JP2018522863A - Nadphオキシダーゼ4阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
繊維症は、コラーゲン、フィブリン、プロテオグリカン及び接着分子等の細胞外マトリックス成分の合成及び沈着と関連している。線維性疾患において、健常な組織は、線維症瘢痕組織(fibrotic scar tissue)で置換されることにより失われている。これは組織形成の中断を招き、そのため臓器機能不全を引き起こす。線維性疾患の引き金となる重要な事象は、線維芽細胞の筋線維芽細胞を合成する細胞外マトリックスへの分化である。この分化は、トランスフォーミング成長因子ベータ1(TGF−β1)等の可溶性メディエーターにより開始されうるが、それに限定されるわけではない。これらの線維症を進行させる刺激により、NOX酵素を活性化するか又は誘導することにより、常在性線維芽細胞によるROSの産生が引き起こされうる。これらのROSは線維症を進行させるシグナルを増幅することが示されており、これにより細胞外マトリックス合成の増大を伴う線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化、これらの細胞の増殖及び生存が起こる(Cucoranu,I.ら、Circ Res 97,900−907(2005))。
より一般的には、NOX4起源のROSは、線維性疾患、心血管疾患又は障害、呼吸器疾患、疼痛、骨障害及び癌等の多くの疾患及び/又は障害の病理に寄与しているが、これらの疾患及び/又は障害に限定されるわけではない。NOX4によるROSの過剰産生に関連するこれらの疾患の治療に対するアプローチの1つは、NOX4を阻害する化合物を探すことである。
環(A)は、フェニル基に縮合した5〜7員の非芳香族複素環を表し;当該5〜7員の複素環は、1個の環酸素原子(示した位置において、すなわちLの結合点に対してパラ位において)及び任意で酸素又は窒素から独立に選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を含み;当該5〜7員の複素環は、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、前記置換基は:
− 環酸素及び/又は環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合した1個のオキソ置換基(すなわち、環窒素と一緒にアミド基を;又は、環酸素と一緒にエステル基を;又は、環酸素及び環窒素原子の両方が隣接する場合は、カーバメート基を形成する。);及び/又は
− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した1個のC1−3−アルキル(特にメチル);又は、
− 同じ環炭素原子に結合した2個のフルオロ置換基;
から独立に選択され;
Lは、−NH−CO−*又は−CO−NH−*(アステリスク(*)は、ベンゾオキサゾール/ベンゾチアゾール基に結合する結合(bond)を示す。)を表し;
Xは、O又はSを表し;
Yは、
− −NR1R2
(−− R1は、
−−− C1−4−アルキル(特に、メチル、エチル);
−−− 1個のジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ヒドロキシ又はC1−3−アルコキシにより置換されたC2−4−アルキル;
−−− C3−5−シクロアルキル−L1−(L1は、直接結合又はC1−3−アルキレン(特にメチレン)を表し;C3−5−シクロアルキルは1個の環酸素原子を任意に含み、当該C3−5−シクロアルキルは、未置換であるか、又は、1個のメチル又はフルオロにより置換される。)(特に、そのような基、C3−5−シクロアルキル−L1−は、オキセタン−3−イル、オキセタン−3−イル−メチル、3−メチル−オキセタン−3−イル、(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−メチルである。);又は、
−−− ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル又はピロリジン−3−イル基(これらの基は、環窒素原子上でC3−5−シクロアルキルにより置換され、当該C3−5−シクロアルキルは1個の環酸素原子を任意に含む。)(特に、そのような基は1−(オキセタン−3−イル)−ピペリジン−4−イルである。);
を表し、
−− R2は、水素、C1−3−アルキル(特に、メチル、エチル)又はC3−5−シクロアルキル(特にシクロプロピル)を表す。)
を表し;
− 又は、Yは、
−− モルフォリン−4−イル;2−オキソ−ピロリジン−1−イル;1,1−ジオキシドチオモルフォリン−4−イル;又は、4位において1個のオキセタン−3−イル又はC1−3−アルキル(特にメチル)により任意に置換されたピペラジン−1−イル;
−− 又は、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イル
(当該アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イルは、独立に、未置換であるか、又は:
−−− 同じ環炭素原子に結合した2個のフルオロ置換基;又は、
−−− 未置換のフェニル又は未置換の5若しくは6員のヘテロアリール(特にピリジニル)から選択される1個の置換基;又は、
−−− ヒドロキシ;C1−3−アルコキシ(特に、メトキシ、イソプロポキシ);−CO−C1−4−アルコキシ(特にtert.−ブチル−オキシ−カルボニル);ジ−(C1−3−アルキル)アミノ(特にジメチルアミノ);及び1個のジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ヒドロキシ又はC1−3−アルコキシにより置換されたC1−3−アルキル(特に、ジメチルアミノ−メチル、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、エトキシ−メチル);から選択される1個の置換基;又は、
−−− 2個の置換基であって、当該置換基の一方がC1−4−アルキル(特にメチル)であり、他方が、ヒドロキシ又はジ−(C1−3−アルキル)アミノ(特にジメチルアミノ)から独立に選択される、上記2個の置換基(特に、当該2個の置換基は、当該複素環基の同じ環炭素原子に結合する。);又は、
−−− モルフォリン−4−イル;1,1−ジオキシドチオモルフォリン−4−イル;又は、4位において1個のC1−3−アルキル(特にメチル)により任意に置換されたピペラジン−1−イルから選択される1個の置換基;
−−− アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イルから選択される1個の置換基(当該基は、独立に、未置換であるか、又は、1個のヒドロキシにより置換されるか、又は、メチル及びヒドロキシの2個の置換基により置換される(特に、両置換基は、当該基の同じ環炭素原子に結合する。);
により置換される。);
から選択される4〜7員の飽和単環式ヘテロシクリルを表し;
− 又は、Yは、飽和7〜11員の縮合、架橋又はスピロ二環式ヘテロシクリル(特に、7〜10員のスピロ二環式ヘテロシクリル)であって、少なくとも1個の窒素原子を含み、当該窒素がベンゾオキサゾール/ベンゾチアゾール基に結合し、当該ヘテロシクリルが、(特に、そのようなヘテロシクリルがスピロ二環式ヘテロシクリルである場合、当該スピロ二環式ヘテロシクリルの遠位の環において)酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含む、上記飽和7〜11員の縮合、架橋又はスピロ二環式ヘテロシクリル(特に、7〜10員のスピロ二環式ヘテロシクリル)を表し;当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は:
−− 環硫黄環原子において2個のオキソ置換基(従って、−SO2−基を形成する。);又は、
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した1個のC1−3−アルキル置換基(特にメチル);
により置換される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び/又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び/又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties、Selection and Use.」、P.Heinrich Stahl、Camille G.Wermuth(Eds.)、Wiley−VCH、2008;及び「Pharmaceutical Salts and Co−crystals」、Johan Wouters and Luc Quere(Eds.)、RSC Publishing、2012を参照されたい。
本発明はまた、同位体標識された、特に2H(デューテリウム)標識された式(I)の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、1又は2以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式(I)の化合物と同一である。同位体標識された、特に2H(デューテリウム)標識された式(I)の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体2H(デューテリウム)に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、in−vivoでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームP450酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の1つの態様においては、式(I)の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは1若しくは2以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式(I)の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式(I)の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、疾患等をも意味することが意図されている。
ここに記載される定義は、態様1)〜16)のいずれか1つに定義されるような式(I)の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して(及びそれらと共に)定義し置き換えるものであってよい。
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、1〜6個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。「Cx−y−アルキル」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、C1−4−アルキル基は、1〜4個の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びtert−ブチルである。いかなる疑義をも避けるために、ある基が例えばプロピル又はブチルと称される場合には、それらは、それぞれn−プロピル、n−ブチルを意味する。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。
「−Cx−y−アルキレン−」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、x〜y個の炭素原子を含み、結合した2価の、前記部分で定義したアルキル基を意味する。好ましくは、−C1−y−アルキレン基の結合点は、1,1−ジイル、1,2−ジイル又は1,3−ジイル配置である。好ましくは、−C2−y−アルキレン基の結合点は、1,2−ジイル又は1,3−ジイル配置である。リンカーL1としての、−C1−3−アルキレン−基の例は、メチレンである。
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、3から6個の炭素原子を含む単環式の飽和炭化水素環を意味する。「Cx−Cy−シクロアルキル」(x及びyはそれぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、C3−6−シクロアルキル基は、3〜6個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルであり;特にシクロプロピルである。
− 酸素及び/又は窒素原子に対してアルファ位において炭素原子に結合した1個のオキソ置換基(すなわち、窒素と一緒にアミド基を;又は、酸素と一緒にエステル基を;又は、酸素及び窒素原子の両方が隣接する場合は、カーバメート基を形成する。);及び/又は
− 遊離原子価を有する窒素原子に結合した1個のC1−3−アルキル(特にメチル);又は、
− 同じ炭素原子に結合した2個のフルオロ置換基;
により置換されていてもよい。
数値範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が40℃から80℃の間であると記述される場合、末端の点である40℃と80℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が1から4の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の1、2、3又は4であることを意味する。
2) 本発明の第2の態様は、フラグメント
Yが、
− −NR1R2
(−− R1は、
−−− C1−4−アルキル(特に、メチル、エチル);
−−− 1個のジ−(C1−3−アルキル)アミノにより置換されたC2−4−アルキル;
−−− C3−5−シクロアルキル−L1−(L1は、直接結合又はC1−3−アルキレン(特にメチレン)を表し;C3−5−シクロアルキルは1個の環酸素原子を任意に含み、当該C3−5−シクロアルキルは、未置換であるか、又は、1個のメチル又はフルオロにより置換される。)(特に、そのような基、C3−5−シクロアルキル−L1−は、オキセタン−3−イル、オキセタン−3−イル−メチル、3−メチル−オキセタン−3−イル、(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−メチルである。);又は、
−−− 1−(オキセタン−3−イル)−ピペリジン−4−イルであり、
−− R2は、水素、C1−3−アルキル(特に、メチル、エチル)又はC3−5−シクロアルキル(特にシクロプロピル)を表す。)
を表し;
− 又は、Yが、
−− モルフォリン−4−イル;2−オキソ−ピロリジン−1−イル;1,1−ジオキシドチオモルフォリン−4−イル;又は、4位において1個のオキセタン−3−イル又はC1−3−アルキル(特にメチル)により任意に置換されたピペラジン−1−イル;
−− 又は、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イル
(当該アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イルは、独立に、未置換であるか、又は:
−−− 同じ環炭素原子に結合した2個のフルオロ置換基;又は、
−−− 1個のフェニル又はピリジニル置換基(当該フェニル又はピリジニルは未置換である。);又は、
−−− ヒドロキシ;C1−3−アルコキシ(特に、メトキシ、イソプロポキシ);−CO−C1−4−アルコキシ(特に(tert.−ブチル−オキシ)−カルボニル);ジ−(C1−3−アルキル)アミノ(特にジメチルアミノ);及び1個のジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ヒドロキシ又はC1−3−アルコキシにより置換されたC1−3−アルキル(特に、ジメチルアミノ−メチル、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、エトキシ−メチル);から選択される1個の置換基;又は、
−−− 2個の置換基であって、当該置換基の一方がC1−4−アルキル(特にメチル)であり、他方が、ヒドロキシ又はジ−(C1−3−アルキル)アミノ(特にジメチルアミノ)から独立に選択される、上記2個の置換基(特に、当該2個の置換基は、当該複素環基の同じ環炭素原子に結合する。);又は、
−−− モルフォリン−4−イル;1,1−ジオキシドチオモルフォリン−4−イルから選択される1個の置換基;
−−− アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イルから選択される1個の置換基(これらの基は、独立に、未置換であるか、又は、1個のヒドロキシにより置換されるか、又は、メチル及びヒドロキシの2個の置換基により置換される(特に、両置換基は、当該基の同じ環炭素原子に結合する。);
により置換される。);
から選択される4〜7員の飽和単環式ヘテロシクリルを表し;
− 又は、Yが、飽和7〜11員のスピロ二環式ヘテロシクリル(特に、7〜10員のスピロ二環式ヘテロシクリル)であって、少なくとも1個の窒素原子を含み、当該窒素原子がベンゾオキサゾール/ベンゾチアゾール基に結合し、(特に、当該スピロ二環式ヘテロシクリルの遠位の環において)当該ヘテロシクリルが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含む、上記飽和7〜11員のスピロ二環式ヘテロシクリル(特に、7〜10員のスピロ二環式ヘテロシクリル)を表し;当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は:
−− 環硫黄環原子において2個のオキソ置換基(従って、−SO2−基を形成する。);又は、
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した1個のC1−3−アルキル置換基(特にメチル);
により置換される;
態様1)〜8)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− Yが基−NR1R2
(−− R1は、
−−− C1−4−アルキル(特に、メチル, エチル);
−−− 1個のジ−(C1−3−アルキル)アミノにより置換されたC2−4−アルキル;
−−− C3−5−シクロアルキル−L1−(L1は、直接結合又はC1−3−アルキレン(特にメチレン)を表し;C3−5−シクロアルキルは1個の環酸素原子を任意に含み、当該C3−5−シクロアルキルは、未置換であるか、又は、1個のメチル又はフルオロにより置換される。)(特に、そのような基、C3−5−シクロアルキル−L1−は、オキセタン−3−イル、オキセタン−3−イル−メチル、3−メチル−オキセタン−3−イル、(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−メチルである。);又は、
−−− 1−(オキセタン−3−イル)−ピペリジン−4−イル;を表し;
−− R2は、水素、C1−3−アルキル(特に、メチル、エチル)又はC3−5−シクロアルキル(特にシクロプロピル)を表す。);
を表し;
− 又は、Yが、基
−− r及びqはいずれも整数の2を表し;かつ、
Zは、O、SO2又はNRY1(RY1は、オキセタン−3−イル又はC1−3−アルキル(特にメチル)を表す。)を表すか;
又は、
−− rは、整数の0、1、2又は3を表し;qは、整数の1、2、3又は4を表し;rとqの合計は2、3又は4であり;かつ、
Zは、CH2、CHRY2又はCRY3RY4を表し;
−−− RY2は、
−−−− 未置換のフェニル又は未置換の5若しくは6員のヘテロアリール(特に、未置換のフェニル);
−−−− ヒドロキシ;C1−3−アルコキシ(特に、メトキシ、イソプロポキシ);−CO−C1−4−アルコキシ(特にtert.−ブチル−オキシ−カルボニル);ジ−(C1−3−アルキル)アミノ(特にジメチルアミノ);又は、1個のジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ヒドロキシ若しくはC1−3−アルコキシにより置換されたC1−3−アルキル(特に、ジメチルアミノ−メチル、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、エトキシ−メチル);
−−−− モルフォリン−4−イル;1,1−ジオキシドチオモルフォリン−4−イル;又は、4位において1個のC1−3−アルキル(特にメチル)により任意に置換されたピペラジン−1−イル;又は、
−−−− アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イルであって、これらの基が、独立に、未置換であるか、又は、1個のヒドロキシにより置換され、又は、メチル及びヒドロキシの2個の置換基により置換された(特に、両置換基は、当該基の同じ環炭素原子に結合する。)により置換される。)、上記アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イル;
を表し;
−−− RY3はC1−4−アルキル(特にメチル)を表し;かつ、RY4は、独立に、ヒドロキシ又はジ−(C1−3−アルキル)アミノ(特にジメチルアミノ)を表すか;
−−− 又は、RY3及びRY4はいずれもフルオロを表すか;
−−− 又は、RY3及びRY4は、それらが結合する炭素原子と一緒に、
−−−− 4〜6員の飽和炭素環;又は、
−−−− 4〜6員の飽和複素環であって、当該複素環が、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1個の環ヘテロ原子を含み;当該複素環が、未置換であるか、又は:
−−−−− 環硫黄環原子において2個のオキソ置換基(従って、−SO2−基を形成する。);若しくは、
−−−−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した1個のC1−3−アルキル置換基(特にメチル);
により置換された、4〜6員の飽和複素環;
を形成する。);
を表す;
態様1)〜8)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− Yが、
N−(C1−3−アルキル)アミノ、N,N−ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、N−[2−(ジ−C1−3−アルキル)アミノ)−エチル]−N−(C1−3−アルキル)−アミノ、N−(C1−4−アルキル)−N−(オキセタン−3−イル)−アミノ、N−(C3−5−シクロアルキル)−N−(オキセタン−3−イル)−アミノ、N−(C1−4−アルキル)−N−(オキセタン−3−イル−メチル)−アミノ、N−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−N−メチルアミノ、N−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル−メチル)−N−メチルアミノ又はN−メチル−((N−(オキセタン−3−イル)−ピペリジン)−4−イル)−アミノ;
を表し;
− 又は、Yが:
−− モルフォリン−4−イル;2−オキソ−ピロリジン−1−イル;1,1−ジオキシドチオモルフォリン−4−イル;又は、4位において1個のオキセタン−3−イル又はC1−3−アルキル(特にメチル)により任意に置換されたピペラジン−1−イル;
−− 又は、アゼチジン−1−イル
(当該アゼチジン−1−イルは、未置換であるか、又は:
−−− 同じ環炭素原子に結合した2個のフルオロ置換基;又は、
−−− 1個のフェニル又はピリジニル置換基であって、当該フェニル又はピリジニルが未置換である、上記フェニル又はピリジニル置換基;又は、
−−− ヒドロキシ;C1−3−アルコキシ(特にイソプロポキシ);−CO−C1−4−アルコキシ(特に(tert.−ブチル−オキシ)−カルボニル);ジ−(C1−3−アルキル)アミノ(特にジメチルアミノ);及び1個のジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ヒドロキシ又はC1−3−アルコキシにより置換されたC1−3−アルキル(特に、ジメチルアミノ−メチル、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、エトキシ−メチル);から選択される1個の置換基;又は、
−−− 2個の置換基であって、当該置換基の一方がC1−4−アルキル(特にメチル)であり、他方が、ヒドロキシ又はジ−(C1−3−アルキル)アミノ(特にジメチルアミノ)から独立に選択される、上記2個の置換基(特に、当該2個の置換基は、当該複素環基の同じ環炭素原子に結合する。);又は、
−−− モルフォリン−4−イル;1,1−ジオキシドチオモルフォリン−4−イルから選択される1個の置換基;
−−− アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イルから選択される1個の置換基(当該基は、独立に、未置換であるか、又は、1個のヒドロキシにより置換されるか、又は、メチル及びヒドロキシの2個の置換基により置換される(特に、両置換基は、当該基の同じ環炭素原子に結合する。);
により置換される。);
−− 又は、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イル(当該ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イルは、独立に、未置換であるか、又は:
−−− 同じ環炭素原子に結合した2個のフルオロ置換基;又は、
−−− ヒドロキシ;C1−3−アルコキシ(特に、メトキシ);ジ−(C1−3−アルキル)アミノ(特にジメチルアミノ);及び1個のジ−(C1−3−アルキル)アミノ又はC1−3−アルコキシにより置換されたC1−3−アルキル(特に、ジメチルアミノ−メチル、エトキシ−メチル);から選択される1個の置換基;
により置換される。);
から選択される4〜7員の飽和単環式ヘテロシクリルを表し;
− 又は、Yが、飽和7〜11員のスピロ二環式ヘテロシクリル(特に、7〜10員のスピロ二環式ヘテロシクリル)であって、少なくとも1個の窒素原子を含み、当該窒素原子がベンゾオキサゾール/ベンゾチアゾール基に結合し、当該ヘテロシクリルが、(特に、当該スピロ二環式ヘテロシクリルの遠位の環において)酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含む、上記飽和7〜11員のスピロ二環式ヘテロシクリル(特に、7〜10員のスピロ二環式ヘテロシクリル)を表し;当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は:
−− 環硫黄環原子において2個のオキソ置換基(従って、−SO2−基を形成する。);又は、
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した1個のC1−3−アルキル置換基(特にメチル);
により置換される;
態様1)〜8)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− Yが、
−− モルフォリン−4−イル;2−オキソ−ピロリジン−1−イル;1,1−ジオキシドチオモルフォリン−4−イル;又は、4位において1個のオキセタン−3−イル又はC1−3−アルキル(特にメチル)により任意に置換されたピペラジン−1−イル;
−− 又は、アゼチジン−1−イル
(当該アゼチジン−1−イルは、未置換であるか、又は:
−−− 同じ環炭素原子に結合した2個のフルオロ置換基;又は、
−−− 1個のフェニル置換基であって、当該フェニルが未置換である、上記フェニル置換基;又は、
−−− ヒドロキシ;C1−3−アルコキシ(特にイソプロポキシ);−CO−C1−4−アルコキシ(特に(tert.−ブチル−オキシ)−カルボニル);ジ−(C1−3−アルキル)アミノ(特にジメチルアミノ);及び1個のジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ヒドロキシ又はC1−3−アルコキシにより置換されたC1−3−アルキル(特に、ジメチルアミノ−メチル、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、エトキシ−メチル);から選択される1個の置換基;又は、
−−− 2個の置換基であって、当該置換基の一方がC1−4−アルキル(特にメチル)であり、他方が、ヒドロキシ又はジ−(C1−3−アルキル)アミノ(特にジメチルアミノ)から独立に選択される、上記2個の置換基(特に、当該2個の置換基は、当該複素環基の同じ環炭素原子に結合する。);又は、
−−− モルフォリン−4−イル;1,1−ジオキシドチオモルフォリン−4−イルから選択される1個の置換基;
−−− アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イルから選択される1個の置換基(これらの基は、独立に、未置換であるか、又は、1個のヒドロキシにより置換されるか、又は、メチル及びヒドロキシの2個の置換基により置換される(特に、両置換基は、当該基の同じ環炭素原子に結合する。);
により置換される。);
−− 又は、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イル(当該ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イルは、独立に、未置換であるか、又は:
−−− 同じ環炭素原子に結合した2個のフルオロ置換基;又は、
−−− ヒドロキシ;C1−3−アルコキシ(特に、メトキシ);ジ−(C1−3−アルキル)アミノ(特にジメチルアミノ);及び1個のジ−(C1−3−アルキル)アミノ又はC1−3−アルコキシにより置換されたC1−3−アルキル(特に、ジメチルアミノ−メチル、エトキシ−メチル);から選択される1個の置換基;により置換される。);
から選択される4〜7員の飽和単環式ヘテロシクリルを表し;
− 又は、Yが、飽和7〜11員のスピロ二環式ヘテロシクリル(特に、7〜10員のスピロ二環式ヘテロシクリル)であって、少なくとも1個の窒素原子を含み、当該窒素原子がベンゾオキサゾール/ベンゾチアゾール基に結合し、当該ヘテロシクリルが、(特に、当該スピロ二環式ヘテロシクリルの遠位の環において)酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含む、上記飽和7〜11員のスピロ二環式ヘテロシクリル(特に、7〜10員のスピロ二環式ヘテロシクリル)を表し;当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は:
−− 環硫黄環原子において2個のオキソ置換基(従って、−SO2−基を形成する。);又は、
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した1個のC1−3−アルキル置換基(特にメチル);
により置換される;
態様1)〜8)のいずれか1つに従う化合物に関する。
1、2+1、3+1、4+1、5+1、5+2+1、5+3+1、5+4+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+4+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+4+1、7+5+1、7+5+2+1、7+5+3+1、7+5+4+1、7+6+1、7+6+2+1、7+6+3+1、7+6+4+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+4+1、8+5+1、8+5+2+1、8+5+3+1、8+5+4+1、8+6+1、8+6+2+1、8+6+3+1、8+6+4+1、9+1、9+2+1、9+3+1、9+4+1、9+5+1、9+5+2+1、9+5+3+1、9+5+4+1、9+6+1、9+6+2+1、9+6+3+1、9+6+4+1、9+7+1、9+7+2+1、9+7+3+1、9+7+4+1、9+7+5+1、9+7+5+2+1、9+7+5+3+1、9+7+5+4+1、9+7+6+1、9+7+6+2+1、9+7+6+3+1、9+7+6+4+1、9+8+1、9+8+2+1、9+8+3+1、9+8+4+1、9+8+5+1、9+8+5+2+1、9+8+5+3+1、9+8+5+4+1、9+8+6+1、9+8+6+2+1、9+8+6+3+1、9+8+6+4+1、10+1、10+2+1、10+3+1、10+4+1、10+5+1、10+5+2+1、10+5+3+1、10+5+4+1、10+6+1、10+6+2+1、10+6+3+1、10+6+4+1、10+7+1、10+7+2+1、10+7+3+1、10+7+4+1、10+7+5+1、10+7+5+2+1、10+7+5+3+1、10+7+5+4+1、10+7+6+1、10+7+6+2+1、10+7+6+3+1、10+7+6+4+1、10+8+1、10+8+2+1、10+8+3+1、10+8+4+1、10+8+5+1、10+8+5+2+1、10+8+5+3+1、10+8+5+4+1、10+8+6+1、10+8+6+2+1、10+8+6+3+1、10+8+6+4+1、11+1、11+2+1、11+3+1、11+4+1、11+5+1、11+5+2+1、11+5+3+1、11+5+4+1、11+6+1、11+6+2+1、11+6+3+1、11+6+4+1、11+7+1、11+7+2+1、11+7+3+1、11+7+4+1、11+7+5+1、11+7+5+2+1、11+7+5+3+1、11+7+5+4+1、11+7+6+1、11+7+6+2+1、11+7+6+3+1、11+7+6+4+1、11+8+1、11+8+2+1、11+8+3+1、11+8+4+1、11+8+5+1、11+8+5+2+1、11+8+5+3+1、11+8+5+4+1、11+8+6+1、11+8+6+2+1、11+8+6+3+1、11+8+6+4+1、12+1、12+2+1、12+3+1、12+4+1、12+5+1、12+5+2+1、12+5+3+1、12+5+4+1、12+6+1、12+6+2+1、12+6+3+1、12+6+4+1、12+7+1、12+7+2+1、12+7+3+1、12+7+4+1、12+7+5+1、12+7+5+2+1、12+7+5+3+1、12+7+5+4+1、12+7+6+1、12+7+6+2+1、12+7+6+3+1、12+7+6+4+1、12+8+1、12+8+2+1、12+8+3+1、12+8+4+1、12+8+5+1、12+8+5+2+1、12+8+5+3+1、12+8+5+4+1、12+8+6+1、12+8+6+2+1、12+8+6+3+1、12+8+6+4+1、13+1、13+2+1、13+3+1、13+4+1、13+5+1、13+5+2+1、13+5+3+1、13+5+4+1、13+6+1、13+6+2+1、13+6+3+1、13+6+4+1、13+7+1、13+7+2+1、13+7+3+1、13+7+4+1、13+7+5+1、13+7+5+2+1、13+7+5+3+1、13+7+5+4+1、13+7+6+1、13+7+6+2+1、13+7+6+3+1、13+7+6+4+1、13+8+1、13+8+2+1、13+8+3+1、13+8+4+1、13+8+5+1、13+8+5+2+1、13+8+5+3+1、13+8+5+4+1、13+8+6+1、13+8+6+2+1、13+8+6+3+1、13+8+6+4+1、14+1、14+2+1、14+3+1、14+4+1、14+5+1、14+5+2+1、14+5+3+1、14+5+4+1、14+6+1、14+6+2+1、14+6+3+1、14+6+4+1、14+7+1、14+7+2+1、14+7+3+1、14+7+4+1、14+7+5+1、14+7+5+2+1、14+7+5+3+1、14+7+5+4+1、14+7+6+1、14+7+6+2+1、14+7+6+3+1、14+7+6+4+1、14+8+1、14+8+2+1、14+8+3+1、14+8+4+1、14+8+5+1、14+8+5+2+1、14+8+5+3+1、14+8+5+4+1、14+8+6+1、14+8+6+2+1、14+8+6+3+1、14+8+6+4+1、15+1、15+2+1、15+3+1、15+4+1、15+5+1、15+5+2+1、15+5+3+1、15+5+4+1、15+6+1、15+6+2+1、15+6+3+1、15+6+4+1、15+7+1、15+7+2+1、15+7+3+1、15+7+4+1、15+7+5+1、15+7+5+2+1、15+7+5+3+1、15+7+5+4+1、15+7+6+1、15+7+6+2+1、15+7+6+3+1、15+7+6+4+1、15+8+1、15+8+2+1、15+8+3+1、15+8+4+1、15+8+5+1、15+8+5+2+1、15+8+5+3+1、15+8+5+4+1、15+8+6+1、15+8+6+2+1、15+8+6+3+1、15+8+6+4+1。
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(1,1−ジオキソ−1l6−チオモルフォリン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−ピロリジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−モルフォリン−4−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−モルフォリン−4−イル−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 {2−[メチル−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 {2−[3−(1,1−ジオキソ−1l6−チオモルフォリン−4−イル)−アゼチジン−1−イル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−[1,3’]ビアゼチジニル−1’−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(1−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタ−6−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(6−オキサ−2−アザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(1−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノナ−6−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.5]ノナ−5−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(1−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(1−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(1−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(7−オキサ−2−アザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(5−オキサ−2−アザ−スピロ[3.4]オクタ−2−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 {2−[3−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−アゼチジン−1−イル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(6−メチル−2,6−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(5−オキサ−2−アザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(7−オキサ−1−アザ−スピロ[3.5]ノナ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
1−{5−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボニル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−2−イル}−アゼチジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(1,1−ジオキソ−チオモルフォリン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(1,1−ジオキソ−チオモルフォリン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(1,1−ジオキソ−チオモルフォリン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
(R)−N−(2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキサミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−((S)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−イソプロポキシ−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−フェニル−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−エトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 {2−[(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 {2−[メチル−(1−オキセタン−3−イル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノナ−6−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(メチル−オキセタン−3−イルメチル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(メチル−オキセタン−3−イル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−フェニル−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(シクロプロピル−オキセタン−3−イル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−ピロリジン−1−イル−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 {2−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アゼチジン−1−イル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−ジメチルアミノメチル−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(7−メチル−1,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−ジメチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2,2−ジオキソ−2l6−チア−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.4]オクタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(1,1−ジオキソ−1l6−チア−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−ジメチルアミノ−3−メチル−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(6−オキサ−2−アザ−スピロ[3.4]オクタ−2−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
2−ピペリジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
2−モルフォリン−4−イル−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
2−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
2−ピロリジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−ベンゾチアゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−モルフォリン−4−イル−ベンゾチアゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−ピロリジン−1−イル−ベンゾチアゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−ジエチルアミノ−ベンゾチアゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−ジメチルアミノ−ベンゾチアゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(1,1−ジオキソ−1l6−チオモルフォリン−4−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−アゼチジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
(S)−N−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキサミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 {2−[メチル−(1−オキセタン−3−イル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−5−イル}−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノナ−6−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(メチル−オキセタン−3−イル−アミノ)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−フェニル−アゼチジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−((S)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタ−6−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−((R)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−アゼチジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−エチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−ピリジン−2−イル−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.4]オクタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(7−オキサ−1−アザ−スピロ[3.5]ノナ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 (2−ピロリジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノナ−6−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 (2−モルフォリン−4−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(シクロプロピル−オキセタン−3−イル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 (2−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.4]オクタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(7−オキサ−1−アザ−スピロ[3.5]ノナ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 (2−ピロリジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノナ−6−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 (2−モルフォリン−4−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 (2−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(シクロプロピル−オキセタン−3−イル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.4]オクタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(7−オキサ−1−アザ−スピロ[3.5]ノナ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 (2−ピロリジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノナ−6−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 (2−モルフォリン−4−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 (2−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(シクロプロピル−オキセタン−3−イル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.4]オクタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(7−オキサ−1−アザ−スピロ[3.5]ノナ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノナ−6−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 (2−モルフォリン−4−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 (2−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(シクロプロピル−オキセタン−3−イル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2−ピペリジン−1−イル−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.4]オクタ−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−アミド;
2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.4]オクタ−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−アミド;及び
2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸 ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミド。
線維性疾患は、肺線維症、特に突発性肺線維症(IPF);硬皮症、特に全身性硬化症;嚢胞性線維症;肝線維症;慢性腎疾患、特に糖尿病性腎障害;及び慢性心筋症、糖尿病性心筋症及び肥大性心筋症により引き起こされる心不全を含む(線維症と関連した)心筋症を含むものとして定義してもよい。
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用にも適している。
本発明の好ましい態様において、態様1)〜17)のいずれか1つに定義する式(I)の化合物の投与量は、1mgから1000mg/日の間、特に5mgから500mg/日の間、さらに10mgから400mg/日の間に含まれる。
本発明はまた、効果的な量の態様1)〜17)のいずれか1つに定義する式(I)の化合物を対象に投与することを含む、(NOX4を調節することにより)当該対象における、筋線維芽細胞の分化を阻害する方法にも関し;特に、当該対象は、線維性疾患及び/又は反応性酸素種(ROS)産生障害関連疾患又は障害を有するものと診断されている。
− 臓器生検におけるROSレベルの減少(Gorin,Y.ら、Targeting NADPH oxidase with a novel dual NOX1/NOX4 inhibitor attenuates renal pathology in type 1 diabetes。Am J Physiol Renal Physiol, ajprenal 00396 02014(2015));及び/又は、
− 呼気凝縮液中のROSレベルの減少(Psathakis,K.ら、Exhaled markers of oxidative stress in idiopathic pulmonary fibrosis。Eur J Clin Invest 36, 362−367(2006));及び/又は、
− アルファ平滑筋アクチンレベルの減少;及び/又は、
− 組織生検における細胞外マトリックスタンパク質の沈着レベルの減少(Hecker,L.ら、NADPH oxidase−4 mediates myofibroblast activation and fibrogenic responses to lung injury。Nat Med 15,1077−1081(2009));
によりモニターされてもよい。
式(I)の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
構造2の化合物は、Pd/C、Pt/C、PtO2等の触媒の存在下、MeOH、EtOH、EA、THF等の溶媒又はそれらの混合物中、例えば水素ガスを用いて、又は、酢酸等の溶媒中、Feを用いて、構造3の化合物を還元することにより製造される。
構造5の化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の手順に従って製造される。
構造10の化合物は、市販されているか、又は、既知の手順、例えば、L.Katzら、J.Org.Chem.19(1954)758−766、K.D.Rynearson、Bioorg.Med.Chem.Lett.24(2014)3521−3525、D.S.B.Ongaroraら、Bioorg.Med.Chem.Lett.22(2012)5046−5050、L.Zhuら、J.Heterocycl.Chem.42(2005)727−730、Y.Murtiら、J.Pharm.Res.7(2008)153−155に従って製造される。
構造12の化合物は、当業者に既知の条件下、例えば、構造13の化合物をaq.NaOH、メタノール及びTHFの混合物に、又は、aq.HClに暴露することにより、RがC1−4−アルキルを表す構造13をけん化することにより製造される。
以下の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。
温度はすべて℃で示す。化合物は、1H−NMR(Bruker Avance II、400MHz、UltraShield(登録商標)、400MHz(1H)、100MHz(13C);又は、Bruker Avance III HD、Ascend 500MHz(1H)、125MHz(13C) DCH cryoprobeを装着したマグネット);化学シフトは、使用する溶媒に対するppmで示してある;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、p=五重項、hex=六重項、hep=七重項、m=多重項、br=広域;結合定数はHzで示してある。非重水素化DMSOを溶媒として使用した場合、2.5ppmにおける溶媒の共鳴を抑えた。);LC−MSによって(HP1100 Binary Pump及びDAD(Agilent、スイス)を備えたFinnigan MSQ(登録商標) plus又はMSQ(登録商標) surveyor(Dionex、スイス)、カラム:Zorbax SB−AQ、5μm、120Å、4.6x50mm(Agilent)、勾配:1min内に0.04%のトリフルオロ酢酸を含む5−95%アセトニトリル水溶液、流速:4.5mL/min;tRはminで示す。);又は、TLCによって(Merck製TLC−プレート、Silicagel 60F254);又は融点;によって特徴を明らかにする。化合物は分取用HPLC(カラム:X−terra RP18、50x19mm、5μm、勾配:0.5%のギ酸を含む10−95%MeCN水溶液)で精製する。
abs 無水の
aq. 水溶液
BSA ウシ血清アルブミン
CC シリカゲルカラムクロマトグラフィー
DCM ジクロロメタン
DIPEA Huenig塩基、ジエチルイソプロピルアミン
DMA N,N−ジメチルアセタミド
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルフォキシド
EA 酢酸エチル
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド
Et エチル
EtOH エタノール
h 時間
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド ヘキサフルオロホスフェート
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HOBT 1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HV 高真空条件
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
KOtBu カリウム tert.−ブチレート
Lit. 文献
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
NEt3 トリエチルアミン
org. 有機
PPh3 トリフェニルホスフィン
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスフォニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
prep. 分取用
rt 室温
sat. 飽和
TBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,2,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
tert. 3級
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
5−ニトロベンゾ[d]オキサゾール−2−チオール
2−アミノ−4−ニトロフェノール(10g、64.2mmol)をabs.EtOH(150mL)中に溶解したものに、キサントゲン酸エチルカリウム(potassium ethyl xanthogenate)(12.6g、77.1mmol)を添加した。混合物を還流下で5h撹拌した後、rtに冷却し、濃縮した。残渣を水(300mL)中に溶解し、激しく撹拌しながら1M aq.HCl(75mL)で処理した。生成した沈殿物を集め、水(50mL)で洗浄し、HV下で2日乾燥し、表題化合物(又は互変異性体)(11.9g)を灰−ベージュ色の固体として得た;LC−MS:tR=0.71min;[M+H]+=検出不可;1H NMR(400MHz、D6−DMSO) δ:14.33(s br、1H)、8.21(dd、J1=2.3Hz、J2=8.9Hz、1H)、7.96(d、J=2.3Hz、1H)、7.75(d、J=8.9Hz、1H)。
5−ニトロベンゾ[d]オキサゾール−2−チオール(5.9g、30mmol)を塩化チオニル(54.7mL、751mmol)中に懸濁したものに、DMF(0.04mL、0.456mmol)を添加した。混合物を65℃に加熱し、1h撹拌した。混合物をrtに冷却し、濃縮した。残渣をトルエン(30mL)中に懸濁し、溶媒を再び蒸発させた。次いで、残渣をDCM(25mL)中に取り、ヘプタン:EA 4:1で溶出するCCにより精製して、表題化合物(4.4g)をベージュ色の固体として得た;LC−MS:tR=0.78min;[M+H]+=検出不可;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:8.61(d、J=2.3Hz、1H)、8.38(dd、J1=2.3Hz、J2=9.0Hz、1H)、7.68(d、J=9.0Hz、1H)。
2−アミノ−4−ニトロフェノール(4.0g、26mmol)とキサントゲン酸カリウム(potassium xanthogenate)(5.0g、31.2mmol)をEtOH(100mL)中に混合したものを、24h還流した後、rtにてさらに2日間撹拌した。生成した沈殿物を集め、EtOHで洗浄し、乾燥して、表題化合物(又は互変異性体)(5.3g)をオレンジ色の固体として得た;LC−MS:tR=0.71min;[M+H]+=検出不可;1H NMR(400MHz、D6−DMSO) δ:7.85(dd、J1=2.4Hz、J2=8.6Hz、1H)、7.82(d、J=2.3Hz、1H)、7.28(d、J=8.6Hz、1H)。
5−ニトロベンゾ[d]オキサゾール−2−チオール(1.0g、5.1mmol)をEtOH(38mL)とH2O(38mL)中に懸濁したものに、80℃にて、NH4Cl(545mg、10.2mmol)、次いでFe(1.40g、25mmol)を添加した。得られた混合物を80℃にて1.5h撹拌した。混合物をrtに冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮した。生成した沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物(又は互変異性体)(640mg)をベージュ色の粉末として得た;LC−MS:tR=0.37min;[M+H]+=208.06;1H NMR(400MHz、D6−DMSO) δ:13.39(s br、1H)、7.13(d、J=8.6Hz、1H)、6.36−6.51(m、2H)、5.26(s br、2H)。
メチル 3−アミノ−5−ヒドロキシベンゾエート(1.0g、5.98mmol)をMeOH(13.5mL)中に溶解したものに、KOH(468mg、7.18mmol)を添加した。混合物を、すべてのKOHが溶解するまで、rtにて撹拌した。次いで、CS2(9.02mL、150mmol)を添加し、混合物を60℃にて16h撹拌した後、0℃に冷却し、EA(50mL)で希釈した。1M aq.HCl(8.6mL)を添加して、混合物をpH1に酸性化した。有機層を分離し、水(25mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物(又は互変異性体)(1.18g)を固体として得た;LC−MS:tR=0.72min;[M+H]+=209.96;1H NMR(400MHz、D6−DMSO) δ:14.14(s、1H)、7.89(dd、J1=1.7Hz、J2=8.5Hz、1H)、7.69(d、J=1.5Hz、1H)、7.63(d、J=8.5Hz、1H)、3.88(s、3H)。
メチル 2−メルカプトベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボキシレート(1.08g、5.16mmol)をDCM(5.5mL)中に溶解したものに、POCl3(4.25mL、46.5mmol)、次いでPCl5(1.29g、6.19mmol)を添加した。混合物をrtにて8h撹拌した後、濃縮した。残ったオイルを氷浴で冷却した後、飽和NaHCO3水溶液(50mL)を添加した。ガスの発生が止んだ時に、混合物を分液漏斗に移し、DCM(2x50mL)で2回抽出した。有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル(10mL)中に懸濁した。懸濁液を10min撹拌した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、乾燥して、表題化合物(0.62g)を固体として得た;LC−MS:tR=0.80min;[M+H+CH3CN]+=253.04;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:8.40(d、J=1.2Hz、1H)、8.15(dd、J1=1.6Hz、J2=8.7Hz、1H)、7.58(d、J=8.6Hz、1H)、3.99(s、3H)。
2−フルオロ−5−ニトロアニリン(3.12g、20mmol)をDMF(15mL)中に溶解したものに、キサントゲン酸エチルカリウム(3.93g、24mmol)を添加した。混合物を100℃にて5h撹拌した後、rtに冷却し、水(25mL)及び1M aq.HCl(35mL)で希釈した。生成した沈殿物を集め、水(15mL)で洗浄し、乾燥して、表題化合物(又は互変異性体)(3.99g)をベージュ色の固体として得た;LC−MS:tR=0.76min;[M+H]+=検出不可;1H NMR(400MHz、D6−DMSO) δ:14.17(s、1H)、8.15(dd、J1=2.2Hz、J2=8.8Hz、1H)、7.99(d、J=9.0Hz)、7.97(d、J=2.3Hz)。
固体の5−ニトロベンゾ[d]チアゾール−2−チオール(4.0g、18.8mmol)を丸底フラスコ内に入れ、0℃に冷却し、SO2Cl2(9.1mL、113mmol)を0℃にてゆっくりと添加した。添加完了後速やかに、黄色の懸濁液を、0℃にて5min、次いでrtにて2h撹拌した。混合物を氷/水(200mL)上に注ぎ、1h撹拌した。生成した沈殿物を集め、水で洗浄し、高真空下で撹拌した。物質をEA(25mL)中でスラリー化し、15min激しく撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、乾燥した。得られた固体をシリカゲルに吸着させ、ヘプタン:EA 4:1で溶出するCCにより精製して、表題化合物(2.02g)を固体として得た;LC−MS:tR=0.84min;[M+H]+=214.51;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:8.84(d、J=2.2Hz、1H)、8.35(dd、J1=2.2Hz、J2=8.9Hz、1H)、7.98(d、J=8.9Hz、1H)。
2−クロロ−5−ニトロベンゾ[d]チアゾール(2.18g、10.2mmol)をEtOH:酢酸 91:9(102mL)中に溶解したものに、鉄粉末(5.70g、102mmol)を注意深く添加した。混合物を1.5h還流した後、ろ過した。ろ液を約3分の1の体積に濃縮し、10%NaOH水溶液の添加により、溶液のpHをpH8に調整した。混合物をEA(150mL)で抽出した。有機抽出物を塩水(brine)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をEtOH(4mL)中に懸濁し、ろ過し、EtOH(0.5mL)でさらに洗浄し、乾燥して、表題化合物(1.55g)を固体として得た;LC−MS:tR=0.78min;[M+H]+=185.03;1H NMR(400MHz、D6−DMSO) δ:7.65(d、J=8.7Hz、1H)、7.06(d、J=1.9Hz、1H)、6.79(dd、J1=2.0Hz、J2=8.7Hz、1H)、5.43(s、2H)。
2−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(50.1mg、0.237mmol)、PCl5(158mg、0.745mmol)及びPOCl3(0.446mL、4.74mmol)の混合物に、DMF(0.042mL、0.524mmol)を注意深く添加した。混合物が温まり、濃厚な懸濁液をrtにて3h撹拌し、清澄な溶液とした。混合物を濃縮し、DCMで希釈し、固体物質をろ過し、ろ液を濃縮し、乾燥して、粗製の表題化合物(92mg)を薄黄色の樹脂として得、それをさらに精製することなく使用した;LC−MS:tR=0.91min;[M+H]+=検出不可。
中間体A1
4−(5−アミノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)チオモルフォリン 1,1−ジオキシド
a) 2−クロロ−5−ニトロベンゾ[d]オキサゾール(1.0g、5.0mmol)とEt3N(2.1mL、15.1mmol)をTHF(25mL)中に溶解したものに、チオモルフォリン 1,1−ジオキシド(715mg、5.29mmol)を添加した。混合物を70℃にて3h撹拌した後、水(100mL)で希釈し、EA(200mL)、次いでDCM(100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残った固体をDCM(10mL)中に懸濁し、ろ過し、DCM(5mL)でさらに洗浄し、乾燥して、表題化合物(698mg)の第1バッチを得た。ろ液を濃縮し、DCM(2mL)中に再度懸濁した。固体物質を集め、少量のDCMで洗浄し、乾燥して、表題化合物(460mg)の第2バッチを得た。得られた固体物質を合わせた;LC−MS:tR=0.69min;[M+H]+=297.98;1H NMR(400MHz、D6−DMSO) δ:8.15(d、J=2.3Hz、1H)、8.04(dd、J1=2.3Hz、J2=8.8Hz、1H)、7.71(d、J=8.8Hz、1H)、4.08−4.16(m、4H)、3.35−3.42(m、4H)。
b) 4−(5−ニトロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)チオモルフォリン 1,1−ジオキシド(10mg、0.05mmol)を脱気したEA(0.5mL)中に混合したものに、含水Pd/C(10mg)を添加した後、4barのH2下、rtにて16h撹拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を濃縮し、乾燥して、表題化合物(5mg)を得た。
下記の5−アミノ−ベンゾ[d]オキサゾール誘導体を、中間体A1と同様に得た:
1−(5−アミノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ピロリジン−2−オン
a) 2−クロロ−5−ニトロベンゾ[d]オキサゾール(800mg、4.03mmol)をDCM(25mL)中に溶解したものに、エチル 4−アミノブチレート 塩酸塩(810mg、4.83mmol)、次いでDIPEA(1.59mL、9.27mmol)を0℃にて添加した。混合物をrtにて一晩撹拌した後、真空濃縮し、EAで希釈し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン:EA 1:1で溶出するCCにより精製して、エチル 4−((5−ニトロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)アミノ)ブタノエート(1.01g)を黄色の粉末として得た。LC−MS:tR=0.77min;[M+H]+=294.1。
N−(2−メルカプトベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキサミド
5−アミノベンゾ[d]オキサゾール−2−チオール(540mg、3.25mmol)をピリジン(27mL)中に混合したものに、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボニルクロリド(593mg、3.25mmol)をrtにて添加した。反応混合物をrtにて1.5h撹拌した後、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボニルクロリド(30mg、0.16mmol)をさらに添加した。撹拌をrtにて1h続けた後、混合物を濃縮した。残渣を水で処理し、得られた懸濁液を超音波処理した後、固体物質をろ過により集め、洗浄し、乾燥して、表題化合物(890mg)をピンク色の固体として得た;LC−MS:tR=0.77min;[M+H]+=312.97;1H NMR(400MHz、D6−DMSO) δ:13.84(s br、1H)、10.21(s、1H)、7.93(d、J=1.7Hz、1H)、7.88(s、1H)、7.80(dd、J1=1.3Hz、J2=8.3Hz、1H)、7.55(dd、J1=1.8Hz、J2=8.8Hz、1H)、7.48(d、J=8.8Hz、1H)、6.90(d、J=8.4Hz、1H)、4.64(t、J=8.8Hz、2H)、3.27(t、J=8.8Hz、2H)。
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボン酸
a) メチル 2−クロロベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボキシレート(98.5mg、465μmol)をTHF(1.5mL)中に溶解したものに、Et3N(195μL、1.4mmol)、次いで1−メチルピペラジン(63μL、559μmol)を添加した。混合物を65℃にて16h撹拌した後、rtに冷却し、濃縮した。残渣をCH3CN(1mL)とDMF(1mL)中に溶解し、ろ過し、ろ液をprep.HPLCにより分離して、メチル 2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボキシレート(80mg)を固体として得た;LC−MS:tR=0.51min;[M+H]+=276.16;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:8.04(d、J=1.5Hz、1H)、7.83(dd、J1=1.7Hz、J2=8.4Hz、1H)、7.29(d、J=8.3Hz、1H)、3.94(s、3H)、3.77−3.82(m、4H)、2.57−2.62(m、4H)、2.41(s、3H)。
下記の2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボン酸誘導体を、中間体C1と同様に得た:
2−(ピペリジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−5−アミン
a) 2−クロロ−5−ニトロベンゾ[d]チアゾール(200mg、931μmol)をTHF(1.5mL)中に溶解したものに、Et3N(0.195mL、1.4mmol)、次いでピペリジン(0.138mL、1.4mmol)を添加した。混合物を65℃にて1h撹拌した後、EA(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、5−ニトロ−2−(ピペリジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール(250mg)を固体として得た;LC−MS:tR=0.92min;[M+H]+=264.18。
下記の5−アミノ−ベンゾ[d]チアゾール誘導体を、中間体D1と同様に得た:
N−(2−クロロベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキサミド
2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン カルボン酸(1.27g、7.5mmol)をDMF(22.5mL)中に溶解したものに、TBTU(2.48g、7.5mmol)、次いでDIPEA(3.93mL、22.5mmol)を添加した。混合物をrtにて15min撹拌した後、2−クロロベンゾ[d]チアゾール−5−アミン(1.52g、7.5mmol)を添加した。撹拌を55℃にて18h継続する。混合物を濃縮し、DCM(250mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(125mL)で洗浄した。有機抽出物を分離し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン:EE 1:2から純粋なEAへの勾配で溶出するCCにより精製して、表題化合物(980mg)を固体として得た;LC−MS*:tR=1.01min;[M+H]+=330.95(*=溶出溶媒中にTFAの代わりに0.5%NH4OHを含む。);1H NMR(400MHz、DMSO) δ:10.32(s、1H)、8.50(d、J=1.9Hz、1H)、8.04(d、J=8.8Hz、1H)、7.92(s、1H)、7.87(dd、J1=2.0Hz、J2=8.8Hz、1H)、7.83(dd、J1=1.9Hz、J2=8.4Hz、1H)、6.91(d、J=8.4Hz、1H)、4.65(t、J=8.8Hz、2H)、3.28(t、J=8.7Hz、2H)。
2−クロロ−N−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−5−カルボキサミド
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−アミン(33.7mg、0.237mmol)及びDIPEA(0.21mL、1.18mmol)をDCM(1mL)中に溶解したものを、0℃に冷却した後、DCM(1mL)中に溶解した粗製の2−クロロ−ベンゾチアゾール−5−カルボニルクロリド(92mg、0.237mmol)を添加した。混合物をrtにて30min撹拌した。混合物をDCM(5mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製の表題化合物(69mg)を薄黄色の樹脂として得た;LC−MS:tR=0.86min;[M+H]+=330.97;1H NMR(400MHz、D6−DMSO):δ 10.28(s、1H)、8.56(d、J=1.1Hz、1H)、8.26(d、J=8.5Hz、1H)、8.07(dd、J1=1.5Hz、J2=8.5Hz、1H)、7.70(s、1H)、7.45(dd、J1=1.7Hz、J2=8.5Hz、1H)、6.76(d、J=8.5Hz、1H)、4.54(t、J=8.7Hz、2H)、3.21(t、J=8.7Hz、2H)。
N−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−クロロベンゾ[d]チアゾール−5−カルボキサミド
表題化合物を中間体E2と同様に製造した;LC−MS:tR=0.86min;[M+H]+=332.98;1H NMR(400MHz、D6−DMSO):δ 10.34(s、1H)、8.56(d、J=1.3Hz、1H)、8.27(d、J=8.5Hz、1H)、8.06(dd、J1=1.6Hz、J2=8.5Hz、1H)、7.48(d、J=1.9Hz、1H)、7.23(dd、J1=2.0Hz、J2=8.4Hz、1H)、6.93(d、J=8.4Hz、1H)、6.03(s、2H)。
2−クロロ−N−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)ベンゾ[d]チアゾール−5−カルボキサミド
表題化合物を中間体E2と同様に製造した;LC−MS:tR=0.87min;[M+H]+=346.90;1H NMR(400MHz、D6−DMSO):δ 10.28(s、1H)、8.56(d、J=1.4Hz、1H)、8.26(d、J=8.5Hz、1H)、8.06(dd、J1=1.6Hz、J2=8.5Hz、1H)、7.43(d、J=2.4Hz、1H)、7.24(dd、J1=2.4Hz、J2=8.8Hz、1H)、6.85(d、J=8.7Hz、1H)、4.19−4.32(m、4H)。
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(1,1−ジオキソ−1l6−チオモルフォリン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド
2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−カルボン酸(18.5mg、113μmol)をDCM(2mL)中に溶解したものに、1−クロロ−N,N−2−トリメチルプロペニルアミン(17μL、124μmol)を添加した。混合物をrtにて15min撹拌した後、DIPEA(96μL、563μmol)及び4−(5−アミノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)チオモルフォリン 1,1−ジオキシド(30.1mg、113mmol)を添加した。撹拌をrtにて30min継続した。混合物をDMF(2mL)で希釈し、prep.HPLC(カラム:XBridge Prep C18、30x75mm、10μm、0.5%の15M aq.NH4OHを含むMeCN水溶液の勾配)を用いて分離して、表題化合物(30mg)を白色の固体として得た;LC−MS:tR=0.73min;[M+H]+=414.05;1H NMR(400MHz、D6−DMSO) δ:10.03(s、1H)、7.88(s、1H)、7.77−7.82(m、2H)、7.38−7.46(m、2H)、6.88(d、J=8.4Hz、1H)、4.64(t、J=8.8Hz、2H)、4.04−4.11(m、4H)、3.32−3.39(m、4H)、3.26(t、J=8.7Hz、2H)。
下記の実施例化合物を、適宜な中間体A2〜A39及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボン酸、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボン酸、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボン酸、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボン酸又はクロマン−6−カルボン酸を出発物質として、実施例1と同様に製造した。
1−{5−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボニル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−2−イル}−アゼチジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボン酸(10mg、63μmol)及びHBTU(24mg、63μmol)をDMF(1mL)中に溶解したものに、DIPEA(33μL、190μmol)を添加した。混合物をrtにて30min撹拌した後、tert−ブチル 1−(5−アミノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)アゼチジン−3−カルボキシレート(18mg、63μmol)を添加した。撹拌を55℃にて16h続けた。混合物をprep.HPLCにより分離して、1−{5−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボニル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−2−イル}−アゼチジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4mg)を無色の樹脂として得た;LC−MS:tR=0.88min;[M+H]+=436.11。
(R)−N−(2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキサミド
N−(2−メルカプトベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキサミド(中間体B1)(20mg、64μmol)をDCM(1mL)とSOCl2(0.1mL)中に混合したものに、DMF(20μL)を添加した。懸濁液をrtにて1h撹拌した後、溶媒を真空下で除いて、粗製のN−(2−クロロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキサミドを得た;LC−MS:tR=0.85min;[M+H]+=314.96。この物質に、(R)−ピペリジン−3−オール(7.8mg、77μmol)をDMF(0.8mL)中に溶解したもの及びK2CO3(27mg、192μmol)を添加した。混合物を70℃にて16h撹拌した後、rtに冷却し、prep.HPLCにより分離して、表題化合物(7mg)を無色の樹脂として得た;LC−MS:tR=0.68min;[M+H]+=380.15;1H NMR(400MHz、DMSO) δ:9.99(s、1H)、7.86(s、1H)、7.77(d、J=8.3Hz、1H)、7.69(s、1H)、7.30−7.36(m、2H)、6.87(d、J=8.3Hz、1H)、5.06(d、J=4.0Hz、1H)、4.63(t、J=8.6Hz、2H)、3.88(dd、J1=3.4Hz、J2=13.0Hz、1H)、3.73−3.79(m、1H)、3.59−3.65(m、1H)、3.29−.3.36(m、1H)、3.25(t、J=8.8Hz、2H)、3.14(dd、J1=8.1Hz、J2=12.5Hz、1H)、1.79−1.90(m、2H)、1.37−1.54(m、2H)。
下記の実施例化合物を、中間体B1及び適宜なアミンを出発物質として、実施例42と同様に製造した。
2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボン酸(45mg、172μmol)及び5−アミノ−2,3−ジヒドロベンゾフラン(47mg、344μmol)をDCM(2mL)とピリジン(0.14mL)中に溶解したものに、POCl3(17μL、189μmol)を添加した。混合物をrtにて30min撹拌した後、濃縮した。残渣をアセトニトリル(1mL)中に溶解し、prep.HPLCにより分離して、表題化合物(35mg)をベージュ色の固体として得た;LC−MS:tR=0.57min;[M+H]+=379.19;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:7.81(s、1H)、7.75(s、1H)、7.67(s、1H)、7.62(d、J=8.3Hz、1H)、7.33(d、J=8.3Hz、1H)、7.16(dd、J1=0.7Hz、J2=8.2Hz、1H)、6.78(d、J=8.5Hz、1H)、4.61(t、J=8.7Hz、2H)、3.76−3.85(m、4H)、3.25(t、J=8.7Hz、2H)、2.56−2.66(m、4H)、2.41(s、3H)。
下記の実施例化合物を、中間体C2〜C6及び5−アミノ−2,3−ジヒドロベンゾフランを出発物質として、実施例75と同様に製造した。
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−ベンゾチアゾール−5−イル)−アミド
2−(ピペリジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−5−アミン(53mg、226μmol)及び2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−カルボン酸(37mg、226μmol)をMeCN(2mL)中に溶解したものに、ピリジン(0.18mL)、次いでPOCl3(0.23mL、248μmol)を添加した。混合物ををrtにて15撹拌した後、水(0.25mL)で希釈し、次いで濃縮した。残渣をDMF(1.5mL)及びギ酸(0.1mL)中に溶解し、prep.HPLCにより分離して、表題化合物(31mg)を固体として得た;LC−MS:tR=0.76min;[M+H]+=380.25;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:7.80(s、2H)、7.66−7.71(m、2H)、7.56(s、2H)、6.86(d、J=8.3Hz、1H)、4.68(t、J=8.8Hz、2H)、3.60−3.67(m、4H)、3.29(t、J=8.7Hz、2H)、1.68−1.78(m、6H)。
下記の実施例化合物を、中間体D2〜D17及び2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−カルボン酸を出発物質として、実施例81と同様に製造した。
(S)−N−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキサミド
(S)−ピロリジン−3−オール(8mg、91μmol)及びEt3N(51μL、362μmol)をTHF(0.6mL)中に溶解したものに、N−(2−クロロベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキサミド(30mg、72.5μmol)を添加し、混合物を65℃にて16h撹拌した。混合物を濃縮し、DMSO(0.6mL)中に溶解し、prep.HPLCにより分離して、表題化合物(17mg)を白色の固体として得た;LC−MS:tR=0.80min;[M+H]+=382.00;1H NMR(400MHz、DMSO) δ:10.06(s、1H)、7.89(s、1H)、7.85(s、H)、7.76(d、J=8.3Hz、1H)、7.64(d、J=8.6Hz、1H)、7.39(d、J=8.3Hz、1H)、6.86(d、J=8.3Hz、1H)、5.28(d、J=3.2Hz、1H)、4.61(t、J=8.6Hz、2H)、4.40−4.46(m、1H)、3.66−3.82(m、4H)、3.24(t、J=8.6Hz、2H)、2.04−2.17(m、1H)、1.89−2.00(m、1H)。
下記の実施例化合物を、中間体E1及び適宜なアミンを出発物質として、実施例98と同様に製造した。
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−アゼチジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド
2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−カルボン酸(30.3mg、0.185mmol)、HBTU(70.1mg、0.185mmol)及びDIPEA(95μL、0.554mmol)をDMF(1mL)中に溶解したものを、rtにて30min撹拌した後、2−アゼチジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−イルアミン(35mg、0.185mmol、中間体A40)を添加した。混合物を50℃にて16h撹拌した後、prep.HPLCにより分離し、表題化合物(59mg)を無色の樹脂として得た;LC−MS:tR=0.72min;[M+H]+=336.09;1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.81(s、1H)、7.77(s、1H)、7.69(d、J=8.3Hz、1H)、7.52(s、1H)、7.42(d、J=8.7Hz、1H)、7.24(d、J=8.6Hz、1H)、6.86(d、J=8.3Hz、1H)、4.69(t、J=8.8Hz、2H)、4.33(t、J=7.6Hz、4H)、3.30(t、J=8.7Hz、2H)、2.54(quint、J=7.5Hz)。
下記の実施例化合物を、中間体A2〜A6、A8、A12、A16、A17、A25、A36、A37及びA40〜A48並びに適宜な安息香酸誘導体を出発物質として、実施例118と同様に製造した。
2−ピペリジン−1−イル−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド
2−クロロ−N−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−5−カルボキサミド(62mg、0.174mmol、中間体E2)及びピペリジン(17.2μL、0.174mmol)をTHF(1mL)中に溶解したものに、DIPEA(35μL、0.198mmol)を添加した。茶色の懸濁液を70℃にて6h撹拌した後、ピペリジン(28μL、0.282mmol)をさらに添加した。撹拌を70℃にて16h続けた。混合物を濃縮し、残渣をDMF(2mL)中に溶解し、prep.HPLCにより精製して、表題化合物(33mg)を薄黄色の樹脂として得た;LC−MS:tR=0.84min;[M+H]+=380.22;1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 7.96(d、J=1.5Hz、1H)、7.80(s、1H)、7.67−7.72(m、2H)、7.64(dd、J1=1.7Hz、J2=8.2Hz、1H)、7.16(dd、J1=2.2Hz、J2=8.5Hz、1H)、6.78(d、J=8.5Hz、1H)、4.61(t、J=8.7Hz、2H)、3.63−3.70(m、4H)、3.26(t、J=8.7Hz、2H)、1.72−1.81(m、6H)。
下記の実施例化合物を、中間体E2〜E4及び適宜なアニリン誘導体を出発物質として、実施例196と同様に製造した。
ヒトNOX4(Entrez Gene ID 50507)のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、当該技術分野において既知であり、公開されている。式(I)の化合物の有効性及び効果の評価は、細胞アッセイでROSの形成を阻害する能力について行う。
全長ヒトNOX4(NM_016931.3)転写物をpDONR(登録商標)221ベクター(Life Technologies(登録商標))中にクローンし、製造者(Life Technologies(登録商標))の推奨に従って位置特異的導入により、テトラサイクリン(tet)応答tet−onサイトメガロウイルスプロモーター(hNOX4 pDEST)により制御されたNOX4をコードする情報を含むリコンビナントpJTI(登録商標) R4 DEST CMV−TOベクター生成させた。
tetレセプターを過剰発現する変性ヒト胎児腎臓細胞(Jump−In(登録商標) T−REx(登録商標) HEK293;Life Technologies(登録商標))を、NOX4−含有tet−onベクター(hNOX4 pDEST)でトランスフェクトし、安定なリコンビナント細胞のプール(hNOX4 T−REx−293)を生成させた。hNOX4 T−REx−293細胞を、10%ウシ胎仔血清、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、ジェネティシン(1mg/mL)及びブラストサイジン(5μg/mL)を添加した、4.5g/Lのグルコースを含むDMEM中で、37℃にて、5%CO2を含む空気中で培養した。ヒトNox4発現をtet(1μg/mL)で24h誘導し、細胞外H2O2をAmplex Red試薬(Life Technologies(登録商標))を用いて定量した。
NOX4に対する阻害活性を下記の方法を用いて各実施例化合物に対して測定した:
化合物はDMSOビヒクル中の10mMの保存溶液として調製し、384ウェルプレート中でDMSOを用いて希釈し、次いで、アッセイプレートに希釈液を移した。対照として、ジフェニレンヨードニウムを10μMの最終濃度にて含有させた。化合物は、最大50μMから最小で100nMの範囲に渡る10種の濃度で試験した。
セイヨウワサビペルオキシダーゼの活性を阻害することにより、又は、形成されたH2O2と直接相互作用することにより、活性試験に影響を与える化合物を特定するために、カウンタースクリーンアッセイを確立した。この対照試験は記載したAmplex Red活性試験とほぼ同じであり、唯一の違いは、H2O2生成細胞を1xPBS中の1562.5nMのH2O2で置き換えることである。
Claims (17)
- 式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩:
環(A)は、フェニル基に縮合した5〜7員の非芳香族複素環を表し;当該5〜7員の複素環は、1個の環酸素原子及び任意で酸素又は窒素から独立に選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を含み;当該5〜7員の複素環は、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、前記置換基は:
− 環酸素及び/又は環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合した1個のオキソ置換基;及び/又は、
− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した1個のC1−3−アルキル;又は、
− 同じ環炭素原子に結合した2個のフルオロ置換基;
から独立に選択され;
Lは、−NH−CO−*又は−CO−NH−*(アステリスク(*)は、ベンゾオキサゾール/ベンゾチアゾール基に結合する結合(bond)を示す。)を表し;
Xは、O又はSを表し;
Yは、
− −NR1R2
(−− R1は、
−−− C1−4−アルキル;
−−− 1個のジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ヒドロキシ又はC1−3−アルコキシにより置換されたC2−4−アルキル;
−−− C3−5−シクロアルキル−L1−(L1は、直接結合又はC1−3−アルキレンを表し;C3−5−シクロアルキルは1個の環酸素原子を任意に含み、当該C3−5−シクロアルキルは、未置換であるか、又は、1個のメチル若しくはフルオロにより置換される。);又は、
−−− ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル又はピロリジン−3−イル基(これらの基は、環窒素原子上でC3−5−シクロアルキルにより置換され、当該C3−5−シクロアルキルは1個の環酸素原子を任意に含む。);
を表し、
−− R2は、水素、C1−3−アルキル又はC3−5−シクロアルキルを表す。)
を表し;
− 又は、Yは、
−− モルフォリン−4−イル;2−オキソ−ピロリジン−1−イル;1,1−ジオキシドチオモルフォリン−4−イル;又は、4位において1個のオキセタン−3−イル若しくはC1−3−アルキルにより任意に置換されたピペラジン−1−イル;
−− 又は、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イル
(当該アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イルは、独立に、未置換であるか、又は:
−−− 同じ環炭素原子に結合した2個のフルオロ置換基;又は、
−−− 未置換のフェニル又は未置換の5若しくは6員のヘテロアリールから選択される1個の置換基;又は、
−−− ヒドロキシ;C1−3−アルコキシ;−CO−C1−4−アルコキシ;ジ−(C1−3−アルキル)アミノ;及び1個のジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ヒドロキシ又はC1−3−アルコキシにより置換されたC1−3−アルキル;から選択される1個の置換基;又は、
−−− 2個の置換基であって、当該置換基の一方がC1−4−アルキルであり、他方が、ヒドロキシ又はジ−(C1−3−アルキル)アミノから独立に選択される、上記2個の置換基;又は、
−−− モルフォリン−4−イル;1,1−ジオキシドチオモルフォリン−4−イル;又は、4位において1個のC1−3−アルキルにより任意に置換されたピペラジン−1−イルから選択される1個の置換基;
−−− アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イルから選択される1個の置換基(これらの基は、独立に、未置換であるか、又は、1個のヒドロキシにより置換されるか、又は、メチル及びヒドロキシの2個の置換基により置換される。);
により置換される。);
から選択される4〜7員の飽和単環式ヘテロシクリルを表し;
− 又は、Yは、飽和7〜11員の縮合、架橋又はスピロ二環式ヘテロシクリルであって、少なくとも1個の窒素原子を含み、当該窒素がベンゾオキサゾール/ベンゾチアゾール基に結合し、当該ヘテロシクリルが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含む、上記飽和7〜11員の縮合、架橋又はスピロ二環式ヘテロシクリルを表し;当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は:
−− 環硫黄環原子において2個のオキソ置換基;又は、
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した1個のC1−3−アルキル置換基;
により置換される。 - フラグメント
- フラグメント
- Lが−CO−NH−*を表し;アステリスク(*)は、ベンゾオキサゾール/ベンゾチアゾール基に結合する結合を示す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- XがOを表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物に関する。
- − Yが、基−NR1R2
(−− R1は、
−−− C1−4−アルキル;
−−− 1個のジ−(C1−3−アルキル)アミノにより置換されたC2−4−アルキル;
−−− C3−5−シクロアルキル−L1−(L1は、直接結合又はC1−3−アルキレンを表し;C3−5−シクロアルキルは1個の環酸素原子を任意に含み、当該C3−5−シクロアルキルは、未置換であるか、又は、1個のメチル若しくはフルオロにより置換される。);又は、
−−− 1−(オキセタン−3−イル)−ピペリジン−4−イル;を表し;
−− R2は、水素、C1−3−アルキル又はC3−5−シクロアルキルを表す。);
を表し;
− 又は、Yが、基
−− r及びqはいずれも整数の2を表し;かつ、
Zは、O、SO2又はNRY1(RY1は、オキセタン−3−イル又はC1−3−アルキルを表す。)を表すか;
又は、
−− rは、整数の0、1、2又は3を表し;qは、整数の1、2、3又は4を表し;rとqの合計は2、3又は4であり;
Zは、CH2、CHRY2又はCRY3RY4を表し;
−−− RY2は、
−−−− 未置換のフェニル又は未置換の5若しくは6員のヘテロアリール;
−−−− ヒドロキシ;C1−3−アルコキシ;−CO−C1−4−アルコキシ;ジ−(C1−3−アルキル)アミノ;又は、1個のジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ヒドロキシ若しくはC1−3−アルコキシにより置換されたC1−3−アルキル;
−−−− モルフォリン−4−イル;1,1−ジオキシドチオモルフォリン−4−イル;又は、4位において1個のC1−3−アルキルにより任意に置換されたピペラジン−1−イル;又は、
−−−− アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イルであって、これらの基が、独立に、未置換であるか、又は、1個のヒドロキシにより置換され、又は、メチル及びヒドロキシの2個の置換基により置換された、上記アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イル;
を表し;かつ、
−−− RY3はC1−4−アルキルを表し;かつ、RY4は、独立に、ヒドロキシ又はジ−(C1−3−アルキル)アミノを表すか;
−−− 又は、RY3及びRY4はいずれもフルオロを表すか;
−−− 又は、RY3及びRY4は、それらが結合する炭素原子と一緒に、
−−−− 4〜6員の飽和炭素環;又は、
−−−− 4〜6員の飽和複素環であって、当該複素環が、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を含み;当該複素環が、未置換であるか、又は:
−−−−− 環硫黄環原子において2個のオキソ置換基;若しくは、
−−−−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した1個のC1−3−アルキル置換基(特にメチル);
により置換された、4〜6員の飽和複素環;
を形成する。);
を表す、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - − Yが、
N−(C1−3−アルキル)アミノ、N,N−ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、N−[2−(ジ−C1−3−アルキル)アミノ)−エチル]−N−(C1−3−アルキル)−アミノ、N−(C1−4−アルキル)−N−(オキセタン−3−イル)−アミノ、N−(C3−5−シクロアルキル)−N−(オキセタン−3−イル)−アミノ、N−(C1−4−アルキル)−N−(オキセタン−3−イル−メチル)−アミノ、N−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−N−メチルアミノ、N−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル−メチル)−N−メチルアミノ又はN−メチル−((N−(オキセタン−3−イル)−ピペリジン)−4−イル)−アミノ;
を表し;
− 又は、Yが:
−− モルフォリン−4−イル;2−オキソ−ピロリジン−1−イル;1,1−ジオキシドチオモルフォリン−4−イル;又は、4位において1個のオキセタン−3−イル又はC1−3−アルキルにより任意に置換されたピペラジン−1−イル;
−− 又は、アゼチジン−1−イル
(当該アゼチジン−1−イルは、未置換であるか、又は:
−−− 同じ環炭素原子に結合した2個のフルオロ置換基;又は、
−−− 1個のフェニル又はピリジニル置換基であって、当該フェニル又はピリジニルが未置換である、上記フェニル又はピリジニル置換基;又は、
−−− ヒドロキシ;C1−3−アルコキシ;−CO−C1−4−アルコキシ;ジ−(C1−3−アルキル)アミノ;及び1個のジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ヒドロキシ又はC1−3−アルコキシにより置換されたC1−3−アルキル;から選択される1個の置換基;又は、
−−− 2個の置換基であって、当該置換基の一方がC1−4−アルキルであり、他方が、ヒドロキシ又はジ−(C1−3−アルキル)アミノから独立に選択される、上記2個の置換基;又は、
−−− モルフォリン−4−イル;1,1−ジオキシドチオモルフォリン−4−イルから選択される1個の置換基;
−−− アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イルから選択される1個の置換基(これらの基は、独立に、未置換であるか、又は、1個のヒドロキシにより置換されるか、又は、メチル及びヒドロキシの2個の置換基により置換される;
により置換される。);
−− 又は、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イル(当該ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イルは、独立に、未置換であるか、又は:
−−− 同じ環炭素原子に結合した2個のフルオロ置換基;又は、
−−− ヒドロキシ;C1−3−アルコキシ;又はジ−(C1−3−アルキル)アミノ;から選択される1個の置換基;により置換される。);
から選択される4〜7員の飽和単環式ヘテロシクリルを表し;
− 又は、Yが、飽和7〜11員のスピロ二環式ヘテロシクリルであって、少なくとも1個の窒素原子を含み、当該窒素原子がベンゾオキサゾール/ベンゾチアゾール基に結合し、当該ヘテロシクリルが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含む、上記飽和7〜11員のスピロ二環式ヘテロシクリルを表し;当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は:
−− 環硫黄環原子において2個のオキソ置換基;又は、
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した1個のC1−3−アルキル置換基;
により置換される、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Yが、下記の基、A)、B)、C)又はD):
- Yが、下記の基、A)、B)、C)又はD):
- 下記:
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(1,1−ジオキソ−1l6−チオモルフォリン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−ピロリジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−モルフォリン−4−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−モルフォリン−4−イル−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 {2−[メチル−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 {2−[3−(1,1−ジオキソ−1l6−チオモルフォリン−4−イル)−アゼチジン−1−イル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−[1,3’]ビアゼチジニル−1’−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(1−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタ−6−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(6−オキサ−2−アザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(1−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノナ−6−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.5]ノナ−5−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(1−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(1−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(1−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(7−オキサ−2−アザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(5−オキサ−2−アザ−スピロ[3.4]オクタ−2−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 {2−[3−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−アゼチジン−1−イル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(6−メチル−2,6−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(5−オキサ−2−アザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(7−オキサ−1−アザ−スピロ[3.5]ノナ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
1−{5−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボニル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−2−イル}−アゼチジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(1,1−ジオキソ−チオモルフォリン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(1,1−ジオキソ−チオモルフォリン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(1,1−ジオキソ−チオモルフォリン−4−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
(R)−N−(2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキサミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−((S)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−イソプロポキシ−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−フェニル−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−エトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 {2−[(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 {2−[メチル−(1−オキセタン−3−イル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノナ−6−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(メチル−オキセタン−3−イルメチル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(メチル−オキセタン−3−イル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−フェニル−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(シクロプロピル−オキセタン−3−イル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−ピロリジン−1−イル−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 {2−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アゼチジン−1−イル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−ジメチルアミノメチル−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(7−メチル−1,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(7−メチル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−ジメチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2,2−ジオキソ−2l6−チア−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.4]オクタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(1,1−ジオキソ−1l6−チア−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−ジメチルアミノ−3−メチル−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(6−オキサ−2−アザ−スピロ[3.4]オクタ−2−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
2−ピペリジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
2−モルフォリン−4−イル−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
2−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
2−ピロリジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−ベンゾチアゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−モルフォリン−4−イル−ベンゾチアゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−ピロリジン−1−イル−ベンゾチアゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−ジエチルアミノ−ベンゾチアゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−ジメチルアミノ−ベンゾチアゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(1,1−ジオキソ−1l6−チオモルフォリン−4−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−アゼチジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
(S)−N−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキサミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 {2−[メチル−(1−オキセタン−3−イル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−5−イル}−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノナ−6−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(メチル−オキセタン−3−イル−アミノ)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−フェニル−アゼチジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−((S)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタ−6−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−((R)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(2−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−アゼチジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 (2−エチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸 [2−(3−ピリジン−2−イル−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.4]オクタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(7−オキサ−1−アザ−スピロ[3.5]ノナ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 (2−ピロリジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノナ−6−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 (2−モルフォリン−4−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [2−(シクロプロピル−オキセタン−3−イル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 (2−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.4]オクタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(7−オキサ−1−アザ−スピロ[3.5]ノナ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 (2−ピロリジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノナ−6−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 (2−モルフォリン−4−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 (2−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
クロマン−6−カルボン酸 [2−(シクロプロピル−オキセタン−3−イル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.4]オクタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(7−オキサ−1−アザ−スピロ[3.5]ノナ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 (2−ピロリジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノナ−6−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 (2−モルフォリン−4−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 (2−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [2−(シクロプロピル−オキセタン−3−イル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.4]オクタ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(7−オキサ−1−アザ−スピロ[3.5]ノナ−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノナ−6−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 (2−モルフォリン−4−イル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 (2−ジエチルアミノ−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸 [2−(シクロプロピル−オキセタン−3−イル−アミノ)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−アミド;
2−ピペリジン−1−イル−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.4]オクタ−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−アミド;
2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.4]オクタ−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸 (2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−アミド;及び
2−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸 ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミド
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 有効成分としての請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1又は2種以上と、少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤とを有する医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 線維性疾患;肺高血圧症;高血圧症;喘息;急性呼吸窮迫症候群;心筋梗塞;急性心不全;Barth症候群を含む心臓及び骨格筋症;卒中;外傷性脳損傷;神経因性疼痛;毛細血管拡張性運動失調症;眼疾患;及び癌から選択される疾患又は障害の予防又は治療において使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 当該線維性疾患が、肺線維症;硬皮症;嚢胞性線維症;肝線維症;慢性腎疾患;又は心筋症である、請求項13に記載の使用のための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 線維性疾患;肺高血圧症;高血圧症;喘息;急性呼吸窮迫症候群;心筋梗塞;急性心不全;Barth症候群を含む心臓及び骨格筋症;卒中;外傷性脳損傷;神経因性疼痛;毛細血管拡張性運動失調症;眼疾患;及び癌から選択される疾患又は障害の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 線維性疾患;肺高血圧症;高血圧症;喘息;急性呼吸窮迫症候群;心筋梗塞;急性心不全;Barth症候群を含む心臓及び骨格筋症;卒中;外傷性脳損傷;神経因性疼痛;毛細血管拡張性運動失調症;眼疾患;及び癌から選択される疾患又は障害を予防又は治療する方法であって、請求項1又は10の化合物を、遊離の又は薬学的に許容される塩の形態で、前記予防又は治療を必要とする患者に投与することを有する、前記方法。
- 効果的な量の請求項1又は10の化合物を、遊離の又は薬学的に許容される塩の形態で、対象に投与することを有する、前記対象の筋線維芽細胞の分化を阻害する方法。
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