价C1-6饱和或不饱和、直链或分支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；且
Z为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基。
206.根据权利要求205所述的化合物，其中Y为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基。
207.根据权利要求205所述的化合物，其中L为-C≡C-、-C≡CCH2N(异丙基)-、-NHC(O)C≡CCH2CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡CCH2O-、-CH2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-或-CH2OC(＝O)C≡C-。
208.根据权利要求1、26、60、81、108、127、143、152、169和183中任一权利要求所述的化合物，其中R1为-L-Y，其中：
L为二价C2-8直链或分支链烃链，其中L的一个亚甲基单元经亚环丙基置换且L的一个或两个其它亚甲基单元独立地经-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换；
Y为氢、任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元单环或双环、饱和、部分不饱和或芳基环，且其中所述环经1-4个Re基团取代；且
每一Re独立地选自-Q-Z、氧代基、NO2、卤素、CN、合适的离去基或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基，其中：
Q为共价键或二价C1-6饱和或不饱和、直链或分支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；且
Z为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基。
209.根据权利要求208所述的化合物，其中Y为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基。
210.根据权利要求1、26、60、81、108、127、143、152、169和183中任一权利要求所述的化合物，其中R1为-L-Y，其中：
L为共价键、-C(O)-、-N(R)C(O)-或二价C1-8饱和或不饱和、直链或分支链烃链；且
Y选自以下(i)到(xvii)：
(i)经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6烷基；
(ii)任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2-6烯基；或
(iii)任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2-6炔基；或
(iv)具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3-4元杂环，其中所述环经1-2个Re基团取代；或
(v)具有1-2个选自氧或氮的杂原子的饱和5-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代；或
(vi)其中每一R、Q、Z；或
(vii)饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代；或
(viii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和3-6元单环，其中所述环经1-4个Re基团取代；或
(ix)部分不饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代；
(x)或
(xi)具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和4-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代；或
(xii)或
(xiii)具有0-2个氮的6元芳环，其中所述环经1-4个Re基团取代；或
(xiv)
其中每一Re如上文所定义且如本文所描述；或
(xv)具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基环，其中所述环经1-3个Re基团取代；或
(xvi)
(xvii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环、饱和、部分不饱和或芳基环，其中所述环经1-4个Re基团取代；
其中：
每一R基团独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Re独立地选自-Q-Z、氧代基、NO2、卤素、CN、合适的离去基或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基，其中：
Q为共价键或二价C1-6饱和或不饱和、直链或分支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；且
Z为氢或任选地经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C1-6脂族基。
211.根据权利要求210所述的化合物，其中L为共价键、-CH2-、-NH-、-C(O)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-NHC(O)CH2OC(O)-或-SO2NH-。
212.根据权利要求211所述的化合物，其中L为共价键。
213.根据权利要求1、26、60、81、108、127、143、152、169和183中任一权利要求所述的化合物，其中R1为-L-Y，其中：
L为共价键或二价C1-8饱和或不饱和、直链或分支链烃链，其中L的一个、两个或三个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)C(O)-、-N(R)SO2-、-O-、-C(O)-或-SO2-置换；且
Y为氢或任选地经氧代基、卤素、N(R)2、NO2或CN取代的C1-6脂族基。
214.根据权利要求1、26、60、81、108、127、143、152、169和183中任一权利要求所述的化合物，其中Y选自：
其中每一Re独立地选自卤素。
215.根据权利要求1、26、60、81、108、127、143、152、169和183中任一权利要求所述的化合物，其中R1选自：
其中每一Re独立地为合适的离去基、NO2、CN或氧代基。
216.一种组合物，其包含根据权利要求1、26、60、81、108、127、143、152、169和183中任一权利要求所述的化合物，和药学上可接受的佐剂、载剂或媒剂。
217.一种结合物，其包含具有半胱氨酸残基Cys140的MK2激酶，其中所述Cys140共价且不可逆地键结到抑制剂，使得所述激酶的抑制得以维持。
218.根据权利要求218所述的结合物，其中所述结合物具有式A：
Cys140-改性剂-抑制剂部分
A
其中：
所述改性剂为由弹头基团与所述MK2激酶的所述Cys140的共价键结产生的二价基团；
所述弹头基团为能够共价结合到Cys140的官能团；且
所述抑制剂部分为结合于所述MK2激酶的活性位点的部分。
219.根据权利要求218所述的结合物，其中所述抑制剂部分具有式I-i：
其中波状键指示经由所述改性剂与所述半胱氨酸的附接点；
环A为选自以下各者的任选经取代基团：或3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
Y1为CR2或N；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R3为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R4为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R3和R4与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
220.根据权利要求218所述的结合物，其中所述抑制剂部分具有式II-i：
其中波状键指示经由所述改性剂与所述半胱氨酸的附接点；
环B为选自以下各者的任选经取代基团：或3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
Y1为CR2或N；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R6为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R7为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R6和R7结合在一起以形成C2-6亚烷基；
R8为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R9为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
221.根据权利要求218所述的结合物，其中所述抑制剂部分具有式II-e-i：
其中波状键指示经由所述改性剂与所述半胱氨酸的附接点；
环B'为选自以下各者的任选经取代基团：或3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R6为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R7为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R6和R7结合在一起以形成C2-6亚烷基或C2-6亚烯基；
R8为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R9为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
222.根据权利要求218所述的结合物，其中所述抑制剂部分具有式III-i：
其中波状键指示经由所述改性剂与所述半胱氨酸的附接点；
环C为选自以下各者的任选经取代基团：或3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
Y1为CR2或N；
环C'为或不存在；
Y2为CR'或N；
其中如果环A不存在，那么T附接到苯并环上S的对位；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R5为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
223.根据权利要求218所述的结合物，其中所述抑制剂部分具有式III-d-i：
其中波状键指示经由所述改性剂与所述半胱氨酸的附接点；
环C"为选自以下各者的任选经取代基团：或3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
Y1为CR2或N；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R5为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
224.根据权利要求218所述的结合物，其中所述抑制剂部分具有式IV-i：
其中波状键指示经由所述改性剂与所述半胱氨酸的附接点；
环D为选自以下各者的任选经取代基团：具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合5-6元单环杂芳基环，和具有1-3个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合4-7元饱和或部分不饱和杂环；
环E为选自以下各者的任选经取代基团：苯基、任选地经桥接的3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环和具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
Y1为CR2或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
225.根据权利要求218所述的结合物，其中所述抑制剂部分具有式IV-b-i：
其中波状键指示经由所述改性剂与所述半胱氨酸的附接点；
环D为选自以下各者的任选经取代基团：具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合5-6元单环杂芳基环，和具有1-3个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合4-7元饱和或部分不饱和杂环；
环E为选自以下各者的任选经取代基团：苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环和具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
或R2与所述波状键和其所连接的原子结合在一起形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；且
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基。
226.根据权利要求218所述的结合物，其中所述抑制剂部分具有式V-i：
其中波状键指示经由所述改性剂与所述半胱氨酸的附接点；
环F为选自以下各者的任选经取代基团：苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R10为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R11为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R10和R11与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
n为1或2；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
227.根据权利要求218所述的结合物，其中所述抑制剂部分具有式V-c-i：
其中波状键指示经由所述改性剂与所述半胱氨酸的附接点；
环F'为选自以下各者的任选经取代基团：苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R10为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R11为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R10和R11与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
n为1或2；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
228.根据权利要求218所述的结合物，其中所述抑制剂部分具有式VI-i：
其中波状键指示经由所述改性剂与所述半胱氨酸的附接点；
环G为选自以下各者的任选经取代基团：苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
或环G不存在，且波状键附接到T；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R12为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
229.根据权利要求218所述的结合物，其中结合到Cys140的硫氢基的所述改性剂选自以下各者：
230.一种抑制生物样品中的MK2激酶或其突变体活性的方法，其包含以下步骤：使所述生物样品与根据权利要求1、26、60、81、108、127、143、152、169或183中任一权利要求所述的化合物接触。
231.一种抑制患者中的MK2激酶或其突变体活性的方法，其包含以下步骤：向所述患者投与根据权利要求1、26、60、81、108、127、143、152、169或183中任一权利要求所述的化合物。
232.根据权利要求231所述的方法，其中所述MK2激酶或其突变体活性经不可逆地抑制。
233.根据权利要求232所述的方法，其中所述MK2激酶或其突变体活性通过共价修饰MK2的Cys140不可逆地抑制。
234.一种治疗有需要的患者的MK2介导病症、疾病或病状的方法，其包含以下步骤：向所述患者投与根据权利要求1、26、60、81、108、127、143、152、169或183中任一权利要求所述的化合物。
235.根据权利要求234所述的方法，其中所述病症、疾病或病状为自身免疫性病症、慢性或急性发炎性病症、自身发炎性病症、瘤形成、心血管或脑血管疾病。
236.根据权利要求235所述的方法，其中所述病症为结肠炎、多发性硬化症、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、牛皮癣性关节炎、隐热蛋白相关周期综合症、穆克尔-韦尔斯综合症(Muckle-WellsSyndrome)、家族性冷因性自身发炎综合症、新生儿多系统发炎性疾病、TNF受体相关周期综合症、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、动脉粥样硬化、发炎性肠病、克罗恩病(Crohn'sdisease)、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性视网膜病变、斯提耳氏病(Still'sdisease)、多发性硬化症、血管炎、结节病、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合症、湿性和干性年龄相关性黄斑变性、自身免疫性溶血综合症、自身免疫性肝炎、自身免疫性神经病变、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板减少症、反应性关节炎、强直性脊柱炎、硅酮植入物相关自身免疫疾病、斯耶格伦氏综合症(Sjogren'ssyndrome)、家族性地中海热、全身性红斑性狼疮症、血管炎综合症、白斑病、自身免疫疾病的继发性血液学表现、药物诱发性自身免疫性、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、垂体炎、特发性血小板性紫癜、金属诱发性自身免疫性、重症肌无力、天疱疮、自身免疫性聋、古德帕斯丘氏综合症(Goodpasture'ssyndrome)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、HW相关自身免疫性综合症或格林-巴利病(Gullain-Barredisease)。
237.根据权利要求235所述的方法，其中所述病症为败血症、败血性休克、内毒素休克、外毒素诱发的中毒性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合症、肾小球肾炎、腹膜炎、间质性膀胱炎、牛皮癣、异位性皮肤炎、氧过多诱发性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、血管炎、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、早期移植排斥反应、再灌注性损伤、急性疼痛、慢性疼痛、神经痛、纤维肌痛、胰腺炎、慢性感染、脑膜炎、脑炎、心肌炎、牙龈炎、手术后创伤、组织损伤、创伤性脑损伤、肝炎、小肠结肠炎、鼻窦炎、葡萄膜炎、眼部炎症、视神经炎、胃溃疡、食道炎、腹膜炎、牙周炎、皮肌炎、胃炎、肌炎、多肌痛、肺炎或支气管炎。
238.根据权利要求235所述的方法，其中所述病症为血管生成、多发性骨髓瘤、白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、肥大细胞瘤、淋巴瘤、霍奇金氏病(Hodgkin'sdisease)、骨癌、口/咽癌、食道癌、喉癌、胃癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、神经癌、脑癌、头颈癌、喉癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、乳癌、胆囊癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌；白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤骨髓瘤、伯克特氏淋巴瘤(Burkett'slymphoma)；急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合症和前髓细胞白血病；纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶瘤和许旺氏细胞瘤(schwannomas)；黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡状癌和卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、黑素瘤、皮肤癌、畸胎瘤、横纹肌肉瘤、神经胶瘤、转移性病症或骨病。
239.根据权利要求235所述的方法，其中所述病症为动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性冠状动脉再狭窄、急性冠状动脉综合症、心肌梗塞、心脏同种异体移植物血管病变、中风；具有发炎或细胞凋亡成分的中枢神经系统病症、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)、肌肉萎缩性侧索硬化、脊髓损伤、神经元缺血或周围神经病变。
240.一种方法，其包含以下步骤：
(a)提供获自投与至少一个剂量的根据权利要求1、26、60、81、108、127、143、152、169或183中任一权利要求所述的化合物的患者的一或多种组织、细胞类型或其溶解物；
(b)使所述组织、细胞类型或其溶解物与系栓到可检测部分以形成探针化合物的根据权利要求1、26、60、81、108、127、143、152、169或183中任一权利要求所述的化合物接触以共价修饰至少一种存在于所述组织、细胞类型或其溶解物中的蛋白激酶；和
(c)测量经所述探针化合物共价修饰的所述蛋白激酶的量以确定相比于所述探针化合物对所述蛋白激酶的占有率，根据权利要求1、26、60、81、108、127、143、152、169或183中任一权利要求所述的化合物对所述蛋白激酶的占有率。
241.根据权利要求240所述的方法，其进一步包含调节所述化合物的剂量以增加所述蛋白激酶的占有率的步骤。
242.根据权利要求241所述的方法，其进一步包含调节所述化合物的剂量以减少所述蛋白激酶的占有率的步骤。
243.根据权利要求242所述的方法，其中所述测量步骤通过以下中的一者进行：流动式细胞测量术、蛋白质印迹或ELISA。
244.一种式I-p化合物，
其中：
TP为二价系栓部分；
RP为可检测部分；
环A为选自以下各者的任选经取代基团：或3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
Y1为CR2或N；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R1为弹头基团；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R3为选自以下各者的视情况经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R4为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R3和R4与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
245.一种式II-p化合物，
其中：
TP为二价系栓部分；
RP为可检测部分；
环B为选自以下各者的任选经取代基团：或3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
Y1为CR2或N；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R1为弹头基团；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R6为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R7为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R6和R7结合在一起以形成C2-6亚烷基；
R8为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R9为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
246.一种式II-e-p化合物，
其中：
TP为二价系栓部分；
RP为可检测部分；
环B'为或选自以下各者的任选经取代基团：苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
Y1为CR2或N；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R1为弹头基团；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R6为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R7为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R6和R7结合在一起以形成C2-6亚烷基或C2-6亚烯基；
R8为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R9为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R8和R9与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
247.一种式III-p化合物，
其中：
TP为二价系栓部分；
RP为可检测部分；
环C为选自以下各者的任选经取代基团：或3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
环C'为或不存在；
其中如果环C'不存在，那么T附接到苯并环上S的对位；
Y1为CR2或N；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R1为弹头基团；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R5为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
248.一种式III-d-p化合物，
其中：
TP为二价系栓部分；
RP为可检测部分；
环C"为选自以下各者的任选经取代基团：或3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
Y1为CR2或N；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R1为弹头基团；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R5为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
249.一种式IV-p化合物，
其中：
TP为二价系栓部分；
RP为可检测部分；
环D为选自以下各者的任选经取代基团：具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合5-6元单环杂芳基环，和具有1-3个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合4-7元饱和或部分不饱和杂环；
环E为选自以下各者的任选经取代基团：苯基、任选地经桥接的3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环和具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
Y1为CR2或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R1为弹头；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
250.一种式IV-b-p化合物，
其中：
TP为二价系栓部分；
RP为可检测部分；
环D为选自以下各者的任选经取代基团：具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合5-6元单环杂芳基环，和具有1-3个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合4-7元饱和或部分不饱和杂环；
环E为选自以下各者的任选经取代基团：苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环和具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；且
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基。
251.一种式V-p化合物，
其中：
TP为二价系栓部分；
RP为可检测部分；
环F为选自以下各者的任选经取代基团：苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
R1为弹头；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R10为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R11为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R10和R11与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
n为1或2；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
252.一种式V-c-p化合物，
其中：
TP为二价系栓部分；
RP为可检测部分；
环F'为选自以下各者的任选经取代基团：苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
R1为弹头；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R10为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R11为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
或R10和R11与其所连接的碳原子结合在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
n为1或2；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
253.一种式VI-p化合物，
其中：
TP为二价系栓部分；
RP为可检测部分；
环G为选自以下各者的任选经取代基团：苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
或环G不存在，且R1附接到T；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R1为弹头；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R12为氢、选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
每一Ra独立地为氢或任选经取代C1-6脂族基；且
T为共价键、-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-或-N(R)SO2N(R)-。
254.根据权利要求245到253中任一权利要求所述的化合物，其中TP选自：
255.根据权利要求245到253中任一权利要求所述的化合物，其中RP为生物素。
256.根据权利要求245到253中任一权利要求所述的化合物，其中RP为生物素亚砜。
257.根据权利要求245到253中任一权利要求所述的化合物，其中RP为放射性同位素。
258.根据权利要求245到253中任一权利要求所述的化合物，其中RP为荧光标记。
259.一种化合物，其选自
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