KR20230154194A - 신장 섬유증의 치료를 위한 HIPK2의 옥사디아졸릴 디하이드로피라노[2,3-b]피리딘 억제제 - Google Patents
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Abstract
Smad3 활성화의 선택적 억제제인 화합물을 개시한다. 화합물은 하기 화학식 I의 (3-아릴-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘이다:
화학식 I
여기서 Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
개시된 화합물은 섬유증 질환, 특히 신장 섬유증, 및 HIPK2/Smad3 신호전달 경로의 조절 장애와 관련된 유사한 질환의 치료에 유용하다.
화학식 I
여기서 Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
개시된 화합물은 섬유증 질환, 특히 신장 섬유증, 및 HIPK2/Smad3 신호전달 경로의 조절 장애와 관련된 유사한 질환의 치료에 유용하다.
Description
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2021년 2월 10일에 출원된 미국 가출원 제63/147,859호의 우선권을 주장하며, 이 출원의 전체 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 호메오도메인 상호작용 단백질 키나제 2(HIPK2)의 옥사디아졸릴 디하이드로피라노[2,3-b]피리딘 억제제에 관한 것이다. 개시된 화합물은 섬유증 질환, 특히 신장 섬유증의 치료에 유용하다.
섬유증은 세포외 기질 단백질의 과도한 생산과 축적을 특징으로 하며, 이는 조직 기능의 점진적인 상실과 궁극적인 기관 부전으로 이어진다. 만성 신장 질환은 원발성 손상과 관계없이 대개는 신장 간질 섬유증을 동반한다. 만성 신장 질환의 치료 전략은 신장 기능 저하를 막기 위해 고혈당증, 고혈압 및 HIV 감염과 같은 원인 인자를 제거하는 것뿐만 아니라 정상적인 신장 구조와 기능을 회복시키기 위한 항-섬유증 요법도 필요로 한다. 신장 섬유증 외에도, 간, 심장 및 폐 섬유증을 포함한, 다수의 다른 기관-특이적 섬유증 장애가 공지되어 있다.
신장 섬유증은 질환의 원래 병인과 관계없이 진행성 만성 신장 질환의 최종 수렴 경로인 것으로 간주된다. 신장 섬유발생에 근원적인 분자 기전에 대해 많은 것이 밝혀졌지만, 이 지식을 임상 용도에 적용하여 성공하기에는 여전히 부족하다. HIPK2는 TGF-β/Smad3, NF-κB 및 p53 경로의 다기능 활성화제이며, 마우스에서 HIPK2의 전반적인 녹아웃은 생체내 신장 섬유증을 약화시키는 것으로 입증되었다. 미국특허 제10,669,266호는 TGF-β/Smad3 경로를 특이적으로 차단하여 전신 부작용을 일으키지 않으면서 신장 섬유증을 약화시키는 HIPK2의 소분자 억제제를 개시한다. 그러나, 상기 '266 특허에 개시된 화합물에는 여전히 용해도 및 효능 문제가 남아 있다.
형질전환 성장 인자-β1(TGF-β1)은 신장 질환에 대한 가장 중요한 섬유화 촉진(pro-fibrogenic) 인자인 것으로 확인되었다. TGF-β1은 II형 TGF-β 수용체에 결합하여, I형 TGF-β 수용체와 이량체화를 허용하고 Smad2 및 Smad3의 인산화를 유도한다. 인산화된 Smad3은 핵으로 이동하여 프로모터의 Smad 결합 요소와 결합하여 콜라겐 I, 피브로넥틴 및 알파-평활근 액틴(α-SMA)과 같은 섬유화 촉진 유전자를 포함하는 표적 유전자의 전사를 활성화한다. Smad3은 섬유증성 신장에서 고도로 활성화되고 Smad3의 녹아웃은 신장 질환의 동물 모델에서 신장 섬유증을 약화시키는 것으로 공지되어 있다.
따라서 TGF-β1/Smad3 경로의 차단은 신장 섬유증에 대한 치료 전략을 제공한다.
본 발명에 이르러, 하기에 기재된 특정 화합물이 Smad3 활성화를 선택적으로 억제한다는 것이 밝혀졌다.
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
여기서
Ar은
(a) 메타 및/또는 파라 위치에서 수소, -(C1-C8)하이드로카르빌, OH, -O(C1-C8)하이드로카르빌, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C3)알킬아미노, (C1-C3)디알킬아미노, (C1-C3)아실아미노, (C1-C3)알킬설포닐, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 및 -B(OH)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐; 또는
(b) 수소, -(C1-C3)알킬, OH, -O(C1-C3)알킬, 할로겐, 아미노, (C1-C3)알킬아미노, (C1-C3)디알킬아미노, (C1-C3)할로알킬, 및 (C1-C3)할로알콕시 중에서 선택된 하나의 치환체로 치환된 5-원 헤테로아릴
이고;
R4는 수소, 하이드록시, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 아미노, (C1-C3)알킬아미노, 및 (C1-C3)디알킬아미노 중에서 선택되고;
R5는 수소, 하이드록시, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 아미노, (C1-C3)알킬아미노, 및 (C1-C3)디알킬아미노 중에서 선택되고;
R6은 수소 및 (C1-C6)하이드로카르빌 중에서 선택되고;
R7 은 수소 및 (C1-C3)알킬 중에서 선택되나; 단
R4, R5, R6 및 R7이 모두 수소인 것은 아니다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 호메오도메인 상호작용 단백질 키나제 2(HIPK2)와 Smad3과의 상호작용을 억제하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 HIPK2를 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 Smad3 활성화를 억제하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 Smad3을 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 섬유증 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 I을 갖는 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
화학식 I의 일부 구현예에서, Ar은 페닐이다. 일부 실시양태에서, 페닐은 브로모, 클로로, 플루오로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 옥세타닐 및 -B(OH)2 중에서 선택된 치환체로 파라-치환될 수 있다. 페닐은 파라 위치에 있는 치환체 외에 다른 치환체로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, Ar은 5-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서 5-원 헤테로아릴은 옥사졸, 티오펜, 피라졸 및 티아졸 중에서 선택되며, 이는 비치환되거나 또는 -(C1-C3)하이드로카르빌, 브로모, 클로로, 플루오로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 치환체로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, Ar은 3- 또는 4-에서 클로로 또는 메틸로 치환된 티아졸-2-일이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R4는 수소, 하이드록시 및 아미노 중에서 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 수소, 하이드록시 및 아미노 중에서 선택된다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 수소 및 메틸 중에서 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, Ar은 클로로페닐이고, R4는 수소이고, R5는 하이드록실이고, R6 및 R7은 둘 다 메틸이다. 또 다른 특정 실시양태에서, Ar은 클로로페닐이고, R4는 하이드록실이고, R5는 수소이고, R6 및 R7은 둘 다 메틸이다.
편의와 명확성을 위해, 명세서, 실시예 및 청구범위에 사용된 특정 용어가 본원에서 기재된다. 치환체 Rn은 일반적으로 도입될 때 정의되며, 명세서 및 모든 독립항 전체를 통해 해당 정의를 유지한다.
달리 명시되지 않는 한, 알킬(또는 알킬렌)은 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 구조 및 이들의 조합을 포함하도록 의도된다. 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등이 포함된다.
사이클로알킬은 탄화수소의 하위집합이며 3 내지 8개의 탄소 원자의 사이클릭 탄화수소 기를 포함한다. 사이클로알킬 기의 예에는 c-프로필, c-부틸, c-펜틸, 노르보르닐 등이 포함된다.
탄화수소 또는 하이드로카르빌에는 알킬, 사이클로알킬, 폴리사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 이들의 조합이 포함된다. 예로는 벤질, 펜에틸, 사이클로헥실메틸, 아다만틸, 캄포릴 및 나프틸에틸이 있다. 탄화수소 또는 하이드로카르빌은 유일한 원소 구성성분으로서 수소 및 탄소로 구성된 임의의 치환체를 지칭한다. 지방족 탄화수소 또는 하이드로카르빌은 방향족이 아닌 탄화수소 또는 하이드로카르빌이며; 이는 포화 또는 불포화, 사이클릭, 선형 또는 분지형일 수 있다. 지방족 탄화수소 또는 하이드로카르빌의 예로는 이소프로필, 2-부테닐, 2-부티닐, 사이클로펜틸, 노르보르닐 등이 있다. 방향족 탄화수소 또는 하이드로카르빌에는 벤젠(페닐), 나프탈렌(나프틸), 안트라센 등이 포함된다.
옥사알킬은 하나 이상의 탄소(및 관련 수소)가 산소로 대체된 알킬 잔기를 지칭한다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메톡시프로폭시, 3,6,9-트리옥사데실 등이 있다. 옥사알킬이라는 용어는 당업계에서 이해되는 바와 같이 의도되며(미국 화학 협회에 의해 발행된 문헌[Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts, 196](단, 127(a)의 제한 없이)을 참조하시오), 즉 산소가 단일 결합을 통해 그의 인접한 원자에 결합된(에테르 결합을 형성한다) 화합물을 지칭하며; 이는 카르보닐 기에서 발견되는 바와 같은 이중 결합 산소를 지칭하지 않는다. 알콕시는 옥사알킬의 하위집합이며 선형 또는 분지형 배열의 기를 포함한다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등이 있다. 저급 알콕시는 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 기를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 1개, 2개 또는 3개의 수소 원자가 명시된 라디칼로 대체된다. 알킬 및 사이클로알킬의 경우, 3개 초과의 수소 원자가 불소로 대체될 수 있으며; 실제로, 이용 가능한 모든 수소 원자가 불소로 대체될 수 있다. 이러한 화합물(예를 들어, 퍼플루오로알킬)은 "할로탄화수소" 및 "할로알킬" 부류에 속한다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 아실은 카르보닐 작용기를 통해 모 구조에 부착된, 포르밀, 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8개의 탄소 원자로 구성된 선형, 분지형, 사이클릭 배열, 포화, 불포화 및 방향족 기, 및 이들의 조합을 지칭한다. 예로는 아세틸, 벤조일, 프로피오닐, 이소부티릴 등이 있다. 저급 아실은 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 기를 지칭한다. 이중 결합 산소가 치환체로서 지칭되는 경우 그 자체를 "옥소"라고 칭한다.
본원에 사용되고 당업자가 이해하는 바와 같이, "화합물"의 언급은 - 명백히 추가로 제한되지 않는 한 - 해당 화합물의 염을 포함하도록 의도된다. 따라서, 예를 들어 상기에 묘사된 "화학식 I의 화합물"이라는 표현은 하기 (3-아릴-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘의 염을 포함한다:
여기서 X는 대이온, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 음이온이다. 특정 실시양태에서, "화학식 I의 화합물"이라는 용어는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
"약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 대이온이 약학적으로 허용되는 무독성 산 및 염기로부터 유래하는 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 염에 적합한 약학적으로 허용되는 산에는 예를 들어 아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산(베실레이트), 벤조산, 붕산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 카본산, 시트르산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프틸렌설폰산, 질산, 올레산, 파모산, 판토텐산, 인산, 피발산, 폴리갈락투론산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 테오클라트산, p-톨루엔설폰산 등이 포함된다. 본 발명의 화합물에 적합한 약학적으로 허용되는 염기 부가염에는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속염, 또는 리신, 아르기닌, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기염이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 추가의 약학적으로 허용되는 염에는 적절한 경우, 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬에 부착된, 무독성 암모늄 양이온 및 카르복실레이트, 설포네이트 및 포스포네이트 음이온이 포함된다.
"치료 유효량"은 장애 또는 상태를 치료하기 위해 피험자에게 투여될 때 그러한 치료를 실시하기에 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 화합물은 방사성 표지된 형태로 존재할 수 있음이 인식될 것이다. 즉, 화합물은 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 함유하는 하나 이상의 원자를 함유할 수 있다. 대안적으로, 단일 구조의 복수의 분자는 자연에서 발견되는 동위원소 비율과 상이한 동위원소 비율로 발생하는 적어도 하나의 원자를 포함할 수 있다. 수소, 탄소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 방사성동위원소에는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 35S, 18F, 36Cl, 125I, 124I 및 131I이 포함된다. 상기 방사성동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 방사성동위원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 방사성동위원소가 제조 및 검출이 용이하기 때문에 특히 바람직하다. 동위원소 11C, 13N, 15O, 124I 및 18F를 함유하는 화합물은 양전자 방출 단층 촬영에 매우 적합하다. 본 발명의 방사성표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 편의상, 이러한 방사성 표지된 화합물을, 비-방사성 표지된 시약을 쉽게 이용할 수 있는 방사성 표지된 시약으로 대체하여 실시예 및 반응식에 개시된 과정을 수행함으로써 제조할 수 있다.
당업자는 본원에 기재된 화합물이 상기 기재된 바와 같이 적절하게 표지된 경우 HIPK2를 식별(즉 표지)하는 방법에 사용될 수 있음을 쉽게 인식할 것이다. 당업자에게 주지된 방법을 사용하여, HIPK2를 조직, 세포 및 세포소기관에 위치시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물을 원료 화학물질로서 투여하는 것이 가능할 수 있지만, 이를 약학 조성물로 제공하는 것이 바람직하다. 추가 양태에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 그의 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 치료 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분들과 상용성이고 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용"되어야 한다.
제형에는 경구, 비경구(피하, 피내, 근육내, 정맥내 및 관절내 포함), 직장 및 국소(진피, 협측, 설하 및 안구내 포함) 투여에 적합한 것들이 포함된다. 화합물을 바람직하게는 경구로 또는 주사(정맥내 또는 피하)로 투여한다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 주치의의 책임일 것이다. 그러나 사용되는 용량은 환자의 연령 및 성별, 치료하고자 하는 정확한 장애 및 그 중증도를 포함한 다수의 인자에 따라 변할 것이다. 또한, 상태 및 그 중증도에 따라 투여 경로가 달라질 수 있다. 제형을 편의상 단위 투여형으로 제공할 수 있으며 약학 분야에 주지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 긴밀하게 합한 다음, 필요한 경우 생성물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세 또는 정제와 같은 개별 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유적형 액체 유화액 또는 유중수적형 액체 유화액으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 일시주사, 연약제 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다.
상기에서 특별히 언급한 성분 이외에, 본 발명의 제형은 해당 제형의 유형을 고려하여 당업계에 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있음을 이해해야 한다, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제형은 풍미제를 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화시키는" 또는 "개선하는"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 이들 용어는 치료 중인 근원적인 장애를 근절하거나 개선시키는 형태로 치료적 이득을 얻기 위한 접근 방식을 지칭한다. 또한, 환자가 여전히 근원적인 장애를 앓고 있을 수 있음에도 불구하고 환자에게서 개선이 관찰되도록 상기 근원적인 장애와 관련된 생리적 증상 중 하나 이상을 근절하거나 개선시킴으로써 치료적 이득이 달성된다. 조성물은 특정 질환이 발생할 위험이 있는 환자에게, 또는 질환의 진단이 이루어지지 않았더라도 질환의 생리적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여될 수 있다.
"보호", "탈보호" 및 "보호된" 기능과 관련된 용어가 본 출원에서 나타날 수 있다. 이러한 용어는 당업자에 의해 잘 이해되고 일련의 시약을 사용한 순차적 치료를 수반하는 공정의 맥락에서 사용된다. 이러한 맥락에서 보호기는, 반응할 수 있지만 반응이 바람직하지 않은 공정 단계 동안 작용기를 가리기 위해 사용되는 기를 지칭한다. 보호기는 해당 단계에서는 반응을 방지하지만, 후속적으로 제거되어 원래의 작용기를 노출할 수 있다. 제거 또는 "탈보호"는 상기 작용기가 방해하는 반응 또는 반응들이 완료된 후에 발생한다. 따라서 본원에 기재된 공정에서와 같이 시약의 순서가 명시되면, 숙련가는 "보호기"로서 적합한 기를 쉽게 구상할 수 있다. 해당 목적에 적합한 기는 화학 분야의 표준 교과서, 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis by T.W. Greene, John Wiley & Sons, New York, 1991](본원에 참고로 포함된다)에 논의되어 있다.
유기 화학자가 사용하는 약어의 포괄적인 목록은 문헌[the Journal of Organic Chemistry]의 각 권 첫 번째 호에 나와 있다. 전형적으로 "표준 약어 목록"이라는 표제의 표에 제시된 목록이 본원에 참고로 포함된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물을 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 과정을 사용하여, 예를 들어 하기 기재된 바와 같은 일반 반응식에 예시된 방법에 의해, 또는 그의 변형에 의해 제조할 수 있다. 이러한 반응에서, 그 자체로서 공지되어 있지만 여기서는 언급하지 않은 변형을 활용하는 것도 가능하다. 출발 물질은 시판되거나, 실시예에 기재된 바와 같이 합성되거나, 또는 당업자에게 주지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
상기 반응식을 통해 제조된 본 발명의 화합물의 구체적인 예 및 하기에 기재된 루시페라제 선별에서의 시험 결과를 표 1에 나타낸다.
[표 1]
전형적인 합성은 하기와 같다:
실험 섹션
일반적인 정보: 모든 증발을 회전식 증발기를 사용하여 진공 하에서 수행하였다. 분석 샘플을 실온에서 진공 하에(1-5 ㎜Hg) 건조시켰다. 박층 크로마토그래피(TLC)를 실리카겔 플레이트상에서 수행하고, UV 광(214 및 254 ㎚)에 의해 스폿을 시각화하였다. 컬럼 및 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 실리카겔(200-300 메쉬)을 사용하여 수행하였다. 용매 시스템은 부피 기준 혼합물로서 보고된다. 모든 NMR 스펙트럼은 Bruker 400(400 MHz) 분광계상에 기록되었다. 1H 화학적 이동은, 내부표준으로서 중수소화된 용매를 사용하여 δ 값(ppm)으로 보고된다. 데이터는 하기와 같이 보고된다: 화학적 이동, 다중도(s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, br = 브로드, m = 다중선), 결합 상수(Hz), 적분. LCMS 스펙트럼은 전기분무 이온화에 의해 Agilent 1200 시리즈 6110 또는 6120 질량 분석기에서 획득되었으며 달리 표시된 경우를 제외하고, 일반적인 LCMS 조건은 하기와 같았다: Waters X Bridge C18 컬럼(50 ㎜ x 4.6 ㎜ x 3.5 um), 유량: 2.0 ㎖/분, 컬럼 온도: 40℃.
실시예 1: 에틸 2,2-디메틸-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트(0097-1)의 합성.
EtOH/DMF(1/1 v/v, 20 ㎖) 중의 0095-3(2 g, 8.4 mmol), Pd(OAc)2(190 ㎎, 0.84 mmol), dppf(932 ㎎, 1.68 mmol), TEA(3.4 g, 33.6 mmol)의 용액을 CO 분위기(3 Mpa) 하에 100℃에서 40시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소비 후(LCMS에 의해), 용액을 진공 하에서 농축시키고, 컬럼(PE:EA = 15:1)으로 정제하여 백색 고체로서 생성물 0097-1(1 g, 51% 수율)을 제공하였다.
에틸 4-브로모-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트(0097-2)의 합성.
DMSO/H2O(10 ㎖) 중의 화합물 0097-1(700 ㎎, 3 mmol)의 교반된 용액에 NBS(1.6 g, 9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시키고, 컬럼(PE:EA = 3:1)으로 정제하여 백색 고체로서 0097-2(750 ㎎, 76% 수율)를 제공하였다.
에틸 2,2-디메틸-2,7b-디하이드로-1aH-옥시레노[2',3':4,5]피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트(0097-3)의 합성.
THF(10 ㎖) 중의 0097-2(750 ㎎, 2.28 mmol) 및 KOH(255 ㎎, 4.56 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 용액을 진공 하에서 농축시키고, 컬럼(PE:EA = 3:1)으로 정제하여 백색 고체로서 생성물 0097-3(500 ㎎, 88% 수율)을 제공하였다.
에틸 3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트(0097-4)의 합성.
MeOH(10 ㎖) 중의 화합물 0097-3(300 ㎎, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C(30 ㎎, 10% w/w)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기(1.0 atm) 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 혼합물을 여과하고, MeOH로 세척하고, 여액을 진공 하에서 농축시키고, 컬럼(PE:EA = 2:1)으로 정제하여 무색 오일로서 생성물 0097-4(280 ㎎, 93% 수율)를 제공하였다.
3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산(0097-5)의 합성.
MeOH/H2O(4/1, 10 ㎖) 중의 0097-4(280 ㎎, 1.12 mmol) 및 KOH(314 ㎎, 5.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, pH가 6.0에 도달할 때까지 반응 혼합물을 1 M HCl로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물 0097-5(200 ㎎, 80% 수율)를 제공하였다.
6-(3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0097-01)의 합성.
DMF(5 ㎖) 중의 화합물 0097-5(150 ㎎, 0.67 mmol), 4-브로모-N'-하이드록시벤즈이미드아미드(160 ㎎, 0.81 mmol) 및 HBTU(384 ㎎, 1.01 mmol)의 교반된 용액에 DIEA(173 ㎎, 1.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트(5 ㎖) 중의 조 물질에 DBU(204 ㎎, 1.34 mmol) 및 NBS(240 ㎎, 1.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 원하는 생성물 SMS21032-0097-01(30 ㎎, 11% 수율)을 제공하였다.
Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안. 순도: 100%, Rt = 2.197분; MS 계산치: 402.24; MS 실측치: 402.2 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도: 99.59%, Rt = 10.582분.
실시예 2: 에틸 4-아미노-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트(0098-2)의 합성.
EtOH(10 ㎖) 중의 화합물 0097-3(330 ㎎, 1.33 mmol)의 교반된 용액에 NH4OH(12 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 용액을 진공 하에서 농축시켜 황색 고체로서 조 생성물 0098-2(350 ㎎, 98.9% 수율)를 제공하였다.
에틸 4-(3급-부톡시카르보닐아미노)-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트(0098-3)의 합성
DCM(10 ㎖) 중의 화합물 0098-2(350 ㎎, 1.32 mmol) 및 TEA(267 ㎎, 2.64 mmol)의 교반된 용액에 Boc2O(432 ㎎, 1.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 용액을 진공 하에서 농축시키고, 컬럼(PE:EA = 3:1)으로 정제하여 무색 오일로서 생성물 0098-3(170 ㎎, 35.2% 수율)을 제공하였다.
4-(3급-부톡시카르보닐아미노)-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산(0098-4)의 합성.
MeOH/H2O(4/1, 5 ㎖) 중의 0098-3(170 ㎎, 0.46 mmol) 및 KOH(130 ㎎, 2.3 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 혼합물을 pH가 6에 도달할 때까지 1 M HCl로 중화하였다. 용액을 진공 하에서 농축시키고, 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물 0098-4(120 ㎎, 77% 수율)를 제공하였다.
3급-부틸-6-(3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2, 3-b]피리딘-4-일카바메이트(0098-5)의 합성
DMF(10 ㎖) 중의 화합물 0098-4(120 ㎎, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 CDI(121 ㎎, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 4-브로모-N'-하이드록시벤즈이미드아미드(154 ㎎, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 컬럼(DCM:MeOH = 50:1)으로 정제하여 백색 고체로서 생성물 0098-5(150 ㎎, 80.6% 수율)를 제공하였다.
4-아미노-6-(3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0098-01)의 합성.
HCl/디옥산(4 M, 5 ㎖) 중의 화합물 0098-5(100 ㎎, 0.2 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 용액을 진공 하에서 농축시키고 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 원하는 생성물 SMS21032-0098-01(21 ㎎, 25.3% 수율)을 제공하였다.
Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안. 순도: 96.20%, Rt = 2.061분; MS 계산치: 417.26; MS 실측치: 417.2 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도: 98.49%, Rt = 9.810분.
실시예 3 및 4: 에틸 (S)-6-(3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘(SMS21032-0130) 및 에틸 (R)-6-(3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘(SMS21032-0131)의 합성
SMS21032-0130:
Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안. 순도는 99.3%이다. Rt = 2.496분; MS 계산치: 371.0; MS 실측치: 371.8 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도는 98.0%이다. Rt = 11.975분.
SMS21032-0131:
Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안. 순도는 99.4%이다. Rt = 2.491분; MS 계산치: 371.0; MS 실측치: 372.2 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도는 97.0%이다. Rt = 11.972분.
실시예 5: 6-(3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-올(SMS21032-0143)의 합성
MeOH(1 ㎖)/THF(2 ㎖) 중의 SMS21032-0142(40 ㎎, 0.1 mmol)의 용액에 NaBH4(4 ㎎, 0.1 mmol)를 5℃에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 오일로 농축시키고 이를 예비-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 SMS21032-0143(8 ㎎, 수율: 20%)을 제공하였다.
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안). 순도 100%, Rt = 2.245분; MS 계산치: 401.0; MS 실측치: 402.2 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도 99.3%, Rt = 10.808분; MS 계산치: 401.0; MS 실측치: 402.2 [M+H]+.
실시예 6: (R)-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산(0097-5a)의 합성.
MeOH/H2O(4/1, 10 ㎖) 중의 0097-4a(180 ㎎, 0.72 mmol) 및 NaOH(144 ㎎, 3.6 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 혼합물을 pH가 6에 도달할 때까지 1 M HCl로 중화하였다. 용액을 진공 하에서 농축시키고 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물 0097-5a(130 ㎎, 81%)를 제공하였다.
(R)-6-(3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0151-01)의 합성.
DMF(5 ㎖) 중의 화합물 0097-5a(70 ㎎, 0.32 mmol), 4-브로모벤즈이미드아미드(77 ㎎, 0.39 mmol) 및 HBTU(183 ㎎, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 DIEA(83 ㎎, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트(5 ㎖) 중의 조 물질에 DBU(98 ㎎, 0.64 mmol) 및 NBS(114 ㎎, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 원하는 생성물 SMS21032-0151-01(27 ㎎, 21% 수율)을 제공하였다.
Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안. 순도: 96.88%, Rt = 2.212분; MS 계산치: 402.24; MS 실측치: 401.8 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도: 96.03%, Rt = 10.749분.
실시예 7: (S)-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산(0097-5b)의 합성.
MeOH/H2O(4/1, 10 ㎖) 중의 0097-4b(190 ㎎, 0.76 mmol) 및 NaOH(152 ㎎, 3.8 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 혼합물을 pH가 6에 도달할 때까지 1 M HCl로 중화하였다. 용액을 진공 하에서 농축시키고, 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물 0097-5b(140 ㎎, 82.3%)를 제공하였다.
(S)-6-(3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0152-01)의 합성
DMF(5 ㎖) 중의 화합물 0097-5b(70 ㎎, 0.32 mmol), 4-브로모벤즈이미드아미드(77 ㎎, 0.39 mmol) 및 HBTU(183 ㎎, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 DIEA(83 ㎎, 0.64 mmol)를 첨가하였다 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트(5 ㎖) 중의 조 물질에 DBU(98 ㎎, 0.64 mmol) 및 NBS(114 ㎎, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 원하는 생성물 SMS21032-0152-01(25 ㎎, 19.5% 수율)을 제공하였다.
Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안. 순도: 100%, Rt = 2.214분; MS 계산치: 402.24; MS 실측치: 401.8 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도: 99.30%, Rt = 10.750분.
실시예 8: (3R,4S)-에틸 3,4-디하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트(0164-2)의 합성.
아세톤 중의 화합물 0164-1(120 ㎎, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 H2SO4(1 M, 3 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3를 사용하여 pH = 7로 중화하였다. 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼(PE/EA = 2:1)으로 정제하여 황색 오일로서 생성물 0164-2(80 ㎎, 62.5% 수율)를 제공하였다.
(3R,4S)-3,4-디하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산(0164-3)의 합성.
MeOH/H2O(4/1, 5 ㎖) 중의 0164-2(80 ㎎, 0.3 mmol) 및 NaOH(60 ㎎, 1.5 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 혼합물을 pH가 6에 도달할 때까지 1 M HCl로 중화하였다. 용액을 진공 하에서 농축시키고 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물 0164-3(55 ㎎, 76.7%)을 제공하였다.
(3R,4S)-6-(3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3,4-디올(SMS21032-0164-01)의 합성.
DMF(5 ㎖) 중의 화합물 0164-3(55 ㎎, 0.23 mmol), 4-브로모벤즈이미드아미드(56 ㎎, 0.28 mmol) 및 HBTU(133 ㎎, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 DIEA(60 ㎎, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트(5 ㎖) 중의 조 물질에 DBU(70 ㎎, 0.46 mmol) 및 NBS(82 ㎎, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 원하는 생성물 SMS21032-0164-01(28 ㎎, 29.2% 수율)을 제공하였다.
Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안. 순도: 96.88%, Rt = 2.078분; MS 계산치: 418.24; MS 실측치: 418.3 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도: 99.50%, Rt = 9.860분.
실시예 9: (3S,4R)-에틸 3,4-디하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트(0165-2)의 합성.
아세톤 중의 화합물 0165-1(130 ㎎, 0.52 mmol)의 교반된 용액에 H2SO4(1 M, 3 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3를 사용하여 pH = 7로 중화하였다. 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼(PE:EA = 2:1)으로 정제하여 황색 오일로서 생성물 0165-2(90 ㎎, 64.7% 수율)를 제공하였다.
(3S,4R)-3,4-디하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산(0165-3)의 합성.
MeOH/H2O(4/1, 5 ㎖) 중의 0165-2(90 ㎎, 0.34 mmol) 및 NaOH(68 ㎎, 1.7 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 혼합물을 pH가 6에 도달할 때까지 1 M HCl로 중화하였다. 용액을 진공 하에서 농축시키고 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물 0165-3(60 ㎎, 73.8%)을 제공하였다.
(3S,4R)-6-(3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3- b]피리딘-3,4-디올(SMS21032-0165-01)의 합성.
DMF(5 ㎖) 중의 화합물 0165-3(60 ㎎, 0.25 mmol), 4-브로모벤즈이미드아미드(60 ㎎, 0.3 mmol) 및 HBTU(143 ㎎, 0.38 mmol)의 교반된 용액에 DIEA(65 ㎎, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트(5 ㎖) 중의 조 물질에 DBU(76 ㎎, 0.5 mmol) 및 NBS(89 ㎎, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후 (LCMS에 의해), 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 원하는 생성물 SMS21032-0165-01(27 ㎎, 26% 수율)을 제공하였다.
Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안. 순도: 97.44%, Rt = 2.076분; MS 계산치: 418.24; MS 실측치: 418.2 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도: 100%, Rt = 9.858분.
실시예 10 및 11: (R)-6-(3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-올(SMS21032-0171) 및 (S)-6-(3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-올(SMS21032-0172)의 합성
6-(3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4(3H)-온(SMS21032-0142)의 합성
1-(5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸부트-2-엔-1-온(142-1)의 합성
DCM(160 ㎖) 중의 0095-3(1 g, 3.67 mmol)의 용액에 MnO2(6.71 g, 77.17 mmol)를 실온에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 여과하고 오일로 농축시키고, 이를 c.c.(EA:PE = 1:30)로 정제하여 황색 액체로서 142-1(0.71 g, 수율: 72%)을 제공하였다.
6-브로모-2,2-디메틸-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4(3H)-온(142-2)의 합성
DCM(150 ㎖) 중의 142-1(2.9 g, 10.74 mmol)의 용액에 BCl3(55 ㎖)을 -45℃에서 적가하고, 첨가가 완료되면 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NaHCO3로 급냉시키고, DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 염수(50 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 오일로 농축시키고, 이를 c.c.(EA:PE = 1:3)로 정제하여 황색 고체로서 142-2(1.3 g, 수율: 47%)를 제공하였다.
6'-브로모-2',2'-디메틸-2',3'-디하이드로스피로[[1,3]디옥솔란-2,4'-피라노[2,3-b]피리딘](142-3)의 합성
톨루엔(10 ㎖) 중의 142-2(200 ㎎, 0.78 mmol)의 용액에 에틸렌 글리콜(97 ㎎, 1.56 mmol), TsOH(8 ㎎, 0.16 mmol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 고체로 농축시켜 황색 고체로서 142-3(100 ㎎, 수율: 43%)을 제공하였다.
메틸 2',2'-디메틸-2',3'-디하이드로스피로[[1,3]디옥솔란-2,4'-피라노[2,3-b]피리딘]-6'-카르복실레이트(142-4)의 합성
DMF(6 ㎖)/MeOH(6 ㎖) 중의 142-3(400 ㎎, 1.33 mmol)의 용액에 TEA(674 ㎎, 6.66 mmol), dppf(111 ㎎, 0.20 mmol), Pd(OAc)2(45 ㎎, 0.20 mmol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 CO(3 bar) 하에서 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 여과하고 여액을 농축시키고, 잔류물을 EA(50 ㎖)로 희석하고, 염수(30 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 에서 건조시켰다. 여과하고 여액을 오일로 농축시키고, 이를 c.c.(EA:PE = 1:4)로 정제하여 황색 오일로서 142-4(330 ㎎, 수율: 89%)를 제공하였다.
2',2'-디메틸-2',3'-디하이드로스피로[[1,3]디옥솔란-2,4'-피라노[2,3-b]피리딘]-6'-카르복실산(142-5)의 합성
MeOH(2 ㎖)/THF(1 ㎖) 중의 142-4(110 ㎎, 0.4 mmol)의 용액에 H2O(0.5 ㎖) 중의 NaOH(40 ㎎, 0.99 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체로 농축시키고, HCl(2N)로 pH = 5로 산성화하고, 이어서 농축시켜 조 고체로서 142-5를 제공하였다.
6'-(3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2',2'-디메틸-2',3'-디하이드로스피로[[1,3]디옥솔란-2,4'-피라노[2,3-b]피리딘](SMS21032-0169)의 합성
디옥산(15 ㎖) 중의 142-5(조 물질), 4-브로모-N'-하이드록시-벤즈아미딘(105 ㎎, 0.50 mmol)의 용액에 DCC(131 ㎎, 0.64 mmol)를 실온에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 오일로 농축시키고, 잔류물을 예비 HPLC로 추가로 정제하여 백색 고체로서 SMS21032-0169(10 ㎎, 2단계에 대해 5.6% 수율)를 제공하였다.
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안), 순도: 96.6%, Rt = 2.481분; MS 계산치: 399.0; MS 실측치: 400.2 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도: 97.0%, Rt = 11.932분. MS 계산치: 399.0; MS 실측치: 400.2 [M+H]+.
THF(3 ㎖) 중의 SMS21032-0169(조 물질)의 용액에 HCl(2 N, 0.2 ㎖)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 오일로 농축시키고, DCM(10 ㎖)으로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 여액을 고체로 농축시켰다. 조 물질을 MeOH로 세척하여 백색 고체로서 SMS21032-0142(25 ㎎, 수율: 16%)를 제공하였다.
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안). 순도: 96.6%, Rt = 2.481분; MS 계산치: 399.0; MS 실측치: 400.2 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도는 96.4%이다. Rt = 7.558분. 순도: 97.0%, Rt = 11.932분. MS 계산치: 399.0; MS 실측치: 400.2 [M+H]+.
6-(3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-올(171-2)의 합성
MeOH/THF(2 ㎖/2 ㎖) 중의 SMS21032-0142(70 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 NaBH4(13.2 ㎎, 0.35 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 5℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(LCMS에 의해), 물(10 ㎖) 및 디클로로메탄(10 ㎖)을 용액에 첨가하고, 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(2 x 10 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기 용액을 물, 이어서 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 예비-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 171-2(30 ㎎, 수율: 43%)를 제공하였다.
(R)-6-(3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-올(SMS21032-0171) 및 (S)-6-(3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-올(SMS21032-0172)의 합성
SMS21032-0171 및 SMS21032-0172를, MeOH를 이동상으로 하여 CHIRALCEL OX-10 컬럼(30 x 250 ㎜, 10 um)을 사용하여 키랄 HPLC로 분리시켰다. SMS21032-0171(10 ㎎)은 첫 번째 용출 화합물이고 SMS21032-0172(10 ㎎)는 두 번째 용출 화합물이었다.
SMS21032-0171
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안). 순도: 100%, Rt = 2.200분; MS 계산치: 401.0; MS 실측치: 402.0 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도 100%, Rt = 10.607분; MS 계산치: 401.0; MS 실측치: 402.2 [M+H]+.
SMS21032-0172
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안). 순도 100%, Rt = 2.206분; MS 계산치: 401.0; MS 실측치: 402.0 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도 100%, Rt = 10.599분; MS 계산치 401.0; MS 실측치 402.2 [M+H]+.
실시예 12: (R)-6-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0173-01)의 합성.
DMF(5 ㎖) 중의 화합물 0097-5a(50 ㎎, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 CDI(72 ㎎, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 4-클로로-N'-하이드록시벤즈이미드아미드(88 ㎎, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물 SMS21032-0173-01(14 ㎎, 17.8% 수율)을 제공하였다.
Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안. 순도: 98.55%, Rt = 2.191분; MS 계산치: 357.79; MS 실측치: 358.4 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도: 99.77%, Rt = 10.470분.
실시예 13: (S)-6-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0174-01)의 합성.
DMF(5 ㎖) 중의 화합물 0097-5b(60 ㎎, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 CDI(88 ㎎, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 4-클로로-N'-하이드록시벤즈이미드아미드(96 ㎎, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물 SMS21032-0174-01(21 ㎎, 21.8% 수율)을 제공하였다.
Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안. 순도: 98.47%, Rt = 2.191분; MS 계산치: 357.79; MS 실측치: 358.3 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도: 99.79%, Rt = 10.470분.
실시예 14: (R)-2,2-디메틸-6-(3-(티아졸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0182-01)의 합성.
DMF(5 ㎖) 중의 화합물 0097-5a(40 ㎎, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 CDI(59 ㎎, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 154-2(52 ㎎, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물 SMS21032-0182-01(7.2 ㎎, 12% 수율)을 제공하였다.
Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안. 순도: 98.63%, Rt = 1.598분; MS 계산치: 330.36; MS 실측치: 331.3 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도: 96.44%, Rt = 7.244분.
실시예 15: 5-브로모-N'-하이드록시티오펜-2-카르복스이미드아미드의 합성
EtOH(10 ㎖) 중의 화합물 0123-1(200 ㎎, 1.07 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(150 ㎎, 2.14 mmol)의 교반된 용액에 TEA(325 ㎎, 3.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 용액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 생성물 0123-2(200 ㎎, 85% 수율)를 제공하였다.
실시예 16: (S)-2,2-디메틸-6-(3-(티아졸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0183-01)의 합성.
DMF(5 ㎖) 중의 화합물 0097-5b(40 ㎎, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 CDI(59 ㎎, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 N'-하이드록시티아졸-2-카르복스이미드아미드(52 ㎎, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물 SMS21032-0183-01(22 ㎎, 37% 수율)을 제공하였다.
Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안. 순도: 99.02%, Rt = 1.597분; MS 계산치: 330.36; MS 실측치: 331.4 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도: 94.10%, Rt = 7.258분.
실시예 17: (R)-2,2-디메틸-6-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0184-01)의 합성.
DMF(5 ㎖) 중의 화합물 0097-5a(40 ㎎, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 CDI(59 ㎎, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 158-2(51 ㎎, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물 SMS21032-0184-01(16 ㎎, 27% 수율)을 제공하였다.
Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안. 순도: 97.38%, Rt = 1.492분; MS 계산치: 327.34; MS 실측치: 328.3 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도: 100%, Rt = 6.715분.
실시예 18: (S)-2,2-디메틸-6-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0185-01)의 합성.
DMF(5 ㎖) 중의 화합물 0097-5b(40 ㎎, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 CDI(59 ㎎, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 158-2(51 ㎎, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물 SMS21032-0185-01(11 ㎎, 18.6% 수율)을 제공하였다.
Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안. 순도: 97.12%, Rt = 1.492분; MS 계산치: 327.34; MS 실측치: 328.4 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도: 100%, Rt = 6.701분.
실시예 19: (S)-6-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘(SMS21032-0187-01)의 합성.
THF 중의 화합물 SMS21032-0174(60 ㎎, 0.17 mmol) 및 CH3I(121 ㎎, 0.85 mmol)의 교반된 용액에 NaH(13 ㎎, 0.51 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 물을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 농축시키고, 예비-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물 SMS21032-0187-01(37 ㎎, 59% 수율)을 제공하였다.
Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안. 순도: 100%, Rt = 2.461분; MS 계산치: 371.82; MS 실측치: 372.2 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도: 100%. Rt = 11.848분.
실시예 20: (S)-6-(3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0190)의 합성.
DMF(5 ㎖) 중의 0097-5b(120 ㎎, 0.54 mmol)의 용액에 CDI(174.39 ㎎, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 (Z)-4-플루오로-N'-하이드록시벤즈이미드아미드(124.29 ㎎, 0.81 mmol)를 이 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열였다. 출발 물질 소비 후, 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 SMS21032-0190(43 ㎎, 23.41% 수율)을 제공하였다.
Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안. 순도: 99.10%, Rt = 2.041분; MS 실측치: 342.3 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안, 순도: 99.14%, Rt = 9.643분.
실시예 21: N'-하이드록시-4-메틸벤즈이미드아미드(0191-2)의 합성.
EtOH(10 ㎖) 중의 화합물 0191-1(500 ㎎, 4.27 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(594 ㎎, 8.54 mmol)의 교반된 용액에 TEA(1.3 g, 12.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 용액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 밝은 황색 액체로서 생성물 0191-2(510 ㎎, 79.7% 수율)를 제공하였다.
(S)-2,2-디메틸-6-(3-p-톨릴-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0191-01)의 합성.
DMF(5 ㎖) 중의 화합물 0097-5b(50 ㎎, 0.23 mmol)의 교반 용액에 CDI(75 ㎎, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 0191-2(69 ㎎, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물 SMS21032-0191-01(45 ㎎, 58% 수율)을 제공하였다.
Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안. 순도: 100%, Rt = 2.155분; MS 계산치: 337.37; MS 실측치: 338.1 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도: 99.74%, Rt = 10.194분.
실시예 22: (Z)-3,4-디클로로-N'-하이드록시벤즈이미드아미드(0192-2)의 합성.
에탄올(15 ㎖) 중의 0192-1(1 g, 5.81 mmol)의 용액에 NH2OH-HCl(808 ㎎, 11.63 mmol) 및 TEA(3.2 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 출발 물질 소비 후(LCMS에 의해), 용매를 제거하고, 물(100 ㎖)을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 0192-2(600 ㎎, 수율: 50%)를 제공하였다.
(S)-6-(3-(3,4-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0192-01)의 합성
DMF(4 ㎖) 중의 화합물 0097-5b(22 ㎎, 97.54 umol))의 용액에 CDI(800 ㎎, 4.93 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 약 30분 동안 교반하고, 이어서 0192-2(40 ㎎, 185.08 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 추출하고 예비-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 원하는 생성물 SMS21032-0192-01(13 ㎎, 수율: 33.8%)을 제공하였다.
Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안. 순도: 99.18%, Rt = 2.359분; MS 계산치: 391.1; MS 실측치: 392.2 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도: 99.38%, Rt = 11.393분.
실시예 23: (S)-6-(3-(5-클로로티아졸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0193)의 합성
톨루엔(20 ㎖) 중의 에틸렌 글리콜(2.2 g, 35.36 mmol), 티아졸-2-카브알데히드(2.0 g, 17.68 mmol)의 용액에 TsOH(92.08 ㎎, 1.77 mmol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. EA(50 ㎖)로 희석하고, 염수(50 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 여액을 농축시켜 황색 액체로서 193-1(2.5 g, 수율: 90%)을 제공하였다.
THF(20 ㎖) 중의 193-1(1 g, 6.36 mmol)의 용액에 n-BuLi(3.1 ㎖, 헥산 중 2.5 M)를 -78℃에서 적가하고, 첨가가 완료되면, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 CCl4(3.1 ㎖)를 5분 동안 적가하고, 이어서 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 ㎖)로 급냉시키고, EA(35 ㎖*2)로 추출하고, EA 상을 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 여액을 오일로 농축시키고 CC(EA:PE = 1:4)로 정제하여 황색 액체로서 193-2(0.9 g, 수율: 75%)를 제공하였다.
THF(10 ㎖) 중의 193-2(0.91 g, 4.75 mmol)의 용액에 HCl(2 N, 5 ㎖)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. EA(40 ㎖)를 첨가하고, 물(30 ㎖), 포화된 NaHCO3(40 ㎖*2)으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 여액을 오일로 농축시키고, CC(EA:PE = 1:10)로 정제하여 황색 액체로서 193-3(0.35 g, 수율: 50%)을 제공하였다.
EtOH(10 ㎖) 중의 193-3(350 ㎎, 2.37 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(247 ㎎, 3.56 mmol), 피리딘(1.88 g, 23.72 mmol)을 실온에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 오일로 농축시키고, EA(20 ㎖)로 희석하고, 이어서 염수(15 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 여액을 농축시켜 갈색 고체로서 193-4(371 ㎎, 수율: 96%)를 제공하였다.
THF(3 ㎖) 중의 193-4(340 ㎎, 2.09 mmol)의 용액에 CDI(452 ㎎, 3.14 mmol)를 실온에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. EA(40 ㎖)로 희석하고, 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 여액을 농축시켜 황색 오일로서 193-5(250 ㎎, 수율: 83%)를 제공하였다.
EtOH(15 ㎖) 중의 193-5(250 ㎎, 1.73 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(144 ㎎, 2.07 mmol), TEA(700 ㎎, 6.92 mmol, 964.02 uL)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 고체로 농축시키고, EA(80 ㎖)로 희석하고, 물(10 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 여액을 농축시켜 갈색 고체로서 193-6(235 ㎎, 수율: 77%)을 제공하였다.
DMF(3 ㎖) 중의 0097-5b(60 ㎎, 269 umol)의 용액에 HATU(112 ㎎, 296 umol)를 실온에서 첨가하고, 이어서 193-6(53 ㎎, 296 umol) DIPEA(52 ㎎, 403 umol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(20 ㎖)로 희석하고, EA(20 ㎖)로 추출하고, EA 상을 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일로서 193-7(70 ㎎, 수율: 68%)을 제공하였다.
DMF(3 ㎖) 중의 193-7(24 ㎎, 62.69 umol)의 용액을 8시간 동안 125℃로 가열하였다. 물(10 ㎖)로 희석하고, EA(20 ㎖)로 추출하고, EA 상을 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 오일로 농축시키고 예비-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 SMS21032-0193(8 ㎎, 수율: 35%)을 제공하였다.
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안). 순도: 100%, Rt = 1.866분; MS 계산치: 364.0; MS 실측치: 365.0 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도: 100%, Rt = 8.528분. MS 계산치: 364.0; MS 실측치: 365.2 [M+H]+.
실시예 24: (S)-2,2-디메틸-6-(3-(5-메틸티아졸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸 -5-일)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2, 3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0194)의 합성.
THF(5 ㎖) 중의 5-메틸티아졸(500 ㎎, 5.0 mmol)의 용액에 n-BuLi(2 ㎖)를 -78℃에서 적가하고, 이어서 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, DMF(553 ㎎, 7.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl로 급냉시키고, EA(30 ㎖)로 추출하고, EA 상을 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 여액을 오일로 농축시키고 CC(EA:PE = 1:8)로 정제하여 황색 오일로서 194-1(32 ㎎, 수율: 50%)을 제공하였다.
EtOH(1 ㎖) 중의 194-1(50 ㎎, 393 umol)의 용액에 피리딘(0.2 ㎖), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(55 ㎎, 786 umol)를 실온에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)로 희석하고, EA(15 ㎖*2)로 추출하고, EA 상을 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 여액을 농축시켜 백색 고체로서 194-2(51 ㎎, 수율: 91%)를 제공하였다.
DCM(3 ㎖) 중의 194-2(50 ㎎, 352 umol)의 용액에 CDI(68 ㎎, 422 umol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)로 희석하고, DCM(20 ㎖)으로 추출하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 액체로서 194-3(30 ㎎, 수율: 69%)을 제공하였다.
EtOH(5 ㎖) 중의 194-3(40 ㎎, 322 umol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(45 ㎎, 644 umol), TEA(33 ㎎, 322 umol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 고체로 농축시키고, EA(10 ㎖)로 희석하고, 이어서 여과하고 고체를 EA로 세척하고, 여액을 농축시켜 백색 고체로서 194-4(25 ㎎, 수율: 49%)를 제공하였다.
DMF(1 ㎖) 중의 0097-5b(60 ㎎, 269 umol)의 용액에 실온에서 HATU(112 ㎎, 296 umol)를 첨가하고, 이어서 194-4(47 ㎎, 296 umol), DIPEA(52 ㎎, 403 umol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)로 희석하고, EA(20 ㎖)로 추출하고, EA 상을 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일로서 194-5(80 ㎎, 수율: 82%)를 제공하였다.
DMF(2 ㎖) 중의 194-5(80 ㎎, 221 umol)의 용액을 8시간 동안 125℃로 가열하였다. 물(10 ㎖)로 희석하고, EA(20 ㎖)로 추출하고, EA 상을 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 오일로 농축시키고 예비-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 SMS21032-0194(10 ㎎, 수율: 13%)를 제공하였다.
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안). 순도: 100%, Rt = 1.705분; MS 계산치: 344.1; MS 실측치: 345.1 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도: 100%, Rt = 7.587분. MS 계산치: 344.1; MS 실측치: 345.2 [M+H]+.
실시예 25: (R)-6-(3-(5-클로로티아졸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0197)의 합성.
DMF(3 ㎖) 중의 0097-5a(50 ㎎, 224 umol)에 EDC(56 ㎎, 291 umol) DMAP(3 ㎎, 22 umol)를 실온에서 첨가하고, 이어서 193-6(44 ㎎, 246 umol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(20 ㎖)로 희석하고, EA(20 ㎖)로 추출하고, EA 상을 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일로서 197-1(55 ㎎, 수율: 64%)을 제공하였다.
DMF(2 ㎖) 중의 197-1(55 ㎎, 144 umol)의 용액을 6시간 동안 125℃로 가열하였다. 물(10 ㎖)로 희석하고, EA(20 ㎖)로 추출하고, EA 상을 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 오일로 농축시키고 예비-HPLC로 정제하여 황색 고체로서 SMS21032-0197(10 ㎎, 수율: 19%)을 제공하였다.
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안). 순도: 100%, Rt = 1.909분; MS 계산치: 364.0; MS 실측치: 365.1 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도: 100%, Rt = 8.516분. MS 계산치: 364.0; MS 실측치: 365.2 [M+H]+.
실시예 26: (R)-2,2-디메틸-6-(3-(5-메틸티아졸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0198)의 합성
DMF(5 ㎖) 중의 0097-5a(50 ㎎, 224 umol)의 용액에 CDI(44 ㎎, 269 umol)를 첨가하고, 이어서 194-4(35 ㎎, 224 umol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 물(10 ㎖)로 희석하고, EA(20 ㎖)로 추출하고, EA 상을 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 오일로 농축시키고 예비-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 SMS21032-0198(7 ㎎, 수율: 9%)을 제공하였다.
Agilent LCMS 1200-6110, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 0.05% TFA] 및 5%[CH3CN + 0.05% TFA]에서 0%[물 + 0.05% TFA] 및 100%[CH3CN + 0.05% TFA]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.05분 내에 95%[물 + 0.05% TFA] 및 5%[CH3CN + 0.05% TFA]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안. 순도: 99.6%, Rt = 1.583분; MS 계산치: 344.1; MS 실측치: 345.3 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도: 100%, Rt = 7.548분. MS 계산치: 344.1; MS 실측치: 345.2 [M+H]+.
실시예 27: (R)-6-(3-(4-클로로티아졸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0199)의 합성
THF(15 ㎖) 중의 4-클로로티아졸(1.0 g, 8.36 mmol)의 용액에 n-BuLi(4 ㎖)를 -78℃에서 적가하고, 이어서 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, DMF(673 ㎎, 9.20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 물(20 ㎖)로 급냉시키고, EA(35 ㎖*2)로 추출하고, EA 상을 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 여액을 오일로 농축시키고 CC(EA:PE = 1:10)로 정제하여 백색 고체로서 199-1(371 ㎎, 수율: 30%)을 제공하였다.
EtOH(10 ㎖) 중의 199-1(370 ㎎, 2.51 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(261 ㎎, 3.76 mmol), 피리딘(1.98 g, 25.07 mmol)을 실온에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 오일로 농축시키고, EA(50 ㎖)로 희석하고, 이어서 염수(25 ㎖)로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 여액을 농축시켜 백색 고체로서 199-2(270 ㎎, 수율: 66%)를 제공하였다.
THF(10 ㎖) 중의 199-2(240 ㎎, 1.48 mmol)의 용액에 CDI(359 ㎎, 2.21 mmol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EA(35 ㎖)로 희석하고, 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 여액을 농축시켜 황색 액체로서 199-3(200 ㎎, 수율: 94%)을 제공하였다.
EtOH(10 ㎖) 중의 199-3(200 ㎎, 1.38 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(115 ㎎, 1.66 mmol), TEA(560 ㎎, 5.53 mmol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 고체로 농축시키고, EA(80 ㎖)로 희석하고, 물(10 ㎖)로 세척하고, EA 상을 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 여액을 농축시켜 황색 고체로서 199-4(210 ㎎, 수율: 85%)를 제공하였다.
DMF(1 ㎖) 중의 0097-5a(60 ㎎, 269 umol) 용액에 EDC(62 ㎎, 323 umol), DMAP(3 ㎎, 27 umol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 199-4(46 ㎎, 296 umol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)로 희석하고, EA(20 ㎖)로 추출하고, EA 상을 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 농축하여 황색 오일로서 199-5(65 ㎎, 수율: 67%)를 제공하였다.
DMF(3 ㎖) 중의 199-5(65 ㎎, 179 umol)의 용액을 6시간 동안 125℃로 가열하였다. 물(10 ㎖)로 희석하고, EA(20 ㎖)로 추출하고, EA 상을 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 오일로 농축시키고 예비-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 SMS21032-0199(10 ㎎, 수율: 16%)를 제공하였다.
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안). 순도: 100%, Rt = 1.826분; MS 계산치: 364.0; MS 실측치: 365.0 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도: 100%, Rt = 8.140분. MS 계산치: 364.0; MS 실측치: 365.2 [M+H]+.
실시예 28: (S,E)-4-클로로-N'-(3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6-카르보닐옥시)티아졸-2-카르복스이미드아미드(200-1)의 합성
DMF(1 ㎖) 중의 0097-5b(60 ㎎, 269 umol) 용액에 EDC(62 ㎎, 323 umol), DMAP(3 ㎎, 27 umol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 199-4(46 ㎎, 296 umol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)로 희석하고, EA(20 ㎖)로 추출하고, EA 상을 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일로서 200-1(60 ㎎, 수율: 62%)을 제공하였다.
(S)-6-(3-(4-클로로티아졸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2, 3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0200)의 합성
DMF(3 ㎖) 중의 199-5(60 ㎎, 165 umol)의 용액을 6시간 동안 125℃로 가열하였다. 물(10 ㎖)로 희석하고, EA(20 ㎖)로 추출하고, EA 상을 염수(20 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과하고 오일로 농축시키고 예비-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 SMS21032-0200(9 ㎎, 수율: 16%)을 제공하였다.
LC-MS(Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안). 순도: 100%, Rt = 1.833분; MS 계산치: 364.0; MS 실측치: 365.0 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안. 순도: 100%, Rt = 8.135분. MS 계산치: 364.0; MS 실측치: 365.2 [M+H]+.
실시예 29: 1-에틸-1H-피라졸-3-카르보니트릴(201-1)의 합성
DMF(10 ㎖) 중의 201-0(1.0 g, 10.74 mmol)의 교반된 용액에 요오도에탄(2.01 g, 12.89 mmol) 및 Cs2CO3(6.99 g, 21.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 물로 급냉시키고 이어서 EA(30 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 1/1)로 정제시켜 백색 고체로서 201-1(1.1 g, 84.62% 수율)을 수득하였다.
(Z)-1-에틸-N'-하이드록시-1H-피라졸-3-카르복스이미드아미드(201-2)의 합성
EtOH(10 ㎖) 중의 201-1(1.1 g, 9.08 mmol)의 용액에 NH2OH·HCl(946.45 ㎎, 13.62 mmol) 및 TEA(2.76 g, 27.24 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 물(30 ㎖)을 첨가하고 수성상을 에틸 아세테이트(40 ㎖ x 3)로 추출하고, 합한 유기상을 물(50 ㎖ x 3)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 201-2(1.3 g, 92.92% 수율)를 수득하였다.
(R)-6-(3-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0201)의 합성
DMF(5 ㎖) 중의 0097-5a(50 ㎎, 223.98 umol)의 용액에 CDI(72.63 ㎎, 447.96 umol) 및 201-2(51.80 ㎎, 335.97 umol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 이 혼합물을 120℃로 3시간 동안 가열하였다. 출발 물질 소비 후, 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 SMS21032-0201(20.5 ㎎, 26.81% 수율)을 수득하였다.
Agilent LCMS 1200-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 2.0 ㎖/분; 이동상: 1.6분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 1.4분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 0.7분 동안, 순도: 99.62%, Rt = 1.660분; MS 실측치: 342.3 [M+H]+.
Agilent HPLC 1200, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 10분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 5분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 5분 동안, 순도: 100%, Rt = 7.583분.
실시예 30: (S)-6-(3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0211-01)의 합성
EtOH(10 ㎖) 및 H2O(5 ㎖) 중의 3-클로로벤조니트릴(500.0 ㎎, 3.63 mmol, 438.60 uL) 및 NH2OH.HCl(1.00 g, 14.54 mmol)의 혼합물에 Na2CO3(847.59 ㎎, 8.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 NBK0071-2-R1이 완전히 소비되었음을 가리켰다. LCMS의 순도는 ~87%였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 3-클로로-N'-하이드록시-벤즈아미딘(1.65 g, 3.63 mmol, 99.79% 수율, 37.5% 순도)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 약간의 염이 상기 중에 남아있었다. 생성물을 어떠한 정제도 없이 다음 단계 반응에 사용하였다.
DMF(3 ㎖) 중의 (3S)-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산(60.0 ㎎, 268.79 umol)의 혼합물에 CDI(77.38 ㎎, 537.57 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-클로로-N'-하이드록시-벤즈아미딘(244.56 ㎎, 537.57 umol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 온도를 120℃까지 가온하고 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS(NBK0071-6-P1-1)는 원하는 생성물이 생성되었음을 보여주었다. 혼합물을 NBK0071-4와 합하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 예비 HPLC에 의해 정제하였다. (3S)-6-[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸-3,4-디하이드로피라노[2,3-b]피리딘-3-올(38 ㎎, 106.21 umol, 순도 100%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 29.6%
Agilent LCMS 21500-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.5 ㎖/분; 이동상: 2분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 95%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 4분 동안, 최종적으로 2분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건하에서 2분동안, 순도: 96.35%, Rt = 1.942분; MS 실측치: 357.8 [M+H]+.
Agilent HPLC 1260-03, Agilent Eclipse C18 Plus 4.6X100 ㎜ 3.5 um; 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 14분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 8분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 6분 동안. 순도: 99.85%, Rt = 10.279분.
실시예 31: (R)-6-(3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0212-01)의 합성
(3R)-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산(80 ㎎, 358.38 umol) 및 이어서 CDI(103.18 ㎎, 716.77 umol)를 DMF(1.5 ㎖)에 용해하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 3-클로로-N'-하이드록시-벤즈아미딘(326.07 ㎎, 716.77 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 LC-MS로 시험하였다. 결과는 출발 물질이 완전히 반응하였음을 보여주었다. 이어서 혼합물을 여과하였다. 조 생성물을 예비-HPLC로 정제하였다. (3R)-6-[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸-3,4-디하이드로피라노[2,3-b]피리딘-3-올(50 ㎎, 139.75 umol, 38.99% 수율)을 수득하였다.
Agilent LCMS 21500-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.5 ㎖/분; 이동상: 2분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 95%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 4분 동안, 최종적으로 2분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 2분 동안, 순도: 98.42%, Rt = 1.970분; MS 실측치: 357.8 [M+H]+.
Agilent HPLC 1260-03, 컬럼: Agilent Eclipse C18 Plus 4.6X100 ㎜ 3.5 um; 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 14분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 8분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 6분 동안, 순도: 99.85%, Rt = 10.279분.
실시예 32: (Z)-N'-하이드록시옥사졸-2-카르복스이미드아미드(0213-1)의 합성
EtOH(5 ㎖) 중의 옥사졸-2-카르보니트릴(0.2 g, 2.13 mmol)의 혼합물에 NH2OH(561.28 ㎎, 8.50 mmol, 50% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS(NBK0071-52-P1-1)는 원하는 생성물이 생성되었고 순도가 100%임을 보여주었다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. N'-하이드록시옥사졸-2-카복스아미딘(260 ㎎, 2.05 mmol, 96.22% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
(S)-2,2-디메틸-6-(3-(옥사졸-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0213-01)의 합성
DMF(3 ㎖) 중의 (3S)-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산(60 ㎎, 268.79 umol)의 혼합물에 디(이미다졸-1-일)메탄온(87.17 ㎎, 537.57 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 N'-하이드록시옥사졸-2-카르복스아미딘(47.83 ㎎, 376.30 umol)을 첨가하고 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물이 생성되었음을 보여주었다. 생성물을 예비 HPLC(염기)에 의해 정제하였다. (3S)-2,2-디메틸-6-(3-옥사졸-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4-디하이드로피라노[2,3-b]피리딘-3-올(35 ㎎, 106.91 umol, 순도 96%)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 41.4%.
Agilent LCMS 290520-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.5 ㎖/분; 이동상: 2분 내에 95%[물 + 0.05 FA] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 0.05% FA] 및 95%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 4분 동안, 최종적으로 2분 내에 95%[물 + 0.05 FA] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 2분 동안, 순도: 100%, Rt = 1.901분; MS 실측치: 314.9 [M+H]+.
Agilent HPLC 1260-03, Agilent Eclipse C18 Plus 4.6X100 ㎜ 3.5 um; 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 14분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 8분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 6분 동안, 순도: 96.35%, Rt = 8.279분.
실시예 33: (R)-2,2-디메틸-6-(3-(피리미딘-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(0214)의 합성
(R)-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산(80 ㎎, 446.39 umol) 및 CDI(128.52 ㎎, 892.78 umol)을 DMF(2 ㎖)에 용해하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. N'-하이드록시옥사졸-2-카르복스아미딘(113.47 ㎎, 892.78 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 LC-MS로 시험하였다. 그 결과 출발 물질이 완전히 반응하여 표적 화합물이 형성되는 것으로 나타났다.
(3R)-2,2-디메틸-6-(3-옥사졸-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4-디하이드로피라노[2,3-b]피리딘-3-올(35 ㎎, 111.36 umol, 24.95% 수율)을 예비-HPLC로 정제했하였다.
Agilent LCMS 21500-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.5 ㎖/분; 이동상: 2분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 95%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 4분 동안, 최종적으로 2분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 2분 동안, 순도: 98.85%, Rt = 1.804분; MS 실측치: 314.9 [M+H]+.
Agilent HPLC 1260-03, Agilent Eclipse C18 Plus 4.6X100 ㎜ 3.5 um; 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 14분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 8분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 6분 동안, 순도: 98.58%, Rt = 8.283분.
실시예 34: (Z)-4-클로로-3-플루오로-N'-하이드록시벤즈이미드아미드(0215-1)의 합성
4-클로로-3-플루오로-벤조니트릴(200 ㎎, 1.29 mmol)을 EtOH(5 ㎖)에 용해시키고, 이어서 NH2OH(339.73 ㎎, 5.14 mmol, 50% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 LC-MS로 시험하였다. 그 결과 원료 물질이 사라진 것으로 나타났다. 이어서 혼합물을 진공 하에서 여과하였다. 조 생성물 4-클로로-3-플루오로-N'-하이드록시-벤즈아미딘(230 ㎎, 1.16 mmol, 95% 순도)을 수득하였다. 생성물을 어떠한 정제도 없이 다음 단계 반응에 사용할 수 있다.
(S)-6-(3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(0215-1)의 합성
(3S)-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산(60 ㎎, 268.79 umol) 및 CDI(38.69 ㎎, 268.79 umol)를 DMF(1.5 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 4-클로로-3-플루오로-N'-하이드록시-벤즈아미딘(60.83 ㎎, 322.54 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 LC-MS로 시험하였다. 그 결과 출발물질이 완전히 반응한 것으로 나타났다. 이어서 혼합물을 진공 하에서 여과하였다. 조 생성물을 예비-HPLC로 정제하였다. (3S)-6-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸-3,4-디하이드로피라노[2,3 -b]피리딘-3-올(25 ㎎, 66.53 umol, 24.75% 수율)을 수득하였다.
Agilent LCMS 21500-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.5 ㎖/분; 이동상: 2분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 95%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 4분 동안, 최종적으로 2분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 2분 동안, 순도: 100%, Rt = 2.839분; MS 실측치: 375.8 [M+H]+.
Agilent HPLC 1260-03, Agilent Eclipse C18 Plus 4.6X100 ㎜ 3.5 um; 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 14분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 8분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 6분 동안, 순도: 97.68%, Rt = 10.378분.
실시예 35: (Z)-4-클로로-3-플루오로-N'-하이드록시벤즈이미드아미드(0216-1)의 합성
4-클로로-3-플루오로-벤조니트릴(200 ㎎, 1.29 mmol)을 EtOH(5 ㎖)에 용해시켰다. NH2OH(339.73 ㎎, 5.14 mmol, 50% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 LC-MS로 시험하였다. 그 결과 출발 물질이 완전히 반응한 것으로 나타났다. 이어서, 혼합물을 여과하고 조 생성물 4-클로로-3-플루오로-N'-하이드록시-벤즈아미딘(230 ㎎, 1.16 mmol, 95% 순도)을 수득하였다. 생성물을 어떠한 정제도 없이 다음 단계 반응에 사용하였다.
(S)-6-(3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0216-01)의 합성
(3S)-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산(60 ㎎, 268.79 umol) 및 CDI(38.69 ㎎, 268.79 umol)를 DMF(1.5 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 4-클로로-3-플루오로-N'-하이드록시-벤즈아미딘(60.83 ㎎, 322.54 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 LC-MS로 시험하였다. 그 결과 출발 물질이 완전히 반응한 것으로 나타났다. 이어서 혼합물을 농축시키고 조 생성물을 예비-HPLC로 정제하여 (3S)-6-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸-3,4-디하이드로피라노[2,3-b]피리딘-3-올(25 ㎎, 66.53 umol, 24.75% 수율)을 제공하였다.
Agilent LCMS 21500-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(50 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.5 ㎖/분; 이동상: 2분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 95%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 4분 동안, 최종적으로 2분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 2분 동안, 순도: 100%, Rt = 2.839분; MS 실측치: 375.8 [M+H]+.
Agilent HPLC 1260-03, 컬럼: Agilent Eclipse C18 Plus 4.6X100 ㎜ 3.5 um; 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 14분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 8분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 6분 동안, 순도: 96.39%, Rt = 10.364분.
실시예 36: (Z)-4-클로로-N'-하이드록시-3-메틸벤즈이미드아미드(0217-1)의 합성
EtOH(5 ㎖) 중의 4-클로로-3-메틸-벤조니트릴(200.0 ㎎, 1.32 mmol)의 혼합물에 NH2OH(348.62 ㎎, 5.28 mmol, 480.19 uL, 50% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물이 생성되었고 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 4-클로로-N'-하이드록시-3-메틸-벤즈아미딘(240.0 ㎎, 1.27 mmol, 순도 98%)을 백색 고체로서 수득하였다.
(S)-6-(3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0217-01)의 합성
DMF(2 ㎖) 중의 (3S)-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산(40.0 ㎎, 179.19 umol)의 혼합물에 디(이미다졸-1-일)메탄온(58.11 ㎎, 358.38 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-클로로-N'-하이드록시-3-메틸-벤즈아미딘(39.70 ㎎, 215.03 umol)을 혼합물에 첨가하고 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS(NBK0071-39-P1-1)는 원하는 생성물이 생성되었음을 보여주었다. 혼합물을 NBK0071-034와 합하였다. 생성물을 예비 HPLC(염기)로 정제하였다. 용출액을 동결건조에 의해 건조시켰다. (3S)-6-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸-3,4-디하이드로피라노[2,3-b]피리딘-3-올(34 ㎎, 90.53 umol, 순도 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. QC(NBK0071-39-P1-2)는 상기를 전달자에게 전달될 자격이 있음을 보여주었다. 수율: 38.3%.
Agilent LCMS 200520-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.5 ㎖/분; 이동상: 2분 내에 95%[물 + 0.05 FA] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 0.05% FA] 및 95%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 4분 동안, 최종적으로 2분 내에 95%[물 + 0.05% FA] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 2분 동안, 순도: 100%, Rt = 2.803분; MS 실측치: 372.8 [M+H]+.
Agilent HPLC 1260-03, 컬럼: Agilent Eclipse C18 Plus 4.6X100 ㎜ 3.5 um; 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 14분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 8분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 6분 동안, 순도: 98.54%, Rt = 10.702분.
실시예 37: (R)-6-(3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0218-01)의 합성
DMF(3 ㎖) 중의 (3R)-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산(60.00 ㎎, 268.79 umol)의 혼합물에 디(이미다졸-1-일)메탄온(87.17 ㎎, 537.57 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 4-클로로-N'-하이드록시-3-메틸-벤즈아미딘(59.55 ㎎, 322.54 umol)을 첨가하고 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS(NBK0071-40-P1-1)는 원하는 생성물이 생성되었음을 보여주었다. 생성물을 예비 HPLC(염기)로 정제하였다. 용출액을 동결건조에 의해 건조시켰다. (3R)-6-[3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸-3,4-디하이드로피라노[2,3-b]피리딘-3-올(33 ㎎, 87.87 umol, 32.69% 수율, 99% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율:32.69%
Agilent LCMS 200520-6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.5 ㎖/분; 이동상: 2분 내에 95%[물 + 0.05 FA] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 0.05% FA] 및 95%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 4분 동안, 최종적으로 2분 내에 95%[물 + 0.05 FA] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 2분 동안, 순도: 100%, Rt = 2.802분; MS 실측치: 373.8 [M+H]+.
Agilent HPLC 1260-03, 컬럼: Agilent Eclipse C18 Plus 4.6X100 ㎜ 3.5 um; 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 14분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 8분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 6분 동안, 순도: 99.22%, Rt = 10.701분.
실시예 38: (R)-6-(3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0259)의 합성
DMF(3 ㎖) 중의 (3R)-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산(80 ㎎, 358.38 umol)의 혼합물에 N,N'-카르보닐디이미다졸(116.12 ㎎, 716.77 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-플루오로-N'-하이드록시-벤즈아미딘(55.24 ㎎, 358.38 umol)을 상기 혼합물에 첨가하고 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS(NBK0071-184-P1-1)는 원하는 생성물이 생성되었음을 보여주었다. 생성물을 예비 HPLC(염기)로 정제하였다. (3R)-6-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸-3,4-디하이드로피라노[2,3-b]피리딘-3-올(23 ㎎, 67.38 umol)을 백색 고체로서 수득하였다.
Agilent LCMS 6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.5 ㎖/분; 이동상: 2분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 95%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 4분 동안, 최종적으로 2분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 2분 동안, 순도: 99.10%, Rt = 2.406분; MS 실측치: 341.9 [M+H]+.
Agilent HPLC 1260, Agilent Eclipse C18 Plus 4.6X100 ㎜ 3.5 um; 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 14분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 8분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 6분 동안, 순도: 97.65%, Rt = 9.849분.
실시예 39: (Z)-3,5-디클로로-N'-하이드록시벤즈이미드아미드(0260-1)의 합성
EtOH(10 ㎖) 중의 3,5-다이클로로벤조니트릴(0.5 g, 2.91 mmol, 882.61 uL)의 혼합물에 하이드록실아민(768.09 ㎎, 11.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS(NBK0071-180-P1-1)는 원하는 생성물이 생성되었음을 보여주었다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 생성물을 동결건조에 의해 건조시켰다. 3,5-디클로로-N'-하이드록시-벤즈아미딘(590 ㎎, 2.88 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
(S)-6-(3-(3,5-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0260-01)의 합성
DMF(3 ㎖) 중의 (3S)-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산(80 ㎎, 358.38 umol)의 혼합물에 N,N'-카르보닐디이미다졸(116.12 ㎎, 716.77 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 3,5-디클로로-N'-하이드록시-벤즈아미딘(110.22 ㎎, 537.57 umol)을 첨가하고 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS(NBK0071-185-P1-1)는 원하는 생성물이 생성되었음을 보여주었다. 생성물을 예비 HPLC(염기)로 정제하였다. 백색 고체로서 (3S)-6-[3-(3,5-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸-3,4-디하이드로피라노[2,3-b]피리딘-3-올(9 ㎎, 22.95 umol)을 수득하였다.
Agilent LCMS 6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.5 ㎖/분; 이동상: 2분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 95%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 4분 동안, 최종적으로 2분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 2분 동안, 순도: 98.79%, Rt = 2.874분; MS 실측치: 393.8 [M+H]+.
Agilent HPLC 1260, Agilent Eclipse C18 Plus 4.6X100 ㎜ 3.5 um; 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 14분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 8분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 6분 동안, 순도: 96.01%, Rt = 11.281분.
실시예 40: (R)-6-(3-(3,5-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-3-올(SMS21032-0261-01)의 합성
DMF(3 ㎖) 중의 (3R)-3-하이드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로피라노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산(80 ㎎, 358.38 umol)의 혼합물에 N,N'-카르보닐디이미다졸(116.12 ㎎, 716.77 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3,5-디클로로-N'-하이드록시-벤즈아미딘(110.22 ㎎, 537.57 umol)을 혼합물에 첨가하고 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS(NBK0071-186-P1-1)는 원하는 생성물이 생성되었음을 보여주었다. 생성물을 예비 HPLC(염기성)로 정제하였다. (3R)-6-[3-(3,5-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸-3,4-디하이드로피라노[2,3-b]피리딘-3-올(32 ㎎, 81.58 umol)을 백색 고체로서 수득하였다. QC는 상기가 전달자에게 전달될 자격이 있음을 보여주었다.
Agilent LCMS 6120, 컬럼: Waters X-Bridge C18(150 ㎜*4.6 ㎜*3.5 ㎛); 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.5 ㎖/분; 이동상: 2분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 95%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 4분 동안, 최종적으로 2분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 2분 동안, 순도: 97.45%, Rt = 2.877분; MS 실측치: 393.8 [M+H]+.
Agilent HPLC 1260, 컬럼: Agilent Eclipse C18 Plus 4.6X100 ㎜ 3.5 um; 컬럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ㎖/분; 이동상: 14분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]에서 0%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 100%[CH3CN]까지, 이어서 이 조건 하에서 8분 동안, 최종적으로 0.1분 내에 95%[물 + 10 mM NH4HCO3] 및 5%[CH3CN]으로 바꾸고 이 조건 하에서 6분 동안, 순도: 96.92%, Rt = 11.233분.
상기에서 구체적으로 기재되지 않은 다른 실시예도 유사하게 실행되었다.
병용된 시스템 생물학 및 실험 접근법을 사용하여, 앞서 우리는 TGF-β1/Smad3 경로를 포함한 다수의 섬유화 촉진 경로의 중요한 조절자로서 호메오도메인 상호작용 단백질 키나제 2(HIPK2)를 확인하였다. HIPK2는 Smad3과의 물리적 회합을 통해 경로를 조절하고, 이로써 그 활성을 조절한다. 인간 1차 관형 세포에서 HIPK2의 녹다운은 TGF-β1에 의해 유도된 TGF-β1/ Smad3 경로의 활성화를 억제한다. 생체 내에서, HIPK2 녹아웃은 HIV1-트랜스유전자 마우스(Tg26)와 단측 요관 폐쇄(unilateral ureteral obstruction)(UUO)가 있는 마우스 모두에서 TGF-β1/Smad3 활성과 신장 섬유증을 억제한다. 따라서 HIPK2 억제를 통한 TGF-β1/Smad3 경로 억제는 신장 질환에 대한 항-섬유증 요법에 대한 접근 방식을 제공한다.
HIPK2 억제제는 잘 개발되지 않았으며 상업적으로 이용 가능하지 않다. 최근에 Cozza 등[PLoS One, 9: e89176, 2014]은 키나제 도메인에서 ATP 결합에 대해 경쟁하는 선택적 HIPK2 억제제를 기재하였다. 그러나 HIPK2는 p53의 조절을 포함하여 여러 신호 전달 경로를 조절하기 때문에 HIPK2의 광범위한 억제가 모든 세포 상황에서 유익하지 않을 수 있다는 우려가 있다. 본원에서 우리는 HIPK2 키나제 활성의 상당한 억제 또는 p53 활성화의 억제 없이 HIPK2-Smad3 단백질-단백질 상호작용의 중단을 통해 TGF-β1/Smad3 경로를 억제할 수 있는 화합물을 기재한다. 하기에 나타낸 시험에서, 본 발명의 화합물의 예들은 시험관내 배양된 인간 신세뇨관 상피 세포(RTEC) 및 생체내 신장 섬유증의 쥐 모델(Tg26 및 UUO 마우스)에서 섬유화 촉진 경로를 억제하였다.
HEK 293T(293T) 세포(ATCC)를, 10% 소 태아 혈청(FBS), 0.5% 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유하는 Dulbecco의 변형된 이글 배지(Invitrogen)에서 37℃ 및 5% CO2 가습 환경 하에 배양한다. 인간 1차 관형 세포(PromoCell GmbH, Heidelberg, Germany)를 제조사의 프로토콜에 따라 보충제와 함께 신장 상피 세포 성장 배지-2(Promocell GmbH)에서 배양한다. <5회 계대의 인간 1차 신장 세뇨관 상피 세포를 모든 연구에 사용한다. hRTEC의 HIV 감염의 경우, gag 개방 판독 프레임에 EGFP를 함유하는 gag/pol-결실된 HIV-1 작제물인 pNL4-3:ΔG/P-EGFP, 및 대조용 EGFP 작제물인 pHR-IRES-EGFP를 사용하여 VSV-G 슈도타입 바이러스를 생성시킨다. 세포를 시험 화합물로 처리하기 전 2일 동안 HIV 슈도타입 바이러스 또는 대조용 바이러스로 감염시킨다.
4X Smad 결합 요소-구동 반딧불이 루시페라제(SBE4-Luc) 플라스미드 및 레닐라 루시페라제 리포터 플라스미드(pRL)를 상업적으로 입수할 수 있다. 활성 도메인 결실된 HIPK2는 앞서 문헌[Jin et al., Nat Med, 18: 580-588]에 기재되었다. His6-HIPK2 작제물은 주형으로서 인간 HIPK2 유전자(GeneCopoeiaTM)를 함유하는 플라스미드를 사용하여 암호화 영역의 PCR 증폭에 의해 생성된다.
12-웰 플레이트에 시딩된 293T 세포(~60% 세포밀집도)를 제조사의 지침(SignaGen Laboratories, MD)에 따라 PolyJet 형질감염 키트를 사용하여 SBE4-Luc(0.5 ㎍) 및 pRL 플라스미드(0.2 ㎍)로 공동-형질감염시켰다. 형질감염 48시간 후, 세포를 16시간 동안 10 ng/㎖ TGF-β1과 함께 또는 상기 없이 할당된 농도의 시험 화합물로 처리한다. 루시페라제 활성을 이중-루시페라제 리포터 분석 키트(Promega, #E1910)를 사용하여 측정한다. 데이터를 레닐라 루시페라제 활성에 대한 반딧불이 루시페라제 활성의 비율로 표현한다. HIPK2 우성 음성 실험의 경우, SBE4-반딧불이 루시페라제 및 pRL(레닐라 루시페라제) 플라스미드와 함께 pcDNA 3.1 빈 벡터(0.5 ㎍) 또는 HIPK2 KD 플라스미드(0.5 ㎍)를 293T 세포에 공동-형질감염시킨다. 형질감염 48시간 후, 루시페라제 활성을 측정한다.
표 1의 데이터에 대해서, Promega의 Bight-Glo™ 루시페라제 분석 시스템을 BPSbioscience의 TGF/SMAD 신호전달 경로 SBE 리포터 - HEK293 세포주와 함께 사용하였다. 1일차에 SBE 리포터-HEK293 세포를, 백색 투명-바닥 96-웰 미세플레이트 내의 제네티신이 없는 100 ㎕의 생육 배지에 웰당 25,000개 세포의 밀도로 시딩하였다. 플레이트를 CO2 배양기에서 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 웰을 60 ㎕ 분석 배지로 새롭게 하고 배지에 5 ㎕의 화합물을 첨가하여 시험 화합물로 처리하였다. 배지 내 시험 화합물의 농도를, 5 ㎕가 용액의 원하는 몰농도를 제공하도록 조절한다. 예를 들어, 원하는 시험 농도가 30 μM인 경우, 5 ㎕의 660 μM 화합물을 첨가한다. 4시간 후, TGFβ를 10 ng/㎖로 첨가한다. 플레이트를 CO2 배양기에서 37℃에서 밤새(18시간) 배양하였다. 분석 1시간 전에 모든 배지를 교체하였다. 루시페라제 분석을 ONE-Step™ 루시페라제 분석 시스템을 사용하여, 웰당 100 ㎕의 ONE-Step™ 루시페라제 시약을 첨가하고 실온에서 ~15 내지 30분 동안 진탕시키고 루미노미터를 사용하여 발광을 측정함으로써 실행하였다. 신호를, TGF 처리되지 않은 세포를 100% 억제로 하여 억제 백분율로 정규화하였으며, 데이터를 Graphpad Prism으로 처리하였다.
본 발명의 화합물의 활성을 생체내에서 확인하였다. 두 가지 만성 신장 질환 모델이 사용되었다: (1) HIV-관련 신장병증 모델인 Tg26 마우스 및 (2) 알포트 증후군(Alport syndrome) 모델인 Col4a3-null 마우스. 두 CKD 모델 모두 진행성 사구체 경화증(advanced glomerulosclerosis)과 세뇨관간질 섬유증(tubulointerstitial fibrosis)을 특징으로 하며, 이들 질환은 신부전, 및 대략 12주 내지 20주 사이에 사망으로 이어진다.
gag-pol이 없는 결함성 HIV-1 프로바이러스를 갖는 FVB/N 유전적 배경의 Tg26 마우스는 문헌[Feng et al., J Am Soc Nephrol 2009; 20: 2138-2146]에 기재되었다. 6주령의 이형접합성 Tg26 마우스를 사용한다. 야생형 한배새끼를 대조군으로 사용한다. 처리 그룹의 마우스는 20% NMP, 60% PEG400 및 20% H2O에 용해된 시험 화합물을 하루에 30, 60 또는 90 ㎎/kg 체중의 용량으로 경구 위관 영양법에 의해 수용한다. 대조군의 마우스에게 동일한 분량의 비히클을 제공한다. 마우스를 총 4주 동안 처리하고 10주령에 희생시킨다. 실시예 13의 화합물에 의한 Tg26 마우스의 4-주 처리는, 생존율 향상(비히클 그룹[n=25 마우스]에서 64% 생존 대 실시예 13으로 처리된 그룹[n=20 마우스]에서 100% 생존; 비히클 대 실시예 13 처리 비교에서 위험비 = 7.2; p-값: 0.003(Log-rank Mantel-Cox 검정에 의해)); 뇨 중 알부민 대 크레아티닌 비율의 평균 배수 변화의 ~65% 감소(비히클 그룹[n=9 마우스]에서 0주 내지 4주까지의 평균 배수 변화 1.057 대 실시예 13 그룹[n=8 마우스]에서 0.352; p-값 = 0.0001(Welch의 t-검정에 의해)); 및 신장 섬유증 면적의 ~43% 감소(4.492 비히클 그룹[n=9 마우스]의 평균 면적% 대 실시예 13 그룹[n=8 마우스]의 2.540, p-값=0.008)을 생성시켰다. 또 다른 시험에서, 5- 내지 6-주령의 Tg26 마우스를 실시예 13(매일 90 ㎎/kg, PO) 또는 비히클로 4주 동안 처리하였다: 실험 지속기간 내에 대조군에서는 38%(8/21 마우스)가 신부전으로 사망하였고; HIPK2i-174 그룹에서는 0%가 사망하였다(0/18 마우스). 사구체 기능의 척도로서 뇨 중 알부민 대 크레아티닌 비율(UCAR)을 비교한 결과, 비히클 그룹에서는 기준선 값에서 ~16% 증가(배수 변화: 1.16±0.47, n=15)한 반면, HIPK2i-174 그룹에서는 ∼57% 감소(배수 변화: 0.43±0.28, n=17, Welch 보정을 사용한 비대응, 양측 t-검정에 의해 p=0.0001)가 나타났다. [5-6주령의 Tg26 마우스에서 기준선 UACR의 상당한 상호-가변성으로 인해, 치료 효과를 각 마우스의 기준선에 대한 배수 변화를 기준으로 계산한다.] 피크로시리우스 레드 조직학적 염색에 의해 평가한 신장 섬유증의 비교는, 비히클 그룹(4.44±1.2%, n=16)과 비교하여 실시예 13으로 처리된 그룹(2.8±1.2%, n=18, p=0.008)에서 섬유증이 ~37% 감소한 것을 보였다.
3주령의 Col4a3-결핍 마우스를 실시예 13(매일 60 ㎎/kg, PO) 또는 비히클로 6주 동안 처리하였다. 비히클 그룹의 중간 생존은 56일이었고, 이는 치료 그룹에서 68일로 증가하였다(21% 증가). 뇨 중 알부민 대 크레아티닌 비율(UCAR)을 비교한 결과, 처리 그룹에서는 6주 처리 후 ~45% 감소한 것으로 나타났다(73.9±34.9 대 41.4±14.2 ㎎/㎎). 피크로시리우스 레드 조직학적 염색에 의해 평가한 신장 섬유증의 비교에서는 비히클 그룹(28.3±4.4%, n=8)과 비교하여 상기 처리된 그룹(13.7±6.3%, n=9, p=0.0001)에서 섬유증이 ~51% 감소한 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물의 작용 기전에 비추어, 당업자는 신장 이외의 기관의 섬유성 질환의 치료도 유사하게 성공할 것임을 인식할 것이다. 본 발명의 화합물은 현재 폐, 심장 및 간의 섬유증을 치료하기 위한 모델에서 시험 중에 있다.
전형적인 실시양태가 예시의 목적으로 제시되었지만, 전술한 설명 및 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 따라서, 당업자는 본 발명의 진의 및 범위로부터 이탈됨 없이 다양한 수정, 적용 및 대안을 생각해 낼 수 있다.
Claims (24)
- 하기 화학식 I의 화합물:
화학식 I
여기서
Ar은
(a) 메타 및/또는 파라 위치에서 수소, -(C1-C8)하이드로카르빌, OH, -O(C1-C8)하이드로카르빌, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C3)알킬아미노, (C1-C3)디알킬아미노, (C1-C3)아실아미노, (C1-C3)알킬설포닐, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 및 -B(OH)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐; 또는
(b) 수소, -(C1-C3)알킬, OH, -O(C1-C3)알킬, 할로겐, 아미노, (C1-C3)알킬아미노, (C1-C3)디알킬아미노, (C1-C3)할로알킬, 및 (C1-C3)할로알콕시 중에서 선택된 하나의 치환체로 치환된 5-원 헤테로아릴
이고;
R4는 수소, 하이드록시, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 아미노, (C1-C3)알킬아미노, 및 (C1-C3)디알킬아미노 중에서 선택되고;
R5는 수소, 하이드록시, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 아미노, (C1-C3)알킬아미노, 및 (C1-C3)디알킬아미노 중에서 선택되고;
R6은 수소 및 (C1-C6)하이드로카르빌 중에서 선택되고;
R7 은 수소 및 (C1-C3)알킬 중에서 선택되나; 단
R4, R5, R6 및 R7이 모두 수소인 것은 아니다. - 제1항에 있어서,
Ar이 페닐인, 화합물. - 제2항에 있어서,
페닐이 브로모, 클로로, 플루오로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 메틸 중에서 선택된 치환체로 파라-치환되는, 화합물. - 제1항에 있어서,
Ar이 5-원 헤테로아릴인, 화합물. - 제4항에 있어서,
Ar이 티오펜, 피라졸, 옥사졸 및 티아졸 중에서 선택되는, 화합물. - 제5항에 있어서,
Ar이 비치환되거나 또는 -(C1-C3)하이드로카르빌, 브로모, 클로로, 플루오로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 치환체로 치환 되는, 화합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 수소, 하이드록시 및 아미노 중에서 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 수소, 하이드록시, 메톡시 및 아미노 중에서 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R6 및 R7이 수소 및 메틸 중에서 독립적으로 선택되는, 화합물. - 제9항에 있어서,
R6 및 R7이 메틸이고, R4 및 R5 중 하나가 하이드록실인, 화합물. - 제1항에 있어서,
하기 중에서 선택되는 화합물:
- 제9항에 있어서,
Ar이 3- 또는 4-에서 클로로 또는 메틸로 치환된 티아졸-2-일인, 화합물. - 약학적으로 허용되는 담체 및 제1항 내지 제6항 및 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
- 호메오도메인 상호작용 단백질 키나제 2(HIPK2)와 Smad3과의 상호작용을 억제하는 방법으로서, HIPK2를 제1항 내지 제6항 및 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- Smad3 활성화를 억제하는 방법으로서, Smad3을 제1항 내지 제6항 및 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 제14항에 따른 시험관내 방법.
- 제14항에 따른 생체내 방법.
- 제15항에 따른 시험관내 방법.
- 제15항에 따른 생체내 방법.
- 섬유증 질환을 치료하는 방법으로서, 섬유증 질환을 앓고 있는 피험자에게 제1항 내지 제6항 및 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제20항에 있어서,
질환이 신장 섬유증인, 방법. - 제20항에 있어서,
질환이 심장 섬유증인, 방법. - 제20항에 있어서,
질환이 간 섬유증인, 방법. - 제20항에 있어서,
질환이 폐 섬유증인, 방법.
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