CN107072204A - 用于减轻阿片类药物诱导型欣快症的系统和方法 - Google Patents

Abstract

在某些实施方案中公开了一种减轻或预防阿片类药物诱导型欣快症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的丁丙诺啡。

Description

用于减轻阿片类药物诱导型欣快症的系统和方法

发明领域

本发明是有关用以减轻或预防阿片类药物诱导型欣快症的系统和方法。

发明背景

内源性阿片类药物存在于身体各处并且参与多种体内平衡功能和运动控制。由内源性阿片类药物调控的受体包括δ受体、κ受体以及μ受体，这些受体均位于脑和外周神经系统中并且在止痛中起作用。在这些受体中，μ受体位于人胃肠道中的肠肌层神经元和粘膜下层神经元上以及固有层的免疫细胞上，并且在胃肠功能中起作用。

外源性阿片类药物，诸如吗啡、氧可酮、氢可酮、丁丙诺啡以及芬太尼常被开处用以治疗急性和慢性疼痛，因为它们对阿片类药物受体的作用可提供有效的止痛作用。然而，关于μ受体，外源性阿片类药物对这些受体所具有的刺激作用还可能导致欣快症。

阿片类药物诱导型欣快症可能特别麻烦，因为由阿片类药物产生的欣快症可能导致误用。

本领域中对用以预防或减轻阿片类药物诱导型欣快症的组合物和方法一直存在需要。

本文引用的所有参考文献均出于所有目的以全文引用的方式并入。

目标和概述

本发明的某些实施方案的目的为提供减轻或预防阿片类药物诱导型欣快症的方法。

本发明的某些实施方案的目的为提供在长期用阿片类药物治疗的患者中减轻或预防阿片类药物诱导型欣快症的方法。

本发明的某些实施方案的目的为提供在未接受过阿片类药物治疗的患者中减轻或预防阿片类药物诱导型欣快症的方法。

本发明的某些实施方案的目的为提供通过减轻或预防阿片类药物诱导型欣快症来防止或减少阿片类药物误用和滥用的方法。

本发明的某些实施方案的目的为提供减轻或预防由施用E_max大于约25％的阿片类药物引起的阿片类药物诱导型欣快症的方法。

本发明的某些实施方案的目的为提供减轻或预防阿片类药物诱导型欣快症的方法，其包括向有需要的患者施用丁丙诺啡。

本发明的某些实施方案的目的为提供用于减轻或预防阿片类药物诱导型欣快症的药物组合物。

本发明的某些实施方案的目的为提供用于在长期用阿片类药物治疗的患者中减轻或预防阿片类药物诱导型欣快症的药物组合物。

本发明的某些实施方案的目的为提供用于在未接受过阿片类药物治疗的患者中减轻或预防阿片类药物诱导型欣快症的药物组合物。

本发明的某些实施方案的目的为提供用于减轻或预防由施用E_max大于约25％的阿片类药物引起的阿片类药物诱导型欣快症的药物组合物。

本发明的某些实施方案的目的为提供用于在有需要的患者中减轻或预防阿片类药物诱导型欣快症的包含丁丙诺啡的药物组合物。

本发明的某些实施方案的目的为提供制备本文所公开的用于在有需要的患者中减轻或预防阿片类药物诱导型欣快症的药物组合物的方法。

本发明的某些实施方案的目的为提供用于在有需要的患者中减轻或预防阿片类药物诱导型欣快症的药盒。

本发明的某些实施方案的目的为提供丁丙诺啡在制备用于在有需要的患者中减轻或预防阿片类药物诱导型欣快症的药剂中的用途。

可通过本发明来实现上述目的和其他目的，本发明在某些实施方案中是有关一种减轻或预防阿片类药物诱导型欣快症的方法，其包括向有需要的患者施用有效减轻或预防阿片类药物诱导型欣快症的量的丁丙诺啡。

在一些实施方案中，本发明是有关一种预防或治疗阿片类药物诱导型欣快症的方法，其包括向有需要的患者施用有效预防、最小化或治疗由施用治疗(例如止痛)有效量的另一阿片类药物所诱导的欣快症的量的丁丙诺啡，所述另一阿片类药物例如选自由以下组成的群组：氧可酮、吗啡、可待因(codeine)、羟吗啡酮、芬太尼(fentanyl)、氢可酮、氢吗啡酮、曲马朵(tramadol)、他喷他多(tapentadol)、美沙酮(methadone)、其药学上可接受的盐以及其混合物。在某些实施方案中，丁丙诺啡不会使得阿片类药物的治疗有效性(例如止痛有效性)基本降低、降低或提高。在其他实施方案中，丁丙诺啡维持阿片类药物的治疗有效性(例如止痛有效性)。在一些实施方案中，以亚止痛量，例如以当单独施用时不会引起止痛的量施用丁丙诺啡。应了解，在某些实施方案中，止痛作用降低，但其量不对向患者提供的止痛作用具有负面影响，例如患者不经历突发性疼痛。止痛作用的基本降低将对向患者提供的止痛作用具有负面影响，例如患者经历突发性疼痛。

在某些实施方案中，本发明是有关一种减轻或预防阿片类药物诱导型欣快症的方法，其包括向长期施用E_max大于约25％的阿片类药物(不是丁丙诺啡)的患者施用有效减轻或预防阿片类药物诱导型欣快症的量的丁丙诺啡。

在某些实施方案中，本发明是有关一种减轻或预防阿片类药物诱导型欣快症的方法，其包括向未接受过阿片类药物治疗的患者施用E_max大于约25％的阿片类药物(不是丁丙诺啡)以及有效减轻或预防阿片类药物诱导型欣快症的量的丁丙诺啡。

在某些实施方案中，本发明是有关一种减轻或预防阿片类药物诱导型欣快症的方法，其包括向有需要的患者同时施用(i)有效减轻或预防阿片类药物诱导型欣快症的量的丁丙诺啡，与(ii)另一阿片类药物。

在某些实施方案中，本发明是有关一种药盒，其包括(i)有效减轻或预防由另一阿片类药物诱导的阿片类药物诱导型欣快症的量的丁丙诺啡的单位剂量，以及(ii)有效治疗疼痛、腹泻、咳嗽或焦虑的量的另一阿片类药物的单位剂量。

在描述本发明时，如下文所示使用以下术语。除非上下文另外明显指示，否则如本文中所用的单数形式“一个/种(a/an)”和“所述”包括多个提及物。因此，举例来说，提及“阿片类药物”包括单一阿片类药物以及两种或更多种不同阿片类药物的混合物。

如本文所用，术语“治疗有效”是指产生所要治疗结果所需的药物量或药物施用速率。

如本文所用，术语“预防有效”是指产生所要预防结果所需的药物量或药物施用速率。

术语“患者”意指已经呈现暗示需要治疗的特定症状的临床表现，已针对某一病状被预防性或防治性治疗，或者已经被诊断患有要治疗的病状的受试者，特别是人。术语“受试者”包括术语“患者”的定义并且不排除在所有方面或关于特定病状完全正常的个体。

如本文所用，术语“有需要的患者”是指正在经历阿片类药物诱导型欣快症或易患阿片类药物诱导型欣快症(例如由于以往、现在或打算施用阿片类药物)的患者。

“药学上可接受的盐”包括但不限于无机酸盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，诸如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，诸如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，诸如精氨酸盐、天冬酰胺酸盐、谷氨酸盐等；金属盐，诸如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，诸如钙盐、镁盐等；以及有机胺盐，诸如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N′-二苯甲基乙二胺盐等。术语“丁丙诺啡”是指丁丙诺啡游离碱，以及其所有药学上可接受的盐、复合物、结晶形式、共晶体、水合物、溶剂合物以及混合物。在某些实施方案中，本发明中所用的丁丙诺啡为丁丙诺啡碱或其药学上可接受的盐(例如盐酸丁丙诺啡或乙酰丙酸丁丙诺啡)。术语“C_max”表示在给药间隔期间获得的最大血浆浓度。

术语“生物利用度”出于本发明的目的被定义为从剂型吸收药物(例如氧可酮)所达到的相关程度。生物利用度也被称为AUC(即在血浆浓度/时间曲线下的面积)。

术语“阿片类药物止痛剂”意指通过调节阿片类药物受体而产生止痛效果，而无论政府机构是否批准用于该目的的任何物质。该术语包括阿片类药物止痛剂的所有药物活性形式，包括所述药剂的游离碱形式及其所有药学上可接受的盐、复合物、结晶形式、共晶体、水合物、溶剂合物以及混合物，其中所述形式具有药物活性。

术语“阿片类药物诱导型欣快症”意指为了预期疗效而接受阿片类药物疗法的受试者或在误用阿片类药物期间的受试者所经历的生物奖赏(例如强烈的幸福、兴高采烈、愉快、狂喜、兴奋以及/或者高兴的感觉)。通常，预期效果为止痛。预期效果还可为治疗腹泻、咳嗽、焦虑(例如归因于呼吸急促)以及阿片类药物依赖性。与阿片类药物相关的生物奖赏可为提供药物寻求行为、药物滥用、习惯以及/或者非法使用阿片类药物制剂(例如控制释放盐酸氧可酮组合物)的动机时的一个因素。

术语“外周限制性阿片类药物止痛剂”意指通过调节外周阿片类药物受体而产生止痛效果(无论政府机构是否批准用于该目的)并且不会穿过或明显穿过血脑屏障的任何物质。该术语包括外周限制性阿片类药物止痛剂的所有药物活性形式，包括所述药剂的游离碱形式及其所有药学上可接受的盐、复合物、结晶形式、共晶体、水合物、溶剂合物以及混合物，其中所述形式具有药物活性。

术语“同时”意指一种药剂的剂量在另一药剂的给药间隔结束之前施用。举例来说，具有12小时给药间隔的阿片类药物止痛剂的剂量将与在另一阿片类药物止痛剂施用12小时内施用的丁丙诺啡剂量同时施用。

术语“E_max”意指相对于由μ激动剂标准物[D-Ala²，N-甲基-Phe⁴，Gly-ol⁵]-脑啡肽(a/k/a DAMGO)引发的效应，由化合物引发的最大μGTP效应(以％表示)。通常，E_max值度量化合物治疗或预防疼痛或腹泻的功效。

术语“未接受过阿片类药物治疗”是指患者没有每天接受阿片类药物止痛剂。

术语“阿片类药物耐受”意指患者长期每天接受阿片类药物止痛剂。

术语“首次施用”意指在对单个受试者、患者或健康受试者或受试者群体、患者群体或健康受试者群体开始疗法时的单次剂量。

术语“稳态”意指到达系统的药物量与离开系统的药物量大致相同。因此，在“稳态”下，患者的身体清除药物的速率与药物通过吸收至血流中而变得为患者全身可用的速率大致相同。

术语“亚止痛”意指药物(例如丁丙诺啡)当单独施用时在向患者施用后不会提供痛觉缺失感的剂量。亚止痛剂量不排除所述剂量可具有其他治疗性、防治性或药效动力学作用。

图式简单说明

图1为实施例1的结果的图示。

发明详述

丁丙诺啡常因其止痛性而被使用并且被配制成例如经皮贴片(丁丙诺啡经皮系统)以每小时提供5微克、10微克或20微克丁丙诺啡。被指定为用于管理长时间需要连续昼夜型阿片类药物止痛剂的患者的中度至重度慢性疼痛。处方信息陈述了已知因阿片类药物治疗而发生的欣快情绪为在临床试验中由患者报道的不良事件(＜1％)。借助于本发明，可以将减轻或预防以其他方式由另一阿片类药物诱导的欣快症的剂量向患者施用丁丙诺啡。

在某些实施方案中，施用通常对患者来说内源的分离型或合成阿片类药物(例如内啡肽或脑啡肽)可引起阿片类药物诱导型欣快症。在其他实施方案中，向患者施用对患者来说外源的另一阿片类药物(例如氧可酮、吗啡、可待因、羟吗啡酮、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、曲马朵、他喷他多、美沙酮或其药学上可接受的盐)可诱导阿片类药物诱导型欣快症。

在某些实施方案中，外周限制性阿片类药物，例如以任何合适的途径(例如肠胃外、皮下或肌肉内)施用对患者来说外源的外周限制性阿片类药物可诱导阿片类药物诱导型欣快症。

本发明中所用的外周限制性阿片类药物止痛剂(i)不会穿过血脑或(ii)不会明显穿过血脑屏障(即，以不足以提供药理作用的量穿过血脑屏障)。本发明中所用的阿片类药物止痛剂可为外周限制性的，这是归因于例如(i)具有离子电荷(阴离子或阳离子)、(ii)含有季胺、(iii)分子尺寸(例如蛋白质和肽)或者(iv)为p-糖蛋白底物。

在某些实施方案中，外周限制性阿片类药物止痛剂为洛哌丁胺(loperamide)或其药学上可接受的盐，或氟者雷法胺(frakefamide)或其药学上可接受的盐。

当外周限制性阿片类药物止痛剂为洛哌丁胺时，可皮下施用所述药剂，例如以约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.5mg/kg至约5mg/kg的量或以约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg或4mg/kg的量皮下施用。

在某些实施方案中，将丁丙诺啡与另一阿片类药物同时施用，并且丁丙诺啡用以减小、减轻、预防、最小化、抑制、改善或逆转可能另外与另一阿片类药物相关或由另一阿片类药物引起的阿片类药物诱导型欣快症。通常，以有效量施用另一阿片类药物以提供止痛作用。在其他实施方案中，以有效量施用另一阿片类药物以治疗腹泻、咳嗽、焦虑(例如归因于呼吸急促)或阿片类药物依赖性。在某些实施方案中，以亚止痛剂量但仍以有效量施用丁丙诺啡以减少、减轻、预防、最小化、抑制、改善或逆转可能另外与另一阿片类药物相关或由另一阿片类药物引起的阿片类药物诱导型欣快症。

接受本发明的丁丙诺啡疗法的患者可能为未接受过阿片类药物治疗的。未接受过阿片类药物治疗的患者可能在开始丁丙诺啡疗法之前已经开始用另一阿片类药物的疗法，或者其可能已经与丁丙诺啡疗法开始的同时开始用另一阿片类药物的疗法。在其他实施方案中，可在开始用另一阿片类药物的疗法之前开始丁丙诺啡疗法以提供防治作用。

或者，接受本发明的丁丙诺啡疗法的患者可能先前已被长期投用另一阿片类药物以致其现在具有阿片类药物耐受性。

可在患者开始显示阿片类药物诱导型欣快症的症状之后施用本发明的丁丙诺啡疗法。或者，可在患者开始用另一阿片类药物进行治疗之前或同时施用本发明的丁丙诺啡疗法，以减轻或避免可能另外因单独施用另一阿片类药物而发生的欣快症。

在某些实施方案中，在本发明的丁丙诺啡疗法之前、同时或之后施用的另一阿片类药物的E_max大于约25％、大于约40％、大于约50％、大于约60％、大于约70％、大于约80％或大于约90％。在某些实施方案中，E_max为约25％至约100％、约25％至约99％、约25％至约95％、约25％至约90％、约40％至约100％、约40％至约99％、约40％至约95％、约40％至约90％、约50％至约100％、约50％至约99％、约50％至约95％、约50％至约90％、约60％至约100％、约60％至约99％、约60％至约95％、约60％至约90％、约70％至约100％、约70％至约99％、约70％至约95％、约70％至约90％、约80％至约100％、约80％至约99％、约80％至约95％或约80％至约90％。

本发明中所施用的丁丙诺啡可选自由以下组成的群组：丁丙诺啡碱、其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物以及混合物。在一个实施方案中，以盐酸丁丙诺啡的形式施用丁丙诺啡。在另一实施方案中，以乙酰丙酸丁丙诺啡的形式施用丁丙诺啡。

可通过与另一阿片类药物相同的途径来施用根据本发明使用的丁丙诺啡。举例来说，可通过选自由以下组成的群组的相同途径来施用丁丙诺啡与另一阿片类药物：口服、经皮、舌下、经颊、鼻内、经直肠、皮下、肌肉内、静脉内以及肠胃外。

在替代性实施方案中，可通过与另一阿片类药物不同的途径来施用根据本发明使用的丁丙诺啡。举例来说，可通过选自由以下组成的群组的不同途径来独立施用丁丙诺啡和另一阿片类药物：口服、经皮、舌下、经颊、鼻内、经直肠、皮下、肌肉内、静脉内以及肠胃外。

本发明的施用途径的非限制性实例包括经皮丁丙诺啡与口服施用的另一阿片类药物；经皮丁丙诺啡与肠胃外施用的另一阿片类药物；经皮丁丙诺啡与鼻内施用的另一阿片类药物；经皮丁丙诺啡与舌下施用的另一阿片类药物；以及经皮丁丙诺啡与经皮施用的另一阿片类药物。

本发明的其他施用途径包括舌下丁丙诺啡与口服施用的另一阿片类药物；舌下丁丙诺啡与肠胃外施用的另一阿片类药物；舌下丁丙诺啡与鼻内施用的另一阿片类药物；舌下丁丙诺啡与舌下施用的另一阿片类药物；以及舌下丁丙诺啡与经皮施用的另一阿片类药物。

本发明的其他施用途径包括口服丁丙诺啡与口服施用的另一阿片类药物；口服丁丙诺啡与肠胃外施用的另一阿片类药物；口服丁丙诺啡与鼻内施用的另一阿片类药物；口服丁丙诺啡与舌下施用的另一阿片类药物；以及口服丁丙诺啡与经皮施用的另一阿片类药物。

本发明的其他施用途径包括肠胃外丁丙诺啡与口服施用的另一阿片类药物；肠胃外丁丙诺啡与肠胃外施用的另一阿片类药物；肠胃外丁丙诺啡与鼻内施用的另一阿片类药物；肠胃外丁丙诺啡与舌下施用的另一阿片类药物；以及肠胃外丁丙诺啡与经皮施用的另一阿片类药物。

在一个实施方案中，在经皮系统中施用丁丙诺啡以提供例如约24小时的给药间隔、约3天的给药间隔或约7天的给药间隔。

可将经皮丁丙诺啡系统配制成例如按以下速率施用丁丙诺啡：约0.001微克/小时至约50微克/小时、约0.01微克/小时至约40微克/小时、约0.05微克/小时至约30微克/小时、约0.1微克/小时至约20微克/小时或约0.5微克/小时至约10微克/小时。所述速率还可为例如约0.0001微克/小时至约50微克/小时、约0.001微克/小时至约40微克/小时、约0.001微克/小时至约30微克/小时、约0.001微克/小时至约20微克/小时或约0.001微克/小时至约10微克/小时。所述速率还可为例如约0.001微克/小时至约50微克/小时、约0.01微克/小时至约40微克/小时、约0.01微克/小时至约30微克/小时、约0.01微克/小时至约20微克/小时或约0.01微克/小时至约10微克/小时

在其他实施方案中，可将经皮丁丙诺啡系统配制成例如按以下速率施用丁丙诺啡：约0.001微克/小时至约5微克/小时、约0.01微克/小时至约4微克/小时、约0.05微克/小时至约3微克/小时、约0.1微克/小时至约2微克/小时或约0.5微克/小时至约1微克/小时。所述速率还可为例如约0.0001微克/小时至约5微克/小时、约0.001微克/小时至约4微克/小时、约0.001微克/小时至约3微克/小时、约0.001微克/小时至约2微克/小时或约0.001微克/小时至约1微克/小时。所述速率还可为例如约0.001微克/小时至约5微克/小时、约0.01微克/小时至约4微克/小时、约0.01微克/小时至约3微克/小时、约0.01微克/小时至约2微克/小时或约0.01微克/小时至约1微克/小时

在其他实施方案中，可将经皮丁丙诺啡系统配制成例如按以下速率施用丁丙诺啡：约50微克/小时、约40微克/小时、约30微克/小时、约20微克/小时、约10微克/小时、约5微克/小时、约4微克/小时、约3微克/小时、约2微克/小时、约1微克/小时、约0.5微克/小时、约0.1微克/小时、约0.05微克/小时、约0.01微克/小时、约0.001微克/小时或约0.0001微克/小时。

在一个实施方案中，舌下施用丁丙诺啡。可将丁丙诺啡配制成舌下制剂以提供例如约0.25小时的给药间隔、约0.5小时的给药间隔、约1小时的给药间隔、约2小时的给药间隔、约3小时的给药间隔、约4小时的给药间隔、约6小时的给药间隔、约8小时的给药间隔、约12小时的给药间隔或约24小时的给药间隔。

可将舌下丁丙诺啡制剂配制成例如按以下剂量施用丁丙诺啡：约0.0001mg至约20mg、约0.001mg至约10mg、约0.01mg至约8mg、约.05mg至约6mg、约0.1mg至约5mg、约0.5mg至约4mg或约1mg至约2mg。舌下制剂还可按以下剂量施用：例如约0.0001mg至约12mg、约0.0001mg至约16mg、约0.001mg至约8mg、约0.001mg至约6mg、约0.001mg至约5mg或约0.001mg至约4mg或约0.001mg至约2mg。

在一个实施方案中，以口服剂型施用丁丙诺啡以提供例如约4小时、约6小时、约8小时、约12小时或约24小时的给药间隔。

可将口服丁丙诺啡剂型配制成例如按以下剂量施用丁丙诺啡：小于约500mg、小于约400mg、小于约350mg、小于约300mg、小于约250mg、小于约200mg、小于约150mg、小于约100mg、小于约90mg、小于约80mg、小于约70mg、小于约60mg、小于约50mg、小于约40mg、小于约30mg、小于约20mg、小于约10mg、小于约9mg、小于约8mg、小于约7mg、小于约6mg、小于约5mg、小于约4mg、小于约3mg、小于约2mg、小于约1mg、小于约0.9mg、小于约0.8mg、小于约0.7mg、小于约0.6mg、小于约0.5mg、小于约0.4mg、小于约0.3mg、小于约0.2mg、小于约0.1mg或小于约0.01mg。在某些实施方案中，所述口服剂型可按至少约.0001mg、至少约.001mg、至少约.01mg或至少约.1mg的剂量施用丁丙诺啡。

在其他实施方案中，可将口服丁丙诺啡剂型配制成例如按以下剂量施用丁丙诺啡：约1mg至约500mg、约1mg至约400mg、约1mg至约350mg、约1mg至约300mg、约1mg至约250mg、约1mg至约200mg、约1mg至约150mg、约1mg至约100mg、约1mg至约90mg、约1mg至约80mg、约1mg至约70mg、约1mg至约60mg、约1mg至约50mg、约1mg至约40mg或约1mg至约30mg。

在其他实施方案中，可将口服丁丙诺啡剂型配制成例如按以下剂量施用丁丙诺啡：约30mg至约500mg、约30mg至约400mg、约30mg至约350mg、约30mg至约300mg、约30mg至约250mg、约30mg至约200mg、约30mg至约150mg、约30mg至约100mg、约30mg至约90mg、约30mg至约80mg、约30mg至约70mg、约30mg至约60mg、约30mg至约50mg或约30mg至约40mg。

在其他实施方案中，可将口服丁丙诺啡剂型配制成例如按以下剂量施用丁丙诺啡：约0.0001mg至约30mg、约0.001mg至约30mg、约0.01mg至约30mg、约0.1mg至约30mg、约0.2mg至约30mg、约0.3mg至约30mg、约0.4mg至约30mg、约0.5mg至约30mg、约0.6mg至约30mg、约0.7mg至约30mg、约0.8mg至约30mg、约0.9mg至约30mg、约2mg至约30mg、约3mg至约30mg、约4mg至约30mg、约5mg至约30mg、约6mg至约30mg、约7mg至约30mg、约8mg至约30mg、约9mg至约30mg或约10mg至约30mg。

在其他实施方案中，可将口服丁丙诺啡剂型配制成例如按以下剂量施用丁丙诺啡：约3mg至约500mg、约3mg至约400mg、约3mg至约350mg、约3mg至约300mg、约3mg至约250mg、约3mg至约200mg、约3mg至约150mg、约3mg至约100mg、约3mg至约90mg、约3mg至约80mg、约3mg至约70mg、约3mg至约60mg、约3mg至约50mg、约3mg至约40mg、约3mg至约30mg、约3mg至约20mg或约3mg至约10mg。

在其他实施方案中，可将口服丁丙诺啡剂型配制成例如按以下剂量施用丁丙诺啡：约0.0001mg至约3mg、约0.001mg至约3mg、约0.01mg至约3mg、约0.1mg至约3mg、约0.2mg至约3mg、约0.3mg至约3mg、约0.4mg至约3mg、约0.5mg至约3mg、约0.6mg至约3mg、约0.7mg至约3mg、约0.8mg至约3mg、约0.9mg至约3mg、约1mg至约3mg或约2mg至约3mg。

在某些实施方案中，按以下量口服施用丁丙诺啡：约0.0001mg至约500mg、约0.001mg至约500mg、约0.01mg至约500mg、约0.1mg至约500mg、约0.1mg至约400mg、约0.1mg至约300mg、约0.1mg至约200mg、约0.1mg至约100mg、约0.1mg至约90mg、约0.1mg至约80mg、约0.1mg至约70mg、约0.1mg至约60mg、约0.1mg至约50mg、约0.1mg至约40mg、约0.1mg至约30mg、约0.1mg至约20mg、约0.1mg至约10mg或约0.1mg至约5mg。

可通过任何途径(例如口服或经皮或皮下)施用本发明的丁丙诺啡以在稳态下提供例如约.0001mg/kg至约1mg/kg、约.001mg/kg至约1mg/kg、约.005mg/kg至约0.5mg/kg或约.05mg/kg至约0.1mg/kg。在其他实施方案中，可通过任何途径(例如口服)施用本发明的丁丙诺啡以在稳态下提供例如约1mg/kg、约0.5mg/kg、约0.1mg/kg、约.05mg/kg、约.005mg/kg、约.001mg/kg或约.0001mg/kg。丁丙诺啡的施用可持续任何合适的时间，例如持续另一阿片类药物疗法的整个持续时间或持续另一阿片类药物疗法的整个持续时间的一部分。

可通过任何途径(例如口服或经皮或皮下)施用本发明的丁丙诺啡以在首次施用之后或在稳态下提供例如约0.0001ng/ml至约15ng/ml、约0.001ng/ml至约15ng/ml、约0.005ng/ml至约12ng/ml、约0.05ng/ml至约10ng/ml、约0.05ng/ml至约1ng/ml、约0.05ng/ml至约0.5ng/ml、约0.5ng/ml至约8ng/ml、约1.0ng/ml至约5ng/ml或约2ng/ml至约4ng/ml的C_max。

在其他实施方案中，可通过任何途径(例如口服或经皮或皮下)施用本发明的丁丙诺啡以在首次施用之后或在稳态下提供例如约0.0001ng/ml、约.001ng/ml、约0.01ng/ml、约0.1ng/ml、约1ng/ml、约2ng/ml、约3ng/ml、约4ng/ml或约5ng/ml的C_max。

在其他实施方案中，可通过任何途径(例如口服或经皮或皮下)施用本发明的丁丙诺啡以在首次施用之后或在稳态下提供例如小于约5ng/ml、小于约4ng/ml、小于约3ng/ml、小于约2ng/ml、小于约1ng/ml、小于约0.1ng/ml、小于约0.01ng/ml、小于约0.001ng/ml或小于约0.0001ng/ml的C_max。在某些实施方案中，C_max为例如至少约0.0001ng/ml、至少约0.001ng/ml、至少约0.01ng/ml或至少约0.1ng/ml。在其他实施方案中，C_max为例如至少约0.0001ng/ml至约5ng/ml、至少约0.001ng/ml至约4ng/ml、至少约0.01ng/ml至约3ng/ml或至少约0.1ng/ml至约2ng/ml。在另一实施方案中

在其他实施方案中，可通过任何途径(例如口服或经皮或皮下)施用本发明的丁丙诺啡以在首次施用之后或在稳态下提供例如约0.001ng/ml*小时至约100ng/ml*小时、约0.01ng/ml*小时至约100ng/ml*小时、约0.1ng/ml*小时至约75ng/ml*小时、约1.0ng/ml*小时至约50ng/ml*小时、约5.0ng/ml*小时至约40ng/ml*小时或约10ng/ml*小时至约30ng/ml*小时的AUC。

在某些实施方案中，口服施用丁丙诺啡并且在无循环血浆水平或血浆水平低于检测极限的情况下减轻或预防阿片类药物诱导型欣快症。

可通过任何合适的施用途径，诸如经皮、舌下、经颊、口服、皮下、肌肉内或通过肠胃外储库型注射来获得本文所公开的稳态或首次施用AUC和C_max值。可通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来施用丁丙诺啡的储库型注射剂。在这些制剂中，通过用合适的聚合物质或疏水物质(例如聚乳酸乙醇酸)、离子交换树脂配制，或者以微溶衍生物(例如微溶盐)形式来控制丁丙诺啡的释放。优选地，储库型注射剂提供约1天至约3个月或约3天、约7天、约10天、约14天、约21天、约1个月、约6周或约2个月的给药间隔。

另一阿片类药物可选自由以下组成的群组：阿芬太尼(alfentanil)、烯丙罗定(allylprodine)、阿法罗定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苄吗啡、贝齐米特(bezitramide)、布托啡诺(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因、地素吗啡(desomorphine)、右吗拉胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、二乙酰吗啡(diamorphone)、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙朵(dimenoxadol)、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、吗苯丁酯(dioxaphetyl butyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁烯、乙基吗啡、依托尼秦(etonitazene)、芬太尼、海洛因(heroin)、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶(hydroxypethidine)、异美沙酮、凯托米酮(ketobemidone)、左啡诺(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、哌替啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮、美托酮(metopon)、吗啡、麦罗啡(myrophine)、纳布啡(nalbuphine)、罂粟碱(narceine)、尼可吗啡(nicomorphine)、去甲左啡诺(norlevorphanol)、去甲美沙酮、烯丙吗啡(nalorphine)、去甲吗啡、诺匹哌酮(norpipanone)、阿片、氧可酮、羟吗啡酮、阿片全碱(papaveretum)、喷他佐辛(pentazocine)、苯吗庚酮(phenadoxone，)、非诺啡烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米诺定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普罗庚嗪(proheptazine)、三甲利定(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙吡兰(propiram)、丙氧芬(propoxyphene)、舒芬太尼(sufentanil)、他喷他多、替利定(tilidine)、曲马朵，其药学上可接受的盐以及其混合物。

在某些实施方案中，另一阿片类药物激动剂选自由以下组成的群组：可待因、芬太尼、氢吗啡酮、氢可酮、美沙酮、氧可酮、二氢可待因、二氢吗啡、吗啡、曲马朵、羟吗啡酮，其药学上可接受的盐以及其混合物。

在某些实施方案中，另一阿片类药物为氧可酮或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，另一阿片类药物为氢可酮或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，另一阿片类药物为氢吗啡酮或其药学上可接量的盐。

在某些实施方案中，另一阿片类药物为羟吗啡酮或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，另一阿片类药物为吗啡或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，另一阿片类药物为芬太尼或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，另一阿片类药物为美沙酮或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，另一阿片类药物为他喷他多或其药学上可接受的盐。

可将另一阿片类药物配制成游离碱形式，或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐、硫酸盐或重酒石酸盐)。

可将另一阿片类药物作为经皮贴片、液体口服剂型或作为固体口服剂型以立即或控制释放形式来施用。

可用控制释放形式以例如约8小时、约12小时或约24小时的给药间隔施用另一阿片类药物。或者可用立即释放形式以例如约2小时、约4小时、约6小时或约8小时的给药间隔施用另一阿片类药物。在本发明中可单独或与非阿片类药物止痛剂，诸如非类固醇抗炎药(“NSAID”)(例如对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯酚酸或COX-2抑制剂)组合使用呈控制释放形式或立即释放形式的另一阿片类药物。除另一阿片类药物以外，某些组合产物还可含有约200mg至约800mg对乙酰氨基酚(例如约325mg、约500mg或约650mg)；约200mg至约800mg阿司匹林(例如约325mg或约500mg)；或约200mg至约1000mg布洛芬(例如约200mg、约400mg、约600mg或约800mg)。

呈控制释放形式的另一阿片类药物可为量为例如每单位剂量约10mg至约160mg的盐酸氧可酮。在具体实施方案中，每一单位剂量可提供约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约100mg、约120mg或约160mg的量的盐酸氧可酮。本发明中所用的控制释放盐酸氧可酮可为可从PurduePharma商购获得的(盐酸氧可酮缓释片剂)。呈立即释放形式的盐酸氧可酮的量可为约2.5mg至约50mg、约2.5mg、约4.5mg；约4.8355mg；约5mg、约7.5mg、约10mg、约15mg、约20mg或约30mg。本发明中所用的立即释放盐酸氧可酮可为(对乙酰氨基酚、盐酸氧可酮)；(对乙酰氨基酚、盐酸氧可酮)；(对乙酰氨基酚、盐酸氧可酮)；(对乙酰氨基酚、盐酸氧可酮)；(对乙酰氨基酚、盐酸氧可酮)；(阿司匹林、盐酸氧可酮)；(对乙酰氨基酚、盐酸氧可酮)；或(盐酸氧可酮)。

呈控制释放形式的另一阿片类药物可为量为例如每单位剂量约100mg至约300mg的盐酸曲马朵。在具体实施方案中，每一单位剂量可提供约100mg、约150mg、约200mg、约250mg或约300mg的量的盐酸曲马朵。本发明中所用的盐酸曲马朵可为(盐酸曲马朵缓释胶囊)；(盐酸曲马朵缓释片剂)；或Ultram(盐酸曲马朵缓释胶囊)。呈立即释放形式的盐酸曲马朵的量可为约2.5mg至约100mg、约25mg、约37.5mg或约50mg。本发明中所用的立即释放盐酸曲马朵可为(对乙酰氨基酚、盐酸曲马朵)；或Rybix(盐酸曲马朵口服崩解片剂)。

呈控制释放形式的另一阿片类药物可为量为例如每单位剂量约5mg至约40mg的盐酸羟吗啡酮。在具体实施方案中，每一单位剂量可提供约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg或约40mg的量的盐酸羟吗啡酮。本发明中所用的盐酸羟吗啡酮可为Opana(盐酸羟吗啡酮缓释片剂)。呈立即释放形式的盐酸羟吗啡酮的量可为约2.5mg至约50mg、约2.5mg、约5mg；约10mg、约15mg、约20mg或约30mg。本发明中所用的立即释放盐酸羟吗啡酮可为(盐酸羟吗啡酮)。

呈控制释放形式的另一阿片类药物可为量为例如每单位剂量约2mg至约200mg的重酒石酸氢可酮。在具体实施方案中，每一单位剂量可提供约10mg、约150mg、约20mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg或约120mg的量的重酒石酸氢可酮。本发明中所用的控制释放重酒石酸氢可酮可为可从Purdue Pharma商购获得的(重酒石酸氢可酮缓释片剂)或Zohydro(重酒石酸氢可酮缓释胶囊)。呈立即释放形式的重酒石酸氢可酮的量可为约2.5至约20mg、约2.5mg、约5mg；约7.5mg、约10mg、约12.5mg或约15mg。本发明中所用的立即释放重酒石酸氢可酮可为(对乙酰氨基酚、重酒石酸氢可酮)；(对乙酰氨基酚、重酒石酸氢可酮)；(对乙酰氨基酚、重酒石酸氢可酮)；(对乙酰氨基酚、重酒石酸氢可酮)或(布洛芬、重酒石酸氢可酮)。

呈控制释放形式的另一阿片类药物可为量为例如每单位剂量约2mg至约200mg的硫酸吗啡。在具体实施方案中，每一单位剂量可提供约10mg、约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约45mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约120mg、约130mg、约150mg或约200mg的量的硫酸吗啡。本发明中所用的硫酸吗啡可为(硫酸吗啡缓释胶囊)；(硫酸吗啡缓释胶囊)；或MS(硫酸吗啡缓释片剂)。

呈控制释放形式的另一阿片类药物可为量为例如每单位剂量约2mg至约200mg的盐酸氢吗啡酮。在具体实施方案中，每一单位剂量可提供约8mg、约12mg、约16mg、约32mg、约64mg或约128mg、约20mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg或约120mg的量的盐酸氢吗啡酮。本发明中所用的盐酸氢吗啡酮可为(盐酸氢吗啡酮缓释片剂)；或(盐酸氢吗啡酮缓释胶囊)。呈立即释放形式的盐酸氢吗啡酮的量可为约1mg至约10mg、约2mg、约4mg或约8mg。本发明中所用的立即释放盐酸氢吗啡酮可为(盐酸氢吗啡酮口服片剂)。

呈控制释放形式的另一阿片类药物可为量为例如每单位剂量约2mg至约400mg的盐酸他喷他多。在具体实施方案中，每一单位剂量可提供约50mg、约100mg、约150mg或约250mg的量的盐酸他喷他多。本发明中所用的他喷他多可为Nucynta(他喷他多缓释口服片剂)。呈立即释放形式的盐酸他喷他多的量可为约2mg至约150mg、约50mg、约75mg或约100mg。本发明中所用的立即释放盐酸他喷他多可为(他喷他多口服片剂)。

另一阿片类药物可为安置在经皮系统中的芬太尼，所述经皮系统以例如约12.5微克/小时；约25微克/小时；约50微克/小时；约75微克/小时或约100微克/小时的量递送芬太尼。本发明中所用的芬太尼可为(芬太尼膜，缓释)。

另一阿片类药物可为美沙酮，例如量为例如每单位剂量约2.5mg至约100mg的盐酸美沙酮。在具体实施方案中，每一单位剂量可提供约2.5mg、约5mg、约10mg、约20mg、约40mg或约50mg的量的盐酸美沙酮。剂型可为口服固体剂型(例如片剂或胶囊)、溶液、悬浮液或肠胃外剂型。本发明中所用的美沙酮可为(盐酸美沙酮片剂)；(盐酸美沙酮片剂)；或(盐酸美沙酮片剂)。美沙酮可为用于口服用途的液体浓缩物(例如10mg/mL)、可注射溶液(例如10mg/mL)、口服溶液(例如10mg/5mL或5mg/5mL)、口服悬浮液用片剂(例如40mg)或口服片剂(例如5mg或10mg)。

在某些实施方案中，丁丙诺啡与另一阿片类药物的日剂量比率为例如小于约1∶5(w/w)、小于约1∶10(w/w)、小于约1∶25(w/w)、小于约1∶50(w/w)、小于约1∶75(w/w)、小于约1∶100(w/w)、小于约1∶150(w/w)、小于约1∶200(w/w)、小于约1∶250(w/w)、小于约1∶500(w/w)、小于约1∶600(w/w)、小于约1∶700(w/w)、小于约1∶850(w/w)、小于约1∶1000(w/w)或小于约1∶10,000(w/w)。在其他实施方案中，丁丙诺啡与另一阿片类药物的日剂量比率为例如至少1∶10,000(w/w)、至少约1∶1000(w/w)、至少约1∶850(w/w)、至少1∶700(w/w)、至少约1∶600(w/w)或至少约1∶500(w/w)。在替代性实施方案中，丁丙诺啡与另一阿片类药物的日剂量比率为例如约1∶5(w/w)至约1∶10,000(w/w)、约1∶5(w/w)至约1∶8,000(w/w)、约1∶5(w/w)至约1∶5,000(w/w)、约1∶5(w/w)至约1∶2,000(w/w)、约1∶5(w/w)至约1∶1000(w/w)、约1∶5(w/w)至约1∶850(w/w)、约1∶5(w/w)至约1∶700(w/w)、约1∶5(w/w)至约1∶600(w/w)、约1∶5(w/w)至约1∶500(w/w)、约1∶5(w/w)至约1∶400(w/w)、约1∶5(w/w)至约1∶200(w/w)、约1∶5(w/w)至约1∶100(w/w)、约1∶5(w/w)至约1∶80(w/w)、约1∶5(w/w)至约1∶50(w/w)或约1∶5(w/w)至约1∶25(w/w)。

在某些实施方案中，以约5微克/小时或更小的速率(例如约.0001微克/小时至约5微克/小时，例如约.001微克/小时至约4微克/小时、约.01微克/小时至约3微克/小时、约.1微克/小时至约2微克/小时)经皮施用丁丙诺啡，同时以约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约100mg、约120mg或约160mg的单位剂量施用口服控制释放盐酸氧可酮。优选地，丁丙诺啡给药间隔为约3天或约7天并且氧可酮给药间隔为约12小时。

在某些实施方案中，以约5微克/小时或更小的速率(例如约.0001微克/小时至约5微克/小时)经皮施用丁丙诺啡，同时以约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg或约40mg的单位剂量施用口服控制释放盐酸羟吗啡酮。优选地，丁丙诺啡给药间隔为约3天或约7天并且羟吗啡酮给药间隔为约12小时。

在某些实施方案中，以约5微克/小时或更小的速率(例如约.0001微克/小时至约5微克/小时)经皮施用丁丙诺啡，同时以约20mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg或约120mg的单位剂量施用口服控制释放重酒石酸氢可酮。优选地，丁丙诺啡给药间隔为约3天或约7天并且氢可酮给药间隔为约12小时或约24小时。

在某些实施方案中，以约5微克/小时或更小的速率(例如约.0001微克/小时至约5微克/小时)经皮施用丁丙诺啡，同时以约15mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg、约120mg或约200mg的单位剂量施用口服控制释放硫酸吗啡。优选地，丁丙诺啡给药间隔为约3天或约7天并且吗啡给药间隔为约12小时或约24小时。

在某些实施方案中，以约5微克/小时或更小的速率(例如约.0001微克/小时至约5微克/小时)经皮施用丁丙诺啡，同时以约8mg、约12mg、约16mg、约32mg、约64mg或约128mg的单位剂量施用口服控制释放盐酸氢吗啡酮。优选地，丁丙诺啡给药间隔为约3天或约7天并且氢吗啡酮给药间隔为约12小时。

在某些实施方案中，以约5微克/小时或更小的速率(例如约.0001微克/小时至约5微克/小时)经皮施用丁丙诺啡，同时以约12.5微克/小时；约25微克/小时；约50微克/小时；约75微克/小时或约100微克/小时的速率经皮施用芬太尼。优选地，丁丙诺啡给药间隔为约3天或约7天并且芬太尼给药间隔为约3天或7天。

在某些实施方案中，在口服施用另一阿片类药物的同时口服施用丁丙诺啡。丁丙诺啡可呈与另一阿片类药物相同的口服剂型或者可呈与另一阿片类药物分开的口服剂型。

在某些实施方案中，按以下量口服施用丁丙诺啡：约5mg或更少(例如约0.0001mg至约5mg)、约4mg或更少(例如约0.0001mg至约4mg)、约2mg或更少(例如约0.0001mg至约2mg)、约1mg或更少(例如约0.0001mg至约1mg)、约0.5mg或更少(例如约0.0001mg至约0.5mg)、约0.25mg或更少(例如约0.0001mg至约0.25mg)或约0.1mg或更少(例如约0.0001mg至约.01mg)，同时以10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约100mg、约120mg或约160mg的单位剂量施用口服控制释放盐酸氧可酮。优选地，丁丙诺啡给药间隔为约12小时或约24小时并且氧可酮给药间隔为约12小时。

在某些实施方案中，按以下量口服施用丁丙诺啡：约5mg或更少(例如约0.0001mg至约5mg)、约4mg或更少(例如约0.0001mg至约4mg)、约2mg或更少(例如约0.0001mg至约2mg)、约1mg或更少(例如约0.0001mg至约1mg)、约0.5mg或更少(例如约0.0001mg至约0.5mg)、约0.25mg或更少(例如约0.0001mg至约0.25mg)或约0.1mg或更少(例如约0.0001mg至约0.01mg)，同时以约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg或约40mg的单位剂量施用口服控制释放盐酸羟吗啡酮。优选地，丁丙诺啡给药间隔为约12小时或约24小时，并且羟吗啡酮给药间隔为约12小时。

在某些实施方案中，按以下量口服施用丁丙诺啡：约5mg或更少(例如约0.0001mg至约5mg)、约4mg或更少(例如约0.0001mg至约4mg)、约2mg或更少(例如约0.0001mg至约2mg)、约1mg或更少(例如约0.0001mg至约1mg)、约0.5mg或更少(例如约0.0001mg至约0.5mg)、约0.25mg或更少(例如约0.0001mg至约0.25mg)或约0.1mg或更少(例如约0.0001mg至约0.01mg)，同时以约20mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg或约120mg的单位剂量施用口服控制释放重酒石酸氢可酮。优选地，丁丙诺啡给药间隔为约12小时或约24小时，并且氢可酮给药间隔为约12小时或约24小时。

在某些实施方案中，按以下量口服施用丁丙诺啡：约5mg或更少(例如约.0001mg至约5mg)、约4mg或更少(例如约0.0001mg至约4mg)、约2mg或更少(例如约0.0001mg至约2mg)、约1mg或更少(例如约0.000l mg至约1mg)、约0.5mg或更少(例如约0.0001mg至约0.5mg)、约0.25mg或更少(例如约0.0001mg至约0.25mg)或约0.1mg或更少(例如约0.0001mg至约.01mg)，同时以约15mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg、约120mg或约200mg的单位剂量施用口服控制释放硫酸吗啡。优选地，丁丙诺啡给药间隔为约12小时或约24小时，并且吗啡给药间隔为约12小时或约24小时。

在某些实施方案中，按以下量口服施用丁丙诺啡：约5mg或更少(例如约0.0001mg至约5mg)、约4mg或更少(例如约0.0001mg至约4mg)、约2mg或更少(例如约0.0001mg至约2mg)、约1mg或更少(例如约0.0001mg至约1mg)、约0.5mg或更少(例如约0.0001mg至约0.5mg)、约0.25mg或更少(例如约0.0001mg至约0.25mg)或约0.1mg或更少(例如约0.0001mg至约.01mg)，同时以约8mg、约12mg、约16mg、约32mg、约64mg或约128mg的单位剂量施用口服控制释放盐酸氢吗啡酮。优选地，丁丙诺啡给药间隔为约12小时或约24小时，并且氢吗啡酮给药间隔为约12小时。

在某些实施方案中，按以下量口服施用丁丙诺啡：约5mg或更少(例如约0.0001mg至约5mg)、约4mg或更少(例如约0.0001mg至约4mg)、约2mg或更少(例如约0.0001mg至约2mg)、约1mg或更少(例如约0.0001mg至约1mg)、约0.5mg或更少(例如约0.0001mg至约0.5mg)、约0.25mg或更少(例如约0.0001mg至约0.25mg)或约0.1mg或更少(例如约0.0001mg至约.01mg)，同时以约12.5微克/小时；约25微克/小时；约50微克/小时；约75微克/小时或约100微克/小时的量经皮施用芬太尼。优选地，丁丙诺啡给药间隔为约12小时或约24小时并且芬太尼给药间隔为约3或7天。

可将丁丙诺啡与另一阿片类药物两者均配制成提供(i)从相同或不同口服剂型立即释放或(ii)从相同或不同剂型控制释放。

在替代性实施方案中，可将丁丙诺啡配制成用于从相同或不同口服剂型立即释放，并且可将另一阿片类药物配制成用于从相同或不同口服剂型控制释放。

在其他实施方案中，可将丁丙诺啡配制成用于从相同或不同口服剂型控制释放，并且可将另一阿片类药物配制成用于从相同或不同口服剂型立即释放。

优选地，含有丁丙诺啡、另一阿片类药物或两种药剂的口服剂型呈片剂或胶囊形式。

在含有两种药剂的制剂中，丁丙诺啡和另一阿片类药物可在片剂或胶囊中混合、共混或混杂在一起。

在片剂制剂中，核心可含有丁丙诺啡，所述丁丙诺啡层叠有另一阿片类药物的涂层。或者，核心可含有另一阿片类药物，所述另一阿片类药物层叠有丁丙诺啡涂层。在其他实施方案中，制剂可呈层状布置以使丁丙诺啡和另一阿片类药物在至少双层片剂中层化。

在胶囊制剂中，药剂可在同一多微粒制剂中或在含于药学上可接受的胶囊(例如明胶胶囊)中的独立多微粒制剂中。多微粒制剂的组分可呈含有层叠有另一阿片类药物的涂层的丁丙诺啡的核心的形式。或者，多微粒制剂的组分可呈含有层叠有丁丙诺啡涂层的另一阿片类药物的核心的形式。在其他实施方案中，胶囊可包含含有丁丙诺啡与另一阿片类药物的颗粒或散剂共混物，或者各自含有丁丙诺啡或另一阿片类药物的独立颗粒或散剂。

在口服制剂中，可将丁丙诺啡和/或另一阿片类药物配制成提供延迟释放以靶向在胃肠道中具体部位(例如肠或结肠)的释放。适当时可用片剂上的肠溶衣、多微粒、胶囊或任何其他剂型或剂型组分来实现延迟释放。可用于使丁丙诺啡和/或另一阿片类药物延迟释放的肠溶材料包括例如虫胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物以及玉米蛋白。

本发明进一步涵盖药盒，所述药盒可将与另一阿片类药物同时施用丁丙诺啡以预防或减轻阿片类药物诱导型欣快症简化。本发明的典型药盒包含单位剂型的丁丙诺啡和单位剂型的另一阿片类药物。

在一个实施方案中，药盒包括保存至少一个单位剂量的丁丙诺啡的一个容器以及保存至少一个单位剂量的另一阿片类药物的另一容器。所述药盒可进一步包括指示丁丙诺啡预防或减轻阿片类药物诱导型欣快症的使用的标签或印刷说明书。

本发明的药盒可进一步包括适用于施用单位剂型的装置。此种装置的实例包括但不限于注射器、点滴袋、贴片、吸入器以及灌肠袋。

在一个实施方案中，在药盒中包括呈经皮贴片形式的丁丙诺啡，所述经皮贴片例如适于与单位剂量的量的控制或立即释放阿片类药物(例如盐酸氧可酮、重酒石酸氢可酮或盐酸羟吗啡酮)一起每3天或每7天施用，持续相等的时间段。举例来说，本发明的药盒可包括7天经皮丁丙诺啡贴片和14天控制释放盐酸氧可酮片剂(要每12小时施用)。本发明的药盒可包括丁丙诺啡制剂与如本文所公开的另一阿片类药物制剂的任何组合。当药盒中包括口服固体剂型时，可将制剂容纳于泡罩包装中。

丁丙诺啡的量可(i)不使另一阿片类药物的止痛有效性降低，或(ii)不使另一阿片类药物的止痛有效性基本降低，(iii)与施用单独的另一阿片类药物相比使痛觉缺失感增加，或维持另一阿片类药物的治疗有效性(例如止痛有效性)。丁丙诺啡的量也可(i)使另一阿片类药物的止痛有效性降低，或(ii)使另一阿片类药物的止痛有效性基本降低，或(iii)与施用单独的另一阿片类药物相比不使痛觉缺失感增加。在使用另一阿片类药物来获得止痛作用时，优选的是丁丙诺啡保持另一阿片类药物的止痛有效性或不对其具有负面影响。

与预防或减轻阿片类药物诱导型欣快症的丁丙诺啡浓度相比，负面影响同时施用的另一阿片类药物的止痛功效的丁丙诺啡浓度取决于同时施用的另一阿片类药物的特性。优选地，各浓度之间的分离窗足够使丁丙诺啡有效预防或减轻阿片类药物诱导型欣快症，而不会负面影响另一阿片类药物的止痛功效，或者无意获得负面影响另一阿片类药物的止痛功效的浓度的风险极低。举例来说，氧可酮可具有足够的窗，从而可实现用丁丙诺啡预防或减轻阿片类药物诱导型欣快症，而氧可酮的止痛作用减小的可能性降低。

在优选实施方案中，影响同时施用的另一阿片类药物的止痛功效的丁丙诺啡的最小浓度为预防或减轻阿片类药物诱导型欣快症的丁丙诺啡浓度的约1000倍、约750倍、约500倍、约250倍或约100倍。在其他实施方案中，影响同时施用的另一阿片类药物的止痛有效性的丁丙诺啡的最小浓度为预防或减轻阿片类药物诱导型欣快症的丁丙诺啡的最小浓度的约90倍、约80倍、约70倍、约60倍、约50倍、约40倍、约30倍、约20倍、约10倍、约5倍或约2倍。在一些实施方案中，影响同时施用的另一阿片类药物的止痛功效的丁丙诺啡的最小浓度为预防或减轻阿片类药物诱导型欣快症的丁丙诺啡的最小浓度的约2至约250倍、约10至约175倍、约25至约150倍、约50至约125倍或约75至约100倍。

丁丙诺啡和另一阿片类药物的配制

可将丁丙诺啡和/或另一阿片类药物作为包含药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物的组分来施用。可将丁丙诺啡和/或另一阿片类药物配制成(i)预期用于不同施用途径的独立制剂，(ii)预期用于相同施用途径的独立制剂，或(iii)要通过相同施用途径一起施用的同一制剂中。可通过如由执业医师决定的任何适当的途径来施用药物组合物。施用方法可包括皮内、肌肉内、腹膜内、肠胃外、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、经颊、脑内、阴道内、经皮、经粘膜、经直肠、吸入或表面(特别是通过皮肤)。

本发明的药物组合物可采用以下形式：溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、丸粒、多微粒、胶囊、含有液体的胶囊、含有散剂的胶囊、含有多微粒的胶囊、含片、持续释放制剂、栓剂、气雾剂、喷雾剂或任何其他适合使用的形式。在一个实施方案中，组合物呈胶囊形式(参见例如美国专利号5,698,155)。Remington′s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro编，第19版.1995)中描述了合适的药物组合物和组合物中所用的药物赋形剂的其他实例，所述参考文献以引用的方式并入本文中。

本发明的药物组合物优选包含合适量的药学上可接受的赋形剂以向患者提供适当施用形式。此种药物赋形剂可为稀释剂、悬浮剂、增溶剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、助流剂、防腐剂、着色剂、润滑剂等。药物赋形剂可为液体，诸如水或油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物赋形剂可为盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。另外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂以及着色剂。在一个实施方案中，当向患者施用时，药学上可接受的赋形剂为无菌的。当静脉内施用药物组合物时，水为尤其适用的赋形剂。盐溶液和右旋糖以及甘油水溶液也可用作液体赋形剂，特别是对于可注射溶液。合适的药物赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。本发明的组合物还可含有较少量的湿润剂或乳化剂，或pH值缓冲剂。Handbook of Pharmaceutical Excipients，AmericanPharmaceutical Association(1986)中描述了可用于配制口服剂型的药学上可接受的载体和赋形剂的具体实例。

在某些实施方案中，将药物组合物配制成用于口服施用。要口服递送的本发明的药物组合物可呈例如片剂、胶囊、囊形片、囊片、含片、水性或油性溶液、悬浮液、颗粒、散剂、乳液、糖浆或酏剂的形式。当将丁丙诺啡和/或另一阿片类药物合并到口服片剂中时，可对此类片剂进行压制、片剂研制、包覆肠溶衣、包覆糖衣、包覆膜衣、多次压制或多次层化。

口服施用的药物组合物可含有一种或多种其他药剂，诸如甜味剂，诸如果糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精；矫味剂，诸如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；以及防腐剂和稳定剂，以提供药学上可口的稳定剂型。在由Marcel Dekker公司出版的Pharmaceutical DosageForms：Tablets(Lieberman，Lachman以及Schwartz编，第2版)中描述了用于制备固体口服剂型的技术和组合物。在Remington′s PharmaceuticalSciences 1553-1593(Arthur Osol编，第16版增刊，Mack Publishing，Easton，Pa.1980)中还描述了用于制备片剂(压制和模制)、胶囊(硬明胶和软明胶)和丸剂的技术和组合物。液体口服剂型包括水性和非水性溶液、乳液、悬浮液以及由非泡腾颗粒复原的溶液和/或悬浮液，其任选含有一种或多种合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、着色剂、矫味剂等。在由Marcel Dekker公司出版的Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems(Lieberman，Rieger以及Banker编)中描述了用于制备液体口服剂型的技术和组合物。

当将丁丙诺啡和/或另一阿片类药物配制成用于通过注射(例如连续输注或快速注射)来肠胃外施用时，制剂可呈于油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液形式，并且此类制剂可进一步包含药学上必要的添加剂，诸如一种或多种稳定剂、悬浮剂、分散剂等。当要肠胃外注射丁丙诺啡和/或另一阿片类药物时，其可例如呈等渗无菌溶液的形式。丁丙诺啡和/或另一阿片类药物还可呈复原成可注射制剂的散剂的形式。

在某些实施方案中，将丁丙诺啡和/或另一阿片类药物配制成供静脉内施用的药物组合物。通常，此类组合物包含无菌等渗水性缓冲液。必要时，所述组合物还可包含增溶剂。用于静脉内施用的药物组合物可任选包含局部麻醉剂，诸如苯佐卡因(benzocaine)或丙胺卡因(prilocaine)，以减轻注射部位的疼痛。一般来说，在指示活性剂的量的诸如安瓿或小袋等密闭容器中单独地或以例如呈干燥冻干散剂或无水浓缩物形式的单位剂型混合在一起提供所述成分。当通过输注施用丁丙诺啡和/或另一阿片类药物时，可例如用含有无菌药物级水或盐水的输注瓶对其进行分配。当通过注射施用丁丙诺啡和/或另一阿片类药物时，可提供一安瓿注射用无菌水或盐水以可在施用之前混合所述成分。

当通过吸入施用丁丙诺啡和/或另一阿片类药物时，可将其配制成干燥气雾剂，或者水性或部分水性的溶液。

在另一实施方案中，可在囊泡，特别是脂质体中递送丁丙诺啡和/或另一阿片类药物(参见Langer，Science 249：1527-1533(1990)；以及Treat等，Liposomes in theTherapy of Infectious Disease and Cancer 317-327和353-365(1989))。

在某些实施方案中，还可以立即释放形式递送丁丙诺啡和/或另一阿片类药物。在其他实施方案中，可在控制释放系统或持续释放系统中递送丁丙诺啡和/或另一阿片类药物。控制或持续释放药物组合物的共同目标可为相对于其非控制或非持续释放对应物所实现的结果改进药物疗法。控制或持续释放组合物的优势包括药物的活性扩大、给药频率降低以及顺从性提高。另外，控制或持续释放组合物可有利地影响起效时间或其他特征，诸如丁丙诺啡和/或另一阿片类药物的血液水平，并且可因此减少不良副作用的出现。

控制或持续释放组合物可起初释放迅速产生所要治疗或防治作用的量的丁丙诺啡和/或另一阿片类药物，并且逐渐并连续地释放其他量的丁丙诺啡和/或另一阿片类药物以长时期维持治疗或防治作用水平。为了在体内维持恒定水平的丁丙诺啡和/或另一阿片类药物，药物组合物可以将置换正从身体代谢和分泌的活性物的量的速率从剂型释放活性物。活性成分的控制释放或持续释放可由多个条件中的任一个触发，所述条件包括但不限于pH值变化、温度变化、酶的浓度或可用性、水的浓度或可用性或其他生理条件或化合物。

用于根据本发明的用途的控制释放和持续释放手段可由本领域中已知的那些改良而来。实例包括但不限于美国专利号3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；以及5,733,566中所述的那些，所述美国专利各自以引用的方式并入本文中。可使用此类剂型使用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、多微粒、脂质体、微球或其组合来提供一种或两种活性成分的控制释放或持续释放，以按不同比例提供所需释放型态。鉴于本公开，可容易地选择本领域中已知的合适的控制释放或持续释放制剂(包括本文所述的那些)来与本发明的活性成分一起使用。另参见Goodson，″Dental Applications″(第115-138页)，Medical Applications of ControlledRelease，第2卷，Applications and Evaluation，R.S.Langer和D.L.Wise编，CRC Press(1984)。可选择在Langer，Science 249：1527-1533(1990)的综述中所讨论的其他控制释放或持续释放系统来用于根据本发明的用途。在一个实施方案中，可使用泵(Langer，Science249：1527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等，Surgery 88：507(1980)；以及Saudek等，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一实施方案中，可使用聚合材料(参见Medical Applications of Controlled Release(Langer和Wise编，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance(Smolen和Ball编，1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；Levy等，Science 228：190(1985)；During等，Ann.Neurol.25：351(1989)；以及Howard等，J.Neurosurg.71：105(1989))。

当呈片剂或丸剂形式时，可将本发明的药物组合物包覆包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供在胃肠道特定部分的靶向释放，或长时期地提供持续作用。包围渗透活性驱动化合物的选择性渗透膜也适用于口服施用的组合物。在这些后面的平台中，来自包围胶囊的环境的流体被驱动化合物吸收，所述化合物会溶胀以通过孔将药剂或药剂组合物移出。与立即释放制剂的尖锋型态相反，这些递送平台可提供基本上零级的递送型态。还可使用时间延迟物质，诸如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物优选包含例如选自以下的药物级标准赋形剂：甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素以及碳酸镁等。

还可将根据本发明的控制释放口服剂型制备成渗透剂型。渗透剂型优选包括双层核心，所述双层核心包括药物层(含有丁丙诺啡和/或另一阿片类药物)和递送或推送层，其中所述双层核心由半透壁包围并且任选具有至少一个安置于其中的通路。

如用于本发明的目的的表述“通路”包括孔、孔口、孔眼、孔隙、多孔元件、纤维、毛细管、多孔覆盖物、多孔插入物、微孔构件或多孔组合物，丁丙诺啡和/或另一阿片类药物可通过其中的任一个而扩散、迁移或泵送通过。通路还可包含侵蚀对产生至少一个通路有用的流体环境中的壁或从中浸出的化合物。用于形成通路的代表性化合物包括壁中的可侵蚀性聚(乙醇)酸或聚(乳)酸；凝胶状长丝；水可移除聚(乙烯醇)；以及可浸出化合物，诸如流体可移除成孔多糖、酸、盐或氧化物。可浸出化合物的实例包括山梨醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖或果糖。通路可具有任何形状，诸如圆形、三角形、方形以及椭圆形，以有助于丁丙诺啡和/或另一阿片类药物从剂型控制释放。可将剂型制造成在剂型的一个或多个表面上具有呈隔开关系的一条或多条通路。美国专利号3,845,770；3,916,899；4,063,064以及4,088,864中描述了通路和用于形成通路的设备。美国专利号4,200,098和4,285,987中描述了通过浸出制备的通路。

在某些实施方案中，药物层可包含至少一种聚合物水凝胶。聚合物水凝胶的实例包括但不限于麦芽糖糊精聚合物；聚(环氧烷烃)，诸如聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)；羧甲基纤维素碱，其中碱为钠或钾并且烷基为甲基、乙基、丙基或丁基；以及乙烯-丙烯酸(包括甲基丙烯酸和乙基丙烯酸)的共聚物。

在本发明的某些实施方案中，递送或推送层包含渗透聚合物。渗透聚合物的实例包括但不限于选自由以下组成的群组的成员：聚氧化烯和羧烷基纤维素。聚氧化烯可为选自由以下组成的群组的成员：聚氧化甲烯、聚氧化乙烯以及聚氧化丙烯。羧烷基纤维素可为选自由以下组成的群组的成员：羧烷基纤维素碱、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钾、羧乙基纤维素钠、羧甲基纤维素锂、羧乙基纤维素钠、羧烷基羟烷基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、羧乙基羟乙基纤维素以及羧甲基羟丙基纤维素。用于置换层的渗透聚合物显示跨半透壁的渗透压梯度。渗透聚合物将流体吸收至剂型中，从而溶胀并膨胀成渗透水凝胶，借此其从渗透剂型推送药物层的内容物。

推送层还可包含一种或多种将环境流体例如从胃肠道吸收至剂型中以促进置换层的递送动力学的渗透有效性化合物。渗透有效性化合物的实例包括选自由渗透性盐和渗透性碳水化合物组成的群组的成员。特定渗透剂的实例包括但不限于氯化钠、氯化钾、硫酸镁、磷酸锂、氯化锂、磷酸钠、硫酸钾、硫酸钠、磷酸钾、葡萄糖、果糖以及麦芽糖。

推送层可任选包含羟丙基烷基纤维素，诸如羟丙甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基异丙基纤维素、羟丙基丁基纤维素以及羟丙基戊基纤维素。

在某些替代性实施方案中，剂型包含含有丁丙诺啡和/或另一阿片类药物、药学上可接受的聚合物(例如聚氧化乙烯)以及诸如崩解剂和吸收增强剂的任选赋形剂的大致上均匀的核心。大致上均匀的核心由具有用于释放丁丙诺啡和/或另一阿片类药物的通路(如以上所定义)的半透壁包围。此类实施方案将不需要推送层。

在某些实施方案中，半透壁包含选自由以下组成的群组的成员：纤维素酯聚合物、纤维素醚聚合物以及纤维素酯-醚聚合物。代表性壁聚合物包括选自由以下组成的群组的成员：纤维素酰化产物、纤维素二酰化产物、纤维素三酰化产物、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、单纤维素烯基酯、二纤维素烯基酯和三纤维素烯基酯以及单纤维素炔基酯、二纤维素炔基酯和三纤维素炔基酯。

在渗透系统的情况下，可将丁丙诺啡或另一阿片类药物配制成用于控制释放并且可将其他药剂配制用于立即释放，例如通过涂布至半透壁上来实现。

本发明的药物组合物包括适于口服施用的单一单位剂型，诸如但不限于片剂、胶囊、囊形片以及囊片，其可适于控制释放或立即释放。

在某些实施方案中，可将丁丙诺啡与另一阿片类药物两者包括于同一剂型中。举例来说，可将丁丙诺啡与另一阿片类药物两者包括于经皮剂型中，以便根据所需速率施用每一药剂。在某些实施方案中，可在双重储层系统中将两种药剂彼此隔离。

经皮剂型

在经皮装置中施用丁丙诺啡的某些实施方案中，制剂例如可为经皮贴片、经皮膏药、经皮圆片或离子电渗经皮装置。

在某些实施方案中，WO2008/061625；WO2012/163655；WO2013/088254；WO2014/090921；WO2014/105480；WO2014/195352以及US RE 41，571中描述了可用于本发明中的丁丙诺啡的经皮剂型。

根据本发明使用的经皮剂型可包含由对丁丙诺啡不透的药学上可接受的材料制成的背衬层。背衬层可充当丁丙诺啡的保护罩并且还可以提供支撑功能。适用于制备背衬层的材料的实例为高密度聚乙烯和低密度聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚氨酯、聚酯(诸如聚(邻苯二甲酸乙酯))的膜、金属箔、合适聚合物膜的金属箔层压物、纺织物等。背衬层可具有将提供所需保护功能和支撑功能的任何适当厚度。合适的厚度可为例如约10微米至约200微米。

在某些实施方案中，根据本发明使用的经皮剂型含有生物学上可接受的聚合物基质层。一般来说，用于形成聚合物基质层的聚合物能够允许丁丙诺啡以受控速率通过。包含于聚合物基质中的例示性材料的非限制性清单包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/乙基丙烯酸酯共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、硅酮、天然橡胶或合成橡胶、聚丙烯酸酯以及其共聚物、聚氨酯、聚异丁烯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚偏二氯乙烯、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-乙烯基氧乙醇共聚物、硅酮、硅酮共聚物(诸如聚硅氧烷-聚甲基丙烯酸酯共聚物)、纤维素聚合物(例如乙基纤维素和纤维素酯)、聚碳酸酯、聚四氟乙烯以及其混合物。

聚合物基质层可任选包含药学上可接受的交联剂，诸如四丙氧基硅烷。

在某些实施方案中，根据本发明方法使用的经皮递送系统包括粘着层，以将剂型附着于患者皮肤持续所需施用时间段，例如约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天。如果所述剂型的粘着层不能在所需时间段内提供粘着性，那么可例如通过用胶带使剂型附着于患者皮肤来保持剂型与皮肤之间的接触。

粘着层可包含粘着剂，诸如聚丙烯酸类粘着剂聚合物、丙烯酸酯共聚物(例如聚丙烯酸酯)以及聚异丁烯粘着剂聚合物。

可根据本发明使用的经皮剂型可任选包含渗透增强剂。渗透增强剂为促进丁丙诺啡渗透和/或将丁丙诺啡吸收至患者血流中的化合物。渗透增强剂的非限制性清单包括聚乙二醇、表面活性剂等。

在一个实施方案中，可根据本发明使用的经皮剂型包括包含例如聚酯的不可透背衬层；包含例如聚丙烯酸酯的粘着层；以及含有丁丙诺啡和其他赋形剂，诸如软化剂、渗透增强剂、粘度剂等的基质。

可将丁丙诺啡在装置中包括于药物储器、药物基质或药物/粘着层中。优选地，活性剂为丁丙诺啡或其药学上可接受的盐。

某些优选的经皮递送系统还包含软化剂。合适的软化剂包括高碳醇，诸如十二烷醇、十一烷醇、辛醇、羧酸酯、二羧酸二酯以及三酸甘油酯。合适软化剂的其他实例为多价醇，诸如乙酰丙酸、辛酸、甘油以及1，2-丙二醇，其还可由聚乙二醇醚化。

本发明的经皮递送系统中还可包含丁丙诺啡溶剂。合适溶剂的非限制性清单包括具有至少一个酸性基团的那些溶剂，诸如二羧酸单酯(例如戊二酸单甲酯和己二酸单甲酯)。

在某些实施方案中，经皮剂型包含可移除保护层。可移除保护层在应用之前被移除，并且可包含用于制造上文所公开的背衬层的材料，限制条件为其例如通过硅酮处理而可移除。其他可移除保护层包括聚四氟乙烯、处理过的纸、水铝英石、聚氯乙烯等。一般来说，可移除保护层与粘着层接触并且提供维持粘着层的完整性直至所需应用时间为止的便捷手段。

通过使经皮系统粘附于患者的皮肤表面来使用本发明中所用的经皮系统。皮肤表面应清洁且无破损。在某些实施方案中，经皮系统将具有足够的粘着性以在正常的日常活动期间保持粘附于患者皮肤并且持续足够的时间段。在其他实施方案中，可能有必要进一步将经皮系统固定于患者，例如通过在已经应用经皮系统的区域周围缠绕条带或医用绷带来实现。

在一些实施方案中，可将经皮系统切割或以其他方式分成两个或更多个独立片以调节将递送至患者的丁丙诺啡的量。举例来说，经皮系统可包括穿孔或线，沿其进行切割以将经皮系统分成多个剂量。

粘膜片剂和膜剂

在某些实施方案中，可将丁丙诺啡配制成应用于粘膜组织。此种制剂可为适于经舌(即放在舌头上)、舌下(即放在舌头下)、经颊(即应用于颊)或经齿龈(即应用于牙龈)施用的片剂、膜剂或喷雾剂。此类施用的一个益处为避免或减少与口服施用相关的首过代谢。

将舌下、经舌、经颊以及经齿龈片剂和膜剂配制成在嘴中快速崩解以使丁丙诺啡在口腔中在相对短的时间段内被吸收。此类形式可含有可溶性赋形剂，诸如乳糖、甘露醇、右旋糖、蔗糖或其混合物。此类形式还可含有成粒剂和崩解剂，诸如淀粉、二氧化硅或羟基乙酸淀粉钠；粘合剂，诸如聚维酮或羟丙基-甲基纤维素，以及润滑剂，诸如硬脂酸镁。这些形式还可包含生物侵蚀性聚合物载体，所述生物侵蚀性聚合物载体任选还可用于使剂型粘附于舌下粘膜、舌粘膜、颊部粘膜或齿龈粘膜。

在一些实施方案中，可将丁丙诺啡配制成呈膜或条带形式的凝胶。所述膜应能够例如在约0.5秒至120秒内从与口腔表面的接触点快速崩解。在某些实施方案中，所述膜能够在约0.5秒至约60秒内或在不到约5秒内或在不到约10秒内或在不到约15秒内或在不到约20秒内或在不到约30秒内或在不到约45秒内崩解。

膜可包含粘附于口腔湿润表面的亲水性(可溶于水和遇水膨胀的)聚合物。聚合物载体可选自丙烯酸聚合物、水解聚乙烯醇、聚氧化乙烯、聚丙烯酸酯、乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、瓜尔胶、果胶；淀粉以及纤维素聚合物等。

粘膜片剂或膜剂还可包含渗透增强剂以提高丁丙诺啡透过其所应用于的粘膜组织，例如颊部粘膜、舌粘膜、齿龈粘膜或舌下粘膜的速率。渗透增强剂可选自二甲亚砜(″DMSO")、二甲基甲酰胺(″DMF″)、N，N-二甲基乙酰胺(″DMA")、癸基甲基亚砜(″C₁₀MSO")、聚乙二醇单月桂酸酯(″PEGML″)、甘油单月桂酸酯、卵磷脂、1-取代的氮杂环庚-2-酮、醇以及表面活性剂等。

阐述以下实施例以帮助理解本发明并且不应视为具体限制本文所述和要求保护的发明。本发明的包括将在本领域技术人员权限范围内的，现在已知或后来开发的所有等效形式的替代形式以及配方的变化或实验设计的微小变化的此类变化型式均应被视为属于并入本中的本发明的范围内。

实施例1

在使用大鼠的动物模型中测试丁丙诺啡的一个剂量对阿片类药物诱导型欣快症的减轻，并且对“Hummel M，Lu P，Cummons TA，Whiteside GT.The persistence of along-term negative affective state following the induction of either acute orchronic pain.Pain 140：436-445，2008.”中所述的技术进行修改。下文详述修改后的技术：

设备-所有适应和测试均发生在购自Med Associates公司(St.Albans，Vermont；Med-CPP-RS)的树脂玻璃室中。每个室由被中性灰色区室(6X8.25X8.4)隔开的两个相等尺寸的区室(11X8.25X8.4)组成。所述区室由允许限制性与无限制性接近的可移动分隔轧刀样门分隔开。占据中央区室左边和右边位置的两个较大区室具有不同颜色的壁和独特底面。在中央区左边的区室具有白色壁和栅条式底面，而在右边的区室具有黑色壁和网式底面。

材料-所用媒介物为25％HPBCD((2-羟丙基)-β-环糊精；Sigma-Aldrich)。以2ml/kg的体积施用HPBCD。碱形式施用丁丙诺啡并且在25％HPBCD中配制。以盐酸盐形式施用氧可酮并且溶解于盐水中。每一者的皮下体积为2ml/kg。

在此实施例中，采用6天无偏抗衡模式。在第1天(预适应日或基线)测试先天偏好。在这一天，初试动物(大鼠)可随意进出全部三个区室持续30分钟。自动记录在每个室中所花的时间。在适应时期(第2-7天)，将动物随机分配至区室配对中持续三十分钟。在首个适应时期(第2天)期间，随机划分动物。将一半的动物局限于白色区室，以媒介物加媒介物、丁丙诺啡加氧可酮、丁丙诺啡或氧可酮注射剂配对，而使另一半局限于替代性黑室中并且类似地配对。在每次配对期间使对照动物接受媒介物加媒介物。将所述适应程序再重复超过5天(三十分钟时期，总共适应6天)。在第8天，评估偏好。使每只动物在全部三个区室周围自由漫游30分钟。可移动的门保持打开。自动记录在每一区室中所花的时间。将条件性位置偏好(“CPP”)(秒)表示为在测试之日在药物配对室和媒介物配对室中所花的时间之间的差异，并且指示与所研究的化合物相关的奖赏性质。

如结果所示，丁丙诺啡会减少氧可酮诱导的奖赏，因为(i)如与媒介物处理过的对照物相比，单独的氧可酮会产生统计学上显著的CPP，(ii)如与媒介物处理过的对照物相比，与氧可酮共同施用的丁丙诺啡不产生统计学上显著的CPP，以及(iii)(ii)中的降低程度与由单独的丁丙诺啡所产生的程度相当并且相对于媒介物处理过的对照物在统计学上不显著。

实施例2(预知性)

用于评价人的阿片类药物诱导型欣快症的样本研究设计

可根据FDA’s Guidance For Industry，Abuse-Deterrent Opioids-Evaluationand Labeling，2013年1月来修改用以在存在和不存在少量丁丙诺啡的情况下评价人的氧可酮诱导型欣快症的研究设计。

将实施一项第3类临床滥用可能性研究以评价氧可酮诱导型欣快症。所述研究设计将为随机化的、双盲的、安慰剂对照的以及阳性比较物对照的交叉研究。将在体验氧可酮的滥用者群体中进行所述研究。将使用作为常见富集策略的用以鉴别能可再现地区分活性药物与安慰剂的受试者的资格预审阶段来改进所述研究区分治疗之间的差异的能力。所述研究中将包括以下治疗：

·安慰剂

·阳性对照物(仅固定剂量的氧可酮而无丁丙诺啡)

·有效治疗(固定剂量的氧可酮+第1剂丁丙诺啡)

·有效治疗(固定剂量的氧可酮+第2剂丁丙诺啡)

·有效治疗(固定剂量的氧可酮+第3剂丁丙诺啡)

注意：‘固定剂量的氧可酮’将选自资格预审阶段体验氧可酮的滥用者群体。

在给药后长达24小时的每次治疗之后，研究中将包括药代动力学和药效动力学评估。

评价欣快症的主要药效动力学度量将为：

(1)使用双极标度的“此刻”药物喜欢的直观类比标度(VAS)，以及

(2)使用单极标度的“高”的直观类比标度(VAS)

次要药效动力学度量：

(1)“总体药物喜欢”的VAS

(2)“再次服药”的VAS

其他相关评估包括但不限于：

包括‘总体药物喜欢’和“警觉”的受试者评定的评估

数据解释

主要分析将为“此刻”药物喜欢的E_max与“高”的E_max的均数差，其中E_max为最大药效动力学反应。

本发明的范围不受限于实施例中所公开的具体实施方案，所述具体实施方案意在作为本发明的几个方面的例证，并且任何功能上等同的实施方案均在本发明的范围内。实际上，除本文所示和所述的那些以外，本发明的各种修改也将成为本领域技术人员显而易见的并且旨在属于随附权利要求书的范围内。

Claims (100)

1.一种预防或减轻由不是丁丙诺啡的阿片类药物诱导的欣快症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的丁丙诺啡以预防或减轻由施用所述另一阿片类药物所诱导的所述欣快症。

2.如权利要求1所述的方法，其中以有效量施用所述另一阿片类药物以提供止痛作用。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中对所述患者同时施用所述丁丙诺啡与所述另一阿片类药物。

4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在施用所述丁丙诺啡之前开始施用所述另一阿片类药物。

5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述丁丙诺啡之前便开始长期施用所述另一阿片类药物。

6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述丁丙诺啡之前便展现所述阿片类药物诱导型欣快症。

7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中施用所述丁丙诺啡会减轻由所述另一阿片类药物诱导的所述阿片类药物诱导型欣快症。

8.如权利要求1或2所述的方法，其中施用所述另一阿片类药物与施用所述丁丙诺啡同时开始。

9.如权利要求1、2或8中任一项所述的方法，其中所述患者为未接受过阿片类药物治疗的。

10.如权利要求1、2或8中任一项所述的方法，其中对所述患者长期施用所述另一阿片类药物。

11.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在开始施用所述另一阿片类药物之前开始施用所述丁丙诺啡。

12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述另一阿片类药物具有大于约25％的E_max。

13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述丁丙诺啡选自由以下组成的群组：丁丙诺啡碱、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其多晶型物以及其混合物。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述丁丙诺啡为丁丙诺啡碱、盐酸丁丙诺啡或乙酰丙酸丁丙诺啡。

15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中经皮施用所述丁丙诺啡。

16.如权利要求15所述的方法，其中以约24小时的给药间隔经皮施用所述丁丙诺啡。

17.如权利要求15所述的方法，其中以约3天的给药间隔经皮施用所述丁丙诺啡。

18.如权利要求15所述的方法，其中以约7天的给药间隔经皮施用所述丁丙诺啡。

19.如权利要求15所述的方法，其中以约5微克/小时的速率经皮施用所述丁丙诺啡。

20.如权利要求15所述的方法，其中以小于5微克/小时的速率经皮施用所述丁丙诺啡。

21.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中通过与所述另一阿片类药物相同的途径施用所述丁丙诺啡。

22.如权利要求21所述的方法，其中将所述另一阿片类药物和所述丁丙诺啡各自通过选自由以下组成的群组的途径来施用：口服、经皮、舌下、经颊、经齿龈、经直肠、皮下、肌肉内、静脉内以及肠胃外。

23.如权利要求22所述的方法，其中所述另一阿片类药物与所述丁丙诺啡均为口服施用。

24.如权利要求23所述的方法，其中将所述另一阿片类药物和所述丁丙诺啡以两个独立剂型口服施用。

25.如权利要求23所述的方法，其中将所述另一阿片类药物和所述丁丙诺啡一起以单一剂型口服施用。

26.如权利要求25所述的方法，其中所述单一剂型为固体口服剂型。

27.如权利要求26所述的方法，其中所述固体口服剂型为片剂。

28.如权利要求26所述的方法，其中所述固体口服剂型为胶囊。

29.如权利要求26所述的方法，其中将所述另一阿片类药物与所述丁丙诺啡两者均配制成用于控制释放。

30.如权利要求26所述的方法，其中将所述另一阿片类药物与所述丁丙诺啡两者均配制成用于立即释放。

31.如权利要求26所述的方法，其中将所述另一阿片类药物配制成用于控制释放，而将所述丁丙诺啡配制成用于立即释放。

32.如权利要求26所述的方法，其中将所述另一阿片类药物配制成用于立即释放，而将所述丁丙诺啡配制成用于控制释放。

33.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中通过与所述另一阿片类药物不同的途径施用所述丁丙诺啡。

34.如权利要求33所述的方法，其中通过独立地选自由以下组成的群组的不同途径来施用所述丁丙诺啡和所述另一阿片类药物：口服、经皮、舌下、经颊、经齿龈、经直肠、皮下、肌肉内、静脉内以及肠胃外。

35.如权利要求34所述的方法，其中口服施用所述另一阿片类药物。

36.如权利要求35所述的方法，其中将所述另一阿片类药物配制成用于控制释放。

37.如权利要求35所述的方法，其中将所述另一阿片类药物配制成用于立即释放。

38.如权利要求35所述的方法，其中经皮施用所述丁丙诺啡。

39.如权利要求35所述的方法，其中通过口腔粘膜途径施用所述丁丙诺啡。

40.如权利要求1至39中任一项所述的方法，其中以提供小于约1mg/kg的量施用所述丁丙诺啡。

41.如权利要求1至39中任一项所述的方法，其中以提供小于约0.5mg/kg的量施用所述丁丙诺啡。

42.如权利要求1至39中任一项所述的方法，其中以提供小于约0.1mg/kg的量施用所述丁丙诺啡。

43.如权利要求1至39中任一项所述的方法，其中丁丙诺啡与所述另一阿片类药物的日剂量比率为约1∶5(w/w)或更小。

44.如权利要求1至39中任一项所述的方法，其中丁丙诺啡与所述另一阿片类药物的日剂量比率为约1∶10(w/w)或更小。

45.如权利要求1至39中任一项所述的方法，其中丁丙诺啡与所述另一阿片类药物的日剂量比率为约1∶50(w/w)或更小。

46.如权利要求1至39中任一项所述的方法，其中丁丙诺啡与所述另一阿片类药物的日剂量比率为约1∶100(w/w)或更小。

47.如权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述另一阿片类药物选自由以下组成的群组：氧可酮、美沙酮、吗啡、可待因、羟吗啡酮、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、曲马朵以及其药学上可接受的盐。

48.如权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述另一阿片类药物为外周限制性阿片类药物。

49.如权利要求48所述的方法，其中所述外周限制性阿片类药物选自由以下组成的群组：洛哌丁胺、氟雷法胺以及其药学上可接受的盐。

50.如权利要求1至49中任一项所述的方法，其中以约8小时或约12小时或约36小时的给药间隔施用所述另一阿片类药物。

51.如权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述另一阿片类药物为氧可酮游离碱或其药学上可接受的盐。

52.如权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述另一阿片类药物为盐酸氧可酮或肉豆蔻酸氧可酮。

53.如权利要求36所述的方法，其中所述控制释放剂型包含约10mg至约160mg盐酸氧可酮。

54.如权利要求50所述的方法，其中所述另一阿片类药物为氧可酮游离碱。

55.如权利要求50所述的方法，其中所述另一阿片类药物为盐酸氧可酮。

56.如权利要求50所述的方法，其中所述另一阿片类药物为肉豆蔻酸氧可酮。

57.如权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述另一阿片类药物为盐酸曲马朵。

58.如权利要求57所述的方法，其中所述盐酸曲马朵以约100mg至约300mg的量存在。

59.如权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述另一阿片类药物为盐酸羟吗啡酮。

60.如权利要求59所述的方法，其中所述盐酸羟吗啡酮以约5mg至约40mg盐酸羟吗啡酮的量存在。

61.如权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述另一阿片类药物为重酒石酸氢可酮。

62.如权利要求61所述的方法，其中所述重酒石酸氢可酮以约2mg至约200mg的量存在。

63.如权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述另一阿片类药物为盐酸氢吗啡酮。

64.如权利要求63所述的方法，其中所述盐酸氢吗啡酮以约2mg至约200mg盐酸氢吗啡酮的量存在。

65.如权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述另一阿片类药物具有大于约40％的E_max。

66.如权利要求1至65中任一项所述的方法，其中以不引起或加重阿片类药物诱导型欣快症的量施用所述丁丙诺啡。

67.如权利要求1至65中任一项所述的方法，其中以不引起所述另一阿片类药物的止痛有效性降低的量施用所述丁丙诺啡。

68.如权利要求1至65中任一项所述的方法，其中以不引起所述另一阿片类药物的止痛有效性基本降低的量施用所述丁丙诺啡。

69.如权利要求1至65中任一项所述的方法，其中以使痛觉缺失感比由所述另一阿片类药物单独提供的痛觉缺失感有所提高的量施用所述丁丙诺啡。

70.如权利要求1至69中任一项所述的方法，其中以有效治疗疼痛、腹泻、咳嗽或焦虑的量施用所述另一阿片类药物。

71.如权利要求1至70中任一项所述的方法，其中以约.001微克/小时至约5微克/小时的速率经皮施用所述丁丙诺啡。

72.如权利要求1至70中任一项所述的方法，其中将所述丁丙诺啡施用至粘膜。

73.如权利要求52所述的方法，其中以约5微克/小时或更小的量经皮施用所述丁丙诺啡，并且同时以约10mg至约160mg的单位剂量施用口服控制释放盐酸氧可酮。

74.如权利要求73所述的方法，其中所述丁丙诺啡给药间隔为约3天或约7天，并且所述氧可酮给药间隔为约12小时。

75.如权利要求59所述的方法，其中以约5微克/小时或更小的量经皮施用所述丁丙诺啡，并且同时以约5mg至约40mg的单位剂量施用口服控制释放盐酸羟吗啡酮。

76.如权利要求75所述的方法，其中所述丁丙诺啡给药间隔为约3天或约7天，并且所述羟吗啡酮给药间隔为约12小时。

77.如权利要求47所述的方法，其中以约5微克/小时或更小的量经皮施用所述丁丙诺啡，并且同时以约12.5微克/小时至约100微克/小时的量经皮施用芬太尼。

78.如权利要求77所述的方法，其中所述丁丙诺啡给药间隔为约3天或约7天，并且所述芬太尼给药间隔为约3或7天。

79.如权利要求1至78中任一项所述的方法，其中负面影响所述同时施用的阿片类药物的止痛有效性的丁丙诺啡浓度为预防或减轻阿片类药物诱导型欣快症的丁丙诺啡浓度的约90倍、约80倍、约70倍、约60倍、约50倍、约40倍、约30倍、约20倍、约10倍、约5倍或约2倍。

80.一种药物单位剂型，其包含有效预防或减轻由另一阿片类药物诱导的欣快症的量的丁丙诺啡，以及治疗有效量的所述另一阿片类药物。

81.如权利要求80所述的药物单位剂量，其为适于口服施用的固体剂型。

82.如权利要求81所述的药物单位剂量，其为片剂或胶囊。

83.如权利要求80至82中任一项所述的药物单位剂量，其中所述另一阿片类药物选自由以下组成的群组：氧可酮、美沙酮、吗啡、可待因、羟吗啡酮、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、曲马朵以及其药学上可接受的盐。

84.一种药盒，其包括(i)有效预防或减轻由另一阿片类药物诱导的阿片类药物诱导型欣快症的量的丁丙诺啡的单位剂量，以及(ii)有效治疗疼痛、腹泻、咳嗽或焦虑的量的所述另一阿片类药物的单位剂量。

85.如权利要求84所述的药盒，其进一步包括关于所述丁丙诺啡预防或减轻阿片类药物诱导型欣快症的用途的标签或印刷说明书。

86.如权利要求84或85所述的药盒，其包括丁丙诺啡的经皮贴片以及盐酸氧可酮的控制释放口服固体剂型。

87.如权利要求86所述的药盒，其中所述丁丙诺啡和氧可酮的量提供约3天或7天的治疗。

88.如权利要求84或85所述的药盒，其包括丁丙诺啡的经皮贴片以及盐酸羟吗啡酮的控制释放口服固体剂型。

89.如权利要求88所述的药盒，其中所述丁丙诺啡和羟吗啡酮的量提供约3天或7天的治疗。

90.如权利要求84或85所述的药盒，其包括丁丙诺啡的经皮贴片以及重酒石酸氢可酮的控制释放口服固体剂型。

91.如权利要求88所述的药盒，其中所述丁丙诺啡和氢可酮的量提供约3天或7天的治疗。

92.如权利要求84或85所述的药盒，其包括丁丙诺啡的经皮贴片以及盐酸氢吗啡酮的控制释放口服固体剂型。

93.如权利要求88所述的药盒，其中所述丁丙诺啡和氢吗啡酮的量提供约3天或7天的治疗。

94.如权利要求84或85所述的药盒，其包括丁丙诺啡的口服固体剂型以及选自由以下组成的群组的另一阿片类药物的口服固体剂型：氧可酮、美沙酮、吗啡、可待因、羟吗啡酮、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、曲马朵以及其药学上可接受的盐。

95.一种包含丁丙诺啡的药物组合物，其用于如权利要求1至79所述的方法中的任一者中。

96.一种包含丁丙诺啡和另一阿片类药物的药物组合物，其用于如权利要求1至79所述的方法中的任一者中。

97.一种包含丁丙诺啡的药盒，其用于如权利要求1至79所述的方法中的任一者中。

98.一种包含丁丙诺啡和另一阿片类药物的药盒，其用于如权利要求1至79所述的方法中的任一者中。

99.丁丙诺啡在制备用于如权利要求1至79所述的方法中的任一者中的药剂中的用途。

100.丁丙诺啡和另一阿片类药物在制备用于如权利要求1至79所述的方法中的任一者中的药剂中的用途。