JP2023078375A - S1p1活性を調節するための化合物およびその使用法 - Google Patents
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Abstract
【課題】S1P1受容体活性を調節するための化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物、およびその使用法を提供する。【解決手段】式Iまたは式II:TIFF2023078375000387.tif39137を有する化合物であって、具体的には、例えば下記構造を有する化合物が示される。TIFF2023078375000388.tif2997【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、参照によって内容全体を本明細書に組み入れる、2017年6月14日に出願した米国仮出願第62/519,575号の優先権を主張するものである。
本出願は、参照によって内容全体を本明細書に組み入れる、2017年6月14日に出願した米国仮出願第62/519,575号の優先権を主張するものである。
本明細書に開示する実施形態は、一つには、S1P1受容体活性を調節するための化合物もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに/または神経障害性疼痛、化学療法剤誘発神経障害性疼痛(CINP)、化学療法剤誘発末梢神経障害(CIPN)のような疼痛を処置および/もしくは予防し、もしくはがんを処置し、もしくは腫瘍増殖を抑制する方法、ならびに本明細書に記載のようなその他同種の方法に関する。
疼痛、特に神経障害性疼痛は、現在も広い範囲でよく見られる問題であり、その有効な処置または予防的療法はほとんどない。これは、化学療法剤誘発神経障害性疼痛(CINP)および化学療法剤誘発末梢神経障害(CIPN)のような状態について特に当てはまる。したがって、そのような状態を処置および/または予防するための新規の化合物および組成物が必要とされている。本明細書に記載の化合物および組成物は、これらおよびその他の必要に応えるものである。
一部の実施形態では、一つには、S1P1受容体の活性を調節する化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。化合物は、例えば、本明細書に記載の式を有してもよい。一部の実施形態では、化合物は、本明細書に記載の化合物から選択される。一部の実施形態では、本明細書に記載の状態を処置する方法が提供される。一部の実施形態では、状態は、CIPN、CINP、疼痛、神経障害などである。一部の実施形態では、状態は、がんなどである。
一部の実施形態では、化合物は、式Iまたは式II:
を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩であり、式中、AA、B1、B2、B3、B4、D1、V、R30、およびR31は、本明細書に規定されるとおりであり、例えば、本明細書に記載のそれぞれの化学部分群から選択してもよい。また、これらの化合物を製造する方法も提供される。
また、一部の実施形態では、本明細書に記載の1つまたはそれ以上の化合物を含み、薬学的に許容される担体も含んでもよい、医薬組成物も提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載のような固体または溶液(例えば、水溶液)など、任意の形態で提供される。本明細書に記載の化合物は、例えば、単独で、または適切な添加剤と一緒に、凍結乾燥形態で取得および使用することができる。
また、神経障害性疼痛、化学療法剤誘発神経障害性疼痛(CINP)、化学療法剤誘発末梢神経障害(CIPN)のような疼痛を処置および/もしくは予防する方法、またはがんを処置し、もしくは腫瘍増殖を抑制する方法、ならびに本明細書に記載のその他同種の方法も提供される。一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載の1つまたはそれ以上の化合物を対象または対象に投与する工程を含む。
別段に明記しない限り、技術用語および科学用語はすべて、開示される実施形態が属する技術分野の技術者が一般に理解しているのと同様の意味を有する。
本明細書において使用する際、単数形(「a」または「an」という用語)は、文脈によりそうでないことが明らかに示されない限り、「少なくとも1つ」または「1つまたはそれ以上」を意味する。
本明細書において使用する際、「約」という用語は、その数値がおおよその値であり、小さな変動は、開示される実施形態の実施に著しい影響を与えないことを意味する。数値限定が使用される場合、文脈によりそうでないことが示されない限り、「約」は、その数値が±10%変動してもよく、依然として開示される実施形態の範囲に含まれることを意味する。
本明細書において使用する際、「アシルアミノ」という用語は、アシル基で置換されたアミノ基(例えば、-O-C(=O)-Hまたは-O-C(=O)-アルキル)を意味する。アシルアミノの一例は、-NHC(=O)Hまたは-NHC(=O)CH3である。「低級アシルアミノ」という用語は、低級アシル基で置換されたアミノ基(例えば、-O-C(=O)-Hまたは-O-C(=O)-C1-6アルキル)を指す。低級アシルアミノの例は、-NHC(=O)Hまたは-NHC(=O)CH3である。
本明細書において使用する際、「アルケニル」という用語は、1つまたはそれ以上の炭素-炭素二重結合および2~20個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を意味し、これには、限定するものではないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどが含まれる。一部の実施形態では、アルケニル鎖は、2~10炭素原子長、2~8炭素原子長、2~6炭素原子長、または2~4炭素原子長である。
「アルコキシ」、「フェニルオキシ(phenyloxy)」、「ベンゾキシ」、および「ピリミジニルオキシ(pyrimidinyloxy)」という用語は、酸素原子を介して結合し、それぞれ場合により置換されているアルキル基、フェニル基、ベンジル基、またはピリミジニ基をそれぞれ指す。例えば、「アルコキシ」という用語は、1~20個の炭素原子を有する直鎖または分岐-O-アルキル基を意味し、これには、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシなどが含まれる。一部の実施形態では、アルコキシ鎖は、1~10炭素原子長、1~8炭素原子長、1~6炭素原子長、1~4炭素原子長、2~10炭素原子長、2~8炭素原子長、2~6炭素原子長、または2~4炭素原子長である。
本明細書において使用する際、「アルキル」という用語は、直鎖または分岐の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基は、1~20個、2~20個、1~10個、2~10個、1~8個、2~8個、1~6個、2~6個、1~4個、2~4個、1~3個、または2個もしくは3個の炭素原子を含んでいてもよい。アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイ
ソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2-メチル-1-ペンチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチルなどが挙げられる。
ソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2-メチル-1-ペンチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチルなどが挙げられる。
本明細書において使用する際、「アルキルアミノ」という用語は、1~6個の炭素原子を有するアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。アルキルアミノの例は、-NHCH2CH3である。
本明細書において使用する際、「アルキレン」または「アルキレニル(alkylenyl)」という用語は、二価のアルキル連結基を意味する。アルキレン(またはアルキレニル)の一例は、メチレンまたはメチレニル(methylenyl)(-CH2-)である。
本明細書において使用する際、「アルキルチオ」という用語は、1~6個の炭素原子を有する-S-アルキル基を意味する。アルキルチオ基の例は、-SCH2CH3である。
本明細書において使用する際、「アルキニル」という用語は、1つまたはそれ以上の炭素-炭素三重結合および2~20個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を意味し、これには、限定するものではないが、アセチレン、1-プロピレン、2-プロピレンなどが含まれる。一部の実施形態では、アルキニル鎖は、2~10炭素原子長、2~8炭素原子長、2~6炭素原子長、または2~4炭素原子長である。
本明細書において使用する際、「アミジノ」という用語は、-C(=NH)NH2を意味する。
本明細書において使用する際、「アミノ」という用語は、-NH2を意味する。
本明細書において使用する際、「アミノアルコシキ」という用語は、アミノ基で置換されたアルコキシ基を意味する。アミノアルコシキの一例は、-OCH2CH2NH2である。
本明細書において使用する際、「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。アミノアルキルの例は、-CH2CH2NH2である。
本明細書において使用する際、「アミノスルホニル」という用語は、-S(=O)2NH2を意味する。
本明細書において使用する際、「アミノアルキルチオ」という用語は、アミノ基で置換されたアルキルチオ基を意味する。アミノアルキルチオの一例は、-SCH2CH2NH2である。
本明細書において使用する際、「両親媒性の」という用語は、離散した疎水性領域および親水性領域を有する三次元構造体を意味する。両親媒性化合物は、好適には、疎水性要素および親水性要素の双方の存在を有する。
本明細書において使用する際、「動物」という用語は、限定するものではないが、ヒト、ならびに野生動物、飼育動物、および家畜のようなヒト以外の脊椎動物を含む。
本明細書において使用する際、「拮抗する」または「拮抗すること」という用語は、S1P1受容体の活性などの作用を軽減すること、または完全に排除することを意味する。
本明細書において使用する際、化合物の「抗受容体有効量」という表現は、化合物の抗受容体有効性によって測定することができる。一部の実施形態では、抗受容体有効量は、受容体の活性を少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%阻害する。一部の実施形態では、「抗受容体有効量」はまた、化合物がS1P1受容体の少なくとも1つの作用を軽減または排除する「治療有効量」である。一部の実施形態では、この作用は、βアレスチン作用である。一部の実施形態では、この作用は、Gタンパク質媒介作用である。
本明細書において使用する際、「アリール」という用語は、単環式、二環式、または多環式(例えば、2個、3個、または4個の縮合環を有する)芳香族炭化水素を意味する。一部の実施形態では、アリール基は、6~20個の炭素原子または6~10個の炭素原子を有する。アリール基の例としては、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。アリール基の例としては、限定するものではないが:
が挙げられる。
本明細書において使用する際、「アリールアルキル」という用語は、アリールで置換されたC1-6アルキルを意味する。
本明細書において使用する際、「アリールアミノ」という用語は、アリール基で置換されたアミノ基を意味する。アリールアミノの一例は、-NH(フェニル)である。
本明細書において使用する際、「アリーレン」という用語は、アリール連結基、すなわち、分子中の1つの基を別の基に連結させるアリール基を意味する。
本明細書において使用する際、「がん」という用語は、悪性腫瘍の発生または進行、ならびに転移に関連する一連の病理学的症状を意味する。
本明細書において使用する際、「カルバモイル」という用語は、-C(=O)-NH2を意味する。
本明細書において使用する際、「炭素環」という用語は、環の一部としてO原子、S原子、もしくはN原子を場合により含有する、5員もしくは6員の飽和または不飽和環を意味する。炭素環の例としては、限定するものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタ-1,3-ジエン、フェニル、および上記に挙げた任意の複素環がある。
本明細書において使用する際、「担体」という用語は、化合物と一緒に投与される希釈剤、アジュバント、または賦形剤を意味する。医薬担体は、液体、例えば、水、および石油、動物、植物、または合成由来のものを含めた油、例えば、落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などであってもよい。医薬担体はまた、生理食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであってもよい。加えて、助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤、および着色剤も使用してよい。
本明細書において使用する際、「化合物」という用語は、本明細書に記載の化合物のすべての立体異性体、互変異性体、および同位体を意味する。
本明細書において使用する際、「含むこと(comprising)」(ならびに「含む(comprise)」、「含む(comprises)」、および「含んだ(comprised)」のような、含むこと(comprising)のあらゆる語形)、「有すること(having)」(ならびに「有する(have)」および「有する(has)」のような、有すること(having)のあらゆる語形)、「含むこと(including)」(ならびに「含む(includes)」および「含む(include)」のような、含むこと(including)のあらゆる語形)、または「含有すること(containing)」(ならびに「含有する(contains)」および「含有する(contain)」のような、含有する(containing)のあらゆる語形)という用語は、包括的または非限定的であり、付加的な挙げられていない要素または方法工程を除外するものではない。
本明細書において使用する際、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系で2つの要素を一緒にすることを意味する。例えば、S1P1受容体を含むS1P1受容体化合物を個体または患者または細胞に「接触させる」ことには、その化合物を個体または患者、例えばヒトに投与することだけでなく、例えば、S1P1受容体を含有する細胞調製物または精製調製物を含むサンプルに化合物を導入することも含まれる。
本明細書において使用する際、「シアノ」という用語は、-CNを意味する。
本明細書において使用する際、「シクロアルキル」という用語は、最大20個の環形成炭素原子を含む環化されたアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を含めた、非芳香族環状炭化水素を意味する。シクロアルキル基には、縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系のような単環式または多環式環系が含まれていてもよい。一部の実施形態では、多環式環系は、2個、3個、または4個の縮合環を含む。シクロアルキル基は、3~15個、3~10個、3~8個、3~6個、4~6個、3~5個、または5個もしくは6個の環形成炭素原子を含有してもよい。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、場合により、オキソまたはスルフィドで置換されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル(norpinyl)、ノルカルニル(norcarnyl)、アダマンチルなどがある。また、シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環と縮合した(シクロアルキル環との共有
結合を有する)1つまたはそれ以上の芳香環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル、または1H-インデン-2(3H)-オン-1-イル)も含まれる。
結合を有する)1つまたはそれ以上の芳香環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル、または1H-インデン-2(3H)-オン-1-イル)も含まれる。
本明細書において使用する際、「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキルで置換されたC1-6アルキルを意味する。
本明細書において使用する際、「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ1~6個の炭素原子を有するアルキル基2個で置換されたアミノ基を意味する。
本明細書において使用する際、「ジアザミノ(diazamino)」という用語は、-N(NH2)2を意味する。
本明細書において使用する際、「表面的に両親媒性の」または「表面両親媒性」という用語は、極性(親水性)側鎖および非極性(疎水性)側鎖を有し、極性側鎖と非極性側鎖とを構造または分子の反対面または別々の領域に隔離するような構造をとる化合物を意味する。
本明細書において使用する際、「グアニジノ」という用語は、-NH(=NH)NH2を意味する。
本明細書において使用する際、「ハロ」という用語は、ハロゲン基を意味し、これには、限定するものではないが、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
本明細書において使用する際、「ハロアルコキシ」という用語は、-O-ハロアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基の一例は、OCF3である。
本明細書において使用する際、「ハロアルキル」という用語は、1つまたはそれ以上のハロゲン置換基を有するC1-6アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、限定するものではないが、CF3、C2F5、CH2F、CHF2、CCl3、CHCl2、CH2CF3などがある。
本明細書において使用する際、「ヘテロアリール」という用語は、最大20個の環形成原子(例えば、C)を有し、かつ少なくとも1個のヘテロ原子環員(環形成原子)、例えば、硫黄、酸素、または窒素を有する芳香族複素環式を意味する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、少なくとも1つまたはそれ以上のヘテロ原子環形成原子を有し、それぞれのヘテロ原子環形成原子は、独立して、硫黄、酸素、または窒素である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、3~20個の環形成原子、3~10個の環形成原子、3~6個の環形成原子、または3~5個の環形成原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、2~14個の炭素原子、2~7個の炭素原子、または5個もしくは6個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、1~4個のヘテロ原子、1~3個のヘテロ原子、または1個もしくは2個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基は、単環式および多環式(例えば、2個、3個、または4個の縮合環を有する)系を含む。ヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、フリル基、キノリル基、イソキノリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、インドリル(例えば、インドール-3-イル)基、ピロイル(pyrroyl)基、オキサゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンズチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、インダゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチエニル基、プリニル基、カルバゾリル基、ベンズイミダゾリル基
、インドリニル基、ピラニル基、オキサジアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、チアントレニル基、ピラゾリル基、インドリジニル基、イソインドリル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、キサンテニル基、2H-ピロリル基、ピロリル基、3H-インドリル基、4H-キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、イソチアゾリル基、フェノチアジニル基、イソオキサゾリル基、フラニル基、フェノキサジニル基などがある。適切なヘテロアリール基には、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、3-アミノ-1,2,4-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、ピリジン、および2-アミノピリジンが含まれる。
、インドリニル基、ピラニル基、オキサジアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、チアントレニル基、ピラゾリル基、インドリジニル基、イソインドリル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、キサンテニル基、2H-ピロリル基、ピロリル基、3H-インドリル基、4H-キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、イソチアゾリル基、フェノチアジニル基、イソオキサゾリル基、フラニル基、フェノキサジニル基などがある。適切なヘテロアリール基には、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、3-アミノ-1,2,4-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、ピリジン、および2-アミノピリジンが含まれる。
本明細書において使用する際、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたC1-6アルキル基を意味する。
本明細書において使用する際、「ヘテロアリールアミノ」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアミノ基を意味する。ヘテロアリールアミノの一例は、-NH-(2-ピリジル)である。
本明細書において使用する際、「ヘテロアリーレン」という用語は、ヘテロアリール連結基、すなわち、分子中の1つの基を別の基に連結させるヘテロアリール基を意味する。
本明細書において使用する際、「複素環式」または「複素環」という用語は、5~7員単環式もしくは二環式または7~10員二環式複素環系を意味し、そのいずれの環も飽和していても不飽和であってもよく、炭素原子ならびにN、O、およびSから選択された1~3個のヘテロ原子からなり、NおよびSヘテロ原子は、場合により酸化されており、Nヘテロ原子は、場合により四級化されており、これには、上記に定義した複素環のいずれかがベンゼン環と縮合した任意の二環式基が含まれる。特に有用なのは、酸素原子もしくは硫黄原子1個、窒素原子1~3個、または酸素原子もしくは硫黄原子1個を窒素原子1個もしくは2個と共に含有する環である。複素環は、安定な構造の形成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で結合していてよい。複素環基の例としては、限定するものではないが、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル(2-oxopyrrolodinyl)、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4-ピペリドニル(4-piperidonyl)、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾイル(thiadiazoyl)、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、およびオキサジアゾリルが挙げられる。モルホリノは、モルホリニルと同一である。
本明細書において使用する際、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、最大20個の環形成原子を有する非芳香族複素環、例えば、環化されたアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基であって、環形成炭素原子のうちの1つまたはそれ以上が、O原子、N原子、またはS原子のようなヘテロ原子に置き換えられているものを意味する。ヘテロシクロアルキル基は、単環式であっても多環式(例えば、縮合系、架橋系、またはスピロ系
)であってもよい。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、1~20個の炭素原子、または3~20個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、3~14個の環形成原子、3~7個の環形成原子、または5個もしくは6個の環形成原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、1~4個のヘテロ原子、1~3個のヘテロ原子、または1個もしくは2個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、0~3個の二重結合を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、0~2個の三重結合を含有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジン-2-オン-3-イルなどが挙げられる。さらに、ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、場合により、オキソまたはスルフィドで置換されていてもよい。例えば、環形成S原子は、1個または2個のオキソで置換可能である(S(O)またはS(O)2を形成する)。別の例として、環形成C原子は、オキソで置換可能である(カルボニルを形成する)。また、ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族複素環と縮合した(非芳香族複素環との共有結合を有する)1つまたはそれ以上の芳香環を有する部分も含まれ、これには、限定するものではないが、インドレン基、イソインドレン基、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル基、5,6-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-7(4H)-オン-5-イル基、イソインドリン-1-オン-3-イル基、および3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン-3イル基のような複素環のピリジニル、チオフェニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、およびベンゾ誘導体が含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、場合により、オキソまたはスルフィドで置換されていてもよい。
)であってもよい。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、1~20個の炭素原子、または3~20個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、3~14個の環形成原子、3~7個の環形成原子、または5個もしくは6個の環形成原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、1~4個のヘテロ原子、1~3個のヘテロ原子、または1個もしくは2個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、0~3個の二重結合を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、0~2個の三重結合を含有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジン-2-オン-3-イルなどが挙げられる。さらに、ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、場合により、オキソまたはスルフィドで置換されていてもよい。例えば、環形成S原子は、1個または2個のオキソで置換可能である(S(O)またはS(O)2を形成する)。別の例として、環形成C原子は、オキソで置換可能である(カルボニルを形成する)。また、ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族複素環と縮合した(非芳香族複素環との共有結合を有する)1つまたはそれ以上の芳香環を有する部分も含まれ、これには、限定するものではないが、インドレン基、イソインドレン基、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル基、5,6-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-7(4H)-オン-5-イル基、イソインドリン-1-オン-3-イル基、および3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン-3イル基のような複素環のピリジニル、チオフェニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、およびベンゾ誘導体が含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、場合により、オキソまたはスルフィドで置換されていてもよい。
本明細書において使用する際、「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-6アルキルを指す。
本明細書において使用する際、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、-OH基を意味する。
本明細書において使用する際、「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」という用語は、ヒドロキシル基で置換されたアルキル基を意味する。ヒドロキシルアルキルの例としては、限定するものではないが、-CH2OHおよび-CH2CH2OHがある。
本明細書において使用する際、「個体」または「患者」という用語は、同義で使用され、任意の動物を意味するが、これには、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、またはヒトなどの霊長類が含まれる。
本明細書において使用する際、酵素活性または受容体活性などの「活性を阻害する」という表現は、酵素またはS1P1受容体などの受容体の活性を測定可能な量だけ低下させることを意味する。
本明細書において使用する際、「その必要がある」という表現は、その動物または哺乳動物が特定の方法または処置を必要とすることが確認されていることを意味する。一部の実施形態では、この確認は、任意の診断によって行うことができる。本明細書に記載の方法および処置のいずれにおいても、動物または哺乳動物にその必要があってもよい。一部
の実施形態では、動物または哺乳動物は、特定の疾患、障害、または状態がまん延している環境にあり、またはそのような環境に移動する予定である。
の実施形態では、動物または哺乳動物は、特定の疾患、障害、または状態がまん延している環境にあり、またはそのような環境に移動する予定である。
本明細書において使用する際、「in situゲル化可能な」という用語は、目または目の外部にある涙液との接触時にゲルを形成する低粘度の液体だけでなく、目への投与時に粘度またはゲル硬さが実質的に増加する、半流動体およびチキソトロピーゲルのような、より高粘度の液体も包含することを意味する。
本明細書において使用する際、「X~Yの整数」という表現は、両端の値を含む任意の整数を意味する。例えば、「1~5の整数」という表現は、1、2、3、4、または5を意味する。
本明細書において使用する際、「単離された」という用語は、本明細書に記載の化合物が、(a)植物もしくは細胞のような天然起源、または(b)従来の技法によるものなどの合成有機化学反応混合物、のいずれの他の要素からも分離されていることを意味する。
本明細書において使用する際、「哺乳動物」という用語は、げっ歯類(すなわち、マウス、ラット、またはモルモット)、サル、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、またはヒトを意味する。一部の実施形態では、哺乳動物はヒトである。
本明細書において使用する際、「N-アルキル」という用語は、アミン基で置換されたアルキル鎖を指す。非限定的例には、
などが含まれるが、これに限定されない。アルキル鎖は、直鎖状、分岐状、環式、またはそれらの任意の組み合わせであってよい。一部の実施形態では、アルキルは、1~10個、1~9個、1~8個、1~7個、1~6個、1~5個、1~4個、1~3個、または1~2個の炭素を含む。
本明細書において使用する際、「ニトロ」という用語は、-NO2を意味する。
本明細書において使用する際、「n員」(nは整数である)という用語は、典型的には、部分中の環形成原子の数を表し、環形成原子の数はn個である。例えば、ピリジンは、6員ヘテロアリール環の一例であり、チオフェンは、5員ヘテロアリール環の一例である。
本明細書において使用する際、「眼科的に許容される」という表現は、処置を受ける目もしくはその機能に対して、または処置を受ける対象の全体的な健康に対して、持続的な有害作用を有さないことを意味する。しかしながら、軽度の炎症または「しみる」感覚のような一過性の作用は、薬物の局所点眼ではよく見られるものであり、そのような一過性の作用が存在することは、問題の組成物、製剤、または成分(例えば、賦形剤)が本明細書において定義する「眼科的に許容される」ということと矛盾しないことは理解されたい。
本明細書において使用する際、「場合により置換されている」という表現は、置換が任意であり、したがって、非置換の原子および部分ならびに置換された原子および部分の双方を含むことを意味する。「置換された」原子または部分とは、指定される原子または部
分上のいずれの水素も、指定される原子または部分の通常の結合価を超えず、かつその置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、示される置換基群から選択された基で置き換え可能であることを示す。例えば、メチル基が場合により置換されている場合、炭素原子上の3個の水素原子が置換基で置き換え可能である。
分上のいずれの水素も、指定される原子または部分の通常の結合価を超えず、かつその置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、示される置換基群から選択された基で置き換え可能であることを示す。例えば、メチル基が場合により置換されている場合、炭素原子上の3個の水素原子が置換基で置き換え可能である。
本明細書において使用する際、「薬学的に許容される」という表現は、信頼できる医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物、および/または投与形態を意味する。一部の実施形態では、「薬学的に許容される」とは、連邦もしくは州政府の規制当局に承認されている、または米国薬局方もしくはその他の一般に認められている薬局方において、動物用、より具体的にはヒト用として収載されていることを意味する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物の塩は、その薬学的に許容される塩である。本明細書において使用する際、「薬学的に許容される塩」という表現には、限定するものではないが、酸性基または塩基性基の塩が含まれる。本質的に塩基性の化合物は、さまざまな無機酸および有機酸と種々の塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を製造するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、例えば、限定するものではないが、硫酸塩(sulfuric)、チオ硫酸塩(thiosulfuric)、クエン酸塩(citric)、マレイン酸塩(maleic)、酢酸塩(acetic)、シュウ酸塩(oxalic)、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、重炭酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩(esylate)、ナプシジシレート(napsydisylate)、トシル酸塩、ベシル酸塩、オルトリン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびパモ酸塩(すなわち、1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))塩を形成するものである。アミノ部分を含む化合物は、上述の酸に加え、さまざまなアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。本質的に酸性の化合物は、さまざまな薬理学的に許容されるカチオンと塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例としては、限定するものではないが、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、および鉄塩が挙げられる。本実施形態はまた、化合物が1つまたはそれ以上の第三級アミン部分を有する、本明細書に記載の化合物の第四級アンモニウム塩も含む。
本明細書において使用する際、「フェニル」という用語は、-C6H5を意味する。フェニル基は、非置換であってもよく、または1個、2個、もしくは3個の適切な置換基で置換可能である。
本明細書において使用する際、「プロドラッグ」という用語は、既知の直接作用薬の誘導体であって、その直接作用薬と比較して改善された送達特性および治療的価値を有し、酵素的過程または化学的過程によって活性薬に変換される誘導体を意味する。
本明細書において使用する際、「精製された」という用語は、単離されたときに、その単離体が、本明細書に記載の化合物をその単離体の少なくとも90質量%、少なくとも95質量%、少なくとも98質量%、または少なくとも99質量%含有することを意味する。
本明細書において使用する際、「第四級アンモニウム塩」という表現は、1つまたはそれ以上の第三級アミン部分を含む開示化合物の誘導体であって、親化合物中の第三級アミン部分のうちの少なくとも1つは、アルキル化(カチオンは、Cl-、CH3COO-、およびCF3COO-のようなアニオンで平衡化する)、例えば、メチル化またはエチル化によってその第三級アミン部分を第四級アンモニウムカチオンに変換することにより修飾されている誘導体を意味する。
本明細書において使用する際、「セミカルバゾン」という用語は、=NNHC(=O)NH2を意味する。
本明細書において使用する際、「可溶化剤」という表現は、薬物のミセル溶液または真正溶液の形成をもたらす薬剤を意味する。
本明細書において使用する際、「溶液/懸濁液」という用語は、活性薬の第一の部分が溶液として存在し、活性薬の第二の部分が液体マトリクス中の懸濁液中に微粒子の形態で存在する、液体組成物を意味する。
本明細書において使用する際、「実質的に単離された」という表現は、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離されていることを意味する。
本明細書において使用する際、「適切な置換基」または「置換基」という表現は、本明細書に記載の化合物またはそれらの製造において有用な中間体の合成上または製薬上の有用性を無効にしないような基を意味する。適切な置換基の例としては、限定するものではないが:C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C5-C6アリール、C1-C6アルコキシ、C3-C5ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、C5-C6アリールオキシ、-CN、-OH、オキソ、ハロ、ハロアルキル、-NO2、-CO2H、-NH2、-NH(C1-C8アルキル)、-N(C1-C8アルキル)2、-NH(C6アリール)、-N(C5-C6アリール)2、-CHO、-CO(C1-C6アルキル)、-CO((C5-C6)アリール)、-CO2((C1-C6)アルキル)、および-CO2((C5-C6)アリール)が挙げられる。当業者は、本明細書に記載の化合物の安定性ならびに薬理活性および合成活性に基づき、適切な置換基を容易に選択することができる。
本明細書において使用する際、「治療有効量」という表現は、研究者、獣医、医師、またはその他の臨床医が、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて得ようとしている生体反応または薬物反応を引き出すような、活性化合物または医薬品の量を意味する。治療効果は、処置を受けている障害または所望の生物学的効果により異なる。したがって、治療効果は、その障害に関連する症状の重症度の軽減および/もしくはその障害の進行の(部分的または完全な)抑制であってもよく、または障害もしくは副作用の処置、治癒、予防、もしくは排除における改善であってもよい。治療反応を引き出すのに必要な量は、対象の年齢、健康、体格、および性別に基づいて決定することができる。最適量はまた、対象の処置に対する反応をモニターすることによっても決定することができる。
本明細書において使用する際、「処置する」、「処置される」、または「処置すること」という用語は、望ましくない生理的状態、障害、もしくは疾患を抑制(軽減)すること、または有益なもしくは所望の臨床結果を得ることを目的とする、治療的処置および予防的措置の双方を意味する。有益なもしくは所望の臨床結果には、限定するものではないが、症状の緩和;状態、障害、もしくは疾患の程度の軽減;状態、障害、もしくは疾患の安
定した(すなわち、悪化していない)状況;発症の遅延、または状態、障害、もしくは疾患の進行の遅延;検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、状態、障害、もしくは疾患の状況の改善または寛解(部分寛解または完全寛解にかかわらない);必ずしも患者が認識できなくてもよい、少なくとも1つの測定可能な身体的パラメータの改善;または状態、障害、もしくは疾患の向上もしくは改善が含まれる。処置には、過剰なレベルの副作用を伴わずに、臨床的に有意な反応を引き出すことが含まれる。処置にはまた、処置を受けていない場合の予測生存期間と比較して、生存期間を延長することも含まれる。したがって、「疼痛の処置」もしくは「疼痛を処置すること」とは、疼痛または本明細書に記載のその他の状態に関連する一次的事象もしくは二次的症状のうちのいずれかを緩和もしくは改善する行為を意味する。
定した(すなわち、悪化していない)状況;発症の遅延、または状態、障害、もしくは疾患の進行の遅延;検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、状態、障害、もしくは疾患の状況の改善または寛解(部分寛解または完全寛解にかかわらない);必ずしも患者が認識できなくてもよい、少なくとも1つの測定可能な身体的パラメータの改善;または状態、障害、もしくは疾患の向上もしくは改善が含まれる。処置には、過剰なレベルの副作用を伴わずに、臨床的に有意な反応を引き出すことが含まれる。処置にはまた、処置を受けていない場合の予測生存期間と比較して、生存期間を延長することも含まれる。したがって、「疼痛の処置」もしくは「疼痛を処置すること」とは、疼痛または本明細書に記載のその他の状態に関連する一次的事象もしくは二次的症状のうちのいずれかを緩和もしくは改善する行為を意味する。
本明細書において使用する際、「ウレイド」という用語は、-NHC(=O)-NH2を意味する。
本明細書の各所に、群または範囲として、化合物の置換基が開示される。実施形態は、そのような群または範囲のメンバーのあらゆるサブコンビネーションを個別に含むよう具体的に意図されている。例えば、「C1-6アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、C4アルキル、C5アルキル、およびC6アルキルを個別に開示するよう具体的に意図されている。
変数が複数回出現する化合物の場合、それぞれの変数は、その変数を定義しているマーカッシュ群から選択された異なる部分であってもよい。例えば、同じ化合物中に同時に存在する2つのR基を有する構造が記載されている場合、それら2つのR基は、Rについて定義されたマーカッシュ群から選択された異なる部分を表してもよい。別の例では、場合により複数の置換基が、例えば、
の形態で指定されている場合、置換基Rがその環上にs回出現してもよいこと、およびRが出現ごとに異なる部分であってもよいことが理解される。上記の例では、変数T1が水素を含むよう定義される場合、例えば、T1がCH2、NHなどである場合、いずれのHも置換基で置換可能である。
さらに、明確にする目的で、別々の実施形態の文脈において説明されている本明細書に記載の一定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供してよいことも理解される。反対に、簡潔にする目的で、単一の実施形態の文脈において説明されているさまざまな特徴は、別々に、または任意の適切なサブコンビネーションで提供することもできる。
本実施形態は、該当する場合は、化合物の立体異性体、ジアステレオマー、および光学立体異性体、ならびにそれらの混合物の使用を包含することが理解される。さらに、化合物の立体異性体、ジアステレオマー、および光学立体異性体、ならびにそれらの混合物が、本実施形態の範囲に含まれることも理解される。非限定的例として、混合物は、ラセミ体であってもよく、または混合物は、1つの特定の立体異性体を他の立体異性体を上回る不均等な割合で含んでもよい。さらに、化合物は、実質的に純粋な立体異性体、ジアステレオマー、および光学立体異性体(エピマーなど)として提供してもよい。
本明細書に記載の化合物は、不斉化合物であってもよい(例えば、1つまたはそれ以上の立体中心を有する)。エナンチオマーおよびジアステレオマーのような立体異性体はすべて、特別の定めのない限り、本実施形態の範囲に含まれるよう意図される。不斉置換炭素原子を含有する化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離することができる。光学活性出発物質から光学活性体を製造する方法は、ラセミ混合物の分割によるもの、または立体選択合成によるものなど、当該技術分野で既知である。また、本明細書に記載の化合物中には、オレフィンやC=N二重結合などの多くの幾何異性体も存在してもよく、そのような安定な異性体はすべて、本明細書において提供される。化合物のシスおよびトランス幾何異性体もまた、本実施形態に含まれ、異性体の混合物として、または別々の異性体として単離することができる。立体異性または幾何異性が可能な化合物が、特定のR/Sまたはシス/トランス立体配置に言及することなく、その構造または名称中に指定されている場合には、そのような異性体がすべて企図されるよう意図される。
一部の実施形態では、組成物は、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%、または100%エナンチオマー的に純粋な化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。つまり、組成物中の1つのエナンチオマーのその他のエナンチオマーに対する比が、少なくとも90:1、少なくとも95:1、少なくとも98:1、もしくは少なくとも99:1であるか、または1つのエナンチオマーがその他のものに完全に優先する形態である。
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で既知の多数の方法のいずれによって実施してもよく、これには、例えば、キラルHPLC、光学活性塩形成性有機酸であるキラル分割酸を用いた分別再結晶が含まれる。分別再結晶法における適切な分割剤としては、限定するものではないが、光学活性酸、例えば、D型およびL型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、およびβ-カンファースルホン酸などのさまざまな光学活性カンファースルホン酸が挙げられる。分別結晶化法に適したその他の分割剤としては、限定するものではないが、立体異性的に純粋な形態のα-メチルベンジルアミン(例えば、S型およびR型、またはジアステレオマー的に純粋な形態)、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割剤(例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムで溶出することによっても実施することができる。適切な溶出溶媒組成物は、当業者が決定することができる。
化合物はまた、互変異性体を含んでもよい。互変異性体は、単結合と隣接する二重結合との交換と、それに伴うプロトンの移動の結果として生じる。互変異性体には、同じ実験式および総電荷を有する異性体プロトン化状態である、プロトトロピー互変異性体(prototropic tautomer)が含まれる。プロトトロピー互変異性の例としては、限定するものではないが、ケトン-エノール対、アミド-イミド酸対、ラクタム-ラクチム対、アミド-イミド酸対、エナミン-イミン対、ならびにプロトンが複素環系の2つ以上の位置を占め得る環状形態、例えば、限定するものではないが、1H-および3H-イミダゾール、1H-、2H-および4H-1,2,4-トリアゾール、1H-および2H-イソインドール、ならびに1H-および2H-ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は、平衡状態にあってもよく、または適切な置換によって、1つの形態に立体的に固定されていてもよい。
化合物はまた、水和物および溶媒和物、ならびに無水物形態および非溶媒和形態も含み得る。
化合物はまた、中間体または最終化合物中に存在する原子すべての同位体も含み得る。
同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子が含まれる。例えば、水素の同位体としては、三重水素および重水素が挙げられる。
同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子が含まれる。例えば、水素の同位体としては、三重水素および重水素が挙げられる。
一部の実施形態では、化合物またはその塩は、実質的に単離されている。部分分離には、例えば、化合物が富化された組成物が含まれる。実質的な分離には、化合物またはその塩を少なくとも約50質量%、少なくとも約60質量%、少なくとも約70質量%、少なくとも約80質量%、少なくとも約90質量%、少なくとも約95質量%、少なくとも約97質量%、または少なくとも約99質量%含有する組成物が含まれてもよい。化合物およびその塩を単離する方法は、当該技術分野で常用されている。
開示化合物は適切であるが、その他の官能基を化合物に組み込んでも、類似の結果が期待される。具体的には、チオアミドおよびチオエステルは、非常に類似する特性を有すると予想される。芳香環の間の距離は、化合物の幾何学的パターンに影響を与える可能性があり、この距離は、さまざまな長さの脂肪族鎖を組み込むことによって変更することができるが、この脂肪族鎖は、場合により置換されていても、またはアミノ酸、ジカルボン酸、もしくはジアミンを含んでもよい。化合物中のモノマー間の距離および化合物中のモノマーの相対配向も、アミド結合を追加の原子を有する代用物に置き換えることによって変更することができる。したがって、カルボニル基をジカルボニルに置き換えることにより、モノマー間の距離およびジカルボニル単位の性質が変更され、2つのカルボニル部分の対向配置が取られ、化合物の周期性が変更される。ピロメリット酸無水物は、化合物の立体構造および物理的特性を変更することができる、単純なアミド結合のまた別の代替物である。固相有機化学の最新の方法(E.AthertonおよびR.C.Sheppard、Solid Phase Peptide Synthesis、A Practical Approach、IRL Press、Oxford、1989)により、今では、5,000ダルトン近い分子量の均一分散(homodisperse)化合物の合成が可能である。その他の置換パターンも同様に有効である。
化合物にはまた、プロドラッグと称される誘導体も含まれる。
また、アミン官能基を含有する化合物は、N-オキシドを形成することもできる。本明細書において言及するアミン官能基を含有する化合物には、N-オキシドも含まれる。化合物がいくつかのアミン官能基を含有する場合、1つまたは1つ以上の窒素原子が酸化されて、N-オキシドを形成してもよい。N-オキシドの例としては、第三級アミンまたは窒素含有複素環の窒素原子のN-オキシドが挙げられる。N-オキシドは、対応するアミンを酸化剤、例えば、過酸化水素または過酸(例えば、ペルオキシカルボン酸)で処理することによって形成することができる(Advanced Organic Chemistry、Jerry March著、第4版、Wiley Interscienceを参照)。
さまざまな化合物およびその塩の実施形態が提供される。変数が具体的に列挙されていない場合、その変数は、文脈により別段に指摘または指示される場合を除き、本明細書に記載の任意の選択肢であってよい。
一部の実施形態では、化合物は、添付の例示的かつ非限定的な特許請求の範囲に記載されるとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、式Iもしくは式IIを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される:
[式中:
AAは、
であり;
Wは、O、S、またはNR1であり;
Xは、O、S、またはNR4であり;
Vは、O、S、またはNR32であり;
Zは、CHR42またはNR43であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
Y1およびY2は、独立して、O、S、NR5、C=O、C=S、またはC=NR6であり;
Y3は、O、S、CH2、またはNR34であり;
mは、0、1、2、または3であり;
A1は、O、S、NR7、C=O、またはC=Sであり;
A2およびA3は、独立して、CR29またはNであり;
B1は、場合により置換されているアリールもしくはヘテロアリール基、炭素環、または
であり;
B2、B3、およびB4は、独立して、CR38またはNであり;
D1は、H、OH、NH2、NO2、環、場合により置換されているアリール基、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、またはアルキルスルファニルであり;
R2およびR3は、独立して、H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているC1-C6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているC1
-C6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、もしくは場合により置換されているシクロヘテロアルキルであり;またはR2とR3は、一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル、もしくは場合により置換されているシクロヘテロアルキルであり;
R1、R4、R5、R6、R7、R29、R31、R32、R33、R34、R38、およびR43は、独立して、H、OH、NH2、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているC1-C6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているC1-C6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルであり;
R30は、独立して、H、CN、CF3、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているC1-C6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているC1-C6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、もしくは場合により置換されているシクロヘテロアルキル;または場合により置換されているハロアルキルであり;
R42は、独立して、Br、Cl、F、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているC1-C6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているC1-C6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである。]
AAは、
Wは、O、S、またはNR1であり;
Xは、O、S、またはNR4であり;
Vは、O、S、またはNR32であり;
Zは、CHR42またはNR43であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
Y1およびY2は、独立して、O、S、NR5、C=O、C=S、またはC=NR6であり;
Y3は、O、S、CH2、またはNR34であり;
mは、0、1、2、または3であり;
A1は、O、S、NR7、C=O、またはC=Sであり;
A2およびA3は、独立して、CR29またはNであり;
B1は、場合により置換されているアリールもしくはヘテロアリール基、炭素環、または
B2、B3、およびB4は、独立して、CR38またはNであり;
D1は、H、OH、NH2、NO2、環、場合により置換されているアリール基、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、またはアルキルスルファニルであり;
R2およびR3は、独立して、H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているC1-C6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているC1
-C6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、もしくは場合により置換されているシクロヘテロアルキルであり;またはR2とR3は、一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル、もしくは場合により置換されているシクロヘテロアルキルであり;
R1、R4、R5、R6、R7、R29、R31、R32、R33、R34、R38、およびR43は、独立して、H、OH、NH2、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているC1-C6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているC1-C6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルであり;
R30は、独立して、H、CN、CF3、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているC1-C6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているC1-C6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、もしくは場合により置換されているシクロヘテロアルキル;または場合により置換されているハロアルキルであり;
R42は、独立して、Br、Cl、F、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているC1-C6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているC1-C6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである。]
式Iまたは式IIの化合物の一部の実施形態では、D1およびB1は:
[式中:
Z1およびZ2は、独立して、NまたはCR39であり;
Z3は、O、S、またはNR27であり;
R27およびR39は、独立して、H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているC1-C6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているC1-C6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである]である。
Z1およびZ2は、独立して、NまたはCR39であり;
Z3は、O、S、またはNR27であり;
R27およびR39は、独立して、H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているC1-C6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているC1-C6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである]である。
一部の実施形態では、Z1およびZ2のうちの1つはNである。一部の実施形態では、Z1およびZ2はどちらもNである。一部の実施形態では、Z3はOである。
式Iもしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、D1およびB1は、式:
[式中:
Z4は、O、S、またはNR28であり;
Z5は、NまたはCHであり;
R19およびR20は、それぞれ独立して、H、OH、NH2、NO2、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド
、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、もしくはアルキルスルファニルであり;またはR19とR20の2つは、一緒になって、B1の原子のうちの1つまたはそれ以上と結合したアリールもしくは環を形成し;
R28は、H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているC1-C6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているC1-C6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである]を有する。
Z4は、O、S、またはNR28であり;
Z5は、NまたはCHであり;
R19およびR20は、それぞれ独立して、H、OH、NH2、NO2、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド
、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、もしくはアルキルスルファニルであり;またはR19とR20の2つは、一緒になって、B1の原子のうちの1つまたはそれ以上と結合したアリールもしくは環を形成し;
R28は、H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているC1-C6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているC1-C6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである]を有する。
一部の実施形態では、Z5はNである。一部の実施形態では、Z4はOである。一部の実施形態では、Z5はNであり、Z4はOである。
式Iまたは式IIの化合物の一部の実施形態では、D1は、
[式中、
R21、R22、およびR23は、それぞれ独立して、H、OH、NH2、NO2、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、もしくはアルキルスルファニルであり;またはR21、R22、およびR23のうちの2つは、一緒になって、D1の原子のうちの1つまたはそれ以上と結合したアリールまたは環を形成する]である。
R21、R22、およびR23は、それぞれ独立して、H、OH、NH2、NO2、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、もしくはアルキルスルファニルであり;またはR21、R22、およびR23のうちの2つは、一緒になって、D1の原子のうちの1つまたはそれ以上と結合したアリールまたは環を形成する]である。
一部の実施形態では、R21、R22、およびR23のうちの1つはHである。一部の実施形態では、R21、R22、およびR23のうちの2つはHである。一部の実施形態では、R23は、Me、OH、NH2、Cl、NHSO2Me、SO2NH2、NH(CO)Me、または(CO)NH2である。一部の実施形態では、R21およびR22はHであり、R23は、Me、OH、NH2、Cl、NHSO2Me、SO2NH2、NH(CO)Me、または(CO)NH2である。
式Iまたは式IIの化合物の一部の実施形態では、D1は、場合により置換されているアリール、または場合により置換されているヘテロアリールである。
式Iまたは式IIの化合物の一部の実施形態では、D1は、
[式中、
R24、R25、およびR26は、それぞれ独立して、H、OH、NH2、NO2、環(例えば、炭素環または複素環)、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、もしくはアルキルスルファニルであり;またはR24、R25、およびR26のうちの2つは、一緒になって、D1の原子のうちの1つまたはそ
れ以上と結合したアリールまたは環を形成する]である。
R24、R25、およびR26は、それぞれ独立して、H、OH、NH2、NO2、環(例えば、炭素環または複素環)、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、もしくはアルキルスルファニルであり;またはR24、R25、およびR26のうちの2つは、一緒になって、D1の原子のうちの1つまたはそ
れ以上と結合したアリールまたは環を形成する]である。
一部の実施形態では、R24、R25、およびR26のうちの1つはHである。一部の実施形態では、R24、R25、およびR26のうちの2つはHである。一部の実施形態では、R26は、H、Me、OH、CF3、またはOMeである。一部の実施形態では、R24およびR25はHであり、R26は、H、Me、OH、CF3、またはOMeである。
一部の実施形態では、WはOである。一部の実施形態では、XはOである。一部の実施形態では、R2およびR3は、独立して、H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているC1-C6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているC1-C6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである。一部の実施形態では、R2およびR3は同じである。一部の実施形態では、R2およびR3はエチルである。
一部の実施形態では、D1は、
である。一部の実施形態では、R24、R25、およびR26のうちの1つはHである。一部の実施形態では、R24、R25、およびR26のうちの2つはHであり、それ以外のメンバーは、本明細書に定義するとおりである。一部の実施形態では、D1は、
である。一部の実施形態では、D1は、
である。
一部の実施形態では、D1は、
である。一部の実施形態では、R24、R25、およびR26のうちの1つはHである。一部の実施形態では、R24、R25、およびR26のうちの2つはHであり、それ以外のメンバーは、本明細書に定義するとおりである。
一部の実施形態では、D1は、
である。一部の実施形態では、D1は、
である。一部の実施形態では、D1は、
である。一部の実施形態では、R24はハロゲン化物である。一部の実施形態では、R24はFである。
一部の実施形態では、R24はMeである。一部の実施形態では、R24はOMeである。一部の実施形態では、R24はOHである。
一部の実施形態では、Y1はNR5である。一部の実施形態では、R5はHである。
一部の実施形態では、Y2はC=NR6である。一部の実施形態では、R6はHである。
一部の実施形態では、Y2はC=Oである。一部の実施形態では、Y3はOである。一部の実施形態では、Y3はCH2である。一部の実施形態では、mは0である。一部の実施形態では、mは1である。
一部の実施形態では、A1はOである。一部の実施形態では、A1はSである。一部の実施形態では、A2はNである。一部の実施形態では、A3はNである。一部の実施形態では、A3はCR29である。一部の実施形態では、R29はHである。
一部の実施形態では、A2はCR29である。一部の実施形態では、R29はHである。
一部の実施形態では、D1は、
であり、R21、R22、およびR23のうちの2つはHである。一部の実施形態では、D1は、
である。一部の実施形態では、R21は、場合により置換されているC1-C6アルキルである。一部の実施形態では、R21は、エチルまたはメチルである。一部の実施形態では、D1は、
である。
式Iまたは式IIの化合物の一部の実施形態では、D1は、
[式中:
Z6は、O、S、NR40、またはCHR37であり;
Z7、Z8、Z9、およびZ10は、独立して、NまたはCR41であり;
R35、R36、R37、R40、およびR41は、それぞれ独立して、H、OH、NH2、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、またはアルキルスルファニルであり;またはR35とR36は、一緒になって、D1の原子のうちの1つまたはそれ以上と結合したアリールまたは環を形成する]である。
Z6は、O、S、NR40、またはCHR37であり;
Z7、Z8、Z9、およびZ10は、独立して、NまたはCR41であり;
R35、R36、R37、R40、およびR41は、それぞれ独立して、H、OH、NH2、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、またはアルキルスルファニルであり;またはR35とR36は、一緒になって、D1の原子のうちの1つまたはそれ以上と結合したアリールまたは環を形成する]である。
一部の実施形態では、R35およびR36のうちの1つはHである。一部の実施形態では、R35およびR36はどちらもHである。一部の実施形態では、Z6はNHである。一部の実施形態では、Z7、Z8、およびZ9のうちの1つはNである。
一部の実施形態では、Z7はNである。一部の実施形態では、Z8はCHである。一部の実施形態では、Z9はCHである。一部の実施形態では、Z8およびZ9はどちらもCHである。
一部の実施形態では、WはOである。一部の実施形態では、XはOである。一部の実施形態では、R2およびR3は、独立して、H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているC1-C6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているC1-C6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである。一部の実施形態では、R2およびR3は同じである。一部の実施形態では、R2およびR3はどちらもメチルまたはエチルである
。一部の実施形態では、nは1である。一部の実施形態では、D1は、ピラゾリルである。一部の実施形態では、D1は、
である。
。一部の実施形態では、nは1である。一部の実施形態では、D1は、ピラゾリルである。一部の実施形態では、D1は、
一部の実施形態では、Z2はNである。一部の実施形態では、Z1はNである。一部の実施形態では、Z3はOである。一部の実施形態では、Z2およびZ1はNであり、Z3は本明細書に定義するとおりである。一部の実施形態では、Z2およびZ1は、Nであり、Z3はOである。一部の実施形態では、化合物は、式
を有する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、Z3はOであり、Z1およびZ2は、独立して、NまたはCR39である。
一部の実施形態では、Z1はNであり、Z2はNまたはCR39であり、Z3はO、S、またはNR27である。一部の実施形態では、Z1およびZ2はNであり、Z3はOである。
一部の実施形態では、化合物は、式
を有する式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、R30はCNである。一部の実施形態では、VはNHである。一部の実施形態では、R31はC1-C5アルキルである。一部の実施形態では、R31は、
である。一部の実施形態では、R31は、C1-C5ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R30はCF3である。一部の実施形態では、VはOまたはNHである。
一部の実施形態では、R30はCF3である。
前述の実施形態において、または下記に示すように、または添付の特許請求の範囲に例示するように、変数(置換基)が明確に定義されていない場合、その変数は、上記に定義する通りであり、これは、本実施形態に基づき、容易に理解される。
一部の実施形態では、本実施形態は、式Iもしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩のいずれかなど、本明細書において提供または記載される化合物を1つまたはそれ以上含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、本実施形態は、対象において、神経障害、疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、骨がん性疼痛、腫瘍疼痛、中枢神経系もしくは末梢神経系の障害に起因する疼痛もしくは神経障害、神経障害性疼痛、異常感覚、アロディニア、もしくは過敏症に関連する疼痛、化学療法剤誘発神経障害性疼痛、化学療法剤誘発末梢神経障害、糖尿病性神経障害もしくは糖尿病性神経障害に関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛もしくは帯状疱疹後神経痛に関連する疼痛、HIV関連神経障害もしくはHIV関連神経障害に関連する疼痛、脊髄損傷、神経病変、組織障害、多発性硬化症、脳卒中、栄養障害、もしくは毒素に起因する疼痛もしくは神経障害、線維筋痛症もしくは線維筋痛症に関連する疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群、手根管症候群、坐骨神経痛、陰部神経痛、変性椎間板疾患に起因するものを含めた背部痛もしくは頸部痛、三叉神経痛、片頭痛および群発頭痛を含むがこれらに限定されない頭痛障害、口腔顔面痛、歯痛、顎関節痛、子宮内膜性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、非定型歯痛、間質性膀胱炎、ブドウ膜炎、またはこれらの任意の組み合わせを処置もしくは治療する方法であって、1つもしくはそれ以上の本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または1つもしくはそれ以上の本明細書に記
載の化合物を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
載の化合物を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
一部の実施形態では、本実施形態は、対象において、神経障害、化学療法剤誘発神経障害性疼痛、化学療法剤誘発末梢神経障害、糖尿病性神経障害または糖尿病性神経障害に関連する疼痛を処置または予防する方法であって、1つもしくはそれ以上の本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または1つもしくはそれ以上の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
一部の実施形態では、本実施形態は、対象においてがんを処置する方法であって、1つもしくはそれ以上の本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または1つもしくはそれ以上の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
一部の実施形態では、本実施形態は、対象においてがんを処置する方法であって、がんは、卵巣がん、乳がん、肺がん、脳がん、結腸がん、前立腺がん、食道がん、膵臓がん、膠芽細胞腫、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、皮膚がん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん(ユーイング肉腫、骨肉腫)、CLL、CML、子宮がん、子宮頸がん、ヘアリーセル白血病、メラノーマ、甲状腺がん、直腸がん、腎細胞がん、小細胞肺がん、非小細胞肺癌、または胃がんである方法を提供する。
一部の実施形態では、対象は、該方法を必要とする対象である。一部の実施形態では、がん治療薬は、本明細書に記載のものから選択される。
一部の実施形態では、状態は予防される。
一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、下記の表に示される化合物、および/または本開示の実施例の項を含め、本明細書中に記載される化合物から選択される。本明細書に規定される化合物はいずれも、薬学的に許容される塩として、および/または本明細書に規定される医薬組成物の一部として製造することができる。そのような塩の例は、本明細書に規定する。本明細書に記載のように、化合物は、本明細書に記載のスキームおよび方法に従って製造することができる。
本明細書に記載の化合物は、シスまたはトランスなど、一定の原子を中心とした特定の立体化学で示される場合があるが、それらの化合物はまた、反対の配向で、またはラセミ混合物として作製してもよい。そのような異性体またはラセミ混合物は、本開示に包含される。さらに、化合物は表中に集合的に示されているが、その表から任意の化合物またはその薬学的に許容される塩を選択し、本明細書に規定する実施形態に使用することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはいずれかの化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
本明細書に記載の化合物は、本明細書および例に記載の方法により作製することができる。本明細書に記載の方法は、所望される本明細書に記載の化合物に基づいて適合させることができる。一部の実施形態では、方法は、下記のスキーム(式中、QおよびLは、本明細書に図示および記載される置換基であり、本開示に基づけば、当業者には明らかである)に従って定められる。一部の実施形態では、本方法は、本明細書に記載の1つまたはそれ以上の化合物を作製するために使用することができ、本明細書に記載の方法によってどの化合物を作製することができるかは、当業者には明らかである。
条件および温度は、例えば本明細書に記載の例に示すように、変更することができる。これらのスキームは、非限定的な合成スキームであり、合成経路は、本明細書を読んでい
る当業者に明らかなように変更することができる。化合物はまた、実施例に記載のスキームにしたがって製造してもよい。
る当業者に明らかなように変更することができる。化合物はまた、実施例に記載のスキームにしたがって製造してもよい。
化合物は、S1P1受容体を調節するために使用することができる。したがって、一部の実施形態では、化合物をS1P1受容体調節化合物と称する場合がある。
上記の表中および実施例の項における化合物は、シスまたはトランスなど、一定の原子を中心とした特定の立体化学で示されているが、それらの化合物はまた、反対の配向で、またはラセミ混合物として作製してもよい。
一部の実施形態では、本実施形態は、本明細書に記載の化合物またはいずれかの化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本明細書に記載の化合物は、本明細書および例に記載の方法により作製することができる。本明細書に記載の方法は、所望される本明細書に記載の化合物に基づいて適合させることができる。一部の実施形態では、方法は、下記のスキーム(式中、QおよびLは、本明細書に図示および記載される置換基であり、本開示に基づけば、当業者には明らかである)に従って定められる。一部の実施形態では、本方法は、本明細書に記載の1つまたはそれ以上の化合物を作製するために使用することができ、本明細書に記載の方法によってどの化合物を作製することができるかは、当業者には明らかである。
一部の実施形態では、化合物は、例に記載のスキームに従って作製される。これらのスキームは、本明細書に記載の化合物および組成物を製造するために使用することができる。条件および温度は、変更してもよく、または、合成は、合成する化合物に基づき容易に明らかとなる修正を加えて、本明細書に記載の例に従って実施してもよい。
条件および温度は、例えば本明細書に記載の例に示すように、変更することができる。これらのスキームは、非限定的な合成スキームであり、合成経路は、本明細書を読んでいる当業者に明らかなように変更することができる。
本明細書に記載の化合物は、それらが活性である場合、任意の経路により、任意の従来の方法で投与することができる。投与は、全身投与、局所投与、または経口投与であってよい。例えば、投与は、限定するものではないが、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経口、頬側、舌下、もしくは眼経路であってもよく、または膣内、吸入、デポ注射、もしくは埋め込みによるものであってもよい。投与様式は、標的とされる、または処置される状態もしくは疾患によって異なり得る。具体的な投与経路の選択は、所望の臨床反応を得るための臨床医に既知の方法により、臨床医が選択および調整することができる。
一部の実施形態では、1つまたはそれ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩は、処置を必要とする部位に局所的に投与するのが望ましい場合がある。これは、例えば、限定するものではないが、手術中の局所注入によって、局所適用によって(例えば、手術後の創傷被覆材と併用する)、注射によって、カテーテルを用いて、坐薬を用いて、または埋め込み剤を用いて、達成することができる。なお、埋め込み剤は、多孔質、非多孔質、またはゼラチン質の材料であり、これにはサイラスティック膜などの膜またはファイバーが含まれる。
本明細書に記載の化合物は、単独で投与しても、他の医薬品と組み合わせて(同時または連続的に)投与してもよい。例えば、化合物は、他の鎮痛剤、抗うつ剤、抗不安化合物、抗過活動膀胱化合物、がん処置用化合物などと併用して投与してもよい。その他の医薬
品または薬剤の例は、当業者に既知であり、例えば、限定するものではないが、本明細書に記載のものがある。
品または薬剤の例は、当業者に既知であり、例えば、限定するものではないが、本明細書に記載のものがある。
投与の手段および方法は、当該技術分野で既知であり、当業者は、指針として、さまざまな薬理学の参考文献を参照することができる(例えば、Modern Pharmaceutics、BankerおよびRhodes、Marcel Dekker、Inc.(1979)、およびGoodman & Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics、第6版、MacMillan Publishing Co.、New York(1980)を参照)。
投与する化合物の量は、治療上有効な量である。投与する投薬量は、処置を受ける対象の特徴、例えば、処置を受ける特定の動物、年齢、体重、健康状態、併用処置がある場合その種類、および処置の頻度によって異なり、当業者(例えば、臨床医)により容易に決定することができる。プロタミンの標準用量を利用し、上述の要因によって調整(すなわち、増加または減少)することができる。具体的な用量レジメンの選択は、所望の臨床反応を得るための臨床医に既知の方法により、臨床医が選択、または調整、または用量設定することができる。
特定の疾患、状態、もしくは障害の処置および/または予防に有効となる本明細書に記載の化合物の量は、その疾患、状態、もしくは障害の性質および程度によって異なり、標準的臨床技法によって決定することができる。さらに、場合により、最適投薬量範囲を特定する助けとして、インビトロまたはインビボアッセイを採用してもよい。また、組成物中に使用する正確な用量は、投与経路および障害の重症度にもより、施術者の判断および各患者の状況に従って決定すべきである。しかしながら、経口投与の場合の適切な投薬量範囲は、一般に、体重1キログラム当たり約0.001ミリグラム~約200ミリグラム、体重1キログラム当たり約0.01ミリグラム~約100ミリグラム、体重1キログラム当たり約0.01ミリグラム~約70ミリグラム、体重1キログラム当たり約0.1ミリグラム~約50ミリグラム、体重1キログラム当たり0.5ミリグラム~約20ミリグラム、または体重1キログラム当たり約1ミリグラム~約10ミリグラムである。一部の実施形態では、経口用量は、体重1キログラム当たり約5ミリグラムである。
一部の実施形態では、静脈内(i.v.)投与の場合の適切な投薬量範囲は、体重1キログラム当たり約0.01mg~約500mg、体重1キログラム当たり約0.1mg~約100mg、体重1キログラム当たり約1mg~約50mg、または体重1キログラム当たり約10mg~約35mgである。その他の投与様式の場合の適切な投薬量範囲は、当業者に既知のように、前述の投薬量に基づいて計算することができる。例えば、鼻腔内投与、経粘膜投与、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、硬膜外投与、舌下投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、または吸入による投与の場合の推奨される投薬量は、体重1キログラム当たり約0.001mg~約200mg、体重1キログラム当たり約0.01mg~約100mg、体重1キログラム当たり約0.1mg~約50mg、または体重1キログラム当たり約1mg~約20mgの範囲内である。有効量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導き出される用量反応曲線から推定することができる。そのような動物モデルおよび系は、当該技術分野で周知である。
本明細書に記載の化合物は、ボーラス注入または持続注入のような注入による非経口投与用に製剤することができる。化合物は、約15分間~約24時間にわたる持続注入により皮下投与してもよい。注入用製剤は、単位投与形態で、例えば、アンプルまたは多回投与容器に入れ、場合により防腐剤を添加して提供することができる。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤、および/または分散剤のような製剤助剤(formulatory
agent)を含有してもよい。一部の実施形態では、注射剤は、皮下もしくは筋肉内に注入される、短時間作用形態、デポ形態、または埋め込み剤およびペレット剤の形態である。一部の実施形態では、非経口投与形態は、溶液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、またはドライパウダーの形態である。
agent)を含有してもよい。一部の実施形態では、注射剤は、皮下もしくは筋肉内に注入される、短時間作用形態、デポ形態、または埋め込み剤およびペレット剤の形態である。一部の実施形態では、非経口投与形態は、溶液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、またはドライパウダーの形態である。
経口投与の場合、本明細書に記載の化合物は、化合物を当該技術分野で周知の薬学的に許容される担体を配合することによって製剤することができる。そのような担体により、処置を受ける患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖剤、カプセル剤、エマルジョン剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、カシェ剤、ペレット剤、粉末剤、顆粒剤、スラリー剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液剤などとして、化合物を製剤することが可能になる。経口用医薬品は、例えば、固形賦形剤を添加し、得られた混合物を場合により粉砕し、所望であれば適切な助剤の添加後、その顆粒の混合物を加工して錠剤または糖剤のコアを得ることによって取得することができる。適切な賦形剤としては、限定するものではないが、フィラー、例えば、限定するものではないが、ラクトース、ショ糖、マンニトール、およびソルビトールを含む糖類;セルロース調製物、例えば、限定するものではないが、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポリビニルピロリドン(PVP)が挙げられる。所望であれば、崩壊剤、例えば、限定するものではないが、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを添加してもよい。
経口投与組成物は、医薬として口にしやすい調製物を提供するために、1つまたはそれ以上の任意の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味剤;ペパーミント、冬緑油、またはチェリーなどの香味剤;着色剤;および防腐剤を含有してもよい。さらに、錠剤または丸剤の形態の場合、組成物をコーティングして、消化管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長時間にわたる持続的な作用をもたらすこともできる。選択的透過膜で覆った浸透圧活性推進化合物(osmotically active driving compound)もまた、経口投与化合物に適している。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどのような標準的ビヒクルを含んでもよい。そのようなビヒクルは、好適には、医薬品グレードのものである。
糖剤のコアは、適切なコーティングを施して提供することができる。この目的で、濃縮糖溶液を使用することができるが、これは、場合により、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポルゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有してもよい。識別のため、または活性化合物用量のさまざまな組み合わせを特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖剤のコーティングに添加することもできる。
経口使用が可能な医薬品としては、限定するものではないが、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル剤(push-fit capsule)、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセリンまたはソルビトールで作られた密封軟カプセル剤が挙げられる。プッシュフィットカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどのバインダー、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに場合により、安定剤との混合物として、活性成分を含有してもよい。軟カプセル剤で中の活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、またはポリエチレングリコール液のような適切な液体に溶解または懸濁させてもよい。さらに、安定剤を添加してもよい。
頬側投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤された錠剤またはロゼンジ剤などの形態をとってもよい。
吸入による投与の場合、本明細書に記載の化合物は、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適切なガスを用いて、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレを提供する形で送達してもよい。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量した量を送達するための弁を備えることによって決定することができる。インヘラーまたはインサフレーターで使用するためのゼラチンなどでできたカプセル剤およびカートリッジを、化合物とラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤との粉末混合物を入れて製剤してもよい。
本明細書に記載の化合物はまた、直腸用組成物、例えば、ココアバターまたはその他のグリセリドのような従来の坐薬基剤を含有するような坐薬または保持注腸剤として製剤することもできる。本明細書に記載の化合物はまた、膣クリーム、坐薬、ペッサリー、膣リング、および子宮内器具のような膣用組成物として製剤してもよい。
経皮投与では、化合物をパップ剤に適用してもよく、または経皮吸収治療システムに適用し、それによって生体に供給してもよい。一部の実施形態では、化合物は、クリーム剤、溶液剤、粉末剤、乳液剤、懸濁液剤、半固体、軟膏、ペースト剤、ゲル剤、ゼリー剤、および発泡剤中に、または上記のいずれかを含有するパッチ中に存在する。
本明細書に記載の化合物はまた、デポ調製物として製剤することもできる。そのような長時間作用型の製剤は、埋め込みによって(例えば、皮下または筋肉内)、または筋肉内注射によって投与することができる。デポ注射は、約1か月~約6か月、またはそれ以上の間隔で投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料と共に(例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして)もしくはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤してもよい。
一部の実施形態では、化合物は、放出制御系として送達することができる。一実施形態では、ポンプを使用してもよい(Langer、上記;Sefton、CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.、1987、14、201頁;Buchwaldら、Surgery、1980、88、507頁、Saudekら、N.Engl.J.Med.、1989、321、574頁を参照)。一部の実施形態では、ポリマー材料を使用してもよい(Medical Applications of Controlled
Release、LangerおよびWise(編)、CRC Pres.、Boca
Raton、Fla.(1974);Controlled Drug Bioavailability、Drug Product Design and Performance、SmolenおよびBall(編)、Wiley、New York(1984);Rangerら、J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.、1983、23、61頁を参照;また、Levyら、Science、1985、228、190頁;Duringら、Ann.Neurol.、1989、25、351頁;Howardら、J.Neurosurg.、1989、71、105頁も参照)。また別の実施形態では、放出制御系は、肝臓など、本明細書に記載の化合物を標的の近くに配置してもよく、それにより、全身用量のほんの一部しか必要としなくなる(例えば、Goodson、Medical Applications of Controlled Release、上記、第2巻、115~138頁(1984)を参照)。Langer、Science、1990、249、1527~1533頁の概説に記載されている他の放出制御系を使用してもよい。
Release、LangerおよびWise(編)、CRC Pres.、Boca
Raton、Fla.(1974);Controlled Drug Bioavailability、Drug Product Design and Performance、SmolenおよびBall(編)、Wiley、New York(1984);Rangerら、J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.、1983、23、61頁を参照;また、Levyら、Science、1985、228、190頁;Duringら、Ann.Neurol.、1989、25、351頁;Howardら、J.Neurosurg.、1989、71、105頁も参照)。また別の実施形態では、放出制御系は、肝臓など、本明細書に記載の化合物を標的の近くに配置してもよく、それにより、全身用量のほんの一部しか必要としなくなる(例えば、Goodson、Medical Applications of Controlled Release、上記、第2巻、115~138頁(1984)を参照)。Langer、Science、1990、249、1527~1533頁の概説に記載されている他の放出制御系を使用してもよい。
また、化合物を、そのような製剤中に、薬学的に許容される希釈剤、フィラー、崩壊剤、バインダー、滑沢剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤
、保水剤、湿潤剤、可溶化剤、防腐剤などと一緒に含めてよいことも当該技術分野で既知である。医薬組成物はまた、適切な固相またはゲル相の担体または賦形剤も含んでよい。そのような担体または賦形剤の例としては、限定するものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、さまざまな糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、限定するものではないが、局所鎮痛剤(例えば、リドカイン)、バリア手段(例えば、GelClair)、または洗口剤(例えば、Caphosol)を含む薬剤と一緒に使用することができる。
、保水剤、湿潤剤、可溶化剤、防腐剤などと一緒に含めてよいことも当該技術分野で既知である。医薬組成物はまた、適切な固相またはゲル相の担体または賦形剤も含んでよい。そのような担体または賦形剤の例としては、限定するものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、さまざまな糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、限定するものではないが、局所鎮痛剤(例えば、リドカイン)、バリア手段(例えば、GelClair)、または洗口剤(例えば、Caphosol)を含む薬剤と一緒に使用することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ベシクル、具体的にはリポソームに入れて送達することができる(Langer、Science、1990、249、1527~1533頁;Treatら、Liposomes in the Therapy
of Infectious Disease and Cancer、Lopez-BeresteinおよびFidler(編)、Liss、New York、353~365頁(1989);Lopez-Berestein、同書、317~327頁を参照;同書を全般的に参照)。
of Infectious Disease and Cancer、Lopez-BeresteinおよびFidler(編)、Liss、New York、353~365頁(1989);Lopez-Berestein、同書、317~327頁を参照;同書を全般的に参照)。
適切な組成物としては、限定するものではないが、経口非吸収性組成物が挙げられる。適切な組成物としてはまた、限定するものではないが、生理食塩水、水、シクロデキストリン溶液、およびpH3~9の緩衝液が挙げられる。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、数多くの賦形剤と共に製剤することができ、これには、限定するものではないが、精製水、プロピレングリコール、PEG 400、グリセリン、DMA、エタノール、ベンジルアルコール、クエン酸/クエン酸ナトリウム(pH3)、クエン酸/クエン酸ナトリウム(pH5)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンーHCl(pH7.0)、0.9%生理食塩水、および1.2%生理食塩水、ならびにこれらの任意の組み合わせが含まれる。一部の実施形態では、賦形剤は、プロピレングリコール、精製水、およびグリセリンから選択される。
一部の実施形態では、製剤は、凍結乾燥して固体にし、使用前に、例えば水で、復元してもよい。
哺乳動物に投与する場合(例えば、獣医学用途で動物に投与する場合、または臨床用途でヒトに投与する場合)、化合物は、単離された形態で投与することができる。
ヒトに投与する場合、化合物は、滅菌してもよい。式Iの化合物を静脈内投与する場合、水は適切な担体である。生理食塩溶液、ならびにデキストロースおよびグリセリンの水溶液もまた、特に注射液の場合、液体担体として使用することができる。また、適切な医薬担体としては、デンプン、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、脱脂分乳、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどのような賦形剤も挙げられる。本組成物は、所望であれば、少量の湿潤剤もしく乳化剤、またはpH緩衝剤も含んでよい。
本明細書に記載の組成物は、溶液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体を含むカプセル剤、粉末剤、徐放性製剤、坐薬、エアロゾル、スプレー剤の形態、または使用に適したその他任意の形態をとることができる。適切な医薬担体の例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、A.R.Gennaro(編)、Mack Publishing Co.に記載されている。
一部の実施形態では、化合物は、常用の手順により、ヒトへの投与用に適合された医薬組成物として製剤される。典型的には、化合物は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。必要な場合、組成物は、可溶化剤も含んでよい。静脈内投与用組成物は、注射部位の疼痛を緩和するために、場合により、リドカインのような局所麻酔薬を含んでもよい。一般に、成分は、別々に、または単位投与形態中に混合されて、例えば、活性剤の量が表示されている、アンプルまたはサシェのような密封容器に入った、凍結乾燥粉末または非含水濃縮物として供給される。化合物が輸液により投与される場合、例えば、滅菌された製薬グレードの水または生理食塩水が入った輸液ボトルを用いて、投与することができる。化合物が注射により投与される場合、投与前に成分を混合できるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供してもよい。
医薬組成物は、単位投与形態であってもよい。そのような形態では、組成物を適当な量の活性成分を含有する単位用量に分割することができる。単位投与形態は、個別分量の調製物が入ったパッケージされた調製物、例えば、包装された錠剤、カプセル剤、およびバイアルもしくはアンプルに入った粉末剤であってもよい。単位投与形態はまた、カプセル剤、カシェ剤、もしくは錠剤自体であってもよく、または適当な数のそれらのパッケージ形態のいずれかであってもよい。
一部の実施形態では、組成物は、活性剤(すなわち、本明細書に開示される表面的に両親媒性のポリマーまたはオリゴマーのうちの1つ)が溶液もしくは懸濁液中に存在する、またはエマルジョンもしくは溶液/懸濁液として存在する、液体の形態である。一部の実施形態では、液体組成物は、ゲルの形態である。他の実施形態では、液体組成物は水性である。他の実施形態では、組成物は、軟膏の形態である。
一部の実施形態では、組成物は、固形物の形態である。例えば、一部の実施形態では、眼科用組成物は、眼内の適切な位置、例えば目と眼瞼との間または結膜嚢内などに挿入することができる固形物であり、この固形物は、この位置で活性剤を放出するが、これについては、例えば、米国特許第3,863,633号;米国特許第3,867,519号;米国特許第3,868,445号;米国特許第3,960,150号;米国特許第3,963,025号;米国特許第4,186,184号;米国特許第4,303,637号;米国特許第5,443,505号;および米国特許第5,869,079号に記載されている。そのような固形物からの放出は、通常は角膜を対象とするが、これは、角膜の表面を潤す涙液を介して、または固形物が通常密着している角膜自体に直接放出される。そのような形での目への埋め込みに適した固形物は、一般に、主にポリマーからなり、生体内分解性であっても非生体内分解性であってもよい。1つまたはそれ以上の化合物を含む眼内埋め込み剤の製造に使用することができる生体内分解性ポリマーとしては、限定するものではないが、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド)、ポリ(エプシロン-カプロラクトン)、ポリ-(ヒドロキシブチレート)、およびポリ(ヒドロキシバレラート)のポリマーおよびコポリマーのような脂肪族ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、脂肪族ポリカーボネート、ならびにポリエーテルラクトンが挙げられる。適切な非生体内分解性ポリマーとしては、シリコーンエラストマーが挙げられる。
本明細書に記載の組成物は、防腐剤を含んでもよい。適切な防腐剤としては、限定するものではないが、水銀含有物質、例えば、フェニル水銀塩(例えば、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、および硝酸フェニル水銀)およびチメロサール;安定化二酸化塩素;第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジニウム;イミダゾリジニル尿素;パラベン、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベン、ならびにそれらの塩;フェノキシエタノール;クロロフェノキシエタノール;フェノキシプロパ
ノール;クロロブタノール;クロロクレゾール;フェニルエチルアルコール;EDTA2ナトリウム;ならびにソルビン酸およびその塩が挙げられる。
ノール;クロロブタノール;クロロクレゾール;フェニルエチルアルコール;EDTA2ナトリウム;ならびにソルビン酸およびその塩が挙げられる。
場合により、1つまたはそれ以上の安定剤を組成物中に含めて、必要に応じて化学的安定性を向上させてもよい。適切な安定剤としては、限定するものではないが、キレート剤または錯化剤、例えば、カルシウム錯化剤であるエチレンジアミン四酢酸(EDTA)が挙げられる。例えば、適当な量のEDTAまたはその塩、例えば、2ナトリウム塩を組成物中に含めて、過剰なカルシウムイオンを錯化し、保管時のゲル形成を防止してもよい。EDTAまたはその塩は、好適には、約0.01%~約0.5%の量で含めることができる。EDTA以外の防腐剤を含有する実施形態では、EDTAまたはその塩、より具体的には、EDTA2ナトリウムは、約0.025質量%~約0.1質量%の量で含めることができる。
また、1つまたはそれ以上の抗酸化剤も組成物に含めることができる。適切な抗酸化剤としては、限定するものではないが、アスコルビン酸、二亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ポリクオタニウム-1、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸2ナトリウム、ソルビン酸、または当業者に既知のその他の薬剤が挙げられる。そのような防腐剤は、典型的には、約0.001質量%~約1.0質量%のレベルで使用される。
一部の実施形態では、化合物は、許容される可溶化剤により、少なくとも部分的に可溶化される。一部の許容される非イオン界面活性剤、例えば、ポリソルベート80は、可溶化剤として有用な場合があり、眼科的に許容されるグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール400(PEG-400)、およびグリコールエーテルも同様である。
溶液および溶液/懸濁液組成物に適した可溶化剤は、シクロデキストリンである。適切なシクロデキストリンは、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン(例えば、メチル-β-シクロデキストリン、ジメチル-β-シクロデキストリン、ジエチル-β-シクロデキストリン)、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン(例えば、ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン)、カルボキシ-アルキルシクロデキストリン(例えば、カルボキシメチル-β-シクロデキストリン)、スルホアルキルエーテルシクロデキストリ(例えば、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン)などから選択することができる。シクロデキストリンの眼科適用は、Rajewskiら、Journal of Pharmaceutical Sciences、1996、85、1155~1159頁に概説されている。
一部の実施形態では、組成物は、場合により、懸濁化剤を含有する。例えば、組成物が水性懸濁液または溶液/懸濁液である実施形態では、組成物は、懸濁化剤として1つまたはそれ以上のポリマーを含有してもよい。有用なポリマーとしては、限定するものではないが、水溶性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース系ポリマー、および水不溶性ポリマー、例えば、架橋カルボキシル含有ポリマーが挙げられる。
1つまたはそれ以上の許容されるpH調整剤および/または緩衝剤を組成物中に含めてもよく、これには、酸、例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸;塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリス-ヒドロキシメチルアミノメタ
ン;ならびに緩衝剤、例えば、クエン酸/デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムが含まれる。そのような酸、塩基、および緩衝剤は、組成物のpHを許容される範囲に維持するのに必要とされる量で含まれる。
ン;ならびに緩衝剤、例えば、クエン酸/デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムが含まれる。そのような酸、塩基、および緩衝剤は、組成物のpHを許容される範囲に維持するのに必要とされる量で含まれる。
1つまたはそれ以上の許容される塩は、組成物の重量オスモル濃度を許容される範囲内にするのに必要とされる量で、組成物中に含めることができる。そのような塩としては、限定するものではないが、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、またはアンモニウムカチオンを有するもの、および塩素アニオン、クエン酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、ホウ酸アニオン、リン酸アニオン、重炭酸アニオン、硫酸アニオン、チオ硫酸アニオン、または重亜硫酸アニオンを有するものが挙げられる。一部の実施形態では、塩として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、および硫酸アンモニウムが挙げられる。一部の実施形態では、塩は、塩化ナトリウムである。
場合により、組成物の成分の溶解性を向上させるため、または物理的安定性を与えるため、またはその他の目的で、1つまたはそれ以上の許容される界面活性剤、好ましくは、非イオン界面活性剤、または共溶媒を組成物中に含めてもよい。適切な非イオン界面活性剤としては、限定するものではないが、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン(60)水素化ヒマシ油;ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール10、オクトキシノール40;ポリソルベート20、60、および80;ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン界面活性剤(例えば、Pluronic(登録商標)F-68、F84、およびP-103);シクロデキストリン;または当業者に既知のその他の薬剤が挙げられる。典型的には、そのような共溶媒または界面活性剤は、約0.01質量%~約2質量%のレベルで組成物中に使用される。
一部の実施形態では、1つもしくはそれ以上の本明細書に記載の化合物を詰めた1つもしくはそれ以上の容器を含む医薬パックまたはキットが提供される。場合により、そのような容器には、医薬品もしくはバイオ医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関が定めた形式の通知が添付され、この通知には、本明細書に記載の状態、疾患、または障害を処置するためのヒトへの投与を目的とした製造、使用、または販売についてのその政府機関による承認が示される。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載の化合物を複数含む。一部の実施形態では、キットは、針付きシリンジのような注射用装置内に単一用量を含むなど、単一の注射用投与形態に本明細書に記載の化合物を含む。
S1P1受容体の調節は、一部の障害の処置ターゲットであることがわかっている。本明細書に記載の化合物は、神経障害、疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、骨がん性疼痛、腫瘍疼痛、中枢神経系もしくは末梢神経系の障害に起因する疼痛もしくは神経障害、神経障害性疼痛、異常感覚、アロディニア、もしくは過敏症に関連する疼痛、化学療法剤誘発神経障害性疼痛、化学療法剤誘発末梢神経障害、糖尿病性神経障害もしくは糖尿病性神経障害に関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛もしくは帯状疱疹後神経痛に関連する疼痛、HIV関連神経障害もしくはHIV関連神経障害に関連する疼痛、脊髄損傷、神経病変、組織障害、MS、脳卒中、栄養障害、もしくは毒素に起因する疼痛もしくは神経障害、線維筋痛症もしくは線維筋痛症に関連する疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群、手根管症候群、坐骨神経痛、陰部神経痛、変性椎間板疾患に起因するものを含めた背部痛もしくは頸部痛、三叉神経痛、片頭痛および群発頭痛を含むがこれらに限定されない頭痛障害、口腔顔面痛、歯痛、顎関節痛、子宮内膜性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、非定型歯痛、間質性膀胱炎、ブドウ膜炎、およびこれらの任意の組み合わせを処置および/または予防するための医薬または医薬組成物の製造に使用することができる。
本明細書において開示される実施形態はまた、神経障害、疼痛、炎症性疼痛、がん性疼
痛、骨がん性疼痛、腫瘍疼痛、中枢神経系もしくは末梢神経系の障害に起因する疼痛もしくは神経障害、神経障害性疼痛、異常感覚、アロディニア、もしくは過敏症に関連する疼痛、化学療法剤誘発神経障害性疼痛、化学療法剤誘発末梢神経障害、糖尿病性神経障害もしくは糖尿病性神経障害に関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛もしくは帯状疱疹後神経痛に関連する疼痛、HIV関連神経障害もしくはHIV関連神経障害に関連する疼痛、脊髄損傷、神経病変、組織障害、MS、脳卒中、栄養障害、もしくは毒素に起因する疼痛もしくは神経障害、線維筋痛症もしくは線維筋痛症に関連する疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群、手根管症候群、坐骨神経痛、陰部神経痛、変性椎間板疾患に起因するものを含めた背部痛もしくは頸部痛、三叉神経痛、片頭痛および群発頭痛を含むがこれらに限定されない頭痛障害、口腔顔面痛、歯痛、顎関節痛、子宮内膜性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、非定型歯痛、間質性膀胱炎、ブドウ膜炎、およびこれらの任意の組み合わせの処置または予防に使用するための化合物も提供する。
痛、骨がん性疼痛、腫瘍疼痛、中枢神経系もしくは末梢神経系の障害に起因する疼痛もしくは神経障害、神経障害性疼痛、異常感覚、アロディニア、もしくは過敏症に関連する疼痛、化学療法剤誘発神経障害性疼痛、化学療法剤誘発末梢神経障害、糖尿病性神経障害もしくは糖尿病性神経障害に関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛もしくは帯状疱疹後神経痛に関連する疼痛、HIV関連神経障害もしくはHIV関連神経障害に関連する疼痛、脊髄損傷、神経病変、組織障害、MS、脳卒中、栄養障害、もしくは毒素に起因する疼痛もしくは神経障害、線維筋痛症もしくは線維筋痛症に関連する疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群、手根管症候群、坐骨神経痛、陰部神経痛、変性椎間板疾患に起因するものを含めた背部痛もしくは頸部痛、三叉神経痛、片頭痛および群発頭痛を含むがこれらに限定されない頭痛障害、口腔顔面痛、歯痛、顎関節痛、子宮内膜性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、非定型歯痛、間質性膀胱炎、ブドウ膜炎、およびこれらの任意の組み合わせの処置または予防に使用するための化合物も提供する。
一部の実施形態では、神経障害、疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、骨がん性疼痛、腫瘍疼痛、中枢神経系もしくは末梢神経系の障害に起因する疼痛もしくは神経障害、神経障害性疼痛、異常感覚、アロディニア、もしくは過敏症に関連する疼痛、化学療法剤誘発神経障害性疼痛、化学療法剤誘発末梢神経障害、糖尿病性神経障害もしくは糖尿病性神経障害に関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛もしくは帯状疱疹後神経痛に関連する疼痛、HIV関連神経障害もしくはHIV関連神経障害に関連する疼痛、脊髄損傷、神経病変、組織障害、MS、脳卒中、栄養障害、もしくは毒素に起因する疼痛もしくは神経障害、線維筋痛症もしくは線維筋痛症に関連する疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群、手根管症候群、坐骨神経痛、陰部神経痛、変性椎間板疾患に起因するものを含めた背部痛もしくは頸部痛、三叉神経痛、片頭痛および群発頭痛を含むがこれらに限定されない頭痛障害、口腔顔面痛、歯痛、顎関節痛、子宮内膜性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、非定型歯痛、間質性膀胱炎、ブドウ膜炎、およびこれらの任意の組み合わせを処置および/または予防する方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、上記の状態を処置または予防するために、1つまたはそれ以上の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む。一部の実施形態では、状態は、CINPおよびCIPN、または他のタイプの神経障害性疼痛もしくは神経障害である。一部の実施形態では、方法は、著しいリンパ球減少または免疫抑制を引き起こさずに実施される。一部の実施形態では、方法は、リンパ球減少または免疫抑制を引き起こさずに実施される。
一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、著しいリンパ球減少または免疫抑制を引き起こさずに、本明細書に規定されるいずれかの状態または徴候に対して対象に投与される。一部の実施形態では、方法は、リンパ球減少または免疫抑制を引き起こさずに実施される。
一部の実施形態では、方法は、1つもしくはそれ以上の本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を対象に投与する工程を含む。一部の実施形態では、対象は、そのような処置を必要とする対象である。本明細書に記載のように、一部の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば、限定するものではないが、ヒトである。
また、一部の実施形態では、本明細書に記載する対象などの対象において、本明細書に記載の状態を含むがそれらに限定されない疼痛を処置および/または予防する方法の処置のための医薬の製造において使用するための、1つもしくはそれ以上の上述の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または1つもしくはそれ以上の上述の化合物を含む医薬組成物も提供される。一部の実施形態では、対象は、上記を必要とする対象である。
本実施形態はまた、細胞表面上の存在など、S1P1受容体活性を調節する上での、1
つもしくはそれ以上の上述の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または1つもしくはそれ以上の上述の化合物を含む医薬組成物の使用も提供する。一部の実施形態では、化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物は、S1P1受容体のインターナリゼーション、輸送、および/または分解を調節する。一部の実施形態では、化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物は、S1P1受容体のGタンパク質調節経路を調節する。
つもしくはそれ以上の上述の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または1つもしくはそれ以上の上述の化合物を含む医薬組成物の使用も提供する。一部の実施形態では、化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物は、S1P1受容体のインターナリゼーション、輸送、および/または分解を調節する。一部の実施形態では、化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物は、S1P1受容体のGタンパク質調節経路を調節する。
本明細書において使用する際、「調節」とは、特定の活性の阻害または促進のいずれかを指し得る。例えば、S1P1受容体の調節とは、S1P1受容体のGタンパク質媒介経路の阻害および/または活性化を指すことができる。一部の実施形態では、調節とは、S1P1受容体のβアレスチン媒介経路の阻害または活性化を指す。一部の実施形態では、調節とは、S1P1受容体のインターナリゼーションの阻害または活性化を指す。S1P1受容体の活性は、本明細書に記載の方法を含むがそれらに限定されない任意の方法によって、測定することができる。
本明細書に記載の化合物は、S1P1受容体のアゴニストまたはアンタゴニストである。S1P1受容体シグナル伝達を刺激または阻害する化合物の能力は、S1P1受容体媒介シグナル伝達もしくはS1P1受容体活性、またはそのようなシグナル伝達/活性の不在を検出するために使用される、当該技術分野で既知の任意のアッセイを用いて測定することができる。「S1P1受容体活性」とは、シグナルを伝達するS1P1受容体の能力を指す。そのような活性は、例えば、異種細胞において、S1P1受容体(またはキメラS1P1受容体)をアデニル酸シクラーゼのような下流エフェクターと共役させることによって測定することができる。
「天然リガンド誘導活性」とは、本明細書において使用する際、S1P1受容体の天然リガンドによるS1P1受容体の活性化を指す。活性は、S1P1受容体活性を測定するための任意の数の評価項目を使用して評価することができる。
一般に、S1P1受容体媒介シグナル伝達を調節する化合物力をテストするためのアッセイには、S1P1受容体の影響、例えば、機能的、物理的、または化学的作用を間接的もしくは直接的に受ける任意のパラメータの測定が含まれる。
潜在的活性化因子、阻害因子、または調節因子で処理されたS1P1受容体を含むサンプルまたはアッセイは、阻害の程度を調べるために、阻害因子、活性化因子、または調節因子を含まない対照サンプルと比較される。対照サンプル(阻害因子で処理されていない)は、相対S1P1受容体活性値100%が指定される。S1P1受容体の阻害は、対照に対するS1P1受容体活性値が約80%、50%、または25%の場合に達成される。S1P1受容体の活性化は、対照(活性化因子で処理されていない)に対するS1P1受容体活性値が110%、150%、もしくは200~500%(すなわち、対照より2~5倍高い)、または1000~3000%もしくはそれ以上の場合に達成される。
S1P1受容体の機能に対する化合物の作用は、上述のパラメータのいずれかを調べることにより測定することができる。S1P1受容体活性に影響を与える任意の適切な生理的変化を利用して、S1P1受容体および天然リガンド媒介S1P1受容体活性に対する化合物の影響を評価することができる。インタクトな細胞または動物を用いて機能的影響を測定する場合、cAMPなどの細胞内二次メッセンジャーの変化のような、さまざまな作用を測定することもできる。
S1P1受容体活性の調節因子は、組換えまたは天然のいずれかの、本明細書に記載のようなS1P1受容体ポリペプチドを用いてテストしてもよい。タンパク質は、単離して
も、細胞で発現させても、細胞由来の膜で発現させても、組織で発現させても、または動物中にあってもよい。例えば、神経細胞、免疫系細胞、形質転換細胞、または膜を使用して、本明細書に記載のS1P1受容体ポリペプチドをテストすることができる。調節は、本明細書に記載のインビトロまたはインビボアッセイのうちの1つを用いてテストされる。シグナル伝達および細胞輸送は、異種シグナル伝達ドメインと共有結合した受容体の細胞外ドメイン、または受容体の膜貫通ドメインおよび/もしくは細胞質ドメインと共有結合した異種細胞外ドメインのようなキメラ分子を使用して、可溶状態または固体状態での反応により、インビトロで調べることもできる。さらに、目的のタンパク質のリガンド結合ドメインをインビトロで可溶状態または固体状態での反応に使用して、リガンド結合を検査してもよい。
も、細胞で発現させても、細胞由来の膜で発現させても、組織で発現させても、または動物中にあってもよい。例えば、神経細胞、免疫系細胞、形質転換細胞、または膜を使用して、本明細書に記載のS1P1受容体ポリペプチドをテストすることができる。調節は、本明細書に記載のインビトロまたはインビボアッセイのうちの1つを用いてテストされる。シグナル伝達および細胞輸送は、異種シグナル伝達ドメインと共有結合した受容体の細胞外ドメイン、または受容体の膜貫通ドメインおよび/もしくは細胞質ドメインと共有結合した異種細胞外ドメインのようなキメラ分子を使用して、可溶状態または固体状態での反応により、インビトロで調べることもできる。さらに、目的のタンパク質のリガンド結合ドメインをインビトロで可溶状態または固体状態での反応に使用して、リガンド結合を検査してもよい。
S1P1受容体、ドメイン、またはキメラタンパク質へのリガンド結合は、複数の形式でテストすることができる。結合は、溶液中、固相に結合させた二分子膜中、脂質単分子層中、またはベシクル中で実施することができる。例えば、アッセイでは、本明細書に記載の化合物などの候補調節因子の存在下で、天然リガンドのその受容体への結合を測定する。代替的に、天然リガンドの存在下で、候補調節因子の結合を測定してもよい。天然リガンドの受容体への結合と競合する化合物の能力を測定する競合アッセイがしばしば使用される。結合は、例えば、分光特性の変化(例えば、蛍光、吸光度、屈折率)、流体力学的(例えば、形状)変化、またはクロマトグラフィー特性もしくは溶解特性の変化を測定することによってテストすることができる。
生細胞におけるS1P1受容体-タンパク質相互作用を評価するために使用することができる別の技術は、生物発光共鳴エネルギー移動(BRET)に関連する。BRETに関する詳細な説明は、Kroegerら、J.Biol.Chem.、276(16):12736 43(2001)に記載されている。
細胞で受容体を発現させた後、それらの細胞は、適切な細胞プレート中の適当な培地で培養される。細胞は、例えば、384ウェルプレートに1ウェル当たり5000~10000個で、プレーティングすることができる。一部の実施形態では、細胞は、約1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、または10000細胞/ウェルでプレーティングされる。プレートは、任意の数のウェルを有してよく、それに応じて、細胞の数を変更してもよい。
本明細書に記載の適用例において有用な医薬はいずれも、上述の組成物との併用療法、同時投与、または共製剤(co-formulation)に使用することができる。そのような付加的医薬としては、がんの治療薬が挙げられる。がんを処置するために使用される多くの薬剤は、CIPNまたはCINPを引き起こす。したがって、本明細書に記載の化合物は、そのような治療薬を対象に投与する前、同時、または後のいずれかに投与することができる。そのような治療薬の非限定的例としては、限定するものではないが:白金系薬物、限定するものではないが、例えば、カルボプラチン(パラプラチン)、シスプラチン、オキサリプラチン;タキサン:パクリタキセル(タキソール)、アルブミン結合型ナノ粒子パクリタキセル(アブラキサン)、ドセタキセル(タキソテール)、およびカバジタキセル(ジェブタナ);エポチロン、例えば、イクサベピロン(イグゼンプラ);植物性アルカロイド:ビンブラスチン(ベルバン(Velban)、アルカバン-AQ(Alkaban-AQ))、ビンクリスチン(オンコビン、ビンカサールPES(Vincasar PES)、ビンクレックス(Vincrex))、ビノレルビン(ナベルビン)、およびエトポシド(トポサール(Toposar)、べプシド、エトポホス);サリドマイド(サロミド)、レナリドミド(レブラミド)、およびポマリドミド(ポマリスト)、ボルテゾミブ(ベルカド);カルフィルゾミブ(カイプロリス)、およびエリブリン(ハラヴェン)が挙げられる。本開示化合物と組み合わせることができる治療薬の他の
例としては、限定するものではないが、アビトレキサート(Abitrexate)(メトトレキサート注射剤)、アブラキサン(パクリタキセル注射剤)、アドセトリス(ブレンツキシマブベドチン注射剤)、アドリアマイシン(ドキソルビシン)、アドルシル注射剤(5-FU(フルオロウラシル))、アフィニトール(エベロリムス)、アフィニトールディスパーズ(Afinitor Disperz)(エベロリムス)、アリムタ(ペメトレキセド)、アルケラン注射剤(メルファラン注射剤)、アルケラン錠剤(メルファラン)、アレディア(パミドロネート)、アリミデックス(アナストロゾール)、アロマシン(エキセメスタン)、アラノン(ネララビン)、アーゼラ(オファツムマブ注射剤)、アバスチン(ベバシズマブ)、ベレオダック(ベリノスタット注射剤)、ベキサール(トシツモマブ)、BiCNU(カルムスチン)、ブレノキサン(ブレオマイシン)、ビーリンサイト(ブリナツモマブ注射剤)、ボシュリフ(ボスチニブ)、ブスルフェクス注射剤(ブスルファン注射剤)、キャンパス(アレムツズマブ)、カンプトサール(Camptosar)(イリノテカン)、カプレルサ(バンデタニブ)、カソデックス(ビカルタミド)、CeeNU(ロムスチン)、CeeNU用量パック(ロムスチン)、セルビジン(Cerubidine)(ダウノルビシン)、クロラール(クロファラビン注射剤)、コメトリク(Cometriq)(カボザンチニブ)、コスメゲン(ダクチノマイシン)、コテリック(Cotellic)(コビメチニブ)、サイラムザ(ラムシルマブ注射剤)、シトサールU(シタラビン)、シトキサン(シトキサン)、シトキサン注射剤(シクロホスファミド注射剤)、ダコジェン(デシタビン)、ダウノキソーム(ダウノルビシン脂質複合体注射剤)、デカドロン(デキサメタゾン)、デポサイト(シタラビン脂質複合体注射剤)、デキサメタゾンインテンソール(デキサメタゾン)、デクスパックテーパーパック(Dexpak Taperpak)(デキサメタゾン)、ドセフレズ(Docefrez)(ドセタキセル)、ドキシル(ドキソルビシン脂質複合体注射剤)、ドロキシア(ヒドロキシウレア)、DTIC(ダカルバジン)、エリガード(ロイプロリド)、エレンス(Ellence)(エレンス(エピルビシン))、エロキサチン(エロキサチン(オキサリプラチン))、エルスパール(Elspar)(アスパラギナーゼ)、エムサイト(Emcyt)(エストラムスチン)、アービタックス(セツキシマブ)、エリベッジ(ビスモデギブ)、エルウィナーゼ(黒脚病菌(Erwinia chrysanthemi)由来アスパラギナーゼ)、エチオール(アミホスチン)、エトポホス(エトポシド注射剤)、ユーレキシン(Eulexin)(フルタミド)、フェアストン(トレミフェン)、ファリーダック(パノビノスタット)、フェソロデックス(フルベストラント)、フェマーラ(レトロゾール)、ファーマゴン(デガレリクス注射剤)、フルダラ(フルダラビン)、ホレックス(メトトレキサート注射剤)、フォロチン(プララトレキサート注射剤)、FUDR(FUDR(フロクスウリジン))、ガザイバ(オビヌツズマブ注射剤)、ジェムザール(ゲムシタビン)、ジオトリフ(アファチニブ)、グリベック(イマチニブメシラート)、脳腫瘍の処置に使用されるギリアデルウェハー(カルムスチンウェハー)、ハラヴェン(エリブリン注射剤)、ハーセプチン(トラスツズマブ)、ヘキサレン(アルトレタミン)、ハイカムチン(トポテカン)、ハイカムチン(トポテカン)、ハイドレア(ヒドロキシウレア)、イブランス(パルボシクリブ)、アイクルシグ(ポナチニブ)、イダマイシンPFS(イダルビシン)、イフェックス(イホスファミド)、イムブルビカ(イブルチニブ)、インライタ(アキシチニブ)、イントロンAアルファb(Intron A alfab)(インターフェロンα-2a)、イレッサ(ゲフィチニブ)、イストダックス(ロミデプシン注射剤)、イグゼンプラ(イクサベピロン注射剤)、ジャカフィ(ルキソリチニブ)、ジェブタナ(カバジタキセル注射剤)、カドサイラ(Ado-トラスツズマブエムタンシン)、キイトルーダ(ペムブロリズマブ注射剤)、カイプロリス(カルフィルゾミブ)、レンビマ(レンバチニブ)、ロイケラン(クロラムブシル)、リューカイン(サルグラモスチム)、ロイスタチン(クラドリビン)、ロンサーフ(トリフルリジンおよびチピラシル)、リュープロン(ロイプロリド)、リュープロンデポ(ロイプロリド)、リュープロンデポPED(ロイプロリド)、リムパーザ(オラパリブ)、リソドレン(ミトタン)、マルキボ(Marqibo)キット(ビンクリスチン脂
質複合体注射剤)、マツラン(Matulane)(プロカルバジン)、メゲース(メゲストロール)、メキニスト(トラメチニブ)、メスネックス(メスナ)、メスネックス(メスナ注射剤)、メタストロン(塩化ストロンチウム-89)、メキサート(Mexate)(メトトレキサート注射剤)、マスタルゲン(Mustargen)(メクロレタミン)、ムタマイシン(Mutamycin)(マイトマイシン)、ミレラン(ブスルファン)、マイロターグ(ゲムツズマブオゾガミシン)、ナベルビン(ビノレルビン)、ネオサール(Neosar)注射剤(シクロホスファミド注射剤)、ニューラスタ(フィルグラスチム)、ニューラスタ(ペグフィルグラスチム)、ニューポジェン(フィルグラスチム)、ネクサバール(ソラフェニブ)、ニランドロン(Nilandron)(ニランドロン(ニルタミド))、ニペント(Nipent)(ペントスタチン)、ノルバデックス(タモキシフェン)、ノバントロン(ミトキサントロン)、オドムゾ(ソニデギブ)、オンカスパール(Oncaspar)(ペガスパルガーゼ)、オンコビン(ビンクリスチン)、オンタック(Ontak)(デニロイキンジフチトクス)、オンキソール(Onxol)(パクリタキセル注射剤)、オプジーボ(ニボルマブ注射剤)、パラプラチン(カルボプラチン)、パージェタ(ペルツズマブ注射剤)、プラチノール(シスプラチン)、プラチノール(シスプラチン注射剤)、プラチノールAQ(シスプラチン)、プラチノールAQ(シスプラチン注射剤)、ポマリスト(ポマリドミド)、プレドニゾンインテンソール(Prednisone Intensol)(プレドニゾン)、プロロイキン(アルデスロイキン)、プリントール(メルカプトプリン)、リクラスト(ゾレドロン酸)、レブラミド(レナリドミド)、リウマトレックス(メトトレキサート)、リツキサン(リツキシマブ)、ロフェロンAアルファa(RoferonA alfaa)(インターフェロンα-2a)、ルベックス(ドキソルビシン)、サンドスタチン(オクトレオチド)、サンドスタチンLARデポ(オクトレオチド)、ソルタモックス(タモキシフェン)、スプリセル(ダサチニブ)、ステラプレッド(Sterapred)(プレドニゾン)、ステラプレッドDS(プレドニゾン)、スチバーガ(レゴラフェニブ)、スプレリンLA(Supprelin LA)(ヒストレリン埋め込み剤)、スーテント(スニチニブ)、シラトロン(Sylatron)(ペグインターフェロンα-2b注射剤(シラトロン))、シルバント(シルツキシマブ注射剤)、シンリボ(Synribo)(オマセタキシン注射剤)、タブロイド(チオグアニン)、タフィンラー(ダブラフェニブ)、タルセバ(エルロチニブ)、タルグレチンカプセル剤(ベキサロテン)、タシグナ(ダカルバジン)、タキソール(パクリタキセル注射剤)、タキソテール(ドセタキセル)、テモダール(テモゾロミド)、テモダール(テモゾロミド注射剤)、テパディナ(Tepadina)(チオテパ)、サロミド(サリドマイド)、テラシスBCG(TheraCys BCG)(BCG)、チオプレックス(チオテパ)、TICE BCG(BCG)、トポサール(エトポシド注射剤)、トーリセル(テムシロリムス)、トレアンダ(ベンダムスチン塩酸塩)、トレルスター(トリプトレリン注射剤)、トレキサル(Trexall)(メトトレキサート)、トリセノックス(三酸化ヒ素)、タイケルブ(ラパチニブ)、ユニツキシ(Unituxin)(ジヌツキシマブ注射剤)、バルスター(膀胱内バルルビシン)、バンタス(Vantas)(ヒストレリン埋め込み剤)、ベクティビックス(パニツムマブ)、ベルバン(ビンブラスチン)、ベルカド(ボルテゾミブ)、べプシド(エトポシド)、べプシド(エトポシド注射剤)、ベサノイド(トレチノイン)、ビダーザ(アザシチジン)、ビンカサールPFS(ビンクリスチン)、ビンクレックス(ビンクリスチン)、ヴォトリエント(パゾパニブ)、ブモン(テニポシド)、ウェルコボリンIV(ロイコボリン注射剤)、ザーコリ(クリゾチニブ)、ゼローダ(カペシタビン)、イクスタンジ(エンザルタミド)、ヤーボイ(イピリムマブ注射剤)、ヨンデリス(トラベクテジン注射剤)、ザルトラップ(ジブ-アフリベルセプト(Ziv-aflibercept)注射剤)、ザノサー(ストレプトゾシン)、ゼルボラフ(ベムラフェニブ)、ゼヴァリン(イブリツモマブチウキセタン)、ゾラデックス(ゴセレリン)、ゾリンザ(ボリノスタット)、ゾメタ(ゾレドロン酸)、ゾルトレス(Zortress)(エベロリムス)、ザイデリグ(イデラリシブ)、ジカディア(セリチニブ)、ザイティガ(アビラテロン)
、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。その他の例としては、限定するものではないが、ニボルマブまたはペムブロリズマブのようなPD-1抗体が挙げられる。一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、本明細書に規定する付加的な治療薬と一緒に投与してもよく、これは同時もしくは順次、またはがん処置プロトコルの一環として投与することができる。
例としては、限定するものではないが、アビトレキサート(Abitrexate)(メトトレキサート注射剤)、アブラキサン(パクリタキセル注射剤)、アドセトリス(ブレンツキシマブベドチン注射剤)、アドリアマイシン(ドキソルビシン)、アドルシル注射剤(5-FU(フルオロウラシル))、アフィニトール(エベロリムス)、アフィニトールディスパーズ(Afinitor Disperz)(エベロリムス)、アリムタ(ペメトレキセド)、アルケラン注射剤(メルファラン注射剤)、アルケラン錠剤(メルファラン)、アレディア(パミドロネート)、アリミデックス(アナストロゾール)、アロマシン(エキセメスタン)、アラノン(ネララビン)、アーゼラ(オファツムマブ注射剤)、アバスチン(ベバシズマブ)、ベレオダック(ベリノスタット注射剤)、ベキサール(トシツモマブ)、BiCNU(カルムスチン)、ブレノキサン(ブレオマイシン)、ビーリンサイト(ブリナツモマブ注射剤)、ボシュリフ(ボスチニブ)、ブスルフェクス注射剤(ブスルファン注射剤)、キャンパス(アレムツズマブ)、カンプトサール(Camptosar)(イリノテカン)、カプレルサ(バンデタニブ)、カソデックス(ビカルタミド)、CeeNU(ロムスチン)、CeeNU用量パック(ロムスチン)、セルビジン(Cerubidine)(ダウノルビシン)、クロラール(クロファラビン注射剤)、コメトリク(Cometriq)(カボザンチニブ)、コスメゲン(ダクチノマイシン)、コテリック(Cotellic)(コビメチニブ)、サイラムザ(ラムシルマブ注射剤)、シトサールU(シタラビン)、シトキサン(シトキサン)、シトキサン注射剤(シクロホスファミド注射剤)、ダコジェン(デシタビン)、ダウノキソーム(ダウノルビシン脂質複合体注射剤)、デカドロン(デキサメタゾン)、デポサイト(シタラビン脂質複合体注射剤)、デキサメタゾンインテンソール(デキサメタゾン)、デクスパックテーパーパック(Dexpak Taperpak)(デキサメタゾン)、ドセフレズ(Docefrez)(ドセタキセル)、ドキシル(ドキソルビシン脂質複合体注射剤)、ドロキシア(ヒドロキシウレア)、DTIC(ダカルバジン)、エリガード(ロイプロリド)、エレンス(Ellence)(エレンス(エピルビシン))、エロキサチン(エロキサチン(オキサリプラチン))、エルスパール(Elspar)(アスパラギナーゼ)、エムサイト(Emcyt)(エストラムスチン)、アービタックス(セツキシマブ)、エリベッジ(ビスモデギブ)、エルウィナーゼ(黒脚病菌(Erwinia chrysanthemi)由来アスパラギナーゼ)、エチオール(アミホスチン)、エトポホス(エトポシド注射剤)、ユーレキシン(Eulexin)(フルタミド)、フェアストン(トレミフェン)、ファリーダック(パノビノスタット)、フェソロデックス(フルベストラント)、フェマーラ(レトロゾール)、ファーマゴン(デガレリクス注射剤)、フルダラ(フルダラビン)、ホレックス(メトトレキサート注射剤)、フォロチン(プララトレキサート注射剤)、FUDR(FUDR(フロクスウリジン))、ガザイバ(オビヌツズマブ注射剤)、ジェムザール(ゲムシタビン)、ジオトリフ(アファチニブ)、グリベック(イマチニブメシラート)、脳腫瘍の処置に使用されるギリアデルウェハー(カルムスチンウェハー)、ハラヴェン(エリブリン注射剤)、ハーセプチン(トラスツズマブ)、ヘキサレン(アルトレタミン)、ハイカムチン(トポテカン)、ハイカムチン(トポテカン)、ハイドレア(ヒドロキシウレア)、イブランス(パルボシクリブ)、アイクルシグ(ポナチニブ)、イダマイシンPFS(イダルビシン)、イフェックス(イホスファミド)、イムブルビカ(イブルチニブ)、インライタ(アキシチニブ)、イントロンAアルファb(Intron A alfab)(インターフェロンα-2a)、イレッサ(ゲフィチニブ)、イストダックス(ロミデプシン注射剤)、イグゼンプラ(イクサベピロン注射剤)、ジャカフィ(ルキソリチニブ)、ジェブタナ(カバジタキセル注射剤)、カドサイラ(Ado-トラスツズマブエムタンシン)、キイトルーダ(ペムブロリズマブ注射剤)、カイプロリス(カルフィルゾミブ)、レンビマ(レンバチニブ)、ロイケラン(クロラムブシル)、リューカイン(サルグラモスチム)、ロイスタチン(クラドリビン)、ロンサーフ(トリフルリジンおよびチピラシル)、リュープロン(ロイプロリド)、リュープロンデポ(ロイプロリド)、リュープロンデポPED(ロイプロリド)、リムパーザ(オラパリブ)、リソドレン(ミトタン)、マルキボ(Marqibo)キット(ビンクリスチン脂
質複合体注射剤)、マツラン(Matulane)(プロカルバジン)、メゲース(メゲストロール)、メキニスト(トラメチニブ)、メスネックス(メスナ)、メスネックス(メスナ注射剤)、メタストロン(塩化ストロンチウム-89)、メキサート(Mexate)(メトトレキサート注射剤)、マスタルゲン(Mustargen)(メクロレタミン)、ムタマイシン(Mutamycin)(マイトマイシン)、ミレラン(ブスルファン)、マイロターグ(ゲムツズマブオゾガミシン)、ナベルビン(ビノレルビン)、ネオサール(Neosar)注射剤(シクロホスファミド注射剤)、ニューラスタ(フィルグラスチム)、ニューラスタ(ペグフィルグラスチム)、ニューポジェン(フィルグラスチム)、ネクサバール(ソラフェニブ)、ニランドロン(Nilandron)(ニランドロン(ニルタミド))、ニペント(Nipent)(ペントスタチン)、ノルバデックス(タモキシフェン)、ノバントロン(ミトキサントロン)、オドムゾ(ソニデギブ)、オンカスパール(Oncaspar)(ペガスパルガーゼ)、オンコビン(ビンクリスチン)、オンタック(Ontak)(デニロイキンジフチトクス)、オンキソール(Onxol)(パクリタキセル注射剤)、オプジーボ(ニボルマブ注射剤)、パラプラチン(カルボプラチン)、パージェタ(ペルツズマブ注射剤)、プラチノール(シスプラチン)、プラチノール(シスプラチン注射剤)、プラチノールAQ(シスプラチン)、プラチノールAQ(シスプラチン注射剤)、ポマリスト(ポマリドミド)、プレドニゾンインテンソール(Prednisone Intensol)(プレドニゾン)、プロロイキン(アルデスロイキン)、プリントール(メルカプトプリン)、リクラスト(ゾレドロン酸)、レブラミド(レナリドミド)、リウマトレックス(メトトレキサート)、リツキサン(リツキシマブ)、ロフェロンAアルファa(RoferonA alfaa)(インターフェロンα-2a)、ルベックス(ドキソルビシン)、サンドスタチン(オクトレオチド)、サンドスタチンLARデポ(オクトレオチド)、ソルタモックス(タモキシフェン)、スプリセル(ダサチニブ)、ステラプレッド(Sterapred)(プレドニゾン)、ステラプレッドDS(プレドニゾン)、スチバーガ(レゴラフェニブ)、スプレリンLA(Supprelin LA)(ヒストレリン埋め込み剤)、スーテント(スニチニブ)、シラトロン(Sylatron)(ペグインターフェロンα-2b注射剤(シラトロン))、シルバント(シルツキシマブ注射剤)、シンリボ(Synribo)(オマセタキシン注射剤)、タブロイド(チオグアニン)、タフィンラー(ダブラフェニブ)、タルセバ(エルロチニブ)、タルグレチンカプセル剤(ベキサロテン)、タシグナ(ダカルバジン)、タキソール(パクリタキセル注射剤)、タキソテール(ドセタキセル)、テモダール(テモゾロミド)、テモダール(テモゾロミド注射剤)、テパディナ(Tepadina)(チオテパ)、サロミド(サリドマイド)、テラシスBCG(TheraCys BCG)(BCG)、チオプレックス(チオテパ)、TICE BCG(BCG)、トポサール(エトポシド注射剤)、トーリセル(テムシロリムス)、トレアンダ(ベンダムスチン塩酸塩)、トレルスター(トリプトレリン注射剤)、トレキサル(Trexall)(メトトレキサート)、トリセノックス(三酸化ヒ素)、タイケルブ(ラパチニブ)、ユニツキシ(Unituxin)(ジヌツキシマブ注射剤)、バルスター(膀胱内バルルビシン)、バンタス(Vantas)(ヒストレリン埋め込み剤)、ベクティビックス(パニツムマブ)、ベルバン(ビンブラスチン)、ベルカド(ボルテゾミブ)、べプシド(エトポシド)、べプシド(エトポシド注射剤)、ベサノイド(トレチノイン)、ビダーザ(アザシチジン)、ビンカサールPFS(ビンクリスチン)、ビンクレックス(ビンクリスチン)、ヴォトリエント(パゾパニブ)、ブモン(テニポシド)、ウェルコボリンIV(ロイコボリン注射剤)、ザーコリ(クリゾチニブ)、ゼローダ(カペシタビン)、イクスタンジ(エンザルタミド)、ヤーボイ(イピリムマブ注射剤)、ヨンデリス(トラベクテジン注射剤)、ザルトラップ(ジブ-アフリベルセプト(Ziv-aflibercept)注射剤)、ザノサー(ストレプトゾシン)、ゼルボラフ(ベムラフェニブ)、ゼヴァリン(イブリツモマブチウキセタン)、ゾラデックス(ゴセレリン)、ゾリンザ(ボリノスタット)、ゾメタ(ゾレドロン酸)、ゾルトレス(Zortress)(エベロリムス)、ザイデリグ(イデラリシブ)、ジカディア(セリチニブ)、ザイティガ(アビラテロン)
、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。その他の例としては、限定するものではないが、ニボルマブまたはペムブロリズマブのようなPD-1抗体が挙げられる。一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、本明細書に規定する付加的な治療薬と一緒に投与してもよく、これは同時もしくは順次、またはがん処置プロトコルの一環として投与することができる。
一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、がんを処置するためにも使用することができる。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、腫瘍増殖を抑制するために使用することができる。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、がん、例えば、限定するものではないが、卵巣がん、乳がん、肺がん、脳がん、結腸がん、前立腺がん、食道がん、膵臓がん、膠芽細胞腫、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、皮膚がん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん(ユーイング肉腫、骨肉腫)、CLL、CML、子宮がん、子宮頸がん、ヘアリーセル白血病、メラノーマ、甲状腺がん、直腸がん、腎細胞がん、小細胞肺がん、非小細胞肺癌、または胃がんを処置するために使用される。一部の実施形態では、がんは乳がんまたは卵巣がんである。一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、パクリタキセルなどのタキサンと併用される。
付加的医薬は、1つまたはそれ以上の本明細書に記載の化合物との併用療法(共製剤を含む)において投与することができる。
一部の実施形態では、処置に対する疾患または障害の反応をモニターし、そのようなモニタリングを踏まえ、必要に応じて治療レジメンが調整される。
投与頻度は、典型的には、投与間隔が、例えば、起きている間の1用量から次の用量までの時間が約2時間~約12時間、約3時間~約8時間、または約4時間~約6時間となるような頻度である。当業者には、適当な投与間隔は、選択された組成物が対象および/または標的組織において化合物の濃度(例えば、EC50(受容体の活性を50%調節する、化合物の最低濃度)を超える濃度)を維持することができる時間の長さにある程度依存することが理解される。理想的には、濃度は、投与間隔の少なくとも100%の間、EC50を超えて維持される。これが達成できない場合、濃度が投与間隔の少なくとも約60%の間EC50を超えて維持されるか、または投与間隔の少なくとも約40%の間EC50を超えて維持されるのが望ましい。
本開示はまた、下記の非限定的実施形態を提供する。
本明細書において開示される実施形態がより効率的に理解されるように、下記に例を示す。これらの例は、例示的目的に過ぎず、本実施形態をいかなる形でも限定するものと解釈すべきではないことを理解されたい。これらの例の各所に、分子クローニング反応およびその他の標準的組み換えDNA技術が記載されているが、それらは、別段に記載がない限り、Maniatisら、Molecular Cloning-A Laboratory Manual、第2版、Cold Spring Harbor Press(1989)に記載の方法に従って、市販の試薬を使用して実施した。
本明細書において開示される実施形態がより効率的に理解されるように、下記に例を示す。これらの例は、例示的目的に過ぎず、本実施形態をいかなる形でも限定するものと解釈すべきではないことを理解されたい。これらの例の各所に、分子クローニング反応およびその他の標準的組み換えDNA技術が記載されているが、それらは、別段に記載がない限り、Maniatisら、Molecular Cloning-A Laboratory Manual、第2版、Cold Spring Harbor Press(1989)に記載の方法に従って、市販の試薬を使用して実施した。
下記の例は、本明細書に記載の方法および組成物の一例であるが、限定するものではない。本明細書において開示される治療、合成、およびその他の実施形態で通常遭遇するさまざまな条件およびパラメータのその他適切な修正形態および適合形態は、本実施形態の趣旨および範囲に含まれる。
化合物の合成
ここでは、一般的なものと具体的なものを含めたいくつかの合成スキームを提示する。本明細書において開示される化合物をここに記載される方法に従って作製することができ、または本明細書において開示される化合物をもたらす中間体をここに記載される方法に従って作製することができる。置換は、下記の例および当業者に既知のその他の修正形態に基づいて、作製する化合物または中間体によって変更してもよい。
ここでは、一般的なものと具体的なものを含めたいくつかの合成スキームを提示する。本明細書において開示される化合物をここに記載される方法に従って作製することができ、または本明細書において開示される化合物をもたらす中間体をここに記載される方法に従って作製することができる。置換は、下記の例および当業者に既知のその他の修正形態に基づいて、作製する化合物または中間体によって変更してもよい。
下記の化合物を下記の例に従って製造し、または、下記の例を当業者により変更して化合物を製造した。
実施例2
エタノール(10mL)中の2-1(2-ヒドロキシピリジン-3-カルボニトリル)(200mg、1.67mmol)の混合物に、ヒドロキシルアミンの塩酸塩(174mg、2.50mmol)およびジイロプロピルエチルアミン(430mg、3.33mmol)を20℃で添加した。次いで、この混合物90℃まで加熱し、16時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮してエタノール部分を除去し、得られた混合物を濾過し、その固体を真空下で乾燥させ、これをさらに精製することなく、生成物として次の工程で使用した(185mg、収率69%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.06 (br, s, 1H), 9.50 (br, s, 1H), 7.95 (dd, J =
7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.3 - 6.30 (m, 3H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.06 (br, s, 1H), 9.50 (br, s, 1H), 7.95 (dd, J =
7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.3 - 6.30 (m, 3H).
4-2の合成:6-ブロモ-2,2-ジエチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オン
メタノール(400mL)中の1-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-フェニル)エタノン(20g、93.0mmol、1当量)の溶液に、ピロリジン(7.94g、112mmol、1.2当量)およびペンタン-3-オン(9.61g、112mmol、1.2当量)を加えた。この混合物を80℃で16時間攪拌した。この反応混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の油として所望の生成物4-2を得た(12g、収率46%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz,
1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.70 (s, 2H), 1.86 - 1.62 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz,
1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.70 (s, 2H), 1.86 - 1.62 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
中間体4-3の合成:2,2-ジエチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-カルボニトリル
DMF(100mL)中の6-ブロモ-2,2-ジエチル-クロマン-4-オン(10g、35.3mmol、1当量)の溶液に、シアン化亜鉛(6.22g、53.0mmol、1.5当量)およびテトラトリフェニルホスフィンパラジウム(4.08g、3.53mmol、0.1当量)を加えた。この混合物を130℃で2時間攪拌した。この反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/1~1/1)で精製し、所望の生成物4-3を得た(8g、収率99%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 1.86 - 1.59 (m, 4H), 0.86 (br, t, J = 7.4 Hz, 6H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 1.86 - 1.59 (m, 4H), 0.86 (br, t, J = 7.4 Hz, 6H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
化合物9a-1の合成:2,2-ジエチル-6-(3-(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)クロマン-4-オン
N,N-ジメチルホルムアミド(6mL)中の4-4(268mg、1.08mmol)の混合物に、HOBt(159mg、1.18mmol、1.2当量)およびEDCI(225mg、1.18mmol、1.2当量)を20℃の窒素雰囲気下で加えた。この混合物を30分間攪拌してから、2-2(150mg、980μmol、1当量)を加え、次いで、得られた混合物を120℃まで加熱し、2時間攪拌した。この混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。この残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini 150×25mm×10μm;移動相:[水(0.05%v/v水酸化アンモニウム(ammonia hydroxide))-ACN];B%:35%~65%、12分)で精製し、白色の固体として生成物9-1を得た(20mg、収率6%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.23 (br, s, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.23 (br, s, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
化合物の合成:2,2-ジエチル-6-[3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3H-1-ベンゾピラン-4-オン
DMF(50mL)中の化合物4-4(16.41g、66.08mmol、1当量)の溶液に、EDCI(15.20g、79.29mmol、1.2当量)およびHOBt(8.93g、66.08mmol、1.0当量)を加え、20℃で0.5時間攪拌した。次いで、化合物9b-1(10g、79.29mmol、1.2当量)を加えた。この混合物を20℃で0.5時間攪拌してから、120℃まで加熱し、2時間攪拌した。この混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(150mL×3)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)で精製し、白色の固体として9b-2を得た(7.2g、収率:30%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.49 (br. s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz,
1 H), 2.91 (s, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 4 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 6 H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.49 (br. s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz,
1 H), 2.91 (s, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 4 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 6 H).
11-1の合成:3-ブロモ-5-(3-メトキシフェニル)-1,2,4-チアジアゾール
DME(5mL)中の(3-メトキシフェニル)ボロン酸(247.25mg、1.63mmol、1当量)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(119.06mg、162.71μmol、0.1当量)、K3PO4(1.04g、4.88mmol、3当量)、および10-1、3-ブロモ-5-クロロ-1,2,4-チアジアゾール(649.07mg、3.25mmol、2当量)を加えた。この混合物を80℃で0.5時間攪拌した。この反応混合物を水(50mL)で希釈し、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)で精製し、白色の固体として11-1(3-ブロモ-5-(3-メトキシフェニル)-1,2,4-チアジアゾール)を得た(200mg、737.64μmol、収率45%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.23 (dd, J=1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.57 (m, 1H),
7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.23 (dd, J=1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.57 (m, 1H),
7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H).
12-1の合成:2,2-ジエチル-6-[5-(2-メトキシフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル]-3,4-イヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オン
DMF(1mL)およびH2O(0.5mL)中の3-ブロモ-5-(2-メトキシフェニル)-1,2,4-チアジアゾール(100mg、368.82μmol、1当量)および2,2-ジエチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン-4-オン(146.15mg、442.59μmol、1.2当量)の溶液に、K3PO4(234.87mg、1.11mmol、3当量)およびPd(PPh3)4(42.62mg、36.88μmol、0.1当量)を加え、120℃で0.25時間攪拌した。この残留物を分取HPLC(カラム:Phenome
nex Synergi C18 150×25×10μm;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:70%~100%、10分)で精製し、黄色の固体として2,2-ジエチル-6-[5-(2-メトキシフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル]クロマン-4-オンを得た(34.5mg、87.46μmol、収率23.71%、純度100%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.66 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.52 - 8.41 (m, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 1.76 (五重線, J=7.2, 14.4 Hz, 4H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 6H).
nex Synergi C18 150×25×10μm;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:70%~100%、10分)で精製し、黄色の固体として2,2-ジエチル-6-[5-(2-メトキシフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル]クロマン-4-オンを得た(34.5mg、87.46μmol、収率23.71%、純度100%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.66 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.52 - 8.41 (m, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 1.76 (五重線, J=7.2, 14.4 Hz, 4H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 6H).
10-8の合成:2,2-ジエチル-6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オン
ジオキサン(10mL)中の6-ブロモ-2,2-ジエチル-クロマン-4-オン(1g、3.53mmol、1当量)の溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(986.48mg、3.88mmol、1.1当量)、DPPF(195.78mg、353.16μmol、0.1当量)、Pd(dppf)Cl2(258.41mg、353.16μmol、0.1当量)、およびKOAc(415.92mg、4.24mmol、1.2当量)を加え、この混合物を100℃で4時間攪拌した。この反応混合物を水(100mL)で希釈し、EA(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)で精製し、白色の固体として2,2-ジエチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)クロマン-4-オンを得た(1g、3.03mmol、収率85.75%)。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.26 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 1H), 6.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.64 (s, 2H), 1.82 - 1.58 (m, 4H), 1.32 - 1.21 (m, 12H), 0.85 (t, J=7.5 Hz, 6H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.26 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 1H), 6.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.64 (s, 2H), 1.82 - 1.58 (m, 4H), 1.32 - 1.21 (m, 12H), 0.85 (t, J=7.5 Hz, 6H).
14-2の合成:4-ブロモ-2-ニトロ-N-(プロパン-2-イル)アニリン
THF(250.00mL)中の4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼン(5g、22.73mmol、2.79mL、1.00当量)およびプロパン-2-アミン(2.02g、34.09mmol、2.92mL、1.50当量)の溶液に、DIEA(7.34g、56.82mmol、9.90mL、2.50当量)を10℃で加え、1時間攪拌した。この反応混合物を水(500mL)で希釈し、EA(500mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3(500mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色の油として4-ブロモ-N-イソプロピル-2-ニトロ-アニリンを得た(3.2g、12.35mmol、収率54.34%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.88 (br d, J=7.5 Hz, 1H),
7.63 (dd, J=2.3, 9.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.92 (六重線, J=6.5, 13.2
Hz, 1H), 1.25 (d, J=6.4 Hz, 6H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.88 (br d, J=7.5 Hz, 1H),
7.63 (dd, J=2.3, 9.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.92 (六重線, J=6.5, 13.2
Hz, 1H), 1.25 (d, J=6.4 Hz, 6H).
14-3の合成:4-ブロモ-1-N-(プロパン-2-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
EtOH(20mL)中の4-ブロモ-N-イソプロピル-2-ニトロ-アニリン(2g、7.72mmol、1当量)の溶液に、SnCl2・2H2O(5.23g、23.16mmol、1.93mL、3当量)を加え、80℃で16時間攪拌した。この反応混合物をNaOH水溶液(4M、50mL)でクエンチしてから、水(50mL)で希釈し、EA(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=100/1~1/1)で精製し、黒褐色の固体として4-ブロモ-N-イソプロピル-ベンゼン-1,2-ジアミン(850mg、3.71mmol、収率48.06%)を得た。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 6.82 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 6H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 6.82 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 6H).
14-4の合成:5-ブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール
HCl(5mL、6M)中の4-ブロモ-N-イソプロピル-ベンゼン-1,2-ジアミン(750mg、3.27mmol、1.00当量)の溶液に、H2O(2mL)中のNaNO2(271.04mg、3.93mmol、213.42μL、1.20当量)を5℃で滴加し、0.5時間攪拌した。この反応混合物を水(200mL)で希釈し、EA(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(1/1)で精製し、黒褐色の固体として5-ブロモ-1-イソプロピル-ベンゾトリアゾールを得た(700mg、2.92mmol、収率89.06%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.32 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.60 (m, 1H), 7.67 (dd, J=1.8, 8.9 Hz, 1H), 5.32 - 5.16 (m, 1H), 1.62 (d, J=6.7 Hz, 6H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.32 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.60 (m, 1H), 7.67 (dd, J=1.8, 8.9 Hz, 1H), 5.32 - 5.16 (m, 1H), 1.62 (d, J=6.7 Hz, 6H).
14-5の合成:1-(プロパン-2-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール
ジオキサン(10mL)中の5-ブロモ-1-イソプロピル-ベンゾトリアゾール(700mg、2.92mmol、1当量)の溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(814.38mg、3.21mmol、1.1当量)、DPP
F(161.63mg、291.55μmol、0.1当量)、Pd(dppf)Cl2(213.33mg、291.55μmol、0.1当量)、およびKOAc(343.35mg、3.50mmol、1.2当量)を加えた。この混合物を100℃で1時間攪拌し、この反応混合物を水(100mL)で希釈し、EA(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=100/1~1/1)で精製し、黄色の固体として1-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾトリアゾールを得た(300mg、1.04mmol、収率35.83%)。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.57 (s, 1H), 7.89 (dd, J=0.7, 8.3 Hz, 1H),
7.55 (dd, J=0.8, 8.4 Hz, 1H), 5.11 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 1.75 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.47 - 1.34 (m, 12H).
F(161.63mg、291.55μmol、0.1当量)、Pd(dppf)Cl2(213.33mg、291.55μmol、0.1当量)、およびKOAc(343.35mg、3.50mmol、1.2当量)を加えた。この混合物を100℃で1時間攪拌し、この反応混合物を水(100mL)で希釈し、EA(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=100/1~1/1)で精製し、黄色の固体として1-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾトリアゾールを得た(300mg、1.04mmol、収率35.83%)。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.57 (s, 1H), 7.89 (dd, J=0.7, 8.3 Hz, 1H),
7.55 (dd, J=0.8, 8.4 Hz, 1H), 5.11 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 1.75 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.47 - 1.34 (m, 12H).
19-6および19-7の合成:2,2-ジエチル-6-{5-[1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オン;2,2-ジエチル-6-{5-[1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オン
19-2の合成:メチル1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキシレート
HCl/MeOH(20mL、4M)中の1-イソプロピルベンゾトリアゾール-5-カルボニトリル(1g、5.37mmol、1当量)の混合物を80℃で2時間攪拌した。この混合物を濃縮し、水(20mL)で希釈し、EA(20mL×2)で抽出し、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固した。この粗生成物メチル1-イソプロピルベンゾトリアゾール-5-カルボキシレート(0.9g、4.11mmol、収率76.44%)をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
19-3の合成:1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボヒドラジド
EtOH(10mL)中のメチル1-イソプロピルベンゾトリアゾール-5-カルボキシレート(0.5g、2.28mmol、1当量)およびNH2NH2・H2O(1.14g、22.81mmol、1.11mL、10当量)の混合物を80℃で2時間攪拌した。この混合物を濃縮乾固した。この残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)で精製し、白色の固体として1-イソプロピルベンゾトリアゾール-5-カルボヒドラジドを得た(0.38g、1.73mmol、収率76.00%)。
19-5の合成:2,2-ジエチル-4-オキソ-N’-[1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル]-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-カルボヒドラジド
THF(10mL)中の2,2-ジエチル-4-オキソ-クロマン-6-カルボン酸(274.04mg、1.10mmol、1.1当量)および1-イソプロピルベンゾトリアゾール-5-カルボヒドラジド(220mg、1.00mmol、1当量)の混合物に、HATU(419.70mg、1.10mmol、1.1当量)およびDIEA(142.66mg、1.10mmol、192.26μL、1.1当量)を加え、この混合物を15℃で2時間攪拌した。この混合物を水(50mL)で希釈し、EA(50mL×2)で抽出し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。さらに精製せずに、黄色の固体としてN’-(2,2-ジエチル-4-オキソ-クロマン-6-カルボニル)-1-イソプロピル-ベンゾトリアゾール-5-カルボヒドラジドを得た(420mg、934.37μmol、収率93.12%)。
19-7の合成:2,2-ジエチル-6-{5-[1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オン
THF(2mL)中のN’-(2,2-ジエチル-4-オキソ-クロマン-6-カルボニル)-1-イソプロピル-ベンゾトリアゾール-5-カルボヒドラジド(200mg、444.94μmol、1当量)およびローソン試薬(359.93mg、889.88μmol、2当量)の混合物を80℃で2時間攪拌した。この混合物を水(20mL)で希釈し、EA(20mL×2)で抽出し、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固した。この残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:62%~92%、13分)で精製し、白色の固体として2,2-ジエチル-6-[5-(1-イソプロピルベンゾトリアゾール-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]クロマン-4-オンを得た(61mg、29.99μmol、収率6.74%、純度22%)。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.62 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.38 - 8.36 (m, 1H), 8.36 - 8.33 (m, 1H), 8.33 - 8.30 (m, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.22 - 5.11 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.82 - 1.80 (m, 6H), 0.99 (t, J=7.5 Hz, 6H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.62 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.38 - 8.36 (m, 1H), 8.36 - 8.33 (m, 1H), 8.33 - 8.30 (m, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.22 - 5.11 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.82 - 1.80 (m, 6H), 0.99 (t, J=7.5 Hz, 6H).
19-7の合成:2,2-ジエチル-6-{5-[1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-オン
DCM(2mL)中のN’-(2,2-ジエチル-4-オキソ-クロマン-6-カルボニル)-1-イソプロピル-ベンゾトリアゾール-5-カルボヒドラジド(200mg、444.94μmol、1当量)およびバージェス試薬(530.17mg、2.22μmol、5当量)の混合物を15℃で2時間攪拌した。この混合物を水(20mL)で希釈し、EA(20mL×2)で抽出し、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固した。この残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:55%~85%、12分)で精製し、白色の固体として2,2-ジエチル-6-[5-(1-イソプロピルベンゾトリアゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]クロマン-4-オンを得た(56mg、129.78μmol、収率29.17%、純度100%
)。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.85 (s, 1H), 8.61 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.35 (t, J=2.1 Hz, 1H), 8.33 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.24 - 5.11 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.82 (d, J=6.8 Hz, 5H), 1.80 - 1.75 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.5 Hz, 6H)
)。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.85 (s, 1H), 8.61 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.35 (t, J=2.1 Hz, 1H), 8.33 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.24 - 5.11 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.82 (d, J=6.8 Hz, 5H), 1.80 - 1.75 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.5 Hz, 6H)
25-2の合成:5-[5-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-2-フルオロベンゾニトリル
オキシ塩化リン(10mL、過剰量)中の1(N’-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-カルボニル)-3-シアノ-4-フルオロベンゾヒドラジド、541mg、1.67mmol)の懸濁液を105℃で3時間加熱した。この混合物を濃縮し、超音波処理/攪拌により、残留物を水に懸濁させた。得られた固体を回収し、飽和NaHCO3および水で洗浄してから、N2/真空下、フィルター漏斗で乾燥させた。黄褐色の固体をMeCNに懸濁させ、2回濃縮して残留水分を除去し、高真空下で乾燥させて25-2を得た(0.55g、107%)。MH+=306.1。
26-2の合成:6-[5-(2-メトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-オン
DMF(1mL)中の3(6-[5-(2-メトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロアセテート、13mg、0.031mmol)の懸濁液に、炭酸カリウム(8.6mg、0.062mmol)を加え、続いてヨウ化メチル(5.2mg、0.037mmol)を加え、得られた白色の懸濁液を100℃まで45分間加熱した。この反応物を室温まで冷まし、濾過し、逆相クロマトグラフィー(25%~75%MeCN/水/0.1%TFA)で精製した。生成物画分を凍結乾燥して26-2を得た(1.6mg、12%)。MH+=324.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.93 - 7.91 (3H, m), 7.59 - 7.54 (1H, m), 7.44 - 7.41 (1H, m), 7.25 - 7.22 (1H, m), 7.11 - 7.07 (1H, m), 3.88
(3H, s); 3.45 (3H, s)
(3H, s); 3.45 (3H, s)
27-3の合成:メチルN-({6-[5-(2-メトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-3-イル}スルホニル)カルバメート
27-1(2-メトキシフェニルヒドラジド、139mg、0.837mmol)、27-2(ベンゾオキサゾール-2-オン-6-カルボン酸、150mg、0.837mmol)、およびHATU(318mg、0.837mmol)の乾燥混合物に、THF(10mL)を加えて、濁って赤みがかった溶液を得た。DIPEA(0.29mL、1.67mmol)を加え、反応物を室温で2時間攪拌した。バージェス試薬(499mg、2.09mmol)を1回分加え、反応物を一晩60℃に加熱した。追加のバージェス試薬499mgを加え、加熱を継続した。4時間後、2N KHSO4(10mL)を添加し、得られた油性混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機物を水で1回、ブラインで1回洗浄し、綿を通して濾過し、濃縮してオレンジ色の固体を得、これを逆相クロマトグラフィー(20%~60%MeCN/水/0.1%TFA)で精製し、27-3を得た(67mg、18%)。MH+=447.0。1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.02 - 7.97
(3H, m), 7.74 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.64 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.18 (1H, t, J=7.4 Hz), 3.95 (3H, s), 3.39 (3H, s).
(3H, m), 7.74 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.64 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.18 (1H, t, J=7.4 Hz), 3.95 (3H, s), 3.39 (3H, s).
28-2の合成:2-[(2-フルロプロピル)アミノ]-5-[5-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ベンゾニトリル
窒素パージした小型のParr水素化ボトルに、10%Pd/C(14mg)を入れ、少量のEtOHで湿潤させた。28-1(2-[(2-プルオロプロパ-2-エン-1-イル)アミノ]-5-[5-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ベンゾニトリルトリフルオロアセ
テート、70mg、0.139mmol)に、EtOH(10mL)およびEtOAc(90mL)を加えて乳白色の混合物を得、これを水素化ボトルに入れた。この混合物を50psi H2下で24時間水素化した。乳白色の混合物が透明になるまでMeCNを加え、次いで、セライトを通して濾過し、濃縮した。この残留物を少量のDMFに加えて加熱し、冷却し、濾過し、逆相クロマトグラフィー(30%~75%MeCN/水/0.1%TFA)で精製した。生成物画分を凍結乾燥し、ふわふわした白色の固体として28-2を得た(12.8mg、18%)。MH+=392.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.40 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.11 (1H, dd, J=2.0, 9.2 Hz), 7.92 - 7.81 (2H, m), 7.22 (1H, t, J=6.3 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.04 - 7.00 (1H, m), 5.00 - 4.80 (1H, m), 3.60 - 3.51 (2H, m), 3.01 (2H, t, J=7.4 Hz), 1.35 (3H, dd, J=6.2, 24.0 Hz).
テート、70mg、0.139mmol)に、EtOH(10mL)およびEtOAc(90mL)を加えて乳白色の混合物を得、これを水素化ボトルに入れた。この混合物を50psi H2下で24時間水素化した。乳白色の混合物が透明になるまでMeCNを加え、次いで、セライトを通して濾過し、濃縮した。この残留物を少量のDMFに加えて加熱し、冷却し、濾過し、逆相クロマトグラフィー(30%~75%MeCN/水/0.1%TFA)で精製した。生成物画分を凍結乾燥し、ふわふわした白色の固体として28-2を得た(12.8mg、18%)。MH+=392.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.40 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.11 (1H, dd, J=2.0, 9.2 Hz), 7.92 - 7.81 (2H, m), 7.22 (1H, t, J=6.3 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.04 - 7.00 (1H, m), 5.00 - 4.80 (1H, m), 3.60 - 3.51 (2H, m), 3.01 (2H, t, J=7.4 Hz), 1.35 (3H, dd, J=6.2, 24.0 Hz).
29-3の合成:5-[5-(2-メトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,3-ジヒドロ-2,1-ベンゾオキサゾール-3-オン
窒素パージした水素化ボトルに、10%Pd/C(12mg)を入れ、これをEtOHで湿潤させた。EtOH(25mL)およびEtOAc(20mL)中の29-1(メチル5-[5-(2-メトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-2-ニトロベンゾエート、Wuxiの1,3,4-オキサジアゾール実験に従って製造、112mg、0.281)の懸濁液を48psi H2で水素化した。30分後、反応物を濾過し、濃縮して固体29-2を得(113mg、105%)、これをさらに精製せずに使用した。MH+=342.1。
DMF(2mL)中の29-2(47mg、0.132mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.1mL)を加え、次いで水(0.2mL)を加え、得られた溶液を室温で60時間攪拌した。反応混合物をそのまま逆相クロマトグラフィー(20%~65%MeCN/水/0.1%TFA)で精製し、29-3を得た(8mg、14%)。MH+=310.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.52 (1H, s), 8.42 - 8.38 (2H, m), 8.03 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.65 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.17 (1H, t, J=6.9 Hz), 3.96 (3H, s).
30-1の合成:5-[5-(2-メトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2,1-ベンゾオキサゾール-3-オン
DMF(0.5mL)中の29-2(8mg、0.019mmol)の溶液に、炭酸カリウム(2.6mg、0.019mmol)を加え、続いてヨウ化メチル(4.0mg、0.028mmol)を加え、得られた溶液を100℃まで15分間加熱した。この反応物を室温まで冷まし、濾過し、そのまま逆相クロマトグラフィー(25%~75%MeCN/水/0.1%TFA)で精製し、白色の固体として30-1を得た(5.3mg、64%)。MH+=324.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.40 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.32 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.58 (1H, t, J=8.3 Hz),
7.25 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.10 (1H, t, J=7.7 Hz), 3.89 (3H, s), 3.49 (3H, s).
7.25 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.10 (1H, t, J=7.7 Hz), 3.89 (3H, s), 3.49 (3H, s).
32-2の合成:N-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボキシイミダミド
エタノール(5mL)中の2-オキソインドリン-5-カルボニトリル(200mg、1.26mmol、1当量)の混合物に、ヒドロキシルアミンの塩酸塩(176mg、2.53mmol、2.0当量)およびジイロプロピルエチルアミン(327mg、2.53mmol、2.0当量)を20℃の窒素雰囲気下で添加した。次いで、この混合物を90℃まで加熱し、16時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、白色の固体が析出した。この懸濁液を濾過し、白色の固体を真空下で乾燥させて生成物32-2を得た(210mg、収率83%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.46 (br, s, 1H), 9.45 (br, s, 1H), 7.51 (s, 1H),
7.50 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.70 (br, s, 2H), 3.49 (s,
2H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.46 (br, s, 1H), 9.45 (br, s, 1H), 7.51 (s, 1H),
7.50 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.70 (br, s, 2H), 3.49 (s,
2H).
33-1の合成:2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-5-[3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゾニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の3-シアノ-4-(シクロプロピルメチルアミノ)安息香酸(107mg、496μmol、1.2当量)の混合物に、HOBt(67.0mg、496μmol、1.2当量)およびEDCI(95.1mg、496μmol、1.2当量)を20℃で加えた。この混合物を30分間攪拌してから、N-ヒドロキシ-2-オキソ-インドリン-5-カルボキサミジン(79mg、413μmol、1当量)を加え、次いで、得られた混合物を150℃まで加熱し、1時間攪拌した。冷却した反応混合物をそのまま分取HPLC(カラム:Boston Green ODS
150×30 5μ;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:47%~77%、10分)で精製し、生成物33-1を得た(20mg、収率12%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.73 (br, s, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.17 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.16 - 1.13 (m, 1H), 0.52 - 0.47 (m, 2H), 0.33 - 0.29 (
m, 2H).
150×30 5μ;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:47%~77%、10分)で精製し、生成物33-1を得た(20mg、収率12%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.73 (br, s, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.17 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.16 - 1.13 (m, 1H), 0.52 - 0.47 (m, 2H), 0.33 - 0.29 (
m, 2H).
35-2の合成:3-シアノ-4-[(シクロプロピルメチル)アミノ]安息香酸
ジメチルスルホキシド(30mL)中の3-シアノ-4-フルオロ-安息香酸(5g、30.3mmol、1当量)およびシクロプロピルメタンアミン(5.38g、75.7mmol、2.5当量)の混合物に、炭酸カリウム(12.6g、90.8mmol、3当量)を20℃で加えた。次いで、この混合物を100℃まで加熱し、16時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を水(50mL)で希釈し、塩酸溶液(2N)で酸性化してpH=4~5にした。黄色の固体が析出し、この懸濁液を濾過し、固体を水(50mL×3)で洗浄した。この固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物35-2を得た(5g、収率73%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.82 (m, 1H), 3.13 (t, J = 6.0, 2H), 1.16 - 1.06 (m, 1H), 0.49 - 0.44 (m, 2H), 0.29 - 0.25 (m, 2H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.82 (m, 1H), 3.13 (t, J = 6.0, 2H), 1.16 - 1.06 (m, 1H), 0.49 - 0.44 (m, 2H), 0.29 - 0.25 (m, 2H).
36-2の合成:5-[3-(1H-インドール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-[(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]ベンゾニトリル
ジクロロメタン(10.0mL)中のtert-ブチル5-[5-[4-(アリルアミノ)-3-シアノ-フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]インドール-1-カルボキシレート(60.0mg、136μmol、1.00当量)の混合物に、トリフルオロ酢酸(770mg、6.75mmol、50当量)を20℃の窒素雰囲気下で加えた。この混合物を20℃で16時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取HPLC(カラム:Gemini 150x25 5μ;移動相:[水(0.05%v/v水酸化アンモニウム)-ACN];B%:47%~77%、12分)で精製し、白色の固体として生成物36-2を得た(15mg、収率30%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.94 - 5.85 (m, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 2H), 3.97 (s, 1H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.94 - 5.85 (m, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 2H), 3.97 (s, 1H).
38-1の合成:4-(シクロペンチルアミノ)-3-ニトロベンゾニトリル
1の製造:THF(20.00mL)中の4-フルオロ-3-ニトロ-ベンゾニトリル(1.00g、6.02mmol、1.00当量)およびシクロペンタンアミン(767mg、9.03mmol、1.50当量)の溶液に、DIEA(1.95g、15.05mmol、2.63mL、2.50当量)を加え、この混合物を10℃で16時間攪拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、H2O(50mL)で希釈し、DCM(50mL×2)で抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。黄色の固体として化合物4-(シクロペンチルアミノ)-3-ニトロベンゾニトリルを得(1.36g、5.91mmol、収率98.10%)、これをそのまま次の工程で使用した。
38-2の合成:3-アミノ-4-(シクロペンチルアミノ)ベンゾニトリル
2の製造:MeOH(150.00mL)中の4-(シクロペンチルアミノ)-3-ニトロ-ベンゾニトリル(5.00g、21.62mmol、1.00当量)の溶液に、Pd/C(1.00g、4.32mmol、純度10%、0.20当量)を加えた。次いで
、この混合物を20℃のH2(50psi)下で12時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、黒色の固体として3-アミノ-4-(シクロペンチルアミノ)ベンゾニトリルを得(4.20g、20.87mmol、収率96.52%)、これをそのまま次の工程で使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.77 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.7
Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 2.18 - 2.06
(m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H).
、この混合物を20℃のH2(50psi)下で12時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、黒色の固体として3-アミノ-4-(シクロペンチルアミノ)ベンゾニトリルを得(4.20g、20.87mmol、収率96.52%)、これをそのまま次の工程で使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.77 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.7
Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 2.18 - 2.06
(m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H).
38-4の合成:1-シクロペンチル-N-ヒドロキシ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキシイミダミド
3の製造:エタノール(15.00mL)中の1-シクロペンチルベンゾトリアゾール-5-カルボニトリル(1.50g、7.07mmol)の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(736.64mg、10.60mmol)およびDIPEA(2.01g、15.55mmol、2.72mL)を加えた。次いで、この混合物を70℃で4時間攪拌した。この混合物を濾過し、白色の固体として1-シクロペンチル-N-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミジンを得た(1.20g、4.89mmol、収率69.20%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.77 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.34 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.77 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.34 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H).
42-2の合成:5-[5-(2-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1-シクロペンチル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール
DMF(4.00mL)中の3-メチル安息香酸(66.61mg、489.24μmol)の溶液に、EDCI(93.79mg、489.24μmol)およびHOBt(66.11mg、489.24μmol)を加えた。この混合物を20℃で1時間攪拌し、1-シクロペンチル-N-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミジン(100.00mg、407.70μmol)をこの混合物に加えた。次いで、この混合物を120℃のN2下で12時間攪拌した。この混合物を水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機層をブライン(40mL)で洗浄し、Na2
SO4で脱水し、濃縮乾固した。この残留物を分取HPLC(TFA)で精製し、白色の固体としてt3-(1-シクロペンチルベンゾトリアゾール-5-イル)-5-(m-トリル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た(96.00mg、277.94μmol
、収率68.17%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.93 (s, 1H), 8.30 (dd, J=1.3,
8.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 5.22 (五重線, J=7.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 2H).
SO4で脱水し、濃縮乾固した。この残留物を分取HPLC(TFA)で精製し、白色の固体としてt3-(1-シクロペンチルベンゾトリアゾール-5-イル)-5-(m-トリル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た(96.00mg、277.94μmol
、収率68.17%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.93 (s, 1H), 8.30 (dd, J=1.3,
8.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 5.22 (五重線, J=7.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 2H).
44-2の合成:2-{5-[5-(2-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル}酢酸
ジオキサン(2.00mL)およびH2O(2.00mL)中のメチル2-[5-[5-(2-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゾトリアゾール-1-イル]アセテート(40.00mg、96.57μmol、1.00当量)の溶液に、NaOH(15.45mg、386.28μmol、4.00当量)を加えた。次いで、この混合物を20℃で12時間攪拌した。この混合物をHCl(1N)でpH=2~3に調整し、酢酸エチル(15mL×2)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮して、白色の固体として2-[5-[5-(2-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゾトリアゾール-1-イル]酢酸を得た(17.30mg、43.23μmol、収率44.76%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.70 (s, 1H), 8.26 (m, 3H), 7.93 (m, 2H), 7.66 (m,
2H), 5.24 (br s, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.70 (s, 1H), 8.26 (m, 3H), 7.93 (m, 2H), 7.66 (m,
2H), 5.24 (br s, 2H)
45-1の合成:2-{5-[5-(2-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル}エタン-1-オール
THF(1.00mL)中のメチル2-[5-[5-(2-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゾトリアゾール-1-イル]アセテート(50.00mg、120.71μmol、1.00当量)の溶液に、LiBH4(5.26mg、241.42μmol、2.00当量)を加え、10℃で16時間攪拌した。この混合物をH2O(20mL)で希釈し、EA(30mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。この残留物を分取HPLC(TFA条件
)で精製し、白色の固体として2-[5-[5-(2-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゾトリアゾール-1-イル]エタノールを得た(10.00mg、25.89μmol、収率21.45%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.74 (s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.25 (dd, J=1.1, 8.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=1.9, 7.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.01 - 7.92 (m,
1H), 7.74 - 7.60 (m, 2H), 4.84 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.93 (t, J=5.1 Hz, 2H).
)で精製し、白色の固体として2-[5-[5-(2-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゾトリアゾール-1-イル]エタノールを得た(10.00mg、25.89μmol、収率21.45%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.74 (s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.25 (dd, J=1.1, 8.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=1.9, 7.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.01 - 7.92 (m,
1H), 7.74 - 7.60 (m, 2H), 4.84 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.93 (t, J=5.1 Hz, 2H).
46-1の合成:3-(2-イソプロポキシフェニル)-5-(1-イソプロピルインドール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
DMF(2.00mL)中のN-ヒドロキシ-2-イソプロポキシ-ベンズアミジン(90.00mg、393.86μmol、1.00当量)の溶液に、1-イソプロピルイ
ンドール-5-カルボン酸(80.05mg、393.86μmol、1.00当量)、HOBt(63.86mg、472.63μmol、1.20当量)、およびEDCI(90.60mg、472.63μmol、1.20当量)を加え、この反応物を120℃で12時間攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮した。この残留物を分取HPLCで精製し、黄色の油として3-(2-イソプロポキシフェニル)-5-(1-イソプロピルインドール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た(26.00mg、71.93μmol、収率18.26%、純度98.9%)。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.56 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.10 (dt, J=1.7, 8.6 Hz, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.35 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.69 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.65 (m, 2H), 1.60 (d, J=6.7 Hz, 7H), 1.46 (d, J=6.1
Hz, 6H).
ンドール-5-カルボン酸(80.05mg、393.86μmol、1.00当量)、HOBt(63.86mg、472.63μmol、1.20当量)、およびEDCI(90.60mg、472.63μmol、1.20当量)を加え、この反応物を120℃で12時間攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮した。この残留物を分取HPLCで精製し、黄色の油として3-(2-イソプロポキシフェニル)-5-(1-イソプロピルインドール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た(26.00mg、71.93μmol、収率18.26%、純度98.9%)。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.56 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.10 (dt, J=1.7, 8.6 Hz, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.35 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.69 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.65 (m, 2H), 1.60 (d, J=6.7 Hz, 7H), 1.46 (d, J=6.1
Hz, 6H).
48-2の合成:5-[3-(2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール
DMF(1.00mL)中の1-イソプロピルベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(100.00mg、487.31μmol、1.00当量)の溶液に、HOBt(79.01mg、584.77μmol、1.20当量)およびEDCI(112.10mg、584.77μmol、1.20当量)を加えた。この混合物を10℃で0.5時間攪拌してから、N-ヒドロキシ-2-メトキシ-ベンズアミジン(80.98mg、487.31μmol、1.00当量)を加え、120℃で12時間攪拌した。この混合物をH2O(20mL)で希釈し、EA(30mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。この残留物を分取HPLC(カラム:Welch Ultimate AQ-C18 150×30mm×5μm;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:50%~80%、13分)で精製し、白色の固体として5-(1-イソプロピルベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た(110.00mg、328.01μmol、収率67.31%)。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.99 (s, 1H), 8.36 (dd, J=1.2, 8.7 Hz, 1H),
8.17 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.20
- 7.05 (m, 2H), 5.16 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.81 (d, J=6.8 Hz, 6H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.99 (s, 1H), 8.36 (dd, J=1.2, 8.7 Hz, 1H),
8.17 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.20
- 7.05 (m, 2H), 5.16 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.81 (d, J=6.8 Hz, 6H).
49-1の合成:1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボチオアミド
HCl/ジオキサン(100mL、4M)中の1-イソプロピルベンゾトリアゾール-5-カルボニトリル(2g、10.74mmol、1当量)に、チオアセトアミド(1.61g、21.48mmol、2当量)を加え、110℃で2時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=2/1~1/1)で精製し、黄色の固体として1-イソプロピルベンゾトリアゾール-5-カルボチオアミドを得た(2.1g、9.53mmol、収率88.76%)。
51-2の合成:5-{5-[2-(メチル-λ3-オキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール
DMF(3mL)中の1-イソプロピルベンゾトリアゾール-5-カルボチオアミド(300mg、1.36mmol、1当量)に、Cs2CO3(443.71mg、1.36mmol、1.00当量)および2-ブロモ-1-(2-メトキシフェニル)エタノン(311.95mg、1.36mmol、1当量)を加えた。この混合物を100℃で12時間攪拌した。この残留物を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150×25 5μ;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:60%~90%、10分)で精製し、黄色の固体として2-(1-イソプロピルベンゾトリアゾール-5-イル)-5-(2-メトキシフェニル)チアゾールを得た(190mg、509.65μmol、収率37.42%、純度94%)。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.60 (s, 1H), 8.37 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H),
8.22 (dd, J=1.1, 8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.23
(m, 1H), 7.05 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.04 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.70 (d, J=6.7 Hz, 6H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.60 (s, 1H), 8.37 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H),
8.22 (dd, J=1.1, 8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.23
(m, 1H), 7.05 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.04 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.70 (d, J=6.7 Hz, 6H).
52-1の合成:1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド:
HOAc(10mL)中の46-1(1.0g、5.4mmol)の溶液に、H2SO4(0.5mL)を加え、反応物をMW中、120℃で90分間加熱し、一晩冷ました。反応混合物を氷上に注入し、中和し、EtOAcで抽出した。溶媒を蒸発させて、暗色の固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中アセトン10~50%)により残留物を得、これを少量のアセトンと共に粉砕し、濾過によりオフホワイトの固体を回収し、表題化合物(52-1)を得た(0.5g、45%)。
HOAc(10mL)中の46-1(1.0g、5.4mmol)の溶液に、H2SO4(0.5mL)を加え、反応物をMW中、120℃で90分間加熱し、一晩冷ました。反応混合物を氷上に注入し、中和し、EtOAcで抽出した。溶媒を蒸発させて、暗色の固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中アセトン10~50%)により残留物を得、これを少量のアセトンと共に粉砕し、濾過によりオフホワイトの固体を回収し、表題化合物(52-1)を得た(0.5g、45%)。
52-3の合成:5-(4-フェニル-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール:52-1(50mg、0.25mmol)と52-2(51mg、0.25mmol)の混合物に、AgSbF6(86 0.25mmol)を加え、この混合物を90℃まで約3時間加熱し、その後室温まで冷ました。反応物をNaHCO3およびCH2Cl2で後処理した。有機層を分離し、蒸発させて暗色の油を得た。残留物をクロマトグラフィー(CH2Cl2中MeOH
0~5%)にかけて残留物を得、これを逆相HPLCでさらに精製した。適当な画分を合わせて凍結乾燥し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(7mg、10%)。
0~5%)にかけて残留物を得、これを逆相HPLCでさらに精製した。適当な画分を合わせて凍結乾燥し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(7mg、10%)。
5-(2-メトキシフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン 53-2の合成:CH2Cl2(50mL)中の53-1(1.9g、10.0mmol)の溶液に、DMF(0.2mL)を加え、続いて、塩化オキサリル(1.7mL、20.0mmol)を少しずつ加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発させた。残留物にチオセミカルバジド(1.1g、15mmol)を加え、続いて、POCl3(2.8mL、30mmol)を加え、反応混合物を90℃まで加熱した。約45分~1時間後、加熱を停止し、一晩冷ました。氷でクエンチし、K2CO3およびEtOAcで後処理した。有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および蒸発により黄色の残留物を得、これをCH2Cl2と共に粉砕し、ベージュ色の固体として表題化合物を回収した(0.9g、43%)。この物質をそのまま次の工程で使用した。
2-ブロモ-5-(2-メトキシフェニル)-1,3,4-チアジアゾール 53-3の合成:MeCN(30mL)中の亜硝酸t-ブチル(0.9mL、9.6mmol)およびCuBr2(2.2g、9.6mmol)の混合物を10分間攪拌してから、53-2(0.9g、1.76mmol)を2回に分けて加えた。約1時間攪拌してから、真空下で溶媒を除去した。残留物をEtOAcに懸濁させ、1N HCl、続いてブラインで2回洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および蒸発により、黄色がかったオレンジ色の固体として表題化合物を得た(1g、86%)。
5-[5-(2-メトキシフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール 53-4の合成:DMF(4mL)と水(1mL)の混合物中で、52-3(95mg、0.25mmol)、14-5(45mg、0.3mmol)、K3PO4(132mg、0.625mmol)、およびPd(Ph3P)4(58mg、0.05mmol)を混合した。MW中、120℃まで30分間加熱した。溶液を蒸発させて残留物を得、これをシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc0~30%)にかけた。適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発させた。この残留物を逆相HPLCでさらに精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(30mg、20%)。
2-{3-[1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-イル]-1,2,4-チアジアゾール-5-イル}フェノール 53-5の合成:53-4(40mg、0.11mmol)をHRに溶解し、120℃まで加熱した。約48時間後、出発物質は消失した。NaHCO3で中和した。残留物を逆相HPLCで精製し、表題化合物を得た(10mg、22%)。[M+H]+:338.0
54-3の合成:4-アミノ-3-(3-エチル-3-ヒドロキシペンタ-1-イン-1-イル)ベンゾニトリル
DMF(7mL)およびTEA(2.18g、21.55mmol、3mL、4.25当量)中の化合物54-1(1g、5.08mmol、1当量)の溶液に、化合物54-2(683.15mg、6.09mmol、783.43μL、1.2当量)、CuI(48.33mg、253.77μmol、0.05当量)、およびPd(PPh3)2Cl2(178.12mg、253.77μmol、0.05当量)を加えた。この混合物を90℃の窒素雰囲気下で3時間攪拌した。TLCにより、新しい1つのスポットの形成が示された。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)で精製し、黄色の油として化合物3を得た(1g、収率:86%)。1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ = 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 2.95 (s, 1 H), 2.88 (s, 1 H), 2.32 (s, 1 H), 1.85 - 1.70 (m, 4 H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 6 H).
DMF(7mL)およびTEA(2.18g、21.55mmol、3mL、4.25当量)中の化合物54-1(1g、5.08mmol、1当量)の溶液に、化合物54-2(683.15mg、6.09mmol、783.43μL、1.2当量)、CuI(48.33mg、253.77μmol、0.05当量)、およびPd(PPh3)2Cl2(178.12mg、253.77μmol、0.05当量)を加えた。この混合物を90℃の窒素雰囲気下で3時間攪拌した。TLCにより、新しい1つのスポットの形成が示された。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)で精製し、黄色の油として化合物3を得た(1g、収率:86%)。1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ = 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 2.95 (s, 1 H), 2.88 (s, 1 H), 2.32 (s, 1 H), 1.85 - 1.70 (m, 4 H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 6 H).
54-4の合成:2,2-ジエチル-4-オキソ-1,3-ジヒドロキノリン-6-カルボン酸
濃塩酸溶液(1mL)および酢酸(1mL)中の化合物54-3(300mg、1.31mmol)の混合物を115℃で3時間攪拌した。この混合物を1N水酸化ナトリウム溶液でpH=10まで塩基性にし、EtOAc(20mL×3)で洗浄し、水相を1N塩酸溶液でpH=3まで酸性にし、濾過し、濾液ケーキを水(10mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色の固体として化合物54-4を得た(35mg、収率:11%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.08 (br. s, 1 H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.73 (s, 1 H), 1.36 - 1.19 (m, 4 H), 0.58 (t, J = 7.4 Hz, 6 H).
濃塩酸溶液(1mL)および酢酸(1mL)中の化合物54-3(300mg、1.31mmol)の混合物を115℃で3時間攪拌した。この混合物を1N水酸化ナトリウム溶液でpH=10まで塩基性にし、EtOAc(20mL×3)で洗浄し、水相を1N塩酸溶液でpH=3まで酸性にし、濾過し、濾液ケーキを水(10mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色の固体として化合物54-4を得た(35mg、収率:11%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.08 (br. s, 1 H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.73 (s, 1 H), 1.36 - 1.19 (m, 4 H), 0.58 (t, J = 7.4 Hz, 6 H).
55-1の合成:2,2-ジエチル-6-[3-(チオフェン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1,3-ジヒドロキノリン-4-オン
DMF(1mL)中の化合物54-4(100mg、404.39μmol、1当量)の溶液に、HOBt(65.57mg、485.26μmol、1.2当量)およびEDCI(93.02mg、485.26μmol、1.2当量)を加えた。20℃で30分間攪拌した後、化合物55-2(63.24mg、444.82μmol、1.1当量)を加え、さらに30分間攪拌した。次いで、この混合物を120℃まで加熱し、2時間攪拌した。この混合物をEA(20mL)と共に粉砕し、濾過し、EA(10mL)で洗浄し、この残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:50%~80%、13分)で精製し、オレンジ色の固体として55-1を得た(45mg、収率:29%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.36 - 8.27 (m, 2 H), 7.96 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 3.0, 5.0 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 2.59 (s, 2 H), 1.67 - 1.48 (m, 4 H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6 H).
57-2の合成:N-(2-ヒドロキシ-6-メトキシフェニル)-1-(2-メチルプロピル)-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド
DMF(3mL)中の化合物57-1(100mg、487.30μmol、1当量)の溶液に、HOBt(65.85mg、487.30μmol、1当量)およびEDCI
(112.10mg、584.76μmol、1.2当量)を加えた。この添加後、この混合物を20℃で0.5時間攪拌してから化合物57-4(81.37mg、584.76μmol、1.2当量)を加え、この混合物を20℃でさらに12時間攪拌した。LCMSにより、化合物57-1が消費されたことが示され、所望のMSの主要ピークが検出された。この混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(15mL×2)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、茶色の油として化合物57-2を得(159mg、未精製)、これをさらに精製せずに、そのまま次の工程で使用した。LCMS:327.2[M+1]
DMF(3mL)中の化合物57-1(100mg、487.30μmol、1当量)の溶液に、HOBt(65.85mg、487.30μmol、1当量)およびEDCI
(112.10mg、584.76μmol、1.2当量)を加えた。この添加後、この混合物を20℃で0.5時間攪拌してから化合物57-4(81.37mg、584.76μmol、1.2当量)を加え、この混合物を20℃でさらに12時間攪拌した。LCMSにより、化合物57-1が消費されたことが示され、所望のMSの主要ピークが検出された。この混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(15mL×2)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、茶色の油として化合物57-2を得(159mg、未精製)、これをさらに精製せずに、そのまま次の工程で使用した。LCMS:327.2[M+1]
57-3の合成:5-(4-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-1-(2-メチルプロピル)-1,2,3-ベンゾトリアゾール
キシレン(10mL)中の化合物57-2(159mg、未精製)の溶液に、TsOH・H2O(370.70mg、1.95mmol、4当量)を加えた。この添加後、混合物を120℃で2時間攪拌した。LCMSにより、化合物57-2が消費されたことが示され、所望のMSの主要ピークが検出された。この混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex
Synergi C18 150×25×10μm;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:42%~72%、10分)で精製し、灰色の固体として57-3を得た(53mg、収率:35%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.95 (s, 1 H), 8.51 (dd, J = 1.1, 8.8 Hz, 1 H), 7.69
(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.37 - 7.31 (m, 1 H), 7.28 - 7.27 (m, 1 H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.18 - 5.08 (m, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 1.80 (s, 3 H), 1.78 (s, 3 H)
キシレン(10mL)中の化合物57-2(159mg、未精製)の溶液に、TsOH・H2O(370.70mg、1.95mmol、4当量)を加えた。この添加後、混合物を120℃で2時間攪拌した。LCMSにより、化合物57-2が消費されたことが示され、所望のMSの主要ピークが検出された。この混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex
Synergi C18 150×25×10μm;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:42%~72%、10分)で精製し、灰色の固体として57-3を得た(53mg、収率:35%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.95 (s, 1 H), 8.51 (dd, J = 1.1, 8.8 Hz, 1 H), 7.69
(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.37 - 7.31 (m, 1 H), 7.28 - 7.27 (m, 1 H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.18 - 5.08 (m, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 1.80 (s, 3 H), 1.78 (s, 3 H)
58-2の合成:N-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-1-イソプロピル-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド
ピリジン(3mL)中の化合物58-1(200mg、989.86μmol、1当量)、化合物58-1(243.76mg、1.19mmol、1.2当量)、およびEDCI(284.64mg、1.48mmol、1.5当量)の混合物を20℃で12時間攪拌した。この混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、1N塩酸溶液(20mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物を分取TLC(PE:EA=3:1)で精製し、茶色の油として化合物58-2を得た(150mg、収率:38%)。LCMS:391.1[M+1]
ピリジン(3mL)中の化合物58-1(200mg、989.86μmol、1当量)、化合物58-1(243.76mg、1.19mmol、1.2当量)、およびEDCI(284.64mg、1.48mmol、1.5当量)の混合物を20℃で12時間攪拌した。この混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、1N塩酸溶液(20mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物を分取TLC(PE:EA=3:1)で精製し、茶色の油として化合物58-2を得た(150mg、収率:38%)。LCMS:391.1[M+1]
58-3の合成:1-イソプロピル-5-(7-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-1,2,3-ベンゾトリアゾール
DME(2mL)中の化合物58-2(50mg、128.45μmol、1当量)、
1,10-フェナントロリン(2.31mg、12.85μmol、0.1当量)、Cs2CO3(62.78mg、192.68μmol、1.5当量)、およびCuI(1.22mg、6.42μmol、0.05当量)の混合物を85℃まで加熱し、窒素雰囲気下で12時間攪拌した。この混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:45%~75%、12分)で精製し、灰色の固体として58-3を得た(8mg、収率:19%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.76 (s, 1 H), 8.32 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.44 - 7.28 (m, 2 H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.29 (七重線, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 6 H).
DME(2mL)中の化合物58-2(50mg、128.45μmol、1当量)、
1,10-フェナントロリン(2.31mg、12.85μmol、0.1当量)、Cs2CO3(62.78mg、192.68μmol、1.5当量)、およびCuI(1.22mg、6.42μmol、0.05当量)の混合物を85℃まで加熱し、窒素雰囲気下で12時間攪拌した。この混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:45%~75%、12分)で精製し、灰色の固体として58-3を得た(8mg、収率:19%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.76 (s, 1 H), 8.32 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.44 - 7.28 (m, 2 H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.29 (七重線, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 6 H).
59-3の合成:1-イソプロピル-5-(6-メトキシ-4-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-1,2,3-ベンゾトリアゾール
58-2の製造手順に従って製造した化合物59-2(1-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド)(50mg、154.14μmol、1当量)のo-キシレン(2mL)中の溶液に、Cu(OTf)2(11.12mg、30.83μmol、0.2当量)を加えた。この反応物を130℃の酸素雰囲気下で16時間攪拌した。この混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物を分取TLC(PE:EA=4:1)で精製し、黄色の固体として59-3を得た(1.1mg、収率:2%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.80 (s, 1 H), 8.33 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1 H), 7.59
(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.16 - 4.93 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
58-2の製造手順に従って製造した化合物59-2(1-イソプロピル-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド)(50mg、154.14μmol、1当量)のo-キシレン(2mL)中の溶液に、Cu(OTf)2(11.12mg、30.83μmol、0.2当量)を加えた。この反応物を130℃の酸素雰囲気下で16時間攪拌した。この混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物を分取TLC(PE:EA=4:1)で精製し、黄色の固体として59-3を得た(1.1mg、収率:2%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.80 (s, 1 H), 8.33 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1 H), 7.59
(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.16 - 4.93 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
化合物のインビトロ活性
EA-β-アレスチン2とC末端をProlink(商標)で標識したヒトスフィンゴシン-1-リン酸受容体1(NM_001400、S1P1)とを共発現する安定クローンチャイニーズハムスター卵巣K1(CHO-K1)細胞をDiscoverX Corporationから購入した(カタログ番号:93-0207C2)。
EA-β-アレスチン2とC末端をProlink(商標)で標識したヒトスフィンゴシン-1-リン酸受容体1(NM_001400、S1P1)とを共発現する安定クローンチャイニーズハムスター卵巣K1(CHO-K1)細胞をDiscoverX Corporationから購入した(カタログ番号:93-0207C2)。
細胞培養およびアッセイプレーティング
37℃および5%CO2の加湿型CO2・温度制御式インキュベーター中、細胞株をAssayComplete(商標) Media 6(DiscoverX Corporation、カタログ番号:920018GF2)で培養した。アッセイプレーティン
グを開始するために、細胞をダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(CellGro、カタログ番号:21-031-CV)で洗浄し、CellStripper(Cellgro、カタログ番号:25-056-CI)とのインキュベーション(37℃、5分)により、培養フラスコから取り出した。取り出した細胞をAssayComplete(商標) Cell Plating 11試薬(DiscoverX Corporation、カタログ番号:93-0563R11B)に1ミリリットル当たり250,000細胞まで再懸濁させ、白色不透明の384ウェルプレート(Greiner Bio-One、商品番号:20-784080)に、1ウェル当たり5,000細胞でプレーティングした。プレーティングした細胞を37℃および5%CO2の加湿型CO2・温度制御式インキュベーターで一晩インキュベートした。
37℃および5%CO2の加湿型CO2・温度制御式インキュベーター中、細胞株をAssayComplete(商標) Media 6(DiscoverX Corporation、カタログ番号:920018GF2)で培養した。アッセイプレーティン
グを開始するために、細胞をダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(CellGro、カタログ番号:21-031-CV)で洗浄し、CellStripper(Cellgro、カタログ番号:25-056-CI)とのインキュベーション(37℃、5分)により、培養フラスコから取り出した。取り出した細胞をAssayComplete(商標) Cell Plating 11試薬(DiscoverX Corporation、カタログ番号:93-0563R11B)に1ミリリットル当たり250,000細胞まで再懸濁させ、白色不透明の384ウェルプレート(Greiner Bio-One、商品番号:20-784080)に、1ウェル当たり5,000細胞でプレーティングした。プレーティングした細胞を37℃および5%CO2の加湿型CO2・温度制御式インキュベーターで一晩インキュベートした。
cAMP産生阻害の検出
アゴニスト誘導性Gタンパク質反応は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)技術に基づくHTRF(登録商標) cAMP HiRangeキット(CisBio、カタログ番号:62AM6PEJ)を用いて、細胞内cAMPの変化を測定することによって判定した。AssayComplete(商標) Cell Plating
11試薬を除去し、イソブチル-メチル-キサンチン(IBMX;500μM;Tocris Bioscience、カタログ番号:2845)およびNKH-477(1.5μM;Tocris Bioscience、カタログ番号:1603)を所望の濃度の試験化合物または対照化合物と共に含むHam’s F-12(CellGro、カタログ番号:10-080-CM)に置き換えた。37℃および5%CO2の加湿型CO2・温度制御式インキュベーターで30分間インキュベートした後、製造者の説明書に従って、cAMP HiRangeキットの構成要素を添加した。室温で1時間インキュベートした後、BMG PheraStarマイクロプレートリーダーにより、プレートを分析した。665nmでの蛍光発光の620nmでの蛍光発光に対する比率として、反応を測定した。
アゴニスト誘導性Gタンパク質反応は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)技術に基づくHTRF(登録商標) cAMP HiRangeキット(CisBio、カタログ番号:62AM6PEJ)を用いて、細胞内cAMPの変化を測定することによって判定した。AssayComplete(商標) Cell Plating
11試薬を除去し、イソブチル-メチル-キサンチン(IBMX;500μM;Tocris Bioscience、カタログ番号:2845)およびNKH-477(1.5μM;Tocris Bioscience、カタログ番号:1603)を所望の濃度の試験化合物または対照化合物と共に含むHam’s F-12(CellGro、カタログ番号:10-080-CM)に置き換えた。37℃および5%CO2の加湿型CO2・温度制御式インキュベーターで30分間インキュベートした後、製造者の説明書に従って、cAMP HiRangeキットの構成要素を添加した。室温で1時間インキュベートした後、BMG PheraStarマイクロプレートリーダーにより、プレートを分析した。665nmでの蛍光発光の620nmでの蛍光発光に対する比率として、反応を測定した。
β-アレスチン2リクルートメントアッセイ
β-アレスチンPathHunter(登録商標)検出キット(DiscoverX Corporation、カタログ番号:93-0001)を用いて、スフィンゴシン-1-リン酸1受容体へのアゴニスト誘導性β-アレスチン2リクルートメントを判定した。このシステムでは、β-アレスチン2は、β-ガラクトシダーゼのN末端欠失変異体(酵素アクセプターまたはEAと称される)に融合され、目的のGPCRのC末端は、ProLink(商標)と称されるより小さい(42アミノ酸)、弱い相補性の断片15に融合される。これらの融合タンパク質を安定的に発現する細胞では、コグネートアゴニストによる刺激により、β-アレスチン2とProlink(商標)標識GPCRとの相互作用がもたらされる。これは、2つのβ-ガラクトシダーゼ断片の補完をもたらし、その結果、β-ガラクトシダーゼ活性を有する機能酵素が形成される。AssayComplet(商標) Cell Plating 11試薬を除去し、IBMX(500μM)およびNKH-477(1.5μM)を所望の濃度の試験化合物または対照化合物と共に含むHam’s F-12に置き換えた。37℃および5%CO2の加湿型CO2・温度制御式インキュベーターで60分間インキュベートした後、製造者の説明書に従って、β-アレスチンPathHunter(登録商標)検出キットの構成要素を添加した。室温で1時間インキュベートした後、BMG PheraStarマイクロプレートリーダーにより、プレートを分析した。
β-アレスチンPathHunter(登録商標)検出キット(DiscoverX Corporation、カタログ番号:93-0001)を用いて、スフィンゴシン-1-リン酸1受容体へのアゴニスト誘導性β-アレスチン2リクルートメントを判定した。このシステムでは、β-アレスチン2は、β-ガラクトシダーゼのN末端欠失変異体(酵素アクセプターまたはEAと称される)に融合され、目的のGPCRのC末端は、ProLink(商標)と称されるより小さい(42アミノ酸)、弱い相補性の断片15に融合される。これらの融合タンパク質を安定的に発現する細胞では、コグネートアゴニストによる刺激により、β-アレスチン2とProlink(商標)標識GPCRとの相互作用がもたらされる。これは、2つのβ-ガラクトシダーゼ断片の補完をもたらし、その結果、β-ガラクトシダーゼ活性を有する機能酵素が形成される。AssayComplet(商標) Cell Plating 11試薬を除去し、IBMX(500μM)およびNKH-477(1.5μM)を所望の濃度の試験化合物または対照化合物と共に含むHam’s F-12に置き換えた。37℃および5%CO2の加湿型CO2・温度制御式インキュベーターで60分間インキュベートした後、製造者の説明書に従って、β-アレスチンPathHunter(登録商標)検出キットの構成要素を添加した。室温で1時間インキュベートした後、BMG PheraStarマイクロプレートリーダーにより、プレートを分析した。
活性表
本明細書に示す化合物は、本明細書に示すように、スフィンゴシン-1-リン酸1受容体の活性を調節することができた(cAMP産生およびのβ-アレスチン2リクルートメントの阻害)。下記の表に、「SPAN」と称する陽性対照と比較した化合物の有効性を
示す。これらの値は、スフィンゴシン-1-リン酸1受容体の既知のアゴニストであるフィンゴリモドに対して正規化した。表には、個々の受容体媒介活性の調節(cAMP産生およびのβ-アレスチン2リクルートメントの阻害)についての効力値(pEC50)も示す。この値は、各化合物について観察される最大有効性(またはSPAN)の半分をもたらすための推定濃度を表す。
本明細書に示す化合物は、本明細書に示すように、スフィンゴシン-1-リン酸1受容体の活性を調節することができた(cAMP産生およびのβ-アレスチン2リクルートメントの阻害)。下記の表に、「SPAN」と称する陽性対照と比較した化合物の有効性を
示す。これらの値は、スフィンゴシン-1-リン酸1受容体の既知のアゴニストであるフィンゴリモドに対して正規化した。表には、個々の受容体媒介活性の調節(cAMP産生およびのβ-アレスチン2リクルートメントの阻害)についての効力値(pEC50)も示す。この値は、各化合物について観察される最大有効性(またはSPAN)の半分をもたらすための推定濃度を表す。
S1P1受容体は、化学療法誘発末梢神経障害の処置に有効である
化学療法剤誘発末梢神経障害のマウスモデルにおいて、化合物の有効性をテストした。げっ歯類における化学療法剤の腹腔内(i.p.)注射は、感覚障害および疼痛を誘発することが示されているが、これは、そのような感覚が数日のうちに発症し数週間継続するヒトに見られるものと類似している。これらの研究では、c57bl/6マウスを試験環境に馴化させ、痛覚感受性のベースライン測定値を評価した。機械反応を判定するために、頻度法(frequency method)により、点状機械刺激に対する反応(機械痛覚過敏)の閾値をテストした。簡単に述べると、マウスの後肢の足底面を単一のvon Freyモノフィラメント(0.4g)でおよそ1~2秒刺激した。逃避反応があった場合、それを陽性反応として記録した。反応は、刺激時に足を上げるまたは振ることとして定義した。これを各マウスにつき10回ずつ繰り返した。各マウスの最終測定値は、10回の試行での刺激に対する無反応の割合(%)である。この刺激に対する無反応の割合(%)をMPE%に変換した。パクリタキセル誘発末梢神経障害については、1日目、3日目、5日目、および7日目の一連のPAC注射(6mg/kg、i.p.)を用いて、末梢神経障害を誘発した。PAC注射の開始からおよそ14日後、マウスの機械感受性を再評価した。50%以下の反応率を示したマウスは、試験化合物を用いた試験に含めることができる。試験日に、マウスに化合物を皮下投与または経口投与し、薬物投与の30分後(s.c.)または60分後(p.o.)に、頻度法により機械反応をテストした。データをMPE%として示した。オキサリプラチン誘発末梢神経障害については、1~5
日目の一連のOXA注射(4mg/kg、i.p.)を用いて、末梢神経障害を誘発した。PAC注射の開始からおよそ14日後、マウスの機械感受性を再評価した。50%以下の反応率を示したマウスは、試験化合物を用いた試験に含めることができる。試験日に、マウスに化合物を皮下投与し、薬物投与の30分後、頻度法により機械反応をテストした。データをMPE%として示した。化合物のうち1つまたはそれ以上は、化学療法誘発末梢神経障害の好転を示した。
化学療法剤誘発末梢神経障害のマウスモデルにおいて、化合物の有効性をテストした。げっ歯類における化学療法剤の腹腔内(i.p.)注射は、感覚障害および疼痛を誘発することが示されているが、これは、そのような感覚が数日のうちに発症し数週間継続するヒトに見られるものと類似している。これらの研究では、c57bl/6マウスを試験環境に馴化させ、痛覚感受性のベースライン測定値を評価した。機械反応を判定するために、頻度法(frequency method)により、点状機械刺激に対する反応(機械痛覚過敏)の閾値をテストした。簡単に述べると、マウスの後肢の足底面を単一のvon Freyモノフィラメント(0.4g)でおよそ1~2秒刺激した。逃避反応があった場合、それを陽性反応として記録した。反応は、刺激時に足を上げるまたは振ることとして定義した。これを各マウスにつき10回ずつ繰り返した。各マウスの最終測定値は、10回の試行での刺激に対する無反応の割合(%)である。この刺激に対する無反応の割合(%)をMPE%に変換した。パクリタキセル誘発末梢神経障害については、1日目、3日目、5日目、および7日目の一連のPAC注射(6mg/kg、i.p.)を用いて、末梢神経障害を誘発した。PAC注射の開始からおよそ14日後、マウスの機械感受性を再評価した。50%以下の反応率を示したマウスは、試験化合物を用いた試験に含めることができる。試験日に、マウスに化合物を皮下投与または経口投与し、薬物投与の30分後(s.c.)または60分後(p.o.)に、頻度法により機械反応をテストした。データをMPE%として示した。オキサリプラチン誘発末梢神経障害については、1~5
日目の一連のOXA注射(4mg/kg、i.p.)を用いて、末梢神経障害を誘発した。PAC注射の開始からおよそ14日後、マウスの機械感受性を再評価した。50%以下の反応率を示したマウスは、試験化合物を用いた試験に含めることができる。試験日に、マウスに化合物を皮下投与し、薬物投与の30分後、頻度法により機械反応をテストした。データをMPE%として示した。化合物のうち1つまたはそれ以上は、化学療法誘発末梢神経障害の好転を示した。
OXA誘発末梢神経障害の発生を予防する能力について、化合物をテストした。1~5日目のOXA注射と併せて、化合物を毎日15日間投与した(3mg/kg、s.c.)。16日目に、機械的アロディニアについて、マウスをテストした。試験化合物で処置したマウスは、末梢神経障害を示さなかった。例示的化合物のデータを下記に示す。
S1P1受容体化合物は、炎症および疼痛の処置に使用できる
ラットにおける、足底内完全フロイントアジュバントにより生じた接触性アロディニアの評価:
ラットは、行動試験の前に、少なくとも48時間動物施設に馴化させた。完全フロイントアジュバント(FCA)0.10mlの足底内注射(後肢の足底面への皮下注射、i.pl.)を投与することにより、炎症を誘発した。
ラットにおける、足底内完全フロイントアジュバントにより生じた接触性アロディニアの評価:
ラットは、行動試験の前に、少なくとも48時間動物施設に馴化させた。完全フロイントアジュバント(FCA)0.10mlの足底内注射(後肢の足底面への皮下注射、i.pl.)を投与することにより、炎症を誘発した。
実験は、CFA投与の24時間後に実施した。Randall-Selitto装置で、機械的アロディニアについてラットをテストした。炎症足を台座にのせ、その足を狙って徐々に強度を増しながら(0~250グラム)力を加えた。ラットがその力から逃避を試みた時点で、試験を中止し、その試みをもたらした力を記録した。データは、逃避を生じる力の平均グラム数、または最大可能効果のパーセンテージとして示した。
CFAモデルでの例示的化合物を下記に示す。
S1P1受容体に対して選択的な化合物
インビトロ選択性アッセイ
EA-β-アレスチン2と、C末端をProlink(商標)で標識した、ヒトスフィンゴシン-1-リン酸受容体2(NM_004230.3、S1P2)、ヒトスフィンゴシン-1-リン酸受容体3(NM_005226、S1P3)、およびスフィンゴシン-1-リン酸受容体5(NM_001166215.1、S1P5)とを共発現する安定クローンチャイニーズハムスター卵巣K1(CHO-K1)細胞をDiscoverX Corporationから購入した(S1P2:カタログ番号93-0256C2、S1P3:カタログ番号93-0217C2、S1P5:カタログ番号93-0583C2)。
インビトロ選択性アッセイ
EA-β-アレスチン2と、C末端をProlink(商標)で標識した、ヒトスフィンゴシン-1-リン酸受容体2(NM_004230.3、S1P2)、ヒトスフィンゴシン-1-リン酸受容体3(NM_005226、S1P3)、およびスフィンゴシン-1-リン酸受容体5(NM_001166215.1、S1P5)とを共発現する安定クローンチャイニーズハムスター卵巣K1(CHO-K1)細胞をDiscoverX Corporationから購入した(S1P2:カタログ番号93-0256C2、S1P3:カタログ番号93-0217C2、S1P5:カタログ番号93-0583C2)。
細胞培養およびアッセイプレーティング
37℃および5%CO2の加湿型CO2・温度制御式インキュベーター中、細胞株をAssayComplete(商標) Media 6(DiscoverX Corporation、カタログ番号:920018GF2)で培養した。アッセイプレーティングを開始するために、細胞をダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(CellGro、カタログ番号:21-031-CV)で洗浄し、CellStripper(Cellgro、カタログ番号:25-056-CI)とのインキュベーション(37℃、5分)により、培養フラスコから取り出した。取り出した細胞をAssayComplete(商標) Cell Plating 11試薬(S1P5細胞株)(DiscoverX Corporation、カタログ番号:93-0563R11B)またはAssayComplete(商標) Cell Plating 2試薬(S1P2およびS1P3細胞株)(DiscoverX Corporation、カタログ番号:93-0563R2B)に1ミリリットル当たり250,000細胞まで再懸濁させ、白色不透明の384ウェルプレート(Greiner Bio-One、商品番号:20-784080)に、1ウェル当たり5,000細胞(S1P3細胞株)または1ウェル当たり7,500細胞(S1P2およびS1P5細胞株)でプレーティングした。プレーティングした細胞を37℃および5%CO2の加湿型CO2・温度制御式インキュベーターで一晩インキュベートした。
37℃および5%CO2の加湿型CO2・温度制御式インキュベーター中、細胞株をAssayComplete(商標) Media 6(DiscoverX Corporation、カタログ番号:920018GF2)で培養した。アッセイプレーティングを開始するために、細胞をダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(CellGro、カタログ番号:21-031-CV)で洗浄し、CellStripper(Cellgro、カタログ番号:25-056-CI)とのインキュベーション(37℃、5分)により、培養フラスコから取り出した。取り出した細胞をAssayComplete(商標) Cell Plating 11試薬(S1P5細胞株)(DiscoverX Corporation、カタログ番号:93-0563R11B)またはAssayComplete(商標) Cell Plating 2試薬(S1P2およびS1P3細胞株)(DiscoverX Corporation、カタログ番号:93-0563R2B)に1ミリリットル当たり250,000細胞まで再懸濁させ、白色不透明の384ウェルプレート(Greiner Bio-One、商品番号:20-784080)に、1ウェル当たり5,000細胞(S1P3細胞株)または1ウェル当たり7,500細胞(S1P2およびS1P5細胞株)でプレーティングした。プレーティングした細胞を37℃および5%CO2の加湿型CO2・温度制御式インキュベーターで一晩インキュベートした。
cAMP産生阻害の検出
S1P3およびS1P5アゴニスト誘導性Gタンパク質反応は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)技術に基づくHTRF(登録商標) cAMP HiRangeキット(CisBio、カタログ番号:62AM6PEJ)を用いて、細胞内cAMPの変化を測定することによって判定した。AssayComplete(商標) Cell Plating 11試薬を除去し、イソブチル-メチル-キサンチン(IBMX;500μM;Tocris Bioscience、カタログ番号:2845)およびNKH-477(1.5μM;Tocris Bioscience、カタログ番号:1603)を所望の濃度の試験化合物または対照化合物と共に含むHam’s F-12(CellGro、カタログ番号:10-080-CM)に置き換えた。室温で30分間インキュベートした後、製造者の説明書に従って、cAMP HiRangeキットの構成要素を添加した。室温で1時間インキュベートした後、BMG PheraStarマイクロプレートリーダーにより、プレートを分析した。665nmでの蛍光発光の620nmでの蛍光発光に対するバックグラウンドを超えるシグナルの比率として、反応を測定した。
S1P3およびS1P5アゴニスト誘導性Gタンパク質反応は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)技術に基づくHTRF(登録商標) cAMP HiRangeキット(CisBio、カタログ番号:62AM6PEJ)を用いて、細胞内cAMPの変化を測定することによって判定した。AssayComplete(商標) Cell Plating 11試薬を除去し、イソブチル-メチル-キサンチン(IBMX;500μM;Tocris Bioscience、カタログ番号:2845)およびNKH-477(1.5μM;Tocris Bioscience、カタログ番号:1603)を所望の濃度の試験化合物または対照化合物と共に含むHam’s F-12(CellGro、カタログ番号:10-080-CM)に置き換えた。室温で30分間インキュベートした後、製造者の説明書に従って、cAMP HiRangeキットの構成要素を添加した。室温で1時間インキュベートした後、BMG PheraStarマイクロプレートリーダーにより、プレートを分析した。665nmでの蛍光発光の620nmでの蛍光発光に対するバックグラウンドを超えるシグナルの比率として、反応を測定した。
イノシトール1リン酸産生の検出
S1P2アゴニスト誘導性Gタンパク質反応は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)技術に基づくIP-one Tbキット(CisBio、カタログ番号:62IPAPEJ)を用いて、細胞内イノシトール1リン酸の変化を測定することによって判定した。AssayComplete(商標) Cell Plating 2試薬を除去し、1×IP-one刺激緩衝剤(製造者の説明書に従う)と所望の濃度の試験化合物または対照化合物に置き換えた。37℃および5%CO2の加湿型CO2・温度制御式インキュベーターで60分間インキュベートした後、製造者の説明書に従って、IP-one TBキットの構成要素を添加した。室温で1時間インキュベートした後、BMG
PheraStarマイクロプレートリーダーにより、プレートを分析した。665nmでの蛍光発光の620nmでの蛍光発光に対するバックグラウンドを超えるシグナルの比率として、反応を測定した。
S1P2アゴニスト誘導性Gタンパク質反応は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)技術に基づくIP-one Tbキット(CisBio、カタログ番号:62IPAPEJ)を用いて、細胞内イノシトール1リン酸の変化を測定することによって判定した。AssayComplete(商標) Cell Plating 2試薬を除去し、1×IP-one刺激緩衝剤(製造者の説明書に従う)と所望の濃度の試験化合物または対照化合物に置き換えた。37℃および5%CO2の加湿型CO2・温度制御式インキュベーターで60分間インキュベートした後、製造者の説明書に従って、IP-one TBキットの構成要素を添加した。室温で1時間インキュベートした後、BMG
PheraStarマイクロプレートリーダーにより、プレートを分析した。665nmでの蛍光発光の620nmでの蛍光発光に対するバックグラウンドを超えるシグナルの比率として、反応を測定した。
活性表
化合物は、本明細書に示すように、スフィンゴシン-1-リン酸2受容体、スフィンゴシン-1-リン酸3受容体、スフィンゴシン-1-リン酸5受容体の活性を調節することができた(cAMP産生またはイノシトール1リン酸の蓄積の阻害)。下記の表に、「SPAN」と称する陽性対照と比較した化合物の有効性を示す。これらの値は、スフィンゴシン-1-リン酸3および5受容体の既知のアゴニストであるフィンゴリモド、またはスフィンゴシン-1-リン酸2受容体の既知のアゴニストであるCYM5520に対して正規化した。表には、個々の受容体媒介活性の調節(cAMP産生またはイノシトール1リン酸蓄積の阻害)についての効力値(pEC50)も示す。この値は、各化合物について観察される最大有効性(またはSPAN)の半分をもたらすための推定濃度を表す。選択的であることが認められた例示的化合物を下記に示す。
化合物は、本明細書に示すように、スフィンゴシン-1-リン酸2受容体、スフィンゴシン-1-リン酸3受容体、スフィンゴシン-1-リン酸5受容体の活性を調節することができた(cAMP産生またはイノシトール1リン酸の蓄積の阻害)。下記の表に、「SPAN」と称する陽性対照と比較した化合物の有効性を示す。これらの値は、スフィンゴシン-1-リン酸3および5受容体の既知のアゴニストであるフィンゴリモド、またはスフィンゴシン-1-リン酸2受容体の既知のアゴニストであるCYM5520に対して正規化した。表には、個々の受容体媒介活性の調節(cAMP産生またはイノシトール1リン酸蓄積の阻害)についての効力値(pEC50)も示す。この値は、各化合物について観察される最大有効性(またはSPAN)の半分をもたらすための推定濃度を表す。選択的であることが認められた例示的化合物を下記に示す。
したがって、これらの化合物は、S1P1に対して十分選択的であると認められた。
S1P1受容体化合物は、糖尿病性神経障害の処置に使用することができる
ストレプトゾトシン誘発(STZ)による糖尿病性神経障害のげっ歯類モデルにおける、接触性アロディニアおよび熱痛覚過敏の評価
到着時の体重が225~250gの雄のスプラーグドーリーラット48匹のコホートを一定の温度、湿度、および12時間明暗周期の条件で集団飼育した。この動物コロニーへの馴化後、Chaplan,S.R.、Bach,F.W.、Pogrel,J.W.、Chung,J.M.、およびYaksh,T.L.Quantitative ass
essment of tactile allodynia in the rat paw.J.Neurosci.Methods 53:55~63頁、1994;Joris,J.L.、Dubner,R.、およびHargreaves,K.M.Opioid analgesia at Peripheral Sites:a Target for Opioids Released during Stress and Inflammation? Anesthesia and Analgesia
66(12)、1277~81頁、1987;ならびにMorrow,T.J.Animal Models of Painful Diabetic Neuropathy:The STZ rat model.Current Protocols in
Neuroscience、11月;第9章、第9.18項、2004に記載の方法を用いて、機械的アロディニアおよび熱痛覚過敏に対するベースライン逃避反応についてラットをテストした。
ストレプトゾトシン誘発(STZ)による糖尿病性神経障害のげっ歯類モデルにおける、接触性アロディニアおよび熱痛覚過敏の評価
到着時の体重が225~250gの雄のスプラーグドーリーラット48匹のコホートを一定の温度、湿度、および12時間明暗周期の条件で集団飼育した。この動物コロニーへの馴化後、Chaplan,S.R.、Bach,F.W.、Pogrel,J.W.、Chung,J.M.、およびYaksh,T.L.Quantitative ass
essment of tactile allodynia in the rat paw.J.Neurosci.Methods 53:55~63頁、1994;Joris,J.L.、Dubner,R.、およびHargreaves,K.M.Opioid analgesia at Peripheral Sites:a Target for Opioids Released during Stress and Inflammation? Anesthesia and Analgesia
66(12)、1277~81頁、1987;ならびにMorrow,T.J.Animal Models of Painful Diabetic Neuropathy:The STZ rat model.Current Protocols in
Neuroscience、11月;第9章、第9.18項、2004に記載の方法を用いて、機械的アロディニアおよび熱痛覚過敏に対するベースライン逃避反応についてラットをテストした。
10mMクエン酸緩衝液に溶解させたばかりのストレプトゾトシンSTZ(50mg/kg)の腹腔内(IP)注射を1日目に単回行うことにより、糖尿病様の状態を誘発した。2日後(3日目)、血糖値測定器で測定した血糖が350mg/dLを超えたことによって高血糖を確認し、ラットの健康状態を12日間週2回モニターした。
機械的アロディニアの測定のために、ラットは、STZ注射(前処置)後7~14日の疼痛閾値が、STZ負荷(前誘発)前の個々の足の反応よりも力10グラム減少していた場合に限り、すなわち、アロディニアが明らかに存在した場合に限り、実験用に事前選択した。投与前の機械的アロディニアスコアに基づいて、ラットを平衡処置群に無作為に割り付けた。試験に含める前、20日目に手動でvon Frey試験(肢の足底面にvon Freyフィラメントを使用する、Chaplanのアップダウン法)を実施して、ラットの機械的アロディニアをテストした。この手動でのvon Frey試験は、試験物、ビヒクル、および参照化合物を指定の経路で投与してから0.5時間後または1時間後、および手術後21日目に繰り返し実施した。
熱痛覚過敏の測定のために、ラットは、STZ注射(前処置)後7~14日の疼痛閾値が、STZ負荷(前誘発)前の個々の足の反応よりも75%減少していた場合に限り、すなわち、痛覚過敏が明らかに存在した場合に限り、実験用に事前選択した。投与前の熱痛覚過敏スコアに基づいて、ラットを平衡処置群に無作為に割り付けた。ラットを20日目に事前選択した(熱痛覚過敏が明らかに存在する場合)。熱痛覚過敏は、試験物、ビヒクル、および参照化合物を指定の経路で投与してから1時間後または1.5時間後、および21日目に測定した。各ラットをガラスの床上のプラスチックの箱に20~30分間入れた。床下から光線を左後肢の足底面に向けた。この熱刺激から肢を離して逃避した時間を自動的に測定した。23秒のカットオフ潜時を課した。各ラットについて、逃避までの潜時を取得し、熱疼痛閾値として定義した。
平均閾値および逃避潜時を二元配置分散分析、続いてSTZ+VEH群とのダネットの多重比較検定(p<0.05を統計上有意差とする)によって分析した。
限定するものではないが、この動物モデルにおいて有効であった例示的化合物を下記に示す。例えば、化合物103および293をテストしたが、これらは、機械的アロディニアおよび熱痛覚過敏の双方で、50~100mg/kgの活性用量を有することが判明した。
S1P1受容体化合物は、末梢性神経障害の処置に使用することができる
脊髄神経結紮(SNL)による末梢神経障害のげっ歯類モデルにおける、接触性アロディニアおよび熱痛覚過敏の評価
到着時の体重が225~250gの雄のスプラーグドーリーラット48匹のコホートを一定の温度、湿度、および12時間明暗周期の条件で集団飼育した。この動物コロニーへの馴化後、Chaplan,S.R.、Bach,F.W.、Pogrel,J.W.、Chung,J.M.、およびYaksh,T.L.Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw.J.Neurosci.Methods 53:55~63頁、1994;Joris,J.L.、Dubner,R.、およびHargreaves,K.M.Opioid analgesia at Peripheral Sites:a Target for Opioids Released during Stress and Inflammation? Anesthesia and Analgesia
66(12)、1277~81頁、1987;ならびにKim,S.H.およびChung,J.M.An experimental model of peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat.Pain 50:335~63頁、1992に記載の方法を用いて、機械的アロディニアおよび熱痛覚過敏に対するベースライン逃避反応についてラットをテストした。
脊髄神経結紮(SNL)による末梢神経障害のげっ歯類モデルにおける、接触性アロディニアおよび熱痛覚過敏の評価
到着時の体重が225~250gの雄のスプラーグドーリーラット48匹のコホートを一定の温度、湿度、および12時間明暗周期の条件で集団飼育した。この動物コロニーへの馴化後、Chaplan,S.R.、Bach,F.W.、Pogrel,J.W.、Chung,J.M.、およびYaksh,T.L.Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw.J.Neurosci.Methods 53:55~63頁、1994;Joris,J.L.、Dubner,R.、およびHargreaves,K.M.Opioid analgesia at Peripheral Sites:a Target for Opioids Released during Stress and Inflammation? Anesthesia and Analgesia
66(12)、1277~81頁、1987;ならびにKim,S.H.およびChung,J.M.An experimental model of peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat.Pain 50:335~63頁、1992に記載の方法を用いて、機械的アロディニアおよび熱痛覚過敏に対するベースライン逃避反応についてラットをテストした。
ラット(n=40)をペントバルビタール(50mg/kg)の腹腔内(IP)注射で麻酔した。脊髄神経結紮(SNL)は、まず、左側傍脊柱筋群を棘突起から分離する(L4~S2)ことにより実施した。L6~S1の椎間関節を把持した。L6の横突起を切除し、L5およびL6の脊髄神経の位置を特定した。左側L5およびL6の脊髄神経を分離し、6.0絹糸できつく結紮した。別のラット8匹には、シャム手術(麻酔、外科的開放術、および皮膚縫合)のみを実施した。
機械的アロディニアの測定のために、ラットは、SNL手術(前処置)後7~14日の疼痛閾値が、手術(前誘発)前の個々の足の反応よりも力10グラム減少していた場合に
限り、すなわち、アロディニアが明らかに存在した場合に限り、実験用に事前選択した。投与前の機械的アロディニアスコアに基づいて、ラットを平衡処置群に無作為に割り付けた。試験に含める前、20日目に手動でvon Frey試験(肢の足底面にvon Freyフィラメントを使用する、Chaplanのアップダウン法)を実施して、ラットの機械的アロディニアをテストした。この手動でのvon Frey試験は、試験物、ビヒクル、および参照化合物を指定の経路で投与してから0.5時間後または1時間後、および手術後21日目に繰り返し実施した。
限り、すなわち、アロディニアが明らかに存在した場合に限り、実験用に事前選択した。投与前の機械的アロディニアスコアに基づいて、ラットを平衡処置群に無作為に割り付けた。試験に含める前、20日目に手動でvon Frey試験(肢の足底面にvon Freyフィラメントを使用する、Chaplanのアップダウン法)を実施して、ラットの機械的アロディニアをテストした。この手動でのvon Frey試験は、試験物、ビヒクル、および参照化合物を指定の経路で投与してから0.5時間後または1時間後、および手術後21日目に繰り返し実施した。
熱痛覚過敏の測定のために、ラットは、脊髄手術(前処置)後7~14日の疼痛閾値が手術(前誘発)前の個々の足の反応よりも75%減少していた場合に限り、すなわち、痛覚過敏が明らかに存在した場合に限り、実験用に事前選択した。投与前の熱痛覚過敏スコアに基づいて、ラットを平衡処置群に無作為に割り付けた。ラットを20日目に事前選択した(熱痛覚過敏が明らかに存在する場合)。熱痛覚過敏は、試験物、ビヒクル、および参照化合物を指定の経路で投与してから1時間後または1.5時間後、および21日目に測定した。各ラットをガラスの床上のプラスチックの箱に20~30分間入れた。床下から光線を左後肢の足底面に向けた。この熱刺激から肢を離して逃避した時間を自動的に測定した。23秒のカットオフ潜時を課した。各ラットについて、逃避までの潜時を取得し、熱疼痛閾値として定義した。
平均閾値および逃避潜時を二元配置分散分析、続いてSNL+VEH群とのダネットの多重比較検定(p<0.05を統計上有意差とする)によって分析した。
限定するものではないが、この動物モデルにおいて有効であった例示的化合物を下記に示す。例えば、化合物103をテストしたが、これは、50~100mg/kgの活性用量を有することが判明した。
化合物は、hERGチャネル活性を阻害しない
標準的な自動Qpatchパッチクランプアッセイを使用し、選択的hERG阻害因子E4031を陽性対照とした。
標準的な自動Qpatchパッチクランプアッセイを使用し、選択的hERG阻害因子E4031を陽性対照とした。
化合物はリンパ球減少を引き起こさない
c57bl/6マウスにおける末梢血リンパ球の変化について、化合物をテストした。短期試験では、マウス(n=5/群)に試験化合物を用量3mg/kgで皮下投与した。特定の時点でマウスを屠殺し、EDTA(K2) Eppendorfチューブに、全血500μlを採取した。血液を氷上で保管し、分析のために、即座に翌日配達便でCharles River Laboratoriesに発送した。CRLは、サンプルをAdvia 120機器のWBC/分画パネルにかけた。各血液サンプルの末梢血リンパ球数(103細胞/μl)を受け取った。統計的有意性について、処置群の平均値をビヒクル処置群と比較した。長期研究では、用量反応パラダイム(最高用量3mg/kg)またはスクリーニングパラダイム(6mg/kg)のいずれかで、マウス(n=6~8/群)に試験化合物を7日間皮下投与した。7日目の最終投与から45分後に、マウスを屠殺した。短期試験についての記載と同様に、全血を採取して分析した。短期試験または長期試験において、いずれの化合物も末梢血リンパ球の統計的に有意な減少を示さなかった。非限定的な例示的データを下記に示す。
c57bl/6マウスにおける末梢血リンパ球の変化について、化合物をテストした。短期試験では、マウス(n=5/群)に試験化合物を用量3mg/kgで皮下投与した。特定の時点でマウスを屠殺し、EDTA(K2) Eppendorfチューブに、全血500μlを採取した。血液を氷上で保管し、分析のために、即座に翌日配達便でCharles River Laboratoriesに発送した。CRLは、サンプルをAdvia 120機器のWBC/分画パネルにかけた。各血液サンプルの末梢血リンパ球数(103細胞/μl)を受け取った。統計的有意性について、処置群の平均値をビヒクル処置群と比較した。長期研究では、用量反応パラダイム(最高用量3mg/kg)またはスクリーニングパラダイム(6mg/kg)のいずれかで、マウス(n=6~8/群)に試験化合物を7日間皮下投与した。7日目の最終投与から45分後に、マウスを屠殺した。短期試験についての記載と同様に、全血を採取して分析した。短期試験または長期試験において、いずれの化合物も末梢血リンパ球の統計的に有意な減少を示さなかった。非限定的な例示的データを下記に示す。
化合物は、腫瘍モデルにおいて、腫瘍増殖を抑制し、生存期間を延長する
雌の胸腺欠損ヌードマウス(Crl:NU(NCr)-Foxn1nu、Charles River Laboratories)にA2780ヒト卵巣癌細胞を移植して、腫瘍増殖を開始した。
雌の胸腺欠損ヌードマウス(Crl:NU(NCr)-Foxn1nu、Charles River Laboratories)にA2780ヒト卵巣癌細胞を移植して、腫瘍増殖を開始した。
各マウスに1×107細胞(細胞懸濁液0.1mL)を右側腹部に皮下投与し、腫瘍の体積が標的範囲100~150mm3に近づく間、腫瘍をモニターした。14日後を試験の1日目として指定し、この日に、マウスを各群10匹の6群に分けた。個々の腫瘍体積は108~196mm3の範囲であり、群平均腫瘍体積は148mm3であった。腫瘍は、試験期間中週2回測定した。
パクリタキセルの投与溶液は、5%エタノール、5%Cremophor EL中、D5W(ビヒクル1)に加えて製造した。オザニモドおよび化合物103の投与溶液は、10%ジメチルアセトアミド、10%Cremophor EL、80%滅菌水中、10%β-シクロデキストリン(ビヒクル2)を加えて製造した。試験の1日目から、確立したA2780腫瘍を有する雌胸腺欠損ヌードマウス6群(n=10)を下記の計画に従って処置した。処置は、静脈内注射(i.v.)または経口経管栄養(p.o.)のいずれかによって実施し、個々のマウスの体重に合わせて調節した。第1群には、ビヒクル1(i.v.)を2日に1回で5回(qod×5)、およびビヒクル2(p.o.)を1日1回で試験終了まで(終了までqd)を投与し、有効性分析のための対照群とした。第2群のパクリタキセル単剤療法群には、パクリタキセル(i.v.)をqod×5、およびビヒクル2(p.o.)を終了までqd投与した。第3群のオザニモド単剤療法群には、オザニモド(p.o.)を終了までqd、およびビヒクル1(i.v.)をqod×5投与した。併用群の第4群には、オザニモド(p.o.)を終了までqd、およびパクリタキセル(i.v.)をqod×5投与した。第5群の化合物103単剤療法群には、化合物103(p.o.)を終了までqd、およびビヒクル1(i.v.)をqod×5投与した。併用群の第6群には、化合物103(p.o.)を終了までqd、およびパクリタキセル(i.v.)をqod×5投与した。
マウスを個別にモニターし、各マウスは、その腫瘍がエンドポイント体積2000mm3に到達時、または最終日のいずれか早い方の時点で安楽死させた。各マウスのエンドポイント到達時間(TTE)を算出した。処置マウスの対照マウスに対するTTE中央値の増加率として定義される腫瘍増殖遅延率(%TGD)から、処置成績を判定した。群間のTTE値の差は、ログランク生存分析を用い、P<0.05で統計的に有意とみなした。また、マウスは、完全退縮(CR)および部分退縮(PR)反応についてもモニターした。試験終了時にCRを有したマウスは、無腫瘍生存例(TFS)としてさらに分類した。処置忍容性は、体重測定、および処置関連副作用の臨床徴候の頻繁な観察によって評価した。
すべてのレジメンは、許容される忍容性に基づいていた。対照の腫瘍は、進行性の増殖を示し、中央値9.8日で2000mm3のエンドポイントに達し、60日間の試験で、最大可能TGD50.2日(512%)を確立した。単剤療法としてのパクリタキセルは、対照と比較して有意な(P≦0.001)延命効果(TGD128%)をもたらしたが、オザニモドおよび化合物103の単剤療法レジメンは、対照と比較して有意でない(P>0.05)TGD(それぞれ、31%および15%)に関連した。化合物103の単剤療法を投与したマウスの1匹は、エンドポイントに満たない腫瘍で試験を生き延びた。パクリタキセルとオザニモドとの併用は、TGD185%に関連し、対応する単剤療法のいずれと比較しても統計的に有意な延命効果をもたらし、CR/TFS腫瘍退縮反応での試験生存例が一例あった。パクリタキセルと化合物103との併用は、TGD193%をもたらし、パクリタキセル単剤療法と比較して有意な結果であったが、オザニモド単剤療法の結果とは統計的に異ならなかった(P>0.05)。
概要
本実施例は、試験剤であるオザニモドと化合物103をそれぞれパクリタキセルと併用して、雌胸腺欠失マウスのA2780ヒト卵巣癌モデルにおける有効性を評価した。全てのレジメンは、忍容性が許容された。対照の腫瘍は、進行性の増殖を示し、中央値9.8日で2000mm3のエンドポイントに達し、60日間の試験で、最大可能TGD50.2日(512%)を確立した。単剤療法としてのパクリタキセルは、対照と比較して有意な(P≦0.05)延命効果(TGD128%)をもたらしたが、オザニモドおよび化合物103の単剤療法レジメンは、対照と比較して、それぞれTGD31%および15%に関連し、非有意であった(P>0.05)。化合物103の単剤療法を投与したマウスの
1匹は、エンドポイントに満たない腫瘍で試験を生き延びた。パクリタキセルとオザニモドとの併用は、TGD185%に関連し、対応する単剤療法のいずれと比較しても統計的に有意な延命効果をもたらし、CR/TFS腫瘍退縮反応での試験生存例が一例あった。パクリタキセルと化合物103との併用は、TGD193%をもたらし、パクリタキセル単剤療法と比較して有意な結果であり、対応する単剤療法と比較して相加的を上回った。
本実施例は、試験剤であるオザニモドと化合物103をそれぞれパクリタキセルと併用して、雌胸腺欠失マウスのA2780ヒト卵巣癌モデルにおける有効性を評価した。全てのレジメンは、忍容性が許容された。対照の腫瘍は、進行性の増殖を示し、中央値9.8日で2000mm3のエンドポイントに達し、60日間の試験で、最大可能TGD50.2日(512%)を確立した。単剤療法としてのパクリタキセルは、対照と比較して有意な(P≦0.05)延命効果(TGD128%)をもたらしたが、オザニモドおよび化合物103の単剤療法レジメンは、対照と比較して、それぞれTGD31%および15%に関連し、非有意であった(P>0.05)。化合物103の単剤療法を投与したマウスの
1匹は、エンドポイントに満たない腫瘍で試験を生き延びた。パクリタキセルとオザニモドとの併用は、TGD185%に関連し、対応する単剤療法のいずれと比較しても統計的に有意な延命効果をもたらし、CR/TFS腫瘍退縮反応での試験生存例が一例あった。パクリタキセルと化合物103との併用は、TGD193%をもたらし、パクリタキセル単剤療法と比較して有意な結果であり、対応する単剤療法と比較して相加的を上回った。
したがって、これらの結果は、本明細書において提供する化合物が、乳がんまたは卵巣がんのようながんを処置するために使用できることを証明している。
本明細書において提供する例およびデータは、本明細書において提供する化合物および医薬組成物の予想外の特性および利益を証明している。これらの特性は、予測できるものではなかった。
Claims (124)
- 式Iまたは式II:
AAは、
Wは、O、S、またはNR1であり;
Xは、O、S、またはNR4であり;
Vは、O、S、またはNR32であり;
Zは、CHR42またはNR43であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
Y1およびY2は、独立して、O、S、NR5、C=O、C=S、またはC=NR6であり;
Y3は、O、S、CH2、またはNR34であり;
mは、0、1、2、または3であり;
A1は、O、S、NR7、C=O、またはC=Sであり;
A2およびA3は、独立して、CR29またはNであり;
B1は、場合により置換されているアリールもしくはヘテロアリール基、炭素環、または
B2、B3、およびB4は、独立して、CR38またはNであり;
D1は、H、OH、NH2、NO2、環、場合により置換されているアリール基、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シア
ノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、またはアルキルスルファニルであり;
R2およびR3は、独立して、H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているC1-C6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているC1-C6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、もしくは場合により置換されているシクロヘテロアルキルであり;またはR2とR3は、一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル、もしくは場合により置換されているシクロヘテロアルキルであり;
R1、R4、R5、R6、R7、R29、R31、R32、R33、R34、R38、およびR43は、独立して、H、OH、NH2、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているC1-C6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているC1-C6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルであり;
R30は、独立して、H、CN、CF3、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているC1-C6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているC1-C6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、もしくは場合により置換されているシクロヘテロアルキル;または場合により置換されているハロアルキルであり;
R42は、独立して、Br、Cl、F、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているC1-C6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているC1-C6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである]を有する、化合物もしくはその薬学的に許容される塩。 - Z1およびZ2のうちの1つはNである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z1およびZ2はどちらもNである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z3はOである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- D1およびB1は、式:
Z4は、O、S、またはNR28であり;
Z5は、NまたはCHであり;
R19およびR20は、それぞれ独立して、H、OH、NH2、NO2、環、アリール、分岐もしくは非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐もしくは非分岐アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ナイトライト、もしくはアルキルスルファニルであり;またはR19とR20の2つは、一緒になって、B1の原子のうちの1つまたはそれ以上と結合したアリールもしくは環を形成し、
R28は、H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているC1-C6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているC1-C6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである]を有する、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Z5はNである、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z4はOである、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R21、R22、およびR23のうちの1つはHである、請求項9に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R21、R22、およびR23のうちの2つはHである、請求項9に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R23は、Me、OH、NH2、Cl、NHSO2Me、SO2NH2、NH(CO)Me、または(CO)NH2である、請求項11に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- D1は、場合により置換されているアリール、または場合により置換されているヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R24、R25、およびR26のうちの1つはHである、請求項14に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R24、R25、およびR26のうちの2つはHである、請求項14に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R26は、H、Me、OH、CF3、またはOMeである、請求項16に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- WはOである、請求項18に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- XはOである、請求項19に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2およびR3は、独立して、H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているC1-C6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているC1-C6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである、請求項20に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2およびR3はどちらも同じである、請求項21に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2およびR3はどちらもEtである、請求項22に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R24、R25、およびR26のうちの1つはHである、請求項24に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R24、R25、およびR26のうちの2つはHである、請求項24に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R24はHである、請求項27に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R24はOHである、請求項27に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R24はOMeである、請求項31に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R24、R25、およびR26のうちの1つはHである、請求項33に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R24、R25、およびR26のうちの2つはHである、請求項33に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R24はハロゲン化物である、請求項36に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R24はFである、請求項39に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R24はMeである、請求項36に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R24はOMeである、請求項36に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R24はOHである、請求項36に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- nは1である、請求項44に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Y1はNR5である、請求項46に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R5はHである、請求項47に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Y2はC=NR6である、請求項46に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R6はHである、請求項49に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Y2はC=Oである、請求項46に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Y3はOである、請求項46に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Y3はCH2である、請求項46に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- mは0である、請求項46に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- mは1である、請求項46に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- A1はOである、請求項56に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- A1はSである、請求項56に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- A2はNである、請求項56に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- A3はNである、請求項56に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- A3はCR29である、請求項56に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R29はHである、請求項61に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- A2はCR29である、請求項56に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R29はHである、請求項63に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- A1はNR7である、請求項56に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R21は、場合により置換されているC1-C6アルキルである、請求項69に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R21はMeである、請求項70に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R35およびR36のうちの1つはHである、請求項73に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R35およびR36はどちらもHである、請求項73に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z6はNHである、請求項75に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z7、Z8、およびZ9のうちの1つはNである、請求項76に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z7はNである、請求項76に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z8はCHである、請求項78に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z9はCHである、請求項78に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z8およびZ9はどちらもCHである、請求項78に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- WはOである、請求項82に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- XはOである、請求項83に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2およびR3は、独立して、H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているC1-C6ヒドロキシアルキル、場合により置換されているC1-C6アルコキシ、場合により置換されているシクロアルキル、または場合により置換されているシクロヘテロアルキルである、請求項84に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2およびR3はどちらも同じである、請求項85に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2およびR3はどちらもEtである、請求項86に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- nは1である、請求項87に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- D1はピラゾリルである、請求項88に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z2はNである、請求項91に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z1はNである、請求項91に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z3はOである、請求項91に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z3はOである、請求項96に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z1はNである、請求項96に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Z2はNである、請求項96に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R30はCNである、請求項100に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- VはNHである、請求項100に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R30はCNである、請求項102に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R31はC1-C5アルキルである、請求項103に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R31はC1-C5ハロアルキルである、請求項103に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R30はCF3である、請求項108に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
。 - Vは、OまたはNHである、請求項108に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R30はCF3である、請求項110に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 化合物またはその薬学的に許容される塩であって、該化合物は、特許請求の範囲に記載のとおりである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 医薬組成物であって、請求項1~116のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む前記医薬組成物。
- 対象において、神経障害、疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、骨がん性疼痛、腫瘍疼痛、中枢神経系もしくは末梢神経系の障害に起因する疼痛もしくは神経障害、神経障害性疼痛、異常感覚、アロディニア、もしくは過敏症に関連する疼痛、化学療法剤誘発神経障害性疼痛、化学療法剤誘発末梢神経障害、糖尿病性神経障害もしくは糖尿病性神経障害に関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛もしくは帯状疱疹後神経痛に関連する疼痛、HIV関連神経障害もしくはHIV関連神経障害に関連する疼痛、脊髄損傷、神経病変、組織障害、MS、脳卒中、栄養障害、もしくは毒素に起因する疼痛もしくは神経障害、線維筋痛症もしくは線維筋痛症に関連する疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群、手根管症候群、坐骨神経痛、陰部神経痛、変性椎間板疾患に起因するものを含めた背部痛もしくは頸部痛、三叉神経痛、片頭痛および群発頭痛を含むがこれらに限定されない頭痛障害、口腔顔面痛、歯痛、顎関節痛、子宮内膜性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、非定型歯痛、間質性膀胱炎、ブドウ膜炎、またはこれらの任意の組み合わせを処置または予防する方法であって、請求項1~116のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項117に記載の医薬組成物を該対象に投与する工程を含む前記方法。
- 対象において、神経障害、化学療法剤誘発神経障害性疼痛、化学療法剤誘発末梢神経障害、糖尿病性神経障害または糖尿病性神経障害に関連する疼痛を処置または予防する方法であって、請求項1~116のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項117に記載の医薬組成物を該対象に投与する工程を含む前記方法。
- 対象においてがんを処置する方法であって、請求項1~116のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項117に記載の医薬組成物を該対象に投与する工程を含む前記方法。
- がんは、卵巣がん、乳がん、肺がん、脳がん、結腸がん、前立腺がん、食道がん、すい臓がん、膠芽細胞腫、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、皮膚がん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん(ユーイング肉腫、骨肉腫)、CLL、CML、子宮がん、子宮頸がん、ヘアリーセル白血病、メラノーマ、甲状腺がん、直腸がん、腎細胞がん、小細胞肺がん、非小細胞肺癌、または胃がんである、請求項120に記載の方法。
- 請求項118~121のいずれか1項に記載の方法であって、対象は該方法を必要とする対象である前記方法。
- 状態は予防される、請求項118~121のいずれか1項に記載の方法。
- がん治療薬は、特許請求の範囲に記載のものから選択される、請求項122に記載の方法。
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