CN110831593A - 用于调节s1p1活性的化合物及其使用方法 - Google Patents

用于调节s1p1活性的化合物及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110831593A
CN110831593A CN201880044277.0A CN201880044277A CN110831593A CN 110831593 A CN110831593 A CN 110831593A CN 201880044277 A CN201880044277 A CN 201880044277A CN 110831593 A CN110831593 A CN 110831593A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
optionally substituted
pain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880044277.0A
Other languages
English (en)
Inventor
P·M·皮蒂斯
R·E·博伊德
T·A·M·多伯特
M·J·霍金斯
刘国栋
A·C·斯皮尔施内德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Trevena Inc
Original Assignee
Trevena Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Trevena Inc filed Critical Trevena Inc
Publication of CN110831593A publication Critical patent/CN110831593A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明的实施方案部分地涉及用于调节S1P1受体的活性的化合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物，以及它们的使用方法。

Description

用于调节S1P1活性的化合物及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年6月14日提交的美国临时申请号62/519,575的优先权，其全部内容据此以引用方式并入。
技术领域
本文公开的实施方案部分涉及用于调节S1P1受体活性的化合物或其药学上可接受的盐，和/或用于治疗和/或预防疼痛诸如本文所述的神经性疼痛、化疗引起的神经性疼痛(CINP)、化疗引起的周围神经病变(CIPN)，或治疗癌症或抑制肿瘤生长等的方法。
背景技术
疼痛仍然是普遍存在的问题，尤其是神经性疼痛，几乎没有好的治疗方法或预防性治疗剂。在诸如化疗引起的神经性疼痛(CINP)和化疗引起的周围神经病变(CIPN)的疾患中尤其如此。因此，需要用于治疗和/或预防此类疾患的新的化合物和组合物。本文所述的化合物和组合物满足了这些以及其他需要。
实施方案的汇总
在一些实施方案中，提供了部分地调节S1P1受体的活性的化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物可具有例如如本文所述的式。在一些实施方案中，所述化合物选自本文所述的化合物。在一些实施方案中，提供了治疗本文所述疾患的方法。在一些实施方案中，所述疾患是CIPN、CINP、疼痛、神经病变等。在一些实施方案中，所述疾患是癌症等。
在一些实施方案中，所述化合物是具有式I或式II的式的化合物：
Figure BDA0002347417220000021
或其药学上可接受的盐，其中AA、B1、B2、B3、B4、D1、V、R30和R31如本文所提供，并且例如可以选自本文所述的化学部分的相应基团。还提供了用于制备这些化合物的方法。
在一些实施方案中，还提供了包含一种或多种如本文所述的化合物的药物组合物，所述药物组合物还可包含药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以任何形式提供，诸如固体或溶液(例如，水溶液)，诸如本文所述。本文所述的化合物例如可以单独或与合适的添加剂一起以冻干形式获得和使用。
还提供了用于治疗和/或预防疼痛诸如如本文所述的神经性疼痛、化疗引起的神经性疼痛(CINP)、化疗引起的周围神经病变(CIPN)，或治疗癌症或抑制肿瘤生长等的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向一个或多个受试者施用一种或多种本文所述的化合物。
具体实施方式
除非另外定义，否则所有技术和科学术语具有与所公开的实施方案所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则术语“一个”或“一种”意指“至少一个/种”或“一个/种或多个/种”。
如本文所用，术语“约”意指数值是近似值并且小的变化不会显著影响所公开的实施方案的实践。在使用数值限制的情况下，除非上下文另有说明，否则“约”意指该数值可以变化±10％并且仍然在所公开的实施方案的范围内。
如本文所用，术语“酰氨基”是指被酰基基团取代的氨基基团(例如，-O-C(＝O)-H或-O-C(＝O)-烷基)。酰氨基的实例是-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3。术语“低级酰氨基”是指被低级酰基基团取代的氨基基团(例如，-O-C(＝O)-H或-O-C(＝O)-C1-6烷基)。低级酰氨基的实例是-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3。
如本文所用，术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键和2-20个碳原子的直链或支链烷基基团，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。在一些实施方案中，烯基链的长度为2至10个碳原子、长度为2至8个碳原子、长度为2至6个碳原子，或长度为2至4个碳原子。
术语“烷氧基”、“苯基氧基”、“苄酰氧基(benzoxy)”和“嘧啶基氧基”分别是指通过氧原子键合的各自任选取代的烷基基团、苯基基团、苄基基团或嘧啶基基团。例如，术语“烷氧基”是指1至20个碳原子的直链或支链-O-烷基基团，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷氧基链的长度为1至10个碳原子、长度为1至8个碳原子、长度为1至6个碳原子、长度为1至4个碳原子、长度为2至10个碳原子、长度为2至8个碳原子、长度为2至6个碳原子，或长度为2至4个碳原子。
如本文所用，术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。烷基基团可以含有1至20、2至20、1至10、2至10、1至8、2至8、1至6、2至6、1至4、2至4、1至3、或2或3个碳原子。烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、叔丁基、异丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2-甲基-1-戊基、2,2-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基等。
如本文所用，术语“烯丙基氨基”是指被具有1至6个碳原子的烷基基团取代的氨基基团。烷基氨基的实例是-NHCH2CH3。
如本文所用，术语“亚烷基(alkylene/alkylenyl)”是指二价烷基连接基团。亚烷基(alkylene/alkylenyl)的实例是亚甲基(methylene/methylenyl)(-CH2-)。
如本文所用，术语“烷硫基”是指具有1至6个碳原子的-S-烷基基团。烷硫基基团的实例是-SCH2CH3。
如本文所用，术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键和2-20个碳原子的直链或支链烷基基团，包括但不限于乙炔、1-丙烯、2-丙烯等。在一些实施方案中，炔基链的长度为2至10个碳原子、长度为2至8个碳原子、长度为2至6个碳原子，或长度为2至4个碳原子。
如本文所用，术语“脒基”是指-C(＝NH)NH2。
如本文所用，术语“氨基”是指-NH2。
如本文所用，术语“氨基烷氧基”是指被氨基基团取代的烷氧基基团。氨基烷氧基的实例是-OCH2CH2NH2。
如本文所用，术语“氨基烷基”是指被氨基基团取代的烷基基团。氨基烷基的实例是-CH2CH2NH2。
如本文所用，术语“氨基磺酰基”是指-S(＝O)2NH2。
如本文所用，术语“氨基烷硫基”是指被氨基基团取代的烷硫基基团。氨基烷硫基的实例是-SCH2CH2NH2。
如本文所用，术语“两亲性的”是指具有离散的疏水性和亲水性区域的三维结构。两亲性化合物适当地具有疏水性和亲水性元件的存在。
如本文所用，术语“动物”包括但不限于人和非人脊椎动物，诸如野生、家养和农场动物。
如本文所用，术语“拮抗(antagonize/antagonizing)”是指减少或完全消除诸如S1P1受体的活性的效应。
如本文所用，化合物的短语“抗受体有效量”可以通过化合物的抗受体效果来测量。在一些实施方案中，抗受体有效量抑制至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的受体活性。在一些实施方案中，“抗受体有效量”也是“治疗有效量”，由此化合物减少或消除S1P1受体的至少一种效应。在一些实施方案中，所述效应是β-抑制蛋白效应。在一些实施方案中，所述效应是G蛋白介导的效应。
如本文所用，术语“芳基”是指单环、双环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)的芳烃。在一些实施方案中，芳基基团具有6至20个碳原子或6至10个碳原子。芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基等。芳基基团的实例包括但不限于：
Figure BDA0002347417220000061
Figure BDA0002347417220000071
如本文所用，术语“芳基烷基”是指被芳基取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“芳基氨基”是指被芳基基团取代的氨基基团。芳基氨基的实例是-NH(苯基)。
如本文所用，术语“亚芳基”是指芳基连接基团，即，将分子中的一个基团与另一个基团连接的芳基基团。
如本文所用，术语“癌症”是指与恶性肿瘤的起始或进展以及转移相关联的一系列病理症状。
如本文所用，术语“氨基甲酰基”是指-C(＝O)-NH2。
如本文所用，术语“碳环”是指5或6元饱和或不饱和的环，任选地含有O、S或N原子作为环的部分。碳环的实例包括但不限于环戊基、环己基、环戊-1,3-二烯、苯基以及上述杂环中的任一个。
如本文所用，术语“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂或赋形剂。药物载体可以是液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物载体还可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。此外，可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
如本文所用，术语“化合物”是指本文所述化合物的所有立体异构体、互变异构体和同位素。
如本文所用，术语“包含”(和任何形式的包含，诸如“含有”)、“具有”(和任何形式的具有，诸如“带有”)或“包括”(和任何形式的包括，诸如“囊括”)是包括性的或开放式的并且不排除另外的未叙述的要素或方法步骤。
如本文所用，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中使两个元件聚集在一起。例如，使S1P1受体化合物与S1P1受体与个体或患者或细胞“接触”包括向个体或患者(诸如人)施用所述化合物，以及例如，将化合物引入包含含有S1P1受体的细胞或纯化制剂的样品中。
如本文所用，术语“氰基”是指-CN。
如本文所用，术语“环烷基”是指含有最多至20个成环碳原子的非芳族环状烃，包括环化烷基、烯基和炔基基团。环烷基基团可包括单环或多环体系，诸如稠环体系、桥环体系和螺环体系。在一些实施方案中，多环体系包括2、3或4个稠环。环烷基基团可以含有3至15、3至10、3至8、3至6、4至6、3至5、或5或6个成环碳原子。环烷基基团的成环碳原子可以任选被氧代基或硫离子基(sulfido)取代。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎基(norpinyl)、降蒈基(norcarnyl)、金刚烷基等。环烷基的定义中还包括具有与环烷基环稠合(具有共同的键)的一个或多个芳环的部分，例如，戊烷、戊烯、己烷等的苯并或噻吩基衍生物(例如，2,3-二氢-1H-茚-1-基或1H-茚-2(3H)-酮-1-基)。
如本文所用，术语“环烷基烷基”是指被环烷基取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“二烷基氨基”是指被各自具有1至6个碳原子的两个烷基基团取代的氨基基团。
如本文所用，术语“重氮氨基(diazamino)”是指-N(NH2)2。
如本文所用，术语“表面两亲性”是指具有极性(亲水性)和非极性(疏水性)侧链的化合物采取一种或多种构象，使得极性侧链和非极性侧链分离至结构或分子的相反面或分开区域。
如本文所用，术语“胍基”是指-NH(＝NH)NH2。
如本文所用，术语“卤素”是指卤素基团，包括但不限于氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基基团。卤代烷氧基基团的实例是OCF3。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的C1-6烷基基团。卤代烷基基团的实例包括但不限于CF3、C2F5、CH2F、CHF2、CCl3、CHCl2、CH2CF3等。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有最多至20个成环原子(例如，C)且具有至少一个杂原子环成员(成环原子)诸如硫、氧或氮的芳族杂环。在一些实施方案中，杂芳基基团具有至少一个或多个杂原子成环原子，其中的每一个独立地为硫、氧或氮。在一些实施方案中，杂芳基基团具有3至20个成环原子、3至10个成环原子、3至6个成环原子或3至5个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基基团含有2至14个碳原子、2至7个碳原子或5或6个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基基团具有1至4个杂原子、1至3个杂原子或1或2个杂原子。杂芳基基团包括单环和多环(例如，具有2、3或4个稠环)体系。杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基(诸如吲哚-3-基)、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、吡喃基、噁二唑基、异噁唑基、三唑基、噻蒽基(thianthrenyl)、吡唑基、吲嗪基(indolizinyl)、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、吨基、2H-吡咯基、吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基(quinolizinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、萘啶基、喹唑啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮苯基(perimidinyl)、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋喃基、吩噁嗪基(phenoxazinyl)基团等。合适的杂芳基基团包括1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、5-氨基-1,2,4-三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、3-氨基-1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、吡啶和2-氨基吡啶。
如本文所用，术语“杂芳基烷基”是指被杂芳基基团取代的C1-6烷基基团。
如本文所用，术语“杂芳基氨基”是指被杂芳基基团取代的氨基基团。杂芳基氨基的实例是-NH-(2-吡啶基)。
如本文所用，术语“亚杂芳基”是指杂芳基连接基团，即将分子中的一个基团与另一个基团连接的杂芳基基团。
如本文所用，术语“杂环”是指5至7元的单环或双环或7至10元的双环杂环体系，其中的任一个环可以是饱和或不饱和的，并且由碳原子和选自N、O和S的1至3个杂原子组成，并且其中N和S杂原子可任选被氧化，并且N杂原子可任选被季铵化，并且包括其中任何以上定义的杂环稠合到苯环上的任何双环基团。特别有用的是含有一个氧或硫、一至三个氮原子、或与一个或两个氮原子组合的一个氧或硫的环。杂环可连接在任何杂原子或碳原子处，这导致形成稳定的结构。杂环基团的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(2-oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮杂
Figure BDA0002347417220000111
基(2-oxoazepinyl)、氮杂
Figure BDA0002347417220000112
基、吡咯基、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基(thiazolidinyl)、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基(benzopyranyl)、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吗啉基(thiamorpholinyl)、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基砜和噁二唑基。吗啉代与吗啉基相同。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指具有最多至20个成环原子的非芳族杂环，包括环化烷基、烯基和炔基基团，其中成环碳原子中的一个或多个被杂原子诸如O、N或S原子替代。杂环烷基基团可以是单环或多环的(例如，稠合、桥连或螺体系)。在一些实施方案中，杂环烷基基团具有1至20个碳原子或3至20个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基基团含有3至14个成环原子、3至7个成环原子或5或6个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基基团具有1至4个杂原子、1至3个杂原子或1或2个杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基基团含有0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基基团含有0至2个三键。杂环烷基基团的实例包括但不限于吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯、苯并-1,4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、吡咯烷-2-酮-3-基等。此外，杂环烷基基团的成环碳原子和杂原子可以任选地被氧代基或硫离子基取代。例如，成环S原子可以被1或2个氧代基取代(形成S(O)或S(O)2)。又如，成环C原子可以被氧代基取代(形成羰基)。杂环烷基的定义中还包括具有与非芳族杂环稠合(具有一个共同的键)的一个或多个芳环的部分，包括但不限于吡啶基、苯硫基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、以及杂环的苯并衍生物，诸如吲哚啉(indolene)、异吲哚啉、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基、异吲哚啉-1-酮-3-基以及3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮-3基基团。杂环烷基基团的成环碳原子和杂原子可以任选地被氧代基或硫离子基取代。
如本文所用，术语“杂环烷基烷基”是指被杂环烷基取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。
如本文所用，术语“羟烷基”或“羟基烷基”是指被羟基基团取代的烷基基团。羟烷基的实例包括但不限于：-CH2OH和-CH2CH2OH。
如本文所用，术语“个体”或“患者”可互换使用，是指任何动物，包括哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，诸如人。
如本文所用，短语“抑制活性”，诸如酶促或受体活性，是指使酶或受体诸如S1P1受体的活性降低任何可测量的量。
如本文所用，短语“有需要”是指已鉴定为对特定的方法或治疗有需要的动物或哺乳动物。在一些实施方案中，鉴定可以通过任何诊断手段进行。在本文描述的任何方法和治疗中，动物或哺乳动物可以是有需要的。在一些实施方案中，动物或哺乳动物处于特定疾病、病症或疾患流行的环境中或将前往该特定疾病、病症或疾患流行的环境。
如本文所用，短语“原位可胶凝”是指不仅包括在与眼睛或与眼睛外部的泪液接触时形成凝胶的低粘度液体，还包括在施用于眼睛后，表现出显著增大的粘度或凝胶硬度的更粘稠的液体，诸如半流体和触变性凝胶。
如本文所使用，短语“从X到Y的整数”是指包括端点的任何整数。例如，短语“从X到Y的整数”是指1、2、3、4或5。
如本文所用，术语“分离的”是指诸如通过常规技术将本文所述的化合物与(a)天然来源诸如植物或细胞或(b)合成有机化学反应混合物的其他组分分开。
如本文所用，术语“哺乳动物”是指啮齿动物(即小鼠、大鼠或豚鼠)、猴、猫、狗、牛、马、猪或人。在一些实施方案中，哺乳动物是人。
如本文所用，术语“N-烷基”是指被胺基团取代的烷基链。非限制性实例包括但不限于
Figure BDA0002347417220000131
等。烷基链可以是直链、支链、环状或它们的任何组合。在一些实施方案中，烷基包括1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个碳。
如本文所用，术语“硝基”是指-NO2。
如本文所用，术语“n元”，其中n是整数，通常描述部分中的成环原子数，其中成环原子数为n。例如，吡啶是6元杂芳基环的实例，并且噻吩是5元杂芳基环的实例。
如本文所用，短语“眼科上可接受的”是指对被治疗的眼睛或其功能发挥或被治疗的受试者的总体健康没有持续的有害作用。然而，应当理解，在局部眼部施用药物时，通常产生诸如轻度刺激或“刺痛”感的短暂效果，并且此类短暂效果的存在与所讨论的为如本文所定义的“眼科上可接受的”的组合物、制剂或成分(例如，赋形剂)并不矛盾。
如本文所用，短语“任选被取代”是指取代是任选的并且因此包括未取代的和取代的原子和部分。“取代的”原子或部分表示指定原子或部分上的任何氢都可以被来自指定取代基的选择代替，前提是不超过指定原子或部分的正常化合价，并且取代产生稳定的化合物。例如，如果甲基基团任选地被取代，那么碳原子上的3个氢原子可以被取代基代替。
如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合与人和动物的组织接触使用的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。在一些实施方案中，“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的监管机构批准或在美国药典或其他普遍认可的药典中列出可用于动物且更尤其是人。
在一些实施方案中，本文所述化合物的盐是其药学上可接受的盐。如本文所用，短语“一种或多种药学上可接受的盐”包括但不限于酸性或碱性基团的盐。本质上是碱性的化合物能够与各种无机和有机酸形成广泛多种盐。可用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，所述盐即含有药学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于硫酸盐、硫代硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、硼酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、碳酸氢盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘二磺酸盐(napsydisylate)、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、正磷酸盐(orthophoshate)、三氟醋酸盐以及双羟萘酸盐(即，1,1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。除上述酸外，包括氨基部分的化合物还可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本质上是酸性的化合物能够与各种药学上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的实例包括但不限于碱金属或碱土金属盐，特别是钙盐、镁盐、铵盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐和铁盐。本发明实施方案还包括本文所述化合物的季铵盐，其中所述化合物具有一个或多个叔胺部分。
如本文所用，术语“苯基”是指-C6H5。苯基基团可以是未取代的或被一个、两个或三个合适的取代基取代。
如本文所用，术语“前药”是指已知的直接作用药物的衍生物，与药物相比，所述衍生物具有增强的递送特征和治疗价值，并且通过酶促或化学过程转化为活性药物。
如本文所用，术语“纯化的”是指在分离时，分离物包含按分离物的重量计至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的本文所述的化合物。
如本文所用，短语“季铵盐”是指所公开化合物的具有一个或多个叔胺部分的衍生物，其中经由烷基化(并且阳离子通过阴离子诸如Cl-、CH3COO-和CF3COO-平衡)，例如甲基化或乙基化，通过将叔胺部分转化为季铵阳离子而对亲本化合物中的至少一个叔胺部分进行修饰。
如本文所用，术语“半卡腙”是指＝NNHC(＝O)NH2。
如本文所用，短语“增溶剂”是指导致形成药物的胶束溶液或真溶液的剂。
如本文所用，术语“溶液/悬浮液”是指液体组合物，其中在液体基质中的悬浮液中，活性剂的第一部分以溶液形式存在并且活性剂的第二部分以颗粒形式存在。
如本文所用，短语“基本上分离的”是指与形成或检测到其的环境至少部分或基本上分离的化合物。
如本文所用，短语“合适的取代基”或“取代基”是指不使本文所述的化合物或可用于制备它们的中间体的合成或药学效用无效的基团。合适的取代基的实例包括但不限于：C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C5-C6芳基、C1-C6烷氧基、C3-C5杂芳基、C3-C6环烷基、C5-C6芳氧基、-CN、-OH、氧代基、卤素、卤代烷基、-NO2、-CO2H、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-NH(C6芳基)、-N(C5-C6芳基)2、-CHO、-CO(C1-C6烷基)、-CO((C5-C6)芳基)、-CO2((C1-C6)烷基)和-CO2((C5-C6)芳基)。本领域技术人员可以基于本文所述化合物的稳定性以及药理和合成活性容易地选择合适的取代基。
如本文所用，短语“治疗有效量”是指在组织、系统、动物、个体或人中引发研究人员、兽医、医师或其他临床医生正在寻求的生物或药物反应的活性化合物或药剂的量。疗效取决于所治疗的病症或所需的生物效应。因此，疗效可以是病症相关症状的严重程度的降低和/或病症进展的抑制(部分或完全)，或者病症或副作用得到治疗改善、愈合、预防或消除。引发治疗反应所需的量可以基于受试者的年龄、健康、大小和性别来确定。还可以基于受试者对治疗的反应的监测来确定最佳量。
如本文所用，术语“治疗(treat/treated/treating)”是指治疗性治疗和预防性措施，其中目的是减慢(减轻)不期望的生理性疾患、病症或疾病，或获得有益或期望的临床结果。有益或期望的临床结果包括但不限于症状的减轻；疾患、病症或疾病程度的减小；疾患、病症或疾病的稳定状态(即不恶化)；疾患、病症或疾病发作的延迟或进展的减慢；疾患、病症或疾病状态的改善或缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测还是不可检测的；患者不一定能辨别出的至少一个可测量物理参数的改善；或者疾患、病症或疾病的提高或改善。治疗包括引起临床上显著的反应，而没有过多的副作用。治疗还包括与不接受治疗的情况下预期的存活率相比延长存活。因此，“疼痛的治疗”或“治疗疼痛”是指减轻或改善与本文所述的疼痛或其他疾患相关联的任何主要现象或次要症状的活动。
如本文所用，术语“脲基”是指-NHC(＝O)-NH2。
在本说明书的各处，化合物的取代基可以组或范围公开。具体预期的是，实施方案包括此类组和范围的成员的各个和每个单独的子组合。例如，术语“C1-6烷基”具体地旨在单独公开甲基、乙基、丙基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
对于变量出现一次以上的化合物，每个变量可以是选自限定该变量的马库什组的不同部分。例如，在描述具有同时存在于同一化合物上的两个R基团的结构时，两个R基团可以表示选自针对R限定的马库什组的不同部分。在另一个实例中，当以例如
Figure BDA0002347417220000171
的形式指定任选的多个取代基时，应当理解，取代基R可以在环上出现多次，并且每次出现时R可以是不同的部分。在以上实例中，在变量T1被定义为包括氢的情况下，诸如当T1为CH2、NH等时，任何H均可被取代基代替。
还应认识到，为清楚起见在单独实施方案的上下文中描述的本文所述的某些特征也以可组合提供于单个实施方案中。相反地，为简明起见在单个实施方案的上下文中描述的各种特征也可单独地或以任何合适的子组合提供。
应当理解，本发明的实施方案涵盖化合物的立体异构体、非对映体和光学立体异构体及其混合物的使用(在适用时)。另外，应当理解，化合物的立体异构体、非对映体和光学立体异构体及其混合物在实施方案的范围内。通过非限制性实例，混合物可以是外消旋物，或者混合物可包含相对于另一立体异构体不等比例的一种特定的立体异构体。另外，化合物可以以基本上纯的立体异构体、非对映体和光学立体异构体(诸如差向异构体)的形式提供。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立构中心)。除非另外指明，否则所有立体异构体，诸如对映体和非对映体，均旨在被包括在实施方案的范围内。含有不对称取代的碳原子的化合物可以旋光性形式或外消旋形式分离。由旋光性起始材料制备旋光性形式的方法是本领域已知的，诸如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，并且本文提供了所有此类稳定的异构体。化合物的顺式和反式几何异构体也包括在本发明的实施方案之内，并且可以作为异构体的混合物或作为单独的异构体形式分离。当不参考特定的R/S或顺/反构型在其结构或名称中指定能够立体异构或几何异构的化合物时，旨在考虑所有此类异构体。
在一些实施方案中，组合物包含为至少90％、至少95％、至少98％、或至少99％、或100％对映体纯的化合物、或其药学上可接受的盐，这意味着组合物中一种对映体与另一种对映体的比率为至少90:1、至少95:1、至少98:1或至少99:1，或相对于另一种对映体，完全以一种对映体的形式存在。
化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的多种方法中的任一种进行，包括例如手性HPLC、使用手性拆分酸的分级重结晶，所述手性拆分酸是光学活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的合适的拆分剂包括但不限于旋光性酸，诸如D和L形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、以及各种旋光性樟脑磺酸，诸如β-樟脑磺酸。适用于分级结晶方法的其他拆分剂包括但不限于α-甲基苄胺的立体异构纯形式(例如，S和R形式，或非对映纯形式)、2-苯基甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。外消旋混合物的拆分也可以通过在装填有旋光性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱子上洗脱来进行。合适的洗脱溶剂组合物可以由本领域技术人员确定。
化合物还可包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键的交换以及质子的伴随迁移产生。互变异构形式包括质子转移互变异构体(prototropic tautomer)，其为具有相同的经验式和总电荷的同分异构质子化状态。质子转移互变异构体的实例包括但不限于酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对、以及其中质子可以占据杂环体系的两个或更多个位置的环状形式，包括但不限于1H-咪唑和3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑和4H-1,2,4-三唑、1H-异吲哚和2H-异吲哚、以及1H-吡唑和2H-吡唑。互变异构形式可以处于平衡中或通过适当的取代而空间锁定为一种形式。
化合物还包括水合物和溶剂化物，以及无水和非溶剂化形式。
化合物还可以包括存在于中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
在一些实施方案中，化合物或其盐是基本分离的。部分分离可以包括，例如，富含所述化合物的组合物。基本分离可以包括包含至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的化合物或其盐的组合物。用于分离化合物及其盐的方法是本领域常规的。
尽管所公开的化合物是合适的，但是可以将其他官能团并入化合物中，预期结果相似。特别地，预期硫代酰胺和硫代酯具有非常相似的特性。芳环之间的距离可以影响化合物的几何模式，并且该距离可以通过并入不同长度的脂族链来改变，所述脂族链可以是任选被取代的或可以包括氨基酸、二羧酸或二胺。化合物内单体之间的距离和单体的相对取向还可以通过用具有另外原子的替代物代替酰胺键来改变。因此，用二羰基代替羰基基团改变单体之间的距离和二羰基单元的倾向以采用两个羰基部分的反排列并改变化合物的周期性。均苯四酸酐代表简单的酰胺键的另一替代物，其可以改变化合物的构象和物理特性。固相有机化学的现代方法(E.Atherton和R.C.Sheppard,Solid Phase PeptideSynthesis A Practical Approach IRL Press Oxford 1989)现在允许合成具有达到5,000道尔顿的分子量的均匀分散化合物。其他取代模式同样有效。
所述化合物还包括被称为前药的衍生物。
含有胺官能团的化合物也可以形成N-氧化物。在本文中提到包含胺官能团的化合物还包括N-氧化物。当化合物包含多个胺官能团时，一个或多于一个氮原子可以被氧化形成N-氧化物。N-氧化物的实例包括叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。可以通过用氧化剂诸如过氧化氢或过酸(例如，过氧羧酸)处理相应的胺来形成N-氧化物(参见，AdvancedOrganic Chemistry,Jerry March,第4版,Wiley Interscience)。
提供了各种化合物及其盐的实施方案。在没有具体叙述变量的情况下，除上下文另有说明或规定外，变量可以是本文所述的任何选项。
在一些实施方案中，所述化合物或是其药学上可接受的盐如随附的示例性、非限制性权利要求中所述。
在一些实施方案中，提供了具有式I或式II的化合物、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002347417220000201
其中：
AA为
Figure BDA0002347417220000202
Figure BDA0002347417220000211
W为O、S或NR1；
X为O、S或NR4；
V为O、S或NR32；
Z为CHR42或NR43；
n为0、1、2、3或4；
Y1和Y2独立地为O、S、NR5、C＝O、C＝S或C＝NR6；
Y3为O、S、CH2或NR34；
m为0、1、2或3；
A1为O、S、NR7、C＝O或C＝S；
A2和A3独立地为CR29或N；
B1为任选取代的芳基或杂芳基基团、碳环或
Figure BDA0002347417220000212
B2、B3和B4独立地为CR38或N；
D1为H、OH、NH2、NO2、环、任选取代的芳基基团、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸根或烷基硫烷基；
R2和R3独立地为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；或R2和R3一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；
R1、R4、R5、R6、R7、R29、R31、R32、R33、R34、R38和R43独立地为H、OH、NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。
R30独立地为H、CN、CF3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；或任选取代的卤代烷基；
R42独立地为Br、Cl、F、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；
在式I或式II的化合物的一些实施方案中，D1和B1为：
Figure BDA0002347417220000221
其中：
Z1和Z2独立地为N或CR39；
Z3为O、S或NR27；
R27和R39独立地为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。
在一些实施方案中，Z1和Z2中的一个为N。在一些实施方案中，Z1和Z2均为N。在一些实施方案中，Z3为O。
在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，D1和B1具有式：
Figure BDA0002347417220000231
其中：
Z4为O、S或NR28；
Z5为N或CH；
R19和R20各自独立地为H、OH、NH2、NO2、环、芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸根或烷基硫烷基；或R19和R20中的两个一起形成与B1的一个或多个原子连接的芳基或环。
R28为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。
在一些实施方案中，Z5为N。在一些实施方案中，Z4为O。在一些实施方案中，Z5为N并且Z4为O。
在式I或式II的化合物的一些实施方案中，D1为
Figure BDA0002347417220000232
其中R21、R22和R23各自独立地为H、OH、NH2、NO2、环、芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸根或烷基硫烷基；或R21、R22和R23中的两个一起形成与D1的一个或多个原子连接的芳基或环。
在一些实施方案中，R21、R22和R23中的一个为H。在一些实施方案中，R21、R22和R23中的两个为H。在一些实施方案中，R23为Me、OH、NH2、Cl、NHSO2Me、SO2NH2、NH(CO)Me或(CO)NH2。在一些实施方案中，R21和R22为H，并且R23为Me、OH、NH2、Cl、NHSO2Me、SO2NH2、NH(CO)Me或(CO)NH2。
在式I或式II的化合物的一些实施方案中，D1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在式I或式II的化合物的一些实施方案中，D1为
Figure BDA0002347417220000242
其中R24、R25和R26各自独立地为H、OH、NH2、NO2、环(例如碳环或杂环)、芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸根或烷基硫烷基；或R24、R25和R26中的两个一起形成与D1的一个或多个原子连接的芳基或环。
在一些实施方案中，R24、R25和R26中的一个为H。在一些实施方案中，R24、R25和R26中的两个为H。在一些实施方案中，R26为H、Me、OH、CF3或OMe。在一些实施方案中，R24和R25为H，并且R26为H、Me、OH、CF3或OMe。
在式I或式II的化合物的一些实施方案中，AA为
Figure BDA0002347417220000243
在一些实施方案中，W为O。在一些实施方案中，X为O。在一些实施方案中，R2和R3独立地为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。在一些实施方案中，R2和R3是相同的。在一些实施方案中，R2和R3为乙基。
在一些实施方案中，D1为在一些实施方案中，R24、R25和R26中的一个为H。在一些实施方案中，R24、R25和R26中的两个为H，并且另一个成员如本文所定义。在一些实施方案中，D1为
Figure BDA0002347417220000252
在一些实施方案中，D1为
Figure BDA0002347417220000253
在一些实施方案中，R24为H。在一些实施方案中，R24为OH。在一些实施方案中，D1为
Figure BDA0002347417220000254
在一些实施方案中，R24为OMe。
在一些实施方案中，D1为
Figure BDA0002347417220000255
在一些实施方案中，R24、R25和R26中的一个为H。在一些实施方案中，R24、R25和R26中的两个为H，并且另一个成员如本文所定义。
在一些实施方案中，D1为在一些实施方案中，D1为
Figure BDA0002347417220000257
在一些实施方案中，D1为在一些实施方案中，R24为卤化物。在一些实施方案中，R24为F。
在一些实施方案中，R24为Me。在一些实施方案中，R24为OMe。在一些实施方案中，R24为OH。
在式I或式II的化合物的一些实施方案中，R2和R3一起为
Figure BDA0002347417220000261
在一些实施方案中，n为1。
在式I或式II的化合物的一些实施方案中，AA为
Figure BDA0002347417220000262
Figure BDA0002347417220000263
在一些实施方案中，Y1为NR5。在一些实施方案中，R5为H。
在一些实施方案中，Y2为C＝NR6。在一些实施方案中，R6为H。
在一些实施方案中，Y2为C＝O。在一些实施方案中，Y3为O。在一些实施方案中，Y3为CH2。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。
在式I或式II的化合物的一些实施方案中，AA为
Figure BDA0002347417220000264
Figure BDA0002347417220000265
在一些实施方案中，A1为O。在一些实施方案中，A1为S。在一些实施方案中，A2为N。在一些实施方案中，A3为N。在一些实施方案中，A3为CR29。在一些实施方案中，R29为H。
在一些实施方案中，A2为CR29。在一些实施方案中，R29为H。
在一些实施方案中，A1为NR7。在一些实施方案中，R7为
Figure BDA0002347417220000266
Figure BDA0002347417220000267
Figure BDA0002347417220000271
在一些实施方案中，D1为
Figure BDA0002347417220000272
并且R21、R22和R23中的一个为H。
在一些实施方案中，D1为
Figure BDA0002347417220000273
并且R21、R22和R23中的两个为H。在一些实施方案中，D1为
Figure BDA0002347417220000274
在一些实施方案中，R21是任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R21为乙基或甲基。在一些实施方案中，D1为
Figure BDA0002347417220000275
在式I或式II的化合物的一些实施方案中，D1为
Figure BDA0002347417220000276
其中：
Z6为O、S、NR40或CHR37；
Z7、Z8、Z9和Z10独立地为N或CR41；
R35、R36、R37、R40和R41各自独立地为H、OH、NH2、环、芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸根或烷基硫烷基；或R35和R36一起形成
与D1的一个或多个原子连接的芳基或环。
在一些实施方案中，R35和R36中的一个为H。在一些实施方案中，R35和R36均为H。在一些实施方案中，Z6为NH。在一些实施方案中，Z7、Z8和Z9中的一个为N。
在一些实施方案中，Z7为N。在一些实施方案中，Z8为CH。在一些实施方案中，Z9为CH。在一些实施方案中，Z8和Z9均为CH。
在一些实施方案中，AA为
Figure BDA0002347417220000281
在一些实施方案中，W为O。在一些实施方案中，X为O。在一些实施方案中，R2和R3独立地为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代环烷基或任选取代的环杂烷基。在一些实施方案中，R2和R3均是相同的。在一些实施方案中，R2和R3均为甲基或乙基。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，D1为吡唑基。在一些实施方案中，D1为
Figure BDA0002347417220000282
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐是具有式
Figure BDA0002347417220000283
的式I的化合物、或其药学上可接受的盐，其中Z1、Z2和Z3如本文及以上所定义。
在一些实施方案中，Z2为N。在一些实施方案中，Z1为N。在一些实施方案中，Z3为O。在一些实施方案中，Z2和Z1为N并且Z3如本文所定义。在一些实施方案中，Z2和Z1为N，并且Z3为O。在一些实施方案中，所述化合物是具有式
Figure BDA0002347417220000291
的式I的化合物、或其药学上可接受的盐。
在式II的化合物的一些实施方案中，D1和B1为
Figure BDA0002347417220000292
在一些实施方案中，Z3为O并且Z1和Z2独立地为N或CR39。
在一些实施方案中，Z1为N，Z2为N或CR39并且Z3为O、S或NR27。在一些实施方案中，Z1和Z2为N并且Z3为O。
在一些实施方案中，所述化合物是具有式
Figure BDA0002347417220000293
Figure BDA0002347417220000294
的式II的化合物、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，R30为CN。在一些实施方案中，V为NH。在一些实施方案中，R31为C-C5烷基。在一些实施方案中，R31为
Figure BDA0002347417220000295
在一些实施方案中，R31为C-C5卤代烷基。
在一些实施方案中，R31为
Figure BDA0002347417220000296
在式II的化合物的一些实施方案中，D1、B1和AA一起为
Figure BDA0002347417220000297
在一些实施方案中，R30为CF3。在一些实施方案中，V为O或NH。
在一些实施方案中，R30为CF3。
在一些实施方案中，B1-D1为
Figure BDA0002347417220000301
其中D1如本文及以上所定义。在一些实施方案中，D1为
Figure BDA0002347417220000302
在一些实施方案中，R31为
Figure BDA0002347417220000303
在前述实施方案中，或如下文所示，或如所附权利要求中所示，如果变量(取代基)未明确定义，则所述变量如上文所定义，这基于本实施方案将是显而易见的。
在一些实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BDA0002347417220000304
Figure BDA0002347417220000305
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明的实施方案提供了一种药物组合物，其包含如本文提供或描述的一种或多种化合物诸如式I或式II的任何化合物、或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明的实施方案提供了在受试者中治疗或预防神经病变、疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、骨癌性疼痛、肿瘤性疼痛、由中枢和外周神经系统的病症引起的疼痛或神经病变、神经性疼痛、与触物感痛相关联的疼痛、异常性疼痛或过敏症、化疗引起的神经性疼痛、化疗引起的周围神经病变、糖尿病性神经病变或与糖尿病性神经病变相关联的疼痛、疱疹后神经痛或与疱疹后神经痛相关联的疼痛、hiv相关神经病变或与hiv相关神经病变相关联的疼痛、由脊髓损伤造成的疼痛或神经病变、神经损伤、组织损伤、ms、中风、营养缺乏或毒素、纤维肌痛或与纤维肌痛相关联的疼痛、假肢痛、复杂的局部疼痛综合征、腕管综合征、坐骨神经痛、阴部神经痛、包括由退行性椎间盘疾病引起的背部或颈部疼痛在内的背部或颈部疼痛、三叉神经痛、包括但不限于偏头痛和丛集性头痛的头痛病症、颌面痛、牙痛、颞下颌关节痛、子宫内膜痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、非典型牙痛、间质性膀胱炎、葡萄膜炎或其任何组合的方法，所述方法包括向受试者施用一种或多种本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者包含一种或多种本文所述的化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明的实施方案提供了在受试者中治疗或预防神经病变、化疗引起的神经性疼痛、化疗引起的周围神经病变、糖尿病性神经病变或与糖尿病性神经病变相关联的疼痛的方法，所述方法包括向受试者施用一种或多种本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐，或包含一种或多种本文所述的化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明的实施方案提供了在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用一种或多种本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐，或包含一种或多种本文所述的化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明的实施方案提供了在受试者中治疗癌症的方法，其中所述癌症是卵巢癌、乳腺癌、肺癌、脑癌、结肠癌、前列腺癌、食道癌、胰腺癌、脑癌、成胶质细胞瘤、白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、皮肤癌、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(尤文肉瘤、骨肉瘤)、CLL、CML、子宫癌、宫颈癌、毛细胞白血病、黑素瘤、甲状腺癌、直肠癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌或胃癌。
在一些实施方案中，其中受试者是有需要的受试者。在一些实施方案中，其中癌症治疗剂选自本文所述的癌症治疗剂。
在一些实施方案中，疾患被预防。
在一些实施方案中，化合物、或其药学上可接受的盐选自如下表所示和/或如本文所述的化合物，包括在本公开的实施例部分中所述的化合物。本文提供的任何化合物都可以作为药学上可接受的盐和/或作为如本文提供的药物组合物的一部分制备。本文提供了此类盐的实例。如本文所述，可以根据本文所述的方案和方法制备化合物。
Figure BDA0002347417220000321
Figure BDA0002347417220000331
Figure BDA0002347417220000341
Figure BDA0002347417220000351
Figure BDA0002347417220000361
Figure BDA0002347417220000371
Figure BDA0002347417220000381
Figure BDA0002347417220000401
Figure BDA0002347417220000411
Figure BDA0002347417220000421
Figure BDA0002347417220000441
Figure BDA0002347417220000451
Figure BDA0002347417220000461
Figure BDA0002347417220000471
Figure BDA0002347417220000481
Figure BDA0002347417220000501
Figure BDA0002347417220000521
Figure BDA0002347417220000531
Figure BDA0002347417220000561
Figure BDA0002347417220000581
Figure BDA0002347417220000591
Figure BDA0002347417220000611
Figure BDA0002347417220000621
Figure BDA0002347417220000631
Figure BDA0002347417220000641
Figure BDA0002347417220000651
Figure BDA0002347417220000661
Figure BDA0002347417220000671
Figure BDA0002347417220000681
Figure BDA0002347417220000691
Figure BDA0002347417220000701
Figure BDA0002347417220000711
Figure BDA0002347417220000721
Figure BDA0002347417220000731
Figure BDA0002347417220000741
Figure BDA0002347417220000751
Figure BDA0002347417220000761
Figure BDA0002347417220000771
Figure BDA0002347417220000781
Figure BDA0002347417220000801
Figure BDA0002347417220000821
Figure BDA0002347417220000831
Figure BDA0002347417220000841
Figure BDA0002347417220000851
Figure BDA0002347417220000861
Figure BDA0002347417220000871
Figure BDA0002347417220000881
Figure BDA0002347417220000891
Figure BDA0002347417220000901
Figure BDA0002347417220000911
Figure BDA0002347417220000921
Figure BDA0002347417220000931
Figure BDA0002347417220000941
Figure BDA0002347417220000951
Figure BDA0002347417220000961
Figure BDA0002347417220000971
Figure BDA0002347417220000981
Figure BDA0002347417220001001
Figure BDA0002347417220001011
Figure BDA0002347417220001021
Figure BDA0002347417220001031
Figure BDA0002347417220001041
Figure BDA0002347417220001051
Figure BDA0002347417220001071
Figure BDA0002347417220001081
Figure BDA0002347417220001091
Figure BDA0002347417220001101
Figure BDA0002347417220001121
Figure BDA0002347417220001131
Figure BDA0002347417220001141
Figure BDA0002347417220001151
尽管本文所述的化合物可以围绕某些原子的特定立体构型诸如顺式或反式示出，但是所述化合物也可以相反的取向或外消旋混合物制备。此类异构体或外消旋混合物被本公开涵盖。另外，尽管化合物在表中归总示出，但是任何化合物或其药学上可接受的盐均可从该表中选择并用于本文提供的实施方案中。
在一些实施方案中，提供了包含化合物或本文所述的任何化合物的其药学上的盐的药物组合物。
本文所述的化合物可以根据本文和实施例中所述的方法制备。本文所述的方法可以基于期望和本文所述的化合物进行调整。在一些实施方案中，所述方法是根据以下方案进行的，其中Q和L是如本文所示和所述的取代基，并且基于本公开对于本领域技术人员而言将是显而易见的。在一些实施方案中，此方法可以用于制备如本文所述的一种或多种化合物并且对于本领域技术人员将是显而易见的是，所述化合物可以根据本文所述的方法制备。
条件和温度可以变化，诸如本文所述的实施例中所示。这些方案是非限制性的合成方案，并且可以修改合成路线，这对于阅读本说明书的本领域技术人员而言将是显而易见的。化合物也可以根据实施例中描述的方案制备。
所述化合物可以用于调节S1P1受体。因此，在一些实施方案中，所述化合物可以称为S1P1受体调节化合物。
尽管上表和实施例部分中的化合物以围绕某些原子的特定立体构型示出，诸如顺式或反式，但是所述化合物也可以相反的取向或外消旋混合物制备。
在一些实施方案中，本发明实施方案提供了包含化合物或本文所述的任何化合物的其药学上的盐的药物组合物。
本文所述的化合物可以根据本文和实施例中所述的方法制备。本文所述的方法可以基于期望和本文所述的化合物进行调整。在一些实施方案中，所述方法是根据以下方案进行的，其中Q和L是如本文所示和所述的取代基，并且基于本公开对于本领域技术人员而言将是显而易见的。在一些实施方案中，此方法可以用于制备如本文所述的一种或多种化合物并且对于本领域技术人员将是显而易见的，所述化合物可以根据本文所述的方法制备。
在一些实施方案中，根据实施例中描述的方案制备化合物。所述方案可用于制备本文所述的化合物和组合物。可以改变条件和温度，或者可以根据本文所述的实施例进行合成，并且对其进行基于正在合成的化合物显而易见的修改。
条件和温度可以变化，诸如本文所述的实施例中所示。这些方案是非限制性的合成方案，并且可以修改合成路线，这对于阅读本说明书的本领域技术人员而言将是显而易见的。
本文所述的化合物可以任何常规方式通过其中它们具有活性的任何途径施用。施用可以全身、局部或口服。例如，施用可以但不限于肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、经皮、口服、面颊、舌下或眼部途径，或者阴道内，通过吸入、通过贮库注射或通过植入。施用模式可取决于有待靶向或治疗的疾患或疾病。施用的具体途径的选择可由临床医生根据临床医生已知的方法进行选择或调整以获得期望的临床反应。
在一些实施方案中，可期望在需要治疗的区域局部施用一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。这可以通过以下方式实现，例如且不限于：在手术期间局部输注；局部应用，例如在手术之后与伤口敷料结合；注射；导管；栓剂；或植入物，其中植入物为多孔、无孔或胶状材料，包括膜，诸如硅橡胶膜(sialastic membrane)，或纤维。
本文所述的化合物可以单独施用或与其他药物组合(同时或连续)施用。例如，所述化合物可以与其他止痛剂、抗抑郁药、抗焦虑化合物、抗膀胱过度活动化合物、用于治疗癌症的化合物等组合施用。其他药物或药品的实例是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于本文所述的药物或药品。
用于施用的装置和方法在本领域中是已知的并且技术人员可以参考各种药理学参考文献以获得指导(参见，例如，Modern Pharmaceutics,Banker&Rhodes,MarcelDekker,Inc.(1979)；和Goodman&Gilman’s The Pharmaceutical Basis ofTherapeutics,第6版,MacMillan Publishing Co.,New York(1980))。
有待施用的化合物的量是治疗有效的量。有待施用的剂量将取决于正在治疗的受试者的特征，例如，治疗的具体动物、年龄、体重、健康、同时治疗的类型(如果存在)、以及治疗的频率，并且可以由本领域技术人员(例如，由临床医生)容易地确定。根据上述因素，可以使用和调整鱼精蛋白的标准给药(即，增加或减少)。特定剂量方案的选择可以由临床医生根据临床医生已知的方法进行选择或调整或滴定以获得期望的临床反应。
在特定疾病、疾患或病症的治疗和/或预防中将有效的本文所述的化合物的量将取决于疾病、疾患或病症的性质和程度，并且可以通过标准临床技术确定。此外，体外或体内测定可任选地用于帮助鉴定最佳剂量范围。组合物中有待采用的精确剂量还将取决于施用途径和病症的严重性，并且应当根据执业医生的判断和每个患者的情况决定。但是，合适的口服施用的剂量范围通常为每千克体重约0.001毫克至约200毫克、每千克体重约0.01毫克至约100毫克、每千克体重约0.01毫克至约70毫克、每千克体重约0.1毫克至约50毫克、每千克体重0.5毫克至约20毫克，或每千克体重约1毫克至约10毫克。在一些实施方案中，口服剂量为每千克体重约5毫克。
在一些实施方案中，静脉内(i.v.)施用的合适的剂量范围为每千克体重约0.01mg至约500mg、每千克体重约0.1mg至约100mg、每千克体重约1mg至约50mg，或每千克体重约10mg至约35mg。其他施用模式的合适的剂量范围可以基于本领域技术人员已知的上述剂量进行计算。例如，鼻内、经粘膜、皮内、肌内、腹膜内、皮下、硬膜外、舌下、大脑内、阴道内、经皮施用或通过吸入施用的推荐剂量在每千克体重约0.001mg至约200mg、每千克体重约0.01mg至约100mg、每千克体重约0.1mg至约50mg，或每千克体重约1mg至约20mg的范围内。有效剂量可由来源于体外或动物模型测试系统的剂量-响应曲线推算得到。此类动物模型和系统是本领域公知的。
本文所述的化合物可被配制成用于通过注射，诸如通过弹丸式注射或连续输注进行肠胃外施用。所述化合物可以通过在约15分钟至约24小时的时期内皮下连续输注来施用。用于注射的制剂可以存在于单位剂型中，诸如在安瓿或多剂量容器中，其中具有任选添加的防腐剂。组合物可采取诸如在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液的形式，并且可包含配制用试剂诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。在一些实施方案中，注射剂为短效、贮库形式，或者皮下或肌内注射的植入物或丸粒形式。在一些实施方案中，肠胃外剂型为溶液、混悬剂、乳剂或干粉的形式。
对于口服施用，本文所述的化合物可以通过将化合物与本领域公知的药学可接受的载体组合来配制。此类载体使得能够将化合物配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、乳剂、液体、凝胶、糖浆、药囊(cache)、小丸剂(pellet)、散剂、颗粒剂、浆、锭剂、水性或油性混悬剂等，以用于有待治疗的患者口服摄入。可获得用于口服使用的药物制剂，例如通过添加固体赋形剂，任选地将所得混合物碾磨，并且在添加合适的助剂之后(如果需要的话)加工颗粒料的混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂包括但不限于填充剂，诸如糖，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，诸如但不限于玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、凝胶黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可添加崩解剂，诸如但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，诸如藻酸钠。
口服施用的组合物可以包含一种或多种任选的剂，例如，甜味剂，诸如果糖、阿斯巴甜或糖精；矫味剂，诸如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；以及防腐剂，以便提供药学上可口的制剂。此外，在片剂或丸剂形式的情况下，可将组合物包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时间段中提供持续作用。渗透活性驱动的化合物周围的可选择性透过的膜也适合口服施用的化合物。口服组合物可以包括标准媒介物，诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。此类媒介物适合地是药品级。
糖衣丸芯可具有合适的包衣。出于此目的，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(carbopol)凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，以用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物制剂包括但不限于由明胶制成的推入配合式胶囊(push-fitcapsule)，以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。推入配合式胶囊可包含活性成份与填充剂诸如乳糖、粘结剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于合适的液体诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可添加稳定剂。
对于面颊施用，组合物可采取诸如以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于通过吸入施用，本文所述的化合物可以以气溶胶喷雾外观的形式从加压包或喷雾器中递送，其中使用合适的抛射剂，诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气溶胶的情况下，可通过提供递送计量量的阀来确定剂量单位。用于吸入器或吹入器的诸如明胶的胶囊和药柱可被配制成包含化合物和合适的粉末基料诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本文所述的化合物还可以配制为直肠组合物诸如栓剂或保留灌肠，诸如包含常规栓剂基质，诸如可可脂或其他甘油酯。本文所述的化合物还可以配制为阴道组合物，诸如阴道霜剂、栓剂、子宫托、阴道环和子宫内避孕器。
在经皮施用中，化合物可以应用于膏药(plaster)，或者可以通过因此提供给生物体的经皮、治疗系统应用。在一些实施方案中，化合物存在于霜剂、溶液、散剂、流体乳剂、流体混悬剂、半固体、软膏剂、糊剂、凝胶剂、胶状物和泡沫中，或者包含上述任一种的贴剂中。
本文所述的化合物也可以配制成贮库制剂。此类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或者通过肌内注射施用。贮库注射剂可以约1至约6个月或更长的间隔施用。因此，例如，化合物可以与合适的聚合或疏水性材料一起配制(例如作为可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂，或者配制为难溶性衍生物，例如难溶性盐。
在一些实施方案中，化合物可以在控释系统中递送。在一个实施方案中，可使用泵(参见Langer,同上；Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.,1987,14,201；Buchwald等人,Surgery,1980,88,507Saudek等人,N.Engl.J.Med.,1989,321,574)。在一些实施方案中，可以使用聚合材料(参见Medical Applications of Controlled Release,Langer和Wise(编辑),CRC Pres.,Boca Raton,Fla.(1974)；Controlled Drug Bioavailability,DrugProduct Design and Performance,Smolen和Ball(编辑),Wiley,New York(1984)；Ranger等人,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.,1983,23,61；还参见Levy等人,Science,1985,228,190；During等人,Ann.Neurol.,1989,25,351；Howard等人,J.Neurosurg.,1989,71,105)。在另一个实施方案中，可以将控释系统放置于本文所述化合物的靶标(诸如肝)附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见，例如，Goodson,在Medical Applications ofControlled Release中,同上,第2卷,第115-138页(1984))。可以使用Langer,Science,1990,249,1527-1533)的综述中讨论的其他控释系统。
本领域中还已知，化合物可以与药学上可接受的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、表面活性剂、疏水媒介物、水溶性媒介物、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、保湿剂、增溶剂、防腐剂等一起包含在此类制剂中。药物组合物还可包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。此类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶以及聚合物诸如聚乙二醇。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以与以下剂一起使用，包括但不限于局部止痛剂(例如，利多卡因)、屏障装置(例如，GelClair)或漂洗液(例如，Caphosol)。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可以在囊泡中，特别是在脂质体中递送(参见，Langer,Science,1990,249,1527-1533；Treat等人,在Liposomes in the Therapy ofInfectious Disease and Cancer中,Lopez-Berestein和Fidler(编辑),Liss,New York,第353-365页(1989)；Lopez-Berestein,同上,第317-327页；通常参见，出处同前)。
合适的组合物包括但不限于口服不吸收的组合物。合适的组合物还包括但不限于盐水、水、环糊精溶液和pH 3-9的缓冲溶液。
本文所述的化合物、或其药学可接受的盐可以与多种赋形剂一起配制，所述赋形剂包括但不限于纯化水、丙二醇、PEG 400、甘油、DMA、乙醇、苄醇、柠檬酸/柠檬酸钠(pH3)、柠檬酸/柠檬酸钠(pH5)、三(羟甲基)氨基甲烷HCl(pH7.0)、0.9％盐水和1.2％盐水以及它们的任何组合。在一些实施方案中，赋形剂选自丙二醇、纯化水和甘油。
在一些实施方案中，可以将制剂冻干为固体并在使用之前用例如水重构。
当向哺乳动物(例如，为了兽医用途向动物或为了临床用途向人)施用时，化合物可以分离形式施用。
当施用于人时，化合物可以是无菌的。当式I的化合物静脉内施用时，水是合适的载体。盐水溶液以及葡萄糖水溶液和甘油水溶液也可以用作液体载体，特别是用于注射溶液。合适的药物载体还包括赋形剂，诸如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的组合物还可以含有少量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。
本文所述的组合物可以采用以下形式：溶液、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、丸粒、胶囊、包含液体的胶囊、散剂、缓释制剂、栓剂、气溶胶、喷雾剂或适合使用的任何其他形式。合适的药物载体的实例描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences,A.R.Gennaro(编辑)Mack Publishing Co.。
在一些实施方案中，根据常规程序将化合物配制为适于向人施用的药物组合物。通常，化合物是在无菌等渗含水缓冲液中的溶液。在必要时，组合物还可以包含增溶剂。用于静脉内施用的组合物可任选地包含局部麻醉剂(诸如利多卡因)以减轻注射部位的疼痛。通常，分开或在单位剂型中混合在一起提供各种成分，例如，作为密封容器中干燥的冻干粉末或无水浓缩物，所述密封容器诸如表明活性剂的量的安瓿或小药囊。当化合物将通过输注施用的情况下，它可以用例如包含无菌药物级水或盐水的输液瓶分配。在通过注射施用化合物的情况下，可以提供无菌注射用水或盐水的安瓿，使得可在施用之前将成分混合。
药物组合物可以是单位剂型。在这样的形式中，可以将组合物分为包含适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，包含离散量的制剂的包装，例如，成包的片剂、胶囊以及小瓶或安瓿中的散剂。单位剂型还可以是胶囊、扁囊剂或片剂本身，或者可以是适当数量的任何这些包装形式。
在一些实施方案中，组合物为液体形式，其中活性剂(即，本文公开的表面两亲性聚合物或低聚物之一)存在于溶液中、悬浮液中、作为乳剂或作为溶液/悬浮液。在一些实施方案中，液体组合物为凝胶形式。在其他实施方案中，液体组合物是水性的。在其他实施方案中，组合物为软膏剂形式。
在一些实施方案中，组合物为固体制品的形式。例如，在一些实施方案中，眼用组合物是固体制品，其可以插入眼睛中的合适位置，诸如在眼睛与眼睑之间或结膜囊中，在该位置释放活性剂，如例如美国专利3,863,633；美国专利3,867,519；美国专利3,868,445；美国专利3,960,150；美国专利3,963,025；美国专利4,186,184；美国专利4,303,637；美国专利5,443,505；和美国专利5,869,079中所述。从这样的制品中释放通常是通过浸润角膜表面的泪液释放至角膜，或者是直接释放至通常与固体制品紧密接触的角膜本身。适用于以这种方式植入眼睛中的固体制品通常主要由聚合物组成，并且可以是可生物蚀解的或不可生物蚀解的。可以用于制备携带一种或多种化合物的眼用植入物的可生物蚀解聚合物包括但不限于脂族聚酯，诸如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚(羟基丁酸酯)和聚(羟基戊酸酯)的聚合物和共聚物、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酸酐、脂族聚碳酸酯和聚醚内酯。合适的不可生物蚀解的聚合物包括硅氧烷弹性体。
本文所述的组合物可包含防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于含汞物质，诸如苯汞盐(例如，醋酸苯汞、硼酸苯汞和硝酸苯汞)和硫柳汞；稳定化的二氧化氯；季铵化合物，诸如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和十六烷基氯化吡啶鎓；咪唑烷基脲；对羟基苯甲酸酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯及其盐；苯氧乙醇；氯苯氧乙醇；苯氧丙醇；氯丁醇；氯甲酚；苯乙醇；EDTA二钠；和山梨酸及其盐。
任选地，在需要时，组合物中可包含一种或多种稳定剂以增强化学稳定性。合适的稳定剂包括但不限于螯合剂或络合剂，例如钙络合剂乙二胺四乙酸(EDTA)。例如，组合物中可以包含适当量的EDTA或其盐，例如二钠盐，以在储存期间络合过量的钙离子并防止凝胶形成。可以适宜地包括约0.01％至约0.5％的量的EDTA或其盐。在包含除EDTA以外的防腐剂的那些实施方案中，EDTA或其盐，更具体地EDTA二钠可以以约0.025重量％至约0.1重量％的量存在。
组合物中还可以包含一种或多种抗氧化剂。合适的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乙酰半胱氨酸、聚季铵盐-1、苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、山梨酸或本领域技术人员已知的其他剂。此类防腐剂通常以约0.001重量％至约1.0重量％的水平使用。
在一些实施方案中，通过可接受的增溶剂至少部分地溶解化合物。某些可接受的非离子表面活性剂例如聚山梨酸酯80可以用作增溶剂，眼科上可接受的二醇、聚二醇例如聚乙二醇400(PEG-400)、以及二醇醚也可用作增溶剂。
用于溶液和溶液/混悬液组合物的合适的增溶剂为环糊精。合适的环糊精可以选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、烷基环糊精(例如，甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精)、羟基烷基环糊精(例如，羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精)、羧基-烷基环糊精(例如，羧甲基-β-环糊精)、磺烷基醚环糊精(例如，磺丁基醚-β-环糊精)等。环糊精的眼科应用已在Rajewski等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,1996,85,1155-1159中有所综述。
在一些实施方案中，组合物任选地包含悬浮剂。例如，在其中组合物为水性悬浮液或溶液/悬浮液的那些实施方案中，组合物可以包含一种或多种聚合物作为悬浮剂。可用的聚合物包括但不限于水溶性聚合物诸如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素，以及水不溶性聚合物诸如交联的含羧基聚合物。
一种或多种可接受的pH调节剂和/或缓冲剂可以包括在组合物中，包括酸，诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，诸如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；以及缓冲剂，诸如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。包括将组合物的pH维持在可接受范围内所需要的量的此类酸、碱和缓冲剂。
一种或多种可接受的盐可以以使组合物的渗透度达到可接受范围内所需要的量包含在组合物中。此类盐包括但不限于具有钠、钾或铵阳离子以及氯、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐。在一些实施方案中，盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。在一些实施方案中，盐是氯化钠。
任选地，一种或多种可接受的表面活性剂，优选非离子表面活性剂或助溶剂可以包含在组合物中，以增强组合物的组分的溶解性或赋予物理稳定性，或为了其他目的。合适的非离子表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如，聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如，辛苯昔醇10、辛苯昔醇40；聚山梨酸酯20、60和80；聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂(例如，F-68、F84和P-103)；环糊精；或本领域技术人员已知的其他的剂。通常，此类助溶剂或表面活性剂在组合物中以约0.01重量％至约2重量％的水平利用。
在一些实施方案中，提供了包含装有一种或多种本文所述的化合物的一个或多个容器的药物包或药盒。任选地，与一个或多个此类容器相关联的可以是管理药物或生物产品的制造、使用或销售的政府机构所规定形式的公告，所述公告反映由制造、使用或销售机构批准用于人施用以治疗本文所述的疾患、疾病或病症。在一些实施方案中，药盒包含多于一种本文所述的化合物。在一些实施方案中，药盒包含处于单一可注射剂型的本文所述的化合物，诸如可注射装置诸如具有针头的注射器内的单一剂量。
已经发现S1P1受体的调节是某些病症的治疗目标。本文所述的化合物可以用于制备治疗和/或预防以下各项疾病的药品或药物组合物：神经病变、疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、骨癌性疼痛、肿瘤性疼痛、由中枢和外周神经系统的病症引起的疼痛或神经病变、神经性疼痛、与触物感痛相关联的疼痛、异常性疼痛或过敏症、化疗引起的神经性疼痛、化疗引起的周围神经病变、糖尿病性神经病变或与糖尿病性神经病变相关联的疼痛、疱疹后神经痛或与疱疹后神经痛相关联的疼痛、hiv相关神经病变或与hiv相关神经病变相关联的疼痛、由脊髓损伤造成的疼痛或神经病变、神经损伤、组织损伤、ms、中风、营养缺乏或毒素、纤维肌痛或与纤维肌痛相关联的疼痛、假肢痛、复杂的局部疼痛综合征、腕管综合征、坐骨神经痛、阴部神经痛、包括由退行性椎间盘疾病引起的背部或颈部疼痛在内的背部或颈部疼痛、三叉神经痛、包括但不限于偏头痛和丛集性头痛的头痛病症、颌面痛、牙痛、颞下颌关节痛、子宫内膜痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、非典型牙痛、间质性膀胱炎、葡萄膜炎或其任何组合。
本文公开的实施方案还提供了用于治疗或预防以下各项疾病的化合物：神经病变、疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、骨癌性疼痛、肿瘤性疼痛、由中枢和外周神经系统的病症引起的疼痛或神经病变、神经性疼痛、与触物感痛相关联的疼痛、异常性疼痛或过敏症、化疗引起的神经性疼痛、化疗引起的周围神经病变、糖尿病性神经病变或与糖尿病性神经病变相关联的疼痛、疱疹后神经痛或与疱疹后神经痛相关联的疼痛、hiv相关神经病变或与hiv相关神经病变相关联的疼痛、由脊髓损伤造成的疼痛或神经病变、神经损伤、组织损伤、ms、中风、营养缺乏或毒素、纤维肌痛或与纤维肌痛相关联的疼痛、假肢痛、复杂的局部疼痛综合征、腕管综合征、坐骨神经痛、阴部神经痛、包括由退行性椎间盘疾病引起的背部或颈部疼痛在内的背部或颈部疼痛、三叉神经痛、包括但不限于偏头痛和丛集性头痛的头痛病症、颌面痛、牙痛、颞下颌关节痛、子宫内膜痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、非典型牙痛、间质性膀胱炎、葡萄膜炎或其任何组合。
在一些实施方案中，提供了治疗和/或预防神经病变、疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、骨癌性疼痛、肿瘤性疼痛、由中枢和外周神经系统的病症引起的疼痛或神经病变、神经性疼痛、与触物感痛相关联的疼痛、异常性疼痛或过敏症、化疗引起的神经性疼痛、化疗引起的周围神经病变、糖尿病性神经病变或与糖尿病性神经病变相关联的疼痛、疱疹后神经痛或与疱疹后神经痛相关联的疼痛、hiv相关神经病变或与hiv相关神经病变相关联的疼痛、由脊髓损伤造成的疼痛或神经病变、神经损伤、组织损伤、ms、中风、营养缺乏或毒素、纤维肌痛或与纤维肌痛相关联的疼痛、假肢痛、复杂的局部疼痛综合征、腕管综合征、坐骨神经痛、阴部神经痛、包括由退行性椎间盘疾病引起的背部或颈部疼痛在内的背部或颈部疼痛、三叉神经痛、包括但不限于偏头痛和丛集性头痛的头痛病症、颌面痛、牙痛、颞下颌关节痛、子宫内膜痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、非典型牙痛、间质性膀胱炎、葡萄膜炎或其任何组合的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用一种或多种本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐以治疗或预防此类疾患。在一些实施方案中，所述疾患是CINP和CIPN，或其他类型的神经性疼痛或神经病变。在一些实施方案中，所述方法在不引起明显的淋巴细胞减少或免疫抑制的情况下进行。在一些实施方案中，所述方法在不引起淋巴细胞减少或免疫抑制的情况下进行。
在一些实施方案中，向受试者施用化合物、或其药学上可接受的盐，以用于本文提供的任何疾患或适应症，而不引起明显的淋巴细胞减少或免疫抑制。在一些实施方案中，所述方法在不引起淋巴细胞减少或免疫抑制的情况下进行。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。在一些实施方案中，受试者是需要此类治疗的受试者。如本文所述，在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，诸如但不限于人。
在一些实施方案中，还提供了一种或多种上述化合物、或其药学上可接受的盐、或包含一种或多种上述化合物的药物组合物，用于在用于治疗和/或预防受试者的疼痛的治疗方法的药品的制造中使用，所述疼痛包括但不限于本文所述的疾患，诸如本文所述的疾患。在一些实施方案中，受试者是有需要的受试者。
本发明实施方案还提供了一种或多种上述化合物、或其药学上可接受的盐、或包含一种或多种上述化合物的药物组合物在调节S1P1受体活性(诸如在细胞表面上的存在)中的用途。在一些实施方案中，化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物调节S1P1受体的内化、运输和/或降解。在一些实施方案中，化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物调节S1P1受体的G蛋白调节途径。
如本文所用，“调节”可以指特定活性的抑制或增强。例如，S1P1受体的调节可以指抑制和/或激活S1P1受体的G蛋白介导的途径。在一些实施方案中，调节是指抑制或激活S1P1受体的β-抑制蛋白介导的途径。在一些实施方案中，调节是指抑制或激活S1P1受体的内化。S1P1受体的活性可以通过包括但不限于本文所述的方法在内的任何方法测量。
本文所述的化合物是S1P1受体的激动剂或拮抗剂。可以使用本领域已知用于检测S1P1受体介导的信号传导或S1P1受体活性或此类信号传导/活性的不存在的任何测定来测量化合物刺激或抑制S1P1受体信号传导的能力。“S1P1受体活性”是指S1P1受体转导信号的能力。这样的活性可以例如在异源细胞中通过将S1P1受体(或嵌合S1P1受体)偶联至下游效应子诸如腺苷酸环化酶来测量。
如本文所用，“天然配体诱导的活性”是指由S1P1受体的天然配体实现的S1P1受体的活化。可以使用任何数量的端点评估活性，以测量S1P1受体活性。
通常，用于测试调节S1P1受体介导的信号转导的化合物的测定包括确定间接或直接受S1P1受体影响(例如功能、物理或化学作用)的任何参数。
将用潜在的活化剂、抑制剂或调节剂处理的包含S1P1受体的样品或测定与没有抑制剂、活化剂或调节剂的对照样品进行比较，以检查抑制的程度。对照样品(未经抑制剂处理)的相对S1P1受体活性值指定为100％。当相对于对照的S1P1受体活性值为约80％、50％或25％时，可以实现S1P1受体的抑制。当相对于对照(未经活化剂处理)的S1P1受体活性值为110％、150％或200-500％(即，相对于对照高2至5倍)或1000-3000％或更高时，实现了S1P1受体的激活。
可以通过检查任何上述参数来测量化合物对S1P1受体功能的影响。影响S1P1受体活性的任何合适的生理变化都可以用于评估化合物对S1P1受体和天然配体介导的S1P1受体活性的影响。当使用完整的细胞或动物确定功能结果时，还可以测量多种效应，诸如细胞内第二信使(诸如cAMP)的变化。
可以使用如本文所述的S1P1受体多肽(重组或天然存在的)测试S1P1受体活性的调节剂。蛋白质可以分离、在细胞中表达、在源自细胞的膜中表达、在组织或动物中表达。例如，神经元细胞、免疫系统的细胞、转化细胞或膜可以用于测试本文所述的S1P1受体多肽。使用本文所述的体外或体内测定中的一者来测试调节。还可以使用嵌合分子，诸如与异源信号转导结构域共价连接的受体的胞外结构域，或与受体的跨膜和或胞质结构域共价连接的异源胞外结构域，在体外通过可溶性或固态反应检查信号转导和细胞运输。此外，可以在可溶性或固态反应中体外使用目标蛋白的配体结合结构域，以测定配体结合。
可以多种形式测试与S1P1受体、结构域或嵌合蛋白结合的配体。结合可以在溶液中、在与固相连接的双层膜中、在脂质单层中、或在囊泡中进行。例如，在测定中，在候选调节剂诸如本文所述的化合物的存在下测量天然配体与其受体的结合。另选地，可在天然配体的存在下测量候选调节剂的结合。通常，使用测量化合物与天然配体与受体竞争结合的能力的竞争性测定。结合可以通过测量例如光谱特征(例如，荧光、吸光度、折射率)的变化、流体动力学(例如，形状)变化、或色谱或溶解度特性的变化进行测试。
可用于评价活细胞中的S1P1受体-蛋白质相互作用的另一项技术涉及生物发光共振能量转移(BRET)。关于BRET的详细讨论可以在Kroeger等人,J.Biol.Chem.,276(16):12736 43(2001)中找到。
受体在细胞中表达后，细胞可以在适当的细胞板中的适当培养基中生长。可以将细胞在384孔板中例如以5000-10000个细胞/孔铺板。在一些实施方案中，将细胞以约1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10000个细胞/孔铺板。板可以具有任何数量的孔，并且细胞的数量可以相应地修改。
在本文所述的应用中具有实用性的任何药品可以与如上所述的组合物一起用于共同疗法、共同施用或共同制剂。此类另外的药品包括用于癌症的药。许多用于治疗癌症的药造成CIPN或CINP。因此，本文所述的化合物可以在向受试者施用此类治疗剂之前、同时或之后施用。此类治疗剂的非限制性实例包括但不限于：铂类药物，诸如但不限于卡铂(carboplatin)(伯尔定(Paraplatin))、顺铂、奥沙利铂；紫杉烷类：紫杉醇(Taxol)、纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)、多西他赛(Taxotere)和卡巴他赛(Jevtana)；埃博霉素(Epothilones)，诸如伊沙匹隆(Ixempra)；植物生物碱：长春花碱(Velban、Alkaban-AQ)、长春新碱(Oncovin、Vincasar PES、Vincrex)、长春瑞滨(Navelbine)和依托泊苷(Toposar、VePesid、Etopophos)；沙利度胺(Thalomid)、来那度胺(Revlimid)和泊马度胺(Pomalyst)、硼替佐米(Velcade)；卡非佐米(Kyprolis)和艾日布林(Halaven)。当前描述的化合物可以与之组合的治疗剂的其他实例包括但不限于：Abitrexate(甲氨蝶呤注射液)、Abraxane(紫杉醇注射液)、Adcetris(本妥昔单抗注射液)、Adriamycin(阿霉素)、Adrucil注射液(5-FU(氟尿嘧啶))、Afinitor(依维莫司(Everolimus))、Afinitor Disperz(依维莫司)、Alimta(培美曲塞(PEMETREXED))、Alkeran注射液(美法仑注射液)、Alkeran片(美法仑)、Aredia(帕米膦酸(Pamidronate))、Arimidex(阿那曲唑)、Aromasin(依西美坦)、Arranon(奈拉滨)、Arzerra(奥法木单抗注射液)、Avastin(贝伐单抗)、Beleodaq(贝利司他注射液)、Bexxar(托西莫单抗)、BiCNU(卡莫司汀)、Blenoxane(博来霉素)、Blincyto(博纳吐单抗注射液)、Bosulif(博舒替尼)、Busulfex注射液(白消安注射液)、Campath(阿仑单抗)、Camptosar(伊立替康)、Caprelsa(凡德他尼)、Casodex(比卡鲁胺)、CeeNU(洛莫司汀)、CeeNU剂量包(洛莫司汀)、Cerubidine(道诺霉素)、Clolar(氯法拉滨注射液)、Cometriq(卡博替尼)、Cosmegen(更生霉素)、Cotellic(考比替尼)、Cyramza(雷莫芦单抗注射液)、CytosarU(阿糖胞苷)、Cytoxan(癌得星)、Cytoxan注射液(环磷酰胺注射液)、Dacogen(地西他滨)、DaunoXome(道诺霉素脂质复合物注射液)、Decadron(地塞米松)、DepoCyt(阿糖胞苷脂质复合物注射液)、Dexamethasone Intensol(地塞米松)、Dexpak Taperpak(地塞米松)、Docefrez(多西他赛)、Doxil(阿霉素脂质复合物注射液)、Droxia(羟基脲)、DTIC(氮烯咪胺)、Eligard(亮丙瑞林)、Ellence(Ellence(表柔比星))、Eloxatin(Eloxatin(奥沙利铂))、Elspar(天冬酰胺酶)、Emcyt(雌莫司汀)、Erbitux(西妥昔单抗)、Erivedge(维莫德吉)、Erwinaze(天门冬酰胺酶/菊欧氏杆菌(Asparaginase Erwinia chrysanthemi))、Ethyol(氨磷汀)、Etopophos(依托泊苷注射液)、Eulexin(氟他米特)、Fareston(托瑞米芬)、Farydak(帕比司他)、Faslodex(氟维司群)、Femara(来曲唑)、Firmagon(地加瑞克注射液)、Fludara(氟达拉滨)、Folex(甲氨蝶呤注射液)、Folotyn(普拉曲沙注射液)、FUDR(FUDR(氮尿苷))、Gazyva(奥滨尤妥珠单抗(Obinutuzumab)注射液)、Gemzar(吉西他滨)、Gilotrif(阿法替尼)、Gleevec(甲磺酸伊马替尼)、Gliadel Wafer(卡莫司汀膜晶片(Carmustine wafer))(其用于治疗脑肿瘤)、Halaven(艾瑞布林注射液)、Herceptin(曲妥珠单抗)、Hexalen(六甲蜜胺)、Hycamtin(拓扑替康)、Hycamtin(拓扑替康)、Hydrea(羟基脲)、Ibrance(帕博西尼)、Iclusig(帕纳替尼)、Idamycin PFS(伊达比星)、Ifex(异环磷酰胺)、Imbruvica(依鲁替尼)、Inlyta(阿昔替尼)、Intron A alfab(干扰素α-2a)、Ireessa(吉非替尼)、Istodax(罗米地辛注射液)、Ixempra(伊沙匹隆注射液)、Jakafi(鲁索替尼)、Jevtana(卡巴他赛注射液)、Kadcyla(ado-曲妥珠单抗)、Keytruda(派姆单抗注射液)、Kyprolis(卡非佐米)、Lanvima(乐伐替尼)、Leukeran(苯丁酸氮芥)、Leukine(沙格司亭)、Leustatin(克拉屈滨)、Lonsurf(三氟尿苷和地匹福林)、Lupron(亮丙瑞林)、Lupron Depot(亮丙瑞林)、Lupron DepotPED(亮丙瑞林)、Lynparza(奥拉帕尼)、Lysodren(米托坦)、Marqibo药盒(长春新碱脂质复合物注射液)、Maturane(丙卡巴肼)、Megace(甲地孕酮)、Mekinist(曲美替尼)、Mesnex(美司钠)、Mesnex(美司钠注射液)、Metastron(氯化锶[89Sr](Strontium-89Chloride))、Mexate(甲氨蝶呤注射液)、Mustargen(氮芥)、Mutamycin(丝裂霉素)、Myleran(白消安)、Mylotarg(吉妥单抗)、Navelbine(长春瑞滨)、Neosar注射液(环磷酰胺注射液)、Neulasta(非格司亭)、Neulasta(乙二醇化非格司亭)、Neupogen(非格司亭)、Nexavar(索拉非尼)、Nilandron(Nilandron(尼鲁米特))、Nipent(喷司他丁)、Nolvadex(它莫西芬)、Novantrone(米托蒽醌)、Odomzo(索尼德吉)、Oncaspar(培门冬酶)、Oncovin(长春新碱)、Ontak(地尼白介素(Denileukin Diftitox))、Onxol(紫杉醇注射液)、Opdivo(纳武单抗注射液)、Paraplatin(卡铂)、Perjeta(帕妥珠单抗注射液)、Platinol(顺铂)、Platinol(顺铂注射液)、PlatinolAQ(顺铂)、PlatinolAQ(顺铂注射液)、Pomalyst(泊马度胺)、Prednisone Intensol(强的松)、Proleukin(阿地白介素)、Purinethol(巯嘌呤)、Reclast(唑来磷酸)、Revlimid(来那度胺)、Rheumatrex(甲氨蝶呤)、Rituxan(利妥昔单抗)、RoferonA alfaa(干扰素α-2a)、Rubex(阿霉素)、Sandostatin(奥曲肽)、SandostatinLAR Depot(奥曲肽)、Soltamox(它莫西芬)、Sprycel(达沙替尼)、Sterapred(强的松)、Sterapred DS(强的松)、Stivarga(瑞戈非尼)、Supprelin LA(组氨瑞林植入物)、Sutent(舒尼替尼)、Sylatron(聚乙二醇干扰素α-2b注射液(Sylatron))、Sylvant(司妥昔单抗注射液)、Synribo(高三尖杉酯碱注射液(Omacetaxine Injection))、Tabloid(硫鸟嘌呤)、Taflinar(达拉菲尼)、Tarceva(埃罗替尼)、Targretin胶囊(蓓萨罗丁)、Tasigna(氨烯咪胺)、Taxol(紫杉醇注射液)、Taxotere(多西他赛)、Temodar(替莫唑胺)、Temodar(替莫唑胺注射液)、Tepadina(噻替哌)、Thalomid(沙利度胺)、TheraCys BCG(BCG)、Thioplex(噻替哌)、TICE BCG(BCG)、Toposar(依托泊苷注射液)、Torisel(西罗莫司脂化物)、Treanda(盐酸苯达莫司汀)、Trelstar(曲普瑞林注射液)、Trexall(甲氨蝶呤)、Trisenox(三氧化二砷)、Tykerb(拉帕替尼)、Unituxin(达妥昔单抗注射液)、Valstar(戊柔比星膀胱滴注液(Valrubicin Intravesical))、Vantas(组氨瑞林植入物)、Vectibix(帕尼单抗)、Velban(长春花碱)、Velcade(硼替佐米)、Vepesid(依托泊苷)、Vepesid(依托泊苷注射液)、Vesanoid(维甲酸)、Vidaza(阿扎胞苷)、Vincasar PFS(长春新碱)、Vincrex(长春新碱)、Votrient(帕唑帕尼)、Vumon(替尼泊苷)、Wellcovorin IV(甲酰四氢叶酸注射液)、Xalkori(克唑替尼)、Xeloda(卡培他滨)、Xtandi(恩杂鲁胺)、Yervoy(伊匹单抗注射液)、Yondelis(曲贝替定注射液)、Zaltrap(阿柏西普注射液)、Zanosar(链脲佐菌素)、Zelboraf(维罗非尼)、Zevalin(替伊莫单抗)、Zoladex(戈舍瑞林)、Zolinza(伏立诺他)、Zometa(唑来磷酸)、Zortress(依维莫司)、Zydelig(艾代拉里斯)、Zykadia(色瑞替尼)、Zytiga(阿比特龙)或其任何组合。其他实例包括但不限于PD-1抗体，诸如纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可以与本文提供的另外的治疗剂同时或顺序地、或作为癌症治疗方案的一部分施用。
在一些实施方案中，本文提供的化合物也可以用于治疗癌症。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐可以用于抑制肿瘤生长。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症，诸如但不限于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、脑癌、结肠癌、前列腺癌、食道癌、胰腺癌、脑癌、成胶质细胞瘤、白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、皮肤癌、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(尤文肉瘤、骨肉瘤)、CLL、CML、子宫癌、宫颈癌、毛细胞白血病、黑素瘤、甲状腺癌、直肠癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌或胃癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌或卵巢癌。在一些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐与紫杉烷诸如紫杉醇组合。
另外的药品可以与一种或多种本文所述的化合物一起在共同疗法(包括共同制剂)中施用。
在一些实施方案中，监测疾病或病症对治疗的反应，并且根据此类监测在需要时调整治疗方案。
施用频率通常使得清醒时间期间的给药间隔，例如，一次剂量与下一剂量之间的时间段为约2至约12小时、约3至约8小时或约4至约6小时。本领域技术人员将理解，适当的给药间隔在一定程度上取决于所选组合物能够在受试者和/或靶组织中维持一种或多种化合物的浓度(例如，EC50(将受体的活性调节90％的化合物的最小浓度)以上)的时间长度。理想情况下，浓度至少在给药间隔的100％内保持在EC50以上。在不能实现这一点的情况下，希望浓度应至少在给药间隔的60％内保持在EC50以上，或者应至少在给药间隔的40％内保持在EC50以上。
本公开还提供了以下非限制性实施方案：
为了可以更有效地理解本文公开的实施方案，下文提供了实施例。应当理解，这些实例仅为了进行示意性的说明，而不应被解释为以任何方式限制实施方案。除非另有说明，否则在这些实施例中，可存在分子克隆反应，并且描述了其他标准重组DNA技术并且这些使用可商购获得的试剂，根据Maniatis等人,Molecular Cloning-A Laboratory Manual,第2版,Cold Spring Harbor Press(1989)中所述的方法进行。
以下实施例为说明性的，而不限制本文描述的方法和组合物。在本文公开的疗法、合成和其他实施方案中通常遇到的各种条件和参数的其他合适的修改和改编在实施方案的精神和范围内。
实施例
实施例1：化合物的合成
本文提供了某些合成方案，一般合成方案和特定合成方案。可以根据本文所述的方法制备本文公开的化合物，或者可以根据本文所述的方法制备产生本文公开的化合物的中间体。取代可以根据正在基于以下实施例和本领域技术人员已知的其他修改制备的化合物或中间体而变化。
根据以下实施例制备以下化合物或者根据本领域技术人员改变实施例以制备化合物。
Figure BDA0002347417220001351
Figure BDA0002347417220001361
Figure BDA0002347417220001371
Figure BDA0002347417220001391
Figure BDA0002347417220001401
Figure BDA0002347417220001411
Figure BDA0002347417220001431
Figure BDA0002347417220001441
Figure BDA0002347417220001451
Figure BDA0002347417220001461
Figure BDA0002347417220001471
Figure BDA0002347417220001481
Figure BDA0002347417220001491
Figure BDA0002347417220001501
Figure BDA0002347417220001521
Figure BDA0002347417220001531
Figure BDA0002347417220001541
Figure BDA0002347417220001551
Figure BDA0002347417220001561
Figure BDA0002347417220001581
Figure BDA0002347417220001611
Figure BDA0002347417220001621
Figure BDA0002347417220001631
Figure BDA0002347417220001651
Figure BDA0002347417220001661
Figure BDA0002347417220001671
Figure BDA0002347417220001681
Figure BDA0002347417220001691
Figure BDA0002347417220001701
Figure BDA0002347417220001711
Figure BDA0002347417220001721
Figure BDA0002347417220001731
Figure BDA0002347417220001741
Figure BDA0002347417220001751
Figure BDA0002347417220001761
Figure BDA0002347417220001771
Figure BDA0002347417220001781
Figure BDA0002347417220001791
Figure BDA0002347417220001801
Figure BDA0002347417220001811
Figure BDA0002347417220001821
Figure BDA0002347417220001831
Figure BDA0002347417220001841
Figure BDA0002347417220001851
Figure BDA0002347417220001861
Figure BDA0002347417220001871
Figure BDA0002347417220001881
Figure BDA0002347417220001891
Figure BDA0002347417220001901
Figure BDA0002347417220001911
Figure BDA0002347417220001921
Figure BDA0002347417220001931
Figure BDA0002347417220001941
Figure BDA0002347417220001951
Figure BDA0002347417220001961
Figure BDA0002347417220001981
Figure BDA0002347417220001991
Figure BDA0002347417220002011
Figure BDA0002347417220002021
Figure BDA0002347417220002031
Figure BDA0002347417220002051
Figure BDA0002347417220002071
Figure BDA0002347417220002081
Figure BDA0002347417220002091
Figure BDA0002347417220002101
Figure BDA0002347417220002111
Figure BDA0002347417220002121
Figure BDA0002347417220002131
Figure BDA0002347417220002141
Figure BDA0002347417220002151
Figure BDA0002347417220002161
Figure BDA0002347417220002171
Figure BDA0002347417220002181
Figure BDA0002347417220002191
Figure BDA0002347417220002201
Figure BDA0002347417220002211
Figure BDA0002347417220002221
Figure BDA0002347417220002231
Figure BDA0002347417220002241
Figure BDA0002347417220002251
Figure BDA0002347417220002261
Figure BDA0002347417220002271
Figure BDA0002347417220002291
Figure BDA0002347417220002301
一般程序A：
方案1
Figure BDA0002347417220002311
实施例2
方案2
合成中间体2-2：N,2-二羟基吡啶-3-甲脒
在20℃下向2-1(2-羟基吡啶-3-甲腈)(200mg，1.67mmol)在乙醇(10mL)中的混合物中添加羟胺的盐酸盐(174mg，2.50mmol)、二异丙基乙胺(430mg，3.33mmol)。然后将混合物加热至90℃并搅拌16小时。将混合物真空浓缩以除去部分乙醇，将所得混合物过滤，并将固体真空干燥，其无需进一步纯化即作为产物用于下一步骤(185mg，69％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.06(br,s,1H),9.50(br,s,1H),7.95(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.51(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),6.3–6.30(m,3H)。
一般程序B
合成中间体3-2：2,2-二乙基-4-氧代-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸
方案3
Figure BDA0002347417220002321
替代性合成中间体4-4：2,2-二乙基-4-氧代-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸
方案4
Figure BDA0002347417220002331
合成4-2：6-溴-2,2-二乙基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮
方案5
Figure BDA0002347417220002332
向1-(5-溴-2-羟基-苯基)乙酮(20g，93.0mmol，1当量)在甲醇(400mL)中的溶液中添加吡咯烷(7.94g，112mmol，1.2当量)和戊-3-酮(9.61g，112mmol，1.2当量)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(200mL X 2)萃取，合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以得到残余物，其通过柱色谱纯化，以得到为黄色油状物的期望产物4-2(12g，46％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.93(d,J＝2.5Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),2.70(s,2H),1.86-1.62(m,4H),0.92(t,J＝7.5Hz,6H)。
合成中间体4-3：2,2-二乙基-4-氧代-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
方案6
Figure BDA0002347417220002341
向6-溴-2,2-二乙基-苯并二氢吡喃-4-酮(10g，35.3mmol，1当量)在DMF(100mL)中的溶液中添加氰化锌(6.22g，53.0mmol，1.5当量)和四三苯基膦钯(4.08g，3.53mmol，0.1当量)。将混合物在130℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mLX3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以得到残余物，其通过快速硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1)纯化，以得到期望产物4-3(8g，99％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.08(d,J＝1.9Hz,1H),7.96(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),2.88(s,2H),1.86-1.59(m,4H),0.86(br,t,J＝7.4Hz,6H)。
方案7
合成中间体4-4：2,2-二乙基-4-氧代-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸
Figure BDA0002347417220002342
将2,2-二乙基-4-氧代-苯并二氢吡喃-6-甲腈(6.05g，26.4mmol，1当量)在乙酸(60mL)和浓盐酸溶液(60mL)中的悬浮液在120℃下搅拌16小时，将残余物用水(500mL)研磨，过滤并真空干燥，以得到标题产物4-4(5.8g，89％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.27(d,J＝1.9Hz,1H),8.06(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),2.85(s,2H),1.77-1.68(m,4H),0.87(t,J＝7.4Hz,6H)。
一般程序C：
方案8
Figure BDA0002347417220002351
合成化合物9a-1：2,2-二乙基-6-(3-(2-羟基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯并二氢吡喃-4-酮
方案9a
Figure BDA0002347417220002352
在20℃在氮气气氛下，向4-4(268mg，1.08mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物中添加HOBt(159mg，1.18mmol，1.2当量)、EDCI(225mg，1.18mmol，1.2当量)。将混合物搅拌30分钟，然后添加2-2(150mg，980umol，1当量)，并且接着将所得混合物加热至120℃并搅拌2小时。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini150x25mmx10um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：35％-65％，12分钟)纯化，以得到为白色固体的产物9-1(20mg，6％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.23(br,s,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),8.28(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.68(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),6.42(t,J＝6.8Hz,1H),2.93(s,2H),1.81–1.70(m,4H),0.90(t,J＝7.2Hz,6H)。
合成化合物：2,2-二乙基-6-[3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3H-1-苯并吡喃-4-酮
向化合物4-4(16.41g，66.08mmol，1当量)在DMF(50mL)中的溶液中添加EDCI(15.20g，79.29mmol，1.2当量)和HOBt(8.93g，66.08mmol，1.0当量)，在20℃下搅拌0.5小时。接着添加化合物9b-1(10g，79.29mmol，1.2当量)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时，然后加热至120℃并搅拌2小时。将混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(150mL*3)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1)纯化，以得到为白色固体的9b-2(7.2g，收率：30％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.49(br.s,1H),8.47(s,1H),8.42(d,J＝2.3Hz,1H),8.26(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),2.91(s,2H),1.79-1.69(m,4H),0.89(t,J＝7.4Hz,6H)。
一般程序D：
方案10
Figure BDA0002347417220002371
11-1：3-溴-5-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑
方案11
Figure BDA0002347417220002372
向(3-甲氧基苯基)硼酸(247.25mg，1.63mmol，1当量)在DME(5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(119.06mg，162.71umol，0.1当量)、K3PO4(1.04g，4.88mmol，3当量)和10-1 3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(649.07mg，3.25mmol，2当量)。将混合物在80℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EA(50mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到残余物。残余物通过快速硅胶色谱(PE/EA＝10/1)纯化，以得到为白色固体的11-1(3-溴-5-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑)(200mg，737.64umol，45％收率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.23(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.78-7.57(m,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),4.13(s,3H)。
合成12-1：2,2-二乙基-6-[5-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑-3-基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮
方案12
Figure BDA0002347417220002381
向3-溴-5-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑(100mg，368.82umol，1当量)和2,2-二乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并二氢吡喃-4-酮(146.15mg，442.59umol，1.2当量)在DMF(1mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加K3PO4(234.87mg，1.11mmol，3当量)和Pd(PPh3)4(42.62mg，36.88umol，0.1当量)并且在120℃下搅拌0.25小时。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150x25x10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：70％-100％，10分钟)纯化，以得到为黄色固体的2,2-二乙基-6-[5-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑-3-基]苯并二氢吡喃-4-酮(34.5mg，87.46umol，23.71％收率，100％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.66(d,J＝2.1Hz,1H),8.52-8.41(m,2H),7.71-7.62(m,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),4.14(s,3H),2.88(s,2H),1.76(quint,J＝7.2,14.4Hz,4H),0.90(t,J＝7.4Hz,6H)。
合成10-8：2,2-二乙基-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮
方案13
Figure BDA0002347417220002391
向6-溴-2,2-二乙基-苯并二氢吡喃-4-酮(1g，3.53mmol，1当量)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷(986.48mg，3.88mmol，1.1当量)、DPPF(195.78mg，353.16umol，0.1当量)、Pd(dppf)Cl2(258.41mg，353.16umol，0.1当量)和KOAc(415.92mg，4.24mmol，1.2当量)，将混合物在100℃下搅拌4小时，将反应混合物用水(100mL)稀释并用(EA 100mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到残余物。残余物通过快速硅胶色谱(PE/EA＝1/1)纯化，以得到为白色固体的2,2-二乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并二氢吡喃-4-酮(1g，3.03mmol，85.75％收率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.26(d,J＝1.6Hz,1H),7.86-7.75(m,1H),6.85(d,J＝8.3Hz,1H),2.64(s,2H),1.82-1.58(m,4H),1.32-1.21(m,12H),0.85(t,J＝7.5Hz,6H)。
合成14-5：1-(丙-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑
方案14
Figure BDA0002347417220002401
合成14-2：4-溴-2-硝基-N-(丙-2-基)苯胺
方案15
Figure BDA0002347417220002402
在10℃下向4-溴-1-氟-2-硝基-苯(5g，22.73mmol，2.79mL，1.00当量)和丙-2-胺(2.02g，34.09mmol，2.92mL，1.50当量)在THF(250.00mL)中的溶液中添加DIEA(7.34g，56.82mmol，9.90mL，2.50当量)并搅拌1小时，将反应混合物用水(500mL)稀释并用EA(500mLx2)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱纯化，以得到为黄色油状物的4-溴-N-异丙基-2-硝基-苯胺(3.2g，12.35mmol，54.34％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(br d,J＝7.5Hz,1H),7.63(dd,J＝2.3,9.3Hz,1H),7.07(d,J＝9.4Hz,1H),3.92(sxtd,J＝6.5,13.2Hz,1H),1.25(d,J＝6.4Hz,6H)。
合成14-3：4-溴-1-N-(丙-2-基)苯-1,2-二胺
方案16
向4-溴-N-异丙基-2-硝基-苯胺(2g，7.72mmol，1当量)在EtOH(20mL)中的溶液中添加SnCl2.2H2O(5.23g，23.16mmol，1.93mL，3当量)并在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用NaOH水溶液(4M，50mL)淬灭，并且接着用水(50mL)稀释并用EA(100mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到残余物。残余物通过快速硅胶色谱(PE/EA＝100/1至1/1)纯化，以得到为黑褐色固体的4-溴-N-异丙基-苯-1,2-二胺(850mg，3.71mmol，48.06％收率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝6.82(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),6.76(d,J＝2.2Hz,1H),6.44(d,J＝8.3Hz,1H),3.56-3.40(m,1H),1.14(d,J＝6.4Hz,6H)。
合成14-4：5-溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑
方案17
在5℃下向4-溴-N--异丙基-苯-1,2-二胺(750mg，3.27mmol，1.00当量)在HCl(5mL，6M)中的溶液中逐滴添加在H2O(2mL)中的NaNO2(271.04mg，3.93mmol，213.42uL,1.20当量)并搅拌0.5小时。将反应混合物用水(200mL)稀释并用EA(200mLx2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到残余物。残余物通过快速硅胶色谱(1/1)纯化，以得到为黑褐色固体的5-溴-1-异丙基-苯并三唑(700mg，2.92mmol，89.06％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.32(d,J＝1.7Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.60-7.60(m,1H),7.67(dd,J＝1.8,8.9Hz,1H),5.32-5.16(m,1H),1.62(d,J＝6.7Hz,6H)。
合成14-5：1-(丙-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑
Figure BDA0002347417220002421
向5-溴-1-异丙基-苯并三唑(700mg，2.92mmol，1当量)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷(814.38mg，3.21mmol，1.1当量)、DPPF(161.63mg，291.55umol，0.1当量)、Pd(dppf)Cl2(213.33mg，291.55umol，0.1当量)和KOAc(343.35mg，3.50mmol，1.2当量)，将混合物在100℃下搅拌1小时，将混合物用水(100mL)稀释并用(EA100mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到残余物。残余物通过快速硅胶色谱(PE/EA＝100/1至1/1)纯化，以得到为黄色固体的1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并三唑(300mg，1.04mmol，35.83％收率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.57(s,1H),7.89(dd,J＝0.7,8.3Hz,1H),7.55(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),5.11(spt,J＝6.8Hz,1H),1.75(d,J＝6.8Hz,6H),1.47-1.34(m,12H)。
一般程序E：
方案18
Figure BDA0002347417220002431
合成19-6和19-7：2,2-二乙基-6-{5-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮；2,2-二乙基-6-{5-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮
方案19
Figure BDA0002347417220002441
合成19-2：1-(丙-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-羧酸甲酯
方案20
Figure BDA0002347417220002442
将1-异丙基苯并三唑-5-甲腈(1g，5.37mmol，1当量)在HCl/MeOH(20mL，4M)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，用水(20mL)稀释，用EA(20mLx2)萃取，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。粗产物1-异丙基苯并三唑-5-羧酸甲酯(0.9g，4.11mmol，76.44％收率)无需进一步纯化即用于下一步骤。
合成19-3：1-(丙-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-甲酰肼
方案21
Figure BDA0002347417220002451
将1-异丙基苯并三唑-5-羧酸甲酯(0.5g，2.28mmol，1当量)和NH2NH2·H2O(1.14g，22.81mmol，1.11mL，10当量)在EtOH(10mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物浓缩至干燥。残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，以得到为白色固体的1-异丙基苯并三唑-5-甲酰肼(0.38g，1.73mmol，76.00％收率)。
合成19-5：2,2-二乙基-4-氧代-N'-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-羰基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-甲酰肼
方案22
Figure BDA0002347417220002452
向2,2-二乙基-4-氧代-苯并二氢吡喃-6-羧酸(274.04mg，1.10mmol，1.1当量)和1-异丙基苯并三唑-5-甲酰肼(220mg，1.00mmol，1当量)在THF(10mL)中的混合物中添加HATU(419.70mg，1.10mmol，1.1当量)和DIEA(142.66mg，1.10mmol，192.26uL，1.1当量)，将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物用水(50mL)稀释，用EA(50mLx2)萃取，经Na2SO4干燥并真空浓缩。获得为黄色固体的N'-(2,2-二乙基-4-氧代-苯并二氢吡喃-6-羰基)-1-异丙基-苯并三唑-5-甲酰肼(420mg，934.37umol，93.12％收率)，其无需进一步纯化。
合成19-7：2,2-二乙基-6-{5-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮
方案23
Figure BDA0002347417220002461
将N'-(2,2-二乙基-4-氧代-苯并二氢吡喃-6-羰基)-1-异丙基-苯并三唑-5-甲酰肼(200mg，444.94umol，1当量)和劳森试剂(359.93mg，889.88umol，2当量)在THF(2mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物用水(20mL)稀释，用EA(20mLx2)萃取，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150x25x10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：62％-92％，13分钟)纯化，以得到为白色固体的2,2-二乙基-6-[5-(1-异丙基苯并三唑-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯并二氢吡喃-4-酮(61mg，29.99umol，6.74％收率，22％纯度)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.62(d,J＝0.6Hz,1H),8.38-8.36(m,1H),8.36-8.33(m,1H),8.33-8.30(m,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),5.22-5.11(m,1H),2.82(s,2H),1.95-1.83(m,4H),1.82-1.80(m,6H),0.99(t,J＝7.5Hz,6H)。
合成19-7：2,2-二乙基-6-{5-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮
方案24
Figure BDA0002347417220002462
将N'-(2,2-二乙基-4-氧代-苯并二氢吡喃-6-羰基)-1-异丙基-苯并三唑-5-甲酰肼(200mg，444.94umol，1当量)和伯吉斯试剂(530.17mg，2.22mmol，5当量)在DCM(2mL)中的混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物用水(20mL)稀释，用EA(20mLx2)萃取，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150x25x10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：55％-85％，12分钟)纯化，以得到为白色固体的2,2-二乙基-6-[5-(1-异丙基苯并三唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯并二氢吡喃-4-酮(56mg，129.78umol，29.17％收率，100％纯度)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.85(s,1H),8.61(d,J＝2.3Hz,1H),8.35(t,J＝2.1Hz,1H),8.33(t,J＝2.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),5.24-5.11(m,1H),2.84(s,2H),1.94-1.85(m,2H),1.82(d,J＝6.8Hz,5H),1.80-1.75(m,2H),1.00(t,J＝7.5Hz,6H)
合成25-2：5-[5-(1H-1,3-苯并二唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯甲腈
方案25
Figure BDA0002347417220002471
将1(N'-(1H-1,3-苯并二唑-5-羰基)-3-氰基-4-氟苯甲酰肼，541mg，1.67mmol)在三氯氧磷(10mL，过量)中的悬浮液在105℃下加热3小时。浓缩混合物，并通过超声/搅拌将残余物悬浮于水中。收集所得固体，用饱和的NaHCO3和水洗涤，然后在过滤漏斗中在N2/真空下干燥。将棕褐色固体悬浮于MeCN中，并且浓缩两次以除去残余水，并在高真空下干燥，以得到25-2(0.55g，107％)。MH+＝306.1。
合成26-2：6-[5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮
方案26
Figure BDA0002347417220002481
向3(6-[5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮三氟乙酸酯，13mg，0.031mmol)在DMF(1mL)中的悬浮液中添加碳酸钾(8.6mg，0.062mmol)，然后添加甲基碘(5.2mg，0.037mmol)，并且将所得的白色悬浮液加热至100℃保持45分钟。将反应物冷却至室温，过滤，并通过反相色谱25％-75％MeCN/水/0.1％TFA纯化。将产物级分冻干以得到26-2(1.6mg，12％)。MH+＝324.1。1H NMR(400MHz,DMSO)7.93-7.91(3H,m),7.59-7.54(1H,m),7.44-7.41(1H,m),7.25-7.22(1H,m),7.11-7.07(1H,m),3.88(3H,s)；3.45(3H,s)
合成27-3：N-({6-[5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基}磺酰基)氨基甲酸甲酯
方案27
Figure BDA0002347417220002482
向27-1(2-甲氧基苯肼，139mg，0.837mmol)、27-2(苯并噁唑-2-酮-6-羧酸，150mg，0.837mmol)和HATU(318mg，0.837mmol)的干燥混合物中添加THF(10mL)，以得到浑浊的微红色溶液。添加DIPEA(0.29mL，1.67mmol)并将反应物在室温下搅拌2小时。一次性添加伯吉斯试剂(499mg，2.09mmol)，并将反应物加热至60℃过夜。添加另外499mg伯吉斯试剂。并继续加热。4小时后，添加2N KHSO4(10mL)，并且萃取所得油状混合物3X EtOAc。将合并的有机物用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，通过棉花过滤并浓缩为橙色固体，将其通过反相色谱20％-60％MeCN/水/0.1％TFA纯化，以得到67mg27-3(18％)MH+＝447.0。1H NMR(400MHz,DMSO)8.02-7.97(3H,m),7.74(1H,d,J＝8.4Hz),7.64(1H,t,J＝8.2Hz),7.30(1H,d,J＝8.4Hz),7.18(1H,t,J＝7.4Hz),3.95(3H,s),3.39(3H,s)。
合成28-2：2-[(2-氟丙基)氨基]-5-[5-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯甲腈
方案28
Figure BDA0002347417220002491
向经氮气吹扫的小型Parr氢化瓶中添加10％Pd/C(14mg)，并用少量EtOH润湿。向28-1(2-[(2-氟丙-2-烯-1-基)氨基]-5-[5-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯甲腈三氟乙酸酯，70mg，0.139mmol)中添加EtOH(10mL)和EtOAc(90mL)，以得到乳状混合物，将所述乳状混合物添加到氢化瓶中。将混合物在50psi H2下氢化24小时。添加MeCN，直到乳状混合物澄清，然后通过硅藻土过滤并浓缩。将残余物在少量DMF中加热、冷却、过滤，并通过反相色谱30％-75％MeCN/水/0.1％TFA纯化。将产物级分冻干，以得到为蓬松白色固体的28-2(12.8mg，18％)。MH+＝392.1。1H NMR(400MHz,DMSO)10.40(1H,s),8.25(1H,d,J＝2.1Hz),8.11(1H,dd,J＝2.0,9.2Hz),7.92-7.81(2H,m),7.22(1H,t,J＝6.3Hz),7.11(1H,d,J＝9.2Hz),7.11(1H,d,J＝9.4Hz),7.02(1H,d,J＝8.7Hz),7.04-7.00(1H,m),5.00-4.80(1H,m),3.60-3.51(2H,m),3.01(2H,t,J＝7.4Hz),1.35(3H,dd,J＝6.2,24.0Hz)。
合成29-3：5-[5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,3-二氢-2,1-苯并噁唑-3-酮
方案29
Figure BDA0002347417220002501
向经氮气吹扫的氢化瓶中添加10％Pd/C(12mg)，并用EtOH润湿。将29-1(5-[5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-硝基苯甲酸甲酯，根据Wuxi 1,3,4-噁二唑实验制备，112mg，0.281)在EtOH(25mL)和EtOAc(20mL)中的悬浮液在48psi H2下氢化。30分钟后，将反应物过滤并浓缩为固体29-2(113mg，105％)，其无需进一步纯化即使用。MH+＝342.1。
向29-2(47mg，0.132mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.1mL)，接着添加水(0.2mL)，并将所得溶液在室温下搅拌60小时。将反应混合物直接通过反相色谱20％-65％MeCN/水/0.1％TFA纯化，以得到8mg 29-3(14％)。MH+＝310.1。1H NMR(400MHz,DMSO)12.52(1H,s),8.42-8.38(2H,m),8.03(1H,d,J＝6.9Hz),7.65(1H,t,J＝8.3Hz),7.57(1H,d,J＝7.6Hz),7.32(1H,d,J＝8.3Hz),7.17(1H,t,J＝6.9Hz),3.96(3H,s)。
合成30-1：5-[5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-甲基-1,3-二氢-2,1-苯并噁唑-3-酮
方案30
向29-2(8mg，0.019mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.6mg，0.019mmol)，然后添加甲基碘(4.0mg，0.028mmol)，并且将所得溶液加热至100℃保持15分钟。将反应物冷却至室温，过滤，并且直接通过反相色谱25％-75％MeCN/水/0.1％TFA纯化，以得到为白色固体的5.3mg 30-1(64％)。
MH+＝324.1。1H NMR(400MHz,DMSO)8.40(1H,d,J＝8.7Hz),8.32(1H,s),7.97(1H,d,J＝8.0Hz),7.73(1H,d,J＝8.7Hz),7.58(1H,t,J＝8.3Hz),7.25(1H,d,J＝8.0Hz),7.10(1H,t,J＝7.7Hz),3.89(3H,s),3.49(3H,s)。
一般程序F：
方案31
Figure BDA0002347417220002512
合成32-2：N-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-甲脒
方案32
在20℃在氮气气氛下，向2-氧代吲哚啉-5-甲腈(200mg，1.26mmol，1当量)在乙醇(5mL)中的混合物中添加羟胺的盐酸盐(176mg，2.53mmol，2.0当量)、二异丙基乙胺(327mg，2.53mmol，2.0当量)。然后将混合物加热至90℃并搅拌16小时。将混合物真空浓缩，并且沉淀出白色固体。将悬浮液过滤，并将白色固体真空干燥，以得到产物32-2(210mg，83％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.46(br,s,1H),9.45(br,s,1H),7.51(s,1H),7.50(d,J＝10.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),5.70(br,s,2H),3.49(s,2H)。
合成33-1：2-[(环丙基甲基)氨基]-5-[3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲腈
方案33
Figure BDA0002347417220002522
在20℃下向3-氰基-4-(环丙基甲基氨基)苯甲酸(107mg，496umol，1.2当量)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中添加HOBt(67.0mg，496umol，1.2当量)、EDCI(95.1mg，496umol，1.2当量)。将混合物搅拌30分钟，然后添加N-羟基-2-氧代-吲哚啉-5-甲脒(79mg，413umol，1当量)，并且接着将所得混合物加热至150℃并搅拌1小时。冷却的反应混合物直接通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS 150x30 5u；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：47％-77％，10分钟)纯化，以得到产物33-1(20mg，12％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.73(br,s,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.17(t,J＝6.4Hz,1H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),3.61(s,2H),3.20(t,J＝6.4Hz,2H),1.16–1.13(m,1H),0.52–0.47(m,2H),0.33–0.29(m,2H)。
一般程序G：
方案34
Figure BDA0002347417220002531
合成35-2：3-氰基-4-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸
方案35
Figure BDA0002347417220002532
在20℃下向3-氰基-4-氟-苯甲酸(5g，30.3mmol，1当量)和环丙基甲胺(5.38g，75.7mmol，2.5当量)在二甲亚砜(30mL)中的混合物中添加碳酸钾(12.6g，90.8mmol，3当量)。然后将混合物加热至100℃并搅拌16小时。将混合物过滤，并将滤液用水(50mL)稀释，用盐酸盐溶液(2N)酸化至pH＝4～5。沉淀出黄色固体，将悬浮液过滤，并将固体用水(50mLX 3)洗涤。将固体真空干燥，以得到期望产物35-2(5g，73％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.95(d,J＝1.2Hz,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,1H),6.85–6.82(m,1H),3.13(t,J＝6.0,2H),1.16–1.06(m,1H),0.49–0.44(m,2H),0.29–0.25(m,2H)。
合成36-2：5-[3-(1H-吲哚-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-[(丙-2-烯-1-基)氨基]苯甲腈
方案36
Figure BDA0002347417220002541
在20℃在氮气气氛下，向5-[5-[4-(烯丙基氨基)-3-氰基-苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基]吲哚-1-羧酸叔丁酯(60.0mg，136umol，1.00当量)在二氯甲烷(10.0mL)中的混合物中添加三氟乙酸(770mg，6.75mmol，50当量)。将混合物在20℃下搅拌16h。将混合物真空浓缩并且残余物通过制备型HPLC(柱：Gemini 150x25 5u；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：47％-77％，12分钟)纯化，以得到为白色固体的产物36-2(15mg，30％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.33(s,1H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(t,J＝2.4Hz,1H),7.39(t,J＝5.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(s,1H),5.94–5.85(m,1H),5.24–5.16(m,2H),3.97(s,1H)。
一般程序H：
方案37
Figure BDA0002347417220002551
合成38-4：1-环戊基-N-羟基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-甲脒
方案38
Figure BDA0002347417220002552
合成38-1：4-(环戊基氨基)-3-硝基苯甲腈
方案39
Figure BDA0002347417220002561
1的制备：向4-氟-3-硝基-苯甲腈(1.00g，6.02mmol，1.00当量)和环戊胺(767mg，9.03mmol，1.50当量)在THF(20.00mL)中的溶液中添加DIEA(1.95g，15.05mmol，2.63mL，2.50当量)，并将混合物在10℃下搅拌16小时。将混合物蒸发至干燥并且用H2O(50mL)稀释，用DCM(50mLx2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。获得为黄色固体的化合物4-(环戊基氨基)-3-硝基苯甲腈(1.36g，5.91mmol，98.10％收率)，其直接用于下一步骤。
合成38-2：3-氨基-4-(环戊基氨基)苯甲腈
方案40
Figure BDA0002347417220002562
2的制备：向4-(环戊基氨基)-3-硝基-苯甲腈(5.00g，21.62mmol，1.00当量)在MeOH(150.00mL)中的溶液中添加Pd/C(1.00g，4.32mmol，10％纯度，0.20当量)。然后将混合物在20℃在H2(50psi)下搅拌12小时。过滤混合物，并且将滤液浓缩至干燥，以得到为黑色固体的3-氨基-4-(环戊基氨基)苯甲腈(4.20g，20.87mmol，96.52％收率)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.77(s,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),5.43(m,1H),2.37-2.21(m,2H),2.18-2.06(m,2H),1.99-1.85(m,2H),1.81-1.67(m,2H)。
合成38-4：1-环戊基-N-羟基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-甲脒
方案41
Figure BDA0002347417220002571
3的制备：向1-环戊基苯并三唑-5-甲腈(1.50g，7.07mmol)在乙醇(15.00mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(736.64mg，10.60mmol)和DIPEA(2.01g，15.55mmol，2.72mL)。然后将混合物在70℃下搅拌4小时。将混合物过滤，以得到为白色固体的1-环戊基-N-羟基-苯并三唑-5-甲脒(1.20g，4.89mmol，69.20％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.77(s,1H),8.31(s,1H),7.97-7.89(m,1H),7.87-7.79(m,1H),5.98(s,2H),5.34(q,J＝7.0Hz,1H),2.36-2.21(m,2H),2.19-2.07(m,2H),1.99-1.84(m,2H),1.81-1.67(m,2H)。
一般程序I：
方案42
Figure BDA0002347417220002572
合成42-2：5-[5-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1-环戊基-1H-1,2,3-苯并三唑
方案43
Figure BDA0002347417220002581
向3-甲基苯甲酸(66.61mg，489.24umol)在DMF(4.00mL)中的溶液中添加EDCI(93.79mg，489.24umol)和HOBt(66.11mg，489.24umol)。将混合物在20℃下搅拌1小时，并将1-环戊基-N-羟基-苯并三唑-5-甲脒(100.00mg，407.70umol)添加到混合物中。然后将混合物在N2下在120℃下搅拌12小时。将混合物用水(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(30mLx2)萃取。将有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。通过制备型HPLC(TFA)纯化残余物，以得到为白色固体的3-(1-环戊基苯并三唑-5-基)-5-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑(96.00mg，277.94umol，68.17％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.93(s,1H),8.30(dd,J＝1.3,8.7Hz,1H),8.08(s,1H),8.06(br d,J＝6.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),5.22(quin,J＝7.0Hz,1H),2.50(s,3H),2.43-2.32(m,4H),2.15-2.01(m,2H),1.92-1.81(m,2H)。
合成44-2：2-{5-[5-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基}乙酸
方案44
Figure BDA0002347417220002582
向2-[5-[5-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯并三唑-1-基]乙酸甲酯(40.00mg，96.57umol，1.00当量)在二噁烷(2.00mL)和H2O(2.00mL)中的溶液中添加NaOH(15.45mg，386.28umol，4.00当量)。然后将混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物用HCl(1N)调节至pH＝2～3并用乙酸乙酯(15mLx2)萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到为白色固体的2-[5-[5-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯并三唑-1-基]乙酸(17.30mg，43.23umol，44.76％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.70(s,1H),8.26(m,3H),7.93(m,2H),7.66(m,2H),5.24(br s,2H)
合成45-1：2-{5-[5-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基}乙-1-醇
方案45
向2-[5-[5-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯并三唑-1-基]乙酸甲酯(50.00mg，120.71umol，1.00当量)在THF(1.00mL)中的溶液中添加LiBH4(5.26mg，241.42umol，2.00当量)并且在10℃下搅拌16小时。将混合物用H2O(20mL)稀释并用EA(30mLx2)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。残余物通过制备型HPLC(TFA条件)纯化，以得到为白色固体的2-[5-[5-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯并三唑-1-基]乙醇(10.00mg，25.89umol，21.45％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.74(s,1H),8.43(br s,1H),8.25(dd,J＝1.1,8.8Hz,1H),8.17(dd,J＝1.9,7.4Hz,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),8.01-7.92(m,1H),7.74-7.60(m,2H),4.84(t,J＝5.1Hz,2H),3.93(t,J＝5.1Hz,2H)。
一般程序J：
方案46
Figure BDA0002347417220002601
合成46-1：3-(2-异丙氧基苯基)-5-(1-异丙基吲哚-5-基)-1,2,4-噁二唑
方案47
Figure BDA0002347417220002602
向N-羟基-2-异丙氧基-苯甲脒(90.00mg，393.86umol，1.00当量)在DMF(2.00mL)中的溶液中添加1-异丙基吲哚-5-羧酸(80.05mg，393.86umol，1.00当量)、HOBt(63.86mg，472.63umol，1.20当量)和EDCI(90.60mg，472.63umol，1.20当量)，将反应物在120℃下搅拌12小时。将混合物过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，以得到为黄色油状物的3-(2-异丙氧基苯基)-5-(1-异丙基吲哚-5-基)-1,2,4-噁二唑(26.00mg，71.93umol，18.26％收率，98.9％纯度)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.56(d,J＝1.1Hz,1H),8.10(dt,J＝1.7,8.6Hz,2H),7.53-7.43(m,2H),7.35(d,J＝3.3Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),6.69(d,J＝3.3Hz,1H),4.81-4.65(m,2H),1.60(d,J＝6.7Hz,7H),1.46(d,J＝6.1Hz,6H)。
合成48-2：5-[3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑
方案48
Figure BDA0002347417220002611
向1-异丙基苯并三唑-5-羧酸(100.00mg，487.31umol，1.00当量)在DMF(1.00mL)中的溶液中添加HOBt(79.01mg，584.77umol，1.20当量)和EDCI(112.10mg，584.77umol，1.20当量)。将混合物在10℃下搅拌0.5小时，然后添加N-羟基-2-甲氧基-苯甲脒(80.98mg，487.31umol，1.00当量)，并在120℃下搅拌12小时。将混合物用H2O(20mL)稀释并用EA(30mLx2)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Ultimate AQ-C18150x30mmx5um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：50％-80％，13分钟)纯化，以得到为白色固体的5-(1-异丙基苯并三唑-5-基)-3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(110.00mg，328.01umol，67.31％收率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.99(s,1H),8.36(dd,J＝1.2,8.7Hz,1H),8.17(dd,J＝1.6,7.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.59-7.48(m,1H),7.20-7.05(m,2H),5.16(spt,J＝6.8Hz,1H),4.03(s,3H),1.81(d,J＝6.8Hz,6H)。
一般程序K：
方案49
合成49-1：1-(丙-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-硫代甲酰胺
方案50
Figure BDA0002347417220002622
向1-异丙基苯并三唑-5-甲腈(2g，10.74mmol，1当量)在HCl/二噁烷(100mL，4M)中的溶液中添加硫代乙酰胺(1.61g，21.48mmol，2当量)，并在110℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩并通过快速硅胶色谱(PE/EA＝2/1至1/1)纯化，以得到为黄色固体的1-异丙基苯并三唑-5-硫代甲酰胺(2.1g，9.53mmol，88.76％收率)。
合成51-2：5-{5-[2-(甲基-λ3-氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}-1-(丙-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑
方案51
Figure BDA0002347417220002631
向1-异丙基苯并三唑-5-硫代甲酰胺(300mg，1.36mmol，1当量)在DMF(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(443.71mg，1.36mmol，1.00当量)和2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙酮(311.95mg，1.36mmol，1当量)。将混合物在100℃下搅拌12小时。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5u；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：60％-90％，10分钟)纯化，以得到为黄色固体的2-(1-异丙基苯并三唑-5-基)-5-(2-甲氧基苯基)噻唑(190mg，509.65umol，37.42％收率，94％纯度)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.60(s,1H),8.37(dd,J＝1.7,7.8Hz,1H),8.22(dd,J＝1.1,8.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.31-7.23(m,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),5.04(spt,J＝6.8Hz,1H),3.92(s,3H),1.70(d,J＝6.7Hz,6H)。
一般程序L：
方案52
Figure BDA0002347417220002641
合成52-1：1-(丙-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-甲酰胺：
向46-1(1.0g，5.4mmol)在HOAc(10mL)中的溶液中添加H2SO4(0.5mL)，并将反应在120℃下于MW中加热90分钟。使其冷却过夜。将反应混合物倾倒在冰上，中和并用EtOAc萃取。将溶剂蒸发，以得到深色固体。硅胶色谱(10-50％的在己烷中的丙酮)得到残余物，将所述残余物用少量丙酮研磨，并通过过滤收集灰白色固体，以得到标题化合物(52-1)(0.5g，45％)。
合成52-3：5-(4-苯基-1,3-噁唑-2-基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑：向52-1(50mg，0.25mmol)、52-2(51mg，0.25mmol)的混合物中添加AgSbF6(86 0.25mmol)，并将混合物加热至90℃保持约3小时，然后冷却至室温。反应用NaHCO3和CH2Cl2进行处理。分离有机层并蒸发，以得到深色油状物。对残余物进行色谱分离(0至5％的在CH2Cl2中的MeOH)以得到残余物，所述残余物通过反相HPLC进一步纯化。合并适当的级分并冻干，以得到为灰白色固体的标题化合物(7mg，10％)。
一般程序M
方案53
Figure BDA0002347417220002651
合成5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺53-2：向53-1(1.9g，10.0mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加DMF(0.2mL)，然后分批添加草酰氯(1.7mL，20.0mmol)，并将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空蒸发。向残余物中添加氨基硫脲(1.1g，15mmol)，然后添加POCl3(2.8mL，30mmol)并将反应混合物加热至90℃。约45分钟至1小时后，关闭加热并使其冷却过夜。用冰淬灭，并用K2CO3和EtOAc进行处理。有机层用饱和的NaHCO3洗涤并经Na2SO4干燥。过滤并蒸发，以得到黄色残余物，将其用CH2Cl2研磨，并且收集为米黄色固体的标题化合物(0.9g，43％)。此材料直接用于下一步骤。
合成2-溴-5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑53-3：将亚硝酸叔丁酯(0.9mL，9.6mmol)和CuBr2(2.2g，9.6mmol)在MeCN(30mL)中的混合物搅拌10分钟，然后分2批添加53-2(0.9g，1.76mmol)。搅拌～1小时，然后真空除去溶剂。将残余物悬浮于EtOAc中，先后用1N HCl随后盐水洗涤两次，并经Na2SO4干燥。过滤并蒸发，以得到为橙黄色固体的标题化合物(1g，86％)。
合成5-[5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑53-4：将52-3(95mg，0.25mmol)、14-5(45mg，0.3mmol)、K3PO4(132mg，0.625mmol)和Pd(Ph3P)4(58mg，0.05mmol)合并在DMF(4mL)和水(1mL)的混合物中。在MW中加热至120℃保持30分钟。蒸发溶胶，以得到残余物，将所述残余物在二氧化硅上进行色谱分离(0至30％的在己烷中的EtOAc)。合并适当的级分并蒸发溶剂。此残余物通过反相HPLC进一步纯化，以得到为灰白色固体的标题化合物(30mg，20％)。
合成2-{3-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基]-1,2,4-噻二唑-5-基}苯酚53-5：将53-4(40mg，0.11mmol)溶解于HR中并加热至120℃。～48小时后，起始材料消失。用NaHCO3中和。残余物通过反相HPLC纯化，以得到标题化合物(10mg，22％)。[M+H]+:338.0
一般程序N
方案54
Figure BDA0002347417220002661
合成54-3：4-氨基-3-(3-乙基-3-羟基戊-1-炔-1-基)苯甲腈
向化合物54-1(1g，5.08mmol，1当量)在DMF(7mL)和TEA(2.18g，21.55mmol，3mL，4.25当量)中的溶液中添加化合物54-2(683.15mg，6.09mmol，783.43uL，1.2当量)、CuI(48.33mg，253.77umol，0.05当量)和Pd(PPh3)2Cl2(178.12mg，253.77umol，0.05当量)。将混合物在90℃在氮气气氛下搅拌3小时。TLC显示形成了一个新的斑点。将反应混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(20mLx2)萃取，用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化，以得到为黄色油状物的化合物3(1g，收率：86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.52(d,J＝1.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),4.76(s,2H),2.95(s,1H),2.88(s,1H),2.32(s,1H),1.85-1.70(m,4H),1.10(t,J＝7.4Hz,6H)。
合成54-4：2,2-二乙基-4-氧代-1,3-二氢喹啉-6-羧酸
将化合物54-3(300mg，1.31mmol)在浓盐酸溶液(1mL)和乙酸(1mL)中的混合物在115℃下搅拌3小时。将混合物用1N氢氧化钠溶液碱化至pH＝10，用EtOAc(20mLx3)洗涤，将水相用1N盐酸溶液酸化至pH＝3，过滤，将滤饼用水(10mL)洗涤，真空干燥，以得到为白色固体的化合物54-4(35mg，收率：11％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.08(br.s,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(dd,J＝2.0,8.7Hz,1H),7.14(s,1H),6.58(d,J＝8.7Hz,1H),1.73(s,1H),1.36-1.19(m,4H),0.58(t,J＝7.4Hz,6H)。
合成55-1：2,2-二乙基-6-[3-(苯硫-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,3-二氢喹啉-4-酮
方案55
Figure BDA0002347417220002681
向化合物54-4(100mg，404.39umol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液中添加HOBt(65.57mg，485.26umol，1.2当量)和EDCI(93.02mg，485.26umol，1.2当量)。在20℃下搅拌30分钟后，添加化合物55-2(63.24mg，444.82umol，1.1当量)，并且再搅拌30分钟。然后将混合物加热至120℃并搅拌2小时。将混合物用EA(20mL)研磨，过滤，用EA(10mL)洗涤，残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150x25x10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：50％-80％，13分钟)纯化，以得到为橙色固体的55-1(45mg，收率：29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.36-8.27(m,2H),7.96(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.79(dd,J＝3.0,5.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.62(d,J＝5.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.9Hz,1H),2.59(s,2H),1.67-1.48(m,4H),0.86(t,J＝7.3Hz,6H)。
一般程序O
方案56
合成57-3：5-(4-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-(2-甲基丙基)-1,2,3-苯并三唑
方案57
合成57-2：N-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-1-(2-甲基丙基)-1,2,3-苯并三唑-5-甲酰胺
向化合物57-1(100mg，487.30umol，1当量)在DMF(3mL)中的溶液中添加HOBt(65.85mg，487.30umol，1当量)和EDCI(112.10mg，584.76umol，1.2当量)。添加之后，将混合物在20℃下搅拌0.5小时，然后添加化合物57-4(81.37mg，584.76umol，1.2当量)，将混合物在20℃下再搅拌12小时。LCMS显示化合物57-1已消耗，并检测到具有期望MS的主峰。将混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(15mL*2)萃取，用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到为褐色油状物的化合物57-2(159mg，粗制品)，其无需进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS:327.2[M+1]
合成57-3：5-(4-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)-1-(2-甲基丙基)-1,2,3-苯并三唑
向化合物57-2(159mg，粗制品)在二甲苯(10mL)中的溶液中添加TsOH.H2O(370.70mg，1.95mmol，4当量)。添加后，将混合物在120℃下搅拌2小时。LCMS显示化合物57-2已消耗，并检测到具有期望Ms的主峰。将混合物浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释，用EtOAc(20mL*2)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：42％-72％，10分钟)纯化，以得到为灰色固体的57-3(53mg，收率：35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.95(s,1H),8.51(dd,J＝1.1,8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.28-7.27(m,1H),6.85(d,J＝7.9Hz,1H),5.18-5.08(m,1H),4.10(s,3H),1.80(s,3H),1.78(s,3H)
合成58-3：1-异丙基-5-(7-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)-1,2,3-苯并三唑
方案58
Figure BDA0002347417220002701
合成58-2：N-(2-溴-3-甲氧基苯基)-1-异丙基-1,2,3-苯并三唑-5-甲酰胺
将化合物58-1(200mg，989.86umol，1当量)、化合物58-1(243.76mg，1.19mmol，1.2当量)和EDCI(284.64mg，1.48mmol，1.5当量)在吡啶(3mL)中的混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物用EtOAc(30mL)稀释，用1N盐酸溶液(20mL*3)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(PE:EA＝3:1)纯化残余物，以得到为褐色油状物的化合物58-2(150mg，收率：38％)。LCMS:391.1[M+1]
合成58-3：1-异丙基-5-(7-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)-1,2,3-苯并三唑
将化合物58-2(50mg，128.45umol，1当量)、1,10-菲咯啉(2.31mg，12.85umol，0.1当量)、Cs2CO3(62.78mg，192.68umol，1.5当量)和CuI(1.22mg，6.42umol，0.05当量)在DME(2mL)中的混合物加热至85℃，并在氮气气氛下搅拌12小时。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18150*25*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：45％-75％，12分钟)纯化，以得到为灰色固体的58-3(8mg，收率：19％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.76(s,1H),8.32(dd,J＝1.3,8.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,1H),7.44-7.28(m,2H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),5.29(spt,J＝6.7Hz,1H),4.02(s,3H),1.66(d,J＝6.6Hz,6H)。
合成59-3：1-异丙基-5-(6-甲氧基-4-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)-1,2,3-苯并三唑
方案59
Figure BDA0002347417220002721
合成59-3：1-异丙基-5-(6-甲氧基-4-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)-1,2,3-苯并三唑
向根据用于制备58-2的程序制备的化合物59-2(1-异丙基-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,2,3-苯并三唑-5-甲酰胺)(50mg，154.14umol，1当量)在邻二甲苯(2mL)中的溶液中添加Cu(OTf)2(11.12mg，30.83umol，0.2当量)。将反应物在130℃在氧气气氛下搅拌16小时。将混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(30mL*3)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(PE:EA＝4:1)纯化残余物，以得到为黄色固体的59-3(1.1mg，收率：2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.80(s,1H),8.33(dd,J＝1.4,8.7Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(d,J＝2.2Hz,1H),6.72(d,J＝1.5Hz,1H),5.16-4.93(m,1H),3.81(s,3H),2.58(s,3H),1.72(d,J＝6.8Hz,6H)
实施例2：化合物的体外活性
共表达EA-β-抑制蛋白2和具有C末端ProlinkTM标签的人鞘氨醇-1-磷酸受体1(NM_001400，S1P1)的稳定克隆中国仓鼠卵巢K1(CHO-K1)细胞购自DiscoverX公司(目录号：93-0207C2)。
细胞培养和测定铺板
将细胞系在潮湿的CO2和温度控制培养箱中在37℃和5％CO2下于AssayCompleteTMMedia 6(DiscoverX公司，目录号：920018GF2)中培养。为了开始进行测定铺板，用杜氏磷酸盐缓冲盐水(CellGro，目录号：21-031-CV)洗涤细胞，并通过与CellStripper(Cellgro，目录号：25-056-CI)一起温育(37℃，5分钟)从培养瓶中上升(lift)。将上升细胞以每毫升250,000个细胞重悬于AssayCompleteTM Cell Plating 11试剂(DiscoverX公司，目录号：93-0563R11B)中，并且在白色不透明384孔板以5,000个细胞/孔(Greiner Bio-One，产品编号：20-784080)中铺板。将铺板的细胞在潮湿的CO2和温度控制培养箱中在37℃和5％CO2下温育过夜。
检测对cAMP产生的抑制
基于时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)技术，通过使用
Figure BDA0002347417220002731
cAMPHiRange试剂盒(CisBio，目录号：62AM6PEJ)测量细胞内cAMP的变化来确定激动剂促进的G蛋白反应。除去AssayCompleteTM Cell Plating 11试剂，并替换为包含异丁基-甲基-黄嘌呤(IBMX；500μM；Tocris Bioscience；目录号：2845)和NKH-477(1.5μM；TocrisBioscience；目录号：1603)以及期望浓度的测试或对照化合物的Ham’s F-12(CellGro，目录号：10-080-CM)。在潮湿的CO2和温度控制培养箱中在37℃和5％CO2下温育30分钟后，按照制造商的说明添加cAMP HiRange试剂盒的组分。在室温下温育一小时后，通过BMGPheraStar微板读数器对板进行分析。将反应测量为665nm下的荧光发射与620nm下的荧光发射的比率。
β-抑制蛋白2募集测定
使用β-抑制蛋白
Figure BDA0002347417220002732
检测试剂盒(DiscoverX公司，目录号：93-0001)确定至鞘氨醇-1-磷酸1受体的激动剂促进的β-抑制蛋白2募集。在此系统中，β-抑制蛋白2与β-半乳糖苷酶的N末端缺失突变体(称为酶受体或EA)融合，并且目标GPCR的C末端与被称为ProLinkTM的较小的(42个氨基酸)弱互补片段15融合。在稳定表达这些融合蛋白的细胞中，用同源激动剂刺激导致β-抑制蛋白2与ProlinkTM标记的GPCR相互作用。这允许两个β-半乳糖苷酶片段的互补，并导致形成具有β-半乳糖苷酶活性的功能酶。除去AssayCompleteTMCell Plating 11试剂，并替换为包含IBMX(500μM)和NKH-477(1.5μM)以及期望浓度的测试或对照化合物的Ham’s F-12。在潮湿的CO2和温度控制培养箱中在37℃和5％CO2下温育60分钟后，按照制造商的说明添加β-抑制蛋白
Figure BDA0002347417220002742
检测试剂盒的组分。在室温下温育一小时后，通过BMG PheraStar微板读数器对板进行分析。
活性表
如本文所指示的化合物能够调节如本文所指示的鞘氨醇-1-磷酸1受体的活性(抑制cAMP产生和β-抑制蛋白2募集)。下表包括与阳性对照(称为“SPAN”)相比的化合物功效。将这些值针对芬戈莫德(fingolimod)(一种已知的鞘氨醇-1-磷酸1受体的激动剂)标准化。该表还包括调节离散受体介导的活性(抑制cAMP产生和β-抑制蛋白2募集)的效价值(pEC50)。该值代表用于促进针对每种化合物所观察到的最大功效(或SPAN)的一半的估计浓度。
Figure BDA0002347417220002741
Figure BDA0002347417220002751
Figure BDA0002347417220002761
Figure BDA0002347417220002771
Figure BDA0002347417220002781
Figure BDA0002347417220002801
Figure BDA0002347417220002811
Figure BDA0002347417220002821
Figure BDA0002347417220002831
Figure BDA0002347417220002841
Figure BDA0002347417220002851
Figure BDA0002347417220002861
Figure BDA0002347417220002881
Figure BDA0002347417220002891
实施例3：S1P1受体有效治疗化疗引起的周围神经病变
在化疗引起的周围神经病变的小鼠模型中测试化合物的功效。已证明在啮齿动物中腹膜内(i.p.)注射化学治疗剂引起感觉障碍和疼痛，这与在人体内观察到的相似，其中这些感觉在几天内开始并持续数周。对于这些研究，使c57bl/6小鼠习惯测试环境，并评估疼痛敏感性的基线测量值。为了确定机械反应，根据频率方法测试了对点状机械刺激(机械性痛觉过敏)的反应阈值。简而言之，用单个von Frey细丝(0.4g)刺激动物后爪的跖面约1-2秒。如果存在缩爪反应，那么记录为阳性反应。反应被定义为在刺激时爪的抬起或晃动。每只小鼠重复十次。每只小鼠的最终测量值是十次试验中对刺激无反应的％。对刺激无反应的％转化为％MPE。对于紫杉醇引起的周围神经病变，在第1、3、5和7天进行一系列的PAC(6mg/kg，i.p.)注射，以用于引起周围神经病变。从开始PAC注射约14天后，对动物进行机械敏感性的重新评估。表现出50％和更低反应率的动物可以包括在利用测试化合物进行的研究中。在测试当天，对动物皮下或口服给药化合物，并在药物施用30分钟(s.c.)或60分钟(p.o.)后通过频率法测试机械反应。数据以％MPE给出。对于奥沙利铂引起的周围神经病变，在第1-5天进行一系列的OXA(4mg/kg，i.p.)注射，以用于引起周围神经病变。从开始PAC注射约14天后，对动物进行机械敏感性的重新评估。表现出50％和更低反应率的动物可以包括在利用测试化合物进行的研究中。在测试当天，对动物皮下给药化合物，并在药物施用30分钟后通过频率法测试机械反应。数据以％MPE给出。一种或多种化合物显示出化疗引起的周围神经病变的逆转。
测试了化合物防止OXA引起的周围神经病变发展的能力。在第1-5天与OXA注射同时进行化合物的每天给药(3mg/kg，sc)，持续15天。在第16天，测试动物的机械性异常性疼痛。用测试化合物治疗的动物没有表现出周围神经病变。下文提供了示例性化合物的数据。
奥沙利铂引起的小鼠异常性疼痛的逆转
Figure BDA0002347417220002911
紫杉醇引起的小鼠异常性疼痛的逆转(s.c.)
Figure BDA0002347417220002921
紫杉醇引起的小鼠异常性疼痛的逆转(p.o.)
Figure BDA0002347417220002922
Figure BDA0002347417220002931
实施例4：S1P1受体化合物可用于治疗炎症和疼痛
大鼠中由足底弗氏完全佐剂产生的触觉异常性疼痛(Tactile Allodynia)的评估：
在进行行为测试之前，使动物适应动物饲养箱至少48小时。通过足底注射0.10ml弗氏完全佐剂(FCA)(皮下注射到后爪的跖面中，i.pl.)进行施用来诱发炎症。
在CFA施用后24小时进行实验。在Randall-Selitto设备中测试大鼠的机械性异常性疼痛。将发炎的爪子放在基座上，并向爪子施加强度逐渐增加的尖力(pointed force)(0至250克)。当动物挣扎着从力下缩爪时，停止测试并记录引起挣扎的力。数据以引起缩爪的力的平均克数或最大可能作用的百分比给出。
CFA模型中的示例性化合物如下所示。
Figure BDA0002347417220002941
实施例5：对S1P1受体具有选择性的化合物
体外选择性测定
共表达EA-β-抑制蛋白2和具有C末端ProlinkTM标签的人鞘氨醇-1-磷酸受体2(NM_004230.3，S1P2)、人鞘氨醇-1-磷酸受体3(NM_005226，S1P3)和鞘氨醇-1-磷酸受体5(NM_001166215.1，S1P5)的稳定克隆中国仓鼠卵巢K1(CHO-K1)细胞购自DiscoverX公司(S1P2：目录号93-0256C2，S1P3：目录号93-0217C2，S1P5：目录号93-0583C2)。
细胞培养和测定铺板
将细胞系在潮湿的CO2和温度控制培养箱中在37℃和5％CO2下于AssayCompleteTMMedia 6(DiscoverX公司，目录号：920018GF2)中培养。为了开始进行测定铺板，用杜氏磷酸盐缓冲盐水(CellGro，目录号：21-031-CV)洗涤细胞，并通过与CellStripper(Cellgro，目录号：25-056-CI)一起温育(37℃，5分钟)从培养瓶中上升(lift)。将上升细胞以250,000个细胞/毫升重悬于AssayCompleteTM Cell Plating 11试剂(S1P5细胞系)(DiscoverX公司，目录号：93-0563R11B)或AssayCompleteTM Cell Plating 2试剂(S1P2和S1P3细胞系)(DiscoverX公司，目录号：93-0563R2B)中并且以5000个细胞/孔(S1P3细胞系)或7500个细胞/孔(S1P2和S1P5细胞系)在白色不透明384孔板(Greiner Bio-One，产品编号：20-784080)中铺板。将铺板细胞在潮湿的CO2和温度控制培养箱中在37℃和5％CO2下温育过夜。
检测对cAMP产生的抑制
基于时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)技术，通过使用
Figure BDA0002347417220002951
cAMPHiRange试剂盒(CisBio，目录号：62AM6PEJ)测量细胞内cAMP的变化来确定S1P3和S1P5激动剂促进的G蛋白反应。除去AssayCompleteTM Cell Plating 11试剂，并替换为包含异丁基-甲基-黄嘌呤(IBMX；500μM；Tocris Bioscience；目录号：2845)和NKH-477(1.5μM；TocrisBioscience；目录号：1603)以及期望浓度的测试或对照化合物的Ham’s F-12(CellGro，目录号：10-080-CM)。在室温温育30分钟后，按照制造商的说明添加cAMP HiRange试剂盒的组分。在室温下温育一小时后，通过BMG PheraStar微板读数器对板进行分析。将反应测量为信号相对于背景的比率，即665nm下的荧光发射与620nm下的荧光发射的比率。
检测单磷酸肌醇的产生
基于时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)技术，通过使用IP-one TB试剂盒(CisBio，目录号：62IPAPEJ)测量细胞内单磷酸肌醇的变化来确定S1P2激动剂促进的G蛋白反应。除去AssayCompleteTM Cell Plating 2试剂，并替换为1x IP-one刺激缓冲液(根据制造商的说明)以及期望浓度的测试或对照化合物。在潮湿的CO2和温度控制培养箱中在37℃和5％CO2下温育60分钟后，按照制造商的说明添加IP-one TB试剂盒的组分。在室温下温育一小时后，通过BMG PheraStar微板读数器对板进行分析。将反应测量为信号相对于背景的比率，即665nm下的荧光发射与620nm下的荧光发射的比率。
活性表
所述化合物能够调节如本文所指示的鞘氨醇-1-磷酸2、鞘氨醇-1-磷酸3、鞘氨醇-1-磷酸5受体的活性(抑制cAMP产生或单磷酸肌醇的聚集)。下表包括与阳性对照(称为“SPAN”)相比的化合物功效。将这些值针对芬戈莫德(一种已知的鞘氨醇-1-磷酸3和5受体的激动剂)或CYM5520(一种已知的鞘氨醇-1-磷酸2受体的激动剂)标准化。该表还包括调节离散受体介导的活性(抑制cAMP产生或单磷酸肌醇的聚集)的效价值(pEC50)。该值代表用于促进针对每种化合物所观察到的最大功效(或SPAN)的一半的估计浓度。被发现具有选择性的示例性化合物如下所示。
Figure BDA0002347417220002961
因此，发现所述化合物对S1P1具有充分的选择性。
实施例6：S1P1受体化合物可用于治疗糖尿病性神经病变
链脲佐菌素(STZ)引起的糖尿病性神经病变的啮齿动物模型中的触觉异常性疼痛和热痛觉过敏的评估
将一组到达时体重为225-250g的48只雄性Sprague Dawley大鼠分组饲养在恒定的温度、湿度和12小时明-暗周期下。适应动物社群后，使用以下Chaplan,S.R.、Bach,F.W.、Pogrel,J.W.、Chung,J.M.和Yaksh,T.L.Quantitative assessment of tactileallodynia in the rat paw.J.Neurosci.Methods 53:55-63,1994；Joris,J.L.、Dubner,R.和Hargreaves,K.M.Opioid analgesia at Peripheral Sites:a Target for OpioidsReleased during Stress and Inflammation？Anesthesia and Analgesia 66(12),1277-81,1987；以及Morrow,T.J.Animal Models of Painful Diabetic Neuropathy:The STZrat model.Current Protocols in Neuroscience,11月；第9章,9.18单元,2004中描述的方法测试动物对机械性异常性疼痛和热痛觉过敏的基线缩爪反应。
在第1天单次腹膜内(IP)注射新鲜溶解于10mM柠檬酸缓冲液中的链脲佐菌素STZ(50mg/kg)来诱发糖尿病样状态。两天后(第3天)，通过如通过血糖仪测得的>350mg/dL的血糖的存在证实了高血糖，并且每两周监测动物健康状况，持续12天。
对于机械性异常性疼痛的测量，只有在STZ注射(预处理)后7-14天的疼痛阈值相对于STZ攻击之前(诱导前)的各个爪的反应降低10克力的情况下(即，明显存在异常性疼痛)，大鼠才被预选用于实验。基于给药前机械性异常性疼痛评分将大鼠随机分配至平衡治疗组。在研究纳入之前，在第20天通过手动von Frey测试(Chaplan上/下方法，在爪的跖面上使用von Frey细丝)对动物进行机械性异常性疼痛测试。在通过一个或多个指定途径施用测试制品、媒介物和参考化合物后0.5或1小时以及在手术后第21天重复进行手动vonFrey测试。
对于热痛觉过敏的测量，只有在STZ注射(预处理)后7-14天的疼痛阈值相对于STZ攻击之前(诱导前)的各个爪的反应降低75％的情况下(即，明显存在痛觉过敏)，大鼠才被预选用于实验。基于给药前热痛觉过敏评分将大鼠随机分配至平衡治疗组。在第20天对大鼠进行预选(明显存在热痛觉过敏)。在第21天通过一个或多个指定途径给药测试制品、媒介物和参考化合物后1或1.5小时测量热痛觉过敏。将每只大鼠放置在玻璃底板上的塑料盒内20至30分钟。底板下的光束瞄准左后爪的跖面。当爪从热刺激中缩回时自动测量时间。施加23秒的截止潜伏期。获得每只大鼠的缩爪潜伏期，并定义为热疼痛阈值。
平均阈值和缩爪潜伏期通过双因素方差分析，随后对STZ+VEH组的Dunnett多重比较检验进行分析，差异在p<0.05时被认为是显著的。
下文描述在此动物模型中有效的示例性化合物，但不限于这些。例如，对化合物103和293进行测试，并且发现它们在机械性异常性疼痛和热痛觉过敏中的活性剂量在50与100mg/kg之间。
实施例7：S1P1受体化合物可用于治疗周围神经病变
周围神经病变(脊神经结扎(SNL))的啮齿动物模型中的触觉异常性疼痛和热痛觉过敏的评估
将一组到达时体重为225-250g的48只雄性Sprague Dawley大鼠分组饲养在恒定的温度、湿度和12小时明-暗周期下。适应动物社群后，使用Chaplan,S.R.、Bach,F.W.、Pogrel,J.W.、Chung,J.M.和Yaksh,T.L.Quantitative assessment of tactileallodynia in the rat paw.J.Neurosci.Methods 53:55-63,1994；Joris,J.L.、Dubner,R.和Hargreaves,K.M.Opioid analgesia at Peripheral Sites:a Target for OpioidsReleased during Stress and Inflammation？Anesthesia and Analgesia 66(12),1277-81,1987；以及Kim,S.H.和Chung,J.M.An experimental model of peripheralneuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat.Pain 50:335-63,1992中描述的方法测试动物对机械性异常性疼痛和热痛觉过敏的基线缩爪反应。
通过腹膜内(IP)注射戊巴比妥(50mg/kg)将动物(n＝40)麻醉。脊神经结扎(SNL)通过首先将左椎旁肌与棘突分开(L4–S2)来进行。夹住L6-S1小关节。除去L6的横突以鉴定L5和L6脊神经的位置。分离左L5和L6脊神经，并用6.0缝合丝线紧紧结扎。另外8只动物仅接受假手术(麻醉、手术打开和皮肤缝合)。
对于机械性异常性疼痛的测量，只有在SNL手术(预处理)后7-14天的疼痛阈值相对于手术之前(诱导前)的各个爪的反应降低10克力的情况下(即明显存在异常性疼痛)，大鼠才被预选用于实验。基于给药前机械性异常性疼痛评分将大鼠随机分配至平衡治疗组。在研究纳入之前，在第20天通过手动von Frey测试(Chaplan上/下方法，在爪的跖面上使用von Frey细丝)对动物进行机械性异常性疼痛测试。在通过一个或多个指定途径施用测试制品、媒介物和参考化合物后0.5或1小时以及在手术后第21天重复进行手动von Frey测试。
对于热痛觉过敏的测量，只有在脊柱手术(预处理)后7-14天的疼痛阈值相对于手术之前(诱导前)的各个爪的反应降低75％的情况下(即明显存在痛觉过敏)，大鼠才被预选用于实验。基于给药前热痛觉过敏评分将大鼠随机分配至平衡治疗组。在第20天对大鼠进行预选(明显存在热痛觉过敏)。在第21天通过一个或多个指定途径给药测试制品、媒介物和参考化合物后1或1.5小时测量热痛觉过敏。将每只大鼠放置在玻璃底板上的塑料盒内20至30分钟。底板下的光束瞄准左后爪的跖面。当爪从热刺激中缩回时自动测量时间。施加23秒的截止潜伏期。获得每只大鼠的缩爪潜伏期，并定义为热疼痛阈值。
平均阈值和缩爪潜伏期通过双因素方差分析，随后对SNL+VEH组的Dunnett多重比较检验进行分析，差异在p<0.05时被认为是显著的。
下文描述在此动物模型中有效的示例性化合物，但不限于这些。例如，对化合物103进行测试，并且发现其具有在50与100mg/kg之间的活性剂量。
Figure BDA0002347417220003001
实施例8：化合物不抑制hERG通道活性
已使用标准的自动Qpatch膜片钳测定，并且将选择性hERG抑制剂E4031用作阳性对照。
化合物编号 IC<sub>50</sub>(μM)
E4031 0.013
26 >10
304 >10
469 >10
497 >10
520 >10
730 >10
738 >10
742 >10
743 >10
744 >10
实施例9：化合物不引起淋巴细胞减少
在c57bl/6小鼠中针对外周血淋巴细胞的变化对化合物进行测试。在急性研究中，以3mg/kg的剂量对动物(n＝5/组)皮下给药测试化合物。在特定时间点处死动物，并将500μl全血收集在EDTA(K2)Eppendorf管中。将血液储存在冰上并立即通宵运输至CharlesRiver Laboratories进行分析。CRL通过其WBC/分类套组(differential panel)在Advia120仪器上跑样。我们接收到每个血液样品的外周淋巴细胞计数(103个细胞/μl)。将治疗组平均值与媒介物治疗组相比较，以获得统计学显著性。在慢性研究中，在剂量-响应范例(最高剂量3mg/kg)或筛选范例中以6mg/kg对动物(n＝6-8/组)皮下给药测试化合物，持续7天。在第七天，在最后一剂45分钟后将动物处死。如针对急性研究所述收集全血并进行分析。在急性或慢性研究中，没有一种化合物显示出外周血淋巴细胞的统计学上显著的减少。下文提供了非限制性示例性数据。
淋巴细胞减少-c57bl/6小鼠
化合物编号 效果和剂量，mg/kg，sc
8 没有变化：6mg/kg，7天
19 没有变化：6mg/kg，7天
22 没有变化：3mg/kg，7天
32 没有变化：6mg/kg，7天
55 没有变化：6mg/kg，7天
59 没有变化：6mg/kg，7天
96 没有变化：6mg/kg，7天
99 没有变化：6mg/kg，7天
103 没有变化：6mg/kg，7天
142 没有变化：6mg/kg，7天
147 没有变化：6mg/kg，7天
169 没有变化：6mg/kg，7天
234 没有变化：6mg/kg，7天
287 没有变化：6mg/kg，7天
293 没有变化：6mg/kg，7天
304 没有变化：6mg/kg，7天
355 没有变化：6mg/kg，7天
356 没有变化：6mg/kg，7天
384 没有变化：3mg/kg；45分钟和2小时
423 没有变化：6mg/kg，7天
455 没有变化：6mg/kg，7天
469 -28％非统计学显著：6mg/kg，7天
520 没有变化：6mg/kg，7天
531 没有变化：6mg/kg，7天
730 没有变化：6mg/kg，7天
731 -78％统计学显著：6mg/kg，7天
737 -40％非统计学显著：6mg/kg，7天
实施例10：化合物在肿瘤模型中抑制肿瘤生长并延长存活。
将雌性无胸腺裸小鼠(Crl:NU(NCr)-Foxn1nu，Charles River Laboratories)植入A2780人卵巢癌细胞以启动肿瘤生长。
每只小鼠在右侧腹部皮下接受1x 107个细胞(0.1mL细胞悬浮液)，并在肿瘤体积接近100至150mm3的目标范围时对其进行监测。14天后(指定为研究的第1天)，将小鼠分选为六组，每组十只。单个肿瘤体积在108至196mm3范围内，并且组平均肿瘤体积为148mm3。在研究持续时间内，每周两次测量肿瘤。
在D5W中的5％乙醇、5％Cremophor EL(媒介物1)中制备紫杉醇给药溶液。在10％二甲基乙酰胺、10％Cremophor EL、80％无菌水和10％β-环糊精(媒介物2)中制备奥扎莫德(Ozanimod)和化合物103给药溶液。从研究的第1天开始，按照以下计划治疗六组(n＝10)具有建立的A2780肿瘤的雌性无胸腺裸小鼠。通过静脉内注射(i.v.)或管饲法(p.o.)施用治疗，并根据个体动物的体重进行调整。第1组隔日一次接受媒介物1(i.v.)，持续五剂(qod x5)，并且每天一次接受媒介物2(p.o.)，直到研究结束(qd至结束)，并用作对照组进行功效分析。第2组紫杉醇单一疗法组接受紫杉醇(i.v.)，qod x 5，再加上媒介物2(p.o.)，qd至结束。第3组奥扎莫德单一疗法组接受奥扎莫德(p.o.)，qd至结束，再加上媒介物1(i.v.)，qodx 5。第4组合组接受奥扎莫德(p.o.)，qd至结束，再加上紫杉醇(i.v.)，qod x 5。第5组化合物103单一疗法组接受化合物103(p.o.)，qd至结束，再加上媒介物1(i.v.)，qod x 5。第6组合组接受化合物103(p.o.)，qd至结束，再加上紫杉醇(i.v.)，qod x 5。
对动物进行单独监测并且将每只小鼠在其肿瘤达到2000mm3的终点体积时或在最后一天(以先到者为准)实施安乐死。计算每只小鼠的终点时间(TTE)。由百分比肿瘤生长延迟(％TGD)确定治疗结果，所述肿瘤生长延迟百分比定义为治疗小鼠相对于对照小鼠的中值TTE的增加百分比，其中使用logrank存活分析将P<0.05时的组间TTE值差异认为是统计学显著的。还针对完全消退(CR)和部分消退(PR)反应对小鼠进行监测。在研究结束时具有CR的动物另外被分类为无肿瘤存活者(TFS)。通过体重测量和对治疗相关副作用的临床征象的频繁观察来评价治疗耐受性。
所有方案均以可接受的耐受为基础。对照肿瘤表现出进行性生长，在中值9.8天达到2000mm3终点，为60天研究建立了50.2天的最大可能TGD(512％)。与对照相比，作为单一疗法的紫杉醇提供了显著(P≤0.001)的存活益处(128％TGD)，而奥扎莫德和化合物103单一疗法方案与对照相比则分别与31％和15％的不显著(P>0.05)TGD相关联。接受化合物103单一疗法的一只动物在研究中存活下来，具有次终点(sub-endpoint)肿瘤。紫杉醇和奥扎莫德的组合与185％TGD相关联，相对于任一对应的单一疗法提供统计学上显著的存活益处，并且提供具有CR/TFS肿瘤消退反应的一名研究存活者。紫杉醇和化合物103的组合提供193％TGD(与紫杉醇单一疗法相比的显著结果)，但与奥扎莫德单一疗法的结果无统计学差异(P>0.05)。
概述
本实施例评估了各自与紫杉醇组合的测试剂奥扎莫德和化合物103在雌性无胸腺小鼠中的A2780人卵巢癌模型中的功效。所有方案均为可接受耐受的。对照肿瘤表现出进行性生长，在中值9.8天达到2000mm3终点，为60天研究建立了50.2天的最大可能TGD(512％)。与对照相比，作为单一疗法的紫杉醇提供了显著(P≤0.05)的存活益处(128％TGD)，而奥扎莫德和化合物103单一疗法方案与对照相比则分别与31％和15％的不显著(P>0.05)TGD相关联。接受化合物103单一疗法的一只动物在研究中存活下来，具有次终点肿瘤。紫杉醇和奥扎莫德的组合与185％TGD相关联，相对于任一对应的单一疗法提供统计学上显著的存活益处，并且提供具有CR/TFS肿瘤消退反应的一名研究存活者。紫杉醇和化合物103的组合提供193％TGD(与紫杉醇单一疗法相比的显著结果)，并且与对应的单一疗法相比超过累加效应。
因此，这些结果证明本文提供的化合物可以用于治疗癌症，诸如乳腺癌或卵巢癌。
本文提供的实施例和数据证明了本文提供的化合物和药物组合物的出人意料的特性和优点。这些特性无法预测。

Claims (124)

1.一种具有式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002347417210000011
其中：
AA为
Figure FDA0002347417210000012
Figure FDA0002347417210000013
W为O、S或NR1；
X为O、S或NR4；
V为O、S或NR32；
Z为CHR42或NR43；
n为0、1、2、3或4；
Y1和Y2独立地为O、S、NR5、C＝O、C＝S或C＝NR6；
Y3为O、S、CH2或NR34；
m为0、1、2或3；
A1为O、S、NR7、C＝O或C＝S；
A2和A3独立地为CR29或N；
B1为任选取代的芳基或杂芳基基团、碳环或
Figure FDA0002347417210000021
B2、B3和B4独立地为CR38或N；
D1为H、OH、NH2、NO2、环、任选取代的芳基基团、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸根或烷基硫烷基；
R2和R3独立地为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；或R2和R3一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；
R1、R4、R5、R6、R7、R29、R31、R32、R33、R34、R38和R43独立地为H、OH、NH2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；
R30独立地为H、CN、CF3、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；或任选取代的卤代烷基；
R42独立地为Br、Cl、F、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。
2.如权利要求1所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1和B1具有式：
Figure FDA0002347417210000031
其中：
Z1和Z2独立地为N或CR39；
Z3为O、S或NR27；
R27和R39独立地为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1和Z2中的一个为N。
4.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，Z1和Z2均为N。
5.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3为O。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1和B1具有式：
Figure FDA0002347417210000032
其中：
Z4为O、S或NR28；
Z5为N或CH；
R19和R20各自独立地为H、OH、NH2、NO2、环、芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸根或烷基硫烷基；或R19和R20中的两个一起形成与B1的一个或多个原子连接的芳基或环；
R28为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。
7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z5为N。
8.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z4为O。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为
Figure FDA0002347417210000041
其中R21、R22和R23各自独立地为H、OH、NH2、NO2、环、芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸根或烷基硫烷基；或R21、R22和R23中的两个一起形成与D1的一个或多个原子连接的芳基或环。
10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R21、R22和R23中的一个为H。
11.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R21、R22和R23中的两个为H。
12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R23为Me、OH、NH2、Cl、NHSO2Me、SO2NH2、NH(CO)Me或(CO)NH2。
13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为
Figure FDA0002347417210000051
其中R24、R25和R26各自独立地为H、OH、NH2、NO2、环、芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸根或烷基硫烷基；或R24、R25和R26中的两个一起形成与D1的一个或多个原子连接的芳基或环。
15.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24、R25和R26中的一个为H。
16.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24、R25和R26中的两个为H。
17.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R26为H、Me、OH、CF3或OMe。
18.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中AA为
Figure FDA0002347417210000052
19.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为O。
20.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为O。
21.如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3独立地为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。
22.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3是相同的。
23.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3均为Et。
24.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为
Figure FDA0002347417210000061
25.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24、R25和R26中的一个为H。
26.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24、R25和R26中的两个为H。
27.如权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为
Figure FDA0002347417210000062
28.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为
Figure FDA0002347417210000063
29.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24为H。
30.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24为OH。
31.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为
Figure FDA0002347417210000071
32.如权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24为OMe。
33.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为
Figure FDA0002347417210000072
34.如权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24、R25和R26中的一个为H。
35.如权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24、R25和R26中的两个为H。
36.如权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为
37.如权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为
Figure FDA0002347417210000074
38.如权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为
Figure FDA0002347417210000075
39.如权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24为卤化物。
40.如权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24为F。
41.如权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24为Me。
42.如权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24为OMe。
43.如权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R24为OH。
44.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3一起为
Figure FDA0002347417210000081
45.如权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。
46.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中AA为
47.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1为NR5。
48.如权利要求47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为H。
49.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2为C＝NR6。
50.如权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为H。
51.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2为C＝O。
52.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y3为O。
53.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y3为CH2。
54.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。
55.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。
56.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中AA为
Figure FDA0002347417210000091
57.如权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为O。
58.如权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为S。
59.如权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A2为N。
60.如权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A3为N。
61.如权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A3为CR29。
62.如权利要求61所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R29为H。
63.如权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A2为CR29。
64.如权利要求63所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R29为H。
65.如权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为NR7。
66.如权利要求65所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为
Figure FDA0002347417210000101
Figure FDA0002347417210000102
67.如权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为
Figure FDA0002347417210000103
并且R21、R22和R23中的一个为H。
68.如权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为
Figure FDA0002347417210000104
并且R21、R22和R23中的两个为H。
69.如权利要求68所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为
Figure FDA0002347417210000111
70.如权利要求69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R21为任选取代的C1-C6烷基。
71.如权利要求70所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R21为Me。
72.如权利要求71所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为
Figure FDA0002347417210000112
73.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为
Figure FDA0002347417210000113
其中：
Z6为O、S、NR40或CHR37；
Z7、Z8、Z9和Z10独立地为N或CR41；
R35、R36、R37、R40和R41各自独立地为H、OH、NH2、环、芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸根或烷基硫烷基；或R35和R36一起形成
与D1的一个或多个原子连接的芳基或环。
74.如权利要求73所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R35和R36中的一个为H。
75.如权利要求73所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R35和R36均为H。
76.如权利要求75所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z6为NH。
77.如权利要求76所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z7、Z8和Z9中的一个为N。
78.如权利要求76所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z7为N。
79.如权利要求78所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z8为CH。
80.如权利要求78所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z9为CH。
81.如权利要求78所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z8和Z9均为CH。
82.如权利要求73所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中AA为
Figure FDA0002347417210000121
83.如权利要求82所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为O。
84.如权利要求83所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为O。
85.如权利要求84所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3独立地为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。
86.如权利要求85所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3是相同的。
87.如权利要求86所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3均为Et。
88.如权利要求87所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。
89.如权利要求88所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为吡唑基。
90.如权利要求89所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为
91.如权利要求90所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式I具有
Figure FDA0002347417210000132
的结构。
92.如权利要求91所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2为N。
93.如权利要求91所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为N。
94.如权利要求91所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3为O。
95.如权利要求91所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式I具有式
Figure FDA0002347417210000141
96.如权利要求1所述的具有式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1和B1为
Figure FDA0002347417210000142
97.如权利要求96所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3为O。
98.如权利要求96所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为N。
99.如权利要求96所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2为N。
100.如权利要求99所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式II为
Figure FDA0002347417210000143
Figure FDA0002347417210000144
101.如权利要求100所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R30为CN。
102.如权利要求100所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V为NH。
103.如权利要求102所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R30为CN。
104.如权利要求103所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R31为C-C5烷基。
105.如权利要求104所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R31为
Figure FDA0002347417210000151
106.如权利要求103所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R31为C-C5卤代烷基。
107.如权利要求106所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R31为
Figure FDA0002347417210000152
108.如权利要求1所述的具有式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1、B1和AA一起为
Figure FDA0002347417210000153
109.如权利要求108所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R30为CF3。
110.如权利要求108所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V为O或NH。
111.如权利要求110所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R30为CF3。
112.如权利要求108所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B1-D1为
Figure FDA0002347417210000154
113.如权利要求112所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D1为
Figure FDA0002347417210000155
114.如权利要求113所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R31为
Figure FDA0002347417210000161
115.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是如本文所述的化合物。
116.一种具有下式的化合物：
Figure FDA0002347417210000162
或其药学上可接受的盐。
117.一种药物组合物，其包含如权利要求1-116中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
118.一种在受试者中治疗或预防神经病变、疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、骨癌性疼痛、肿瘤性疼痛、由中枢和外周神经系统的病症引起的疼痛或神经病变、神经性疼痛、与触物感痛相关联的疼痛、异常性疼痛或过敏症、化疗引起的神经性疼痛、化疗引起的周围神经病变、糖尿病性神经病变或与糖尿病性神经病变相关联的疼痛、疱疹后神经痛或与疱疹后神经痛相关联的疼痛、hiv相关神经病变或与hiv相关神经病变相关联的疼痛、由脊髓损伤造成的疼痛或神经病变、神经损伤、组织损伤、ms、中风、营养缺乏或毒素、纤维肌痛或与纤维肌痛相关联的疼痛、假肢痛、复杂的局部疼痛综合征、腕管综合征、坐骨神经痛、阴部神经痛、包括由退行性椎间盘疾病引起的背部或颈部疼痛在内的背部或颈部疼痛、三叉神经痛、包括但不限于偏头痛和丛集性头痛的头痛病症、颌面痛、牙痛、颞下颌关节痛、子宫内膜痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、非典型牙痛、间质性膀胱炎、葡萄膜炎或其任何组合的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1-116中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求117所述的药物组合物。
119.一种在受试者中治疗或预防神经病变、化疗引起的神经性疼痛、化疗引起的周围神经病变、糖尿病性神经病变或与糖尿病性神经病变相关联的疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1-116中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求117所述的药物组合物。
120.一种在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1-116中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求117所述的药物组合物。
121.如权利要求120所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌、乳腺癌、肺癌、脑癌、结肠癌、前列腺癌、食道癌、胰腺癌、脑癌、成胶质细胞瘤、白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、皮肤癌、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(尤文肉瘤、骨肉瘤)、CLL、CML、子宫癌、宫颈癌、毛细胞白血病、黑素瘤、甲状腺癌、直肠癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌或胃癌。
122.如权利要求118-121中任一项所述的方法，其中所述受试者是有需要的受试者。
123.如权利要求118-121中任一项所述的方法，其中所述疾患被预防。
124.如权利要求122所述的方法，其中所述癌症治疗剂选自本文所述的癌症治疗剂。
CN201880044277.0A 2017-06-14 2018-06-12 用于调节s1p1活性的化合物及其使用方法 Pending CN110831593A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762519575P 2017-06-14 2017-06-14
US62/519,575 2017-06-14
PCT/US2018/036989 WO2018231745A1 (en) 2017-06-14 2018-06-12 Compounds for modulating s1p1 activity and methods of using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110831593A true CN110831593A (zh) 2020-02-21

Family

ID=64660688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880044277.0A Pending CN110831593A (zh) 2017-06-14 2018-06-12 用于调节s1p1活性的化合物及其使用方法

Country Status (10)

Country Link
US (2) US11912693B2 (zh)
EP (1) EP3638235A4 (zh)
JP (2) JP7252908B2 (zh)
KR (1) KR20200020781A (zh)
CN (1) CN110831593A (zh)
AU (2) AU2018282747B2 (zh)
BR (1) BR112019026478A2 (zh)
CA (1) CA3066423A1 (zh)
IL (1) IL271149B2 (zh)
WO (1) WO2018231745A1 (zh)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201819376A (zh) 2016-10-06 2018-06-01 比利時商健生藥品公司 經取代之１Ｈ－咪唑並［４，５－ｂ］吡啶－２（３Ｈ）－酮及其作為ＧＬＵＮ２Ｂ受體調節劑之用途
BR112019016775A2 (pt) * 2017-02-17 2020-03-31 Trevena, Inc. Compostos moduladores de receptor delta-opioide contendo aza-heterocíclico com 7 membros, métodos de uso e produção dos mesmos
RU2019133646A (ru) 2017-03-30 2021-04-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Изохинолины в качестве ингибиторов hpk1
IL271149B2 (en) 2017-06-14 2024-05-01 Trevena Inc Compounds for modulating S1P1 activity and methods of using them
US11612606B2 (en) 2018-10-03 2023-03-28 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof
US20220079948A1 (en) * 2018-12-21 2022-03-17 Indiana University Research And Technology Corporation Compositions and methods for suppressing and/or treating hiv-infection and/or a related clinical condition thereof
WO2020150474A1 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Dogma Therapeutics, Inc. Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
JP2022538795A (ja) 2019-06-14 2022-09-06 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ピラジンカルバメート及びＧｌｕＮ２Ｂ受容体調節因子としての使用
MX2021015506A (es) 2019-06-14 2022-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Amidas de pirazolo-piridina sustituidas y su uso como moduladores del receptor glun2b.
CA3143276A1 (en) 2019-06-14 2020-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted heteroaromatic pyrazolo-pyridines and their use as glun2b receptor modulators
EP3983413A1 (en) 2019-06-14 2022-04-20 Janssen Pharmaceutica NV Substituted pyrazolo-pyrazines and their use as glun2b receptor modulators
CA3143102A1 (en) 2019-06-14 2020-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrazolo[4,3-b]pyridines and their use as glun2b receptor modulators
BR112021025132A2 (pt) 2019-06-14 2022-01-25 Janssen Pharmaceutica Nv Carbamatos de piridina e seu uso como moduladores do receptor glun2b
WO2021022111A2 (en) * 2019-08-01 2021-02-04 Duke University β-ARRESTIN-MODULATING COMPOUNDS AND METHODS OF USING SAME
EP4025211A4 (en) * 2019-09-05 2023-09-06 Trevena, Inc. METHODS OF TREATING EPILEPSY USING THESE
CN114727977A (zh) * 2019-11-19 2022-07-08 特维娜有限公司 化合物和化合物s1p1调节剂的制备方法
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
PE20231739A1 (es) 2020-07-02 2023-10-31 Incyte Corp Compuestos triciclicos de urea como inhibidores de jak2 v617f
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
EP4291183A1 (en) * 2021-02-10 2023-12-20 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Oxadiazolyl dihydropyrano[2,3-b]pyridine inhibitors of hipk2 for treating kidney fibrosis
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004022554A1 (en) * 2002-09-07 2004-03-18 Celltech R & D Limited Quinazolinone derivatives
TW201004944A (en) * 2008-05-02 2010-02-01 Takeda Pharmaceutical Crystalline compound
WO2014029684A1 (en) * 2012-08-20 2014-02-27 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyridyl- and pyrimidyl- substituted pyrazole derivatives

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4997199A (en) 1998-07-16 2000-02-07 Axys Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of benzopyran derivatives
DE60205974T2 (de) * 2001-04-04 2006-06-29 Pfizer Products Inc., Groton Neue Benzotriazole mit entzündungshemmender Wirkung
AU2003255803A1 (en) 2002-08-23 2004-03-11 Celltech R And D Limited Quinazolinone derivatives
JP4518956B2 (ja) * 2002-09-18 2010-08-04 ファイザー・プロダクツ・インク トランスフォーミング成長因子（ｔｇｆ）阻害剤としての新規トリアゾールおよびオキサゾール化合物
US9611230B2 (en) 2004-10-13 2017-04-04 Ptc Therapeutics, Inc. 1,3,4-oxadiazole benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease
US7919519B2 (en) 2005-11-23 2011-04-05 Epix Pharmaceuticals Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
BRPI0620146A2 (pt) 2005-12-23 2011-11-01 Hoffmann La Roche derivados de aril-isoxazolo-4-il-oxadiazol, processo para a preparação dos referidos derivados, medicamento que os contém e usos de um desses derivados
WO2007116866A1 (ja) 2006-04-03 2007-10-18 Astellas Pharma Inc. ヘテロ化合物
CN102047061A (zh) 2008-05-30 2011-05-04 福斯特韦勒能源股份公司 通过氧化燃料燃烧发电的方法和系统
CA2725573A1 (en) 2008-06-06 2009-12-10 Abbott Laboratories Novel 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
TW201000099A (en) 2008-06-20 2010-01-01 Amgen Inc S1P1 receptor agonists and use thereof
US8592399B2 (en) 2008-10-17 2013-11-26 Akaal Pharma Pty Ltd. S1P receptors modulators and their use thereof
TW201116212A (en) 2009-10-29 2011-05-16 Du Pont Heterobicycle-substituted azolyl benzene fungicides
BR112012023974A2 (pt) * 2010-04-08 2017-09-26 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, método de tratar uma doença mediada com faah, e, uso de um composto.
CN104860951A (zh) * 2010-05-21 2015-08-26 Abbvie公司 5-ht受体的调节剂和其使用方法
CN103298807A (zh) 2010-11-03 2013-09-11 百时美施贵宝公司 作为用于治疗自身免疫性疾病和血管疾病的s1p1激动剂的杂环化合物
RU2661410C2 (ru) 2010-11-08 2018-07-16 Омерос Корпорейшн Лечение зависимости и расстройства побуждений с применением ингибиторов фдэ7
TWI510480B (zh) * 2011-05-10 2015-12-01 Gilead Sciences Inc 充當離子通道調節劑之稠合雜環化合物
WO2013053051A1 (en) * 2011-10-12 2013-04-18 University Health Network Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same
EP2671881A1 (en) 2012-06-07 2013-12-11 Syngenta Participations AG. Pesticidally active pyridyl- and pyrimidyl- substituted thiazole derivatives
EP3035926B1 (en) 2013-08-19 2020-07-29 The Regents of The University of California Compounds and methods for treating an epileptic disorder
EP2853532B1 (en) 2013-09-28 2020-12-09 Instytut Farmakologii Polskiej Akademii Nauk 1,2,4-oxadiazole derivatives as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors belonging to group III
GB2530001B (en) 2014-06-17 2019-01-16 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy
AR101591A1 (es) 2014-08-20 2016-12-28 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos
HUE060476T2 (hu) 2015-06-22 2023-03-28 Arena Pharm Inc (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluormetil)benziloxi)-1,2,3,4- tetrahidrociklopenta[B]indol-3-il)ecetsav kristályos L-arginin-sója S1P1 receptorral kapcsolatos rendellenességek esetén való alkalmazásra
KR20180104123A (ko) * 2016-02-01 2018-09-19 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 비알콜성 지방간염 (NASH)의 치료를 위한 sGC 자극제의 용도
IL271149B2 (en) 2017-06-14 2024-05-01 Trevena Inc Compounds for modulating S1P1 activity and methods of using them
EP4025211A4 (en) 2019-09-05 2023-09-06 Trevena, Inc. METHODS OF TREATING EPILEPSY USING THESE
CN114727977A (zh) 2019-11-19 2022-07-08 特维娜有限公司 化合物和化合物s1p1调节剂的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004022554A1 (en) * 2002-09-07 2004-03-18 Celltech R & D Limited Quinazolinone derivatives
TW201004944A (en) * 2008-05-02 2010-02-01 Takeda Pharmaceutical Crystalline compound
WO2014029684A1 (en) * 2012-08-20 2014-02-27 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyridyl- and pyrimidyl- substituted pyrazole derivatives

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D. ASHOK等: "Synthesis of Novel 2,4,6-Trisubstituted Pyrimidine Derivatives and Their in vitro Antimicrobial Activity", 《RUSSIAN JOURNAL OF GENERAL CHEMISTRY》 *
HELEN L. BIRCH等: "Novel 7-methoxy-6-oxazol-5-yl-2,3-dihydro-1H-quinazolin-4-ones as IMPDH inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
K. HEMALATHA等: "Binding mode of dihydroquinazolinones with lysozyme and its antifungal activity against Aspergillus species", 《JOURNAL OF PHOTOCHEMISTRY & PHOTOBIOLOGY, B: BIOLOGY》 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP7252908B2 (ja) 2023-04-05
AU2018282747A1 (en) 2020-01-30
JP2023078375A (ja) 2023-06-06
BR112019026478A2 (pt) 2020-07-14
CA3066423A1 (en) 2018-12-20
KR20200020781A (ko) 2020-02-26
JP2020523390A (ja) 2020-08-06
US20210188826A1 (en) 2021-06-24
US11912693B2 (en) 2024-02-27
US20230234946A1 (en) 2023-07-27
AU2024202449A1 (en) 2024-05-02
IL271149A (en) 2020-01-30
EP3638235A4 (en) 2021-06-09
WO2018231745A1 (en) 2018-12-20
IL271149B2 (en) 2024-05-01
IL271149B1 (en) 2024-01-01
AU2018282747B2 (en) 2024-01-18
EP3638235A1 (en) 2020-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110831593A (zh) 用于调节s1p1活性的化合物及其使用方法
US20200140425A1 (en) Compounds for the treatment of tuberculosis
US20230114241A1 (en) Methods of treating epilepsy using the same
KR20140105445A (ko) 비아릴 에테르 술폰아미드 및 치료제로서의 그의 용도
BR122017023795B1 (pt) Metodo para preparaqao de composiçao farmaceutica
EP3582779B1 (en) 5-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
BR112017026535B1 (pt) Composto e composição farmacêutica
WO2010096395A1 (en) Amides as kinase inhibitors
US10221169B2 (en) Substituted aminothiazoles for the treatment of tuberculosis
CA3134952C (en) Serotonin 5-ht2b inhibitory compounds
JP2022500445A (ja) Ｇａｂａａ受容体リガンド
US20230303531A1 (en) 5-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
BR112018004154B1 (pt) Compostos moduladores do receptor delta opioide contendo azaheterocíclicos de 6 membros, composições compreendendo os mesmos e seus usos

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40019187

Country of ref document: HK