CN103547267A - 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍 - Google Patents

使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍 Download PDF

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G.A.德莫普罗斯
G.A.盖塔纳里斯
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Omeros Medical Systems Inc
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Abstract

本发明涉及单独地或与其它治疗药物联合地使用磷酸二酯酶7(PDE7)抑制剂治疗成瘾和原发性冲动控制障碍。

Description

使用PDE7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年11月8日提交的申请N0. 61/411,431、2010年11月8日提交的申请61/411,437和2011年5月5日提交的申请61/482,944的权益，在此以引用的方式将这些申请的内容整体并入本文。
Ⅰ.发明领域
本发明涉及单独或联合其它治疗药物或成瘾物，使用磷酸二酯酶7（PDE7）抑制剂预防和治疗物质和行为成瘾。
Ⅱ.发明背景
世界卫生组织(WHO)将物质成瘾定义为反复地使用某种物质，尽管知道并经历其有害作用。物质成瘾是慢性、复发性疾病，特征为失控的药物使用，强迫觅药和渴求物质，不管不良后果坚持使用，以及对物质的身体和/或心理依赖。物质成瘾一般遵循忍耐、戒断、强迫性用药行为、觅药行为、成瘾行为实施和复发的过程。由于在暴力犯罪和传染性疾病传播方面起重要作用，物质滥用和成瘾是对成瘾者和社会都具有重大社会和经济影响的公共卫生事件。成瘾物质包括酒精、咖啡因、尼古丁、大麻(cannabis或marijuana)和大麻衍生物、阿片剂和其它吗啡样阿片类激动剂如海洛因、苯环利定和苯环利定样化合物、镇静催眠药如苯并二氮杂
Figure 919460DEST_PATH_IMAGE001
类和巴比妥酸盐类以及精神兴奋药如可卡因、安非他明和安非他明相关药物如右旋安非他明和甲基安非他明。
酒精是全球最常见的滥用物质之一。此外，酒精中毒导致严重的肝和心血管疾病并产生依赖，造成重度精神障碍、社会问题和不良后果，包括家庭解体、悲惨事故和工作效能降低。根据WHO，酒精消耗导致了世界范围20-30%的食道癌和肝癌、肝硬化、杀人、癫痫和机动车事故。酒精滥用在全球每年导致约180万人死亡。对酒精消耗的强迫性行为是这一障碍的核心症状。近年来，已经研究了几种手段来帮助酗酒患者不仅控制饮酒，还控制酒精渴求和复发(Monti et al.，J Stud Alcohol 54:235-45(1993); Volpicelli et al., Arch Gem Psychiatry 49: 876-880(1992); 和0' Brien, Science 278：66-70(1997))。
测试了药物如纳曲酮、阿坎酸、昂丹司琼、戒酒硫、Y-羟基丁酸(GHB)、和托吡酯对酒精滥用的潜在治疗效果，这些药物属于不同类别(Volpicelli et al.，1992; 0'Brien et al.，1997)。这些药物治疗剂中的几种如纳曲酮、阿坎酸和戒酒硫被证实有一定功用并被批准用于治疗酒精中毒。这些药物中，非选择性的阿片类拮抗剂纳曲酮目前被认为是药理学最佳的选择。然而，尽管有一些有希望的结果，但是这些药物(包括纳曲酮)中没有一种在酒精中毒方面足够有效并且预后仍较差。
尼古丁是最广泛使用的成瘾药物之一，并且尼古丁滥用是物质滥用的最常见形式。WHO估计，全球有12. 5亿吸烟者，代表了年龄超过15岁的全球人口的1/3。 WHO还估计，作为烟草使用的直接结果，全世界每年有5百万人死亡，使得尼古丁滥用成为全球最大的单一可预防死因。在工业化国家，70-90%的肺癌、56-80%慢性呼吸系统疾病和22%的心血管疾病病例都归因于尼古丁成瘾。吸烟仅在美国每年就与430,000人死亡相关，并且估计在卫生保健费用方面每年花费国家800亿美元。烟草使用对全部癌症的1/3负有责任，包括肺癌、口腔癌、咽癌、喉癌、食道癌、宫颈癌、肾癌、输尿管癌和膀胱癌。吸烟者中癌症的总体死亡率是不吸烟者的两倍高。吸烟还引起肺部疾病，如慢性支气管炎和肺气肿；恶化哮喘症状；并增加心脏疾病风险，包括中风、心脏病发作、血管病和动脉瘤。估计20%心脏病死亡可归因于吸烟。吸烟的怀孕妇女与不吸烟者相比有更大的早产、自然流产和婴儿出生重量减小的风险。
尼古丁使用导致神经递质多巴胺水平升高，它激活奖赏途径(reward pathways)来调节愉悦感觉并介导消耗尼古丁的愿望。与尼古丁戒断相关的症状包括渴求、易怒、发怒、敌意、攻击性、疲劳、抑郁和认知损伤，这导致滥用者寻求更多的尼古丁。环境条件因素和暴露于心理应激代表了诱发吸烟者使用尼古丁的其它因素。反复的尼古丁使用导致出现耐受，要求更高剂量的尼古丁来产生相同的初始刺激。
针对尼古丁成瘾开发的大多数疗法在预防复发方面仅显示出一般的成功，导致戒烟尝试的高失败率。治疗包括使用尼古丁替代产品、抗抑郁剂、抗过敏剂和行为疗法。
国立药物滥用研究所估计7200万美国人(约人口的1/3)尝试过大麻。使用大麻的急性效果包括记忆和学习障碍、扭曲直觉、问题解决困难、丧失协调性和心率增加。长期滥用会引起与在吸烟者中观察到的相同的呼吸问题，例如每天咳嗽、生痰、增加的肺感染风险和出现头、颈和肺癌的风险增高。抑郁、焦虑和与工作相关的问题与大麻使用有关。长期使用大麻会导致成瘾，其强迫性使用干扰日常活动。渴求和戒断症状如易怒、增加的攻击性、失眠和焦虑使得成瘾者难以停止使用大麻。没有可用于治疗大麻成瘾和复发的药物疗法。
根据WHO，估计全球有1300万人滥用阿片类物质，包括900万海洛因成瘾者。高于25％的阿片类滥用者在成瘾后10-20年内死于自杀、他杀或传染病，如HIV和肝炎。耐受和身体依赖可在二至三天内出现。对阿片剂的滥用和成瘾是已知现象，近年来的新现象是该问题日益恶化(Compton和Volkow, Drug Alcohol Depend 83 suppl1:S4-7(2006A); 和Compton和Volkow, Drug Alcohol Depend 81(2): 103-7(2006B))。2003年在美国青年中的流行病学调查显示，在中学生 (高三学生) 中阿片类镇痛剂在最频繁滥用的非法药物中仅次于大麻(Delva et al., Am J Public Health 95(4):696-702(2005))。此外，过去几年阿片类药物在美国的使用已显著增加，而与这种使用相关的问题甚至增加得更快。阿片类药物的使用和问题的增长特别受到关注，因为其似乎表示阿片剂成瘾途径的扩张(Siegal et al., Am Fam Physician 67:942-945(2003))。
根据近来的流行病学数据，2002年12岁以上的美国家庭居民中4.7%（即1100万人）滥用阿片类药物，并且这些人群中13.7% （即150万人）符合DSM-Ⅳ阿片剂使用障碍的标准（American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第四版 (1994); Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Mortality Data from the Drug Abuse Warning Network, 2002,(2004)）。如Compton和Volkow最近评估的，阿片类镇痛剂滥用的年度发生率从1990年的628,000名增加到2001年的240万名新成员（Substance Abuse and Mental Health Services Administration , Overview of Findings from the 2002 National Survey on Drug Use and Health, (2003); Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Emergency Department Trends From the Drug Abuse Warning Network, Final Estimates 1995-2002, (2003)）。促进阿片剂成瘾扩张的原因之一是辅助处方药物的镇痛剂的增加使用。阿片类药物的短期使用几乎与成瘾无关。相反，长期使用这些药物治疗则与高达18%的患者成瘾的发生有关。
如同其它类型的物质成瘾一样，治疗阿片剂成瘾的目标是终止使用阿片剂，同时将痛苦的戒断症状减至最小并预防复发。当前的治疗涉及以阿片类受体激动剂或混合型激动剂/拮抗剂的替代品来代替成瘾性药物。其它的手段包括使用阿片类受体拮抗剂来阻断激动剂的作用。拮抗剂不缓解疼痛或其它戒断症状；相反，其可促成戒断，并且它们的治疗使用与意外阿片类激动剂用药过量增多和致死率增高有关。使用与受体亲和力较低的激动剂导致的重度戒断症状最少，但是会引起对替代品阿片剂的依赖。还有，很多替代疗法耗时3-6个月，为成瘾者中途停止治疗提供了时间。
精神兴奋药如可卡因和安非他明能暂时使人欣快、增加机敏性并提高体能。这些物质首先增加多巴胺传递，但是长期的药物使用导致多巴胺活性的降低，引起脑奖赏系统的失调和心境恶劣。WHO估计全世界有3300万人滥用安非他明。
慢性可卡因滥用会导致过度刺激、心动过速、高血压、瞳孔扩大、肌颤搐、失眠、极度神经紧张、幻觉、偏执狂、攻击性行为和抑郁。可卡因用药过量会引起震颤、惊厥、谵妄以及由于心律失常和心血管衰竭导致的死亡。地昔帕明、金刚烷胺和溴隐亭已显示会减少可卡因戒断症状。
安非他明戒断症状包括EEG改变、疲劳和精神抑郁。随时间会产生耐受性，并可以与心动过速、幻听和幻视、妄想、焦虑反应、偏执型精神病、虚脱、精神错乱、记忆丧失和具有自杀倾向的长期抑郁相关。目前的安非他明成瘾的治疗包括用于幻觉的吩噻嗪类、氟哌啶醇和氯丙嗪，但是这些药物的潜在副作用包括体位性低血压和重度锥体外系运动障碍。对精神兴奋药成瘾者有时会通过心理戒断和生理戒断，使得潜在复发更有可能。
过去，物质成瘾的治疗集中在行为疗法，但是对很多这些高度成瘾物质的依赖却难以摆脱。特别是，对酒精、可卡因和海洛因的成瘾被认为是慢性、复发性障碍。另外，同时滥用多种物质如尼古丁、海洛因、可卡因和酒精也是常见的。
很多成瘾的长期、慢性性质和高再犯率对药物和酒精成瘾的治疗带来重大挑战，以致了解复发的神经生物学基础成为成瘾研究的中心课题。情绪和环境因素(条件刺激物)位列复发的主因之中。例如，已知特定的应激条件如失业和经济困难，或先前与酒精使用相关的预示其存在的刺激物如偏爱的酒的酒瓶和类似酒吧的环境，可以强烈促进戒酒的早先酗酒者复饮。
存在两种主要的理论见解来解释成瘾行为的坚持和与药物和酒精成瘾相关的复发的易患性:稳态假说和条件作用假说。
稳态假说将复发风险与神经适应性变化和神经内分泌稳态的破坏联系起来，认为它们是伴随急性戒断产生的焦虑、情绪失调和身体症状的原因，这些症状可在称为“稽延性戒断(protracted withdrawal)”阶段期间持续相当长时期。因此，这种观点暗示改善不适和负面情感是复发的动机基础。
条件作用假说基于这样的观察结果:复发通常与暴露于药物相关环境刺激物有关。这种观点主张，通过经典的条件作用而与药物的奖赏作用变得相关的特定的环境刺激物可引起触发恢复药物使用的主观状态。稳态和条件作用假说并非相互排斥的。事实上，稳态和条件作用因素很可能发挥累加效应，因为暴露于药物相关环境刺激物可以增强稳态扰乱导致的复发易患性。
显然，本领域需要治疗和预防成瘾和复发使用成瘾物的新方法。本发明通过提供可用于治疗和预防成瘾和再犯的方法和药物组合物满足了这些需求。
III. 发明概述
本发明提供一种治疗或预防成瘾的方法，该方法确定受试者患有成瘾或有发生成瘾危险，然后向该受试者施用对治疗或预防成瘾有效的磷酸二酯酶7(PDE7)抑制剂
在本发明的一个方面，受试者对成瘾物成瘾。成瘾物的实例包括酒精、尼古丁、大麻、大麻衍生物、阿片类激动剂、苯并二氮杂
Figure 649650DEST_PATH_IMAGE001
、巴比妥酸盐和精神兴奋药。在一项实施方案中，成瘾物是酒精。在另一实施方案中，成瘾物是尼古丁。在又一实施方案中，成瘾物是阿片类物质，例如吗啡、美沙酮、芬太尼、舒芬太尼、可待因、羟可待因和海洛因。 在另一实施方案中，成瘾物是精神兴奋剂，例如，可卡因、安非他明或安非他明衍生物。在另一实施方案中，成瘾物是可卡因。
在本发明的一个方面，受试者对成瘾物或强迫行为成瘾，或患有冲动控制障碍。在本发明的另一方面，受试者患有原发性冲动控制障碍，即，是其中该障碍是原发性障碍，而不是医源性的（继发于医学治疗）或继发于其他原发性疾病或障碍的冲动控制障碍。属于原发性冲动控制障碍的成瘾或强迫行为包括以下行为：暴食、病理性赌博、病理性使用电子设备、病理性使用电子视频游戏、病理性使用电子通讯设备、病理性使用移动电话、对色情作品成瘾、性成瘾、强迫性消费、厌食症、贪食症、间歇性暴发性障碍、盗窃癖、纵火癖、拔毛发癖、强迫过度运动和强迫过度工作。在另一实施方案中，成瘾或强迫行为是暴食。在本发明的另一方面，成瘾或强迫行为是强迫症。
在本发明的一个方面，用于治疗成瘾的PDE7抑制剂选自本文公开的以下化合物：式1A、式1B、式29、式30、式31、式32、式33、式34、式35、式36、式37、式38、式39、式40、式41、式42、式43A、式43B、式44、式45、式46、式47、式48、式49、式50、式51、式52、式53、式54、式6A、式6B、式6C、式6D、式6E、式6F、式6G、式6H、式16A、化合物1、化合物2、化合物3和化合物4。
在本发明的一个方面，该PDE7抑制剂抑制PDE7A和/或PDE7B 活性的IC50小于约1μM。在一项实施方案中，PDE7抑制剂抑制PDE7A和/或PDE7B 活性的IC50小于约100 nM。在另一实施方案中，PDE7抑制剂抑制PDE1B 活性的IC50比抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者大5倍。在另一实施方案中，PDE7抑制剂抑制PDE10活性的IC50比抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者大5倍。在又一实施方案中，该PDE7抑制剂抑制PDE3活性的IC50比抑制PDE7A活性的IC50和/或抑制PDE7B活性的IC50中的较小者大10倍。在另一实施方案中，该PDE7抑制剂抑制PDE3和PDE4活性的IC50比抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者大10倍。在又一实施方案中，该PDE7抑制剂抑制PDE4和PDE8活性的IC50比抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者大10倍。在另一实施方案中，该PDE7剂抑制PDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE8、PDE10和PDE11活性的IC50比抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者大10倍。在又一实施方案中，该PDE7抑制剂是选择性PDE7抑制剂，其抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者小于该试剂抑制PDE1-6和PDE8-11酶家族中任何其它PDE酶活性的IC50的十分之一。在另一实施方案中，该PDE7抑制剂是高选择性PDE7抑制剂，其抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者小于该试剂抑制PDE1-6和PDE8-11酶家族中任何其它PDE酶活性的IC50的五十分之一。在另一实施方案中，该PDE7抑制剂的分子量小于约450g/摩尔。在另一实施方案中。该PDE7抑制剂能穿透血/脑屏障。
本发明提供一种治疗或预防成瘾的方法，该方法确定受试者患有成瘾或有发生成瘾危险，然后施用抑制PDE7活性的化合物。该化合物具有以下特点：（i）抑制PDE7A和/或PDE7B活性的IC50小于约1μM；和（ii）抑制PDE3 的IC50比抑制PDE7A活性的IC50和/或抑制PDE7B活性的IC50中的较小者大10倍。
在一项实施方案中，该化合物抑制PDE7A和/或PDE7B活性的IC50小于约100 nM。在另一实施方案中，PDE7抑制剂抑制PDE1B 活性的IC50比抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者大5倍。在另一实施方案中，PDE7抑制剂抑制PDE10活性的IC50比抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者大5倍。在又一实施方案中，该PDE7抑制剂抑制PDE4活性的IC50比抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者大10倍。在又一实施方案中，该PDE7抑制剂抑制PDE8活性的IC50比抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者大10倍。在另一实施方案中，该PDE7剂抑制PDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE8、PDE10和PDE11活性的IC50比抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者大10倍。在又一实施方案中，该PDE7抑制剂是选择性PDE7抑制剂，其抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者小于该试剂抑制PDE1-6和PDE8-11酶家族中任何其它PDE酶活性的IC50的十分之一。在另一实施方案中，该PDE7抑制剂是高选择性PDE7抑制剂，其抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者小于该试剂抑制PDE1-6和PDE8-11酶家族中任何其它PDE酶活性的IC50的五十分之一。在另一实施方案中，该PDE7抑制剂的分子量小于约450g/摩尔。在另一实施方案中，该PDE7抑制剂能穿透血/脑屏障。
在本发明的一个方面，受试者对成瘾物成瘾。成瘾物的实例包括酒精、尼古丁、大麻、大麻衍生物、阿片类激动剂、苯并二氮杂
Figure 429387DEST_PATH_IMAGE001
、巴比妥酸盐和精神兴奋药。在一项实施方案中，成瘾物是酒精。在另一实施方案中，成瘾物是尼古丁。在又一实施方案中，成瘾物是阿片类物质，例如吗啡、美沙酮、芬太尼、舒芬太尼、和海洛因。 在另一实施方案中，成瘾物是精神兴奋剂，例如，可卡因、安非他明或安非他明衍生物。在另一实施方案中，成瘾物是可卡因。
在本发明的一个方面，受试者对成瘾物或强迫行为成瘾，或患有冲动控制障碍。在本发明的另一方面，受试者患有原发性冲动控制障碍，即，是其中该障碍是原发性障碍，而不是医源性的（继发于医学治疗）或继发于其他原发性疾病或障碍的冲动控制障碍。属于原发性冲动控制障碍的成瘾或强迫行为包括以下行为：暴食、病理性赌博、病理性使用电子设备、病理性使用电子视频游戏、病理性使用电子通讯设备、病理性使用移动电话、对色情作品成瘾、性成瘾、强迫性消费、厌食症、贪食症、间歇性暴发性障碍、盗窃癖、纵火癖、拔毛发癖、强迫过度运动和强迫过度工作。在另一实施方案中，成瘾或强迫行为是暴食。在本发明的另一方面，待根据本发明治疗的受试者患有强迫症。
本发明还提供一种治疗或预防成瘾的方法，包括向患有成瘾的受试者提供磷酸二酯酶7(PDE7) 的抑制剂和一种其他治疗药物，其中每一PDE7抑制剂和其他治疗药物均对成瘾的有效治疗或预防起作用。所述的其他治疗药物包括，例如，阿片类拮抗剂、混合型阿片类部分激动剂/拮抗剂、抗抑郁药、抗癫痫药、止吐药、促肾上腺皮质素释放因子-1(CRF-1)受体拮抗剂、选择性5-羟色胺-3 (5-HT3) 拮抗剂、5-HT2A/2C拮抗剂和大麻素-1 (CB-1) 受体拮抗剂。
阿片类拮抗剂的实例包括纳曲酮或纳美芬。抗抑郁药的实例包括氟西汀、米氮平和安非他酮。抗癫痫药的实例包括托吡酯、左乙拉西坦和加巴喷丁。安他拉明(Antalarmin)是CRF-1受体拮抗剂的一个实例。昂丹司琼是选择性5-羟色胺-3 (5-HT-3) 拮抗剂的实例。大麻素-1 (CB1) 受体拮抗剂的实例是利莫那班和泰伦那班（tanarabant）。丁丙诺啡是混合型阿片类激动剂/拮抗剂的实例。示例性的阿片类激动剂包括吗啡、美沙酮、芬太尼、舒芬太尼和海洛因。
在一个方面，受试者对成瘾物成瘾，例如酒精、尼古丁、大麻、大麻衍生物、阿片类激动剂、苯并二氮杂
Figure 824597DEST_PATH_IMAGE001
、巴比妥酸盐和精神兴奋药。在一项实施方案中，成瘾物是酒精，其他治疗药物是阿片类拮抗剂，例如纳曲酮，或是混合型阿片类拮抗剂/部分激动剂，例如丁丙诺啡。 在另一实施方案中，受试者对精神兴奋药成瘾，例如可卡因、安非他明、安非他明衍生物或去氧麻黄碱，而其他治疗药物是抗抑郁药，例如安非他酮。在又一实施方案中受试者对尼古丁成瘾，其他治疗药物是抗抑郁药，例如安非他酮。
在另一方面，受试者对成瘾或强迫性行为成瘾，例如原发性冲动控制障碍，包括例如病理性赌博、暴食、病理性使用电子设备、病理性使用电子视频游戏、病理性使用电子通讯设备、病理性使用移动电话、对色情作品成瘾、性成瘾、强迫性消费、厌食症、贪食症、间歇性暴发性障碍、盗窃癖、纵火癖、拔毛发癖、强迫过度运动和强迫过度工作。在另一实施方案中，成瘾或强迫行为是暴食，其他治疗药物是托吡酯。在本发明的另一方面，待根据本发明治疗的受试者患有强迫症。
本发明提供一种预防成瘾物的使用或成瘾或强迫行为的实施复发的方法，其包括治疗已经历一段时间的成瘾物或者成瘾或强迫行为戒断，或者其使用受限或减少的受试者，其通过向所述受试者施用PDE7抑制剂进行。本发明还提供一种预防与原发性冲动控制障碍相关的成瘾或强迫行为复发的方法，其包括治疗已经历一段时间的与原发性冲动控制障碍相关的成瘾或强迫行为的免除，或者所述行为的实施受限或减少的受试者，其通过向所述受试者施用PDE7抑制剂进行。本发明还提供一种预防与强迫症相关的成瘾或强迫行为复发的方法，其包括治疗已经历一段时间的与强迫症相关的成瘾或强迫行的免除，或者所述行为的实施受限或减少的受试者，其通过向所述受试者施用PDE7抑制剂进行。对预防复发的疗效起作用的其他治疗药物可以与PDE7抑制剂一起施用。这一治疗方法可施用于曾经用（现已不用）不同的抗成瘾疗法治疗过的受试者。
在一个方面，通过施用PDE7抑制剂， 预防了成瘾物如酒精、尼古丁、大麻、大麻衍生物、阿片类激动剂、苯并二氮杂
Figure 701286DEST_PATH_IMAGE001
、巴比妥酸盐和精神兴奋药的复发使用。在优选的实施方案中，预防了可卡因、安非他明或去氧麻黄碱的复发使用。
在另一方面，通过施用PDE7抑制剂，预防了成瘾或强迫行为，特别是与原发性冲动控制障碍相关的成瘾或强迫行为的复发。在优选的实施方案中，预防了以下行为的复发：暴食、病理性赌博、病理性使用电子设备、病理性使用电子视频游戏、病理性使用电子通讯设备、病理性使用移动电话、对色情作品成瘾、性成瘾、强迫性消费、厌食症、贪食症、间歇性暴发性障碍、盗窃癖、纵火癖、拔毛发癖、强迫过度运动和强迫过度工作。在一项实施方案中，成瘾或强迫行为是由应激诱发的暴食。在另一实施方案中，对受试者进行治疗以预防与强迫症相关的成瘾或强迫行为的复发。
本发明提供一种药物组合物，其中包含PDE7抑制剂和其他治疗药物，每一PDE7抑制剂和其他治疗药物对于成瘾的有效治疗或预防均起作用。还提供了该药物组合物的单位剂量。
在本发明的一个方面，受试者对成瘾物成瘾。成瘾物的实例包括酒精、尼古丁、大麻、大麻衍生物、阿片类激动剂、苯并二氮杂、巴比妥酸盐、可卡因和其它精神兴奋药。在一项实施方案中，成瘾物是酒精。在另一实施方案中，成瘾物是尼古丁。在又一实施方案中，成瘾物是阿片类物质，例如吗啡、美沙酮、芬太尼、舒芬太尼和海洛因。在另一实施方案中，成瘾物是精神兴奋药，例如，可卡因、安非他明或安非他明衍生物。在另一实施方案中，成瘾物是可卡因。
在本发明的一个方面，受试者对成瘾或强迫行为成瘾，或患有冲动控制障碍。在本发明的另一方面，受试者患有原发性冲动控制障碍，即，是其中该障碍是原发性障碍，而不是医源性的（继发于医学治疗）或继发于其他原发性疾病或障碍的冲动控制障碍。属于原发性冲动控制障碍的成瘾或强迫行为包括以下行为：暴食、病理性赌博、病理性使用电子设备、病理性使用电子视频游戏、病理性使用电子通讯设备、病理性使用移动电话、对色情作品成瘾、性成瘾、强迫性消费、厌食症、贪食症、间歇性暴发性障碍、盗窃癖、纵火癖、拔毛发癖、强迫过度运动和强迫过度工作。在另一实施方案中，成瘾或强迫行为是暴食。在本发明的另一方面，待根据本发明治疗的受试者患有强迫症。
在一项实施方案中，药物组合物中的其他治疗药物是阿片类拮抗剂、混合型阿片类部分激动剂/拮抗剂、抗抑郁药、抗癫痫药、止吐药、促肾上腺皮质素释放因子-1 (CRF-1) 受体拮抗剂、选择性5-羟色胺-3 (5-HT3) 拮抗剂、5-HT2A/2C拮抗剂或大麻素-1(CB-1)受体拮抗剂。
阿片类拮抗剂的实例包括纳曲酮或纳美芬。抗抑郁药的实例包括氟西汀、米氮平或安非他酮。抗癫痫药的实例包括托吡酯、左乙拉西坦和加巴喷丁。安他拉明是CRF-1受体拮抗剂的一个实例。昂丹司琼是选择性5-羟色胺-3 (5-HT-3) 拮抗剂的实例。大麻素-1(CB1)受体拮抗剂的实例是利莫那班和泰伦那班。丁丙诺啡是混合型阿片类激动剂/拮抗剂的实例。
在一个方面，受试者对成瘾物成瘾，例如酒精、尼古丁、大麻、大麻衍生物、阿片类激动剂、苯并二氮杂
Figure 790782DEST_PATH_IMAGE001
、巴比妥酸盐和精神兴奋药。在一项实施方案中，成瘾物是酒精，其他治疗药物是阿片类拮抗剂，例如纳曲酮，或混合型阿片类拮抗剂/部分激动剂，例如丁丙诺啡。在另一实施方案中，成瘾物是尼古丁，其他治疗药是伐尼克兰。在另一实施方案中，受试者对精神兴奋药成瘾，例如可卡因、安非他明、安非他明衍生物或去氧麻黄碱，其他治疗药是抗抑郁药，例如安非他酮。在又一实施方案中，受试者对尼古丁成瘾，其他治疗药是抗抑郁药，例如安非他酮。在另一实施方案中，受试者对多于一种的成瘾物成瘾，其他治疗药是阿片类拮抗剂，例如纳曲酮，或混合型阿片类拮抗剂/部分激动剂，例如丁丙诺啡。
本发明提供一种用于治疗或预防成瘾的试剂盒。该试剂盒包括装有PDE7抑制剂的第一容器和装有其他治疗药物的第二容器。每一PDE7抑制剂和其他治疗药物均对成瘾的有效治疗或预防起作用。
在一项实施方案中，药物组合物中的其他治疗药物是阿片类拮抗剂、混合型阿片类部分激动剂/拮抗剂、抗抑郁药、抗癫痫药、止吐药、促肾上腺皮质素释放因子-1 (CRF-1) 受体拮抗剂、选择性5-羟色胺-3 (5-HT3) 拮抗剂、5-HT2A/2C拮抗剂或大麻素-1 (CB-1) 受体拮抗剂。
阿片类拮抗剂的实例包括纳曲酮和纳美芬。抗抑郁药的实例包括氟西汀、米氮平和安非他酮。抗癫痫药的实例包括托吡酯、左乙拉西坦和加巴喷丁。安他拉明是CRF-1受体拮抗剂的一个实例。昂丹司琼是选择性5-羟色胺-3 (5-HT-3) 拮抗剂的实例。大麻素-1 (CB1) 受体拮抗剂的实例是利莫那班和泰伦那班。丁丙诺啡是混合型阿片类激动剂/拮抗剂的实例。
在一个方面，受试者对成瘾物成瘾，例如酒精、尼古丁、大麻、大麻衍生物、阿片类激动剂、苯并二氮杂
Figure 802731DEST_PATH_IMAGE001
、巴比妥酸盐和精神兴奋药。在一项实施方案中，成瘾物是酒精，其他治疗药物是阿片类拮抗剂，例如纳曲酮，或是混合型阿片类拮抗剂/部分激动剂，例如丁丙诺啡。 在另一实施方案中，受试者对精神兴奋药成瘾，例如可卡因、安非他明、安非他明衍生物或去氧麻黄碱，而其他治疗药物是抗抑郁药，例如安非他酮。在又一实施方案中受试者对尼古丁成瘾，其他治疗药物是抗抑郁药，例如安非他酮。在另一实施方案中，受试者对多于一种的成瘾物成瘾，其他治疗药是阿片类拮抗剂，例如纳曲酮，或混合型阿片类拮抗剂/部分激动剂，例如丁丙诺啡。
在本发明的另一方面，向对成瘾物有成瘾危险的受试者施用与PDE7抑制剂相组合的该成瘾物。例如，对于要施用阿片类激动剂以缓解急性或慢性疼痛的受试者，与PDE7抑制剂一起联合施用阿片类激动剂，以便提供不成瘾或少成瘾的止痛作用。可以与PDE7抑制剂联合（固定剂量组合或以试剂盒的形式）施用的成瘾物的实例包括：苯并二氮杂
Figure 471610DEST_PATH_IMAGE001
、巴比妥酸盐及止痛药，包括阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、地素吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、羟考酮、奥斯康定（OXYCONTIN®）、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、曲马多、替利定，它们的盐，前述任何药物的混合物，以及混合型μ-激动剂/拮抗剂。
在一些实施方案中，对于这里描述的任何方法和组合物，均使用以下PDE7抑制剂：式1A、式1B、式29、式30、式31、式32、式33、式34、式35、式36、式37、式38、式39、式40、式41、式42、式43A、式43B、式44、式45、式46、式47、式48、式49、式50、式51、式52、式53、式54、式6A、式6B、式6C、式6D、式6E、式6F、式6G、式6H、式16A、化合物1、化合物2、化合物3和化合物4。
Ⅳ . 附图简述
本发明现在将例如参照附图予以更详细的说明，在附图中：
图1 显示了PDE7抑制剂OMS182056对于大鼠可卡因自身给药的影响。
图2 显示了PDE7抑制剂OMS181869对于大鼠可卡因自身给药的影响。
图3 显示了多巴胺D1激动剂SKF82958对于大鼠可卡因自身给药的影响。
图4 显示了PDE7抑制剂OMS182056对于大鼠可卡因引燃诱导的复发的影响。
图5 显示了多巴胺D1激动剂SKF82958对于大鼠可卡因引燃诱导的复发的影响。
图6 显示了PDE7抑制剂OMS182056对于大鼠的非强化压杆响应的影响。
图7 显示了多巴胺D1激动剂SKF82958对于大鼠的非强化压杆响应的影响。
图8 显示了PDE7抑制剂OMS182056在可卡因成瘾后消退期的第一天对大鼠的压杆响应的影响。
图9 显示了PDE7抑制剂OMS182056对大鼠由育亨宾诱导的复发的影响。
图10 显示了PDE7抑制剂OMS182401对大鼠由育亨宾诱导的复发的影响。
图11 显示了PDE7抑制剂OMS182056对大鼠由线索诱导的复发的影响。
图12A-12D显示了PDE7抑制剂OMS182401对大鼠由应激诱导的暴食的影响。图12A显示了未受应激或经受饮食限制的对照动物的结果。图12B显示了未受应激但经受饮食限制的实验动物的结果。图12C显示了经受应激但未受饮食限制的实验动物的结果。图12D显示了经受应激并经受饮食限制的实验动物的结果。
图13 显示了PDE7抑制剂OMS182401对大鼠由线索诱导的复发的影响。
图14 显示了PDE7抑制剂OMS182401对大鼠可卡因自身给药的慢性影响。
图15 显示了采用短时程给药模型，PDE7抑制剂OMS182401对大鼠尼古丁自身给药的影响。
图16 显示了采用长时程给药模型，PDE7抑制剂OMS182401对大鼠尼古丁自身给药的影响。
图17 显示了PDE7抑制剂OMS182401在尼古丁自身给药消退期第一天的影响。
图18 显示了PDE7抑制剂OMS182401对线索诱导的寻觅尼古丁行为的恢复的影响。
图19 显示了PDE7抑制剂OMS182401对育亨宾诱导的寻觅尼古丁行为的恢复的影响。
图20 显示了采用短时程给药模型，PDE7抑制剂OMS182399对大鼠尼古丁自身给药的影响。
Ⅴ. 优选实施方案详述
本发明是基于本发明人的令人惊奇的以下发现：7型环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE7)的选择性抑制剂引起成瘾复发的显著减少。使用大鼠模型，在对成瘾物成瘾的受试者和显示强迫行为的受试者中证实了这种减少。
A. 用PDE7抑制剂治疗和预防成瘾的方法
于是，本发明包括治疗或预防成瘾的方法，该方法包括向成瘾的或有发生成瘾危险的受试者施用一种或多种PDE7抑制剂。在各种实施方案中，受试者是对成瘾物或行为成瘾，包括但不限于，本文中描述的任何成瘾物和行为。受试者可以是身体上或生理上对物质或行为依赖；受试者可以是心理上依赖；或者受试者可以是身体上或心理上都依赖。受试者可以对一种或多于一种的成瘾物或行为成瘾。
用在本文时，除非上下文另外清楚地表明，“treat”(治疗)和类似词语如“treatment”(治疗)“treating”(治疗)等，是用来获得有益或者期望的结果(包括并优选是临床结果)的手段。治疗可涉及任选地减弱或改善疾病或疾病状态(例如成瘾或者使用或行为复发)，或者延缓疾病或者疾病状态(例如成瘾，或者使用或行为复发)的进展。
用在本文时，除非上下文另外清楚地表明，“prevent”(预防)和类似词语如“prevention”(预防)、“preventing”(预防)等是为防止疾病或疾病状态(例如成瘾或者使用或行为复发)的发生或再发，或者防止疾病或疾病状态的症状的出现或再发的手段，或者任选地为延缓疾病或疾病状态的发生或再发或者延缓疾病或疾病状态的症状的出现或再发的手段。
用在本文时，术语“PDE7”通常是指被以下两个基因：PDE7A和/或PDE7B之一或二者的转录物编码的所有的翻译产物。
用在本文时，术语“PDE7抑制剂”或“PDE7的抑制剂”是指直接或间接抑制或阻断PDE7A，PDE7B或者PDE7A和PDE7B的磷酸二酯酶活性的试剂，例如化合物、肽或核酸分子。在一些情形，该试剂可以直接与PDE7蛋白结合或相互作用。与PDE7结合的试剂可通过任何合适的方式起作用，抑制或阻断PDE7活化，例如抑制cAMP或底物配体与PDE7的结合。在其它情形，PDE7抑制剂可以间接地抑制PDE7活性，例如减少PDE7蛋白的表达。在一些情形，PDE7抑制剂可以通过改变PDE7的细胞分布，例如通过干扰PDE7与细胞内锚定蛋白之间的结合，抑制PDE7活性。
用在本文时，术语“哺乳动物受试者”包括所有的哺乳动物，包括但不限于：人、非人灵长动物、犬、猫、马、绵羊、山羊、牛、兔、猪和啮齿目动物。
通常，向受试者提供有效量的PDE7抑制剂。用在本文时，物质（例如PDE7抑制剂）的“有效量”或“治疗有效量”，是足以实现预期的生物或心理作用（例如有利结果，包括临床结果）的量。例如，就使用本发明的方法治疗成瘾而言，PDE7抑制剂的有效量是足以使受试者减少或终止使用成瘾物的量。在成瘾行为的情形，PDE7抑制剂的有效量是足以使受试者减少或终止成瘾行为的量。
在一项实施方案中，治疗有效剂量是足以抑制神经元细胞中的PDE7酶活性的PDE7抑制剂的量。在本发明方法的另一实施方案中，治疗有效剂量是足以抑制纹状体神经元或伏隔核中的PDE7酶活性的PDE7抑制剂的量。足以穿过细胞膜并抑制细胞内的PDE7酶活性的PDE7抑制剂的有效剂量的测定可以用对于PDE7抑制的细胞试验法确定，如Smith S.J. et al., Molecular Pharmacology 66 (6) : 1679-1689 (2004) 所述，该文以参考引用的方式并入本申请。足以抑制纹状体中PDE7酶活性的PDE7抑制剂的有效剂量的测定可以用测量PDE抑制剂对纹状体内cAMP水平的影响的试验方法确定，如Siuciak J.A. et al., Neuropharmacology 51:386-396(2006)所述，该文并入本申请作为参考。
根据本发明的某些实施方案，向受试者只提供PDE7抑制剂，而在其它实施方案中，向受试者提供与其他治疗药物联合的PDE7抑制剂。应当清楚，当PDE7抑制剂和其他治疗药物中的任何一个单独提供时，与联合提供时相比，PDE7抑制剂和其他治疗药物中的一个或二者的有效量可以不同。例如，当PDE7抑制剂和其他治疗药物协同作用时，为达到PDE7抑制剂或其他治疗药物单独提供的相同疗效，可能需要较少量的PDE7抑制剂，较少量的其他治疗药物，或者PDE7抑制剂和其他治疗药物二者量均较少。在其它实施方案中，使用相同量的PDE7抑制剂和其他治疗药物以提供比单独的PDE7抑制剂或其他治疗药物提供的疗效更高的疗效。
根据本发明的某些实施方案，向受试者提供与成瘾性治疗药物联合的PDE7抑制剂，其中该成瘾性治疗药物的剂量经测定能实现预期的疗效，而PDE7抑制剂的剂量经测定能消除或减少对成瘾性治疗药物成瘾的可能性。
受试者可以是任何动物，包括哺乳动物，特别是人。
在本发明的一个方面，先利用诊断试验、医护人员的观察或分析，确定或诊断受试者患有成瘾，或有发生成瘾的危险。然后向受试者提供有效量的PDE7抑制剂，或有效量的PDE7抑制剂和一种其他治疗药物，用以治疗或预防成瘾。在本发明的另一方面，先利用诊断试验、医护人员的观察或分析，确定或诊断受试者患有成瘾，或有发生成瘾的危险，但该受试者尚未被诊断或确定患有糖尿病或其它胰岛素障碍。然后向受试者提供有效量的PDE7抑制剂，或有效量的PDE7抑制剂和一种其他治疗药物，用以治疗或预防成瘾。PDE7抑制剂或PDE7抑制剂和一种其他治疗药物的剂量可由医师专门确定，用于治疗或预防成瘾，而不是用于任何其它障碍或疾病。
在特定的实施方案中，受试者对任何身体成瘾物或者成瘾或强迫行为（包括，例如任意下面描述的那些）成瘾，或有成瘾的危险。在特定的实施方案中，受试者对以下物质成瘾：酒精、可卡因、尼古丁、大麻、鸦片剂或其它阿片类激动剂、或去氧麻黄碱或其它精神兴奋药、或苯环利定和苯环利定衍生物。在另一实施方案中，受试者患有原发性冲动控制障碍。在又一实施方案中，受试者患有强迫症。在另一实施方案中，受试者有反复节食的历史，处在暴食的危险之中。
在特定的实施方案中，当受试者先前曾对相同或不同的成瘾物或者成瘾或强迫行为成瘾时，该受试者被认为处在对成瘾物的使用或成瘾行为的实施成瘾或者复发的危险之中。在某些实施方案中，当受试者心理上对成瘾物或者成瘾或强迫行为成瘾时，即使该受试者身体上不再成瘾，该受试者仍被认为处在对成瘾物的使用或成瘾行为的实施成瘾或者复发的危险之中。在一项实施方案中，成瘾行为是暴食。有暴食危险的受试者通常其历史中有以下的至少一项：经常性节食或悠悠球式节食（yo-yo dieting），响应环境应激而进食，偏爱极美味和高热量的食物，饱后进食，以及进食到不舒服为止。在另一实施方案中，受试者患有原发性冲动控制障碍。
在某些实施方案中，受试者对提供给患者用于治疗疾病或障碍的治疗药物（例如止痛药物）成瘾或有变得成瘾的危险。在相关的实施方案中，受试者可能有滥用成瘾性治疗药物（例如止痛药物）的危险。在某些实施方案中，滥用成瘾性治疗药物应理解成为了不同于或附加于其处方用途的其它原因而使用某种药物。在这种情形，可以单独地或与其他治疗药物相联合，向受试者同时提供成瘾性治疗药物和PDE7抑制剂。例如，可以向患有疼痛或有疼痛危险的受试者提供阿片类激动剂和PDE7抑制剂，以便同时提供止痛作用和预防或治疗对阿片类激动剂成瘾。
在各种实施方案中，向受试者提供PDE7抑制剂可以是在其使用成瘾物的同时，在其终止使用成瘾物之后，或在其开始使用成瘾物之前。
成瘾物
术语“成瘾”被用来描述个体为从事某种特定活动而反复出现的强迫性冲动，不顾对该个体的健康、精神状态或社会生活的有害后果。该术语常常专用于药物成瘾，但是有时也用于其它强迫性冲动，例如问题赌博和暴食。已提出的作为成瘾原因的因素包括遗传、生物学/药理学和社会因素。
医学界现在对身体或生理依赖(以戒断症状为特征)和心理依赖(有时简单地称为成瘾)作了仔细的理论区分。现在狭义上将成瘾定义为“失控的强迫使用”。如果没有损害或者伤及患者或另一方，则在临床上可以将其认为是强迫的，但是就某种定义来说其并不归类为“成瘾”。实际上，这两类成瘾(生理依赖和心理依
赖)不总是容易区分。成瘾常常同时具有身体和心理成分。
“身体依赖”(或“药物依赖”)指习惯性使用药物而导致的状态，其中突然中止会导致负面的身体戒断症状。使用者可能发生身体依赖的成瘾物的实例包括尼古丁、阿片类物质、巴比妥酸盐类、苯并二氮杂
Figure 464974DEST_PATH_IMAGE001
类、酒精即乙醇、GHB和甲喹酮。
通常滥用的兴奋药如可卡因或安非他明类药物不被认为会引起明显的身体依赖。但是，它们的极端心理成瘾的可能性会驱使使用者消耗损害身体的数量，但是尚未观察到危及生命的戒断效应。
用在本文时，“成瘾物”包括个体可对其成瘾的所有各种试剂，无论是身体上或是心理上成瘾，或者二者。如上文所提到的，成瘾包括对化学实体的成瘾，例如药物，如乙醇、尼古丁或可卡因，以及对其它行为的成瘾，例如暴食症、病理性赌博、病理性使用电子设备如BlackBerry®、病理性使用电子视频游戏、病理性使用电子通讯设备、病理性使用移动电话、对色情作品成瘾、性成瘾、强迫症、强迫性消费、间歇性暴发性障碍、盗窃癖、纵火癖、拔毛发癖、强迫过度运动和强迫过度工作。
用在本文时，“暴食症”或“暴食”包括以下至少一种症状：进食大量食物，饱后仍进食，快速进食，感觉进食行为失控，不饿时吃大量食物，频繁节食而可能不减重，单独进食，对进食习惯感觉压抑或厌烦，响应应激进食。暴食症与贪食和食欲异常亢进症不同。
成瘾物包括消遣性成瘾药物，以及成瘾性药物。成瘾物的实例包括但不限于：酒精如乙醇、Y-羟基丁酸盐(GHB)、咖啡因、尼古丁、大麻(marijuana)和大麻衍生物、鸦片剂和其它吗啡样阿片类激动剂如海洛因、苯环利定和苯环利定样化合物，镇静催眠药如苯并二氮杂
Figure 281620DEST_PATH_IMAGE001
类、甲喹酮、甲氯喹酮、依他喹酮和巴比妥酸盐类，及精神兴奋药如可卡因、安非他明和安非他明相关药物如右旋安非他明和甲基苯丙胺。其它的实例包括LSD、赛洛西宾、摇头丸和其它致幻药。成瘾性药物的实例包括，例如，苯并二氮杂
Figure 18632DEST_PATH_IMAGE001
类、巴比妥酸盐类和止痛药物，包括阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、地素吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、羟考酮、奥斯康定（OXYCONTIN®）、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、曲马多、替利定，它们的盐，前述任何药物的混合物，混合型μ-激动剂/拮抗剂等。
在某些实施方案中，受试者可能对阿片类激动剂成瘾。术语“阿片类激动剂”、“阿片类物质”和“鸦片剂”在本文中可互换使用，并用于代表一组药物，它们在性质上不同程度地是鸦片样或吗啡样药物。它们的主要用途是缓解疼痛。这些试剂通过与阿片类受体结合而起作用，阿片类受体主要存在于中枢神经系统和胃肠道中。鸦片剂也是成瘾物。鸦片剂包括阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、阿朴吗啡、苄吗啡、β-羟基3-甲基芬太尼、贝齐米特、卡芬太尼、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗拉胺、二乙酰吗啡(海洛因)、地恩丙胺、双氢可待因、二氢埃托啡、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、LMM、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、metapon、美他佐辛、美沙酮、醋美沙朵、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左诺啡、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹呱酮、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、婴粟碱、苯吗庚酮、非诺啡烷、苯哌利定、匹米诺定、呱腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、右丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、蒂巴因、替利定(tildine)及曲马多。
天然存在的鸦片剂包括可待因、吗啡、诺斯卡品、婴粟碱、以及蒂巴因。半合成的鸦片类包括二乙酰吗啡、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、metapon、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、羟考酮、羟吗啡酮以及曲马多。合成的鸦片类包括依索庚嗪、芬太尼、左啡诺、哌替啶、美沙酮、非那佐辛、右丙氧芬和舒芬太尼。
鸦片剂的三个大类为菲类、苯基庚胺类和苯基哌啶类。菲类的实例包括可待因、埃托啡、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、羟考酮、以及羟吗啡酮。苯基庚胺类的实例包括地美庚醇、地美沙朵、地匹哌酮、异美沙酮、美沙酮、醋美沙朵、以及右丙氧芬。苯基哌啶类的实例包括阿芬太尼、阿法罗定、β-二甲哌替啶、卡芬太尼、芬太尼、洛芬太尼、哌替啶、丙哌利定及舒芬太尼。
作为实例，具体的精神兴奋药包括安非他明、可卡因、右旋安非他明、去氧麻黄碱、匹莫林、利他林、Adderall以及亚甲二氧基去氧麻黄碱。
尽管受试者可以对单一的成瘾物或成瘾行为成瘾，但经常是对两种或多
种成瘾物或成瘾行为成瘾。对两种或多种成瘾物或成瘾行为成瘾被称作多重成瘾(polyaddiction)。
B. 使用与其它治疗药物联合的PDE7抑制剂治疗和预防成瘾的方法
PDE7抑制剂可以有效地与一种或多种其他治疗药物联合使用来治疗或预防成瘾，包括对一种或多种下文描述的成瘾物以及强迫或成瘾行为成瘾。相应地，本发明包括治疗或预防成瘾的方法，包括向对成瘾物成瘾的受试者施用一种或多种PDE7抑制剂和一种或多种其他治疗药物，其中所述的PDE7抑制剂和其他治疗药物都对成瘾的有效治疗或预防起作用。在一项实施方案中，向受试者提供或施用一种PDE7抑制剂和一种其他治疗药物。在另一实施方案中，受试者对两种或更多种成瘾物成瘾。
PDE7抑制剂和其他治疗药物可以一起给药(即同时地)，或者一种在另一种之前给药(即顺序地)。一般地，PDE7抑制剂和其他治疗药物在一段时间内同时存在于受试者内，其水平足以向受试者提供治疗好处，即，治疗或预防对成瘾物或者强迫或成瘾行为成瘾，或者预防成瘾物或强迫或成瘾行为的使用复发(或恢复)。PDE7抑制剂和其他治疗药物可以通过相同或不同给药途径给药。典型地，按照市售的或其它药物组合物的标准给药途径，将PDE7抑制剂和其他治疗药各自提供给受试者。在一项实施方案中，PDE7抑制剂和其他治疗药物用包含该两种药物的组合物共给药。
与PDE7抑制剂联合提供的其他治疗药物可以是有助于有效治疗或预防成瘾方面的任何治疗药物。例如，所述的其他治疗药物可以是用于治疗成瘾的药物或是用于减轻与成瘾物的生理戒断相关的副作用的药物。另外，该其他治疗药物可以是影响脑5-羟色胺神经传递的任何药物，例如下文描述的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、三环和四环5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，以及5-羟色胺激动剂如舒马曲坦、麦角新碱、双氢麦角胺和丁螺环酮。在某些实施方案中，所述的其他治疗药物为阿片类拮抗剂，包括混合型阿片类部分激动剂/拮抗剂，抗抑郁药，抗癫痫药，止吐药，促肾上腺皮质激素释放因子-1 (CRF-1)受体拮抗剂，选择性5-羟色胺3 (5-HT3) 拮抗剂，5-HT2A/2C拮抗剂如米安色林、米氮平和酮舍林，或大麻素-1 (CB1) 受体拮抗剂，包括但不限于在本文中具体描述的那些治疗药物。
在一项实施方案中，成瘾物为酒精，其他治疗药物为阿片类拮抗剂或混合型阿片类拮抗剂/部分激动剂。在特定的实施方案中，该阿片类拮抗剂为纳曲酮。在另一实施方案中，该混合型阿片类部分激动剂/拮抗剂为丁丙诺啡。
在一项实施方案中，成瘾物为酒精，其他治疗药物为托吡酯或左乙拉西坦。
在一项实施方案中，成瘾物为尼古丁，其他治疗药物为抗抑郁药。在特定的实施方案，抗抑郁药是安非他酮。
在另一项实施方案中，所述成瘾物为可卡因，其他治疗药物为丁丙诺啡。
在一项实施方案中，成瘾物为精神兴奋药，其他治疗药物为抗抑郁药。在特定的实施方案中，该抗抑郁药为安非他酮。
在一项实施方案中，成瘾行为是暴食，其他治疗药物是抗抑郁药或抗癫痫药。在特定的实施方案中，该抗抑郁药是西布曲明。在另一特定的实施方案中，该抗抑郁药是氟西汀。在一项特定的实施方案中，抗癫痫药是托吡酯。
在一项实施方案中，所述成瘾物为尼古丁，其他治疗药为抗癫痫药。在特定的实施方案中，该抗癫痫药为左乙拉西坦。在另一特定的实施方案中，抗癫痫药为纳曲酮。
在一项实施方案中，受试者对两种或更多种成瘾物成瘾，其他治疗药物为阿片类拮抗剂或混合型阿片类部分激动剂/拮抗剂。在特定的实施方案中，该混合型阿片类部分激动剂/拮抗剂为丁丙诺啡。
在一项实施方案中，受试者对酒精和尼古丁二者成瘾，其他治疗药物为抗癫痫药。在特定的实施方案中，抗癫痫药物为纳曲酮。
为治疗酒精成瘾，根据本发明施用的联合药物包括PDE7抑制剂和阿片类激动剂或混合型阿片类拮抗剂/部分拮抗剂，PDE7抑制剂和抗抑郁药，PDE7抑制剂和CB1受体拮抗剂/逆激动剂，PDE7抑制剂和伐尼克兰，PDE7抑制剂和阿坎酸，以及PDE7抑制剂和戒酒硫。
为治疗精神兴奋药成瘾，根据本发明施用的联合药物包括，例如，PDE7抑制剂和抗抑郁药，或者PDE7抑制剂和部分阿片类激动剂/拮抗剂，例如丁丙诺啡。
为治疗尼古丁成瘾，根据本发明施用的联合药物包括，例如，PDE7抑制剂和抗抑郁药，PDE7抑制剂和尼古丁（作为替代，以口服、经皮或其它常规制剂的形式），PDE7抑制剂和阿片类拮抗剂，PDE7抑制剂和CB1受体拮抗剂/逆激动剂，及PDE7抑制剂和伐尼克兰。在一项实施方案中，一种成瘾物例如尼古丁与PDE7抑制剂利用透皮贴剂递送体系一起施用。在本发明的另一方面，提供一种装有多个透皮贴剂的试剂盒，其含有剂量水平的尼古丁剂量和恒定或递减水平的PDE7抑制剂剂量，供尼古丁成瘾的患者顺序使用，用来使其戒断尼古丁成瘾。
为治疗多重物质成瘾，根据本发明施用的联合药物包括，例如，PDE7抑制剂和阿片类激动剂或混合型阿片类拮抗剂/部分拮抗剂。
为治疗赌博成瘾，根据本发明施用的联合药物包括，例如，PDE7抑制剂和抗抑郁药，或PDE7抑制剂和影响多巴胺神经传递的试剂，例如，直接或间接的多巴胺拮抗剂。
当PDE7抑制剂和其他治疗药物联合施用时，与每一种单独施用相比，其中之一或二者的有效量可以减少。例如，当PDE7抑制剂和其他治疗药物加合地或协同地起作用时，为达到PDE7抑制剂或其他治疗药物单独提供的同样疗效，可以需要较少量的PDE7抑制剂，较少量的其他治疗药物，或者PDE7抑制剂和其他治疗药物的量都较少。
1. 阿片类拮抗剂
阿片类拮抗剂作用于一种或多种阿片类受体。已经报道了至少三种类型的阿片类受体：μ、κ和δ阿片类受体，阿片类拮抗剂通常根据它们对阿片类受体的作用分类。阿片类拮抗剂可以拮抗中枢受体、外周受体或二者。纳洛酮和纳曲酮是常用的阿片类拮抗剂药物，它们以比激动剂更高的亲和性使其竞争性结合阿片类受体，但是不激活这些受体。这有效地阻断了受体，阻止了身体对鸦片剂和内啡肽作出响应。
很多阿片类拮抗剂都不是纯的拮抗剂，而是还产生一些弱的阿片类部分激动剂作用，当以高剂量向无阿片类经历的个体施用时，可产生止痛效果。这样的化合物的实例包括烯丙吗啡和左洛啡烷。但是，这些药物的止痛效果有限，并有伴随心境恶劣的倾向，很可能是由于对κ阿片类受体的作用。因为它们在正使用或曾使用过阿片类完全激动剂的人群中诱发阿片类戒断效应，所以这些药物被认为是拮抗剂。
纳洛酮是不具有部分激动剂作用的阿片类拮抗剂的一个实例。相反，它是μ阿片类受体的弱的逆激动剂，并被用于治疗阿片类用药过量。
根据本发明可以使用的阿片类拮抗剂的具体实例包括阿维莫泮、binaltorphimine、丁丙诺啡、环佐辛、赛科罗酚（cyclorphan）、cypridime dinicotinate、β-富纳曲胺、左洛啡烷、甲基纳曲酮、纳布啡、nalide、纳美芬、纳美酮、烯丙吗啡、二烟酸烯丙吗啡、纳洛酮、纳洛肼、naltrendol、纳曲酮、纳曲吲哚、奥昔啡烷和喷他佐辛。
2. 抗抑郁药
抗抑郁药是用于治疗抑郁的药物。被认为与抑郁有关的三种神经递质是5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素。某些类型的抗抑郁药通过阻断它们的再吸收而增加这些神经递质中的一种或多种在脑内的水平。
已经鉴定了数种不同种类的抗抑郁药，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、三环和四环5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)、azaspirones、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)以及非典型抗抑郁药。
SSRI包括例如西文氯胺、西酞普兰、氯米帕明、cyanodothiepin、达泊西汀、度洛西汀、依他普仑、非莫西汀、氟西汀、氟伏沙明、伊福西汀、丙咪嗪、吲达品、茚洛秦、利托西汀、洛非帕明、米安色林、米那普仑、米氮平、萘发扎酮、去甲替林、帕罗西汀、舍曲林、西布曲明、托莫西汀、曲唑酮、文拉法辛和齐美定。
阿密曲替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、度硫平、多塞平、丙咪嗪、伊普吲哚、洛非帕明、马普替林、美利曲辛、美他帕明、米安色林、米氮平、去甲替林、丙吡西平、普罗替林、奎纽帕明、司普替林、噻奈普汀和曲米帕明均为三环和四环抗抑郁药。
SNRI包括，例如，阿莫沙平、阿托西汀、比西发定、地昔帕明、去甲文拉法辛、度洛西汀、马普替林、米那普仑、奈法唑酮、瑞波西汀、西布曲明和文拉法辛。
尼索西汀、去甲替林、瑞波西汀、他舒普仑和托莫西汀均为NRI的实例。
NDRI包括，例如，安非他酮、羟基安非他酮和特索芬辛。
azaspirones包括例如丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、坦度螺酮和噻斯匹隆。丁螺环酮是抗焦虑药(5-HT1自身受体的部分激动剂)，其可以与抗抑郁药如SSRI一同提供。
具体的MAOI包括，例如，阿米夫胺、溴法罗明、氯吉灵、α-乙基色胺、异丙氯肼、异丙烟肼、异卡波肼、美巴那肼、吗氯贝胺、尼亚拉胺、帕吉林、苯乙肼、苯异丙肼、吡吲哚、呱异丙肼、司立吉林、托洛沙酮和反苯环丙胺。
非典型抗抑郁剂包括，例如，安麦角、阿米庚酸、苯乃静、安非他酮、氯氮平、非唑拉明、左丙替林、锂、美地沙明、米安色林、米那普林、奥氮平、奥沙氟生、羟色氨酸、咯利普兰、替尼沙秦、托芬那辛、曲唑酮、色氨酸和维洛沙秦。
3. 抗癫痫药
抗惊厥药，也称为抗癫痫药(AED)，是用于防止癫痫发作和双相型障碍发生的不同类别的药物。AED遏制开始发作的神经元的快速和过度放电和/或阻止发作在脑内的传播，并针对可以导致脑损伤的可能的兴奋性毒性效应提供保护。很多抗惊厥药阻断钠通道、钙通道、AMPA受体或NMDA受体。
抗癫痫药包括但不限于，苯并二氮杂
Figure 542017DEST_PATH_IMAGE001
类、巴比妥酸盐类、丙戊酸类、GABA药物、亚氨基茋类、乙内酞脲类、NMDA拮抗剂、钠通道阻断剂和琥珀酰胺类。
苯并二氮杂类，包括，例如，阿普唑仑、利眠宁、氯氮(cholrazepate)、氯巴占、氯硝西泮、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮。
用作抗癫痫药的巴比妥酸盐类包括，例如，异戊巴比妥、甲苯巴比妥(mepobarbital)、甲苯比妥、戊巴比妥、苯巴比妥和普里米酮。
用作抗癫痫药的丙戊酸盐类包括，例如，丙戊酸钠、丙戊酸、丙戊酸半钠、丙戊酰胺。
抗癫痫GABA药物包括例如加巴喷丁、氯西加酮、普瑞巴林、瑞替加滨、卢非酰胺和氨己烯酸。
卡马西平和奥卡西平为亚氨基茋类的实例。
乙内酰脲类包括，例如，磷苯妥英钠、美芬妥英和苯妥英钠。
NMDA拮抗剂如harkoseramide被用作抗癫痫药。
钠通道阻断剂如拉莫三嗪也是抗癫痫药。
琥珀酰亚胺类包括，例如，乙琥胺、甲琥胺和苯琥胺。
其它抗癫痫药包括乙酰唑胺、布立西坦、CBD大麻衍生物、乙二磺酸氯美噻唑、双丙戊酸钠、非尔氨酯、异戊酰胺、拉科酰胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、甲磺酰胺、他仑帕奈、噻加宾、托吡酯、沙芬酰胺、塞曲西坦、索瑞托胺、司替戊醇、舒噻美、丙戊塞胺和唑尼沙胺。
4. 止吐药
止吐药是对呕吐和恶心有效的药物。止吐药通常用于治疗晕动病和阿片类止痛药、全身麻醉药和化学疗法的副作用。
止吐药的分类包括，例如，5-羟色胺3 (5-HT3)受体拮抗剂、组胺受体拮抗剂、多巴胺受体拮抗剂、毒蕈碱受体拮抗剂、乙酰胆碱受体拮抗剂、大麻素受体拮抗剂、边缘系统抑制剂、NK-1受体拮抗剂、皮质类固醇、速激肽拮抗剂、GABA激动剂、大麻素、苯并二氮杂
Figure 363976DEST_PATH_IMAGE001
类、抗胆碱能药和物质P抑制剂。
5-HT3受体拮抗剂包括，例如，阿洛司琼、阿扎司琼、贝美司琼、西兰司琼、多拉司琼、格拉司琼、吲地司琼、伊他司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼、propisetron、雷莫司琼、伦扎必利、托烷司琼和扎托司琼。
皮质类固醇止吐药包括地塞米松和甲基强的松龙。
边缘系统抑制剂包括阿普唑仑、劳拉西泮和咪达唑仑。
多巴胺受体拮抗剂包括苯海拉明、屈大麻酚、氟哌啶醇、甲氧氯普胺和丙氯拉嗪。
用作止吐药的NK-1受体拮抗剂包括阿瑞匹坦和吗啉，GABA激动剂的实例为异丙酚。
硫乙拉嗪是一类组胺受体拮抗剂。
用作止吐药的大麻素受体拮抗剂或激动剂包括屈大麻酚、大麻隆、利莫那班、 tanarabout和四氢大麻酚。
其它止吐药的实例包括乙酰亮氨酸、单乙醇胺、阿立必利、苯喹胺、氨醇醋茶碱、嗅必利、氯苯丁嗪、氯丙嗪、氯波必利、赛克利嗪、茶苯海明、地芬尼多、多潘立酮、dranisetron、美其敏、methalltal、美托哌丙嗪、奥昔喷地、匹哌马嗪、哌海茶碱、东莨菪碱、硫丙拉嗪和曲美苄胺。
5. 大麻素受体拮抗剂
大麻素受体为一类G蛋白偶联受体超家族。它们的配体称为大麻素。目前有两种已知亚型：CB1，其主要在脑内但也在肺、肝和肾中表达，以及CB2，其主要在免疫系统和造血细胞内表达。还认为存在有新的大麻素受体，即，非CB1和非CB2，它们在内皮细胞中和CNS中表达。大麻素受体拮抗剂可以是对CB1或CB2受体选择性的。本发明考虑使用CB1和CB2受体拮抗剂之一或二者。
成瘾物（例如酒精、鸦片剂、δ(9)-四氢大麻酚( δ(9) -THC)和精神兴奋药，包括尼古丁）通过与脑内的内源神经通道相互作用，引起多种慢性复发性病症。特别是，它们都有激活中脑缘多巴胺脑奖赏系统的共同性质，并且实际上所有的滥用药物都升高伏隔核内多巴胺水平。大麻素-1(CB1)受体在该脑奖赏回路中表达并调节δ(9)-THC和尼古丁的多巴胺释放效应。
CB1受体拮抗剂利莫那班(SR141716)阻断动物中的多巴胺释放和δ(9)-THC的识别和奖赏效应。尽管CB1受体阻断剂通常在减少啮齿目动物和灵长类动物的可卡因自身给药方面无效，但其减少可卡因相关条件刺激物和可卡因引燃注射产生的已消退的可卡因觅药行为的恢复。类似地，CB1受体阻断剂在减少由再暴露于尼古丁相关刺激物诱导的尼古丁觅药行为方面有效。在人临床试验中，利莫那班显示出阻断δ(9)-THC在人体内的自觉效果并预防戒烟者复吸。
大麻素受体CB1拮抗剂的其它实例包括SR141716A(利莫那班)、rosanabant、泰伦那班和CP-945598。
C. 治疗和预防复发的方法
复发使用（或者恢复）是指，在戒断、限制或减少使用成瘾物或实施成瘾行为一段时间后，再回到使用酒精或其它成瘾物或实施成瘾行为的过程。在某些情况下，复发使用成瘾物是指经历了成瘾物身体戒断的受试者重新使用该成瘾物。通常，该受试者在不使用或者限制或减少使用成瘾物的一段时间内会经历身体戒断成瘾物。在一项实施方案中，复发使用发生在这样的受试者中，其之前经历过以有效量抗成瘾剂来减少或消除成瘾物使用的治疗方案，但是现在不再使用有效量的抗成瘾剂。抗成瘾剂包括用于治疗或预防成瘾或戒断症状的所有任何试剂。
如同很多其它成瘾一样，酗酒是以高再犯率为特征的慢性复发性病症。触发复发行为的两个主要因素是应激和环境条件经历(0'Brien et al. 1997; Monti et al. 1993; Shaham et al. 1995)，它们很可能通过不同的脑机制促成寻觅酒精的复发。例如，通过阿片类依赖机制(或者通过扁桃体的基底外侧核内多巴胺传递的直接改变)激活中脑缘多巴胺系统似乎介导了药物相关线索的作用(Liu and Wiess 2002 ; Ciccocioppo et al. 2001)，而终纹床核和中缝正中核内的下丘脑外侧CRF很可能介导了应激诱导的觅药行为恢复(Erb et al. 1998; Shaham et al. 1995 ; Lê et al. 2000)。
几个方面的证据提示，成瘾复发背后的分子机制对不同类别的药物滥用是共同的。与复发相关的药物渴求和无节制药物摄取行为受到应激和环境条件刺激物 (影响药物使用重新开始的两个主要因素)的直接影响。
慢性药物滥用不仅在涉及乙醇的急性增强效应的系统内，而且还在其它动机系统、特别是脑应激调节机制内产生神经适应性变化。应激在药物滥用的起始和维持中具有公认的作用，并且是戒断个体中复发的主要决定因素（Brown et al., J Studies Alcohol 56:538(1995); Marlatt, Relapse prevention: introduction and overview of the model, in Relapse Prevention: Maintenance Strategies in the Treatment of Addictive Behaviours, Guilford, London, (1985); McKay et al., Drug Alcohol Dep., 38,35,(1995); 和Wallace, J Subst Abuse Treat, 6:95(1989)）。应激在觅药行为中的重要性还在动物文献中有广泛记载。身体、社会和情绪应激可促使啮齿目动物和非人灵长类动物对可卡因、海洛因及乙醇的获取或增加其自身给药（Goeders and Guerin, Psychopharmacology, 114, 63, (1994); Haney, et al., Brain Res., 698, 46, (1995); Ramsey and Van Ree, Brain Res., 608, 216, (1993); Ahmed and Koob, Psychopharmacology, 132, 289, (1997); Shaham and Stewart, Psychopharmacology 119:334 (1995); Nash and Maickel, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 12,653,(1988); Mollenauer, et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 46, 35, (1993); Blanchard, et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 28, 437, (1987); 和Higley, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 7261, (1991)）。还证实应激刺激物会引起消退后无药动物的可卡因、海洛因和乙醇寻觅行为的恢复，这些发现对应激在复发中的作用提供了实验支持（Ahmed and Koob (1997); Shaham, Psychopharmacology, 111,477, (1993); 和Shaham and Stewart(1995)）。
传统上，认为应激相关的觅药行为是通过对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的激活而介导的。但是，越来越多的证据表明，扁桃体的中央核(CeA)内非神经内分泌促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)系统可能在与应激相关的成瘾行为的调节中起独立的重要作用。CeA富含CRF免疫反应性细胞体、末端和受体，并且这种神经元CRF系统还涉及对应激刺激物的行为和情绪应答的介导（Dunn and Berridge, Brain Res Brain Res Rev 15,71, (1990); 和Koob et al., Semin Neurosci 6:221(1994)）。例如，制动应激(immobilization stress)升高了CeA内胞外CRF水平，而CeA内注射CRF受体拮抗剂α-螺旋CRF9-41减少由于社会和环境应激物导致的焦虑的行为迹象（Merali et al., J. Neurosci., 18,4758, (1998); Merlo Pich et al., J. Neurosci., 15,5439, (1995); Heinrichs et al., Brain Res., 581,190 (1992); Swiergiel et al., Brain Res, 623,229 ( 1993)）。焦虑和应激样症状是药物和酒精戒断症状的核心。考虑到CeA内CRF神经元在调节应激的情绪和致焦虑效应方面的作用的证据，戒断药物滥用的致焦虑和应激样后果很可能也通过CeA内的CRF系统介导。
CeA内CRF系统的活性调节的变化可能代表了负责发展依赖性和强迫觅药行为的关键的神经适应性机制。
以上讨论的数据确定了脑通路内神经适应性变化和应激系统内的扰动是强迫觅药行为和依赖性中的重要因素。药物滥用的长期成瘾可能性的另一重要因素是它们的奖赏行为与特定的环境刺激物的条件形成。重复地与包括酒精在内的药物滥用的自觉效应相关联的环境线索可诱发药物渴求或引起自动行为响应（Miller and Gold 1994; Tiffany and Carter 1998）, 这最终会导致复发（Childress et al., Conditioned craving and arousal in cocaine addiction: A preliminary report, in NIDA Research Monograph 81, (1988); Ehrman et al., Psychopharmacology, 107,523(1992); Monti et al., J Stud Alcohol 54:235-45(1993); Pomerleau et al., Addict. Behav., 8, 1, (1983); Stormark et al., Addict. Behav., 20, 571, (1995); Miller and Gold Ann. Clin. Psychiatry, 6, 99, (1994); 和Tiffany and Carter, J Psychopharmacol. 12,23， (1998)）。因此，习得的对药物相关刺激物的响应可能关键性地促成了与可卡因和其它药物成瘾相关的高复发率。
从操作性响应-恢复模型（被开发用来研究大鼠中与暴露于药物相关环境线索有关的觅药行为）得到的数据表明，预兆可卡因、乙醇或海洛因可得性的区辨刺激物(discriminative stimuli)可靠地引起在没有进一步药物可得性情况下已消退的觅药行为的强力恢复。（Weiss et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97,4321,(2000); Katner et al., Neuropsychopharmacology, 20,471,(1999); Katner and Weiss, Alcohol Clin Exp Res. 23:1751(1999); 和Gracy et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 65, 489,(2000)）。这些刺激物的响应－恢复效应在反复暴露下显示出引人注目的对消退的抗性，对于可卡因，在强制戒断几个月后仍可观察到该效应。另外，对于乙醇，与酒精非偏爱(NP)和非选择的Wistar大鼠相比，发现由乙醇预示性区辨刺激物诱导的觅药行为在遗传上酒精偏爱（P）大鼠中增强（Weiss and Ciccocioppo, Soc. Neurosci. Abstr., 25,1081,(1999)）。这一观察结果证实，增强乙醇摄取的遗传倾向也通过对乙醇线索的激发效应的更大易感性（即，在行为不是直接由乙醇本身强化的条件下的觅药增强）而反映出来。合起来，这些发现强烈支持这样的假设，即，对药物相关刺激物的习得反应是长期易复发性的重要因素。
对于人，复发风险涉及多个很可能相互作用的决定因素。例如，暴露于药物线索可以增强依赖性个体中神经适应性变化导致的稽延性戒断症状引起的复发易感性。加剧复发风险的相互作用效应还可以存在于应激和药物相关线索的激发效应之间。针对这些问题的最近工作确认，乙醇相关线索的响应-恢复效应和应激之间的累加相互作用确实能被证实，并且这些效应在有乙醇依赖史的大鼠中得到增强（Liu and Weiss，Soc. Neurosci. Abstr. 26，786(2000)）。
在实验室中，通过施用α-2肾上腺素受体拮抗剂育亨宾而实现觅药恢复，育亨宾增强了脑去甲肾上腺素细胞放电和释放，起着药理学应激物的作用。足部电击应激和育亨宾诱导的觅药行为恢复都代表了研究应激诱导的酒精复发的有效的实验模型（Lee et al.，Neuropsychopharmacology 29：686-93(2004)和Le et al., Psychopharmacology 150:317-24(2000)）。
如所附实施例所显示的，PDE7抑制剂明显减少应激诱导的成瘾物的复发使用 （实施例1）。因此，这些数据指示，PDE7抑制剂具有抗复发性能。
有趣的是，多种报告已显示，非选择性鸦片剂受体拮抗剂纳曲酮减少人酗酒者由于酒精线索的展示而引起的饮酒冲动（Monti et al. 1993，上文），并在大鼠中降低酒精线索在恢复已消退的先前药物配对杆的响应方面的效力（Katner et al. 1999，上文）。但是，纳曲酮不减少应激引起的复发行为(Le A. D. Psychopharmacology 1998)。
在一项相关的实施方案中，本发明包括治疗或预防复发使用成瘾物或实施成瘾或强迫行为的方法，包括向之前响应暴露于有效量的其它抗成瘾治疗而减少或排除了使用成瘾物或实施成瘾性或强迫性行为的受试者施用有效量的PDE7抑制剂，其中该受试者不再暴露于有效量的该抗成瘾治疗。该抗成瘾治疗可以是抗成瘾药物或者可以是非药理学疗法例如咨询、心理疗法或催眠疗法。所述的复发使用可以通过应激触发。
在某些实施方案中，所述受试者不再暴露于有效量的抗成瘾剂，因为该受试者已变得耐受该试剂，以致于之前在治疗该成瘾方面有效的抗成瘾剂血浆浓度不再有效。在其它实施方案中，受试者不再暴露于有效量的抗成瘾剂，因为该受试者现在暴露于较低的血浆浓度的抗成瘾剂，而该较低的血浆浓度不是有效的。
在本发明方法的某些实施方案中，受试者经历了一段时间的戒断、限制或减少使用成瘾物或实施成瘾或强迫行为。该戒断、限制或减少使用的时间段可以例如为至少24小时、至少48小时、至少3天、至少5天、至少1周、至少2周、至少1月、至少2月、至少4月、至少6月、至少9月、至少1年、至少2年、或至少5年。
在另一实施方案中，本发明包括治疗或预防复发使用成瘾物的方法，包括向经历了生理戒断成瘾物的受试者提供PDE7抑制剂和阿片类拮抗剂。
在又一实施方案中，本发明包括治疗或预防复发使用成瘾剂的方法，包括向经历了生理戒断成瘾物的受试者施用PDE7抑制剂和CB1拮抗剂，如戒酒硫、托吡酯、左乙拉西坦、SSRI或昂丹司琼。
在特定的实施方案中，该复发使用通过应激、环境条件因素或二者触发。
尽管本发明的方法可以在对于单一成瘾物成瘾的受试者中实施，但是它们也可以用于对两种或多种成瘾物成瘾的受试者。类似地，虽然这些方法可以用来预防经历了戒断的受试者复发使用成瘾物，但是它们也可适用于预防复发使用或开始使用与该受试者经历生理戒断的成瘾物不同的成瘾物。
D. 药物组合物，给药途径，单位剂型和试剂盒
本发明确定了采用PDE7抑制剂联合一种或多种其他治疗药物的联合药物的功效，所述的其他治疗药物是例如阿片类拮抗剂、抗抑郁药、抗癫痫药、止吐药和CB1受体拮抗剂。因此，本发明还包括组合物，其包含一种或多种PDE7抑制剂和一种或多种其他治疗药物，例如阿片类拮抗剂、混合型阿片类拮抗剂/部分激动剂、抗抑郁药、抗癫痫药、止吐药、CRF1受体拮抗剂和CB1受体拮抗剂。
在特定的实施方案中，该组合物包含一种PDE7抑制剂和一种其他治疗药物。
在某些实施方案中，所述的其他治疗药物为阿片类拮抗剂或混合型阿片类拮抗剂/部分激动剂。在一项实施方案中，所述的阿片类拮抗剂是纳曲酮。在另一实施方案中，所述混合型阿片类部分激动剂/拮抗剂是丁丙诺啡。在某些实施方案中，所述其他治疗药物为抗抑郁药。在特定的实施方案中，所述抗抑郁药为安非他酮。在某些实施方案中，所述其他治疗药物为抗癫痫药、止吐药、或是阿片类拮抗剂或混合型阿片类部分激动剂/拮抗剂。
本发明的组合物可以作为药物组合物或者制剂向受试者给药。在特定的实施方案中，本发明的药物组合物可以是能使该组合物向受试者给药的任何形式。例如，该组合物可以为固体、液体或者气体（气溶胶）形式。典型的给药途径包括但不限于：口服、局部、肠胃外、舌下、直肠、阴道和鼻内给药。用在本文时术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌内、硬膜外、胸骨内注射或输注技术。
根据本发明使用的药物组合物包含PDE7抑制剂，其它治疗药物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。治疗用途的“药学上可接受的载体”在制药领域是公知的，并在例如Remingtons Pharmaceutical Sciences， Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro编.1985)中描述。例如，可以使用生理pH的无菌盐水和磷酸盐缓冲盐水。防腐剂、稳定剂、染料和甚至调味剂都可以在该药物组合物中提供。例如，苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯可以作为防腐剂添加（上述文献第1449页）。另外，可以使用抗氧化剂和悬浮剂（上述文献）。
本发明的药物组合物通常配制成使得将该组合物对受试者给药时其中含有的活性成分是生物可利用的。待向受试者给药的组合物可以采取一种或多种剂量单位的形式，例如，片剂、胶囊剂、或扁囊剂可以为单个剂量单位，而包含气雾剂形式的本发明联合药物的容器可以容纳多个剂量单位。
在特定实施方案中，包含PDE7拮抗剂和其它治疗药物的组合物以一个或多个剂量的片剂给药，通常用于口服给药。该片剂可以是例如即释剂、控释剂或延释剂。在一项实施方案中，片剂含有有效量的含PDE7拮抗剂和其它治疗药物的组合物。在特定实施方案中，片剂包含约1、5、10、20、30、50、100、150、200、250或300mg的PDE7拮抗剂，和约1、5、10、20、30、50、100、150、200、250或300mg的其它治疗药物。
本发明还包括药物组合物的单位剂型，所述药物组合物包含PDE7抑制剂剂和另一治疗药物。每一单位剂型当以推荐量使用时包含治疗有效量的本发明药物组合物。例如，单位剂型可以在单个片剂中包含治疗有效量，或者单位剂型可以在两个或多个片剂中包含治疗有效量，使得处方量包含治疗有效量。
在特定的实施方案中，向受试者提供数量为每天0.1-1000mg，1-1000mg，10-100mg或25-50mg的PDE7抑制剂。在一项实施方案中，向患者每天提供约30mg的吡格列酮。
某些PDE7抑制剂和其它治疗药物的组合可能不容易适应共同配制。例如，试剂之一可能更易于静脉内给药，而另一种可能更易于口服给药。或者，两种药物的血清半衰期可以是使得其中之一必须比另一种更频繁地给药。因此，本发明考虑了包含一种或多种单位剂型的PDE7抑制剂和一种或多种单位剂型另一种治疗药物的试剂盒，以便可以以治疗有效的方式向受试者提供这两种单位剂型。
在一项实施方案中，本发明包括试剂盒，所述试剂盒包含PDE7抑制剂的单位剂型和尼古丁的单位剂型。在一项实施方案中，尼古丁的单位剂型包含尼古丁的多个不同的单位剂型，其中该尼古丁的不同剂型中的含量递减，它们可以在一段时间内相继使用，以便克服成瘾和实现尼古丁戒断。尼古丁的单位剂型可采取例如透皮贴剂、口胶剂或锭剂的形式。
E. PDE7 蛋白和抑制剂
环核苷酸磷酸二酯酶7型(PDE7)根据其主要的氨基酸序列和与众不同的酶活性被确定为独特的家族。鉴定为PED7(PDE7A和PDE7B)的PDE基因为cAMP特异性PDE编码。PED7的生物化学和药理学鉴定显示出高亲和性cAMP特异性PDE（Km=0.2μM）,它既不受cGMP也不受其它PDE选择性抑制剂的影响。PDE7酶选择性地分解cAMP，其特征是不受咯利普兰（PDE4的选择性抑制剂）的抑制的酶，是明显不同的cAMP特异性PDE家族。在PDE7家族内已经确定了两种亚型：PDE7A（Michael, T., et al., J Biol. Chem. 268(17):12925-12932, 1993; Han, P., et al., J Biol. Chem. 272(26):16152-16157,1997）和PDE7B（美国专利No. 6,146,876; Gardner, C., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 272(1):186-192,2000; 和Saski, T., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 271(3):575-583, 2000）。这两种基因产物在其C端催化域显示70% 同一性（Hetman J.M., et al., PNAS 97(1):472-476 (2000)）。
PDE7A有三个剪接变体(PDE7A1, PDE7A2和PDE7A3); 这些变体通过在N-端和C-端的交替剪接产生（Bloom, T. J., and J. A. Beavo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93:14188-14192, 1996）。PDE7A转录变体1的核苷酸序列可利用存取号NM_002603从公共数据库得到。人PDE7A1 蛋白(SEQ ID NO:2, 被SEQ ID NO:1编码)有456个氨基酸，并在还原性SDS-PAGE上以53-55 KDa的表观分子量迁移。
PDE7A转录变体2的核苷酸序列可利用存取号NM_002604从公共数据库得到。人PDE7A2 蛋白(SEQ ID NO:4, 被SEQ ID NO:3编码)有424个氨基酸。
PDE7A蛋白在羧基端有一个约270个氨基酸的区域，它显示出与其它cAMP-水解PDE 的类似区域有显著的相似性（约23%同源性）。这一区域起催化域的作用。此蛋白的氨基端区域与其它PDE的不同，估计可能介导了此酶家族独有的明显不同的调控性能。
人PDE7B的蛋白序列可利用存取号NM_ 018945（作为SEQ ID NO:6 提供，由SEQ ID NO:5编码）从公共数据库得到。已报道了PDE7B的三种剪接变体：PDE7B1, PDE7B2和PDE7B3。PDE7B公布在WO 01/62904，美国专利No. 6,146,876中。
PDE7B2和PDE7B3都具有独特的N-端序列。人PDE7B 基因产物在还原性SDS-PAGE上的表观分子量为53-55 kDa （Sasaki, T., Kotera, J., Omori, K., Biochemical J. 361:211-220,2002）。与在PDE7A中一样，PDE7B在羧基端有一个对所有PDE都共同的约270个氨基酸的显著保守区，它作为催化域起作用。与PDE7A蛋白相似，PDE7B蛋白的氨基端区域是不同的，并可能是各个PDE家族独有的与众不同的调控性能的原因。PDE7B蛋白在催化域内显示与其它cAMP依赖性PDE的同源性(23%)。根据WO 2004/044196，PDE7B多肽与PDE7A有61％同源。
与其它PDE家族相比，PDE7还独特地位于哺乳动物受试者中。已在大多数被分析的组织（包括脑、心脏、肾、骨骼肌、脾和子宫）中检测到PDE7A表达(Bloom, et al., PNAS 93:14188, 1996)。在脑中，PDE7A广泛地分布在神经细胞和非神经细胞群中（Miro, et al., Synapse 40:201, 2001）。PDE7A在脑内（包括基底神经节和黑质）的广泛表达为PDE7A在脑功能中的作用提供了理论基础。
在本发明方法的实施中，抑制PDE7的磷酸二酯酶活性的代表性PDE7抑制剂包括：与PDE7结合并抑制PDE7的酶活性的分子（例如与PDE7结合并降低酶活性的小分子抑制剂或阻抑肽），及在转录和/或翻译水平上减少PDE7的表达，从而阻止PDE7切割cAMP的分子（例如PDE7反义核酸分子，PDE7特异性RNAi分子和PDE7核酶）。如上所述，PDE7抑制剂可以作为主要疗法单独使用，或是与作为辅助治疗的其它治疗疗法（例如多巴胺受体激动剂）联合使用，以提高疗效。
PDE7的抑制的特征是，按照本发明方法施用PDE7抑制剂会发生至少一种以下变化：PDE7依赖性酶切割cAMP中的3’-磷酸二酯键形成5’-一磷腺苷(5’-AMP)被抑制，用例如基因表达分析（如RT-PCR分析）或蛋白分析（如Western 印迹法）测得的PDE7的基因或蛋白表达水平降低。
在一些实施方案中，PDE7抑制剂是抑制PDE7A、PDE7B、或PDE7A和PDE7B二者的表达的分子或组合物，例如反义的或小的抑制性核苷酸（如siRNA）,它与细胞mRNA和/或基因组DNA（与靶物PDE7的基因相应）特异地杂交，从而抑制它们的转录和/或翻译，或特异地切割靶物PDE7的mRNA的核酶。
PDE7 抑制剂的效力
在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂是足以有效抑制PDE7(PDE7A、PDE7B、或PDE7A和PDE7B)的酶活性的化合物，其IC50≤1μM，优选小于或约 0.1 μM。在一项实施方案中，PDE7抑制剂是足以有效抑制PDE7 (PDE7A、PDE7B、或PDE7A和PDE7B) 的酶活性的化合物，其IC50为约0.1至约500 nM。在一项实施方案中，PDE7抑制剂有效抑制PDE7 (PDE7A、PDE7B、或PDE7A和PDE7B)的酶活性，其IC50为约1至约100 nM。
测定PDE7(PDE7A或PDE7B)抑制剂的IC50的典型方法是本领域所熟知的，例如在Bardelle et al., Anal Biochem 15:275(2):148-55(1999)中公开的闪烁亲近测定法(SPA)。
PDE7A 或 PDE7B 选择性抑制剂
在一项实施方案中，适用于本发明方法的PDE7抑制剂是PDE7A抑制剂。在一项实施方案中，该PDE7A抑制剂有效抑制PDE7A的酶活性，IC50为约0.1至约500 nM。在一项实施方案中，该PDE7A抑制剂具有约1至约100 nM的IC50。一种适合测定PDE7A抑制剂的IC50的试验方法使用在杆状病毒体系中表达的重组人PDE7A2 酶。该试验方法是以上Bardelle等报道的SPA试验法的改良。
在一些实施方案中，PDE7抑制剂显示出对于PDE7A的同工酶选择性活性。PDE7A选择性抑制剂降低PDE7A活性比降低PDE7B活性至少高2倍，更优选至少高10倍，至少高20倍，至少高50倍，或至少高100倍。在一些实施方案中，PDE7A抑制剂是这样一种抑制剂，它抑制PDE7A活性与抑制任何其它PDE(PDE1-6, 7B和8-11)的酶活性相比，有至少10倍（例如至少20倍，或至少50倍，或至少100倍）高的选择性。
在一项实施方案中，该PDE7B抑制剂的IC50为约0.1-约500 nM。在一项实施方案中，该PDE7B抑制剂有足够的效力在约0.1-约500 nM的IC50下抑制PDE7B的酶活性。在一项实施方案中，该PDE7B抑制剂具有约1-约100 nM的IC50。测定PDE7B抑制剂的IC50的试验方法是本领域熟知的，例如以上Bardelle等报道的试验方法。
在一些实施方案中，PDE7抑制剂显示出对于PDE7B的同工酶选择性活性。PDE7B选择性抑制剂降低PDE7B活性比降低PDE7A活性至少高2倍，更优选至少高10倍，至少高20倍，至少高50倍，或至少高100倍。在一些实施方案中，PDE7B抑制剂是这样一种抑制剂，它抑制PDE7B活性与抑制任何其它PDE(PDE1-6, 7A和8-11)的酶活性相比，有至少10倍(例如至少20倍，或至少50倍，或至少100倍)高的选择性。
与其它 PDE 相比的 PDE7 选择性
在一些实施方案中，PDE7抑制剂对于抑制PDE1B活性的IC50要比抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者大5倍（例如至少10倍，至少20倍，或至少50倍，或至少100倍）。换言之，该PDE7抑制剂在抑制PDE7A或PDE7B的活性方面（不管该PDE7抑制剂对PDE7A 或PDE7B同工酶中的哪一个更有效）比其抑制PDE1B活性更有效力（5倍，10倍，20倍，50倍或100倍）。就本说明书而言，作为实例，这一性质仍然可以更简单地说成是该PDE7抑制剂在抑制PDE7活性方面比其抑制PDE1B的活性方面更有效力（5倍，10倍，20倍，50倍或100倍）。
对PDE7 和PDE1B的双重抑制可以为运动障碍的治疗带来另外的好处，其根据是有报道指出，小鼠中PDE1B基因的删除刺激了多巴胺的代谢并使该动物对多巴胺能激动剂的作用敏感（Siuciak, et al., Neuropharmacology 53(1): 113-23(2007)）。
在一些实施方案中，PDE7抑制剂抑制PDE10活性的IC50要比抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者大5倍（例如至少10倍，或至少20倍，或至少50倍，或至少100倍）。对PDE7 和PDE10的双重抑制可以为运动障碍的治疗带来另外的好处，其根据是有报道指出，PDE10的选择性抑制剂引起纹状体中cAMP水平的增高（Siuciak J. A., et al., Neuropharmacology 51(2):386-96(2006)）。
在一些实施方案中，PDE7抑制剂抑制PDE3活性的IC50要比抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者大10倍（例如至少20倍，至少50倍，或至少100倍）。这是因为已显示对心力衰竭患者施用PDE3的选择性抑制剂会增加其死亡率（Packer M. et al., N Engl J Med. 325(21):1468-75(1991)）。
在一些实施方案中，PDE7抑制剂抑制PDE4活性的IC50要比抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者大10倍（例如至少20倍，至少50倍，或至少100倍）。这是因为删除小鼠中的PDE4基因之一已显示会引起心肌病（Lehnart S.E. et al., Cell 123(1):25-35(2005)）。
在一些实施方案中，PDE7抑制剂在PDE4抑制（例如，在内毒素治疗后镇静或抑制TNF-α水平）的体内试验中的半最大有效剂量（”ED50”）要比PDE7A和PDE7B抑制（例如，预防可卡因或其它精神兴奋药成瘾复发）的体内试验中的ED50的较小者大10倍（例如至少20倍，至少50倍，或至少100倍）。根据这类实施方案，业已确定，与在体外试验中确定的化合物的PDE4/PDE7选择性相比，一些具有PDE4/PDE7双重抑制活性的化合物在体内对PDE7比PDE4有更高的选择性。
在一些实施方案中，PDE7抑制剂抑制PDE3活性和PDE4活性的IC50要比抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者大10倍（例如至少20倍，至少50倍，或至少100倍）。
在一些实施方案中，PDE7抑制剂抑制PDE8活性的IC50要比抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者大10倍（例如至少20倍，至少50倍，或至少100倍）。
在一些实施方案中，PDE7抑制剂抑制PDE4活性和PDE8活性的IC50要比抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者大10倍（例如至少20倍，至少50倍，或至少100倍）。根据这一实施方案，获知特异/优选地水解cAMP的PDE家族包括PDE4、PDE7和PDE8。
在一些实施方案中，PDE7抑制剂抑制PDE1、PDE2、PDE3、PDE4和PDE8、PDE10、及PDE11活性的IC50要比抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者大10倍。根据这一实施方案，获知特异/优选地水解cAMP的PDE家族包括PDE4、PDE7和PDE8，并且PDE1、PDE2、PDE3、PDE10、和PDE11家族对cAMP和cGMP均表现出显著的活性。
在一些实施方案中，PDE抑制剂是选择性PDE7抑制剂，其抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者小于该试剂抑制PDE1-6和PDE8-11酶家族中的任何其它PDE酶的IC50的十分之一（例如1/20, 1/50或1/100）。
选择性PDE7抑制剂可以例如通过将试剂抑制PDE7(PDE7A、PDE7B或 PDE7A和PDE7B)酶活性的能力与其抑制其它PDE家族的PDE酶的能力相比较来确定。例如，可以试验试剂抑制PDE7活性以及抑制PDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE5、PDE6、PDE8、PDE9、PDE10和PDE11的能力。抑制各个PDE（1-6和8-11）同工酶的IC50与抑制PDE7 （即对PDE7A或PDE7B更敏感）的IC50之比可以利用标准的体外、体内或离体的试验方法（例如本文描述的方法）确定。
在一些实施方案中，PDE7抑制剂对于PDE7具有选择性，但对其它PDE(例如PDE1、PDE2、PDE3、PDE4和PDE8、PDE10及PDE11)，由于该PDE7抑制剂对一个或多个靶组织（例如脑和/或骨骼肌）的寻靶作用而基本上无活性。如本文所述，和其它PDE家族相比，PDE7独特地位于哺乳动物受试者中。在脑中，PDE7A广泛地分布在神经细胞和非神经细胞群中，包括基底神经节和黑质（Miro et al., Synapse 40:201，2001）。PDE7B在脑内表达在纹状体中（Reyes-Irisarri et al., Neuroscience 132:1173,2005）。
PDE7 抑制剂的类型
PDE7抑制剂可以是任何类型的试剂，包括但不限于：化合物，蛋白质或多肽，肽模拟物，核酸分子或核酶。在一些实施方案中，PDE7抑制剂是小分子抑制剂，包括低分子量（即，小于约450 g/摩尔）的天然和合成物质，例如，肽、肽模拟物和非肽抑制剂，如化合物。
化合物：
可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括用常规途径（例如，口服、肌内、皮下、透皮、经颊、静脉内等）施用到血流中并最终经由脉管系统穿过血脑屏障以抑制脑内PDE7的试剂。因此，对于这些给药方法，PDE7抑制剂有穿透血脑屏障的能力。下面描述的那些能够穿过血脑屏障的PDE7抑制剂（例如分子量小于约450g/摩尔的和足够亲脂的抑制剂），当其以最终将其输送到脑血流中的路径给药时，可用于本发明的方法。
以下是对可用于本发明方法的 PDE7抑制剂实例的说明。
在一项实施方案中，可用于本发明方法的 PDE7抑制剂选自在EP 1 454 897、WO 2003/053975和US 20050148604中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地以参考引用的方式全文并入本申请。 在一项实施方案中，可用于本发明方法的 PDE7抑制剂具有下式
。
以上化合物的取代基定义如下：
A代表N或CR4，
B代表氢原子或卤素原子，
R1代表任选取代的C3-7环烷基或叔丁基，
R2 代表氢、甲基或乙基，
R3代表氢、硝基、氰基或卤素、NR5R6、C(＝X)R7、SO2NR5R6、OR8、NR8CONR5R6、NR8SO2R9、NR8CO2R9、杂芳基、任选取代的C1-3烷基、任选取代的C1-6烯基或任选取代的饱和或不饱和的杂环烷基，
R4代表氢或若期望被一个或多个氟原子取代的C1-3烷氧基，
R5和R6相同或不同，代表氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的杂环烷基，或任选取代的酰基，或者与它们所结合的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代、硫吗啉代、哌嗪基或高哌嗪基，这些基团均可任选地被任选取代的C1-4烷基、OH、C1-3烷氧基、CO2H、NR5R6、氧代基团、NR9COR7 或C(=O)R7取代，
R7代表任选取代的C1-6烷基、OH、OR8、或NR5R6，
R8代表氢、任选取代的C1-6烷基或任选取代的杂环烷基，
R9代表任选取代的C1-6烷基，和
X代表O、S或 NH。
就以上化合物而言，“任选取代的”是指任选取代的直链、支链或环状烷基基团，例如甲基、乙基、丙基或环己基；羟基；氰基；烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；任选取代的氨基基团，例如氨基、甲氨基或二甲氨基；任选取代的酰基基团，例如乙酰基或丙酰基；羧基；任选取代的芳基，例如苯基或萘基；任选取代的杂芳基，例如吡啶基、噻唑基、咪唑基或吡唑基；任选取代的饱和或不饱和的杂环烷基，例如哌嗪基或吗啡基; 任选取代的氨甲酰基；任选取代的酰氨基；卤素原子，例如氯、氟或溴；硝基；任选取代的砜基；任选取代的磺酰胺基；氧代基团，脲基；以及任选取代的直链、支链或环状烯基，例如乙烯基、丙烯基或环己烯基。
作为R3的杂芳基的实例包括有2-8个碳原子并含1-4个由氧、氮或硫原子组成的杂原子的5-7元单环杂芳基，和含2个或多个稠合在一起的这类相同或不同的单环化合物的多环杂芳基，单环和多环杂芳基的实例是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和四唑基。
在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 881655DEST_PATH_IMAGE004
。
在其它实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 960469DEST_PATH_IMAGE005
Figure 520764DEST_PATH_IMAGE006
Figure 292411DEST_PATH_IMAGE007
Figure 243049DEST_PATH_IMAGE008
Figure 938604DEST_PATH_IMAGE009
。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 291088DEST_PATH_IMAGE010
。
在其它实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 733887DEST_PATH_IMAGE012
。
在EP 1 454 897、WO2003/053975和US 20050148604中描述了以上化合物的制备。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在US 2002/0198198，WO 2002/076953，WO 2002/074754，WO 2006/092691，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4627-4631中一般地或具体地公开的那些化合物，上述文献均以参考引用的方式全文并入本申请。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 440123DEST_PATH_IMAGE014
Figure 553573DEST_PATH_IMAGE015
Figure 541121DEST_PATH_IMAGE016
。
以上化合物的取代基定义如下：
(a) X1、X2、X3和X4相同或不同，选自：
N，条件是，基团X1、X2、X3和X4中同时代表氮原子的不超过2个，或
C-R1，其中R1选自：
Q1, 或
低级烷基、低级烯基或低级炔基，这些基团是未取代的或被一个或几个Q2基团取代；
基团X5-R5，其中X5是选自：
单键，
低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基，可任选地插入选自O、S、S(=O)、SO2 或N 的1或2个杂原子，这些基团的碳原子是未取代的，或是被选自SR6 、OR6 、NR6R7 、 =O、=S 或 =NR6的一个或几个相同或不同的基团取代，其中R6和R7相同或不同，选自氢或低级烷基，和
R5选自芳基、杂芳基、任选插入C(=O)或含有选自O、S、S(=O)、SO2 或N的1、2或3个杂原子的环烷基、任选插入C(=O)或含有选自O、S、S(=O)、SO2 或N的1、2或3个杂原子的环烯基，或双环基团，这些基团是未取代的，或是被选自Q3、杂芳基或任选被Q3取代的低级烷基的一个或几个基团取代；
其中Q1、Q2和Q3相同或不同，选自：氢、卤素、CN、NO2、SO3H、P(=O)(OH)2、OR2、OC(=O)R2、C(=O)OR2、SR2、S(=O)R2、NR3R4、Q-R2、Q-NR3R4、NR2-Q-NR3R4或NR3-Q-R2，其中Q选自C(=NR)、C(=O)、C(=S)或SO2，R选自氢或低级烷基， R2、R3和R4相同或不同，选自：
氢，任选插入C(=O)的低级烷基、(CH2)n-芳基 、(CH2)n-杂芳基、任选插入C(=O)或含有选自O、S、S(=O)、SO2 或N的1或2个杂原子的(CH2)n-环烷基，其中n是选自0、1、2、3、或4的整数；
这些基团是未取代的，或是被选自以下基团的一个或几个基团取代：低级烷基、卤素、CN、CH3、SO3H、SO2CH3、CF3、C(=O)NHSO2CH3、OR6 、COOR6、C(=O) R6、NR6R7、C(=O)NR6R7或SO2NR6R7，其中R6和R7相同或不同，选自氢或任选被1或2个选自OR 、COOR或 NRR8的基团取代的低级烷基，其中R和R８是氢或低级烷基，和
R6和 R7，和/或R3和R4，与它们连接的氮原子一起能够形成一个4-8元的杂环，它可含有选自O、S、S(=O)、SO2 或N的1或2个杂原子，并可被以下基团取代：
4-8元杂环，它可含有选自O、S 或N的1或2个杂原子，并可被低级烷基取代，或
任选被OR’、NR’R”、C(=O)NR’R”或COOR’取代的低级烷基，其中R’和R”相同或不同，选自氢、任选被OR 或COOR取代的低级烷基，其中R是氢或低级烷基，R’和R”与它们连接的氮原子一起能形成一个4-8元杂环，该杂环可含1或2个选自O、S 或N的杂原子；或
(b) X是O、S或NR9，其中R9选自氢、CN 、OH、 NH2、低级烷基、低级烯基或低级炔基，这些基团是未取代的，或是被任选插入选自O、S、S(=O)、SO2 或N的1或2个杂原子的环烷基、任选插入选自O、S、S(=O)、SO2 或N的1或2个杂原子的环烯基、芳基、杂芳基、OR10、或 NR10R11取代，其中R10和R11相同或不同，选自氢或低级烷基；
(c) Y选自O、S或N-R12，其中R12选自氢、CN 、OH、 NH2、低级烷基、低级烯基或低级炔基，这些基团是未取代的，或是被任选插入选自O、S、S(=O)、SO2 或N的1或2个杂原子的环烷基、任选插入选自O、S、S(=O)、SO2 或N的1或2个杂原子的环烯基、芳基、杂芳基、OR10或 NR10R11取代，其中R10和R11相同或不同，选自氢或低级烷基；
(d) Z选自CH-NO2、O、S 或NR13，其中R13选自氢、CN 、OH、 NH2、芳基、杂芳基，任选插入选自O、S、S(=O)、SO2 或N的1个或几个杂原子的环烷基、任选插入选自O、S、S(=O)、SO2 或N的1个或几个杂原子的环烯基、C(=O)R14、C(=O)NR14R15、OR14 或者未取代的或被一个或几个选自OR14 或NR14R15的相同或不同的基团取代的低级烷基；
R14和R15独立地选自氢或低级烷基，或者，R14和R15与它们连接的氮原子一起能够形成一个4-8元的杂环，该杂环可含有选自O、S 或N的1或2个杂原子，并可被低级烷基取代；
(e) Z1选自 H、CH3或NR16R17，其中R16和R17 相同或不同，选自氢、CN 、芳基、杂芳基、任选插入选自O、S、S(=O)、SO2 或N的一个或几个杂原子的环烷基、任选插入选自O、S、S(=O)、SO2 或N的一个或几个杂原子的环烯基、C(=O)R14、C(=O)NR14R15、OR14 或者未取代的或被一个或几个选自OR14或NR14R15的基团取代的低级烷基；
R14和R15选自氢或低级烷基，并且，R14和R15，和/或，R16和R17，与它们连接的氮原子一起能够形成一个4-8元的杂环，该杂环可含有选自O、S 或N的1或2个杂原子，并可被低级烷基取代；
(f) A是一个环，选自：
Figure 765429DEST_PATH_IMAGE017
其中，
A1、A2、A3、A4、A5和A6相同或不同，选自O、S、C、C(=O)、SO、SO2 或NR18，其中R18选自氢，芳基，杂芳基，任选插入选自O、S、S(=O)、SO2 或N的一个或几个杂原子的环烷基，任选插入选自O、S、S(=O)、SO2 或N的一个或几个杂原子的环烯基，未取代的或被以下基团取代的低级烷基：芳基、杂芳基、任选插入选自O、S、S(=O)、SO2 或N的一个或几个杂原子的环烷基、任选插入选自O、S、S(=O)、SO2 或N的一个或几个杂原子的环烯基、 CN、NR19R20、C(=O)NR19R20、OR19、C(=O)R19或C(=O)OR19， 其中R19和R20相同或不同，并且选自氢或低级烷基；
*代表环 A和含X和/或Y 的骨架环之间共有的碳原子；
环A的各碳原子均为未取代的，或被选自以下1或2个相同或不同的基团取代：任选被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22取代的低级烷基，低级卤烷基，CN，F，=O，SO2NR19R20，OR19，SR19，C(=O)OR19，C(=O)NR19R20，或NR19R20， 其中R19和R20相同或不同，选自氢或任选被OR21、NR21R22、COOR21或CONR21R22取代的低级烷基，其中R21和R22相同或不同，选自氢或低级烷基，并且R19和R20，和/或R21和R22，与它们连接的氮原子一起能够形成一个4-8元的杂环；
环A的两个不相邻原子可以通过2、3或 4碳原子链连接，该碳原子链中可以插入一个选自O、S或N的杂原子；条件是，基团A1、A2、A3、A4、A5和A6中同时代表杂原子的基团不超过两个；和
它们的互变异构形式、外消旋形式、异构体及药学上可接受的衍生物。
就以上化合物而言，卤素包括氟、氯、溴和碘。优选的卤素是F和Cl。 低级烷基包括有1-6个碳原子的直链和支链碳链。这样的烷基的实例包括甲基、乙基、异丙基和叔丁基。低级烯基包括有2-6个碳原子和至少一个双键的直链和支链烃基。这样的烯基的实例是乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基和3-己烯-1-基。低级炔基包括有2-6个碳原子和至少一个三键的直链和支链烃基。这样的炔基的实例是乙炔基、3-丁炔-1-基、丙炔基、2-丁炔-1-基和3-戊炔-1-基。低级卤代烷基包括被一个或几个卤素取代的如上定义的低级烷基。卤代烷基的一个实例是三氟甲基。芳基应理解为含6-10个碳原子的芳族碳环。芳基的一个实例是苯基。杂芳基包括有5-10个环原子的芳族环，其中1-4个独立地选自O、S和N。代表性的杂芳基在5或6元芳族环中有1、2、3或4个杂原子。这类基团的实例是四唑、吡啶基和噻吩基。代表性的环烷基含3-8个碳原子。这类基团的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语“插入的”是指在骨架链中的碳原子被本文定义的杂原子或基团代替。例如，在“任选插入C(=O)或一个选自O、S、S(=O)、SO2 或N的杂原子的环烷基或环烯基”中，“插入的”一词是指C(=O)或杂原子可以替代该环的一个碳原子。这类基团的实例是吗啉或哌嗪。环烯基包括其中含至少一个双键的3-10元环烷基。杂环包括如上定义的杂芳基和插入1、2、或3选自O、S、S(=O)、SO2 或N的杂原子的如上定义的环烷基或环烯基。双环取代基指选自芳基、杂环、环烷基或环烯基的两个相同或不同的环稠合在一起，形成所述的双环取代基。双环取代基的一个实例是吲哚基。
在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 826925DEST_PATH_IMAGE018
。
在其它实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 924326DEST_PATH_IMAGE019
Figure 336852DEST_PATH_IMAGE020
Figure 364851DEST_PATH_IMAGE021
。
以上化合物的制备在US 2002/0198198, WO2002/076953, WO2002/074754, WO2006/092691，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4623-4626, 和Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4627-4631中有说明。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在EP 1 193 261, WO 2002/28847, US 20030045557, 美国专利No. 7,122,565, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4607-4613, 和Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4615-4621中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 608751DEST_PATH_IMAGE022
。
以上化合物的取代基定义如下：
Y是S或O;
R1是C1-C10 烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基或多环基团；它们均任选地被一个或几个相同或不同的基团X1-R4取代，其中X1是单键、低级亚烷基、C2-C6亚烯基、环亚烷基、亚芳基或二价的杂环，R4是：
(1) H, =O, NO2, CN, 卤素，低级卤代烷基，低级烷基，羧酸生物电子等排体；
(2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5;
(3) C(=O)NR7R8，C(=S)NR7R8，C(=CH-NO2)NR7R8，C(=N-CN)NR7R8 ，C(=N-SO2NH2)NR7R8 ，C(=NR7)NHR8， C(=NR7)R8 ，C(=NR9)NHR8 ，C(=NR9)R8, SO2NR7R8或 NR7R8， 其中R7和R8相同或不同，选自OH, R5, R6，C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-SO2NH2) NR9R10, C(=N-CN) NR9R10 或C(=S) NR9R10；
R2是低级烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，环烷基，环烯基，杂环，芳基；它们均可任选地被一个或几个选自以下的相同或不同的基团取代：
(1) H, 羧酸生物电子等排体，低级卤代烷基，卤素，
(2) COOR5， OR5，SO2 R5，
(3) SO2N R11R12, C(=O)NR11R12, NR11R12, 其中R11和R12相同或不同，选自OH, R5, R6，C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10，C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10，C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10或C(=NR9)R10；
R3是X2-R3’，其中X2是单键或选自C1-C4亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基的基团，它们均可任选地被一个或几个选自以下的相同或不同的基团取代：
(1) H，C1-C3烷基，C3-C4环烷基，芳基，杂环，＝O，CN；
(2) OR5，=NR5；或
(3) NR13R14, 其中R13和R14相同或不同， 选自R5, R6，C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10，C(=CH-NO2)NR9R10 , C(=NR9)NHR10或C(=NR9)R10；
R3’是环烷基，环烯基，芳基，杂环或多环基团；它们均可任选地被一个或几个基团X3-R17取代， 其中X3是单键、低级亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、环亚烷基、亚芳基、二价的杂环或二价的多环基团，而R17是：
(1) H, =O, NO2, CN,低级卤代烷基，卤素，羧酸生物电子等排体，环烷基;
(2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5;
(3) C(=O)NR15R16, C(=S)NR15R16 ，C(=N-CN)NR15R16, C(=N-SO2NH2)NR15R16, C(=CH-NO2)NR15R16，SO2NR15R16， C(=NR15)NHR16 , C(=NR15)R16, C(=NR9)NHR16, C(=NR9)R16或NR15R16，其中R15和R16相同或不同，选自OH, R5, R6，C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10，C(=CH-NO2)NR9R10 , C(=N-CN)NR9R10， C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10或C(=NR9)R10；
(4) 任选被一个或几个基团R5取代的杂环；
其中 R5和 R6相同或不同，选自氢、低级烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，X4-环烷基，X4-环烯基，X4-芳基，X4-杂环，或X4-多环基，其中X4是单键、低级亚烷基或C2-C6亚烯基，它们均可任选地被选自以下的一个或几个相同或不同的基团取代：卤素，＝O，COOR20， CN，OR20，任选被OR20取代的O-低级烷基，C(=O)-低级烷基，低级卤代烷基，
Figure 798424DEST_PATH_IMAGE023
其中X5是单键或低级亚烷基，和R18、 R19和 R20相同或不同，选自H或低级烷基；
X6-杂环，X6-芳基，X6-环烷基，X6-环烯基，或X6-多环基，其中X6是单键或低级亚烷基，这些基团均可任选地被选自卤素、COOR21、OR21或(CH2)nNR21R22的一个或几个相同或不同的基团取代，其中n是0、1或2， R21和R22相同或不同，选自H或低级烷基；
R9选自H、CN、OH、低级烷基、O-低级烷基、芳基、杂环、SO2NH2或
Figure 698247DEST_PATH_IMAGE024
其中X5是单键或低级亚烷基，R18和R19相同或不同，选自H或低级烷基；
R10选自氢、低级烷基、环丙基或杂环；
或它们的药学上可接受的衍生物。
就以上化合物而言，芳基是指环状结构中只含数目为5-10个碳原子的不饱和的碳环，包括苯基、萘基或四氢萘基。杂环指不饱和或饱和的单环，其环状结构中含1-7个碳原子和至少一个杂原子，例如氮、氧或硫，优选含1-4个选自氮、氧和硫的相同或不同的杂原子。合适的杂环包括吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、嘧啶基、2-和3-呋喃基、2-和3-噻吩基、2-吡啶基、2-和3-吡喃基、羟基吡啶基、吡唑基、异噁唑基、四唑、咪唑、三唑等。多环基团包含稠合在一起的选自芳基、杂环、环烷基、环烯基的至少两个相同或不同的环，形成该多环基团，例如，2-和3-苯并噻吩基、2-和3-苯并呋喃基、2-吲哚基、2-和3-喹啉基、吖啶基、喹唑啉基、吲哚基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基和 9-thioxantanyl。双环基团是指选自芳基、杂环、环烷基或环烯基的两个稠合在一起的相同或不同的环，形成该双环基团。卤素指氟、氯、溴或碘。低级烷基指含1-6个碳原子的直链或支链烷基。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、异丁基、正丁基、戊基、己基等。烯基指含一个或几个双键、优选1或2个双键的直链或支链的不饱和碳原子链。炔基指含一个或几个三键、优选1或2个三键的直链或支链的不饱和碳原子链。低级卤代烷基指被一个或几个卤素取代的低级烷基，优选的低级卤代烷基包括全卤代烷基例如 CF3。环烷基指含有3-10个碳原子的饱和单环碳环，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烯基指含有3-10个碳原子的不饱和单环碳环。合适的环烯基的实例是3-环己烯和3-环庚烯。羧酸生物电子等排体具有通常的含义，常见的羧酸生物电子等排体是四唑-5基、C(=O)N(H)OH、异噁唑-3-基、羟基噻二唑基、磺酰氨基、磺酰甲酰氨基、磷酸、磷酰氨基、次膦酸、磺酸、酰基磺酰氨基、mercaptoazole、酰基氰胺。
在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 74477DEST_PATH_IMAGE025
。
在其它实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 376145DEST_PATH_IMAGE026
Figure 736719DEST_PATH_IMAGE027
。
在EP 1 193 261, WO 02/28847, US 20030045557, 美国专利No. 7,122,565，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4607-4613, 和Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4615-4621中描述了以上化合物的制备。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在WO 2004/111054, US 20060128728和US 20070270419中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 186155DEST_PATH_IMAGE028
和
Figure 555957DEST_PATH_IMAGE029
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1是取代或未取代的C3-8环烷基或叔丁基；
R2是氢原子或C1 － 3烷基；
R3是基团NR5R6、C(=O)R7或S(O)0-2R8；
R4是氢原子或是未取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-3烷氧基；
R5和R6彼此相同或不同，是氢原子、取代或未取代的C1- ６烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的杂环烷基、及与和R5和R6结合的氮原子形成的取代或未取代的杂环烷基环；
R7是基团OR9 或 NR5R6；
R8是氢原子、卤素原子和以下基团：NR5R6，取代或未取代的C1- ６烷基，或取代或未取代的芳基；
R9是氢原子或取代或未取代的C1- ６烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
就以上化合物而言，术语“C1-C3烷基”包括有1-3个碳原子的直链或支链烷基。术语“C３-C８环烷基”包括有3-8 个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。术语“杂环烷基”是含有1-4 个相同或不同的杂原子（例如氧、氮或硫原子）的3-7元杂环基团，实例可以包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基和氮杂环丁基。术语 “C1-C3烷氧基”是指有1-3个碳原子的烷氧基。术语“酰基”代表有1-8个碳原子的酰基。术语“芳基”是有6-12个碳原子的苯基、萘基、联苯基，术语“杂芳基”是含2-8个碳原子和1-4个相同或不同的杂原子（例如氧、氮、硫原子）的5-7元单环或多环基团。其实例包括吡咯、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、吡啶基、吡唑基、哒嗪基和嘧啶基。“取代或未取代的C1-C6烷基”的合适取代基的实例包括羟基和卤素原子，而“取代或未取代的酰基”的合适取代基的实例包括卤素原子和硝基。另外，“取代或未取代的芳基” 的合适取代基的实例包括 C1-C3烷基、卤素原子、氨基、酰基、酰胺基、羟基、酰基氨基、羧基和磺酰基。“取代或未取代的C3-C8环烷基”的合适取代基的实例是C1-C3烷基、羟基和氧代基团，而“取代或未取代的杂环烷基”的合适取代基的实例包括羧基、酰基、烷氧基、氨基、烷氨基、酰氨基、羟基、氧代基团、亚乙二氧基、甲基、乙基和羟乙基。
在其它实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 259602DEST_PATH_IMAGE030
Figure 56656DEST_PATH_IMAGE031
Figure 665492DEST_PATH_IMAGE032
Figure 901301DEST_PATH_IMAGE033
Figure 911983DEST_PATH_IMAGE034
Figure 879939DEST_PATH_IMAGE035
。
以上化合物的制备在WO 2004/111054, US 20060128728 和US 20070270419中有说明。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在美国专利No. 6,903,109, US 20040082578, WO 2003/088963和US 20060154949中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 789120DEST_PATH_IMAGE036
。
以上化合物的取代基定义如下：
(a) R1选自以下基团：
(ⅰ) COR5, 其中R5选自氢，任选取代的C1-8直链或支链烷基，任选取代的芳基和任选取代的芳烷基；其中该烷基、芳基和芳烷基上的取代基选自C1-8烷氧基、苯基乙酰氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、氰基、烷氧羰基或NR20R21，其中R20和R21独立地选自氢、C1-8直链或支链烷基、C3-7环烷基、苄基或芳基；
(ⅱ) COOR6, 其中R6选自氢、任选取代的C1-8直链或支链烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳烷基；其中该烷基、芳基和芳烷基上的取代基选自C1-8烷氧基、苯基乙酰氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、氰基、烷氧羰基或NR20R21，其中R20和R21独立地选自氢、C1-8直链或支链烷基、C3-7环烷基、苄基或芳基；
(ⅲ) 氰基；
(ⅳ) 与R4形成的内酯或内酰胺；
(ⅴ) CONR7R8，其中R7和R8独立地选自氢、C1-8直链或支链烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、酰基、烷基羰基、羧基、芳烷基、芳基、杂芳基和杂环基；其中的烷基、环烷基、烷氧基、酰基、烷基羰基、羧基、芳烷基、芳基、杂芳基和杂环基可以被羧基、烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、异羟肟酸、磺酰胺、磺酰基、羟基、硫醇、烷氧基或芳烷基取代；
或者R7和R8与它们连接的氮合起来形成一个杂环基或杂芳基；
(ⅵ) 羧酸酯或羧酸生物电子等排体，包括任选取代的杂芳基；
(b) R2选自任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的杂环基，其中该杂环基是1,3-二氧杂环戊烷或呋喃，或者R2是
Figure 500724DEST_PATH_IMAGE037
；
(c) R3是独立选自以下基团的1-4个基团：
(ⅰ) 氢、卤素、C1-8直链或支链烷基、芳烷基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、氰基、C1-4烷氧羰基、三氟甲基、C1-8烷磺酰基、卤素、硝基、羟基、三氟甲氧基、C1-8羧酸酯、芳基、杂芳基和杂环基；
(ⅱ) NR10R11，其中R10和R11独立地选自氢、C1-8直链或支链烷基、芳烷基、C3-7环烷基、羧基烷基、芳基、杂芳基或杂环基， 或者R10和R11与它们结合的氮原子一起形成一个杂环基或杂芳基；
(ⅲ) NR12COR13，其中R12选自氢或烷基，R13选自氢、烷基、取代的烷基、C1-3烷氧基、羧基烷基、R30R31N(CH2)p、R30R31NCO(CH2)p、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，或者R12和R13与所述羰基合起来形成一个含杂环基团的羰基，其中R30和R31独立地选自H、OH、烷基和烷氧基，p是1-6的整数，其中该烷基可以被羧基、烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、异羟肟酸、磺酰胺、磺酰基、羟基、硫醇、烷氧基或芳烷基取代；
(d) R4选自以下基团：(ⅰ) 氢，(ⅱ) C1-3直链或支链烷基，(ⅲ) 苄基，(ⅳ) NR13R14，其中R13和 R14独立地选自氢和C1 － 6烷基； 其中该C1-3烷基和苄基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C3-7环烷基、C1-8烷氧基、氰基、C1-4烷氧羰基、三氟甲基、C1-8烷磺酰基、卤素、硝基、羟基、三氟甲氧基、C1-8羧酸酯、氨基、NR13R14、芳基和杂芳基；和
(e) X选自S和O；
以及它们的药学上可接受的盐、酯和前药形式。
在另一实施方案中，R1、R3和R4如上，R2是NR15R16，其中R15和R16独立地选自氢、C1-8直链或支链烷基、芳烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，或者R15和R16与它们结合的氮原子合起来形成一个杂环基或杂芳基；
就以上化合物而言，“烷基”指直链、环状和支链烷基。该烷基可以任选地被一个或多个以下基团取代：例如，卤素、OH、CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基氨基、二（C1-C8烷基）氨基、（一、二、三和全）卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、C1-C8烷基-CO-O- 、C1-C8烷基-CONH-、甲酰胺、异羟肟酸、磺酰胺、磺酰基、硫醇、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基和杂芳基。术语“生物电子等排体”定义为“具有产生大体类似的生物性质的化学和物理性质的基团或分子”（Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, M.E.Wolff, ed. 5thEdition, vol. 1, 1995, pg. 785）。“酰基”一词在本文中使用时，无论是单独使用或是作为某个取代基的一部分，均指由有机酸除去羟基衍生形成的有2-6个碳原子的（支链或直链）有机基团。“芳基”或“Ar”，无论是单独使用或是作为某个取代基的一部分，均指碳环芳族基团，包括但不限于，苯基、1-或2-萘基等。该碳环芳族基团上的1-5个氢原子可以独立地被以下基团取代：卤素、OH、CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基氨基、二（C1-C8烷基）氨基、（一、二、三和全）卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、C1-C8烷基-CO-O- 、C1-C8烷基-CONH-或甲酰胺。芳基的实例包括，例如，苯基、萘基、联苯基、氟苯基、二氟苯基、苄基、苯甲酰氧基苯基、乙氧羰基苯基、乙酰苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羟苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰胺基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基氨甲酰苯基等。术语“杂芳基”指有5-10个环原子的环状完全不饱和基团，其中一个环原子选自S、O和N，0-2个环原子是独立选自S、O和N的另外杂原子，其余的环原子是碳。该基团可以通过任何环原子与分子的其余部分连接。术语“杂环”、“杂环的”和“杂环”是指任选取代的完全饱和或部分饱和的环状基团，其是例如4-7元单环、 7-11元双环或10-15元三环系统，在含至少一个碳原子环上有至少一个杂原子。含杂原子的杂环基团的各个环可以有选自氮原子、氧原子和硫原子的1、2或3个杂原子，其中氮和硫杂原子还可以任选地被氧化。氮原子可以任选地被季铵化。该杂环基团可以在任何杂原子或碳原子处连接。
在其它实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 365912DEST_PATH_IMAGE038
Figure 567086DEST_PATH_IMAGE039
Figure 400230DEST_PATH_IMAGE041
Figure 198553DEST_PATH_IMAGE042
。
以上化合物的制备在美国专利No.6,903,109, US 20040082578, WO 2003/088963和US 20060154949中有说明。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在美国专利No. 6,958,328, WO 2002/085894和US 20030212089中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。这些PDE7抑制剂具有和上述（例如美国专利No. 6,903,109）相同的化学式，只是R1不是羧酸酯或羧酸生物电子等排体。 这些化合物的制备在美国专利No. 6,958,328, US 20030212089和WO 2002/085894中有说明。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自WO 2006/004040和EP1 775 298中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 508311DEST_PATH_IMAGE043
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1是取代或未取代的C3-8烷基，取代或未取代的环烷基，或是取代或未取代的杂环烷基（例如，环己基、环庚基或四氢吡喃基）；
R2是氢原子或取代或未取代的C1 － 3烷基（例如甲基）；
R3是氢原子，取代或未取代的C1 － 3烷基，或卤素原子；和
R4是取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，或是基团CONR5R6或CO2R7，
其中R5和R6彼此相同或不同，代表氢原子；可以被卤素原子、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基、基团NR7COR8、COR8、NR9R10取代的C1-6烷基；取代或未取代的环烷基；取代或未取代的杂环烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；或取代或未取代的杂环烷基，其中该环是与结合R5及R6的氮原子一起形成的；
其中R7是氢原子或是取代或未取代的C1 － 3烷基；
其中R8是取代或未取代的杂环烷基，或是基团OH、OR7或NR9R10；
其中R9和R10彼此相同或不同，代表氢原子、取代或未取代的C1 － 3烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的酰基、基团SO2R7，或取代或未取代的杂环烷基，其中该环是与结合R5及R6的氮原子一起形成的；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
就以上化合物而言，术语“环烷基”指有3-8 个碳原子的环烷基。术语“杂环烷基”可以是含有相同或不同的1-4 个杂原子（例如氧、氮或硫原子）的3-7元的单环或多环杂环基团，实例可以包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环丁基、咪唑烷基、噁唑烷基、六氢吡咯烷基、八氢吲嗪基、octahydroquinolidinyl、八氢吲哚基和它们的氧代衍生物。术语“芳基”可以是由单个苯环或者结合的或稠合的苯环构成的芳族烃基，例如苯基、萘基、联苯基等；以及由苯环与环烷基或杂环稠合形成的二环或三环基团，例如，1,2,3,4-四氢萘、2,3-二氢化茚，二氢吲哚、苯并呋喃等。术语“杂芳基”可以是有2-8个碳原子和1-4个杂原子（例如氧、氮、硫原子）的5-7元单环杂芳基团或多环杂芳基团，其中该多环杂芳基团是由相同或不同的单环杂芳基或苯环彼此稠合形成的稠环系统，或是由杂芳基与环烷基或杂环烷基环稠合形成的多环基团。本发明的合适取代基的实例可以包括：直链、支链或环状的C1-C8烷基，它可以被一个或多个甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基、环庚基、甲氧基甲基、羟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基、卤素原子和羟基取代；羟基；氰基；取代或未取代的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基；可以被C1-C6烷基或酰基取代的氨基，例如氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、酰基氨基等；羧基；取代或未取代的酯基；磷酸酯基；磺酸基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；可以被取代的饱和或不饱和的杂环烷基；取代或未取代的氨甲酰基；取代或未取代的酰胺基；取代或未取代的硫代酰胺基；卤素原子；硝基；取代或未取代的砜基；取代或未取代的磺酰胺基；氧代基团；取代或未取代的脲基；直链、支链或环状的烯基，例如乙烯基、丙烯基、环己烯基等。
在其它实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 579036DEST_PATH_IMAGE044
Figure 694759DEST_PATH_IMAGE045
Figure 534539DEST_PATH_IMAGE046
Figure 15199DEST_PATH_IMAGE047
Figure 141197DEST_PATH_IMAGE048
Figure 998295DEST_PATH_IMAGE049
Figure 406459DEST_PATH_IMAGE051
。
在EP 1 775 298和WO2006/004040中描述了以上化合物的制备。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在WO 2004/111053和US 20060128707中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 451776DEST_PATH_IMAGE052
Figure 846985DEST_PATH_IMAGE053
。
以上化合物的取代基定义如下：
A是N或CR4；
B是N或CH；
R1是取代或未取代的C3-8环烷基或叔丁基；
R2是氢原子或C1 － 6烷基；
R3是氢原子；硝基；氰基；卤素原子；杂芳基；取代或未取代的C1 － 6烷基；取代或未取代的C2 － 6烯基；取代或未取代的饱和或不饱和的杂环烷基；以下基团：NR5R6，C(O)R7，SO2R7，OR8，NR8COR7，NR8SO2R7；
R4是氢原子或是未取代的或被一个或多个氟原子取代的C1 － 3烷氧基；
R5和R6彼此相同或不同，代表氢原子，取代或未取代的C1 － 6烷基，取代或未取代的酰基，或是取代或未取代的杂环烷基；
R7是氢原子，取代或未取代的C1 － 6烷基，取代或未取代的杂环烷基，OH，OR8，或NR5R6；
R8是氢原子，取代或未取代的C1 － 6烷基，或取代或未取代的杂环烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
就以上化合物而言，术语“C1-C6烷基”指有1-6个碳原子的直链或支链烷基，术语“C2-C6烯基”指有2-6个碳原子的直链或支链烯基。术语“环烷基”指有3-8 个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语“杂环烷基” 是含有相同或不同的1-4 个杂原子（例如氧、氮或硫原子）的3-7元杂环基团，实例可以包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环丁基和高哌嗪基。术语“杂芳基”是含2-8个碳原子和1-4个相同或不同的杂原子（例如氧、氮、或硫原子）的5-7元单环或多环基团。其实例包括吡咯、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、吡啶基、吡唑基、哒嗪基和嘧啶基。“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘。“取代或未取代的C1-C6烷基”、“取代或未取代的的C3-C8环烷基”、“取代或未取代的烯基”、“取代或未取代的杂环烷基”和“取代或未取代的酰基”的合适取代基的实例包括直链或支链、取代或未取代的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基；取代或未取代的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；羟基；氰基；烷氧基，例如甲氧基和乙氧基；取代或未取代的氨基，例如氨基、甲氨基、乙氨基和二甲氨基；取代或未取代的酰基，例如乙酰基和丙酰基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代、饱和或不饱和的杂环烷基；取代或未取代的氨甲酰基；取代或未取代的酰胺基；卤素原子；硝基；取代或未取代的砜基；氧代基团；脲基；取代或未取代的直链、支链或环状烯基，例如乙烯基、丙烯基和环己烯基。
在其它实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 208827DEST_PATH_IMAGE054
Figure 296869DEST_PATH_IMAGE055
。
以上化合物的制备在US 20060128707和WO 2004/111053中有说明。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在美国专利No. 6,617,357, US 20020156064和Molecular Pharmacology, 66:1679-1689,2004中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 563902DEST_PATH_IMAGE056
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1是NRaRb，其中Ra和Rb独立地是H或C1-6烷基，或代表一个含有碳或者碳与一个或多个选自O、N或S的其它杂原子的5-7元环；
R2是H、C1-8烷基、C1-3烷基-Ar、C1-3烷基- C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-4烯基-Ar或C2-4烯基- C3-6环烷基，其中Ar是取代或未取代的苯基；
R3是NO2、卤素、CN、C(O)OR7、COR1或NRaRb，其中Ra和Rb独立地是H或C1-6烷基；
R4是H、OC1-6烷基、卤素、C(O)NRaRb、C(O)OR7、C1-8烷基、OCHF2、CH2OR8、OC1-3烷基-Ar或CH2NHC(O)CH3；
R5是H、卤素或烷基；
R6是C1-8烷基、OC1-4烷基或卤素；
R7是氢或是成酯或成酰胺基团；
R8是氢或C1-6烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 825119DEST_PATH_IMAGE057
。
以上化合物的制备在美国专利No. 6,617,357, US 20020156064和Molecular Pharmacology, 66:1679-1689, 2004中有说明。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在美国专利No. 6,852,720, EP 1 348 433和WO2003/082277中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 228419DEST_PATH_IMAGE058
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1是选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的一个基团，这些基团任选地被彼此独立地选自以下基团的一个或多个、相同或不同的基团取代：卤素，三氟甲基，硝基，氰基，氧代，NR4R5，CO2R4 ，CONR4R5，OR4，S(O)nR4，S(O)nNR4R5，四唑基和（C1-C6）烷基，后者任选地被1-3个彼此独立地选自OR4、NR4R5和CO2R4 的相同或不同的基团取代；其中n是从0到2（包括0和2在内）的整数，R4和R5相同或不同，彼此独立地是氢原子或式X1-Ra基团，其中X1是单键或（C1-C6）亚烷基，Ra是选自（C1-C6）烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的基团，
R2是选自（C1-C6）烷基、（C2-C6）烯基、（C2-C6）炔基、芳基和环烷基的基团，
R3是选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的基团，这些基团任选地被一个或多个彼此独立地选自以下基团的相同或不同的基团取代：卤素，硝基，氰基，三氟甲基，氧代，（C1-C6）烷基，OR6，NR6R7，COR6，CO2R6，CONHOH，CONR6R7，S(O)mR6，S(O)mNR6R7，NR6COR7，NR6SO2R7，N(SO2R7)2，NR6CONR7R8，C(=NCN)NR6R7，NR8C(=NCN) NR6R7和任选被（C1-C4）烷基取代的四唑基，其中m是0-2（包括0和2在内）的整数，R6和R7相同或不同，彼此独立地是氢原子或式X2Rb的基团，其中X2是单键或（C1-C6）亚烷基，Rb是选自（C1-C6）烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的一个基团，这些基团任选地被1-3个彼此独立地选自以下基团的相同或不相同的基团取代：羟基，（C1-C6）烷氧基，（C1-C6）烷基，氨基，一（C1-C6）烷基氨基，二（C1-C6）烷基氨基（各烷基氨基相同或不同，彼此独立），羧基，（C1-C6）烷氧羰基和苄基， R8则代表氢原子或（C1-C6）烷基；
其外消旋形式、异构体、N-氧化物或药学上可接受的酸或碱盐。
在美国专利No. 6,852,720, EP 1 348 433和 WO 2003/082277中描述了以上化合物的制备。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在美国专利No. 6,753,340，US 20030191167，EP 1 348 701和WO2003/082839中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 487362DEST_PATH_IMAGE059
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1a是选自氢、（C1-C6）烷基和芳基（C1-C6）烷基的基团，
R1b是选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的基团，这些基团任选地被彼此独立地选自以下一个或多个相同或不同基团的基团取代：卤素，三氟甲基，硝基，氰基，氧代，NR4R5，CO2R4 ，CONR4R5，OR4，S(O)nR4，S(O)nNR4R5，四唑基和（C1-C6）烷基，后者任选地被1-3个彼此独立地选自OR4、NR4R5和CO2R4 的相同或不同的基团取代；其中n是从0到2（包括0和2在内）的整数，R4和R5相同或不同，彼此独立地是氢原子或式X1-Ra基团，其中X1是单键或（C1-C6）亚烷基，Ra是选自（C1-C6）烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的基团，
R2是选自（C1-C6）烷基、（C2-C6）烯基、（C2-C6）炔基、芳基和环烷基的基团，
R3是选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的基团，这些基团任选地被一个或多个彼此独立地选自以下基团的相同或不同的基团取代：卤素，硝基，氰基，三氟甲基，氧代，（C1-C6）烷基，OR6，NR6R7，COR6，CO2R6，CONHOH，CONR6R7，S(O)mR6，S(O)mNR6R7，NR6COR7，NR6SO2R7，N(SO2R7)2，NR6CONR7R8，C(=NCN)NR6R7，NR8C(=NCN) NR6R7和任选被（C1-C4）烷基取代的四唑基，其中m是0-2（包括0和2在内）的整数，R6和R7相同或不同，彼此独立地是氢原子或式X2Rb的基团，其中X2是单键或（C1-C6）亚烷基，Rb是选自（C1-C6）烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的一个基团，这些基团任选地被1-3个彼此独立地选自以下基团的相同或不相同的基团取代：羟基，（C1-C6）烷氧基，（C1-C6）烷基，氨基，一（C1-C6）烷基氨基，二（C1-C6）烷基氨基（各烷基氨基相同或不同，彼此独立），羧基，（C1-C6）烷氧羰基和苄基，R8则代表氢原子或（C1-C6）烷基， 或
其外消旋形式、异构体、N-氧化物或药学上可接受的酸或碱盐。
这些化合物的制备在美国专利No. 6,753,340, US 20030191167，EP1 348 701和WO 2003/082839中说明。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在美国专利No. 6,849,638，US 20030119829和WO2002/088138中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 54741DEST_PATH_IMAGE060
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1和R2独立地选自以下基团：氢，1-8个碳原子的烷基，2-8个碳原子的烯基，2-8个碳原子的炔基，3-7个碳原子的环烷基，含2-6个碳原子和1-2个选自NH、S和O的杂原子的全饱和杂环；6-12个碳原子的芳基，它可以被以下基团取代：1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的烯基，2-6个碳原子的炔基，1-6个碳原子的烷氧基，卤素，含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷基，含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷氧基，6-12个碳原子的芳基或含4-11个碳原子和选自N、S和O的1或2个杂原子的杂芳基；含4-11个碳原子和选自N、S和O的1或2个杂原子的杂芳基，它可以被以下基团取代： 1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的烯基，2-6个碳原子的炔基，1-6个碳原子的烷氧基，卤素，含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷基，含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷氧基，6-12个碳原子的芳基或含4-11个碳原子和选自N、S和O的1或2个杂原子的杂芳基；和R4-R5；或者R1和R2与它们所结合的氮原子一起形成一个可以另含1-2个选自NH、NR8、S和O的杂原子的5-7元饱和环，或与它们所连接的氮原子一起形成一个可以另含1-2个选自N、S和O的杂原子的5-7元不饱和环；
其中所述的饱和或不饱和环可以被选自以下基团的1-2个取代基取代：OH，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的烯基，2-6个碳原子的炔基，3-7个碳原子的环烷基，含2-6个碳原子和1-2个选自NH、S和O的杂原子的全饱和杂环，卤素，含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷基，1-6个碳原子的烷氧基，含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷氧基，以及R9-R10；或
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成一个8-10元双环饱和环；
R3选自NH、S、S(=O)2和O;
R4选自1-8个碳原子的烷基，2-8个碳原子的烯基，2-8个碳原子的炔基，C(=C)，S(=O)2和C(=O)O;
R5选自氢，OH，1-8个碳原子的烷基，2-8个碳原子的烯基，2-8个碳原子的炔基，1-8个碳原子的烷氧基；6-12个碳原子的芳基，它可以被1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷基、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷基、6-12个碳原子的芳基或含4-11个碳原子和选自N、S和O的1-2个杂原子的杂芳基取代；含4-11个碳原子和选自N、S和O的1-2个杂原子的杂芳基，它可以被1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷基、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷氧基、6-12个碳原子的芳基和含4-11个碳原子和选自N、S和O的1-2个杂原子的杂芳基取代；3-7个碳原子的环烷基；含2-6个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的全饱和杂环；及NR6R7;
R6和R7独立地选自氢，1-8个碳原子的烷基，2-8个碳原子的烯基和2-8个碳原子的炔基，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成一个可以另含1-2个选自N、S和O的杂原子的5-7元不饱和环，或可以另含1-2个选自NH、S和O的杂原子的5-7元饱和环；
R8选自1-8个碳原子的烷基，2-8个碳原子的烯基，2-8个碳原子的炔基，R11-R12，3-7个碳原子的环烷基，含2-6个碳原子和1-2个选自NH、S和O的杂原子的全饱和杂环；6-12个碳原子的芳基，它可以被1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷基、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷氧基、6-12个碳原子的芳基或含4-11个碳原子和选自N、S和O的1-2个杂原子的杂芳基取代；含4-11个碳原子和选自N、S和O的1-2个杂原子的杂芳基，它可以被1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷基、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷氧基、6-12个碳原子的芳基或含4-11个碳原子和选自N、S和O的1-2个杂原子的杂芳基取代；
R9选自1-8个碳原子的烷基，2-8个碳原子的烯基和2-8个碳原子的炔基；
R10选自OH；6-12个碳原子的芳基，它可以被1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷基、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷氧基、6-12个碳原子的芳基或含4-11个碳原子和选自N、S和O的1-2个杂原子的杂芳基取代；以及含4-11个碳原子和选自N、S和O的1-2个杂原子的杂芳基，它可以被1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷基、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷氧基、6-12个碳原子的芳基或含4-11个碳原子和选自N、S和O的1-2个杂原子的杂芳基取代；
R11选自1-8个碳原子的烷基，2-8个碳原子的烯基和2-8个碳原子的炔基；和
R12选自3-7个碳原子的环烷基，含2-6个碳原子和1-2个选自NH、S和O的杂原子的全饱和杂环；6-12个碳原子的芳基，它可以被1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷基、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷氧基、6-12个碳原子的芳基或含4-11个碳原子和选自N、S和O的1-2个杂原子的杂芳基取代；以及含4-11个碳原子和选自N、S和O的1-2个杂原子的杂芳基，它可以被1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷基、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷氧基、6-12个碳原子的芳基或含4-11个碳原子和选自N、S和O的1-2个杂原子的杂芳基取代；
及其药学上可接受的盐。
在美国专利No. 6,849,638，US 20030119829和WO 2002/088138中描述了这些化合物的制备。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在US 2005222138和WO2003/064389中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 791753DEST_PATH_IMAGE061
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1和R2各自独立地是(1) 氢原子，或(2) C1-8烷基，或
R1和R2可以与它们所结合的碳原子一起形成Cyc1，其中R1和R2不同时代表氢原子；
Z是(1) CR3R4，(2) O，(3) S，或(4) 一个键；
R3和R4彼此独立地是 (1)氢原子，(2) C1-8烷基，(3) C1-8烷氧基，或(4) 羟基，或
R3和R4可以与它们所结合的碳原子一起形成Cyc1或C(O)；
R5和R6各自独立地是(1) 氢原子，或(2) C1-8烷基，或
R5和R6可以与它们所结合的碳原子一起形成Cyc1；
Cyc1（由R1和R2、R3和R4、R5和R6代表）各自独立地是：(1) C3-10环烷基，或(2)含1-2个选自氧、氮和硫的杂原子的3-10元单环杂环，并且Cyc1可以被R10取代；
R10是(1) C1-8 烷基，(2) C1-8 烷氧基，(3) 羟基，(4) COOR11，(5) 氧代，(6) SO2R12或(7) COR13；
R11是氢原子或C1-8 烷基；
R12和R13是(1) C1-8 烷基或(2)可以被C1-8 烷基取代的苯基；
R7和 R8各自独立地是: (1) 氢原子, (2) C1-8烷基，(3) C1-8烷氧基，(4) 羟基，(5) 氰基，(6) 卤素原子, (7) COOR14，(8) CONR15R16 , (9) Cyc2, (10) C2-8烯基，(11) C2-8炔基, (12) NR51R52，(13) 硝基，(14) 甲酰基，(15) C2-8酰基，(16) 被羟基、C1-8烷氧基、Cyc2、NR51R52或NR53-Cyc2取代的C1-8烷基，(17) NR54COR55，(18) NR56SO2R57，(19) SO2NR58R59，(20) 被COOR14取代的C2-8烯基，(21) CH=N-OH, (22) C1-8亚烷基-NR60-(C1-8亚烷基)-R61，(23) C1-8烷硫基，(24) 被1-3个卤素原子取代的C1-8烷基，(25) 被1-3个卤素原子取代的C1-8烷氧基，(26) 被Cyc2取代的C1-8烷氧基，(27) O-Cyc2，(28) OSO2R65，或 (29) CH=N-OR137；
R14是氢原子或C1-8烷基；
R15和R16各自独立地是氢原子或C1-8烷基；
R51和R52， R58和R59，各自独立地是氢原子或C1-8烷基；
R53、R54、R56和R60各自独立地是氢原子或C1-8烷基；
R55是氢原子、C1-8 烷基或C1-8 烷氧基；R57是C1-8 烷基；
R61是NR62R63或羟基；
R62和R63各自独立地是氢原子或C1-8烷基；
R65是C1-8烷基；
R137是C1-8烷基；
Figure 377455DEST_PATH_IMAGE062
（以后简称为环）是Cyc2，其中与羰基连接的基团是碳；
R7、R8和环代表的Cyc2各自独立地是：(1) C3-15单、双或三环（稠合的或螺）碳环，或(2) 含1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的3-15元的单、双或三环（稠合的或螺）杂环；
Cyc2可以被1-5个R17或R17 ’取代；
R17是(1) C1-8烷基，(2)C2-8烯基，(3)C2-8炔基，(4) C1-8烷氧基，(5) C1-8烷硫基，(6) 羟基，(7) 卤素原子，(8)硝基，( 9)氧代，(10) 羧基 ，(11) 甲酰基，(12) 氰基, (13) NR18R19,，(14)可以被1-5个R20取代的苯基、苯氧基或苯硫基，(15) 可以被1-5 个R21取代的C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8烷氧基或 C1-8烷硫基，(16) OCOR22，(17) CONR23R24, (18) SO2NR25R26, (19) COOR27，(20) COCOOR28，(21) COR29, (22) COCOR30，(23) NR31COR32, (24) SO2R33, (25) NR34SO2R35或(26) SOR64；
R18和R19，R31和R34，各自独立地是氢原子或C1-8烷基；
R20和R21是C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、羟基、卤素原子、硝基或COOR36；
R22和R64各自独立地是C1-8 烷基；
R23、R24、R25和R26各自独立地是氢原子、C1-8 烷基或苯基；
R27、R28、R29、R30、R32、R33和R35是(1) C1-8烷基，(2) C2-8烯基，(3)被1-5 个R37取代的C1-8烷基，(4) 二苯甲基，(5) 三苯甲基，(6) Cyc3，(7) 被Cyc3取代的C1-8烷基或C2-8烯基，(8)被O-Cyc3、S-Cyc3或SO2-Cyc3取代的C1-8烷基；
R36是氢原子或C1-8烷基；
R37是C1-8烷氧基 、C1-8烷硫基，苄氧基、卤素原子、硝基或COOR38；
R38是氢原子、C1-8 烷基或C2-8 烯基；
Cyc3是(1) C3-15单、双或三环（稠合的或螺）碳环，或(2) 含1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的3-15元的单、双或三环（稠合的或螺）杂环；
Cyc3可以被1-5个R39取代；
R39是(1) C1-8烷基，(2) C2-8烯基，(3) C2-8炔基，(4) C1-8烷氧基，(5) C1-8烷硫基，(6) 羟基，(7) 卤素原子，(8) 硝基，( 9) 氧代，(10) 氰基, (11) 苄基，(12)苄氧基，(13) 被1-5 个R40取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基或 C1-8烷硫基，(14) 可以被1-5 个R41取代的苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基或苯甲酰基，(15) OCOR42，(16) SO2R43 , (17) NR44COR45, (18) SO2NR46 R47, (19) COOR48或(20) NR49R50；
R40是卤素原子；
R41是C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、卤素原子或硝基；
R42、R43和R45是C1-8 烷基；
R44和R48是氢原子或C1-8 烷基；
R46和R47， R49和R50，各自独立地是氢原子或C1-8 烷基；
R17 ’是：(1) SH, (2) NR66CHO, (3) Cyc5，(4) 被Cyc5取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，(5) CO-(NH-氨基酸残基-CO)n-OH，(6) NR67CONR68R69，(7) CONR70NR71R72, (8) CONR73OR74，(9) CONR75COR76，(10) C(S)NR77R78 ，(11) CONR79C(S)COOR80，(12) NR81COCOOR82, (13) NR83COOR84,，(14) CONR85C(S)R86 (15) OCOR87, (16) SOR88，(17) CONR89R90, (18) SO2NR91R92, (19) COOR93，(20) COCOOR94，(21) COR95, (22) COCOR96，(23) NR97COR98, (24) SO2R99, (25) NR100SO2R101或(26) NR102R103；
n 是1或2的整数；
R66、R73、R75、R77、R79、R81、R83、R85、R97、R100和R102是氢原子或C1-8 烷基；
R67和R68，R70和R71，各自独立地是氢原子或C1-8 烷基；
R89和R91是(1)氢原子，(2) C1-8烷基，(3)苯基，或(4) 被氰基或C1-8烷氧基取代的C1-8烷基；
R103是Cyc6;
R69、R72、R74、R76、R78、R80、R82、R84、R86、R87、R88、R90和R92是：(1) 氢原子，(2) C1-8烷基，(3) C2-8烯基，(4) C2-8炔基，(5)被1-5 个R104取代的C1-8烷基, (6) 二苯甲基，(7) 三苯甲基，(8) Cyc6, (9) 被Cyc6取代的C1-8烷基或C2-8烯基，或(10) 被O-Cyc6、S-Cyc6或SO2-Cyc6取代的C1-8烷基；
R104是(1) C1-8烷氧基，(2) C1-8烷硫基，(3) 苄氧基，(4) 卤素原子，(5)硝基，(6)COOR105，(7) 氰基, (8) NR106R107，(9) NR108COR109，(10) 羟基，(11) SH, (12) SO3H，(13) S(O)OH, (14) OSO3H，(15) C2-8烯氧基，(16) C2-8炔氧基，(17) COR110，(18) SO2R111或(19) 被羟基取代的C1-8烷氧基或 C1-8烷硫基；
R105是氢原子、C1-8烷基或 C2-8烯基；
R106和R107各自独立地是氢原子或C1-8烷基；
R108是氢原子或C1-8烷基；
R109和R111是C1-8烷基；
R110是C1-8烷基或卤素原子；
R93、R94、R95、R96、R98、R99和R101是：(1) C2-8炔基，(2) 被R128取代的C1-8烷基，其可以被1-4个R29取代，(3) Cyc8，(4) 被Cyc8取代的C1-8烷基或C2-8烯基，或(5)被O-Cyc8、S-Cyc8或SO2-Cyc8取代的C1-8烷基；R128是：(1) 氰基，(2) NR106 R107，(3) NR108COR109, (4) 羟基，(5) SH，(6) SO3H，(7) S(O)OH, (8) OSO3H，(9) C2-8烯氧基，(10) C2-8炔氧基，(11) COR110，(12) SO2R111或(13) 被羟基取代的C1-8烷氧基或 C1-8烷硫基；
R129的含义与R104相同；
Cyc5和Cyc6可以被1-5个R112取代；
R112是：(1) C1-8烷基，(2) C2-8烯基，(3) C2-8炔基，(4) C1-8烷氧基，(5) C1-8烷硫基，(6) 羟基，(7) 卤素原子，(8) 硝基，( 9) 氧代，(10) 氰基，(11) 苄基，(12) 苄氧基, (13) 被1-5个R113取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基或 C1-8烷硫基，(14)可以被1-5个R114取代的苯基、苯氧基、苯硫基或苯甲酰基，(15) COR115, (16) SO2R116，(17) NR117COR118，(18) SO2NR119R120, (19) COOR121，(20) NR122R123，(21) COR124, (22) CONR125R126，(23) SH，(24)被羟基或NR127-苯甲酰取代的C1-8烷基，或(25) Cyc7；
R113是卤素原子；
R114是C1-8烷基、C1-8烷氧基 、卤素原子或硝基；
R115 、R116和R118是C1-8烷基；
R117、R121、R124和R127是氢原子或C1-8烷基；
R119和R120，R122和R123以及R125和R126，各自独立地是氢原子或C1-8烷基；
Cyc7可以被选自(1) C1-8烷基，(2) C1-8烷氧基，(3) 卤素原子或(4) 硝基的1-5个基团取代；
Cyc8可以被R130取代，并且其可进一步被1-4 个R131取代；
R130是：(1) COR124，(2) CONR125R126，(3) SH，(4) 被羟基或NR127-苯甲酰取代的C1-8烷基，或(5) Cyc7；
R131 的含义与R112相同；
Cyc5、Cyc6、Cyc7和Cyc8是：(1) C3-15单、双或三环（稠合的或螺）碳环，或(2) 含1-4 个选自氧、氮或硫的杂原子的3-15元单、双或三环（稠合的或螺）杂环；
其中当R17 ’ 是Cyc5时，Cyc5不是可以被选自C1-8烷基、C1-8烷氧基 、羟基、卤素原子、硝基、COOH或COO(C1-8烷基)的1-5 个基团取代的苯基；
其中Cyc7不是苯基；
Cyc4是：（1）C5-7单环碳环，或（2）含1-2个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元单环杂环；（后文简称为虚线a）和（后文简称为虚线b）是（1）一个键，或（2）一个双键；
R9是（1）不存在或（2）氢原子；
其中
(1)当虚线a是一个键时，虚线b是一个双键，R9不存在，
(2)当虚线a是一个双键时，虚线b是一个键，R9是氢原子，R6不存在；和
(3) 2-(3,3-二甲基-3,4-二氢-(2H)-异喹啉-1-亚基)-1-苯基乙烷-1-酮被排除在外；
或其药学上可接受的盐。
在US 2005222138和WO 2003/064389中描述了这些化合物的制备。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在WO2003/057149中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 807299DEST_PATH_IMAGE063
。
以上化合物的取代基定义如下：
(1) X选自卤素和NR1R2，
(2) Y选自NR3，S和O，条件是，当X是Cl时，Y不是S,
(3) R1和R2独立地选自：氢，1-8个碳原子的烷基，2-8个碳原子的烯基，2-8个碳原子的炔基，3-7个碳原子的环烷基，5-9个碳原子的多环烷基，含2-6个碳原子和1-2个选自NH、S和O的杂原子的杂环烷基；6-12个碳原子的芳基，它可以被1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷基、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷氧基、6-12个碳原子的芳基或含4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基取代；含4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，它可以被1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基，1-6个碳原子的烷氧基、卤素、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷基、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷氧基、6-12个碳原子的芳基或含4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基取代；及R4R5；或者R1和R2与它们所结合的氮原子一起形成一个任选地另含1-2个选自NH、NR6、S和O的杂原子的5-7元的单环饱和环，或者与它们所结合的氮原子一起形成一个任选地另含1-2个选自NH、NR6、S和O的杂原子的6-10元稠合的多环饱和环，或者与它们所结合的氮原子一起形成一个任选地另含1-2个选自N、S和O的杂原子的5-7元不饱和环，其中该单环饱和环、多环饱和环或不饱和环可以被选自以下基团的1-2个取代基取代：OH，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的烯基，2-6个碳原子的炔基，3-7个碳原子的环烷基，含2-6个碳原子和1-2个选自NH、S和O的杂原子的杂环烷基，卤素，含1-2个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷基，1-6个碳原子的烷氧基，含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷氧基，和R7R8，
(4) R3选自氢，1-8个碳原子的烷基，2-8个碳原子的烯基，2-8个碳原子的炔基，3-7个碳原子的环烷基，和含4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，该杂芳基可以被1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基，1-6个碳原子的烷氧基、卤素、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷基、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷氧基、6-12个碳原子的芳基或含4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基取代，
(5) R4选自1-8个碳原子的烷基，2-8个碳原子的烯基，2-8个碳原子的炔基，C(=O) ，S(=O)2和C(=O)O，
(6) R5选自氢，OH，1-8个碳原子的烷基，2-8个碳原子的烯基，2-8个碳原子的炔基，1-8个碳原子的烷氧基，1-8个碳原子的硫代氧基(thioxy)； 6-12个碳原子的芳基，它可以被1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基，1-6个碳原子的烷氧基、卤素、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷基、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷氧基、6-12个碳原子的芳基或含4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基取代；含4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，它可以被1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基，1-6个碳原子的烷氧基、卤素、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷基、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷氧基、6-12个碳原子的芳基或含4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基取代；3-7个碳原子的环烷基；含2-6个碳原子和1-2个选自NH、S和O的杂原子的杂环烷基及NR9R10，
(7) R6和R7独立地选自1-8个碳原子的烷基、2-8个碳原子的烯基和2-8个碳原子的炔基，
(8) R8选自OH；6-12个碳原子的芳基，它可以被1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基，1-6个碳原子的烷氧基、卤素、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷基、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷氧基、6-12个碳原子的芳基或含4-11个碳原子和选自N、S和O的1-2个杂原子的杂芳基取代；和含4-11个碳原子和选自N、S和O的1-2个杂原子的杂芳基，它可以被1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基，1-6个碳原子的烷氧基、卤素、含1-6个碳原子和卤素原子数最高达到全卤水平的卤代烷基、6-12个碳原子的芳基或含4-11个碳原子和选自N、S和O的1-2个杂原子的杂芳基取代；
(9) R9和R10独立地选自氢、1-8个碳原子的烷基、2-8个碳原子的烯基和2-8个碳原子的炔基，或者R9和R10与它们所结合的氮原子一起形成一个可以另含1-2个选自N、S和O的杂原子的5-7元不饱和环，或者形成一个可以另含1-2个选自NH、NR11、S和O的杂原子的5-7元饱和环，
(10) R1选自1-8个碳原子的烷基、2-8个碳原子的烯基和2-8个碳原子的炔基，
以及它们的药学上可接受的盐。
这些化合物的制备描述在WO 2003/057149中。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在US 20030092721，美国专利No. 7,022,849，WO2002/102315和US2006116516中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 783345DEST_PATH_IMAGE064
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1是氢或烷基；
R2是 (a) 杂芳基或杂环基，它们均可任选地被1-3个基团T1、T2、T3取代；或(b) 与杂芳基或杂环基环稠合的芳基，其中该组合环系可以任选地被1-3个基团T1、T2、T3取代；
L是(a) OR4，C(O) R4，C(O) OR4，SR4，NR3R4，C(O)NR3R4，NR3SO2R4b，卤素，硝基或卤代烷基；或(b) 烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，它们均可任选地被1-3个基团T1a、T2a和/或T3a取代；
Y1、Y2和Y3独立地是(a) 氢、卤素或-OR4a；或(b) 烷基、烯基或炔基，它们均可任选地被1-3个基团T1b、T2b和/或T3b取代；
R3和R4独立地是H、烷基、烯基、芳基、（芳基）烷基、杂芳基、（杂环基）烷基、环烷基、（环烷基）烷基、杂环基、或（杂环基）烷基，它们均可任选地被1-3个基团T1a、T2a和/或T3a取代；或
R3和R4与它们所结合的氮原子一起形成一个可以任选被1-3个基团T1a、T2a和/或T3a取代的4-8元杂环；
R4a是氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基、（芳基）烷基、（杂芳基）烷基、杂环基、（杂环基）烷基、环烷基或（环烷基）烷基，它们均可任选地被1-3个基团T1b、T2b和/或T3b取代；
R4b是烷基、烯基、芳基、（芳基）烷基、杂芳基、（杂芳基）烷基、环烷基、（环烷基）烷基、杂环基或（杂环基）烷基，它们均可任选地被1-3个基团T1a、T2a和/或T3a取代；
Z是N或CH；
T1-1b、T2-2b和T3-3b各自独立地是：
(1) 氢或T6，其中T6 是（ⅰ)烷基、（羟）烷基、（烷氧基）烷基、烯基、炔基、环烷基、（环烷基）烷基、环烯基、（环烯基）烷基、芳基、（芳基）烷基、杂环基、（杂环基）烷基、杂芳基或（杂芳基）烷基；（ⅱ）本身被一个或多个相同或不同的基团（ⅰ)取代的基团（ⅰ)；或（ⅲ）被T1-1b、T2-2b和T3-3b定义中的以下一个或多个基团(2)-(13)独立取代的基团（ⅰ)或（ⅱ）；
(2) -OH 或-OT6;
(3) –SH或-ST6;
(4) –C(O)tH，-C(O) tT6, 或 -O-C(O)T6，其中t是1或2；
(5) -SO3H, -S(O)tT6或 -S(O)tN(T9)T6；
(6) 卤素；
(7) 氰基；
(8) 硝基；
(9) -T4-NT7T8；
(10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8;
(11) -T4-N(T10)-T5-T6；
(12) -T4-N(T10)-T5-H；和
(13) 氧代；
T4和T5各自独立地是单键，T11S(O)tT12-, T11C(O)T12-, T11C(S)T12, T11OT12, T11ST12, T11OC(O)T12, T11C(O)OT12, T11C(=NT9a)T12 或T11C(O)C(O)T12；
T7, T8, T9, T9a和T10 是：
（1）各自独立地是氢或T6定义中提供的基团，或
（2）T7和T8可以合起来是亚烷基或亚烯基，与它们连接的原子一起构成一个3-8元的饱和或不饱和环，该环是未取代的或被T1-1b、T2-2b和T3-3b的描述中列出的一个或多个基团取代，或
（3）T7或T8，与T9一起，可以是亚烷基或亚烯基，和它们连接的氮原子合起来构成一个3-8元的饱和或不饱和环，该环是未取代的或被T1-1b、T2-2b和T3-3b的描述中列出的一个或多个基团取代，或
（4）T7和T8，或T9和T10，可以与它们连接的氮原子合起来构成一个基团N=CT13T14，其中T13和T14各自独立地是H或T6的定义中提供的基团；T11和T12则各自独立地是单键、亚烷基、亚烯基或亚炔基。
这些化合物的制备描述于US 20030092721, 美国专利No.7,022,849, WO 2002/102315 和US 2006116516中。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在美国专利No. 6,838,559, US 20030100571和WO 2002/102314中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
和
Figure 780568DEST_PATH_IMAGE066
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1是H或烷基；
R2是(a) 杂芳基或杂环基，它们均可任选地被1-3个基团T1、T2、T3取代；（b）被1-3个基团T1、T2、T3取代的芳基，条件是，T1、T2、T3中至少一个不是H；或（c）与杂芳基或杂环基环稠合的芳基，其中该组合环系可以任选地被1-3个基团T1、T2、T3取代；
Y是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、（芳基）烷基或（杂芳基）烷基，它们均可任选地被1-3个基团T1a、T2a、T3a取代；
J是（a）氢、卤素或OR4，或（b）烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，它们均可任选地被1-3个基团T1b、T2b、T3b取代；
Z 是（a）OR4, SR4, NR3R4, NR3SO2R4a，卤素，硝基，卤代烷基；或（b）烷基，芳基、杂芳基，杂环基或环烷基，它们均可任选地被1-3个基团T1c、T2c、T3c取代；
R3是H、烷基、烯基、芳基、（芳基）烷基、杂芳基、（杂芳基）烷基、环烷基、（环烷基）烷基、杂环基或（杂环基）烷基，它们在价数许可时均可任选地被1-3个基团T1c、T2c、T3c独立取代；
R4是烷基、烯基、芳基、（芳基）烷基、杂芳基、（杂芳基）烷基、环烷基、（环烷基）烷基、杂环基或（杂环基）烷基，它们在价数许可时均可任选地被1-3个基团T1d、T2d或T3d独立取代；或
R3与R4和它们所连接的氮原子合起来形成一个任选被1-3个基团T1c、T2c、或T3c取代的4-8元杂环；
R4a是氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基、（芳基）烷基、（杂芳基）烷基、杂环基、（杂环基）烷基、环烷基或（环烷基）烷基，它们均可任选地被1-3个基团T1d、T2d或T3d取代；
T1, T1a, T1b, T1c, T1d, T2, T2a, T2b, T2c, T2d, T3, T3a, T3b, T3c和T3d（以后简称为T1-1d, T2-2d和T3-3d）独立地是：
(1) 氢或T6，其中T6是
(a) 烷基、（羟）烷基、（烷氧基）烷基、烯基、炔基、环烷基、（环烷基）烷基、环烯基、（环烯基）烷基、芳基、（芳基）烷基、杂环基、（杂环基）烷基、杂芳基或（杂芳基）烷基；
(b) 基团(a)，它本身又被一个或多个相同或不同的基团(a)取代；或
(c) 基团(a)或(b)，它独立地被T1-1d、T2-2d或T3-3d定义中的一个或多个（优选1-3个）以下基团（2）至（13）取代，
(2) OH或OT6，
(3) SH或ST6，
(4) C(O)tH，C(O)tT6或OC(O)T6，其中t是1或2；
(5) SO3H, -S(O)tT6或S(O)tN(T9)T6；
(6) 卤素；
(7) 氰基；
(8) 硝基；
(9) T4NT7T8;
(10) T4N(T9)-T5NT7T8;
(11) T4N(T10)-T5-T6;
(12) T4-N(T10)-T5H；和
(13) 氧代；
T4和T5各自独立地是单键，T11-S(O)t-T12, T11-C(O)-T12, T11-C(S)-T12, T11-O-T12, T11S-T12, -T11OC(O)-T12, -T11-C(O)O-T12, -T11C(=NT9a)-T12 或T11-C(O)-C(O)-T12；
T7, T8, T9和T10 是：
（1）各自独立地是氢或T6定义中提供的基团，或
（2）T7和T8可以合起来是亚烷基或亚烯基，与它们连接的原子一起构成一个3-8元的饱和或不饱和环，该环是未取代的或被T1-1d、T2-2d和T3-3d的描述中列出的一个或多个基团取代，或
（3）T7或T8，与T9一起，可以是亚烷基、亚烯基，与它们连接的氮原子合起来构成一个3-8元的饱和或不饱和环，该环是未取代的或被T1-1d、T2-2d和T3-3d的描述中列出的一个或多个基团取代，或
（4）T7和T8，或T9和T10，可以与它们连接的氮原子合起来构成一个基团N=CT13T14，其中
T13和T14各自独立地是H或T6的定义中提供的基团；和
T11和T12则各自独立地是单键、亚烷基、亚烯基或亚炔基。
这些化合物的制备描述于美国专利No. 6,838,559, US 20030100571和WO 2002/102314中。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在美国专利No. 7,087,614，US 20030162802和WO2002/102313中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 178052DEST_PATH_IMAGE067
。
以上化合物的取代基定义如下。
在一项相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 906973DEST_PATH_IMAGE068
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1a是氢或烷基；R2a是
Figure 985788DEST_PATH_IMAGE069
，W是S；X1是烷氧基；X2是烷基；
Z﹡是卤素、卤代烷基、噁唑基、NR3aR3b、C(O)-N(H)-亚烷基-COOH或未取代的或被杂芳基、COtH或COtT6取代的苯基；
R3a是氢或烷基；
R4a是烷基、烷氧基、未取代的或取代的（杂芳基）烷基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的（杂环基）烷基、或（芳基）烷基，其中该芳基被一或二个基团T1和/或T2取代，和/或进一步被基团T3取代；或者R3a和R4a与它们连接的氮原子一起形成一个未取代的或取代的杂环基环；
R5a是未取代的或取代的（杂芳基）烷基或（芳基）烷基，其中该芳基被一或二个基团T1和/或T2取代，和/或进一步被基团T3取代；或者R5a和R6a与它们连接的氮原子一起形成一个未取代的或取代的杂环基环，R6a是氢或烷基；J﹡是氢或烷基；T1和T2独立地是烷氧基、烷氧羰基、杂芳基、SO3H或SO2R8a，其中R8a是烷基、氨基、烷氨基或二烷基氨基；或者T1和T2与它们所连接的芳基环一起形成一个双环；T3是H、烷基、卤素、卤代烷基或氰基；t是1或2；T6是烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基或杂芳基。
这些化合物的制备描述于美国专利No. 7,087,614, US 20030162802和WO 2002/102313中。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在US 20030104974，WO 2002/088080和WO2002/088079中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 293885DEST_PATH_IMAGE070
和
Figure 799952DEST_PATH_IMAGE071
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1是H或烷基；R2是任选取代的杂芳基或4-取代的芳基；R3是氢或烷基；R4是烷基，任选取代的（芳基）烷基，任选取代的（杂芳基）烷基，任选取代的杂环基，或任选取代的（杂环基）烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮原子可以结合在一起，形成一个任选取代的杂环基环；R5是烷基，任选取代的（芳基）烷基，或任选取代的（杂芳基）烷基；和R6是氢或烷基。
在一项相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 16170DEST_PATH_IMAGE072
其中R1a是氢或烷基；R2a是任选取代的杂芳基；Z是卤素，烷基，取代的烷基，卤代烷基或NR3aR4a；R3a是氢或烷基；R4a是烷基，任选取代的（杂芳基）烷基，任选取代的杂环基，任选取代的（杂环基）烷基，或（芳基）烷基；其中该芳基被一或二个基团T1和T2取代，并且任选地进一步被基团T3取代；或者R3a和R4a与它们所连接的氮原子可以结合在一起，形成一个任选取代的杂环基环；R5a是(芳基）烷基；其中该芳基被一或二个基团T1和T2取代，并任选地进一步被基团T3取代；R6a是氢或烷基；R7a是氢或烷基；T1和T2独立地是烷氧基、烷氧羰基、杂芳基或SO2R8a，其中R8a是烷基、氨基、烷氨基或二烷基氨基；或者T1和T2与它们所连接的原子一起，可以结合形成一个环（例如苯并间二氧杂环戊烯）；T3是H、烷基、卤素、卤代烷基或氰基。
在另一相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 960992DEST_PATH_IMAGE073
其中R1b是氢或烷基；R2b是任选取代的杂芳基；R3b是氢或烷基；R4b是任选取代的（芳基）烷基；R5b是H，烷基或C(O)(CH2)vOYR6b，其中Y是一个键或C(O)，R6b是氢或烷基，v是0-2的整数；J1和J2独立地是任选取代的C1-13亚烷基，条件是，J1和J2不能都大于C2亚烷基；X4和X5是任选的与J1和J2之一或二者中的任何可利用的碳原子结合的取代基，独立选自以下基团：氢，OR7，NR8R9，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂环烷基或杂芳基；R7是氢，烷基，取代的烷基，烯基，炔基，环烷基，取代的环烷基，C(O)烷基，C(O)取代的烷基，C(O)环烷基，C(O)取代的环烷基，C(O)芳基，C(O)取代的芳基，C(O)O-烷基，C(O)O-取代的烷基，C(O)杂环烷基，C(O)杂芳基，芳基，取代的芳基，杂环烷基和杂芳基；R8和R9独立地选自以下基团：氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烯基，炔基，C(O)烷基，C(O)取代的烷基，C(O)环烷基，C(O)取代的环烷基，C(O)芳基，C(O)取代的芳基，C(O)O-烷基，C(O)O-取代的烷基，C(O)杂环烷基，C(O)杂芳基，S(O)2烷基，S(O)2取代的烷基，S(O)2环烷基，S(O)2取代的环烷基，S(O)2芳基，S(O)2取代的芳基，S(O)2杂环烷基，S(O)2杂芳基，芳基，取代的芳基，杂环烷基和杂芳基；或者R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成一个任选取代的杂环烷基或杂芳基环。
在另一相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 313476DEST_PATH_IMAGE074
其中R1c是H或烷基；R2c是任选取代的杂芳基；R3c是H或烷基；R4c是任选取代的（芳基）烷基；X4和X5是任选的与J1和J2之一或二者中的任何可利用的碳原子结合的取代基，独立选自以下基团：氢，OR7，NR8R9，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂环烷基或杂芳基。
这些化合物的制备描述于US 20030104974、WO 2002/088080和WO 2002/088079中。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在US 20030092908和WO2002/087513中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1是H或烷基；
R2是(a) 杂芳基或杂环基，它们均可任选地被1-3个基团T1、T2、T3取代；（b）被1-3个基团T1、T2、T3取代的芳基，条件是，T1、T2、T3中至少一个不是H；或（c）与杂芳基或杂环稠合的芳基，其中该组合环系可以任选地被1-3个基团T1、T2、T3取代；
Z 是NR3R4，NR3SO2R4a，OR4，SR4，卤代烷基或卤素；
R3和R4独立地是H、烷基、烯基、芳基、（芳基）烷基、杂芳基、（杂芳基）烷基、环烷基、（环烷基）烷基、杂环基或（杂环基）烷基，它们在价数允许时均可任选地被1-3个基团T1a、T2a、或T3a独立取代；或
R3与R4可以和它们所连接的氮原子一起形成一个杂环基或杂芳基环，该环在价数允许时可任选地被1-3个基团T1a、T2a、或T3a独立取代；
R4a是烷基、烯基、芳基、（芳基）烷基、杂芳基、（杂芳基）烷基、环烷基、（环烷基）烷基、杂环基或（杂环基）烷基，它们在价数允许时均可任选地被1-3个基团T1a、T2a、或T3a独立取代；
R3b和R4b独立地是H、烷基、烯基、芳基、（芳基）烷基、杂芳基、（杂芳基）烷基、环烷基、（环烷基）烷基、杂环基或（杂环基）烷基；
R5是
（1）氢或氰基；
（2）烷基、烯基、炔基、环烷基、（环烷基）烷基、芳基、（芳基）烷基、杂环基、（杂环基）烷基、杂芳基、或（杂芳基）烷基，它们在价数允许时均可任选地被1-3个基团T1b、T2b、或T3b独立取代；或
（3）C(O)R6, C(O)OR6, C(O)-C(O)OR或SO2R6a；
R6是H、烷基、烯基、NR3bR4b、杂环基、（杂环基）烷基、（羟基）烷基、（烷氧基）烷基、（芳氧基）烷基、(NR3bR4b)烷基、杂芳基、芳基或（芳基）烷基，它们在价数允许时均可任选地被1-3个基团T1b、T2b、或T3b独立取代；
R6a是烷基、烯基、NR3bR4b、杂环基、（杂环基）烷基、（羟基）烷基、（烷氧基）烷基、（芳氧基）烷基、(NR3bR4b)烷基、杂芳基、芳基或（芳基）烷基，它们在价数允许时均可任选地被1-3个基团T1b、T2b、或T3b独立取代；
J1和J2独立地是任选取代的C1-3亚烷基，条件是J1和J2不都大于C2亚烷基；和
T1-1b、T2-2b和T3-3b各自独立地是：
(1) 氢或T6，其中T6 是（ⅰ)烷基、（羟）烷基、（烷氧基）烷基、烯基、炔基、环烷基、（环烷基）烷基、环烯基、（环烯基）烷基、芳基、（芳基）烷基、杂环基、（杂环基）烷基、杂芳基或（杂芳基）烷基；（ⅱ）本身被一个或多个相同或不同的基团（ⅰ)取代的基团（ⅰ)；或（ⅲ）被T1-1b、T2-2b和T3-3b定义中的以下一个或多个（优选1-3个）基团(2)-(13)独立取代的基团（ⅰ)或（ⅱ）；
(2) OH 或OT6；
(3) SH或ST6；
(4) C(O)tH，C(O) tT6或O-C(O)T6，其中t是1或2；
(5) SO3H, S(O)tT6或-S(O)tN(T9)T6；
(6) 卤素；
(7) 氰基；
(8) 硝基；
(9) T4-NT7T8；
(10) T4-N(T9)-T5-NT7T8；
(11) T4-N(T10)-T5-T6；
(12) T4-N(T10)-T5-H；
(13) 氧代；
T4和T5各自独立地是(1)单键，(2)T11-S(O)t-T12, (3) T11-C(O)-T12, (4) T11-C(S)-T12, (5)T11-O-T12, (6) T11-S-T12, (7) T11-O-C(O)-T12, (8) T11-C(O)-O-T12, (9) T11-C(=NT9a)-T12 或(10) T11-C(O)-C(O)-T12；
T7, T8, T9 , T9a和T10 是：
（1）各自独立地是氢或T6定义中提供的基团，或
（2）T7和T8可以合起来是亚烷基或亚烯基，与它们连接的原子一起构成一个3-8元的饱和或不饱和环，该环是未取代的或被T1-1b、T2-2b和T3-3b的描述中列出的一个或多个基团取代，或
（3）T7或T8，与T9一起，可以是亚烷基或亚烯基，与它们连接的氮原子合起来构成一个3-8元的饱和或不饱和环，该环是未取代的或被T1-1b、T2-2b和T3-3b的描述中列出的一个或多个基团取代，或
（4）T7和T8，或T9和T10，可以与它们连接的氮原子合起来构成一个基团N=CT13T14，其中T13和T14各自独立地是H或T6的定义中提供的基团；和
T11和T12各自独立地是单键、亚烷基、亚烯基或亚炔基。
这些化合物的制备描述于US 20030092908和WO 2002/087513中。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在US 20040127707和WO2002/085906中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 507008DEST_PATH_IMAGE076
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1是1-2C-烷氧基或是完全或基本上被氟取代的1-2C-烷氧基，
R2是氟、溴或氯，
R3和R4都是氢或者合起来形成一个附加键，
R5是R6、CmH2m-R7、CnH2n-C(O)R8、CH(R9)2、CpH2p-Y-Aryl1、R12或R26，
R6是1-8-C烷基，3-10C-环烷基，3-7C-环烷基甲基，3-7C-烯基，3-7C-炔基，苯基-3-4C-烯基，7-10C-多环烷基，萘基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，喹唑啉基，喹喔啉基，噌啉基，异喹啉基，喹啉基，茚满基，吲唑基,苯并噁唑基，苯并噻唑基，噁唑基，噻唑基，N-甲基哌啶基，四氢吡喃基，6-甲基-3-三氟甲基吡啶-2-基，1,3,4-三甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基，3-噻吩-2-基[1,2,4]噻二唑-5-基，1,1-二氧化四氢噻吩-3-基，1-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-5-基，4-(4-基-丁-1-氧)苯甲酸，或未取代的或被R61和/或R62取代的苯基，其中
R61是羟基，1-4C-烷基， 1-4C-烷氧基，硝基，氰基，卤素，羧基，羟基羰基-1-4C-烷基，1-4C-烷氧羰基，羟基-1-4C-烷基，氨基，一或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基羰基氨基，氨基羰基，一或二-1-4C-烷基氨基羰基，氨磺酰基，一或二-1-4C-烷基氨基磺酰基，4-甲基苯磺酰胺基，咪唑基，四唑-5-基，2-(1-4C-烷基)四唑-5-基或2-苄基四唑-5-基，和
R62是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，硝基或卤素，
R7是羟基，卤素，氰基，硝基，硝酰(O-NO2)，羧基，羧基苯氧基，苯氧基，1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3-7C-环烷基甲氧基，1-4C-烷基羰基，1-4C-烷基羰氧基，1-4C-烷基羰基氨基，1-4C烷氧羰基，氨基羰基，一或二-1-4C-烷基氨基羰基，氨基，一或二-1-4C-烷基氨基，或未取代的或被R71和/或R72取代的哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基，其中
R71是羟基，1-4C-烷基，羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧羰基，和
R72是1-4C-烷基，羧基，氨基羰基或1-4C-烷氧羰基，
R8是未取代的或被R81和/或R82取代的苯基、萘基、菲基或蒽基，其中
R81是羟基，卤素，氰基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，羧基，氨基羰基，一或二-1-4C-烷基氨基羰基， 1-4C烷基羰氧基，1-4C烷氧羰基，氨基，一或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基羰基氨基，或完全或基本上被氟取代的1-4C-烷氧基，和
R82是羟基，卤素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，或完全或基本上被氟取代的1-4C烷氧基，
R9是CqH2q-苯基，
Y是一个键或O（氧），
Aryl1是未取代的苯基，萘基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，喹唑啉基，喹喔啉基，噌啉基，异喹啉基，喹啉基，香豆素基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，N-苯并丁二酰亚胺基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，2-(1-4C-烷基)-噻唑-4-基，或被R10和/或R11取代的苯基，其中
R10是羟基，卤素，硝基，氰基，1-4C-烷基，三氟甲基，1-4C-烷氧基，羧基，羟基羰基-1-4C-烷基，1-4C-烷基羰氧基，1-4C-烷氧羰基，氨基，一或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基羰基氨基，氨基羰基，一或二-1-4C-烷基氨基羰基，咪唑基或四唑基，
R11是羟基，卤素，硝基， 1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
m是1-8的整数，n是1-4的整数，p是1-6的整数，q是0-2的整数，
R12是式(a) 基团
Figure 927625DEST_PATH_IMAGE077
其中R13是S(O)2-R14, S(O)2-(CH2)r-R15, (CH2)s-S(O)2R16, C(O)R17, C(O)-(CH2)r-R18, (CH2)s-C(O)-R19, Hetaryl1, Aryl2 或Aryl3-1-4C-烷基；R14是1-4C-烷基，5-二甲基氨基萘-1-基，N(R20)R21，苯基或被R22和/或R23取代的苯基，R15是N(R20)R21，R16是N(R20)R21，
R17是1-4C-烷基、羟基羰基-1-4C-烷基、苯基、吡啶基、4-乙基哌嗪-2,3-二酮-1-基、2-氧代-咪唑烷-1-基或N(R20)R21，R18是N(R20)R21，R19是N(R20)R21、苯基、被R22和/或R23和/或R24取代的苯基，R20和R21彼此独立地是氢、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基或苯基，或者R20和R21与它们所键合的氮原子一起形成一个4-吗啉基环、1-吡咯烷基环、1-哌啶基环、1-六氢氮杂环庚三烯基环或式(b)
Figure 462512DEST_PATH_IMAGE078
的1-哌嗪基环，
其中R25是吡啶-4-基、吡啶-4-基甲基、1-4C-烷基二甲基氨基、二甲基氨基羰基甲基、N-甲基哌啶-4-基、4-吗啉代乙基或四氢呋喃-2-基甲基，R22是卤素、硝基、氰基、羧基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基、1-4C-烷基羰基氨基或一或二-1-4C-烷基氨基羰基，R23是卤素、氨基、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R24是卤素，
Hetaryl1是嘧啶-2-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、噻唑基、咪唑基或呋喃基，Aryl2是吡啶基、苯基或被R22和/或R23取代的苯基， Aryl3是吡啶基、苯基、被R22和/或R23取代的苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基，
r是1-4的整数，s是1-4的整数，
R26是式(c)基团，
其中R27是C(O)R28、(CH2)t-C(O)R29、(CH2)uR30、Aryl4、Hetaryl2、苯基丙-1-烯-3-基或1-甲基哌啶-4-基，R28是氢、1-4C烷基、OR31、呋喃基、吲哚基、苯基、吡啶基、被R34和/或R35取代的苯基或被R36和/或R37取代的吡啶基，R29是N(R32)R33，R30是N(R32)R33、四氢呋喃基或吡啶基，R31是1-4C-烷基，R32是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基甲基，R33是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基甲基，或
R32和R33与它们所连接的氮原子合起来形成一个4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-六氢氮杂环庚三烯基环，
Aryl4是苯基、吡啶基、嘧啶基、被R34和/或R35取代的苯基、被R36和/或R37取代的吡啶基，R34是卤素、硝基、1-4C烷基、三氟甲基或1-4C烷氧基，R35是卤素或1-4C烷基，R36是卤素、硝基、1-4C烷基、三氟甲基或1-4C烷氧基，R37是卤素或1-4C烷基，
Hetaryl2是吲哚-4-基、2-甲基喹啉-4-基、5-氯-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢哒嗪-4-基-1,3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基或3-邻甲苯基-1,2,4-噻二唑-5-基，
t是1-4的整数，u是1-4的整数，v是1-2的整数，X是-C(O)-或-S(O)2-，
以及这些化合物的盐。
这些化合物的制备描述于US 20040127707和WO 2002/085906中。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在美国专利No. 6,818,651、US 20040044212和WO2002/040450中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 235613DEST_PATH_IMAGE080
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1代表氢，R2代表氟、氯、溴、氰基、三氟甲基或苯氧基，或者R1代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基或氰基，R2代表氢；R’和R”都代表氢或者合起来代表一个键；Ar代表式Ⅱa、Ⅱb或Ⅱc的苯基基团
其中R3代表氢、羟基、硝基、氨基、羧基、氨基羰基、1-4C-烷氧基、三氟甲氧基、1-4C-烷氧羰基或一或二-1-4C烷氨基羰基，
R4代表1-4C-烷基、萘基、5-二甲基氨基萘-1-基、苯基乙烯-2-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基、6-氯-咪唑并[2,1-b]-噻唑-5-基，或代表未取代的或被选自以下的一个或多个相同或不同的基团取代的苯基或噻吩基：卤素，氰基，1-4 C-烷基，三氟甲基，完全或基本上被氟取代的1-4C-烷氧基，1-4C烷氧基，1-4C烷基羰基氨基，1-4C烷氧羰基，苯磺酰基或异噁唑基，
或其水合物、溶剂化物、盐、盐的水合物或盐的溶剂化物。
这些化合物的制备描述于美国专利No.6,818,651，US 20040044212和WO 2002/040450中。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在WO2002/040449中一般地或具体地公开的那些化合物，该文献特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 600046DEST_PATH_IMAGE082
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1代表氢，R2代表氟、氯、溴、氰基、三氟甲基或苯氧基，或者
R1代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基或氰基，R2代表氢，
R’ 和R” 都代表氢或者合起来代表一个键，
R3代表氢、羟基、硝基、氨基、羧基、氨基羰基、1-4C-烷氧基、三氟甲氧基、1-4C-烷氧羰基或者一或二-1-4C-烷氨基羰基，
R4代表C(O)-X-R5，N(H)-C(O)-R6或N(H)-C(O)-N(H)-R2，其中
X代表O或N(H)，
R5代表氢，1-4C烷基，3-7C-环烷基甲基，6,6-二甲基双环[3,3,1]庚-2-基，3-7C-炔基，1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基，氨基羰基-1-4C-烷基，呋喃-2-基甲基，2-吡啶-2-基乙-1-基，2-吡啶-3-基甲基，N- 甲基哌啶-3-基，1-苄基哌啶-4-基，吗啉-4-基乙-2-基，吗啉-4-基乙-1-基，2-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基乙-1-基，色满-4-基，1-甲氧基羰基-2-吲哚-3-基乙-1-基，1,3-双甲氧羰基丙-1-基，1-甲氧羰基-3-甲基硫烷基乙-1-基，1-甲氧羰基-2-噻唑-2-基乙-1-基或4-甲基噻唑-5-基乙-2-基，或者代表未取代的或被选自卤素、三氟甲基和苯基的一个或多个基团取代的苄基-、苯基-乙-1-基或1-甲氧羰基-2-苯基-乙-2-基，
R6代表2,4-二氯苯氧甲基，2-叔丁氧羰基氨基-乙-1-基，1-乙酰哌啶-4-基，Ar1或Ar2-CH=CH-，
其中Ar1代表3-氯苯基，4-三氟甲氧基苯基，3-苯氧基苯基，吲哚-5-基，2-甲基吡啶-5-基，喹啉-6-基或2-苯并噻唑-6-基，
Ar2代表呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻吩-2-基，吲哚-3-基，3-三氟甲基苯基，3-甲氧基苯基或吡啶-3-基，
R7代表1-4C-烷基，3-7C-烯基，3-7C-环烷基，1-乙氧羰基-2-苯基乙-1-基，噻吩-2-基乙-1-基或是未取代的或被选自以下基团的一个或多个基团取代的苯基：卤素、氰基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷硫基、1-4C-烷氧基、完全或基本上被氟取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基和苯氧基，
或其盐。
这些化合物的制备描述于WO 2002/040449中。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在WO2001/098274中一般地或具体地公开的那些化合物，该文献特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 946714DEST_PATH_IMAGE083
。
以上化合物的取代基定义如下：
W、X、Y和Z可以相同或不同，各代表氮原子或基团C(R5)[其中R5是氢或卤素原子，或是烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、-NO2或-CN基团]，条件是，W、X、Y和Z中的两个或更多个是C(R5) 基团；
R1、R2和R3可以相同或不同，各是一个原子或基团-L1(Alk1)rL2(R6)s，其中L1和L2可以相同或不同，各为一个共价键或连接原子或基团，r是零或整数1，Alk1是一个脂族或杂脂族链，s是整数1、2或3，R6是氢或卤素原子，或是选自以下基团的一个基团：烷基，-OR7 [其中R7是氢原子或任选取代的烷基]，-SR7，NR7R8 [其中R8的定义与R7一样，二者可以相同或不同]，-NO2, CN, CO2R7, SO3H, S(O)R7, SO2R7, OCO2R7, CONR7R8,　OCONR7R8, CSNR7R8, OCR7, OCOR7, N(R7)COR8, N(R7)CSR8, S(O)NR7R8, SO2NR7R8, N(R7)SO2R8, N(R7)CON(R8)(R9) [其中R9是氢原子或任选取代的烷基]，N(R7)CSN(R8)(R9), N(R7)SO2N(R8)(R9), C(R7)=NO(R8), 脂环基，杂脂环基，芳基或杂芳基；条件是，R1、R2或R3中的一个或多个是非氢原子取代基；
R4代表任选取代的苯基，1-或2-萘基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基或吡嗪基；和
其盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物。
这些化合物的制备描述于WO 2001/098274中。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在WO2001/074786中一般地或具体地公开的那些化合物，该文献特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 359241DEST_PATH_IMAGE084
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1代表芳基或杂芳基；
A，B，P和E 可以相同或不同，各代表氮原子或基团C(R2)[其中R2是氢或卤素原子，或是烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、-NO2或-CN基团]，条件是，A、B、D和E中的两个或更多个是C(R2) 基团；X代表氧或硫原子或N(R3)基团，其中R3是氢原子或烷基；
Q, R ,S和T可以相同或不同，各代表氮原子或基团C(R4)[其中R4是一个原子或基团-L1(AlK1)rL2(R5)s，其中L1和L2可以相同或不同，各代表一个共价键或连接原子或基团，r是零或整数1，Alk1是一个脂族或杂脂族链，s是整数1、2或3, R5是氢或卤素原子，或选自以下基团的一个基团：烷基，OR6 [其中R6是氢原子或任选取代的烷基]，SR6，NR6R7 [其中R7的定义与R6一样，二者可以相同或不同]， NO2, CN, CO2R6, SO3H, S(O)R6, SO2R6, OCO2R6, CONR6R7, OCONR6R7, CSNR7R7, OCR6, OCOR6, N(R6)COR7, N(R6)CSR7, S(O)NR6R7, SO2NR6R7, N(R6)SO2R7；N(R6)CON(R7)(R8) [其中R8是氢原子或任选取代的烷基]，N(R6)CSN(R7)(R8), N(R6)SO2N(R7)(R8), C(R6)=NO(R7), 脂环基，杂脂环基，芳基或杂芳基，条件是，Q、R、S和T中的两个或多个是C(R4)基团；
以及它们的盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物。
这些化合物的制备描述于WO 2001/074786中。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在WO2000/068230中一般地或具体地公开的那些化合物，该文献特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 121660DEST_PATH_IMAGE085
。
以上化合物的取代基定义如下：
X-Y-Z代表NR4-C=N或N=C-NR4；
R1代表H，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳烷基，杂芳基烷基或杂环烷基；
R2代表OR8，NR8R9，SR13，烷基或CF3；
R3代表卤素，烷基，CF3或OR8；
R4可以与X或Z连接，代表选自以下的残基：
Figure 116292DEST_PATH_IMAGE086
其中连接是通过饱和环上的任何位置完成的，只要该连接不是在与v 相邻的位置，并且该饱和环可以在任何位置被一个或多个R6取代；
A、B、D和E相同或不同，各代表ClnR5、N或N-O；
V代表O、S、NR7或C(L1 mR14)(L2 nR14)，
Q和W相同或不同，各代表CLnR5或N；
T代表O、S或NR7；
L1和L2相同或不同，各代表C(R15)2；
m 和n相同或不同，各代表0、1、2、3、4或5；
各R5相同或不同，各代表H，卤素，烷基，环烷基，OR8, NR8R9, CO2R10, CONR11R12, CONHOH, SO2NR11R12, SON11R12, COR13, SO2R13, SOR13, SR13, CF3, NO2 或CN；
R6代表H，烷基，环烷基，OR8, NR8R9, CO2R10, CONR11R12, SO2NR11R12, SON11R12, COR13, SO2R13, SOR13, SR13, CF3, CN或=O；
R7代表H或烷基；
R8代表H，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环烷基；
R9代表R8或烷基羰基，烷氧羰基，烷基磺酰基，环烷基羰基，环烷氧基羰基，环烷基磺酰基，环烷基烷基羰基，环烷基烷氧羰基，环烷基烷磺酰基，芳基羰基，芳磺酰基，杂芳基羰基，杂芳基磺酰基，杂环基羰基，杂环基磺酰基，芳烷基羰基，芳基烷氧羰基，芳基烷磺酰基，杂芳基烷基羰基，杂芳基烷氧羰基，杂芳基磺酰基，杂环烷基羰基，杂环基烷氧羰基或杂环基烷磺酰基；或
NR8R9代表一个杂环，例如吗啉；
R10代表H，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳烷基，杂芳基烷基，或杂环烷基；
R11和R12相同或不同，各为R8，或者NR11 R12代表一个杂环，例如吗啉；
R13代表烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基；
各R14相同或不同，选自H，烷基，环烷基，OR8, NR8R9, CO2R10, CONR11R12, CONHOH, SO2NR11R12, SON11R12, COR13, SO2R13, SOR13, SR13, CF3, NO2 和CN，条件是，当m和n都代表0时，如果一个R14是OR8，NR8R9或SR13，则其他的不是OR8, NR8R9或SR13；和
R15代表H，烷基或F；或
其药学上可接受的盐。
这些化合物的制备描述于WO 2000/068230中，该文献整体并入本申请作为参考。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在US 20040106631，EP 1 400 244和WO2004/026818中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 571545DEST_PATH_IMAGE087
。
以上化合物的取代基定义如下：
m是1，2或3；R1是甲基，氯，溴或氟；R2是-Q1-Q2-Q3-Q4或（C1-C6）烷基，该（C1-C6）烷基被1-3个OR4, COOR4 , NR4R5, NRC(=O)R4 , C(=O)NR4R5, 或SO2NR4R5取代；
R4 是被1-3个F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, SR7, C(=O)-NH-SO2-CH3, C(=O)R7, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8, O-C(=O)NR7R8 或 SO2NR7R8取代的（C1-C6）烷基；
R5 是H或任选被1-3个F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, SR7, C(=O)-NH-SO2-CH3, C(=O)R7, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8, O-C(=O)NR7R8 或SO2NR7R8取代的（C1-C6）烷基；或
所述的(C1-C6)烷基是：
（1）被1-3个OC(=O)R4a, SR4a, S(=O)R3, C(=NR9)R4a, C(=NR9)-NR4aR5a, NR-C(=NR9)-NR4aR5a， NRCOOR4a， NR-C(=O)NR4aR5a，NR-SO2-NR4aR5a，NR-C(=NR9)-R4a 或NR-SO2-R3取代；和
（2） 任选被1或2个OR4a，COOR4a，C(=O)-R4a，NR4aR5a， NRC(=O)R4a，C(=O)NR4R5a或 SO2NR4aR5a取代；
R9 是H, CN, OH, OCH3, SO2CH3, SO2NH2或(C1-C6)烷基；R3 是任选被1-3个F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR7, SR7, COOR7, C(=O)R7, O-C(=O)NR7R8, NR7R8, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8, 或 SO2NR7R8取代的（C1-C6）烷基；
R4a 和R5a相同或不同，是氢或任选被1-3个F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR7, SR7, COOR7, C(=O)R7, O-C(=O)NR7R8, NR7R8, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8, 或 SO2NR7R8取代的(C1-C6)烷基；
Q1是单键或(C1-C6)亚烷基；Q2是含1或2个O或N的饱和的4-6元杂环基；Q3是(C1-C6)亚烷基； Q4是含1-4个O，S，S(=O)，SO2或N的4-8元的芳族或非芳族杂环基，该杂环基任选地被1-3个OR、NRR’、-CN或(C1-C6)烷基取代；
R是H 或(C1-C6)烷基；
R6是任选被1或2个OR’取代的(C1-C6)烷基；
R7和R8相同或不同，是H或任选被1或2个OR’取代的(C1-C6)烷基；
R9是H, CN, OH, OCH3, SO2CH3, SO2NH2或(C1-C6)烷基；
R’是H 或(C1-C6)烷基；R”是H 或(C1-C6)烷基；
条件是，(1) 与Q1键合的Q2的原子是碳原子；和(2) 与Q3键合的Q4的原子是碳原子；
或其外消旋形式，异构体，药学上可接受的衍生物。
这些化合物的制备描述于US 20040106631，EP 1 400 244和WO 2004/026818中。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在美国专利No. 6,936,609和US 20040249148中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 471367DEST_PATH_IMAGE088
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1代表(C6-C10)-芳基，它可任选地被选自卤素、甲酰基、氨甲酰基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基的相同或不同的基团取代，并可任选地被式SO2NR5R6的基团取代，其中R5和R6彼此独立地代表氢或(C1-C6)-烷基，或者NR5R6代表经由氮原子键合的4-8元杂环基，其可任选地被选自氧代、卤素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-酰基的相同或不同的基团取代；
R2代表饱和或部分不饱和的1-10个碳原子的烃基；
R3代表甲基或乙基；
A代表O、S或NR7，其中R7代表氢或任选被(C1-C3)-烷氧基取代的(C1-C6)-烷基；
E代表一个键或(C1-C3)-链烷二基；
R4代表(C6-C10)-芳基或5-10元杂芳基，该芳基和杂芳基任选地被选自以下的相同或不同的基团取代：卤素，甲酰基，羧基，氨甲酰基，-SO3H，氨磺酰基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，1,3-二氧杂丙烷-1,3-二基，(C1-C6)-烷硫基，(C1-C6)-烷基亚磺酰基和(C1-C6)-烷基磺酰基，-NR8R9以及任选被甲基取代的5-6元杂芳基或苯基；
其中R8和R9彼此独立地代表氢，(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基；
或其盐。
这些化合物的制备描述于美国专利No.6,936,609和US 20040249148中。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在WO2006/092692中一般地或具体地公开的那些化合物，该文献特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 762037DEST_PATH_IMAGE091
Figure 959276DEST_PATH_IMAGE092
其中n是1-4的整数，并且在存在立构中心的情形，各中心可以独立地是R或S。
这些化合物的制备描述于WO 2006/092692中。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在US 2006229306和WO2004/065391中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 63498DEST_PATH_IMAGE093
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1和R2
(1) 独立地代表：
(a) 氢原子；
(b) 选自烷基、烯基和炔基的基团，其中各烷基、烯基和炔基独立地任选被一个或多个以下取代基取代：卤素原子、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、羟基羰基、烷氧羰基、一和二烷基氨基酰基、氧代、氨基及一和二烷基氨基；或
(c) 式(CH2)n-R6基团，其中n是0-4的整数，R6代表环烷基或环烯基；
(2) R1和R2与它们连接的氮原子一起形成一个含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元环，该环是饱和的或不饱和的，可任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素原子，烷基，羟基，烷氧基，酰基，羟基羰基，烷氧羰基，亚烷二氧基，氨基，一和二烷基氨基，一和二烷基氨基酰基，硝基，氰基和三氟甲基；
R3是式(CH2)n-G基团，其中n是0-4的整数，G代表含0-4个杂原子的单环或双环芳基或杂芳基，该基团任选地被一个或多个选自以下基团的取代基取代：
(1) 卤素原子；
(2) 烷基和亚烷基，其中各个烷基和亚烷基独立地任选被一个或多个选自卤素原子的取代基取代；和
(3) 苯基，羟基，羟烷基，烷氧基，亚烷二氧基，芳氧基，烷硫基，氨基，一和二烷基氨基，酰氨基，硝基，酰基，羟基羰基，烷氧羰基，氰基，二氟甲氧基和三氟甲氧基；
R4代表氢原子、烷基或芳基。
这些化合物的制备描述于US 2006229306和WO 2004/065391中。
可用于本发明方法的其它化合物包括咪唑并吡啶衍生物(WO 2001/34601)，二氢嘌呤衍生物(WO 2000/68203)，吡咯衍生物(WO 2001/32618)，苯并噻喃并咪唑啉酮衍生物(DE 19950647)，杂环化合物(WO 2002/87519)，鸟嘌呤衍生物(Bioorg. Med. Chem. Lett. 11:1081-1083, 2001)，和苯并噻吩并噻二嗪衍生物(Eur. J. Med. Chem. 36:333, 2001)。以上列出的各个公布的专利申请和期刊文章的内容都特地全文并入本申请作为参考。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在WO2008/130619中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 219673DEST_PATH_IMAGE094
。
以上化合物的取代基定义如下：
X 是SO或SO2，
R1是H或烷基，
R2是烷基或卤素。
在特定的实施方案中，R1是Me。在其它的特定实施方案中，R1是F。在某些实施方案中，R2是叔丁基。在特定的实施方案中，R1是甲基。在更特定的实施方案中，该化合物选自：
Figure 79045DEST_PATH_IMAGE095
Figure 687881DEST_PATH_IMAGE096
。
在相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
其中，
R1是烷基，
R2是芳基、或杂芳基，
R3是烷基，芳基、环烷基或烷基芳基。
在特定的实施方案中，R1是甲基。在某些实施方案中，R2是呋喃基或噻吩基。在其它具体的特定方案中，R2是取代的苯基或苄基。在优选的实施方案中，R3是异丁基。在更特定的实施方案中，该化合物选自：
Figure 685104DEST_PATH_IMAGE098
Figure 715376DEST_PATH_IMAGE099
Figure 811508DEST_PATH_IMAGE100
Figure 257533DEST_PATH_IMAGE101
。
在另一相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 201350DEST_PATH_IMAGE102
其中
R1是腈，或烷基羧酸酯，
R2是烷基、芳基或杂芳基。
在特定的实施方案中，R1是腈或甲基羧酸酯。在某些实施方案中，R2是5元杂芳基。在更特定的实施方案中，R2是呋喃基或噻吩基。在其它实施方案中，R2是6元芳基。在更特定的实施方案中，R2是取代的苯基。
Figure 340207DEST_PATH_IMAGE103
Figure 923635DEST_PATH_IMAGE104
在另一相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 235668DEST_PATH_IMAGE105
其中
R1是烷基、烯基或烷基羧酸，
R2是卤素。
在某些实施方案中，R1是丁基。在其它实施方案中，R1是末端烯基。在更特定的实施方案中，R1是烯丙基或乙烯基。在其它实施方案中，R1是C1-C4烷基。在特定的实施方案中，R1是甲基羧酸。在某些实施方案中，R2是Cl或Br。在更特定的实施方案中，该化合物选自：
Figure 220941DEST_PATH_IMAGE106
Figure 414473DEST_PATH_IMAGE108
。
在其它相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 467880DEST_PATH_IMAGE109
其中
R1是CO或烷基醇，R2是烷基，R3是烷氧基，而C4和C9立构中心独立地是(R)或(S)。
在某些实施方案中，R1是羰基或2-甲基丙-1-醇。在特定的实施方案中，R2是甲基。在某些实施方案中，R3是甲氧基。在更特定的实施方案中，该化合物选自：
Figure 369977DEST_PATH_IMAGE110
。
在另一相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 850637DEST_PATH_IMAGE111
其中，
R1是氢、羟基、羰基或烷基醇，
R2和R3独立地选自氢、烷基、烷基羧酸酯或羧酸，
R4是氢或烷基，
R5是氢、烷基、羟基或乙酸酯，
R6是氢或烷氧基，而C4和C9立构中心独立地是(R)或(S)。
在某些实施方案中，R1是2-甲基丙-1-醇。在特定的实施方案中，R2是甲基。在某些实施方案中，R2是甲基羧酸酯。在特定的实施方案中，R2和R3都是甲基。在其它实施方案中，R2是甲基，R3是甲基羧酸酯。在特定的实施方案中，R4是异丙基。在特定的实施方案中，R5是甲基。在某些实施方案中，R6是甲氧基。在更特定的实施方案中，该化合物选自：
Figure 953198DEST_PATH_IMAGE112
。
就以上化合物而言，术语“烷基”、“烯基”和前缀“烷-”包括直链、支链和环状（即，环烷基和环烯基）基团。除非另外指明，这些基团含1-20个碳原子，其中烯基含2-20个碳原子。优选的基团有总计最高达10个碳原子。环状基团可以是单环或多环基团，优选有3-10个环碳原子。环状基团的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环丙基甲基、金刚烷基、降冰片烷和降冰片烯。包含前缀“烷-”的基团也是这样，例如烷基羧酸、烷基醇、烷基羧酸酯、烷芳基等。合适的烷基羧酸基团的实例是甲基羧酸、乙基羧酸等。合适的烷基醇的实例是甲醇、乙醇、异丙醇、2-甲基丙-1-醇等。合适的烷基羧酸酯的实例是甲基羧酸酯、乙基羧酸酯等。合适的烷芳基的实例是苄基、苯丙基等。
术语“芳基”在本文中使用时包括碳环芳族环或环系。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基、芴基和茚基。术语“杂芳基”包括含至少一个环杂原子（例如O，S，N）的芳族环或环系。合适的杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、噻唑基、吡咯基、四唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并噁唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹喔啉基、苯并噻唑基、萘啶基、异噁唑基、异噻唑基、嘌呤基、喹唑啉基等。
芳基和杂芳基可以是未取代的或被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代：烷基，烷氧基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤代烷硫基，卤素，硝基，羟基、巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基烷氧基，芳基烷硫基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷硫基，氨基，烷氨基，二烷基氨基，杂环基，杂环烷基，烷基羰基，烯基羰基，烷氧羰基，卤代烷基羰基，卤代烷氧基羰基，烷硫基羰基，芳基羰基，杂芳基羰基，芳氧基羰基，杂芳氧基羰基，芳硫基羰基，杂芳硫基羰基，烷酰氧基，烷酰硫基，烷酰氨基，芳基羰氧基，芳基羰硫基，烷基氨磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，芳基二嗪基，烷基磺酰胺基，芳基磺酰胺基，芳烷基磺酰胺基，烷基羰基氨基，烯基羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，芳基羰基氨基烷基，杂芳基羰基氨基，杂芳基烷基羰基氨基，烷基磺酰胺基，烯基磺酰胺基，芳基磺酰胺基，芳烷基磺酰胺基，杂芳基磺酰胺基，杂芳基烷基磺酰胺基，烷氨基羰基胺基，烯基氨基羰基胺基，芳基氨基羰基胺基，芳烷基氨基羰基胺基，杂芳基氨基羰基胺基，杂芳基烷基氨基羰基胺基，和在杂环基的情形，氧代。如果其它基团被说成是“取代的”或“任选取代的”，则这些基团也可以被一个或多个以上列举的取代基取代。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在WO2008/142550中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 810295DEST_PATH_IMAGE113
。
以上化合物的取代基定义如下：
m是0、1或2，n是0、1、2或3，
X是O，S或N-CN，
R1是卤素或CN，
A是单键，CH2，O或S，
B是单键，CH2，或OCH2，各R2独立地是卤素，(C1-6)烷基（任选被1-3个氟原子取代），OH，(C1-6)烷硫基或CN，
R3选自以下基团(ⅰ)至(ⅹ)：
Figure 504582DEST_PATH_IMAGE114
Figure 218460DEST_PATH_IMAGE115
R是H或(C1-6)烷基（任选被1-3个氟原子取代），R’是(C1-6)烷基（任选被1-3个氟原子取代），
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药。
就以上化合物而言，术语“烷基”代表含1-6个碳原子的直链或支链的一价饱和烃链。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-乙基丁基和2,2-二甲基丁基。优选的烷基特别是甲基和乙基，尤其是甲基。
所提到的烷基可以被1-3个氟原子取代。这种取代可以在烷基链的任何位置。优选的是，这种氟化的烷基基团有1-4个碳原子，更优选有1 或2个碳原子。特别优选的是一、二和三氟甲基（尤其是三氟甲基）及一、二和三氟乙基（尤其是2,2,2-三氟乙基）。
术语“烷氧基”代表“烷基-O-”，其中“烷基”的定义，无论是在其最宽的或是优选的含义方面，均与以上定义的相同。优选的烷氧基是基团，特别是甲氧基和乙氧基。术语“烷硫基”代表“烷基-S-”，其中“烷基”的定义，无论是在其最宽的或是优选的含义方面，均与以上定义的相同。优选的烷硫基是(C1-4)烷硫基，特别是甲硫基和乙硫基。术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团是氟和氯。
优选m是0或1，更优选1。
优选n是0或1，更优选1。
优选X是O或N-CN，更优选O。
优选R1是F或Cl，更优选Cl。
优选A是单键或O，更优选是O。
当基团 B是OCH2时，该氧原子与苯环结合，亚甲基与基团R3结合。
优选B是单键。
优选R2是F或Cl，更优选F。
优选R3是基团(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ)、(ⅳ)、(ⅴ)或(ⅵ)，更优选是基团(ⅰ)或(ⅱ)，尤其是基团(ⅱ)。
在一项实施方案中，基团-B-R3位于苯环的2位（基团A的位置是1位）。在其它实施方案中，基团-B-R3位于3位。在又一实施方案中，基团-B-R3位于4位。
可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括上式中的各个变量都选自各变量的合适的和/或优选的基团的那些化合物。可用于本发明方法的更优选的PDE7抑制剂包括上式中的各个变量都选自各变量的更优选或最优选的基团的那些化合物。
在一项相关的实施方案中，以下 PDE7抑制剂可用于本发明的方法：
5-[(8’-氯-2’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-5’-基)]-2-氟苯甲酸，
3- (8’-氯-2-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-5’-基) 苯甲酸，
5-[(8’-氯-2’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-4’-基)]-2-氟苯甲酸，
8’-氯-5’-[4-氟-3-(2H-四唑-5-基)苯基]-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮，
[3-(8’-氯-2’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-5’-基)苯氧基]乙酸，
2-{(8’-氯-2’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-5’-基)氧基}-3-氟苯甲酸，
2-{(8’-氯-2’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[环戊烷-1,4’-喹唑啉]-5’-基)氧基}-3-氟苯甲酸，
3-氯-2-{(8’-氯-2’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-5’-基)氧基}苯甲酸，
3-氯-2-{(8’-氟-2’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-5’-基)氧基}苯甲酸，
8’-氯-5’-[2-氟-6-(2H-四唑-5-基)苯氧基]-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮，
8’-氯-5’-[4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮，
8’-氯-5’-[6-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮，
8’-氯-5’-[4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-1’H-螺[环戊烷-1,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮，
8’-氯-5’-[6-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-1’H-螺[环戊烷-1,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮，
8’-氯-5’-[6-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-1’H-螺[环戊烷-1,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮，
8’-氯-5’-[2-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-1’H-螺[环戊烷-1,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮，
8’-氯-5’-[2-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮，
8’-氯-5’-[2-氟-6-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基]-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮，
8’-氯-5’-[2-氟-6-(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基]-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮，
2-[(8’-氯-2’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-5’-基)氧基]-3-氟-N-(甲磺酰)苯甲酰胺，
N-{2-[(8’-氯-2’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-5’-基)氧基]-3-氟苯基}-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺，
{2-[(8’-氯-2’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-5’-基)氧基]-3-氟苯基}乙酸，
{2-[(8’-氯-2’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-5’-基)氧基]苯氧基}乙酸，
{4-[(8’-氯-2’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-5’-基)氧基]苯氧基}乙酸，
2-[(8’-氯-2’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-5’-基)氧基]-3-氟苯甲酸甲酯，
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。
在另一相关的实施方案中，以下PDE7抑制剂可用于本发明的方法：
8’-氯-5’-[2-氟-6-(2H-四唑-5-基)苯氧基]-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮，
8’-氯-5’-[4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮，
8’-氯-5’-[6-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮，
8’-氯-5’-[4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-1’H-螺[环戊烷-1,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮，
8’-氯-5’-[6-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-1’H-螺[环戊烷-1,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮，
8’-氯-5’-[6-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-1’H-螺[环戊烷-1,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮，
8’-氯-5’-[2-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-1’H-螺[环戊烷-1,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮，
8’-氯-5’-[2-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮，
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。
以下化合物是最优选的化合物：
8-氯-5’-[2-氟-6-(2H-四唑-5-基)苯氧基]-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮，
8-氯-5’-[4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮，
8-氯-5’-[6-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-1’H-螺[环戊烷-1,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮，
8-氯-5’-[2-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-2’(3’H)-酮，
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。
这些化合物的制备描述在WO 2008/142550中。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在US 7498334, US 2005/0059686和WO2003/055882中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 263776DEST_PATH_IMAGE116
。
以上化合物的取代基定义如下：
X是苯基或Het，它们均是未取代的或被R1和/或R2单取代或多取代；R1和R2彼此独立地是：A, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA’，CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' 或 Hal, 或者R1 和 R2合起来是-OCH2O-或- OCH2CH2O-；R3是 A, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA’, CN, NO2, NH2, NHA, NHB, NAA', NHCOA, NHCOOA, NHCOB, NHCOOB, COOH, COOA, COOB, CONH2, CONHA, CONHB, CONAA' 或 Hal；R4 是有最多10个碳原子的直链或支链烷基或烯基，它可以被1-5个F和/或Cl原子取代，和/或其中一个或多个CH2基团可以被O, S, SO, SO2, NH, NA, NHCO, NACO, NHCOO 或NACOO代替，或是有3-7个碳原子的环烷基或环烯基，其中一个或二个CH2基团可以被O, S, SO, SO2, SO2NH, SO2NA, NH, NHA, NHCONH, NACONH, NACONA, NHCO, NACO, NHCOO 或NACOO代替；R5 是 OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA’, CN, NO2, NH2, NHA, NAA’, NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA'或Hal；R6 是 H, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA’，NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA'或Hal；A和A’彼此独立地是有最多10个碳原子的直链或支链烷基或烯基，它可以被1-5个F和/或Cl原子取代，和/或其中一个或多个CH2基团可以被O, S, SO, SO2, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO或NR7COO代替。或者A和A’合起来是有3-7个碳原子的亚烷基，其中1或2个CH2基团可以被CHR7, CHR7R8, O, S, SO, SO2, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO或NR7COO代替；B是苯基或Het，它们均为未取代的或被R1和/或R2单取代或多取代，Het是有1-3个N、O和/或S原子的芳族5-6元杂环，其为未取代的或被A”, Hal或CF3单取代、二取代或三取代；R7和R8彼此独立地是有最多5个碳原子的支链或直链烷基或烯基，它可被1-5个F和/或Cl原子取代，和/或其中一个或多个CH2基团可以被O、S、SO、SO2或NH代替；A”是有1-6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I；及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构物，包括其所有比例的混合物。
在一项相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括其中R5是OH的上式化合物，它也可以是该式的互变异构形式：
Figure 472035DEST_PATH_IMAGE117
。
就以上化合物而言，可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括这些化合物的光学活性形式（立体异构体）、对映异构体、外消旋物、非对映异构体和水合物及溶剂化物。化合物的溶剂化物一词是指惰性溶剂分子和化合物由于相互吸引力而形成的加合物。溶剂化物是例如一水合物、二水合物或醇化物。
就以上化合物而言，术语可药用的衍生物是指，例如，以上化合物的盐和所谓的前药化合物。术语前药衍生物是指，例如，已被改性，例如，用烷基或酰基、糖或低聚肽改性的以上化合物，它在生物体内迅速裂解，从而释放出活性化合物。这也包括以上化合物的可生物降解的聚合物衍生物，如在Int. J. Pharm. 115, 61-67(1995)中所述。
就上式而言，所有出现一次以上的基团的含义在每次出现时都是彼此独立的。
A和A’优选是烷基，更优选是被1-5个氟和/或氯原子取代的烷基，还优选是烯基。
在以上化学式中，烷基优选是直链，有1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子，优选有1、2、3、4、5、或6个碳原子，优选的是甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基或丙基，还优选是异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，而且也优选是正戊基、新戊基、异戊基或正己基。特别优选的是甲基、乙基、三氟甲基、丙基、异丙基、丁基、正戊基、正己基或正癸基。
A”优选是有1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基或丙基，还优选是异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，而且还优选是正戊基、新戊基、异戊基或正己基。特别优选的是甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。
环烷基优选有3-7个碳原子，优选的是环丙基或环丁基，还优选是环戊基或环己基，也优选是环庚基；特别优选的是环戊基。
烯基优选是乙烯基、烯丙基、2-或3-丁烯基、异丁烯基或仲丁烯基，还优选是4-戊烯基、异戊烯基或5-己烯基。
亚烷基优选是直链的，优选是亚甲基或亚乙基，还优选是亚丙基或亚丁基。
Hal优选是F、Cl、或Br，也优选是I。
基团R1和R2可以相同或不同，优选是在苯基环的2-或4- 位。它们彼此独立地是例如A或Hal，或者合起来是亚甲二氧基。
但是，它们优选各为甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、苄氧基，而且还包括氟-、二氟- 或三氟-甲氧基，或1-氟-、2-氟-、1,2-二氟-、2,2-二氟-、1,2,2-三氟-或2,2,2-三氟乙氧基，以及氟或氯。
R1特别优选是氟、氯、甲基、乙基或丙基。
R2特别优选是氟、氯、甲基、乙基或丙基。
X优选是被R1单取代的苯基，或是未取代的Het。
X特别优选是2-氯苯基、2-氟苯基、4-甲基苯基、3-氯苯基或4-氯苯基。
Het优选是，例如，未取代的2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2- 或3-吡咯基，1-、2-、4-、或5-咪唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选是1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基，1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基，1,2,3-噁二唑-4-或-5-基，1,2,4-噁二唑-3或-5-基，1,3,4-噻二唑-2-或-5-基，1,2,4-噻二唑-3-或-5-基，或1,2,3-噻二唑-4-或-5-基。
R3优选是，例如，COOA”或COOH。
R4优选是，例如，有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，它可以被1-5个F或Cl原子取代，优选是甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基或丙基，还优选是异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，而且也优选是正戊基、新戊基、异戊基或正己基。特别优选的是甲基、乙基、三氟甲基、丙基、异丙基、丁基、正戊基、正己基或正癸基。
R5优选是Cl或OH。
R6优选是H。
就以上化合物而言，所述基团中至少有一个具有以上指出的优选含义之一。
在一项相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括以下化合物，其中X是被R1单取代的苯基或是未取代的Het； R1是A或Hal；R3是COOA”或COOH；R4是有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，它可以被1-5个F或Cl原子取代；R5是Cl或OH；R6是H。
在其它相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括以下化合物，其中X是被R1单取代的苯基或是未取代的Het； R1是A或Hal；R3是COOA”或COOH；R4是有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，它可以被1-5个F或Cl原子取代；R5是Cl或OH；R6是H；Het是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基；A 和A”彼此独立地是有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，它可以被1-5个F或Cl原子取代；Hal是F、Cl、或Br；及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其任何比例的混合物。
以上化合物及用于其制备的起始物的制备方法在文献中有报道（例如在经典著作中，如Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart），确切地说，在已知的适合所述反应的反应条件下。这里也可以使用本身已知，但文中未详细说明的各种方法的变型。
在另一相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括：
5-异丙基-4-氧代-7-对甲苯基-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-甲酸乙酯，
5-甲基-4-氧代-7-(3-氯苯基)- 4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-甲酸乙酯，
5-甲基-4-氧代-7-(2-氯苯基)- 4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-甲酸乙酯，
5-甲基-4-氧代-7-(2-氟苯基)- 4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-甲酸乙酯，
5-丙基-4-氧代-7-(2-氯苯基)- 4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-甲酸乙酯，
5-甲基-4-氧代-7-(4-氯苯基)- 4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-甲酸乙酯，
5-甲基-4-氧代-7-对甲苯基- 4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-甲酸乙酯，
5-甲基-4-氧代-7- (2-氯苯基)- 4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-甲酸甲酯，
5-甲基-4-氧代-7-苯基- 4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-甲酸甲酯，
5-甲基-4-氧代-7- (2-噻吩基)- 4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-6-甲酸甲酯，及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
以上化合物的制备描述于US 7498334和WO 2003/055882中。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在美国专利No. 6884800和WO01/36425中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 20828DEST_PATH_IMAGE118
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1和R2彼此独立地代表A1、OA1、SA1或Hal，A1代表H、A、烯基、环烷基或亚烷基环烷基，A代表有1-10个碳原子的烷基，Hal代表F、Cl、Br或I，X代表O、S、SO或SO2，以及它们的药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
就以上化合物而言，A代表有1-10个碳原子的烷基，有1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子，优选代表甲基、乙基或丙基，还优选代表异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，而且也优选是正戊基、新戊基、异戊基或己基。在这些基团中，1-7个H原子也可以被F和/或Cl 置换。因此A也代表例如三氟甲基或五氟乙基。环烷基有3-9个碳原子，优选代表例如环戊基或环己基。烯基有2-10个碳原子，是支链或直链，优选代表乙烯基、丙烯基或丁烯基。亚烷基环烷基有4-10个碳原子，代表例如亚甲环戊基、亚乙环戊基、亚甲环己基或亚乙环己基。R1和R2在每种情形都彼此独立地优选代表H、氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、环戊基或环己基。
在一项相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括以下化合物，其中
X是S；
X是S，R1是H；
X是S，R1是F或Cl；
X是S，R2是H；
X是S，R2是F或Cl；
X是S，R1是H ，R2是F或Cl；
X是S，R1是F或Cl，R2是H；
X是S，A1是H或A，A是有1、2、3或4个碳原子的烷基；
X是S，R1和R2彼此独立地代表A1或Hal，A1是H或A，A是有1、2、3或4个碳原子的烷基，Hal是F或Cl；
以及它们的生理上可接受的盐和溶剂化物。
在另一相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括以下化合物：
10-氯-3-咪唑-1-基-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,2,1-kl]吩噻嗪，4-氯-3-咪唑-1-基-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,2,1-kl]吩噻嗪，10-甲氧基-3-咪唑-1-基-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,2,1-kl]吩噻嗪，10-丙氧基-3-咪唑-1-基-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,2,1-kl]吩噻嗪，10-甲硫基-3-咪唑-1-基-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,2,1-kl]吩噻嗪，10-氟-3-咪唑-1-基-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,2,1-kl]吩噻嗪，4,10-二氯-3-咪唑-1-基-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,2,1-kl]吩噻嗪，10-三氟甲基-3-咪唑-1-基-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,2,1-kl]吩噻嗪，4-环戊氧基-3-咪唑-1-基-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,2,1-kl]吩噻嗪，10-氯-3-咪唑-1-基-2,3-二氢-1H-7-氧杂-11b-氮杂苯并[de]-蒽，和10-氯-3-咪唑-1-基-2,3-二氢-1H-吡啶并[3,2,1-kl]吩噻嗪7,7-二氧化物。
这些化合物的制备描述于美国专利No. 6,884,800和WO 01/36425中。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在美国专利No. 6,531,498和WO01/32175中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 108869DEST_PATH_IMAGE119
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1、R2、R3和R4彼此独立地是Hal，OA1，SA1，A，H，COOA1，CN或CONA1A2；
R5是COOA1，CN或CONA1A2；
A1、A2彼此独立地是H，A，烯基，环戊基或亚烷环烷基；
A是有1-10个碳原子的烷基；
Hal是F，Cl，Br或I；
及其生理上可接受的盐和/或溶剂化物。
就以上化合物而言，A代表有1-10个碳原子的烷基，有1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子，优选代表甲基、乙基或丙基，还优选代表异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，而且也优选是正戊基、新戊基、异戊基或己基。这些基团中的1-7个H原子也可以被F和/或Cl 置换。因此A也代表例如三氟甲基或五氟乙基。
环烷基有3-9个碳原子，优选代表例如环戊基或环己基。烯基有2-10个碳原子，是支链或直链，优选代表乙烯基、丙烯基或丁烯基。
亚烷环烷基有4-10个碳原子，代表例如亚甲环戊基、亚乙环戊基、亚甲环己基或亚乙环己基。
在一项相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括以下化合物，其中
R1是H；
R1和R2是H；
R1是H，R2是F或Cl；
R1、R2彼此独立地是H或Hal；
R1、R2彼此独立地是H或Hal，A1、A2彼此独立地是H或A；
A1、A2彼此独立地是H或A；
R1、R2彼此独立地是H或Hal，A1、A2彼此独立地是H或A，A是有1、2、3或4个碳原子的烷基，Hal是F或Cl。
在另一相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括以下化合物：
5-[2-(2-氟-4-羟基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-苯基异噁唑，
5-[2-(2,4-二氟苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-苯基异噁唑，
5-[2-(3-甲硫基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-苯基异噁唑，
5-[2-(2,4-二甲氧基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯苯基)异噁唑，
5-(2-氨基-2-苯基乙烯基)-4-甲氨基羰基-3-苯基异噁唑，
5-(2-苯基氨基乙烯基)-4-甲氧基羰基-3-苯基异噁唑，
5-[2-(4-羧基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-苯基异噁唑，
5-[2-(4-羧基苯基氨基)乙烯基]-4-甲氧基羰基-3-苯基异噁唑，
5-[2-(5-氯-2-羟基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-苯基异噁唑，
5-[2-(3,4-二甲基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯苯基)异噁唑，
5-[2-(4-氯苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯苯基)异噁唑，
5-(2-苯基氨基乙烯基)-4-氰基-3-(2-氯苯基)异噁唑，
5-[2-(4-甲氧基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯苯基)异噁唑，
5-[2-(4-羧基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯苯基)异噁唑，
5-[2-(2-氟-4-羟基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯苯基)异噁唑，
5-[2-(4-氟苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯苯基)异噁唑，
5-[2-(3,5-二氯苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯苯基)异噁唑，
5-[2-(3-氯苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯苯基)异噁唑，
5-[2-苯基氨基乙烯基]-4-氰基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑，
5-[2-(4-氯苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑，
5-[2-苯基氨基乙烯基]-4-甲氧羰基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑，
5-[2-(4-氯苯基氨基)乙烯基]-4-甲氧羰基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑，
5-[2-(4-羧基苯基氨基)乙烯基]-4-甲氧羰基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑，
5-[2-(2,4-二氟苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑，
5-[2-(2,4-二氯苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑，
5-[2-(4-羧基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑，
5-[2-(3,5-二氯苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑，
5-[2-(4-甲氧基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑，
5-[2-(2,4-二甲氧基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑，
5-[2-(2-苯基苯氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑，
5-[2-(4-甲基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑，
5-(2-苯基氨基乙烯基)-4-氰基-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑，
5-[2-(4-羧基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑，
5-[2-(4-氯苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑，
5-[2-(3-甲氧基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑，
5-[2-(4-氯苯基氨基)乙烯基]-4-甲氧羰基-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑，
5-(2-苯基氨基乙烯基)-4-甲氧羰基-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑，
5-[2-(2,4-二氯苯基氨基)乙烯基]-4-甲氧羰基-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑，
5-(2-苯基氨基乙烯基)-4-氰基-3-苯基异噁唑，
5-[2-(3-三氟甲氧基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-苯基异噁唑，
5-[2-(4-甲氧基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-苯基异噁唑，
5-[2-(4-甲氧基苯基氨基)乙烯基]-4-甲氧羰基-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑，
5-[2-(3-甲硫基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-苯基异噁唑，
5-[2-(2,4-二氟苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-苯基异噁唑，
5-[2-(2-氟-4-羟基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-苯基异噁唑，
这些化合物的制备描述于美国专利No. 6531498和WO 01/32175中。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在US 7491742和WO 2001/29049中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 438220DEST_PATH_IMAGE120
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1是H、A、苄基、茚满-5-基、1,2,3,4-四氢萘-5-基、二苯并噻吩-2-基，或是未取代的或被Hal、A、A-CO-NH、苄氧基、烷氧基、COOH或COOA单取代、二取代或三取代的苯基，R2是H或A，X是O或S，Hal是F、Cl、Br或I，A是有1-6个碳原子的烷基，
及其生理上可接受的盐和/或溶剂化物。
就以上化合物而言，A代表有1-6个碳原子的烷基，有1、2、3、4、5或6个碳原子，优选代表甲基、乙基或丙基，还优选代表异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，但也优选是正戊基、新戊基、异戊基或己基。A还是环烷基，例如环己基。烷氧基优选是甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。Hal优选是F或Cl。A-CO-NH优选是乙酰胺基。
在一项相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自以下化合物：
1-苯基-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-苄基-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-环己基-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-环戊基-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-丁基-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-异丙基-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-丙基-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-乙基-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-甲基-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮， [1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，2-甲基-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-苯基-[1]苯并噻喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-苄基-[1]苯并噻喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-环己基-[1]苯并噻喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-环戊基-[1]苯并噻喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-丁基-[1]苯并噻喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-异丙基-[1]苯并噻喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-丙基-[1]苯并噻喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-乙基-[1]苯并噻喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-甲基-[1]苯并噻喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，[1]苯并噻喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，2-甲基-[1]苯并噻喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(2-氯苯基-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(4-甲基苯基)-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(4-氟苯基)-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(2,4-二甲基苯基)-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(3-氯苯基)-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(2,4-二氯苯基)-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(2,5-二氯苯基)-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(4-乙酰胺基苯基)-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮， 1-(2-氟苯基)-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(3-氟苯基)-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(2-苄氧基苯基)-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(2,6-二甲基苯基)-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(茚满-5-基)-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(2-甲氧基苯基)-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(2,3-二甲基苯基)-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(2,3-二氯苯基)-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(3-氯-4-甲基苯基)-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(2,5-二甲基苯基)-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(4-氯苯基)-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(1,2,3,4—四氢萘-5-基)-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(二苯并噻吩-2-基)-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(3-甲氧基苯基)-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，1-(4-羧基-2-甲基苯基)-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4-(1H)-酮，及其生理上可接受的盐和/或溶剂化物。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在美国专利No. 6,737,436和WO 01/32618中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 371541DEST_PATH_IMAGE121
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1和R2彼此独立地代表H、A、OA、SA或Hal，
R3代表H或A，
R4代表A或NH2，
R5代表H、NH2、NHA 或NA2，
A代表有1-10个碳原子的烷基，烯基、环烷基或亚烷环烷基，
Hal代表F、Cl、Br或I，
及它们的生理上可接受的盐和/或溶剂化物。
就以上化合物而言，A代表有1-10个碳原子的烷基，有1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子，优选代表甲基、乙基或丙基，还优选代表异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，而且还优选是正戊基、新戊基、异戊基或己基。在这些基团中，1-7个H原子也可以被F和/或Cl 置换。因此A也代表例如三氟甲基或五氟乙基。
A还代表有3-8个碳原子的环烷基，优选代表例如环戊基或环己基。
A还代表烯基。烯基有2-10个碳原子，是直链或支链，代表例如乙烯基、丙烯基或丁烯基。A还代表亚烷基环烷基。亚烷基环烷基有4-10个碳原子，优选代表例如亚甲环戊基、亚乙环戊基、亚甲环己基或亚乙环己基。
R1和R2各自彼此独立地优选代表H、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、S-甲基、S-乙基、F或Cl。
R3优选代表H、甲基或乙基。
R4优选代表甲基、乙基、丙基、丁基或NH2。
R5优选代表H、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲基氨基或二乙基氨基。
在一项相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括上式化合物，其中R1和R2不都是氢，并且当R1或R2中的一个是H时，另一个不能是CH3、OCH3或Cl。
在另一相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括以下化合物，其中：
R1、R2、R3和R5是H，R4是甲基；
R1是4-Cl，R2是H，R3是乙基，R4是氨基，和R5是H；
R1和R2是H，R3是乙基，R4是甲基，和R5是氨基；
R1和R2是H，R3是乙基，R4是氨基，和R5是H；
R1和R2是H，R3是乙基，R4是H，和R5是氨基；
R1是3-Cl，R2是4-O-甲基，R3是乙基，R4是氨基，和R5是H；
R1是3-Cl，R2是4-O-甲基，R3是乙基，R4是甲基，和R5是氨基；
R1是4-OCF3，R2是H，R3是乙基，R4是氨基，和R5是H；
R1是3-Cl，R2是4-O-甲基，R3是乙基，R4是氨基，和R5是H；
R1是3-Cl，R2是4-O-甲基，R3是乙基，R4是甲基，和R5是氨基；
R1是4-OCF3，R2是H，R3是乙基，并且R4是氨基，和R5是H；
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在美国专利No. 6,613,778和WO01/34601中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 853469DEST_PATH_IMAGE122
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1代表CONR4R5，
R2代表H或A，
R4和R5彼此独立地代表H或A1，
R3代表Hal，
Hal代表F、Cl、Br或I，
A代表有1-4个碳原子的烷基，
A1代表有1-10个碳原子的烷基，
X代表有1-4个碳原子的亚烷基，其中一个亚乙基也可以被双键或三键代替，
及其生理上可接受的盐和/或溶剂化物。
就以上化合物而言，A代表有1-4个碳原子的烷基，有1、2、3或4个碳原子，优选代表甲基、乙基或丙基，还优选代表异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。这些基团中的1-7个H原子也可以被F和/或Cl 置换。因此A也代表例如三氟甲基或五氟乙基。
A1代表有1-10个碳原子的烷基，有1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子，优选代表甲基、乙基或丙基，还优选代表异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，但也优选是正戊基、新戊基、异戊基或己基。在这些基团中，1-7个H原子也可以被F和/或Cl 置换。因此A1也代表例如三氟甲基或五氟乙基。
X代表有1-4个碳原子的亚烷基，优选亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，其中一个亚乙基也可以被一个双键或三键代替。因此X也代表例如 –CH2-CH=CH-CH2- 或 -C≡C-。
在一项相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括以下化合物：
2-(3-丁基-7-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基硫烷基)-N,N-二甲基乙酰胺
Figure 112412DEST_PATH_IMAGE123
2-(3-丁基-7-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基硫烷基)乙酰胺，
2-(3-丁基-7-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基硫烷基)丙酰胺，
2-(3-丁基-7-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基硫烷基)丁酰胺，
2-(3-丁基-7-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基硫烷基)-N-己酰胺，
2-(3-丁基-7-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基硫烷基)-N-辛酰胺，
2-(3-丁基-7-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基硫烷基)-丁-2-烯酸二甲基酰胺。
在另一相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括以下化合物，其中
R3是氯；
R3是氯，和X是有1-4个碳原子的亚烷基；
R3是氯， X是有1、2、3、或4个碳原子的亚烷基，和A1是有1、2、3、或4个碳原子的烷基。
这些化合物的制备描述于美国专利No. 6,613,778和WO 01/34601中。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在WO2008/113881和ES P 200700762中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 601162DEST_PATH_IMAGE124
。
以上化合物的取代基定义如下：
A是5、6或7元的稠合碳环或杂环，可以是饱和的或不饱和的；各虚线独立地表示单键或双键；X和Y独立地选自以下基团：烷基，氢，=O，=S，-N（烷基），-N（芳基），芳基，O-烷基，O-芳基，烷基-S和-S-芳基；R1和R2独立地选自以下基团：氢，卤素，烷基，卤代烷基，芳基，环烷基，(Z)n-芳基，杂芳基，-OR3，-C(O)OR3，-(Z)n-C(O)OR3和-S(O)；或其药学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物或立体异构体。
例外：当A是未取代的苯时，X=O，Y=S；当A是未取代的苯时，X=O，Y=O；当A是未取代的苯时，X=O，Y=S-Me；当A是未取代的噻吩时，X=O，Y=S；和当A是未取代的苯并噻吩时，X=O，Y=S。
在一项相关的实施方案中，以上化合物构成一种用于向患者IV给药的有用药物组合物，其中包含治疗有效量的以上化合物或其混合物，其盐、衍生物、前药、溶剂化物或药学上可接受的立体异构体，及一种载体、辅助剂或药学上可接受的媒介物。
在其它相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7 抑制剂包括以下化合物：4-氧代-2-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉及其衍生物，选自：
Figure 666070DEST_PATH_IMAGE125
6-溴-2,3,4-四氢喹唑啉，6-溴-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-2-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉，
6-溴-(2,3,4-三氟苯基)-4-氧代-2-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉，6-溴-(2-溴苯基)-4-氧代-2-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉，3-(2,6-二氟苯基)-8-甲基4-氧代-2-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉，
3-(2,3,4-三氟苯基)-8-甲基-4-氧代-2-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉和3-(2-溴苯基)-8-甲基-4-氧代-2-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉。
在另一相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7 抑制剂包括以下化合物：2-甲硫基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉及其衍生物，选自：
Figure 189455DEST_PATH_IMAGE126
6-溴-(2,6-二氟苯基)-2-甲硫基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉，6-溴-(2,3,4-三氟苯基)-2-甲硫基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉，6-溴-(2-溴苯基)-2-甲硫基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉，3-苯基-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉，3-(2,6-二氟苯基)-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉，3-(2,3,4-三氟苯基)-8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉和3-(2-溴苯基)- 8-甲基-2-甲硫基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉。
在另一相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7 抑制剂包括以下化合物：2,4-二硫代-1,2,3,4-四氢喹唑啉及其衍生物，选自：
Figure 353720DEST_PATH_IMAGE127
3-苯基-2,4-二硫代-1,2,3,4-四氢喹唑啉，3-(2,6-二氟苯基)-2,4-二硫代-1,2,3,4-四氢喹唑啉，和3-(2,3,4-三氟苯基)-2,4-二硫代-1,2,3,4-四氢喹唑啉。
在另一相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7 抑制剂包括以下化合物：(2-甲硫基-4-硫代-3,4-二氢喹唑啉)及其衍生物，选自：
Figure 408395DEST_PATH_IMAGE128
3-苯基-2-甲硫基-4-硫代-3,4-二氢喹唑啉，3-(2,6-二氟苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3,4-二氢喹唑啉，3-(2,3,4-三氟苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3,4-二氢喹唑啉和3-(2-溴苯基)-2-甲硫基-4-硫代-3,4-二氢喹唑啉。
以上化合物的制备描述在WO 2008/113881中。
在一项相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂描述在ES P 200700762中，该文献特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 949098DEST_PATH_IMAGE129
Figure 326989DEST_PATH_IMAGE130
。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在美国专利No. 7,214,676和US 2007/0049558中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括以下化合物：
螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
6’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
螺[环庚烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
7’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
6’-苯基螺[环庚烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
7’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
5’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
6’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-溴螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氟螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
6’-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
5’,8’-二氯螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
6’,7’-二氯螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
5’,6’-二氯螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
6’-苯基螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-碘螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-溴螺[环丁烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-溴螺[环庚烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-溴-4-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-溴螺[双环[3,2,1]辛烷-2-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
6’,8’-二氯螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-碘螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-苯基螺[环庚烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-苯基螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-(3-吡啶基)螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-(4-吡啶基)螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
6’-(4-羧基苯基)-8’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
6’-(3-羧基苯基)-8’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-(1H-吲哚-5-基)螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-(2-吡啶基)螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-(3-二甲基氨基丙-1-炔基)螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-(3-甲氨基丙-1-炔基)螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-[4-(3-N-二甲基氨基丙基甲酰胺)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-[4-(2-N-二甲基氨基乙基甲酰胺)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-[3-(3-N-二甲基氨基丙基甲酰胺)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-[3-(2-N-二甲基氨基乙基甲酰胺)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-硫酮，
8’-氯-2’-氰基亚氨基螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉，
8’-氯-6’-[4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-[4-(4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-[4-(4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-[4-(4-(2-羟基乙氧基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
螺[环己烷-1,9’-(8’,9’-二氢)吡唑并[4’,3’-f]喹唑啉]-7’(6’H)-酮，
8’-氯-5’-甲氧基螺[环己烷-1,4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
5’,8’-二氟螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-甲基螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-(吗啉-4-基)甲基螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-羟基螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-羟基-6’-碘螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-碘-5’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-氰基-5’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-[2-(4-吗啉代)乙氧基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-[2-二甲基氨基乙氧基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-[2-氨基乙氧基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-[2-(甲基氨基)乙氧基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-[3-二甲基氨基丙氧基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-乙氧羰基甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
5’-羧基甲氧基-8’-氯-螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
5’-羧基丙氧基-8’-氯-螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-(3-磺基丙氧基)螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-(2-羟基乙氧基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-(5-乙氧羰基呋喃-2-基甲氧基)螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-(5-羧基呋喃-2-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-氰基甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-(5-羟基-[1,2,4] 噁二唑-3-基甲氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-碘-5’-[2-二甲基氨基乙氧基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
6’-(4-羧基苯基)-8’-氯-5’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
6’-(3-羧基苯基)-8’-氯-5’-甲氧基螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-[2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-[2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-[4-氨甲酰基苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-[4-((1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-甲氧基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-三氟甲基螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-6’-氰基甲基螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-(3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-(3-甲基氨基-2-羟基丙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-[2-(乙氧羰基甲基氨基)乙氧基]-螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-[2-(羧甲基氨基)乙氧基]-螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮盐酸盐，
8’-氯-5’-(2-甲磺酰氨基-2-氧代-乙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮，
8’-氯-5’-(2-[(5-甲基异噁唑-3-基甲基)氨基]乙氧基)-螺[环己烷-1-4’-(3’,4’-二氢)喹唑啉]-2’(1’H)-酮。
这些化合物的制备描述于美国专利No. 7,087,614，US 2007/0049558和WO 2002/074754中。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂和双重PDE4/7抑制剂选自在US 7,087,614，US 2003/0162802和WO 2002/102313中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 990052DEST_PATH_IMAGE131
。
可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括上式化合物的对映异构体、非对映异构体、互变异构体和药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。
以上化合物的取代基定义如下：
R1是H或烷基；
R2是(a) 杂芳基，或杂环基，它们均可任选地被1-3个基团T1、T2、T3取代；(b) 被1-3个基团T1、T2、 T3取代的芳基，条件是T1、T2、T3中至少一个不是H；或(c) 与杂芳基或杂环基环稠合的芳基，其中该组合环系可以任选地被1-3个基团T1、T2、T3取代；
Z是(a) -OR4 , -C(O)R4, -C(O)OR4, -SR4, -NR3R4, -C(O)NR3R4, -NR3SO2R4c, 卤素，硝基，卤代烷基；或(b) 烷基，芳基，杂芳基，杂环基或环烷基，它们均可任选地被1-3个基团T1a、T2a、T3a取代；
J是(a) 氢，卤素，-OR4a，或(b)烷基，烯基或炔基，它们均可任选地被1-3个基团T1b、T2b、或T3b取代；
L是(a) 氢，-OR4b，-C(O)R4b, -C(O)OR4b, -SR4b, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -NR5SO2R4d，卤素，卤代烷基，硝基，或(b) 烷基，芳基，杂芳基，杂环基或环烷基，它们均可任选地被1-3个基团T1c、T2c、或T3c取代；
R3和R4独立地是H，烷基，烯基，芳基，（芳基）烷基，杂芳基，（杂芳基）烷基，环烷基，（环烷基）烷基，杂环基或（杂环基）烷基，它们均可任选地被1-3个基团T1a、T2a、或T3a取代；
或者R3和R4与它们连接的氮原子合起来可以结合形成一个任选被1-3个基团T1a、T2a、或T3a取代的4-8元杂环基环；
R4a是H，烷基，烯基，芳基，杂芳基，（芳基）烷基，（杂芳基）烷基，杂环基，（杂环基）烷基，环烷基或（环烷基）烷基，它们均可任选地被1-3个基团T1b、T2b、或T3b取代；
R4b是H，烷基，烯基，芳基，杂芳基，（芳基）烷基，（杂芳基）烷基，杂环基，（杂环基）烷基，环烷基或（环烷基）烷基，它们均可任选地被1-3个基团T1c、T2c、或T3c取代；
R4c和R4d独立地是烷基，烯基，芳基，（芳基）烷基，杂芳基，（杂芳基）烷基，环烷基，（环烷基）烷基，杂环基或（杂环基）烷基，它们均可任选地被1-3个基团T1a、T2a、或T3a取代；
R5和R6独立地H，烷基，烯基，芳基，（芳基）烷基，杂芳基，（杂芳基）烷基，环烷基，（环烷基）烷基，杂环基或（杂环基）烷基，价态允许时它们均可任选地被1-3个基团T1c、T2c、或T3c取代；
或者R5和R6与它们连接的氮原子合起来可以结合形成一个任选被1-3个基团T1c、T2c、或T3c取代的4-8元杂环基环；
T1-1c、T2-2c和T3-3c各自独立地是（1）氢或T6，其中T6是（ⅰ）烷基，（羟基）烷基，（烷氧基）烷基，烯基，炔基，环烷基，（环烷基）烷基，环烯基，（环烯基）烷基，芳基，（芳基）烷基，杂环基，（杂环基）烷基，杂芳基或（杂芳基）烷基；（ⅱ）基团（ⅰ），其本身被一个或多个相同或不同的基团（ⅰ）取代； 或（ⅲ）基团（ⅰ）或（ⅱ），它独立地被T1-1c、T2-2c和T3-3c定义的一个或多个（优选1-3个）以下基团(2)至(13)取代：(2) -OH 或 -OT6， (3) -SH或-ST6，(4) -C(O)tH，-C(O)tT6，或 -O-C(O)T6，其中 t 是 1 或 2；(5) -SO3H，-S(O)T6，或S(O)tN(T9)T6，(6)卤素，(7) 氰基，(8)硝基, (9) -T4-NT7T8, (10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8, (11) -T4-N(T10)-T5-T6, (12) -T4-N(T10)-T5-H, (13) 氧代；
T4和T5各自独立地是(1) 单键，(2) -T11-S(O)t-T12-，(3) -T11-C(O)-T12-，(4) -T11-C(S)-T12-，(5) -T11-O-T12-，(6) -T11-S-T12-，(7) -T11-O-C(O)-T12-，(8) -T11-C(O)-O-T12-，(9) -T11-C(=NT9a)- T12-，或(10) -T11-C(O)-C(O)-T12，
T7、T8、T9 、T9a和T10：(1)各自独立地是氢或在T6的定义中提供的基团，或 (2) T7和T8可以合起来是亚烷基或亚烯基，与它们所连接的原子一起构成一个3-8元的饱和或不饱和环，该环是未取代的或被在T1-1c、T2-2c和T3-3c的描述中列出的一个或多个基团取代，或 (3) T7或T8，与T9一起，可以是亚烷基或亚烯基，与它们连接的氮原子一起构成一个3-8元的饱和或不饱和的环，该环是未取代的或被在T1-1c、T2-2c和T3-3c的描述中列出的一个或多个基团取代，或 (4) T7和T8，或T9和T10，与它们连接的氮原子一起可以合起来形成基团-N=CT13T14，其中T13和T14各自独立地是H或T6的定义中提供的基团；
T11和T12各自独立地是(1) 单键，(2)亚烷基，(3)亚烯基，或(4)亚炔基。
在一项相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7 抑制剂包括以上化合物，其中：
Z是(a) 卤素，烷氧基，卤代烷基，-NR3R4，-C(O)OR4，-C(O) NR3R4；(b) 芳基或杂芳基，它们均可任选地被一或多个T1a、T2a或T3a（尤其是氰基、任选取代的烷基、（羟）烷基、-OH、-OT6、-ST6、-SOtT6、-COtH、-COtT6、-T4NT7T8、或-T4-N(T10)-T5-T6）； (c) 任选取代的烷基（尤其是被一个或多个-OH、-COtH、-COtT6、-T4NT7T8、-T4N(T10)-T5-H 或-T4-N(T10)-T5-T6取代）；
J是(a) H，或(b) 烷基或烯基，它们均可任选地被取代（尤其是被一个或多个-OH、-OT6、-COtH 或 -COtT6取代）；
L是(a) H; (b) 卤素、烷氧基、卤代烷基、-NR5R6，-C(O)OR4b、-C(O)NR5R6；(c)芳基或杂芳基，它们均可任选地被一个或多个T1c、T2c、T3c（尤其是氰基、任选取代的烷基、（羟）烷基、-OH、-OT6、-ST6、-SOtT6、-COtH、-COtT6、-T4NT7T8 或-T4-N(T10)-T5-T6）取代；或 (d) 任选取代的烷基（尤其是被一个或多个-OH、-COtH、-COtT6、-T4NT7T8、-T4N(T10)-T5-H或-T4-N(T10)-T5-T6取代）；
R1是H或烷基；
R2是(a) 杂芳基（更优选噻唑基或噁唑基），任选地被一个或多个基团T1、T2、 T3取代，优选包括H、烷基、卤代烷基、卤素、杂芳基、氰基、-C(O)tT6、-OT6、-T4NT7T8；(b) 被1-3个基团T1、T2、 T3（优选包括杂芳基（优选咪唑基、噁唑基或噻唑基，均可任选地进一步被取代）、氰基、-C(O)tT6、-S(O)tN(T9)T6、卤素、烷基和卤代烷基）取代的芳基；或(c) 与杂环基环稠合的芳基（例如，通过芳基环结合的2,3-二氢-1H-吲哚，通过芳基环结合的喹啉基（尤其是喹啉-6-基），通过芳基环结合的喹唑啉基（尤其是喹唑啉-7-基），通过芳基环结合的噌啉基（尤其是噌啉-6-基），通过芳基环结合的异喹啉基（尤其是异喹啉-6-基），和通过芳基环结合的酞嗪基（尤其是酞嗪-6-基），其中该组合环系可以任选地被1-3个基团T1、T2、 T3（尤其是卤素、OH、OT6、烷基、-COtH、-COtT6或-C(O)NT7T8）取代；
R3是H或任选取代的烷基（尤其是被一个或多个-OH或-OT6取代）；
R4是(a) 氢；(b) （芳基）烷基，其中该芳基任选地独立被一个或多个基团T1a、T2a、T3a（尤其是任选取代的烷基、卤素、氰基、硝基、（羟）烷基、-OH、-OT6、-ST6、-COtH、-COtT6、-SO3H、-SOtT6、-SOtN(T9)(T6)、-T4NT7T8 、-T4-N(T10)-T5-T6、杂环基或杂芳基）取代；(c)（杂芳基）烷基，其中该杂芳基任选地独立被一个或多个基团T1a、T2a、T3a（尤其是任选取代的烷基、卤素、氰基、硝基、（羟）烷基、-OH、-OT6、-ST6、-COtH、-COtT6、-SO3H、-SOtT6、-SOtN(T9)(T6)、-T4NT7T8 、-T4-N(T10)-T5-T6、杂环基或杂芳基）取代；(d) （杂环基）烷基，其中该杂环基任选地独立被一个或多个基团T1a、T2a、T3a（尤其是任选取代的烷基、卤素、氰基、硝基、氧代、（羟）烷基、-OH、-OT6、-ST6、-COtH、-COtT6、-SO3H、-SOtT6、-SOtN(T9)(T6)、-T4NT7T8 、-T4-N(T10)-T5-T6、杂环基或杂芳基）取代；(e) 任选地独立被一个或多个基团T1a、T2a、T3a （尤其是-OH、-OT6、-COtH、-COtT6、-T4NTT8 或-T4-N(T10)-T5-T6）取代的烷基；(f) 任选地独立被一个或多个基团T1a、T2a、T3a（尤其是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、氰基、-OH、-OT6、-COtH、-COtT6、氧代、羟（烷基）、（烷氧基）烷基、-T4-N(T10)-T5-T6或-T4-NT2T8）取代的杂环基；
或者R3和R4与它们连接的氮原子一起，结合形成一个4-8元的杂环基环（尤其是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氮杂环庚基（diazapanyl）或1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-8-基），它可任选地被1-3个基团T1a、T2a、T3a（尤其是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、氰基、-OH、-OT6、-COtH、-COtT6、氧代、羟（烷基）、（烷氧基）烷基、-T4-N(T10)-T5-T6或-T4-NT7T8）取代；
R5是氢或烷基；
R6是(a) 氢；(b) （芳基）烷基，其中该芳基任选地独立被一个或多个基团T1c、T2c、T3c（尤其是任选取代的烷基、卤素、氰基、硝基、（羟）烷基、-OH、-OT6、-ST6、-COtH、-COtT6、-SO3H、-SOtT6、-SOtN(T9)(T6)、-T4-N(T10)-T5-T6、杂环基或杂芳基）取代；(c)（杂芳基）烷基，其中该杂芳基任选地独立被一个或多个基团T1c、T2c、T3c（尤其是任选取代的烷基、卤素、氰基、硝基、（羟）烷基、-OH、-OT6、-ST6、-COtH、-COtT6、-SO3H、-SOtT6、-SOtN(T9)(T6)、-T4-N(T10)-T5-T6、杂环基或杂芳基）取代；(d) （杂环基）烷基，其中该杂环基任选地独立被一个或多个基团T1c、T2c、T3c（尤其是任选取代的烷基、卤素、氰基、硝基、氧代、（羟）烷基、-OH、-OT6、-ST6、-COtH、-COtT6、-SO3H、-SOtT6、-SOtN(T9)(T6)、-T4-N(T10)-T5-T6、杂环基或杂芳基）取代；(e) 任选地独立被一个或多个基团T1c、T2c、T3c（尤其是-OH、-OT6、-COtH、-COtT6、-T4NT7T8 或-T4-N(T10)-T5-T6）取代的烷基；(f) 任选地独立被一个或多个基团T1c、T2c、T3c（尤其是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、氰基、-OH、-OT6、-COtH、-COtT6、氧代、羟(烷基)、（烷氧基）烷基、-T4-N(T10)-T5-T6或-T4-NT7T8）取代的杂环基；
或者R5和R6与它们所连接的氮原子合起来形成一个4-8元的杂环基环（尤其是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氮杂环庚烷基（diazapanyl）或1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-8-基），它可任选地被1-3个基团T1c、T2c、T3c（尤其是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、氰基、-OH、-OT6、-COtH、-COtT6、氧代、羟基（烷基）、（烷氧基）烷基、-T4-N(T10)-T5-T6或-T4-NT7T8）取代。
在另一相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7 抑制剂包括以上化合物，其中：
Z是(a) 卤素，烷氧基，卤代烷基，-NR3R4，-C(O)OR4，-C(O)NR3R4；(b) 芳基或杂芳基，它们均可任选地被一或多个T1a、T2a或T3a取代，该T1a、T2a或T3a选自氰基、任选取代的烷基、（羟）烷基、-OH、-OT6、-ST6、-SOtT6、-COtH、-COtT6、-T4NT7T8或-T4-N(T10)-T5-T6，其中T4是一个键或-C(O)-，T5是-C(O)-或-C(O)O-，T6是烷基或卤代烷基；T7和T8独立地是H，任选被环烷基、杂芳基、羟基或-NT7T8环烷基取代的烷基，或任选被卤素取代的芳基；或者T7和T8与它们连接的氮原子合起来形成一个任选被（羟基）烷基、-COtH或-COtT6取代的杂环基环；T10是氢；(c) 任选被一个或多个-OH、-COt H、-COtT6、-T4-NT7T8、-T4-N(T10)-T5-H 或-T4-N(T10)-T5-T6取代的烷基，其中；T4是-C(O)-，T5是-亚烷基-O-，T6是烷基，T7和T8独立地是H、烷基、环烷基、芳基、（芳基）烷基（任选地如R4的定义中所述地被取代）或杂环基（任选地如合并形成杂环基环的R3和R4的定义中所述地被取代）；T10是H；
J是(a)H，或(b) 烷基或烯基，它们均可任选地被一个或多个-OH、-OT6、-COtH、或-COtT6取代，其中T6是烷基；
L 是(a) H，或(b) 卤素、烷氧基、卤代烷基、-NR5R6，-C(O)OR4b、-C(O)NR5R6；(c) 芳基或杂芳基，它们均可任选地被一个或多个T1c、T2c、T3c取代，该T1c、T2c、T3c选自氰基、任选取代的烷基(尤其是被-COtH或-COtT6取代)、（羟）烷基、-OH、-OT6、-ST6、-SOtT6、-COtH、-COtT6、-T4NT7T8或-T4-N(T10)-T5-T6，其中T4是一个键或-C(O)-，T5是-C(O)-或-C(O)O-，T6是烷基或卤代烷基；T7和T8独立地是H，任选被环烷基、杂芳基、羟基或-NT7T8取代的烷基，环烷基，或任选被卤素取代的芳基；或者T7和T8与它们连接的氮原子合起来形成一个任选被（羟基）烷基、-COtH或-COtT6取代的杂环基环；T10是氢；(d) 任选被一个或多个-OH、-COtH、-COtT6、-T4-NT7T8、-T4-N(T10)-T5-H 或-T4-N(T10)-T5-T6取代的烷基，其中T4是-C(O)-，T5是-亚烷基-O-，T6是烷基，T7和T8独立地是H、烷基、环烷基、芳基、（芳基）烷基（任选地如R4的定义中所述被取代）或杂环基（任选地如合并形成杂环基环的R3和R4的定义中所述被取代），T10是H；
R1是H或烷基；
R2是(a) 杂芳基（更优选噻唑基或噁唑基），任选地被1-3个基团T1、T2、 T3取代，优选包括H、烷基、卤代烷基、卤素、杂芳基、氰基、-C(O)tT6、-OT6、-T4NT7T8；(b) 被1-3个基团T1、T2、 T3（优选包括杂芳基（优选咪唑基、噁唑基或噻唑基，均可任选地进一步被取代）、氰基、-C(O)tT6、-SOtN(T9)T6、卤素、烷基和卤代烷基）取代的芳基；或(c) 与杂环基环稠合的芳基（例如，通过芳基环结合的2,3-二氢-1H-吲哚），其中该组合环系可以任选地被1-3个基团T1、T2、 T3（尤其是卤素、OH、OT6、烷基、-COtH、-COtT6或-C(O)NT7T8）取代；
R3是H或任选取代的烷基（尤其是被一个或多个-OH或-OT6取代）；
R4是(a) 氢；(b) （芳基）烷基，其中该芳基任选地独立被一个或多个基团T1a、T2a、T3a（选自任选取代的烷基、卤素、氰基、硝基、（羟）烷基、-OH、-OT6、-ST6、-COtH、-COtT6、-SO3H、-SOtT6、-SOtN(T9)(T6)、-T4NT7T8 、-T4-N(T10)-T5-T6、杂环基或杂芳基）取代，其中T4是一个键、-SO2-或-C(O)-，T5是-SO2-或-亚烷基-O-，T6是烷基或环烷基，T7和T8独立地是H或烷基， T9和T10是氢；(c)（杂芳基）烷基，其中该杂芳基任选地独立被一个或多个基团T1a、T2a、T3a（选自任选取代的烷基、卤素、氰基、硝基、氧代、（羟）烷基、-OH、-OT6、-ST6、-COtH、-COtT6、-SO3H、-SOtT6、-SOtN(T9)(T6)、-T4NT7T8 、-T4-N(T10)-T5-T6、杂环基或杂芳基）取代，其中T4是一个键、-SO2-或-C(O)-，T5是-SO2-或-亚烷基-O-，T6是烷基或环烷基，T7和T8独立地是H或烷基， T9和T10是氢；(d) （杂环基）烷基，其中该杂环基任选地独立被一个或多个基团T1a、T2a、T3a（选自任选取代的烷基、卤素、氰基、硝基、（羟）烷基、-OH、-OT6、-ST6、-COtH、-COtT6、-SO3H、-SOtT6、-T4NT7T8 、-T4-N(T10)-T5-T6、杂环基或杂芳基）取代，其中T4是一个键、-SO2-或-C(O)-，T5是-SO2-或-亚烷基-O-，T6是烷基或环烷基，T7和T8独立地是H或烷基， T9和T10是氢；(e) 任选地独立被一个或多个基团T1a、T2a、T3a（选自-OH、-OT6、-COtH、-COtT6、-T4NT7T8 或-T4-N(T10)-T5-T6）取代的烷基，其中T4是一个键，T5是-C(O)-，T6是烷基，T7和T8独立地是H或烷基， T10是氢；(f) 任选地独立被一个或多个基团T1a、T2a、T3a取代的杂环基，基团T1a、T2a、T3a选自任选取代的烷基（尤其是被-T4NT7T8取代）、任选取代的芳基（尤其是被卤素或卤代烷基取代）、氰基、-OH、-OT6、-COtH、-COtT6、氧代、羟烷基、（烷氧基）烷基、-T4-N(T10)-T5-T6或-T4-NT7T8，其中T4是一个键或-C(O)-，T5是-C(O)-、-SO2-或-亚烷基-C(O)O-，T6是烷基、烷氧基或杂芳基，T7和T8独立地是H、烷基或环烷基，或者T7和T8与它们连接的氮原子合起来形成一个任选取代的杂环基环；
或者R3和R4与它们连接的氮原子合起来形成一个杂环基环，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氮杂环庚烷基（diazapanyl）或1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-8-基，它们均可任选地独立被1-3个基团T1a、T2a、T3a取代，基团T1a、T2a、T3a选自任选取代的烷基（尤其是被-T4NT7T8取代）、任选取代的芳基（尤其是被卤素或卤代烷基取代）、氰基、-OH、-OT6、-COtH、-COtT6、氧代、羟（烷基）、（烷氧基）烷基、-T4-N(T10)-T5-T6或-T4-NT7T8，其中T4是一个键或-C(O)-，T5是-C(O)-、-SO2-或-亚烷基-C(O)O-，T6是烷基、烷氧基或杂芳基，T7和T8独立地是H、烷基或环烷基，或者T7和T8与它们连接的氮原子合起来形成一个任选取代的杂环基环；
R5是氢或烷基；
R6是(a) 氢；(b) （芳基）烷基，其中该芳基任选地独立被一个或多个基团T1c、T2c、T3c取代，基团T1c、T2c、T3c选自任选取代的烷基、卤素、氰基、硝基、（羟）烷基、-OH、-OT6、-ST6、-COtH、-COtT6、-SO3H、-SOtT6、-SOtN(T9)(T6)、-TNT7T8、-T4-N(T10)-T5-T6、杂环基或杂芳基，其中T4是一个键、-SO2-或-C(O)-，T5是-SO2-或-亚烷基-O-，T6是烷基或环烷基，T7和T8独立地是H或烷基，T9和T10是氢；(c)（杂芳基）烷基，其中该杂芳基任选地独立被一个或多个基团T1c、T2c、T3c取代，基团T1c、T2c、T3c选自任选取代的烷基、卤素、氰基、硝基、氧代、（羟）烷基、-OH、-OT6、-ST6、-COtH、-COtT6、-SO3H、-SOtT6、-SOtN(T9)(T6)、-T4NT7T8、-T4-N(T10)-T5-T6、杂环基或杂芳基，其中T4是一个键、-SO2-或-C(O)-，T5是-SO2-或-亚烷基-O--，T6是烷基或环烷基，T7和T8独立地是H或烷基，T9和T10是氢；(d)（杂环基）烷基，其中该杂环基任选地独立被一个或多个基团T1c、T2c、T3c取代，基团T1c、T2c、T3c选自任选取代的烷基、卤素、氰基、硝基、（羟）烷基、-OH、-OT6、-ST6、-COtH、-COtT6、-SO3H、-SOtT6、-T4NT7T8、-T4-N(T10)-T5-T6、杂环基或杂芳基，其中T4是一个键、-SO2-或-C(O)-，T5是-SO2-或-亚烷基-O-，T6是烷基或环烷基，T7和T8独立地是H或烷基，T9和T10是氢；(e) 任选地独立被一个或多个基团T1c、T2c、T3c取代的烷基，基团T1c、T2c、T3c选自-OH、-OT6、-COtH、-COtT6、-T4NT7T8或-T4-N(T10)-T5-T6，其中T4是一个键，T5是-C(O)-，T6是烷基，T7和T8独立地是H或烷基，T10是氢；(f) 任选地独立被一个或多个基团T1c、T2c、T3c取代的杂环基，基团T1c、T2c、T3c选自任选取代的烷基（尤其是被-T4NT7T8取代）、任选取代的芳基（尤其是被卤素或卤代烷基取代）、氰基、-OH、-OT6、-COtH、-COtT6、氧代、羟（烷基）、（烷氧基）烷基、-T4-N(T10)-T5-T6或-T4-NT7T8，其中T4是一个键或-C(O)-，T5是-C(O)-、-SO2-或-亚烷基-C(O)O-，T6是烷基、烷氧基或杂芳基，T7和T8独立地是H、烷基或环烷基，或者T7和T8与它们连接的氮原子合起来形成一个任选取代的杂环基环；
或者R5和R6与它们所连接的氮原子合起来形成一个杂环基环，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氮杂环庚烷基（diazapanyl）或1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-8-基，它们均可任选地独立被1-3个基团T1a、T2a、T3a取代，基团T1a、T2a、T3a选自任选取代的烷基（尤其是被-T4NT7T8取代）、任选取代的芳基（尤其是被卤素或卤代烷基取代）、氰基、-OH、-OT6、-COtH、-COtT6、氧代、羟（烷基）、（烷氧基）烷基、-T4-N(T10)-T5-T6或-T4-NT7T8，其中T4是一个键或-C(O)-，T5是-C(O)-、-SO2-或-亚烷基-C(O)O-，T6是烷基、烷氧基或杂芳基，T7和T8独立地是H、烷基或环烷基，或者T7和T8与它们连接的氮原子合起来形成一个任选取代的杂环基环；
在另一相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7 抑制剂包括以下化合物：
2-[[4-[[[4-(氨基磺酰基)苯基]甲基]氨基]-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-6-(1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯三氟乙酸盐；
2-[[4-[[[4-(氨基磺酰基)苯基]甲基]氨基]-6-(1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[4-[[[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基]氨基]-6-(1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]- 5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-6-(1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[(3-甲氧基苯基)甲基]氨基]-6-(1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[(2-甲氧基苯基)甲基]氨基]-6-(1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[4-(1-哌嗪基)-6-[[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基] -5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[(2-乙氧基苯基)甲基]氨基]-6-(1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[(2,5-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-6-(1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-6-(1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[(2,6-二甲基苯基)甲基]氨基]-6-(1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[[4-(甲氧羰基)苯基]甲基]氨基]-6-(1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[(3-溴苯基)甲基]氨基]-6-(1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基]氨基]-6-(1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[4-[甲基(3-吡啶基甲基)氨基]-6-(1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[4-(1-哌嗪基)-6-[[[4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]甲基]氨基]-6-(1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[4-[(苯基甲基)氨基]-6-(1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-[[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-(4-羟基-1-哌啶基)-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙基]氨基]-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[3-(氨基羰基)-1-哌啶基]-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[(2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基] -4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[4-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-6-[[3-(4-吗啉基)丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基]-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[4-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-6-[[(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[2-(氨基羰基)-1-吡咯烷基]-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[4-[甲基(3-吡啶基甲基)氨基]-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基] -5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[2-(二乙基氨基)乙基]甲氨基]-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[4-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-6-[[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-(羟甲基)-1-哌啶基]-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-[[[(4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[2-[(乙酰氨基)乙基]氨基]-6-[[[(4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-(氨基羰基)-1-哌嗪基]-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-(3-羟基-1-吡咯烷基)-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[(4-羟基丁基)氨基]-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[(2,3-二羟基丙基)氨基-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[(4-氨基-1-哌啶基]-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-羟基-3-(羟甲基)-1-哌啶基]-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-(4-二甲基氨基-1-哌啶基)-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[[4-(氨基磺酰基)苯基]甲基]氨基]-6-(甲氨基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4,6-双-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(3-羟甲基哌啶-1-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
4-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氨基]噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-氨基哌啶-1-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4,6-双-(4-羟基哌啶-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-氧代哌啶-1-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-甲基-4-羟基哌啶-1-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[(4-羟基哌啶-1-基)-6-(4-二甲基甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羟甲基哌啶-1-基)-6-(4-二甲基甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(3-羟甲基哌啶-1-基)-6-(4-二甲基甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羟甲基哌啶-1-基)-6-(4-羟基哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
4-甲基-2-[4-(4-羟基哌嗪-1-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[[(4-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-6-氯-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[[4-(氨基磺酰基)苯基]甲基]氨基]-6-氯-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-6-[[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[1-哌嗪基]-6-甲基-6-[[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-(4-氨基-1-哌啶基)-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-羟基-1-哌啶基]-6-甲基-6-[[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]-6-甲基-6-[[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-(4-羟基哌啶-1-基]-6-(3-氧代哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[[4-[3-(氨基羰基)-1-哌嗪基]-6-甲基-6-[[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[1-吗啉基]-6-甲基-6-[[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-氧代-1-哌嗪基]-6-[[(1,1-二氧化-3-氧代-1,2-苯并异噻唑-2-(3H)-基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-氧代-1-哌嗪基]-6-[[(4-(乙磺酰胺基)苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-氧代-1-哌嗪基]-6-[[(4-(羟基磺酰基)苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-(二甲基氨基)-哌嗪-1-基)-6-(4-((1-吡咯烷基)羰基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[[4-[3-(氨基羰基)-1-哌嗪基]-6-[[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-氨基-1-哌啶基)-6-[[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-(羟甲基)-1-哌啶基)-6-[4-[四唑-5-基]-4-羟基哌啶-1-基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-甲基-1-哌嗪基]-6-[N-甲基-N-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-羟基-1-哌啶基]-6-[[(4-(羟基磺酰基)苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[(4-氰基苯基)甲基]氨基]-6-(1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯三氟乙酸盐(1:1)；
2-[[4-[[[4-(氨基磺酰基)苯基]甲基]氨基]-6-(4-吗啉基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-羟基-1-哌啶基)-6-[(1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4,5]癸-2,4-二酮-8-基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-(2-(二甲基氨基)乙基)-哌嗪-1-基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[[4-[4-羟基-1-哌啶基)-6-[甲基(3-吡啶基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-羟基-3-羟甲基哌啶-1-基]-6-[[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-(3,4-二氢-6,7-二羟基-2(1H)-异喹啉基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯三氟乙酸盐(1:1)；
2-[[4-[4-[(甲氧乙酰基)氨基]-1-哌啶基]-6-[[4-(甲磺酰基)苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-6-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-(羟乙基)哌啶-1-基]-6-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-6-[甲基(3-吡啶基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-(羟基)哌啶-1-基]-6-[4-(甲氧羰基)-1-哌啶基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-(羟基)哌啶-1-基]-6-[4-(甲基)-4-(羟基)-1-哌啶基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-(3-氧代哌嗪-1-基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[[4-[[(4-氰基苯基)甲基]氨基]-6-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[4-[[(3-硝基苯基)甲基]氨基]-6-(1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸乙酯三氟乙酸盐(1:1)；
2-[[4-(4-羟基-1-哌啶基)-6-[[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-(二甲基氨基)-哌嗪-1-基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(二甲基氨基)-哌啶-1-基]-6-(3-(氨基羰基)-1-哌嗪基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[[4-[4-(氨基羰基)-1-哌啶基]-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]-6-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-甲基哌嗪-1-基]-6-[[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[哌嗪-1-基]-6-[[(4-羧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-羟甲基哌啶-1-基]-6-[[N-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]]-N-(甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-(4-(羟基哌啶-1-基)-6-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[[4-[哌嗪-1-基]-6-[[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-(4-甲酰-1-哌嗪基]-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(4-(羟基)-4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基]氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[4-[4-二甲基氨基-1-哌啶基]-6-[[(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[哌嗪-1-基]-6-[[N-甲基-N-(5-四唑基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-吗啉基]-6-[4-[四唑-5-基]-4-羟基哌啶-1-基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-羟基-1-哌啶基]-6-[[(1,1-二氧化-3-氧代-1,2-苯并异噻唑-2-(3H)-基)甲基]氨基] -2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(4-(1-甲基-1-羟乙基)哌啶-1-基-嘧啶-2-基]氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[[4-[3-(氨基羰基)-1-哌啶基]-6-[[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-羟甲基-1-哌啶基]-6-[[(4-(乙磺酰胺基)苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-羟基-1-哌啶基]-6-[4-[四唑-5-基]-4-羟基哌啶-1-基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-6-[[N-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]]-N-(甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[(4-氰基苯基)甲基]氨基]-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯三氟乙酸盐(1:1)；
2-[[4-[4-[[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-6-[甲基(3-吡啶基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯三氟乙酸盐(1:1)；
2-[4-(4-(羟基哌啶-1-基)-6-(3-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-(羟基哌啶-1-基)-6-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)嘧啶-2-基]氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[4-[4-吗啉基]-6-[[(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基]-6-[[N-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-N-(甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-吗啉基]-6-[[(4-(羟基磺酰基)苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[双-4,6-(4-氰基-1-哌啶基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[[4-[4-(环戊基氨基羰基)-1-哌嗪基]-6-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-(羟基哌啶-1-基)-6-(3-羧基哌啶-1-基)-嘧啶-2-基]氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[[4-[4-甲基哌嗪-1-基]-6-[3-(乙酰氨基)-1-吡咯烷基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-(氨基羰基)-1-哌嗪基]-6-[[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[2-甲基-3-氧代-1-哌嗪基]-6-[4-甲基-1-哌嗪基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-(氨基羰基)-1-哌嗪基]-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-(氨基羰基)-1-哌啶基]-6-(4-二甲基氨基-1-哌啶基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[1-哌嗪基]-6-[[N-甲基-N-(2-呋喃甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[(4-甲氧基羰基苯基)甲基]氨基]-6-(4-甲基-1-哌啶基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯三氟乙酸盐(1:1)；
2-[[4-[3-氧代-1-哌嗪基]-6-[[(4-(甲磺酰基氨基)苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-氧代-1-哌嗪基]-6-[[(4-(丙磺酰基氨基)苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-(氨基羰基)-1-哌啶基]-6-[[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[双-4,6-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[4-[4-二甲基氨基-1-哌啶基]-6-[[(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-氧代-1-哌嗪基]-6-[[(4-(异丙基磺酰氨基)苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(3-羟甲基-1-哌啶基)嘧啶-2-基]氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[4-[4-羟基-1-哌啶基]-6-[[(2-(4-吗啉基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[[4-(乙氨基磺酰基)苯基]甲基]氨基]-6-甲氧基-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸甲酯三氟乙酸盐(1:1)；
2-[[4-[4-吗啉基]-6-[(1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4,5]癸-2,4-二酮-8-基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-羟基-1-哌啶基]-6-[[(4-(乙磺酰氨基)苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[叔丁氧基羰基-1-哌嗪基]-6-[[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-(氨基羰基)-1-哌啶基]-6-[[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-乙氧羰基-1-哌嗪基]-6-[[N-甲基-N-(5-四唑基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-氧代-1-哌嗪基]-6-[[(4-(环丙基磺酰胺基)苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-羟甲基-1-哌啶基]-6-[[(4-(甲磺酰胺基)苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-(4-二甲基氨基-1-哌嗪基)-6-(4-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基)嘧啶-2-基]氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(4-甲氧基甲基-1-哌啶基)嘧啶-2-基]氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(4-羟乙基-1-哌啶基)嘧啶-2-基]氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(4-(羟基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基]氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[[4-[4-吗啉基]-6-[4-[1-甲基-1-羟乙基]-1-哌啶基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-氧代-1-哌嗪基]-6-[[3-吡啶基]氧基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-甲基-1-哌嗪基]-6-[(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-吗啉基]-6-[[(4-(甲磺酰胺基)苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-氧代-1-哌嗪基]-6-[(1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4,5]癸-2,4-二酮-8-基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-(4-羟基-1-哌啶基)-6-[[(4-(羧基)苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(4-(羟基)-4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基]氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[[4-[4-吗啉基]-6-[[(4-乙磺酰胺基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-(氨基羰基)-1-哌嗪基]-6-[[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-甲酰-1-哌嗪基]-6-[[(3-(5-(1H)四唑基)苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]-6-[[N-甲基-N-(5-四唑基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-甲基-1-哌嗪基]-6-[[(2,5-二甲基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基]-6-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[1-吗啉基]-6-[[N-甲基-N-(5-四唑基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-甲基-1-哌嗪基]-6-[4-[甲磺酰胺基]-1-哌啶基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-羟基-1-哌啶基]-6-[[(2,5-二甲基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[4-[4-吗啉基]-6-[[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(3-羟基-1-哌啶基)嘧啶-2-基]氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-[甲基(3-吡啶基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-氧代-1-哌嗪基]-6-[[2-(5-(1H)四唑基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[(2-呋喃甲基)氨基]-6-(1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯三氟乙酸盐(1:1)；
2-[[4-[[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-6-(4-吗啉基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[4-[甲基(3-吡啶基甲基)氨基]-6-[[(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[(4-羟基-1-哌啶基)]-6-[[N-甲基-N-(5-四唑基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-[(4-(羟基)-4-(苯基甲基)哌啶-1-基)]嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-(4-二甲基氨基-1-哌嗪基)-6-[[2-(1-吗啉基)乙基]氨基]嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[[4-[4-羟基-1-哌啶基)-6-[[(3-吡啶基甲基)氧基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-(氨基羰基)-1-哌啶基]-6-[[(2,6-二甲基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-羟基-1-哌啶基)-6-[[(4-甲基磺酰胺基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-羟基-1-哌啶基)-6-[[(4-丙基磺酰胺基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-(氨基羰基)-1-哌啶基]-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-(3,4-二氢-6,7-二甲氧基-2(1H)-异喹啉基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-甲酰-1-哌嗪基]-6-[[N-甲基-N-(5-四唑基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[(4-羧基苯基)甲基]氨基]-6-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[(4-羧基苯基)甲基]氨基]-6-(4-甲基-1-哌嗪基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯,一盐酸盐；
4-甲基-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-[[(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸乙酯，；
2-[[4-[(4-羧基苯基)甲基]氨基]-6-[3-(羟甲基)-1-哌啶基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[[4-[[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基]苯基]甲基]氨基]-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，三氟乙酸盐(1:1)；
2-[4,6-双- (1-吗啉基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[[4-[3-(氨基羰基)-1-哌嗪基]-6-[[N-甲基-N-(5-四唑基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[4-[甲基(3-吡啶基甲基)氨基]-6-[4-吗啉基]-2吡啶基甲基]氨基]-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-(氨基羰基)-1-哌嗪基]-6-[[[4-(甲氧羰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-氯-6-[(1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4,5]癸-2,4-二酮-8-基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]-6-[[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-(羟甲基)-1-哌啶基]-6-[[N-甲基-N-(5-四唑基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-6-[[N-甲基-N-(5-四唑基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[4-[甲基(苯甲基)氨基]-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-(二甲基氨基)-6-[[[4-(甲磺酰基)苯基]甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-羟基-1-哌啶基]-6-[[(3-(5-(1H)四唑基)苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-羟甲基-1-哌啶基]-6-[[(4-(丙磺酰胺基)苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-羟甲基-1-哌啶基]-6-[[(4-(环丙基磺酰胺基)苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[3-(羟甲基)-1-哌啶基]-6-[[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-四氢吡喃基]氧基-6-[[N-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]]-N-(甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-甲基-1-哌嗪基]-6-[(4-甲氧基苯基)氧基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
4-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-[[[4-(氨基磺酰基)苯基]甲基]氨基]嘧啶-2-基]氨基]噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-异丙基-6-(4-氨磺酰-苄氨基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
4-甲基-2-[4-(4-氨磺酰-苄氨基)-6-甲基嘧啶-2-基氨基]噻唑-5-甲酸乙酯；
4-甲基-2-[4-(4-氨磺酰-苄氨基)-6-羟甲基嘧啶-2-基氨基]噻唑-5-甲酸乙酯；
4-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-[4-(1H-四唑-5-基)苄氨基]嘧啶-2-基氨基]噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-[4-(1H-四唑-5-基)苄氨基]嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
4-甲基-2-[4-(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]-6-[4-(1H-四唑-5-基)苄氨基]嘧啶-2-基氨基]噻唑-5-甲酸乙酯；
4-甲基-2-[4-吗啉-4-基-6-[4-(1H-四唑-5-基)苄氨基]嘧啶-2-基氨基]噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(3-氨甲酰哌啶-1-基)-6-[4-(1H-四唑-5-基)苄氨基]嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羟甲基哌啶-1-基)-6-[4-(1H-四唑-5-基)苄氨基]嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-6-[4-(1H-四唑-5-基)苄氨基]嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(3-N,N-二乙基氨甲酰-1-哌啶基)-6-[4-(1H-四唑-5-基)苄氨基]嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(3-羟基-1-吡咯烷基)-6-[4-(1H-四唑-5-基)苄氨基]嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[[2-[4-吗啉-4-基]乙基]氨基]-6-[4-(1H-四唑-5-基)苄氨基]嘧啶-2-基氨基]噻唑-5-甲酸乙酯；
4-甲基-2-[[[4-羟基]丁基]氨基]-6-[4-(1H-四唑-5-基)苄氨基]嘧啶-2-基氨基]噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-甲酰-1-哌嗪基)-6-[4-(1H-四唑-5-基)苄氨基]嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[[4-[[(4-氯苯基)甲基]氨基]-6-(5-噁唑基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[(4-氨基磺酰基苯基)甲基]氨基]-6-(5-噁唑基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-吗啉代-6-(5-噁唑基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-6-(5-噁唑基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸-8-基)-6-(5-噁唑基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-羟基-4-苯基哌啶基]-6-(5-噁唑基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[(4-甲基磺酰基苯基)甲基]氨基]-6-(5-噁唑基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-羟基哌啶基]-6-(5-噁唑基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-乙氧基羰基哌啶基]-6-(5-噁唑基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-哌啶基-6-(5-噁唑基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[N-甲基哌嗪基-6-(5-噁唑基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[N-(2-呋喃基羰基)哌嗪基-6-(5-噁唑基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[N-乙酰基-1,4-二氮杂环庚三烯基]-6-(5-噁唑基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[N-甲基-N-(N-甲基-4-哌啶基)氨基]-6-(5-噁唑基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[N-甲基-1,4-二氮杂环庚三烯基]-6-(5-噁唑基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-N,N-二甲氧基乙基氨基-6-(5-噁唑基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[(1’,4)-联哌啶基] -6-(5-噁唑基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]嘧啶-2-基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-吡啶-3-基嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-甲磺酰基苄氨基)-6-吡啶-3-基嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-嘧啶-4-基嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-氰基苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-乙酰苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羟甲基苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羟基苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基]4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-甲磺酰基苄氨基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯
2-[4-(4-甲亚磺酰基苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-(氨基)苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羧甲基苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-(三氟甲基羰基氨基)苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-(乙氧基羰基甲基)苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(3-(氰基)苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-(甲氧基羰基)苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(2-(甲氧基)5-吡啶基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-吗啉基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-吗啉基)-6-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(哌啶-4-基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[[4-[4-羟基哌啶基]-6-(3,5-二甲基-4-异噁唑基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-氰基苯基)-6-(4-甲磺酰基-苄氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-(4-甲磺酰基苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-甲硫烷基苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羧基苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羧基苯基)-6-(3-氧代-哌嗪-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羧基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羧基苯基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羧基苯基)-6-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羧基苯基)-6-(3-R-羟基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羧基苯基)-6-(3-羟甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-乙酰基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-6-(4-羧基苯基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羧基苯基)-6-[N-甲基-N-(1-N-甲基哌啶-4-基)-氨基]-嘧啶-2-基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羧基苯基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4-(4-羧基苯基)-6-(4-氨磺酰-苄氨基)-嘧啶-2-基氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[[4-[5-烯丙基[4-(氨基磺酰基)苯基]甲基]氨基]-6-氯-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[[4-(氨基磺酰基)苯基]甲基]氨基]-5-甲基-6-(1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯三氟乙酸盐(1:3)；
2-[[4-[[[4-(氨基磺酰基)苯基]甲基]氨基]-5-甲基-6-(4-吗啉基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[5-烯丙基[4-(氨基磺酰基)苯基]甲基]氨基]-6-(4-甲基哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[5-[2-[2-甲基丙-3-烯]]-4-[4-(氨基磺酰基)苯基]甲基]氨基]-6-(4-甲基哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[[(3,4,5-(三甲氧基)苯基)甲基]氨基]-5-甲基-6-(1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯三氟乙酸盐；
2-[[4-[[5-[2,3-丙二醇][4-(氨基磺酰基)苯基]甲基]氨基]-6-(4-甲基哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[[3,4,5-(三甲氧基)苯基]甲基]氨基]-5-甲基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯三氟乙酸盐；
2-[[4-[[5-[2-[2-甲基丙-3-烯]]-4-[4-(氨基磺酰基)苯基]甲基]氨基]-6-氯-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[[4-(氨基磺酰基)苯基]甲基]氨基]-5-甲基-6-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[N-[[3,4,5-(三甲氧基)苯基]甲基]-N-甲基氨基]-5-甲基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4,6-双-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4,6-双-(3-氧代-哌嗪-1-基)-5-[乙氧羰基甲基]嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[4,6-双-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶-2-基氨基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
2-[[4-[N-[[3,4,5-(三甲氧基)苯基]甲基]-N-甲基氨基]-5-甲氧基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[3-吡啶基]甲氧基]-5-(2-丙烯基-6-(4-吗啉基)-2-嘧啶基)氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[(4-乙氧羰基甲基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[(4-乙氧羰基甲基-6-[3-氧代-1-哌嗪基]-嘧啶-2-基)氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[(4-羧甲基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸；
2-[4-吗啉-4-基-6-[(3,4,5-三甲氧基苯基氨甲酰基)甲基]-嘧啶-2-基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[2-氧代-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)乙基]-6-(4-氨磺酰基苄氨基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-(4-氨磺酰基苄氨基)-6-[(4-氨磺酰基苄基氨甲酰基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-[2-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸-8-基)-2-氧代乙基]-6-(4-氨磺酰基-苄氨基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[(4-氯苯基)甲基-氨甲酰]甲基]-6-(4-氨磺酰基苄氨基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-6-(4-氨磺酰基苄氨基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[2-(4-乙氧羰基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(4-氨磺酰基苄氨基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-6-(4-氨磺酰基苄氨基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[2-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]-6-(4-氨磺酰基苄氨基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[(环己基甲基-氨甲酰)甲基]-6-(4-氨磺酰基苄氨基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[2-(4-乙酰基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(4-氨磺酰基苄氨基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨甲酰]甲基]-6-(4-氨磺酰基苄氨基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-2-氧代乙基]-6-(4-氨磺酰基苄氨基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[[双-(2-甲氧基乙基)氨甲酰]甲基]-6-(4-氨磺酰基苄氨基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-(2-[1,4’]联哌啶-1’-基-2-氧代乙基)-6-(4-氨磺酰基苄氨基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-6-(4-氨磺酰基苄氨基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-乙氧羰基-6-(4-氨磺酰基苄氨基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-羧基-6-(4-氨磺酰基苄氨基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-(羧甲基-氨甲酰)-6-(4-氨磺酰基苄氨基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(4-甲硫烷基-苄基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(4-甲亚磺酰基-苄基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-(4-甲基磺酰基-苄基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-甲基-1-哌嗪基]-6-[N-甲基-N-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-甲基哌嗪-1-基]-6-(N-甲基-N-[[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-氰基噻唑；
2-[[4-[4-甲基哌嗪-1-基]-6-甲基-6-[[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸，2-甲氧基乙基酯；
2-[[4-[4-羟基哌啶-1-基]-6-(N-甲基-[[N-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基][N-甲基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸丁酯；
2-[[4-[1-吗啉基]-6-[[2-[1-吗啉基]乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸丁酯；
2-[[4-[4-甲基-1-哌嗪基]-6-[[N-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]]-N-(甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-异丙基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[[4-[4-甲基-1-哌嗪基]-6-[[N-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]]-N-(甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸，甲酰胺；
2-[4-[4-(2-二异丙基氨基-乙基氨甲酰)苯基]-6-(4-羟基哌啶-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-[4-(3-二甲基氨基-丙基氨甲酰)苯基]-6-(4-羟基哌啶-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-[4-(环己基甲基氨甲酰)苯基]-6-(4-羟基哌啶-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-[4-(吡啶-4-基甲基氨甲酰)苯基]-6-(4-羟基哌啶-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-[4-(异丁基氨甲酰)苯基]-6-(4-羟基哌啶-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-[4-(N-环己基-N-甲基氨甲酰)苯基]-6-(4-羟基哌啶-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-[4-(N-环丙基甲基-N-丙基氨甲酰)苯基]-6-(4-羟基哌啶-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-[4-(4-乙氧羰基哌啶-1-氨甲酰)苯基]-6-(4-羟基哌啶-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-[4-(3-羟甲基-哌啶-1-羰基)苯基]-6-(4-羟基哌啶-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-[4-(N-2-羟乙基-N-乙基氨甲酰)苯基]-6-(4-羟基哌啶-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-[4-(硫吗啉-1-羰基)苯基]-6-(4-羟基哌啶-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
2-[4-[4-(吗啉-1-羰基)苯基]-6-(4-羟基哌啶-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；和
2-[4-[4-(4-氯苯基氨甲酰)苯基]-6-(4-羟基哌啶-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯；
或其立体异构体，药学上可接受的盐，或水合物。
在另一相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括以下化合物：
Figure 453394DEST_PATH_IMAGE132
Figure 607908DEST_PATH_IMAGE133
Figure 105885DEST_PATH_IMAGE134
Figure 611953DEST_PATH_IMAGE135
Figure 772993DEST_PATH_IMAGE137
Figure 125477DEST_PATH_IMAGE138
Figure 615495DEST_PATH_IMAGE139
Figure 8933DEST_PATH_IMAGE142
Figure 122383DEST_PATH_IMAGE143
Figure 47613DEST_PATH_IMAGE144
Figure 84970DEST_PATH_IMAGE145
Figure 412047DEST_PATH_IMAGE146
Figure 696397DEST_PATH_IMAGE147
Figure 905662DEST_PATH_IMAGE148
Figure 933661DEST_PATH_IMAGE149
Figure 928293DEST_PATH_IMAGE150
Figure 383545DEST_PATH_IMAGE151
Figure 283368DEST_PATH_IMAGE152
Figure 911795DEST_PATH_IMAGE153
Figure 947884DEST_PATH_IMAGE154
Figure 505697DEST_PATH_IMAGE156
Figure 875499DEST_PATH_IMAGE157
Figure 31673DEST_PATH_IMAGE158
Figure 499881DEST_PATH_IMAGE160
和
Figure 407794DEST_PATH_IMAGE161
或其立体异构体，药学上可接受的盐或水合物。
这些化合物的制备描述在美国专利No. 7,087,614, US 20030162802和WO 2002/102313中。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在US2007/0129388和WO 2007/063391中一般地或具体地公开的那些化合物，这些文献均特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 231525DEST_PATH_IMAGE162
。
以上化合物的取代基定义如下：
m是0，1或2；X是O，S或N-CN；R是F，Cl或CN；A是任选被C1-4烷基取代的C3-6亚环烷基；B是一个单键或C1-2亚烷基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药。
就以上化合物而言，术语“亚烷基”代表一个有1或2个碳原子的二价饱和烃链。亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基和甲基亚甲基，其中优选的是亚甲基。
术语“亚环烷基”代表有3-6个碳原子的二价饱和碳环。亚环烷基的实例包括亚环丙基（例如1,1-亚环丙基和顺-及反-1,2-亚环丙基）、亚环丁基（例如1,1-亚环丁基，顺-及反-1,2-亚环丁基，和顺-及反-1,3-亚环丁基）、亚环戊基（例如1,1-亚环戊基，顺-及反-1,2-亚环戊基，和顺-及反-1,3-亚环戊基）和亚环己基（例如1,1-亚环己基，顺-及反-1,2-亚环己基，顺-及反-1,3-亚环己基，和顺-及反-1,4-亚环己基）。优选的实例包括亚环丁基和亚环己基，更优选的是亚环丁基，还要优选的是1,3-亚环丁基，最优选的是反-1,3-亚环丁基。
术语“烷基”代表有1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和烃链。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的实例包括甲基和乙基，尤其是甲基。
亚环烷基可任选地被C1-4烷基取代。该烷基取代基（如果存在）优选是甲基或乙基，更优选是甲基。该烷基取代基（如果存在）可以位于环上的任何位置，但优选位于1-位（即，与羧酸基团同一位置）。
优选的是，m是1或2，更优选是1。
优选的是，X是O或N-CN，更优选是O。
优选的是，R是F或Cl，更优选是Cl。
优选的是，A是任选被甲基取代的亚环丁基或亚环己基。更优选的是，A是亚环丁基。还要优选的是，A是1,3-亚环丁基，尤其是反1,3-亚环丁基。
优选的是，B是单键或亚甲基。更优选的是，B是单键。
在另一实施方案中，可用于本发明的PDE 7抑制剂选自以下化合物：
顺-3-[(8’-氯-2’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-5’-基)氧基]环丁烷甲酸；
反-3-[(8’-氯-2’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-5’-基)氧基]环丁烷甲酸；
3-[(8’-氟-2’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-5’-基)氧基甲基]环丁烷甲酸；
反-3-[(8’-氰基-2’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-5’-基)氧基]环丁烷甲酸；
1-[(8’-氟-2’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[环己烷-1,4’-喹唑啉]-5’-基)氧基甲基]环丁烷甲酸；
反-3-[(8’-氯-2’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[环庚基-1,4’-喹唑啉]-5’-基)氧基]环丁烷甲酸；和
反-3-[(8’-氯-2’-氧代-2’,3’-二氢-1’H-螺[环戊基-1,4’-喹唑啉]-5’-基)氧基]环丁烷甲酸；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药。
以上化合物的制备描述在US 2007/0129388和WO 2007/063391中。
在另一实施方案中,可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括在Kadoshima-Yamaoka, K. et al., "ASB 16165, a novel inhibitor for phosphodiesterase 7A(PDE7A), suppresses IL-12-induced IFN-g production by mouse activated T lymphocytes," Immunology Letters 122:193-197, 2009中描述的化合物ASB16165 （1-环己基-N-[6-(4-羟基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-甲基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲酰胺一水合物），该文献特地并入本发明作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 199481DEST_PATH_IMAGE163
。
制备以上化合物的方法描述于WO2006/004040中。
在另一实施方案中，,可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括在 Yamamoto, S. et al., "The effects of a novel phosphodiesterase 7A and -4 dual inhibitor, YM-393059, on T-cell-related cytokine production in vitro and in vivo." European Journal of Pharmacology 541:106-114, 2006 中描述的化合物YM-393059 （(±)-N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基]苯磺酰胺二富马酸盐），该文献特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 295613DEST_PATH_IMAGE164
。
在另一实施方案中，,可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在Martinez et al "Benzyl derivatives of 2,1,3-benzo- and benzothieno 3,2-aathiadiazine 2,2-dioxides: first phosphodiesterase 7 inhibitors," J. Med. Chem. 43:683-689, 2000中一般地或具体地公开的那些化合物，该文献特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括以下化合物：
1-[(4-甲氧基苯基)羰基甲基]苯并噻吩并[3,2-a]-1,2,6-噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物；和1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-2,1,3-苯并噻二嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物
以上化合物的制备描述在J. Med. Chem. 43:683-689, 2000中。
在另一实施方案中，,可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在Castro, A et al., " CODES, a novel procedure for ligand-based virtual screening: PDE7 inhibitors as an application example," J. Med. Chem. 43:1349-1359, 2008中一般地或具体地公开的那些化合物，该文献特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括以下化合物：
Figure 69534DEST_PATH_IMAGE165
Figure 200301DEST_PATH_IMAGE166
Figure 152207DEST_PATH_IMAGE167
Figure 470056DEST_PATH_IMAGE168
Figure 47668DEST_PATH_IMAGE169
Figure 32942DEST_PATH_IMAGE170
Figure 155749DEST_PATH_IMAGE171
。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 960894DEST_PATH_IMAGE172
Figure 14301DEST_PATH_IMAGE173
Figure 916398DEST_PATH_IMAGE174
。
以上化合物的取代基定义如下：
X=O或S，
R=H, 苯基，4-甲氧基苯基，2,6-二氟苯基，2,3,4-三氟苯基，2-溴苯基，苄基，萘基或甲基。
在另一实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括以下化合物：
5.2.4. 3-(2,3,4-三氟苯基)-2-硫代-(1H)-喹唑啉-4-酮；
5.3.2. 3-苯基-2-硫代-(1H)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮；
5.3.3. 3-(2,6-二氟苯基)-2-硫代-(1H)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮；和
5.4.2. 3-(2,6-二氟苯基)-2-硫代-(1H)-苯并[4,5]-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮。
以上化合物的制备描述在J. Med. Chem. 43:1349-1359, 2008中。
在另一实施方案中，,可用于本发明方法的PDE7抑制剂包括Yang, G. et al., "Phosphodiesterase 7A-deficient mice have functional T cells," J. Immunol 171: 6414- 6420, 2003 中描述的BMS-586353，该文献特地全文并入本申请作为参考。
在另一实施方案中，,可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在Pitts, W.J. et al., "Identification of purine inhibitors of phosphodiesterase 7 (PDE7) ", Bioorg. Med. Chem. Lett. 14:2955-2958, 2004, 和 Kempson, J. et al., "Fused pyrimidine based inhibitors of phosphodiesterase 7 (PDE7): synthesis and initial structure-activity relationships, " Bioorg. Med. Chem. Lett. 15:1829-1833, 2005中一般地或具体地公开的那些化合物，该文献特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 397058DEST_PATH_IMAGE175
。
以上化合物的取代基定义如下：
R1 是
Figure 955078DEST_PATH_IMAGE176
Figure 356716DEST_PATH_IMAGE177
Figure 968143DEST_PATH_IMAGE179
或
Figure 810197DEST_PATH_IMAGE180
。
R2是
Figure 205406DEST_PATH_IMAGE181
或
其中乙基可以连接到7或9位。
在一项相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 655290DEST_PATH_IMAGE183
和
。
在另一相关的实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 183541DEST_PATH_IMAGE185
其中，X=CH2, CH2CH2 或OCH2；
Ar是
Figure 852420DEST_PATH_IMAGE186
Figure 845783DEST_PATH_IMAGE187
或
Figure 413162DEST_PATH_IMAGE188
NRR’是
Figure 415753DEST_PATH_IMAGE189
Figure 939138DEST_PATH_IMAGE190
或
Figure 407346DEST_PATH_IMAGE192
。
在另一实施方案中，,可用于本发明方法的PDE7抑制剂选自在Kang, N.S. et al., "Docking and 3-D QSAR studies of dual PDE4-PDE7 inhibitors"，Molecular Simulation 33:1109-1117, 2007中一般地或具体地公开的那些化合物，该文献特地全文并入本申请作为参考。在一项实施方案中，可用于本发明方法的PDE7抑制剂具有下式：
Figure 948049DEST_PATH_IMAGE193
Figure 138990DEST_PATH_IMAGE194
和
Figure 739735DEST_PATH_IMAGE195
。
制备以上化合物的方法描述在Molecular Simulation 33:1109-1117, 2007中。
多肽或肽抑制剂
在一些实施方案中，PDE7抑制剂包括分离的PDE7多肽或肽抑制剂，包括抑制PDE7活性的分离的天然肽抑制剂和合成的肽抑制剂。在本文中使用时，术语“分离的PDE7多肽或肽抑制剂”是指通过与PDE7结合，与PDE7竞争和底物结合，和/或直接与PDE7相互作用，从而抑制依赖于PDE7的cAMP切割的抑制依赖于PDE7的cAMP切割的多肽或肽，它们是大体上纯的，基本上不含在天然状态可能存在的其它物质，从而对其预期用途是实用和适当的。
肽抑制剂已经成功地用于在体内干扰蛋白-蛋白相互作用和催化位点。例如，近来已批准结构和LFA-1相关的粘附分子的肽抑制剂在凝血病中临床应用（Ohman, E.M., et al., European Heart J. 16:50-55, 1995）。短直链肽(＜30个氨基酸)被指出能防止或干扰整联蛋白依赖性粘附（Murayama,O., et al., J. Biochem. 120: 445-51, 1996）。长度范围从25到200个氨基酸残基的较长的肽，也已成功地用于阻断整联蛋白依赖性粘附( Zhang,L., et al., J. Biol. Chem. 271(47): 29953-57, 1996)。通常，较长的肽抑制剂比短肽有较高的亲和性和/或较慢的解离速率，因此可以是更有效的抑制剂。环肽抑制剂在体内也已显示出是用于治疗人免疫性疾病的有效的整联蛋白抑制剂 (Jackson, D.Y., et al., J. Med. Chem. 40:3359-68, 1997)。制备环肽的一种方法包括合成其中肽的末端氨基酸是半胱氨酸的肽，从而使该肽能够通过在末端氨基酸之间形成二硫键而以环状形式存在，这已表明会在用于造血组织肿瘤的治疗中提高在活体内的亲和性和半衰期（例如Larson的美国专利No.6,649,592）。
合成的 PDE7 肽抑制剂
可用于本发明方法的PDE7抑制肽用模拟对于PDE7酶活性重要的靶区的氨基酸序列举例说明，例如PDE7的催化域。PDE7A和PDE7B在催化域中有70%的同一性。（Hetman, J.M., et al., PNAS 97(1): 472-476, 2000）。PDE7A1的催化域是从SEQ ID NO:2的氨基酸残基185至456。 PDE7A2的催化域是从SEQ ID NO:4的氨基酸残基211至424。PDEB的催化域是从SEQ ID NO:6的氨基酸残基172至420。可用于实施本发明方法的抑制肽的大小是从约5个氨基酸至约250个氨基酸。也可以使用分子模拟和合理分子设计来产生和筛选那些模拟PDE7催化域的分子结构和抑制PDE7的酶活性的肽。用来模拟的分子结构包括抗-PDE7单克隆抗体的CDR区域。鉴别与特定靶结合的肽的方法是本领域熟知的。例如，可以使用分子印迹法从头构建大分子结构，例如与特定分子结合的肽。参见，例如，Shea, K.J., “Molecular Imprinting of Synthetic Network Polymers: The De Novo Synthesis of Macromolecular Binding and Catalytic Sties”, TRIP 2(5), 1994。
作为示例，一种制备PDE7结合肽的模拟物的方法如下。使显示PDE7抑制作用的抗PDE7抗体的结合域（模板）的功能性单体聚合。然后去除模板，接着在该模板留下的空隙聚合第二类单体，形成具有一种或多种与该模板相似的预期性质的新分子。除了以这种方式制备肽以外，也可以制备作为PDE7抑制剂的其它PDE7结合分子，例如多糖、核苷、药物、核蛋白、脂蛋白、碳水化合物、糖蛋白、类固醇、脂质和其它生物活性物质。此方法可用于设计多种比其天然对应物更稳定的生物模拟物，因为它们通常通过功能性单体的自由基聚合制备，结果形成具有不能生物降解的骨架的化合物。
PDE7抑制肽可以用本领域熟知的方法制备，例如最早由Merrifield 在J. Amer. Chem. Soc. 85: 2149-2154, 1963中描述的固相合成技术。使用例如Applied Biosystems 431A 肽合成仪（Foster City, Calif.），按照制造商提供的说明，可以实现自动化合成。其它的技术可以在例如Bodanszky, M., et al., Peptide Synthesis, 2-nd ed., John Wiley & Sons, 1976 以及本领域技术人员已知的其它参考书中查到。这些肽也可以用本领域技术人员已知的标准的基因工程技术制备。
候选的PDE7抑制肽可以用几种试验方法中的一种，包括例如PDE7磷酸二酯酶试验法，试验其作为PDE7抑制剂起作用的能力。
PDE7 的表达抑制剂
在本发明方法的一些实施方案中，PDE7 抑制剂是能够抑制依赖于PDE7的cAMP切割的PDE7表达抑制剂（PDE7A, PDE7B, 或二者）。在本发明这一实施方案的实施中，代表性的PDE7表达抑制剂包括PDE7 反义核酸分子（例如反义mRNA，反义DNA，或反义寡核苷酸）、PDE7核酶和PDE7 RNAi分子。
反义RNA和DNA分子通过与PDE7 mRNA杂交和阻止PDE7蛋白的翻译，起着直接阻抑PDE7 mRNA的翻译的作用。反义核酸分子可以以多种不同的方式构筑，只要其能够干扰PDE7的表达。例如，反义核酸分子可以通过将PDE7A1 cDNA(SEQ ID NO:1)、PDE7A2 cDNA(SEQ ID NO:3)或PDE7B cDNA(SEQ ID NO:5)的编码区（或其一部分）相对于其正常的转录定向反转，以使其补体得以转录来完成构筑。设计和操控反义寡核苷酸的方法是本领域熟知的，描述在例如Mautino et al., Hum Gene Ther 13:1027-37, 2002; 和Pachori et al., Hypertension 39:969-75, 2002中，它们均并入本申请作为参考。
反义核酸分子通常与靶基因的至少一部分基本相同。但是，核酸不需要完全相同才能抑制表达。一般，可以利用较高的同源性来补偿较短的反义核酸分子的使用。最低同一性百分数通常大于约65%，但较高的同一性百分数可以对内源序列的表达发挥更有效的阻抑作用。通常优选高于约80%的显著较高的同一性百分数，但最优选约95%的同一性至绝对同一。
反义核酸分子不需要与靶基因有相同的内含子或外显子模式，而且靶基因的非编码区段在实现靶基因表达的反义抑制方面可以与编码区段同样有效。可以使用至少约8个左右的核苷酸的DNA序列作为反义核酸分子，但优选的是更长的序列。在本发明中，适用的PDE7抑制剂的代表性实例是反义PDE7核酸分子，它与由SEQ ID NO:1中列出的核酸序列组成的PDE7A1 cDNA的一部分的补体有至少90%的同一性。适用的PDE7抑制剂的另一个代表性实例是反义PDE7核酸分子，它与由SEQ ID NO:3中列出的核酸序列组成的PDE7A2 cDNA的一部分的补体有至少90%的同一性。再一个适用的PDE7抑制剂的代表性实例是反义PDE7核酸分子，它与由SEQ ID NO:5中列出的核酸序列组成的PDE7B cDNA的一部分的补体有至少90%的同一性。
反义寡核苷酸寻靶结合PDE7 mRNA是可以用来降低PDE7蛋白合成的水平的另一机制。例如，聚半乳糖醛酸酶和毒蕈碱2型乙酰胆碱受体的合成受到指向其各自mRNA序列的反义寡核苷酸的抑制（Cheng的美国专利No.5,739,119和Shewmaker的美国专利No.5,759,829）。另外，反义抑制的实例已由核蛋白周期蛋白、多药抗药性基因(MDG1)、ICAM-1、E-选择蛋白、STK-1、纹状体GABAA受体和人EGF证实（例如见，Baracchini的美国专利No. 5,801,154；Baker的美国专利No. 5,789,573；Considine的美国专利No. 5,718,709；和Reubenstein的美国专利No. 5,610,288）。
已描述的一个系统能使本领域普通技术人员确定何种寡核苷酸可用于本发明，它包括使用核糖核酸酶H切割作为转录物内序列可及性的指示探测靶物mRNA内的合适位点。Scherr, M., et al., Nucleic Acids Res. 26:5079-5085, 1998; Lloyd, et al., Nucleic Acids Res. 29:3665-3673, 2001。向表达PDE7的细胞提取物中加入与该PDE7转录物的一定区域互补的反义寡核苷酸的混合物并且杂交，以便产生RNAse H 易攻击位点。这一方法可以与计算机辅助的序列筛选联合，后者能根据其形成二聚体、发夹序列或其它会降低或抑制与宿主细胞内的靶mRNA特异结合的二级结构的相对能力，预测反义组合物的最佳序列选择。这些二级结构分析和靶位选择的考虑可以用OLIGO引物分析软件（Rychlik, I., 1997）和BLASTN 2.0.5算法软件(Altschul, S.F., et al., Nucl. Acids Res. 25:3389-3402, 1997)完成。以靶序列为目标的反义化合物优选包含约8-约50个核苷酸长度。特别优选的是含约9-约35个左右核苷酸的反义核苷酸。本发明人考虑范围在9-35个核苷酸（即，长度为9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35个左右的碱基的核苷酸）的所有寡核苷酸组合物对于实施本发明的基于反义寡核苷酸的方法都是高度优选的。高度优选的PDE7mRNA的靶区是位于或靠近AUG翻译起始密码子的那些，和基本上与mRNA的5’ 区互补，例如位于PDE7基因核苷酸序列的0和+10区之间的那些序列(SEQ ID NO:1、SEQ ID N0:3、SEQ ID NO:5)。
术语“寡核苷酸”在本文中使用时是指核糖核酸(RNA)或脱氧核糖核酸(DNA)或其模拟物的低聚物或聚合物。这一术语还包括由天然存在的核苷酸、糖和核苷间（骨架）共价连键以及经过非天然存在的改性的寡核苷酸组成的那些寡核碱基。上述的改性使得可以引入天然存在的寡核苷酸中不具备的某些所要的性质，例如降低的毒性、提高的对抗核酸酶降解的稳定性和增强的细胞摄取。在示例性的实施方案中，本发明的反义化合物由于磷酸二酯骨架的改性而与天然DNA不同，这延长了反义寡核苷酸（其中磷酸酯取代基被硫代磷酸酯代替）的寿命。类似地，寡核苷酸的一端或二端可以被一个或多个吖啶衍生物取代，它嵌入到核酸链内的相邻的碱基对相邻之间。
反义的另一替代物是利用“RNA干扰”（RNAi）。双链RNAs (dsRNAs) 能在体内在哺乳动物内诱发基因沉默。RNAi和共抑制的天然功能似乎保护基因组对抗可动遗传元件的侵袭，可动遗传元件的实例是反转录转座子和病毒，当它们变得活化时，会在宿主细胞内产生异常的RNA或dsRNA（参见，例如，Jensen, J., et al., Nat. Genet. 21:209-12, 1999）。双链RNA分子可以通过合成两个各长约19-25（例如19-23个核苷酸）的能形成双链RNA分子的RNA链来制备。例如，一种可用于本发明方法的dsRNA分子可以含有与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:5 中至少一个的一部分及其补体对应的RNA。优选的是，RNA的至少一个链有1-5个核苷酸的3’ 突出端。所合成的RNA链在形成双链分子的条件下相结合。该RNA序列中可以含有SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:5的至少一个8核苷酸部分，总长度为25个核苷酸或更短。对于指定的靶物设计siRNA序列属于本领域技术人员的普通技能。有设计siRNA序列的商业服务并保证抑制至少70%表达（Qiagen, Valencia, CA）。示例性的PDE7 shRNAs和siRNAs可以从Sigma-Aldrich Company 得到（产品 # SHDNA_-NM_002603; SASI_Hs01_00183420至SASI_Hs01_ 00010490)。
dsRNA可以以药物组合物的形式施用，并用已知的方法实施，其中核酸被引入到预定的靶细胞中。通常使用的基因转移法包括磷酸钙法、DEAE-葡聚糖法、电穿孔法、显微注射法和病毒法。这些方法在Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., 1993中有说明。治疗性的核酸分子可以被改性以穿透血脑屏障。例如，业已证实，i.c.v.施用指向淀粉样蛋白前体(APP)的Abeta中央区的硫代磷酸酯反义寡核苷酸可以逆转阿尔兹海默小鼠模型的学习和记忆缺损。Banks W.A. et al., Journal of Pharm. and Therapeutics, 297 (3):1113-1121。
核酶：
在一些实施方案中，PDE7抑制剂是特异地切割靶物PDE7 （例如PDE7A，PDE7B或二者）的mRNA 的核酶。以PDE7为靶的核酶可以作为PDE7抑制剂使用以便减少PDE7的量和/或生物活性。核酶是催化性RNA分子，它能切割序列与该核酶的序列完全或部分同源的核酸分子。有可能设计出编码RNA核酶的核酶转基因，该核酶特异地与靶RNA配对并在特定位置切割磷酸二酯骨架，从而使靶RNA功能性失活。在进行这一切割时，核酶本身不改变，于是能再循环和切割其它分子。在反义RNA中包含核酶序列使其具有RNA切割活性，由此提高了反义构建物的活性。
可用于实施本发明的核酶通常包含一个在核苷酸序列方面与靶PDE7 mRNA的至少一部分互补的至少约9个核苷酸的杂交区，和一个适合切割靶PDE7 mRNA的催化区（一般可参看，欧洲专利No. 0 321 201; WO 88/04300; Haseloff, J., et al., Nature 334: 585-591, 1988; Fedor, M.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1668-1672, 1990; Cech, T.R., et al., Ann. Rev. Biochem. 55: 599-629, 1986)。
核酶可以以并入核酶序列的RNA寡核苷酸的形式直接寻靶细胞，或是作为编码预定的核酶RNA的表达载体被引入细胞。核酶可以按照与对反义多核苷酸所述非常相似的方式使用和施加。
可用于本发明方法的反义RNA和DNA、核酶和RNAi分子可以用本领域已知的用于合成DNA和RNA分子的任何方法制备。这些方法包括本领域熟知的化学合成寡脱氧核糖核苷酸和寡核糖核苷酸的技术，例如固相亚磷酰胺化学合成。或者是，RNA分子可以通过编码反义RNA分子的DNA序列的体外和体内转录来产生。所述的DNA序列可以插入到多种结合了合适的RNA聚合酶启动子（例如T7或SP6聚合酶启动子）的载体中。或者是，可以将组成性或诱导性（取决于所用的启动子）合成反义RNA的反义cDNA构建物稳定地引入到细胞系中。
可以对DNA分子进行各式各样众所周知的改性作为提高稳定性和半衰期的手段。适用的改性包括，但不限于，在分子的5’和/或3’端加入核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸的侧翼序列，或在寡脱氧核糖核苷酸骨架中使用硫代磷酸酯或2’O-甲基代替磷酸二酯酶键。
ⅳ. 可用于治疗成瘾的 PDE7 抑制剂的筛选方法
另一方面，提供了鉴别可用于治疗需要其的哺乳动物受试者中成瘾的抑制PDE7活性的试剂的方法。本发明这一方面的方法包括：(a) 对大量试剂的每一种都测定抑制PDE7活性的IC50；(b) 从大量试剂中选择抑制PDE7活性的IC50小于约1 μM的试剂；(c) 对于抑制PDE7活性的IC50小于约1 μM的试剂，测定其抑制PDE4活性的IC50；(d) 选择抑制PDE4活性的IC50比抑制PDE7活性的IC50大10倍的化合物，鉴定出可用于治疗成瘾的试剂；和(e) 在成瘾模型体系中评价所鉴定的化合物的活性，其中抑制PDE7的IC50小于约1 μM，抑制PDE4活性的IC50比抑制PDE7的IC50大10倍，并且已确定在动物模型中对治疗成瘾有效的试剂，表现出是可用于治疗哺乳动物受试者成瘾的PDE7抑制剂。
可以用于实施本发明这方面的方法的代表性试剂包括与PDE7结合并抑制PDE7的酶活性的分子（例如与PDE7结合并降低酶活性的小分子抑制剂或阻抑肽），和在转录和/或翻译水平上减少PDE7的表达的分子（例如PDE7反义核酸分子，PDE7特异性RNAi分子和PDE7核酶），从而阻止PDE7切割cAMP。
Ⅴ. 组合物的一般描述和定义
在一个方面，本发明提供了一种治疗成瘾的方法，包括向需要其的患者施用对抑制PDE7酶活性有效的一定量的PDE7抑制剂，其中这种对PDE7酶活性的抑制是PDE7抑制剂在治疗成瘾方面的主要治疗作用模式。成瘾包括对成瘾物或对成瘾行为成瘾。成瘾物包括，但不限于，精神兴奋药、酒精、阿片类物质和尼古丁。对于用PDE7抑制剂治疗成瘾，优选的精神兴奋药是可卡因或去氧麻黄碱。对于用PDE7抑制剂治疗，优选的成瘾行为是暴食。
对于可用于本发明方法的每种PDE7抑制化合物，其所有可能的立体异构体和几何异构体都包括在内。所述化合物不仅包括外消旋化合物，而且还包括光学活性异构体。当希望PDE7抑制剂是单个对映体时，可以通过拆解最终产物或者立体特异性合成得到，其或是从异构纯的起始物出发，或是使用手性辅助试剂，例如参看Ma, Z., et al., Tetrahedron: Asymmetry 8(6): 883-888,1997。终产物、中间体或起始物的拆分可以用本领域已知的任何合适的方法完成。另外，在化合物可能有互变异构体的情形下，本发明打算涵盖该化合物的所有的互变异构形式。
含酸性部分的PDE7抑制剂可以与合适的阳离子形成药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的阳离子包括碱金属（例如钠或钾）和碱土金属（例如钙或镁）阳离子。含碱性中心的PDE7抑制剂的药学上可接受的盐是与药学上可接受的酸形成的酸加成盐。其实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、methanefulgonate、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。根据上述，本文中出现的可用于本发明方法的任何提及的化合物均打算包括PDE7抑制剂及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明化合物能以净化合物的形式在治疗上施用，但优选以药物组合物或制剂的形式施用PDE7抑制剂。因此，本发明还提供了药物组合物或制剂，其含有PDE7抑制剂或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体，以及任选其它治疗和/或预防成分。合适的载体与制剂中的其它成分相容，并且对其接受者无害。本发明化合物还可以承载在递送系统中，以提供化合物的持续释放或增强的摄入或活性，例如用于注射的脂质体或水凝胶体系，用于口服或肠胃外递送的微粒、纳米颗粒或胶束体系，或用于口服递送的分段胶囊体系(staged capsule system)。
血 - 脑屏障：
在一些实施方案中，施用PDE7抑制剂以便穿过或绕过血-脑屏障。优选的是，在治疗方法中施用的抑制剂、化合物或组合物能够以足够的量和足够的速率穿透血-脑屏障，从而使运动障碍得到治疗。允许试剂穿过血-脑屏障的方法是本领域已知的，包括将试剂的尺寸减至最小，提供促进穿透的疏水因子，和与具有显著的血-脑屏障穿透性的载体分子缀合。
在一些实施方案中，有效量的PDE7抑制剂是在脑组织中的浓度能达到或超过指定的PDE7抑制剂活性的IC50的量。在一些实施方案中，以一定的方式和剂量施用PDE7抑制剂，使得峰值浓度约为抑制PDE7A 或PDE7B的IC50浓度中较大者的1、1.5、2、2.5、5、10、20 或更高倍。
实施例
实施例１： PDE7 抑制减少可卡因成瘾复发和减少慢性可卡因自身给药
PDE7抑制减少可卡因使用的能力在可卡因成瘾大鼠模型中得到证实。将可卡因盐酸盐（得自 National Institute on Drug Abuse, Bethesda, MD) 以0.25 mg/0.1 ml 的浓度溶在无菌的生理盐水中。在4秒内输注体积为0.1 ml的药物或媒介物溶液。测试符合本文上述式1A(OMS182056)和1B(OMS181869)的两种PDE7抑制剂对可卡因自身给药的作用。在开始可卡因自身给药之前12小时和1小时，通过管饲法口服(OS)给予PDE7抑制剂。
使用到达实验室时重180-200g的雄性Wistar大鼠。将大鼠按3个一组安置在控湿和控温(22℃)的饲养箱中，实行12小时：12小时的明/暗循环（开，17:00；关，05:00），可随意接近食物和水。到达后一周，将大鼠做手术，在右颈静脉内植入硅橡胶导管。
按照固定比率5强化程序，每天在2小时一段时间内训练大鼠自身给药可卡因，其中每次响应会导致递送0.25mg/0.1ml的流体可卡因溶液。继续可卡因自身给药训练，直到达到稳定的响应基线（每单只大鼠连续3天计算值变化小于10%）。此时开始药物试验。
大鼠用PDE7抑制剂（0.0、0.3、1.0和3.0mg/kg）治疗，在自身给药阶段开始之前12小时和1小时OS。记录对有效和无效杆的响应次数。药物试验之间允许有3天间隔。在这些间隔期中，继续可卡因的自身给药以重新建立基线杆响应。
结果示于图1和2。用OMS182056或OMS181869治疗都没有明显减少可卡因的自身给药。
PDE7抑制剂通过减少cAMP因磷酸二酯酶活性的降解，提高了cAMP的细胞水平。细胞的cAMP水平还通过Gs选择性G蛋白偶联受体（例如多巴胺D1受体）的激活而提高。为试验由于D1受体的激活而提高的cAMP水平的影响，如上所述地对大鼠施用D1受体激动剂SKF82958，以确定其对可卡因自身给药的影响。SKF82958按1.0mg/kg给药。结果示于图3。在治疗后第1小时，在两个剂量都观察到自身给药的显著减少。治疗后2小时，自身给药减少的趋势不再显著。但是，动物还表现出明显反常的行为并且极具攻击性，表明由于和可卡因一起施用SKF82958抵消了它们的压杆能力。表现出的行为与过量服用可卡因后所显示的相似。
因此，虽然PDE7抑制剂和多巴胺D1激动剂都能提高cAMP的细胞水平，但这两类试剂在与可卡因一起施用时产生很不相同的效果。
接着试验PDE7抑制剂和多巴胺D1激动剂对可卡因引燃诱导复发的影响。如上所述地训练大鼠自身给药可卡因，然后暴露于消退条件。将可卡因用盐水溶液代替。在压杆显著减少后，开始恢复程序。将大鼠用媒介物或试剂治疗，10分钟后施用可卡因。在可卡因给药后计数压杆次数1小时。关于PDE7抑制剂OMS182056的结果示于图4。施用OMS182056对可卡因诱导的引燃响应没有显著影响。对于多巴胺D1激动剂SKF82958的结果示于图5。用SKF82958治疗显著减少由可卡因引燃诱导的压杆。但是，和上面一样，用SKF82958治疗的动物显示出明显的反常行为。施用PDE7抑制剂和多巴胺D1激动剂在可卡因成瘾动物中再次显示很不同的结果。
在一段消退期内，施用PDE7抑制剂OMS182056 和多巴胺D1激动剂SKF82958，但不施用可卡因，以便确定这些试剂是否有成瘾性质。结果示于图6和7中。没有一种试剂当单独施用时会引起大鼠的压杆增加。OMS182056的确显示出轻微的但非统计显著性的压杆减少的倾向。因此，这些试剂都没有成瘾性质。
消退后立即试验OMS182056对寻觅可卡因行为的影响。如上所述地训练大鼠自身给药可卡因，然后暴露于消退条件。在第一天，用盐水溶液代替可卡因，对大鼠施用OMS182056（1.0和3.0mg/kg），计数压杆次数。结果示于图8中。 在消退过程开始时3mg/kg的OMS182056显著减少可卡因寻觅行为的量。
试验OMS182056对应激诱导的成瘾复发后寻觅可卡因行为的影响。首先试验对育亨宾诱导的复发的影响。如上所述地训练大鼠自身给药可卡因，然后暴露于消退条件。对于恢复期，在最后的消退阶段的次日，向大鼠注射育亨宾（1.25mg/kg），并在30分钟后将其放入操作箱中监测压杆30分钟。已知施用α-2 肾上腺素受体拮抗剂育亨宾会增加脑去甲肾上腺素细胞放电和释放，起着药理性应激物的作用，促进寻觅酒精复发。(Lê et al., Psychopharmacology 179: 366-73 (2005))。结果示于图9。在1.0和3.0mg/kg的剂量下，OMS182056显示出显著的防止应激诱导的可卡因成瘾复发的作用。还试验了另一种符合前文中式6的PDE7抑制剂（OMS182401）在0.3和3.0 mg/kg的剂量下对应激诱导的成瘾复发后寻觅可卡因行为的影响。结果示于图10。在所有3个剂量下，OMS182401都显示显著的防止应激诱导的可卡因成瘾复发的作用。
试验OMS182056对于线索诱导成瘾复发后寻觅可卡因行为的影响。训练大鼠自身给药可卡因，加入视觉或嗅觉线索，然后暴露于没有可卡因的消退条件。对于恢复期，在最后消退阶段的次日，将大鼠重新暴露于先前已经学习的线索之下。监测压杆情况，结果示于图11。虽然结果不是统计显著性的，但是施用增加量的OMS182056（1.0或3.0mg/kg）在动物中产生与剂量有关的线索诱导复发减少的趋势。还试验了OMS182401对于线索诱导成瘾复发后寻觅可卡因行为的影响。结果示于图13。试验了OMS182401的3个浓度：0.3 mg/kg , 1.0 mg/kg, 和3.0 mg/kg，所有3个浓度的结果都是统计显著性的。施用增加量的OMS182401在动物中产生统计显著性的与剂量有关的线索诱导复发减少。
还在更长一段时间内试验了OMS182401对可卡因自身给药的影响。大鼠被手术植入硅橡胶导管并令其恢复一周。然后动物进行每天6小时（长时程给药）的训练阶段，其中每次压动有效杆都触发释放出0.25 mg可卡因。一周后，将该比例提高，需要5次压杆才得到同样量的可卡因。动物训练继续约6周。在达到连续6天稳定速率的有效压杆之后，对动物每天2次i.p.注射媒介物或药物（4.5mg/kg）。在2小时一段时间内评估强化的响应。
结果示于图14。慢性的OMS182401治疗在长时程给药的大鼠模型中减少可卡因自身给药。OMS182401的作用在至少7个治疗日内保持稳定。当停止用OMS182401治疗时，可卡因自身给药恢复到基线水平。所试验的化合物都不改变无效杆的压动。数据未列出。此试验证实了在可卡因成瘾治疗的急性模型中观察到的PDE7抑制剂的效力，并指示OMS182401符合慢性用药。
实施例 2 ： PDE7 抑制减少响应应激的暴食
已通过反复的食物限制和应激相结合在试验动物中实现了暴食行为恢复。（Cifani et al., Psychopharmacology 204:113-125(2009)）。对于本发明，应激诱导的暴食像Cifani文章中一样地试验。将大鼠安置在各个笼子里并在开始试验前自由接近食物和水2周。在试验期间，给予大鼠两种食物源之一：标准的粒状鼠食或极美味的食物（Highly Palatable Food, HPF），后者是52%的Nutella TM 巧克力酱、33% 粒状鼠食和15% 水的混合物（5.33 Kcal/g; 56%, 31% 和7%分别来自碳水化合物、脂肪和蛋白质）。
将大鼠分成4组。各组经历以下8天的周期，连续3次。在第25天给予大鼠PDE7或媒介物。
(1) 对照组-不限制，无应激(NR+NS)。大鼠自由接近食物4天。在第5和6天，它们自由接受食物和HPF 2小时。在第7和8天，大鼠自由接近食物。在第25天，动物不暴露于应激下。
(2) 限制、无应激(R+NS)。大鼠的食物限制为正常摄入的66%达4天。在第5和6天，它们自由接受食物和HPF 2小时。在第7和8天，大鼠具有正常食物摄入的66%。在第25天，动物不暴露于应激下。
(3) 无限制、应激(NR+S)。大鼠自由接近食物4天。在第5和6天，它们自由接受食物和HPF 2小时。在第7和8天，大鼠自由接近食物。在第25天，动物暴露于应激下。
(4) 限制和应激(R+S)。大鼠的食物限制为正常摄入的66%达4天。在第5和6天，它们自由接受食物和HPF 2小时。在第7和8天，大鼠具有正常食物摄入的66%。在第25天，动物暴露于应激下。
应激的引入是在允许动物吃HPF之前，在动物的视线和嗅觉范围内于无法接近的容器内放置HPF 15分钟。
在第25天，在适当的动物经受应激之后，对动物施用PDE7抑制剂OMS182401(1.0或3.0mg/kg) 或对照的媒介物。1小时后，给予动物HPF并自由接近食物。2小时后测定HPF的摄入。结果示于图12A-12D。
在所有组中，动物在2小时内吃掉的HPF数量都增加。在NR+NS、NR+S和R+NS组，OMS182401的施用没有显著影响动物消耗的HPF量。在R+S组，初始的HPF消耗速率和2小时内吃掉的总量都比其余3组大。因此该R+S条件模拟了人的暴食。此外，在R+S组，施用3.0mg/kg OMS182401的动物消耗的HPF比其它动物少。在2小时这段时间结束时，对照动物和给予3.0mg/kg OMS182401的动物之间的HPF消耗的差别显著。因此，施用PDE7抑制剂OMS182401在该条件的大鼠模型中减少了应激诱导的暴食。
实施例 3 ： PDE7 抑制减轻尼古丁成瘾
PDE7的抑制减少尼古丁使用的能力在尼古丁成瘾的大鼠模型中得到证实。使用到达实验室时重180-200g的雄性Wistar大鼠。将大鼠按3个一组安置在控湿和控温 (22℃)的饲养箱中，实行12小时：12小时的明/暗循环（开，17:00；关，05:00），可随意接近食物和水。
大鼠被手术植入硅橡胶导管并令其恢复一周。然后动物进行每天2小时（短时程给药）或6小时（长时程给药）的训练阶段，其中有效杆每压动3次都触发递送0.03mg尼古丁。在达到稳定的有效杆压动速率之后，在试验阶段之前15分钟对动物i.p.注射媒介物或药物（OMS182401或OMS182399，符合以上式6的另一种PDE7抑制剂）。测定的读数是在2小时内强化响应的数目。OMS182401在大鼠内的半衰期是1.7-4.9小时。结果示于图15（OMS182401，短时程给药），16（OMS182401，长时程给药）和20（OMS182399，短时程给药）。OMS182401的PDE7抑制作用在短时程给药和长时程给药大鼠模型中都以剂量依赖方式减少尼古丁自身给药。在3.0mg/kg和9.0mg/kg的剂量下，OMS182399对PDE7的抑制在短时程给药大鼠模型中减少尼古丁的自身给药。这些化合物在每种情形都不改变无效杆的压动。
PDE7抑制对于加速尼古丁消退的能力在尼古丁成瘾大鼠模型中得到证实。将大鼠训练到稳定水平的尼古丁自身给药。有效杆不与任何强化的奖赏相联系。在第一消退期之前，对动物注射媒介物或OMS182401。计数在第一消退期的第一小时内有效杆的总响应数。结果示于图17。OMS182401以统计显著性的方式促进了尼古丁消退。
PDE7抑制对于减少线索诱导恢复后的尼古丁使用的能力在尼古丁成瘾的大鼠模型中得到证实。将大鼠训练到稳定水平的尼古丁自身给药和能区分尼古丁与盐水可得到性。在尼古丁阶段，始终存在一个音调（7kHz, 70dB），并在响应后亮起线索灯（在有效杆上方）。在盐水阶段，试验箱总是用饲养箱灯光照明，并在每次响应后响起白噪音。区分期之后是消退期，它继续到压杆少于稳定态的20%。为试验化合物，注射媒介物或OMS182401，并将动物暴露于尼古丁刺激条件下。在尼古丁刺激条件的第一小时内计数有效杆总响应数。结果示于图18。OMS182401对PDE7的抑制在受试动物中减少了线索诱导的尼古丁复发。无效杆的响应不受OMS182401给药的影响。
PDE7抑制以减少应激诱导恢复后尼古丁使用的能力在使用育亨宾（一种α2-肾上腺素能拮抗剂）作为应激物的大鼠模型中得到证实。育亨宾起着药理性应激物的作用，促进尼古丁寻觅的复发。试验OMS182401对寻觅尼古丁行为的影响。将大鼠训练到稳定状态的尼古丁自身给药。有效杆不与任何强化的奖赏（消退）相联系，而且在几个阶段内“有效”杆压动的速率下降。当压杆速率下降到小于稳定态的20% 时，与媒介物或试验化合物一起向动物i.p.注射1.25mg/kg的育亨宾。在施用育亨宾之后的第一小时计数有效杆的总响应数。结果示于图19。OMS182401对PDE7的抑制减少了受试动物由应激诱导的尼古丁寻觅复发。无效杆响应不受施用育亨宾或OMS182401的影响。
已经举例说明和描述了示例性实施方案，但是应该理解，可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下作出各式各样的变动。
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<160> 6
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 1739
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> CDS
<222> (157)..(1527)
<400> 1
ggggatcact gttggaaggc agctgcttga ggtccaaggc agtcagtgtc ccctctcttt 60
tgcctcggga cagctggtat ttatcagact cctaagaagt tttccttgct ccctagtaga 120
agagagagat tatgcagcgg gcttttgatt gatcca atg gga att aca ttg atc 174
Met Gly Ile Thr Leu Ile
1 5
tgg tgt ctg gcc ttg gtt ctt atc aag tgg atc acc tct aag agg cgt 222
Trp Cys Leu Ala Leu Val Leu Ile Lys Trp Ile Thr Ser Lys Arg Arg
10 15 20
gga gct att tcc tat gac agt tct gat cag act gca tta tac att cgt 270
Gly Ala Ile Ser Tyr Asp Ser Ser Asp Gln Thr Ala Leu Tyr Ile Arg
25 30 35
atg cta gga gat gta cgt gta agg agc cga gca gga ttt gaa tca gaa 318
Met Leu Gly Asp Val Arg Val Arg Ser Arg Ala Gly Phe Glu Ser Glu
40 45 50
aga aga ggt tct cac cca tat att gat ttt cgt att ttc cac tct caa 366
Arg Arg Gly Ser His Pro Tyr Ile Asp Phe Arg Ile Phe His Ser Gln
55 60 65 70
tct gaa att gaa gtg tct gtc tct gca agg aat atc aga agg cta cta 414
Ser Glu Ile Glu Val Ser Val Ser Ala Arg Asn Ile Arg Arg Leu Leu
75 80 85
agt ttc cag cga tat ctt aga tct tca cgc ttt ttt cgt ggt act gcg 462
Ser Phe Gln Arg Tyr Leu Arg Ser Ser Arg Phe Phe Arg Gly Thr Ala
90 95 100
gtt tca aat tcc cta aac att tta gat gat gat tat aat gga caa gcc 510
Val Ser Asn Ser Leu Asn Ile Leu Asp Asp Asp Tyr Asn Gly Gln Ala
105 110 115
aag tgt atg ctg gaa aaa gtt gga aat tgg aat ttt gat atc ttt cta 558
Lys Cys Met Leu Glu Lys Val Gly Asn Trp Asn Phe Asp Ile Phe Leu
120 125 130
ttt gat aga cta aca aat gga aat agt cta gta agc tta acc ttt cat 606
Phe Asp Arg Leu Thr Asn Gly Asn Ser Leu Val Ser Leu Thr Phe His
135 140 145 150
tta ttt agt ctt cat gga tta att gag tac ttc cat tta gat atg atg 654
Leu Phe Ser Leu His Gly Leu Ile Glu Tyr Phe His Leu Asp Met Met
155 160 165
aaa ctt cgt aga ttt tta gtt atg att caa gaa gat tac cac agt caa 702
Lys Leu Arg Arg Phe Leu Val Met Ile Gln Glu Asp Tyr His Ser Gln
170 175 180
aat cct tac cat aac gca gtc cac gct gcg gat gtt act cag gcc atg 750
Asn Pro Tyr His Asn Ala Val His Ala Ala Asp Val Thr Gln Ala Met
185 190 195
cac tgt tac tta aag gaa cct aag ctt gcc aat tct gta act cct tgg 798
His Cys Tyr Leu Lys Glu Pro Lys Leu Ala Asn Ser Val Thr Pro Trp
200 205 210
gat atc ttg ctg agc tta att gca gct gcc act cat gat ctg gat cat 846
Asp Ile Leu Leu Ser Leu Ile Ala Ala Ala Thr His Asp Leu Asp His
215 220 225 230
cca ggt gtt aat caa cct ttc ctt att aaa act aac cat tac ttg gca 894
Pro Gly Val Asn Gln Pro Phe Leu Ile Lys Thr Asn His Tyr Leu Ala
235 240 245
act tta tac aag aat acc tca gta ctg gaa aat cac cac tgg aga tct 942
Thr Leu Tyr Lys Asn Thr Ser Val Leu Glu Asn His His Trp Arg Ser
250 255 260
gca gtg ggc tta ttg aga gaa tca ggc tta ttc tca cat ctg cca tta 990
Ala Val Gly Leu Leu Arg Glu Ser Gly Leu Phe Ser His Leu Pro Leu
265 270 275
gaa agc agg caa caa atg gag aca cag ata ggt gct ctg ata cta gcc 1038
Glu Ser Arg Gln Gln Met Glu Thr Gln Ile Gly Ala Leu Ile Leu Ala
280 285 290
aca gac atc agt cgc cag aat gag tat ctg tct ttg ttt agg tcc cat 1086
Thr Asp Ile Ser Arg Gln Asn Glu Tyr Leu Ser Leu Phe Arg Ser His
295 300 305 310
ttg gat aga ggt gat tta tgc cta gaa gac acc aga cac aga cat ttg 1134
Leu Asp Arg Gly Asp Leu Cys Leu Glu Asp Thr Arg His Arg His Leu
315 320 325
gtt tta cag atg gct ttg aaa tgt gct gat att tgt aac cca tgt cgg 1182
Val Leu Gln Met Ala Leu Lys Cys Ala Asp Ile Cys Asn Pro Cys Arg
330 335 340
acg tgg gaa tta agc aag cag tgg agt gaa aaa gta acg gag gaa ttc 1230
Thr Trp Glu Leu Ser Lys Gln Trp Ser Glu Lys Val Thr Glu Glu Phe
345 350 355
ttc cat caa gga gat ata gaa aaa aaa tat cat ttg ggt gtg agt cca 1278
Phe His Gln Gly Asp Ile Glu Lys Lys Tyr His Leu Gly Val Ser Pro
360 365 370
ctt tgc gat cgt cac act gaa tct att gcc aac atc cag att ggt ttt 1326
Leu Cys Asp Arg His Thr Glu Ser Ile Ala Asn Ile Gln Ile Gly Phe
375 380 385 390
atg act tac cta gtg gag cct tta ttt aca gaa tgg gcc agg ttt tcc 1374
Met Thr Tyr Leu Val Glu Pro Leu Phe Thr Glu Trp Ala Arg Phe Ser
395 400 405
aat aca agg cta tcc cag aca atg ctt gga cac gtg ggg ctg aat aaa 1422
Asn Thr Arg Leu Ser Gln Thr Met Leu Gly His Val Gly Leu Asn Lys
410 415 420
gcc agc tgg aag gga ctg cag aga gaa cag tcg agc agt gag gac act 1470
Ala Ser Trp Lys Gly Leu Gln Arg Glu Gln Ser Ser Ser Glu Asp Thr
425 430 435
gat gct gca ttt gag ttg aac tca cag tta tta cct cag gaa aat cgg 1518
Asp Ala Ala Phe Glu Leu Asn Ser Gln Leu Leu Pro Gln Glu Asn Arg
440 445 450
tta tca taa cccccagaac cagtgggaca aactgcctcc tggaggtttt 1567
Leu Ser
455
tagaaatgtg aaatggggtc ttgaggtgag agaacttaac tcttgactgc caaggtttcc 1627
aagtgagtga tgccagccag cattatttat ttccaagatt tcctctgttg gatcatttga 1687
acccacttgt taattgcaag acccgaacat acagcaatat gaatttggct tt 1739
<210> 2
<211> 456
<212> PRT
<213> 人类
<400> 2
Met Gly Ile Thr Leu Ile Trp Cys Leu Ala Leu Val Leu Ile Lys Trp
1 5 10 15
Ile Thr Ser Lys Arg Arg Gly Ala Ile Ser Tyr Asp Ser Ser Asp Gln
20 25 30
Thr Ala Leu Tyr Ile Arg Met Leu Gly Asp Val Arg Val Arg Ser Arg
35 40 45
Ala Gly Phe Glu Ser Glu Arg Arg Gly Ser His Pro Tyr Ile Asp Phe
50 55 60
Arg Ile Phe His Ser Gln Ser Glu Ile Glu Val Ser Val Ser Ala Arg
65 70 75 80
Asn Ile Arg Arg Leu Leu Ser Phe Gln Arg Tyr Leu Arg Ser Ser Arg
85 90 95
Phe Phe Arg Gly Thr Ala Val Ser Asn Ser Leu Asn Ile Leu Asp Asp
100 105 110
Asp Tyr Asn Gly Gln Ala Lys Cys Met Leu Glu Lys Val Gly Asn Trp
115 120 125
Asn Phe Asp Ile Phe Leu Phe Asp Arg Leu Thr Asn Gly Asn Ser Leu
130 135 140
Val Ser Leu Thr Phe His Leu Phe Ser Leu His Gly Leu Ile Glu Tyr
145 150 155 160
Phe His Leu Asp Met Met Lys Leu Arg Arg Phe Leu Val Met Ile Gln
165 170 175
Glu Asp Tyr His Ser Gln Asn Pro Tyr His Asn Ala Val His Ala Ala
180 185 190
Asp Val Thr Gln Ala Met His Cys Tyr Leu Lys Glu Pro Lys Leu Ala
195 200 205
Asn Ser Val Thr Pro Trp Asp Ile Leu Leu Ser Leu Ile Ala Ala Ala
210 215 220
Thr His Asp Leu Asp His Pro Gly Val Asn Gln Pro Phe Leu Ile Lys
225 230 235 240
Thr Asn His Tyr Leu Ala Thr Leu Tyr Lys Asn Thr Ser Val Leu Glu
245 250 255
Asn His His Trp Arg Ser Ala Val Gly Leu Leu Arg Glu Ser Gly Leu
260 265 270
Phe Ser His Leu Pro Leu Glu Ser Arg Gln Gln Met Glu Thr Gln Ile
275 280 285
Gly Ala Leu Ile Leu Ala Thr Asp Ile Ser Arg Gln Asn Glu Tyr Leu
290 295 300
Ser Leu Phe Arg Ser His Leu Asp Arg Gly Asp Leu Cys Leu Glu Asp
305 310 315 320
Thr Arg His Arg His Leu Val Leu Gln Met Ala Leu Lys Cys Ala Asp
325 330 335
Ile Cys Asn Pro Cys Arg Thr Trp Glu Leu Ser Lys Gln Trp Ser Glu
340 345 350
Lys Val Thr Glu Glu Phe Phe His Gln Gly Asp Ile Glu Lys Lys Tyr
355 360 365
His Leu Gly Val Ser Pro Leu Cys Asp Arg His Thr Glu Ser Ile Ala
370 375 380
Asn Ile Gln Ile Gly Phe Met Thr Tyr Leu Val Glu Pro Leu Phe Thr
385 390 395 400
Glu Trp Ala Arg Phe Ser Asn Thr Arg Leu Ser Gln Thr Met Leu Gly
405 410 415
His Val Gly Leu Asn Lys Ala Ser Trp Lys Gly Leu Gln Arg Glu Gln
420 425 430
Ser Ser Ser Glu Asp Thr Asp Ala Ala Phe Glu Leu Asn Ser Gln Leu
435 440 445
Leu Pro Gln Glu Asn Arg Leu Ser
450 455
<210> 3
<211> 2990
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(1275)
<400> 3
atg gaa gtg tgt tac cag ctg ccg gta ctg ccc ctg gac agg ccg gtc 48
Met Glu Val Cys Tyr Gln Leu Pro Val Leu Pro Leu Asp Arg Pro Val
1 5 10 15
ccc cag cac gtc ctc agc cgc cga gga gcc atc agc ttc agc tcc agc 96
Pro Gln His Val Leu Ser Arg Arg Gly Ala Ile Ser Phe Ser Ser Ser
20 25 30
tcc gct ctc ttc ggc tgc ccc aat ccc cgg cag ctc tct cag agg cgt 144
Ser Ala Leu Phe Gly Cys Pro Asn Pro Arg Gln Leu Ser Gln Arg Arg
35 40 45
gga gct att tcc tat gac agt tct gat cag act gca tta tac att cgt 192
Gly Ala Ile Ser Tyr Asp Ser Ser Asp Gln Thr Ala Leu Tyr Ile Arg
50 55 60
atg cta gga gat gta cgt gta agg agc cga gca gga ttt gaa tca gaa 240
Met Leu Gly Asp Val Arg Val Arg Ser Arg Ala Gly Phe Glu Ser Glu
65 70 75 80
aga aga ggt tct cac cca tat att gat ttt cgt att ttc cac tct caa 288
Arg Arg Gly Ser His Pro Tyr Ile Asp Phe Arg Ile Phe His Ser Gln
85 90 95
tct gaa att gaa gtg tct gtc tct gca agg aat atc aga agg cta cta 336
Ser Glu Ile Glu Val Ser Val Ser Ala Arg Asn Ile Arg Arg Leu Leu
100 105 110
agt ttc cag cga tat ctt aga tct tca cgc ttt ttt cgt ggt act gcg 384
Ser Phe Gln Arg Tyr Leu Arg Ser Ser Arg Phe Phe Arg Gly Thr Ala
115 120 125
gtt tca aat tcc cta aac att tta gat gat gat tat aat gga caa gcc 432
Val Ser Asn Ser Leu Asn Ile Leu Asp Asp Asp Tyr Asn Gly Gln Ala
130 135 140
aag tgt atg ctg gaa aaa gtt gga aat tgg aat ttt gat atc ttt cta 480
Lys Cys Met Leu Glu Lys Val Gly Asn Trp Asn Phe Asp Ile Phe Leu
145 150 155 160
ttt gat aga cta aca aat gga aat agt cta gta agc tta acc ttt cat 528
Phe Asp Arg Leu Thr Asn Gly Asn Ser Leu Val Ser Leu Thr Phe His
165 170 175
tta ttt agt ctt cat gga tta att gag tac ttc cat tta gat atg atg 576
Leu Phe Ser Leu His Gly Leu Ile Glu Tyr Phe His Leu Asp Met Met
180 185 190
aaa ctt cgt aga ttt tta gtt atg att caa gaa gat tac cac agt caa 624
Lys Leu Arg Arg Phe Leu Val Met Ile Gln Glu Asp Tyr His Ser Gln
195 200 205
aat cct tac cat aac gca gtc cac gct gcg gat gtt act cag gcc atg 672
Asn Pro Tyr His Asn Ala Val His Ala Ala Asp Val Thr Gln Ala Met
210 215 220
cac tgt tac tta aag gaa cct aag ctt gcc aat tct gta act cct tgg 720
His Cys Tyr Leu Lys Glu Pro Lys Leu Ala Asn Ser Val Thr Pro Trp
225 230 235 240
gat atc ttg ctg agc tta att gca gct gcc act cat gat ctg gat cat 768
Asp Ile Leu Leu Ser Leu Ile Ala Ala Ala Thr His Asp Leu Asp His
245 250 255
cca ggt gtt aat caa cct ttc ctt att aaa act aac cat tac ttg gca 816
Pro Gly Val Asn Gln Pro Phe Leu Ile Lys Thr Asn His Tyr Leu Ala
260 265 270
act tta tac aag aat acc tca gta ctg gaa aat cac cac tgg aga tct 864
Thr Leu Tyr Lys Asn Thr Ser Val Leu Glu Asn His His Trp Arg Ser
275 280 285
gca gtg ggc tta ttg aga gaa tca ggc tta ttc tca cat ctg cca tta 912
Ala Val Gly Leu Leu Arg Glu Ser Gly Leu Phe Ser His Leu Pro Leu
290 295 300
gaa agc agg caa caa atg gag aca cag ata ggt gct ctg ata cta gcc 960
Glu Ser Arg Gln Gln Met Glu Thr Gln Ile Gly Ala Leu Ile Leu Ala
305 310 315 320
aca gac atc agt cgc cag aat gag tat ctg tct ttg ttt agg tcc cat 1008
Thr Asp Ile Ser Arg Gln Asn Glu Tyr Leu Ser Leu Phe Arg Ser His
325 330 335
ttg gat aga ggt gat tta tgc cta gaa gac acc aga cac aga cat ttg 1056
Leu Asp Arg Gly Asp Leu Cys Leu Glu Asp Thr Arg His Arg His Leu
340 345 350
gtt tta cag atg gct ttg aaa tgt gct gat att tgt aac cca tgt cgg 1104
Val Leu Gln Met Ala Leu Lys Cys Ala Asp Ile Cys Asn Pro Cys Arg
355 360 365
acg tgg gaa tta agc aag cag tgg agt gaa aaa gta acg gag gaa ttc 1152
Thr Trp Glu Leu Ser Lys Gln Trp Ser Glu Lys Val Thr Glu Glu Phe
370 375 380
ttc cat caa gga gat ata gaa aaa aaa tat cat ttg ggt gtg agt cca 1200
Phe His Gln Gly Asp Ile Glu Lys Lys Tyr His Leu Gly Val Ser Pro
385 390 395 400
ctt tgc gat cgt cac act gaa tct att gcc aac atc cag att ggt aac 1248
Leu Cys Asp Arg His Thr Glu Ser Ile Ala Asn Ile Gln Ile Gly Asn
405 410 415
tat aca tat tta gat ata gct ggt tag aaaaatgcca ctgtttttat 1295
Tyr Thr Tyr Leu Asp Ile Ala Gly
420
caagaaggga aatatatttg aaatataaaa tattaaaatt atgctcattt ctatttttaa 1355
aaataattta agaaatttta cccttgtttt cccttgttat ggctcttcta attctcattt 1415
aattttagga tgtaaaaagt atatttttgc agaacaggca gcagcaataa cttgtttctg 1475
ttcttatgta aataagaatc cattattcgc tcatgtggaa gcttcttttg catcatttgg 1535
gactgccatt taaaaaagga taggtaaaca aagaaatgac aaaaataaaa taaataaaat 1595
aaaaatggat aggtggtgac ccactgagcc tgatcataat acgaagacca gcttctgcca 1655
ctgcctttcc agactcttac cactgcctgt tgattaaatc taactcttca acatcctaga 1715
caggccctta taatcttgct tcaaatgctg tgcagccatc ttgcctcaac ttccctctca 1775
tttgcctaca gcatctcggg acgcttctgt gtttcccaag tatacgctgt tctttcgctc 1835
tttgtgcttc gccagtgctt tccatgtgcc tcgtagagtt atttttcttg aagaggcagc 1895
tcaaatgtca ccttctccag aagctgctct ccacttgctt taggcagagt cagtcacttt 1955
tcttctagat tccaaagtgc ctgatccact tggttgtgga ttcctggagc ctagcaccac 2015
accagaagca cgaggccctt gagaactgtg tgttgagtga actaataact gtattataga 2075
aagcataatg aaaatgtcct gtgactgaag tatgtgtagc ttgttgcagg agtcacagga 2135
aagttgacta ggattgagtg tgttgggctt tgggtataaa ggagggggat tctacggggg 2195
cagtagctca acaaggaata gagggaggag tgtaattttg gtagctggtg ttgaataggg 2255
cctttgagaa tcagactgaa cacagtgaaa tatgtgccca aagttcagaa agatgaagtt 2315
tccagaaact aagaaggtag cacaatatgt ggcatcatac tcagaaagga agaccatgcc 2375
atggggccag aaattcagaa acgtaattct tacattgtga ttgcaatgga tactcatgaa 2435
agaaagtggg tagtggccga tttgccttca gagtgacagg tagagaaggg aagagcgtgt 2495
agaactgtgg ccatacttta ggagtgtgag ggatgctgaa tctcccagag agctcacact 2555
ggccaggaat gctgagagta gcagatgctt ttcttttggg aggatagtaa aacaatttag 2615
aaccagatat gctttgtctt gattctcaag tagaataatc ttcaaatgca aaagaataca 2675
ttagaaatgg acaaaagtgg ccaggagcgg tagctcatac ttgtaaccca gcactttggg 2735
aagccgaggc gggctgatcg cttgaggtca ggagttcgag accagcctgg ccaaaatagt 2795
gaaactcacg tttctactaa aaatacaaaa attagctggg tgtgatggcc acttgggagg 2855
ctgagatagg agaatcgctt gaacctggga ggcagaggtt gcagtgagcc aatatcgtgc 2915
cactgcattc cagcctgggt gacagaatga aactccatca ctccatctca aaaaaaaaaa 2975
aaaaaaaaaa aaaaa 2990
<210> 4
<211> 424
<212> PRT
<213> 人类
<400> 4
Met Glu Val Cys Tyr Gln Leu Pro Val Leu Pro Leu Asp Arg Pro Val
1 5 10 15
Pro Gln His Val Leu Ser Arg Arg Gly Ala Ile Ser Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Ala Leu Phe Gly Cys Pro Asn Pro Arg Gln Leu Ser Gln Arg Arg
35 40 45
Gly Ala Ile Ser Tyr Asp Ser Ser Asp Gln Thr Ala Leu Tyr Ile Arg
50 55 60
Met Leu Gly Asp Val Arg Val Arg Ser Arg Ala Gly Phe Glu Ser Glu
65 70 75 80
Arg Arg Gly Ser His Pro Tyr Ile Asp Phe Arg Ile Phe His Ser Gln
85 90 95
Ser Glu Ile Glu Val Ser Val Ser Ala Arg Asn Ile Arg Arg Leu Leu
100 105 110
Ser Phe Gln Arg Tyr Leu Arg Ser Ser Arg Phe Phe Arg Gly Thr Ala
115 120 125
Val Ser Asn Ser Leu Asn Ile Leu Asp Asp Asp Tyr Asn Gly Gln Ala
130 135 140
Lys Cys Met Leu Glu Lys Val Gly Asn Trp Asn Phe Asp Ile Phe Leu
145 150 155 160
Phe Asp Arg Leu Thr Asn Gly Asn Ser Leu Val Ser Leu Thr Phe His
165 170 175
Leu Phe Ser Leu His Gly Leu Ile Glu Tyr Phe His Leu Asp Met Met
180 185 190
Lys Leu Arg Arg Phe Leu Val Met Ile Gln Glu Asp Tyr His Ser Gln
195 200 205
Asn Pro Tyr His Asn Ala Val His Ala Ala Asp Val Thr Gln Ala Met
210 215 220
His Cys Tyr Leu Lys Glu Pro Lys Leu Ala Asn Ser Val Thr Pro Trp
225 230 235 240
Asp Ile Leu Leu Ser Leu Ile Ala Ala Ala Thr His Asp Leu Asp His
245 250 255
Pro Gly Val Asn Gln Pro Phe Leu Ile Lys Thr Asn His Tyr Leu Ala
260 265 270
Thr Leu Tyr Lys Asn Thr Ser Val Leu Glu Asn His His Trp Arg Ser
275 280 285
Ala Val Gly Leu Leu Arg Glu Ser Gly Leu Phe Ser His Leu Pro Leu
290 295 300
Glu Ser Arg Gln Gln Met Glu Thr Gln Ile Gly Ala Leu Ile Leu Ala
305 310 315 320
Thr Asp Ile Ser Arg Gln Asn Glu Tyr Leu Ser Leu Phe Arg Ser His
325 330 335
Leu Asp Arg Gly Asp Leu Cys Leu Glu Asp Thr Arg His Arg His Leu
340 345 350
Val Leu Gln Met Ala Leu Lys Cys Ala Asp Ile Cys Asn Pro Cys Arg
355 360 365
Thr Trp Glu Leu Ser Lys Gln Trp Ser Glu Lys Val Thr Glu Glu Phe
370 375 380
Phe His Gln Gly Asp Ile Glu Lys Lys Tyr His Leu Gly Val Ser Pro
385 390 395 400
Leu Cys Asp Arg His Thr Glu Ser Ile Ala Asn Ile Gln Ile Gly Asn
405 410 415
Tyr Thr Tyr Leu Asp Ile Ala Gly
420
<210> 5
<211> 2100
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> CDS
<222> (304)..(1656)
<400> 5
cagtcagttg gtctgggcac tgcagcaggc tcggctctgt cccagcactt gtctgggaga 60
aaagtggtgt tactcaccca gggagagtct ctctttctac cttccttctt tctcgatctc 120
cttgtgtgct tttgtgtttc tttatttctt ttcctttttt ttcttttttt ttttttgtta 180
cttaattata ttcctaatcc tggatgaagt tgctggattc tgcagcacaa gtcttcatga 240
acaagcagca ccgctcagag atttcacggc attcaaaggt cacagaactg ccactatggt 300
taa atg tct tgt tta atg gtt gag agg tgt ggc gaa atc ttg ttt gag 348
Met Ser Cys Leu Met Val Glu Arg Cys Gly Glu Ile Leu Phe Glu
1 5 10 15
aac ccc gat cag aat gcc aaa tgt gtt tgc atg ctg gga gat ata cga 396
Asn Pro Asp Gln Asn Ala Lys Cys Val Cys Met Leu Gly Asp Ile Arg
20 25 30
cta agg ggt cag acg ggg gtt cgt gct gaa cgc cgt ggc tcc tac cca 444
Leu Arg Gly Gln Thr Gly Val Arg Ala Glu Arg Arg Gly Ser Tyr Pro
35 40 45
ttc att gac ttc cgc cta ctt aac agt aca aca tac tca ggg gag att 492
Phe Ile Asp Phe Arg Leu Leu Asn Ser Thr Thr Tyr Ser Gly Glu Ile
50 55 60
ggc acc aag aaa aag gtg aaa aga cta tta agc ttt caa aga tac ttc 540
Gly Thr Lys Lys Lys Val Lys Arg Leu Leu Ser Phe Gln Arg Tyr Phe
65 70 75
cat gca tca agg ctg ctt cgt gga att ata cca caa gcc cct ctg cac 588
His Ala Ser Arg Leu Leu Arg Gly Ile Ile Pro Gln Ala Pro Leu His
80 85 90 95
ctg ctg gat gaa gac tac ctt gga caa gca agg cat atg ctc tcc aaa 636
Leu Leu Asp Glu Asp Tyr Leu Gly Gln Ala Arg His Met Leu Ser Lys
100 105 110
gtg gga atg tgg gat ttt gac att ttc ttg ttt gat cgc ttg aca aat 684
Val Gly Met Trp Asp Phe Asp Ile Phe Leu Phe Asp Arg Leu Thr Asn
115 120 125
gga aac agc ctg gta aca ctg ttg tgc cac ctc ttc aat acc cat gga 732
Gly Asn Ser Leu Val Thr Leu Leu Cys His Leu Phe Asn Thr His Gly
130 135 140
ctc att cac cat ttc aag tta gat atg gtg acc tta cac cga ttt tta 780
Leu Ile His His Phe Lys Leu Asp Met Val Thr Leu His Arg Phe Leu
145 150 155
gtc atg gtt caa gaa gat tac cac agc caa aac ccg tat cac aat gct 828
Val Met Val Gln Glu Asp Tyr His Ser Gln Asn Pro Tyr His Asn Ala
160 165 170 175
gtt cac gca gcc gac gtc acc cag gcc atg cac tgc tac ctg aaa gag 876
Val His Ala Ala Asp Val Thr Gln Ala Met His Cys Tyr Leu Lys Glu
180 185 190
cca aag ctt gcc agc ttc ctc acg cct ctg gac atc atg ctt gga ctg 924
Pro Lys Leu Ala Ser Phe Leu Thr Pro Leu Asp Ile Met Leu Gly Leu
195 200 205
ctg gct gca gca gca cac gat gtg gac cac cca ggg gtg aac cag cca 972
Leu Ala Ala Ala Ala His Asp Val Asp His Pro Gly Val Asn Gln Pro
210 215 220
ttt ttg ata aaa act aac cac cat ctt gca aac cta tat cag aat atg 1020
Phe Leu Ile Lys Thr Asn His His Leu Ala Asn Leu Tyr Gln Asn Met
225 230 235
tct gtg ctg gag aat cat cac tgg cga tct aca att ggc atg ctt cga 1068
Ser Val Leu Glu Asn His His Trp Arg Ser Thr Ile Gly Met Leu Arg
240 245 250 255
gaa tca agg ctt ctt gct cat ttg cca aag gaa atg aca cag gat att 1116
Glu Ser Arg Leu Leu Ala His Leu Pro Lys Glu Met Thr Gln Asp Ile
260 265 270
gaa cag cag ctg ggc tcc ttg atc ttg gca aca gac atc aac agg cag 1164
Glu Gln Gln Leu Gly Ser Leu Ile Leu Ala Thr Asp Ile Asn Arg Gln
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aat gaa ttt ttg acc aga ttg aaa gct cac ctc cac aat aaa gac tta 1212
Asn Glu Phe Leu Thr Arg Leu Lys Ala His Leu His Asn Lys Asp Leu
290 295 300
aga ctg gag gat gca cag gac agg cac ttt atg ctt cag atc gcc ttg 1260
Arg Leu Glu Asp Ala Gln Asp Arg His Phe Met Leu Gln Ile Ala Leu
305 310 315
aag tgt gct gac att tgc aat cct tgt aga atc tgg gag atg agc aag 1308
Lys Cys Ala Asp Ile Cys Asn Pro Cys Arg Ile Trp Glu Met Ser Lys
320 325 330 335
cag tgg agt gaa agg gtc tgt gaa gaa ttc tac agg caa ggt gaa ctt 1356
Gln Trp Ser Glu Arg Val Cys Glu Glu Phe Tyr Arg Gln Gly Glu Leu
340 345 350
gaa cag aaa ttt gaa ctg gaa atc agt cct ctt tgt aat caa cag aaa 1404
Glu Gln Lys Phe Glu Leu Glu Ile Ser Pro Leu Cys Asn Gln Gln Lys
355 360 365
gat tcc atc cct agt ata caa att ggt ttc atg agc tac atc gtg gag 1452
Asp Ser Ile Pro Ser Ile Gln Ile Gly Phe Met Ser Tyr Ile Val Glu
370 375 380
ccg ctc ttc cgg gaa tgg gcc cat ttc acg ggt aac agc acc ctg tcg 1500
Pro Leu Phe Arg Glu Trp Ala His Phe Thr Gly Asn Ser Thr Leu Ser
385 390 395
gag aac atg ctg ggc cac ctc gca cac aac aag gcc cag tgg aag agc 1548
Glu Asn Met Leu Gly His Leu Ala His Asn Lys Ala Gln Trp Lys Ser
400 405 410 415
ctg ttg ccc agg cag cac aga agc agg ggc agc agt ggc agc ggg cct 1596
Leu Leu Pro Arg Gln His Arg Ser Arg Gly Ser Ser Gly Ser Gly Pro
420 425 430
gac cac gac cac gca ggc caa ggg act gag agc gag gag cag gaa ggc 1644
Asp His Asp His Ala Gly Gln Gly Thr Glu Ser Glu Glu Gln Glu Gly
435 440 445
gac agc ccc tag gggccggccc aacttagacg cggctctcct ccggcagggc 1696
Asp Ser Pro
450
ccccagaggg cagaagcagc gtggaggggc cctcacgcag cagcccagcc actttctgag 1756
tgttgtcctg gggctctttg gaacgccatc ttcctcccac ttacctgcct cccctccttt 1816
tcgcaaatgt acagaagcca tttgtcacct cagcattcgc tgccgaaatg agcaactcca 1876
ttcagtaacg tgggagctga tcccacgggc aggctctccc tgctccagga gaagactagg 1936
aggaagaatg aggtgctcct gccgtgtccg ccttgttccg ggtcgcactg gaacaggcag 1996
caattcctaa gtccggagcg tttgagcgtt tgctatctga ctgctgatct gcgtgacaga 2056
aacaccagca tatttgcaac gccaaggata ttggtcttaa gtgc 2100
<210> 6
<211> 450
<212> PRT
<213> 人类
<400> 6
Met Ser Cys Leu Met Val Glu Arg Cys Gly Glu Ile Leu Phe Glu Asn
1 5 10 15
Pro Asp Gln Asn Ala Lys Cys Val Cys Met Leu Gly Asp Ile Arg Leu
20 25 30
Arg Gly Gln Thr Gly Val Arg Ala Glu Arg Arg Gly Ser Tyr Pro Phe
35 40 45
Ile Asp Phe Arg Leu Leu Asn Ser Thr Thr Tyr Ser Gly Glu Ile Gly
50 55 60
Thr Lys Lys Lys Val Lys Arg Leu Leu Ser Phe Gln Arg Tyr Phe His
65 70 75 80
Ala Ser Arg Leu Leu Arg Gly Ile Ile Pro Gln Ala Pro Leu His Leu
85 90 95
Leu Asp Glu Asp Tyr Leu Gly Gln Ala Arg His Met Leu Ser Lys Val
100 105 110
Gly Met Trp Asp Phe Asp Ile Phe Leu Phe Asp Arg Leu Thr Asn Gly
115 120 125
Asn Ser Leu Val Thr Leu Leu Cys His Leu Phe Asn Thr His Gly Leu
130 135 140
Ile His His Phe Lys Leu Asp Met Val Thr Leu His Arg Phe Leu Val
145 150 155 160
Met Val Gln Glu Asp Tyr His Ser Gln Asn Pro Tyr His Asn Ala Val
165 170 175
His Ala Ala Asp Val Thr Gln Ala Met His Cys Tyr Leu Lys Glu Pro
180 185 190
Lys Leu Ala Ser Phe Leu Thr Pro Leu Asp Ile Met Leu Gly Leu Leu
195 200 205
Ala Ala Ala Ala His Asp Val Asp His Pro Gly Val Asn Gln Pro Phe
210 215 220
Leu Ile Lys Thr Asn His His Leu Ala Asn Leu Tyr Gln Asn Met Ser
225 230 235 240
Val Leu Glu Asn His His Trp Arg Ser Thr Ile Gly Met Leu Arg Glu
245 250 255
Ser Arg Leu Leu Ala His Leu Pro Lys Glu Met Thr Gln Asp Ile Glu
260 265 270
Gln Gln Leu Gly Ser Leu Ile Leu Ala Thr Asp Ile Asn Arg Gln Asn
275 280 285
Glu Phe Leu Thr Arg Leu Lys Ala His Leu His Asn Lys Asp Leu Arg
290 295 300
Leu Glu Asp Ala Gln Asp Arg His Phe Met Leu Gln Ile Ala Leu Lys
305 310 315 320
Cys Ala Asp Ile Cys Asn Pro Cys Arg Ile Trp Glu Met Ser Lys Gln
325 330 335
Trp Ser Glu Arg Val Cys Glu Glu Phe Tyr Arg Gln Gly Glu Leu Glu
340 345 350
Gln Lys Phe Glu Leu Glu Ile Ser Pro Leu Cys Asn Gln Gln Lys Asp
355 360 365
Ser Ile Pro Ser Ile Gln Ile Gly Phe Met Ser Tyr Ile Val Glu Pro
370 375 380
Leu Phe Arg Glu Trp Ala His Phe Thr Gly Asn Ser Thr Leu Ser Glu
385 390 395 400
Asn Met Leu Gly His Leu Ala His Asn Lys Ala Gln Trp Lys Ser Leu
405 410 415
Leu Pro Arg Gln His Arg Ser Arg Gly Ser Ser Gly Ser Gly Pro Asp
420 425 430
His Asp His Ala Gly Gln Gly Thr Glu Ser Glu Glu Gln Glu Gly Asp
435 440 445
Ser Pro
450

Claims (56)

1.治疗成瘾的方法，所述成瘾是对成瘾物质成瘾，或是与原发性冲动控制障碍或强迫症有关的成瘾或强迫行为的实施，该方法包括：
确定受试者患有成瘾或有发生成瘾的危险；和
对受试者施用对治疗或预防成瘾有效的一定量的磷酸二酯酶7(PDE7)抑制剂。
2.权利要求1的方法，其中该受试者对成瘾物成瘾。
3.权利要求2的方法，其中该受试者对选自以下的成瘾物成瘾：酒精、尼古丁、大麻、大麻衍生物、阿片类激动剂、苯并二氮杂
Figure DEST_PATH_IMAGE001
、巴比妥酸盐和精神兴奋药。
4.权利要求3的方法，其中成瘾物是酒精。
5.权利要求3的方法，其中成瘾物是尼古丁。
6.权利要求3的方法，其中阿片类激动剂选自吗啡、美沙酮、芬太尼、舒芬太尼和海洛因。
7.权利要求3的方法，其中精神兴奋药是可卡因、安非他明或安非他明衍生物。
8.权利要求7的方法，其中精神兴奋药是可卡因。
9.权利要求1的方法，其中成瘾是与原发性冲动控制障碍或强迫症相关的成瘾或强迫行为。
10.权利要求9的方法，其中原发性冲动控制障碍选自：暴食、病理性赌博、病理性使用电子设备、病理性使用电子视频游戏、病理性使用电子通讯设备、病理性使用移动电话、对色情作品成瘾、性成瘾、强迫性消费、厌食症、贪食症、间歇性暴发性障碍、盗窃癖、纵火癖、拔毛发癖、强迫过度运动和强迫过度工作。
11.权利要求10的方法，其中原发性冲动控制障碍是暴食。
12.权利要求1的方法，其中PDE7抑制剂抑制PDE7A和/或PDE7B活性的IC50小于约1 μM。
13.权利要求1的方法，其中PDE7抑制剂抑制PDE7A和/或PDE7B活性的IC50小于约100 nM。
14.权利要求1的方法，其中PDE7抑制剂是选择性PDE7抑制剂，其抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者小于该试剂抑制PDE1-6和PDE8-11酶家族中任何其它PDE酶活性的IC50的十分之一。
15.权利要求1的方法，其中PDE7抑制剂是高选择性PDE7抑制剂，其抑制PDE7A活性的IC50和抑制PDE7B活性的IC50中的较小者小于该试剂抑制PDE1-6和PDE8-11酶家族中任何其它PDE酶活性的IC50的五十分之一。
16.权利要求1的方法，其中PDE7抑制剂的分子量小于约450g/摩尔。
17.权利要求1的方法，其中PDE7抑制剂是选自以下的成员：式1A、式1B、式29、式30、式31、式32、式33、式34、式35、式36、式37、式38、式39、式40、式41、式42、式43A、式43B、式44、式45、式46、式47、式48、式49、式50、式51、式52、式53、式54、式6A、式6B、式6C、式6D、式6E、式6F、式6G、式6H、式16A、化合物1、化合物2、化合物3和化合物4。
18.权利要求1的方法，其中PDE7抑制剂能穿透血/脑屏障。
19.权利要求1的方法，其还包括与PDE7抑制剂一起施用其他治疗药物，其中每一PDE7抑制剂和其他治疗药物均对成瘾的有效治疗或预防起作用。
20.权利要求19的方法，其中所述其他治疗药物选自：阿片类拮抗剂、混合型阿片类部分激动剂/拮抗剂、抗抑郁药、抗癫痫药、止吐药、促肾上腺皮质激素释放因子-1(CRF-1)受体拮抗剂、选择性5-羟色胺-3(5-HT3)拮抗剂、5-HT2A/2C拮抗剂和大麻素-1(CB1)受体拮抗剂。
21.权利要求20的方法，其中阿片类拮抗剂是纳曲酮或纳美芬。
22.权利要求20的方法，其中抗抑郁药是氟西汀、米氮平和安非他酮。
23.权利要求20的方法，其中抗癫痫药选自托吡酯、左乙拉西坦和加巴喷丁。
24.权利要求20的方法，其中CRF-1受体拮抗剂是安他拉明。
25.权利要求20的方法，其中选择性5-羟色胺-3 (5-HT3)拮抗剂是昂丹司琼 。
26.权利要求20的方法，其中大麻素-1(CB1)受体拮抗剂是利莫那班或泰伦那班。
27.权利要求20的方法，其中混合型阿片类激动剂/拮抗剂是丁丙诺啡。
28.权利要求19的方法，其中其他治疗药物是托吡酯。
29.一种治疗或预防成瘾物的使用或与原发性冲动控制障碍或强迫症有关的成瘾或强迫行为的实施复发的方法，包括向已经历一段时间的使用成瘾物或者成瘾或强迫行为实施戒断，或者使用成瘾物或者成瘾或强迫行为实施受限或减少的受试者施用有效量的磷酸二酯酶7(PDE7)抑制剂。
30.权利要求29的方法，其还包括向受试者施用其他治疗药物，其中每一PDE7抑制剂和其他治疗药物均对有效预防复发使用或实施起作用。
31.权利要求29的方法，其中所述受试者先前响应于用有效量的抗成瘾治疗进行的治疗而减少或停止成瘾物的使用或与原发性冲动控制障碍或强迫症相关的成瘾或强迫行为的实施，并且其中该受试者不再暴露于有效量的抗成瘾治疗。
32.权利要求29的方法，其中该方法治疗或预防成瘾物的复发使用。
33.权利要求29的方法，其中该方法治疗或预防成瘾行为或强迫的复发实施。
34.一种预防受试者变得对成瘾性治疗药物成瘾或减小受试者将变得对成瘾性治疗药物成瘾的可能性的方法，包括向需要其的受试者提供成瘾性治疗药物和有效量的磷酸二酯酶7（PDE7）抑制剂，其中该PDE7抑制剂的有效量是有效防止受试者变得对该成瘾性治疗药物成瘾或减小受试者将变得对成瘾性治疗药物成瘾的可能性的量。
35.权利要求34的方法，其还包括向受试者提供其他治疗药物，其中每一PDE7抑制剂和其他治疗药物均对防止该受试者变得对成瘾性治疗药物成瘾或减小受试者将变得对成瘾性治疗药物成瘾的可能性起作用。
36.权利要求34的方法，其中该成瘾性治疗药物是阿片类激动剂。
37.权利要求36的方法，其中阿片类激动剂选自：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、阿朴吗啡、苄吗啡、β-羟基3-甲基芬太尼、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、卡芬太尼、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右丙氧芬、右吗拉胺、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、二醋吗啡、地恩丙胺、双氢可待因、二氢埃托啡、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、LMM、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、metapon、美他佐辛、美沙酮、醋美沙朵、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左诺啡、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹呱酮、诺斯卡品、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、婴粟碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、苯哌利定、匹米诺定、呱腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、右丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、蒂巴因、替利定或曲马多，或它们的任何组合。
38.权利要求34的方法，其中PDE7抑制剂是选自以下的成员：式1A、式1B、式29、式30、式31、式32、式33、式34、式35、式36、式37、式38、式39、式40、式41、式42、式43A、式43B、式44、式45、式46、式47、式48、式49、式50、式51、式52、式53、式54、式6A、式6B、式6C、式6D、式6E、式6F、式6G、式6H、式16A、化合物1、化合物2、化合物3和化合物4。
39.权利要求38的方法，其中成瘾性治疗药物是羟考酮或氢可酮。
40.药物组合物，其含有磷酸二酯酶7（PDE7）抑制剂和其他治疗药物，其中每一PDE7抑制剂和其他治疗药物均对成瘾的有效治疗或预防起作用。
41.权利要求40的药物组合物，其中其他治疗药物选自：阿片类拮抗剂、混合型阿片类部分激动剂/拮抗剂、抗抑郁药、抗癫痫药、止吐药、促肾上腺皮质激素释放因子-1 (CRF-1)受体拮抗剂、选择性5-羟色胺-3 (5-HT3)拮抗剂、5-HT2A/2C拮抗剂和大麻素-1 (CB1)受体拮抗剂。
42.权利要求41的药物组合物，其中阿片类拮抗剂是纳曲酮或纳美芬。
43.权利要求41的药物组合物，其中抗抑郁药是氟西汀、米氮平和安非他酮。
44.权利要求41的药物组合物，其中抗癫痫药选自托吡酯、左乙拉西坦和加巴喷丁。
45.权利要求41的药物组合物，其中CRF-1受体拮抗剂是安他拉明。
46.权利要求41的药物组合物，其中选择性5-羟色胺-3(5-HT3)拮抗剂是昂丹司琼。
47.权利要求41的药物组合物，其中大麻素-1(CB1)受体拮抗剂是利莫那班或泰伦那班。
48.权利要求41的药物组合物，其中混合型阿片类激动剂/拮抗剂是丁丙诺啡。
49.权利要求40的药物组合物，其中其他治疗药物是托吡酯。
50.权利要求40的药物组合物，其中PDE7抑制剂是选自以下的成员：式1A、式1B、式29、式30、式31、式32、式33、式34、式35、式36、式37、式38、式39、式40、式41、式42、式43A、式43B、式44、式45、式46、式47、式48、式49、式50、式51、式52、式53、式54、式6A、式6B、式6C、式6D、式6E、式6F、式6G、式6H、式16A、化合物1、化合物2、化合物3和化合物4。
51.适合治疗酒精成瘾的药物组合物的单位剂型，其中所述单位剂型包含磷酸二酯酶7(PDE7)抑制剂和其他治疗药物，其中所述单位剂型包含对治疗成瘾有效的结合量的PDE7抑制剂和其他治疗药物，并且其中每一PDE7抑制剂和其他治疗药物均对成瘾的有效治疗或预防起作用。
52.权利要求51的单位剂型，其中所述其他治疗药物选自：阿片类拮抗剂、混合型阿片类部分激动剂/拮抗剂、抗抑郁药、抗癫痫药、止吐药、促肾上腺皮质激素释放因子-1 (CRF-1)受体拮抗剂、选择性5-羟色胺-3 (5-HT3)拮抗剂、5-HT2A/2C拮抗剂和大麻素-1 (CB1)受体拮抗剂。
53.权利要求C1的单位剂型，其中PDE7抑制剂是选自以下的成员：式1A、式1B、式29、式30、式31、式32、式33、式34、式35、式36、式37、式38、式39、式40、式41、式42、式43A、式43B、式44、式45、式46、式47、式48、式49、式50、式51、式52、式53、式54、式6A、式6B、式6C、式6D、式6E、式6F、式6G、式6H、式16A、化合物1、化合物2、化合物3和化合物4。
54.用于治疗或预防成瘾的试剂盒，其包括包含磷酸二酯酶7 (PDE7)抑制剂的第一容器和包含其他治疗药物的第二容器，其中PDE7抑制剂和其他治疗药物均对成瘾的有效治疗或预防起作用。
55.权利要求54的试剂盒，其中其他治疗药物选自：阿片类拮抗剂、混合型阿片类部分激动剂/拮抗剂、抗抑郁药、抗癫痫药、止吐药、促肾上腺皮质激素释放因子-1 (CRF-1)受体拮抗剂、选择性5-羟色胺-3 (5-HT3)拮抗剂、5-HT2A/2C拮抗剂和大麻素-1 (CB1)受体拮抗剂。
56.权利要求54的试剂盒，其中PDE7抑制剂是选自以下的成员：式1A、式1B、式29、式30、式31、式32、式33、式34、式35、式36、式37、式38、式39、式40、式41、式42、式43A、式43B、式44、式45、式46、式47、式48、式49、式50、式51、式52、式53、式54、式6A、式6B、式6C、式6D、式6E、式6F、式6G、式6H、式16A、化合物1、化合物2、化合物3和化合物4。
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