KR20130124333A - Pde7 억제제를 사용한 중독 및 충동-조절 장애의 치료 - Google Patents

Pde7 억제제를 사용한 중독 및 충동-조절 장애의 치료 Download PDF

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그레고리 에이. 데모펄로스
조지 에이. 가이타나리스
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오메로스 코포레이션
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Abstract

본 발명은 포스포로디에스테라제 7 (PDE7) 억제제를 단독으로 또는 다른 치료제 또는 중독제와 함께 사용하여 중독 및 원발성 충동-조절 장애를 치료하는데 관한 것이다.

Description

PDE7 억제제를 사용한 중독 및 충동-조절 장애의 치료{TREATMENT OF ADDICTION AND IMPULSE-CONTROL DISORDERS USING PDE7 INHIBITORS}
관련된 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 그의 기술내용들이 온전히 본 발명에 참고로 포함된 2010년 11월 8일자 특허출원 제61/411,431호, 2010년 11월 8일자 특허출원 제61/411,437호 및 2011년 5월 5일자 특허출원 제61/482,944호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 포스포로디에스테라제 7 (PDE7) 억제제를 단독으로 또는 다른 치료제 또는 중독제 (addictive agents)와 함께 사용하여 물질 및 행동 중독을 예방 및 치료하는데 관한 것이다.
세계보건기구 (WHO)는 물질 중독을 유해한 효과를 알고 경험하였음에도 불구하고 물질을 반복적으로 사용하는 것으로 정의한다. 물질 중독은 약물 사용에 대한 조절 상실, 물질을 찾고 갈망하는 강박적인 약물, 부정적인 결과에도 불구하고 지속하는 사용, 및 물질에 대한 육체적 및/또는 생리적 의존을 특징으로 하는 만성적이며 재발성인 질병이다. 물질 중독은 전형적으로 내성, 금단, 강박적으로 약물을 섭취하는 행동, 약물을 찾는 행동, 중독성 행동의 실행, 및 재발의 과정을 따른다. 물질 남용 및 중독은 폭력적인 범죄 및 감염성 질환의 확산에 주된 역할을 함으로써 중독자 및 사회 모두에 상당한 사회적 및 경제적 영향을 미치는 공중 보건의 문제이다. 중독성 물질에는 알콜, 카페인, 니코틴, 대마 (마리화나) 및 대마 유도체, 아편제, 및 헤로인, 펜사이클리딘 및 펜사이클리딘-유사 화합물과 같은 그 밖의 다른 모르핀-유사 오피오이드 (opioid) 작용제, 벤조디아제핀 및 바르비투레이트와 같은 진정 최면제, 및 코카인, 암페타민 및 덱스트로암페타민 및 메틸암페타민과 같은 암페타민-관련 약물과 같은 정신자극제가 포함된다.
알콜은 세계적 수준에서 가장 통상적으로 남용되는 물질 중의 하나이다. 또한, 알콜 중독은 심각한 간 및 심혈관 질환을 초래하고, 심각한 정신적 장애, 사회적 문제, 및 가족의 분열, 비참한 사고 및 작업 능력의 감소를 포함한 부정적인 결과를 야기하는 의존성을 발생시킨다. WHO에 따르면, 알콜 소비는 세계적으로 식도암 및 간암, 간경화, 살인, 간질, 및 자동차 사고의 20-30%의 원인이 된다. 세계적으로, 알콜 남용은 연간 약 180만 명의 사망을 초래한다. 알콜 소비에 대한 강박적인 행동은 장애의 핵심적인 증상이다. 최근에, 알콜 음주를 제어할 뿐만 아니라 알콜 갈망 및 재발을 제어하도록 알콜 중독 환자를 도와주는 몇 가지 접근방법이 연구되었다 [Monti et al., J Stud Alcohol 54:235-45 (1993); Volpicelli et al., Arch Gen Psychiatry 49:876-880 (1992); 및 O'Brien Science 278: 66-70 (1997)].
알콜 남용에 대한 그들의 잠재적인 치료학적 효과에 대해서 시험한 날트렉손, 아캄프로세이트, 온단세트론, 디설피람, 감마 하이드록시부티레이트 (GHB), 및 토피라메이트와 같은 약물은 몇 가지 부류에 속한다 [Volpicelli et al. 1992; O'Brien et al. 1997]. 이들 약물학적 치료제 중의 날트렉손, 아캄프로세이트 및 디설피람과 같은 몇 가지는 특정의 유용성이 있는 것으로 입증되었으며, 알콜 중독의 치료를 위해서 승인되었다. 이들 약물 중에서, 비-선택적 오피오이드 길항제인 날트렉손은 현재 약물학적인 최상의 옵션으로 간주된다. 그러나, 일부의 유망한 결과에도 불구하고 날트렉손을 포함한 이들 약물 중의 어떤 것도 알콜 중독에 충분한 효능이 있는 것은 없으며, 예후는 여전히 불량하다.
니코틴은 가장 광범하게 사용되는 중독성 약물 중의 하나이며, 니코틴 남용은 물질 남용의 가장 통상적인 형태이다. WHO는 세계적으로 15세 이상의 시계 인구의 1/3을 나타내는 12억 5천만 명의 흡연자가 있는 것으로 추정한다. WHO는 더 나아가, 5백만 명의 사망이 매년 담배 사용의 직접적인 결과로 일어나는 것으로 추정하여 니코틴 남용을 세계적인 사망의 예방가능한 최대의 단일 원인으로 만들었다. 산업화된 국가에서, 폐암의 70-90%, 만성 호흡기 질병 56-80%, 및 심혈관 질병 증례의 22%는 니코틴 중독에 기인한다. 담배 흡연은 미국에서만 매년 430,000 명의 사망과 연관되며, 건강 관리 비용에서 매년 국가적으로 800억 달러의 비용이 드는 것으로 추정된다. 담배 사용은 폐, 구강, 인두, 후두, 식도, 경부, 신장, 요관, 및 방광의 암을 포함한 모든 암의 1/3의 원인이 된다. 암으로 인한 전반적인 사망률은 흡연자에게서 비흡연자에게서 보다 2배 크다. 흡연은 또한 만성 기관지염 및 폐기종과 같은 폐질환을 야기하며; 천식 증상을 악화시키고; 뇌졸중, 심장마비, 혈관 질환 및 동맥류를 포함한 심장 질환의 위험을 증가시킨다. 심장 질환으로 인한 사망의 20%는 흡연에 기인하는 것으로 추정된다. 흡연하는 것으로 예상되는 여성은 조산, 자연 유산, 및 감소된 출생 체중을 갖는 유아에 대해서 비흡연자보다 더 큰 위험이 있다.
니코틴 사용은 쾌감을 조절하고, 니코틴 소비 욕구를 매개하는 보상경로를 활성화하는 신경전달물질 도파민의 증가된 레벨을 야기한다. 니코틴 금단과 연관된 증상에는 남용자들이 더 많은 니코틴을 찾도록 유도하는 것으로서 갈망, 과민성, 화, 적개심, 공격성, 피로, 우울증 및 인지 장애가 포함된다. 환경적 제어 인자 및 심리적 스트레스에 대한 노출은 흡연자에게서 니코틴 사용을 자극하는 추가의 요인을 나타낸다. 반복된 니코틴 사용은 내성의 발현을 야기하여 동일한 초기 자극을 생성시키는데 더 고용량의 니코틴을 필요로 한다.
니코틴 중독에 대해서 개발된 대부분의 치료법은 재발을 방지하는데 단지 중등도의 성공을 나타내어 흡연을 중단하기 위한 시도에서 더 큰 실패율을 초래하였다. 치료는 니코틴 대체제품, 항우울제, 항과민제 및 행동 치료법의 사용을 포함한다.
국립약물남용연구소 (National Institute on Drug Abuse)는 인구의 약 1/3인 7200만 미국인이 마리화나를 시도하였다고 추정하고 있다. 마리화나 사용의 급성 효과에는 기억 및 학습 문제, 왜곡된 지각능력, 문제 해결의 곤란, 조정능력의 상실, 및 증가된 심박수가 포함된다. 장기간 남용은 일상적인 기침, 가래 생성, 폐감염의 증가된 위험, 및 두부, 목 및 폐의 암 발생의 증가된 기회와 같은 담배 흡연자에서 관찰되는 동일한 호흡기 문제를 야기할 수 있다. 우울증, 불안 및 직업-관련 문제가 마리화나 사용과 연관되었다. 장기간의 마리화나 사용은 매일의 활동을 저해하는 강박적인 사용이 있는 중독을 야기할 수 있다. 과민성, 증가된 공격성, 불면증 및 불안과 같은 갈망 및 금단증상은 중독자가 마리화나 사용을 중지하는 것을 어렵게 만든다. 마리화나 중독 및 재발을 치료하는데 이용할 수 있는 약제학적 치료제는 없다.
WHO에 따르면, 세계적으로 900만의 헤로인 중독자를 포함하여 1300만 명이 오피오이드를 남용하는 것으로 추정된다. 오피오이드 남용자의 25% 이상은 중독된 지 10-20년 이내에 자살, 살인, 또는 HIV 및 간염과 같은 감염성 질환으로 인하여 사망한다. 내성 및 육체적 의존성은 2 내지 3일 이내에 발생할 수 있다. 오피오이드 약제에 대한 남용 및 중독은 공지된 현상이지만, 새로운 것은 최근에 이 문제의 악화이다 [Compton and Volkow, Drug Alcohol Depend 83 Suppl 1: S4-7 (2006A) 및 Compton and Volkow, Drug Alcohol Depend 81(2): 103-7 (2006B)]. 2003년에 미국에서의 청년들에 대한 역학조사는, 중고등 학생 (12 학년생)에게서 가장 빈번하게 남용된 불법 약물 중에서 오피오이드 진통제가 마리화나에 버금가는 것을 나타내었다 [Delva et al., Am J Public Health 95(4): 696-702 (2005)]. 더구나, 지난 몇 년은 미국에서 오피오이드 약물의 사용의 뚜렷한 증가 및 이러한 사용과 연관된 문제의 더 큰 증가가 나타났다. 사용 및 문제에서의 이러한 급증은 특히 중요한데, 이는 이것이 오피오이드 중독에 대한 확대된 경로를 나타내는 것으로 보이기 때문이다 [Siegal et al., Am Fam Physician 67: 942-945 (2003)].
최근의 역학적 데이터에 따르면, 12세 이상의 미국 가정 거주자의 4.7% (즉, 1100만 명)가 2002년에 오피오이드 약물을 남용하였고, 이 사람들 중의 13.7% (즉, 150만 명)는 DSM-IV 오피오이드 사용 장애의 범주에 부합하였다 [American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. (1994); Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Mortality Data from the Drug Abuse Warning Network, 2002, (2004)]. Compton 및 Volkow에 의해 최근에 검토된 바와 같이, 오피오이드 진통제 남용의 연간 발생빈도는 1990년에 628,000 신입자 (initiates)에서 2001년에 240만 신입자로 증가하였다 [Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Overview of Findings from the 2002 National Survey on Drug Use and Health, (2003); Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Emergency Department Trends From the Drug Abuse Warning Network, Final Estimates 1995-2002, (2003)]. 오피오이드 중독의 확대를 촉진하는 이유 중의 하나는 의약 처방 다음으로 진통제의 사용 증가이다. 오피오이드 약물의 단기간 사용은 중독과 거의 연관이 없다. 역으로, 이들 약제에 의한 장기간의 치료는 환자의 18%까지에서 중독의 발생과 연관되었다.
다른 타입의 물질 중독과 마찬가지로, 아편제 중독의 치료 목적은 고통스러운 금단증상을 최소화하고, 재발을 방지하면서 오피오이드의 사용을 중단시키는 것이다. 현행 치료법은 중독성 약물을 오피오이드 수용체 작용제 또는 혼합 작용제/길항제로 치환시키는 것을 포함한다. 대체 접근방법은 오피오이드 수용체 길항제를 사용하여 작용제의 효과를 차단하는 것으로 구성된다. 길항제는 통증 또는 다른 금단증상의 완화를 제공하지 않으며; 오히려 이들은 금단증상을 촉진시킬 수 있으며, 이들의 치료학적 사용은 우발적인 오피오이드 작용제 과잉복용의 증가 및 증가된 치사율과 연관되었다. 수용체에 대한 더 낮은 친화성을 갖는 작용제의 사용은 최소의 중증 금단증상을 야기하지만, 이것은 대체 아편제에 대한 의존성을 초래할 수 있다. 또한, 대부분의 대체 요법은 3-6 개월이 걸려서, 시간은 중독자가 치료를 중도에서 중단하는 것을 허용한다.
코카인 및 암페타민과 같은 정신자극제는 일시적으로 인간에게서 행복감, 증가된 각성도 및 증가된 육체적 능력을 야기할 수 있다. 이들 물질은 우선 도파민 전달을 증가시키지만, 장기간 약물 사용은 도파민 활성의 감소를 야기하여 뇌 보상 시스템의 조절장애 및 불쾌감을 초래한다. WHO는 세계적으로 3300만 명이 암페타민을 남용하는 것으로 추정한다.
만성 코카인 남용은 과잉자극, 빈맥, 고혈압, 산동, 근육 연축, 불면, 극도의 신경과민, 환각, 편집증, 공격적 행동, 및 우울증을 야기할 수 있다. 코카인 과잉복용은 진전, 경련, 섬망, 및 심장 부정맥 및 심혈관 부전으로 인한 사망을 초래할 수 있다. 데시프라민, 아만타딘 및 브로모크립틴은 코카인 금단증상을 감소시키는 것으로 나타났다.
암페타민 금단증상에는 EEG 변화, 피로, 및 정신적 우울증이 포함된다. 내성은 시간의 경과에 따라 발생하며, 빈맥, 청각 및 시각적 환각, 망상, 불안 반응, 편집성 정신병, 탈진, 혼란, 기억 상실, 및 자살 경향이 있는 장기간의 우울증과 연관될 수 있다. 암페타민 중독에 대한 현행 치료법에는 환상에 대한 페노티아진, 할로페리돌 및 클로르프로마진이 포함되나, 이들 약물의 잠재적인 부작용에는 체위성 저혈압 및 중증 추체외로 운동장애가 포함된다. 정신자극제에 중독된 대상체는 때때로 심리적 금단증상뿐만 아니라 생리적 금단증상을 겪을 수 있어서 재발을 잠재적으로 더 일으킬 수 있다.
과거에, 물질 중독에 대한 치료는 행동 치료법에 중점을 두었지만, 이들 매우 중독성인 물질의 대부분에 대한 의존성은 끊기가 어렵다. 특히, 알콜, 코카인 및 헤로인에 대한 중독은 만성적인 재발성 장애인 것으로 생각된다. 또한, 니코틴, 헤로인, 코카인 및 알콜과 같은 다중 물질의 동시 남용이 통상적이다.
다수의 중독의 장기간-지속성인 만성적 성질, 및 높은 상습적 재발률은 약물 및 알콜 중독의 치료에 대한 상당한 도전을 나타내어, 재발의 신경생물학적 근거의 이해는 중독 연구에서 중추적 문제로서 대두되었다. 감정적 및 환경적 인자 (자극 조절)가 재발의 주된 원인의 리스트에 올라 있다. 예를 들어, 직업의 상실 및 경제적 곤란성과 같은 특정한 스트레스 조건, 또는 선호하는 와인 병 및 바와 유사한 환경과 같이 이전의 알콜 사용과 연관된 알콜의 존재를 예견하는 자극은 해독된 이전의 알콜 중독자들에게서 재발을 강력하게 촉진시킬 수 있다.
2 개의 주된 이론적 입장은 중독성 행동의 지속성, 및 약물 및 알콜 중독, 항상성 가설 및 컨디쇼닝 (conditioning) 가설과 연관된 재발에 대한 취약성을 설명하기 위해서 존재한다.
항상성 가설은 불안, 기분 조절장애, 및 급성 금단증상을 수반하는 육체적 증상의 기초가 되는 것으로 생각되며, "장기간 금단"기로 불리는 상당한 기간 동안 지속할 수 있는 신경적응성 변화 및 신경내분비 항상성의 붕괴에 대한 재발 위험을 설명한다. 따라서, 이러한 관점은 재발에 대한 동기부여 근거로서 부정적 효과 및 불쾌감의 완화를 포함한다.
컨디쇼닝 가설은 재발이 종종 약물-관련된 환경적 자극에 대한 노출과 연관된다는 관찰결과를 근거로 한다. 이러한 관점은 고전적인 컨디쇼닝에 의한 약물의 보상작용과 연관된 특정한 환경적 자극은 약물 사용의 재개를 유발하는 주관적 상태를 이끌어 낼 수 있다고 생각한다. 항상성 및 컨디쇼닝 가설들은 상호 배타적이지 않다. 실제로, 항상성 및 컨디쇼닝 인자들은 약물-관련된 환경적 자극에 대한 노출이 항상성 방해에 의해서 전달된 재발에 대한 취약성을 증대시킬 수 있는 상가적 효과를 나타내는 것 같다.
명백하게, 본 기술분야에서는 중독 및 중독제의 재발 사용을 치료 및 예방하는 새로운 방법에 대한 필요성이 있다. 본 발명은 중독성 및 상습성을 치료 및 예방하는데 유용한 방법 및 약제학적 조합물을 제공함으로써 이들 필요성을 충족시킨다.
발명의 요약
본 발명은 대상체가 중독이 있는지 또는 중독을 발생시킬 위험이 있는지를 결정한 다음에 대상체에게 중독의 치료 또는 예방에 효과적인 포스포디에스테라제 7 (PDE7)의 억제제를 투여함으로써 중독을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한가지 관점에서, 대상체는 중독제에 중독된다. 중독제의 예로는 알콜, 니코틴, 마리화나, 마리화나 유도체, 오피오이드 작용제, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 및 정신자극제가 포함된다. 한가지 구체예에서, 중독제는 알콜이다. 또 다른 구체예에서, 중독제는 니코틴이다. 추가의 구체예에서, 중독제는 오피오이드, 예를 들어, 모르핀, 메타돈, 펜타닐, 설펜타닐, 코데인, 옥시코데인, 및 헤로인이다. 추가의 구체예에서, 중독제는 정신자극제, 예를 들어, 코카인, 암페타민 또는 암페타민 유도체이다. 또 다른 구체예에서, 중독제는 코카인이다.
본 발명의 한가지 관점에서, 대상체는 중독성 또는 강박성 행동에 중독되거나, 충동-조절 장애를 앓는다. 본 발명의 또 다른 관점에서, 대상체는 원발성 충동-조절 장애, 즉 장애가 의원성 (의학적 치료에 대해 이차적임)이거나 또 다른 원발성 질병 또는 장애에 대해서 이차적인 장애가 아닌 원발성 장애인 충동-조절 장애를 앓고 있다. 원발성 충동-조절 장애인 중독성 또는 강박성 행동에는 다음이 포함된다: 폭식, 병적 도박, 전자장치의 병적 사용, 전자 비디오 게임의 병적 사용, 전자 통신장치의 병적 사용, 휴대전화의 병적 사용, 포르노에 대한 중독, 섹스 중독, 강박적 소비, 식욕부진, 이상 식욕 항진증, 간헐적 폭발성 장애, 도벽, 방화벽, 발모벽, 강박성 운동과다, 및 강박성 과로. 또 다른 구체예에서, 중독성 또는 강박성 행동은 폭식이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 중독성 또는 강박성 장애는 강박 장애 (obsessive-compulsive disorder)이다.
본 발명의 한가지 관점에서, 중독을 치료하기 위한 PDE7 억제제는 본 발명에 기술된 다음의 물질들로부터 선택된다: 화학식 1A, 화학식 IB, 화학식 29, 화학식 30, 화학식 31, 화학식 32, 화학식 33, 화학식 34, 화학식 35, 화학식 36, 화학식 37, 화학식 38, 화학식 39, 화학식 40, 화학식 41, 화학식 42, 화학식 43A, 화학식 43B, 화학식 44, 화학식 45, 화학식 46, 화학식 47, 화학식 48, 화학식 49, 화학식 50, 화학식 51, 화학식 52, 화학식 53, 화학식 54, 화학식 6A, 화학식 6B, 화학식 6C, 화학식 6D, 화학식 6E, 화학식 6F, 화학식 6G, 화학식 6H, 화학식 16A, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 및 화합물 4.
본 발명의 한가지 관점에서, PDE7 억제제는 PDE7A 및/또는 PDE7B 활성을 억제하는데 관해 약 1 μM 미만의 IC50을 갖는다. 한가지 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 및/또는 PDE7B 활성을 억제하는데 관해 약 100 nM 미만의 IC50을 갖는다. 또 다른 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50과 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중에서 작은 것의 5 배 이상 큰 PDE1B 활성을 억제하는데 관한 IC50을 갖는다. 또 다른 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50과 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중에서 작은 것의 5 배 이상 큰 PDE10 활성을 억제하는데 관한 IC50을 갖는다. 추가의 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50 및/또는 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중에서 작은 것의 10 배 이상 큰 PDE3 활성을 억제하는데 관한 IC50을 갖는다. 또 다른 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50과 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중에서 작은 것의 10 배 이상 큰 PDE3 및 PDE4 활성을 억제하는데 관한 IC50을 갖는다. 추가의 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50과 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중에서 작은 것의 10 배 이상 큰 PDE4 및 PDE8 활성을 억제하는데 관한 IC50을 갖는다. 또 다른 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50과 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중에서 작은 것의 10 배 이상 큰 PDEl, PDE2, PDE3, PDE4, PDE8, PDE10, 및 PDEl1 활성을 억제하는데 관한 IC50을 갖는다. 추가의 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50과 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중에서 작은 것이 PDEl-6 및 PDE8-11 효소 패밀리 중의 어떤 다른 PDE 효소의 활성을 억제하는 약제가 갖는 IC50의 1/10 미만인 선택적 PDE7 억제제이다. 또 다른 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50과 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중에서 작은 것이 PDEl-6 및 PDE8-11 효소 패밀리 중의 어떤 다른 PDE 효소의 활성을 억제하는 약제가 갖는 IC50의 1/50 미만인 매우 선택적인 PDE7 억제제이다. 추가의 구체예에서, PDE7 억제제는 약 450 g/mole 미만의 분자량을 갖는다. 또 다른 구체예에서, PDE7 억제제는 혈관/뇌 장벽을 가로지를 수 있다.
본 발명은 대상체가 중독이 있는지 또는 중독을 발생시킬 위험이 있는지를 결정한 다음에 PDE7 활성을 억제하는 화학적 화합물을 투여함으로써 중독을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 화학적 화합물은 다음의 특징을 갖는다: (i) PDE7A 및/또는 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 약 1 μM 미만의 IC50; 및 (ii) PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50과 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중에서 작은 것의 10 배 이상 큰 PDE3를 억제하는데 관한 IC50.
한가지 구체예에서, 화학적 화합물은 약 100 nM 미만의 PDE7A 및/또는 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50을 갖는다. 또 다른 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50과 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중에서 작은 것의 5 배 이상 큰 PDE1B 활성을 억제하는데 관한 IC50을 갖는다. 또 다른 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50과 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중에서 작은 것의 5 배 이상 큰 PDE10 활성을 억제하는데 관한 IC50을 갖는다. 또 다른 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50과 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중에서 작은 것의 10 배 이상 큰 PDE4 활성을 억제하는데 관한 IC50을 갖는다. 추가의 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50과 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중에서 작은 것의 10 배 이상 큰 PDE8 활성을 억제하는데 관한 IC50을 갖는다. 또 다른 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50과 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중에서 작은 것의 10 배 이상 큰 PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE8, PDE10, 및 PDE11 활성을 억제하는데 관한 IC50을 갖는다. 추가의 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50과 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중에서 작은 것이 PDE1-6 및 PDE8-11 효소 패밀리 중의 어떤 다른 PDE 효소의 활성을 억제하는 약제가 갖는 IC50의 1/10 미만인 선택적 PDE7 억제제이다. 또 다른 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50과 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중에서 작은 것이 PDEl-6 및 PDE8-11 효소 패밀리 중의 어떤 다른 PDE 효소의 활성을 억제하는 약제가 갖는 IC50의 1/50 미만인 매우 선택적인 PDE7 억제제이다. 추가의 구체예에서, PDE7 억제제는 약 450 g/mole 미만의 분자량을 갖는다. 또 다른 구체예에서, PDE7 억제제는 혈/뇌 장벽을 가로지를 수 있다.
본 발명의 한가지 관점에서, 대상체는 중독제에 중독된다. 중독제의 예로는 알콜, 니코틴, 마리화나, 마리화나 유도체, 오피오이드 작용제, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 및 정신자극제가 포함된다. 한가지 구체예에서, 중독제는 알콜이다. 또 다른 구체예에서, 중독제는 니코틴이다. 추가의 구체예에서, 중독제는 오피오이드, 예를 들어, 모르핀, 메타돈, 펜타닐, 설펜타닐, 코데인, 옥시코데인, 및 헤로인이다. 추가의 구체예에서, 중독제는 정신자극제, 예를 들어, 코카인, 암페타민 또는 암페타민 유도체이다. 또 다른 구체예에서, 중독제는 코카인이다.
본 발명의 한가지 관점에서, 대상체는 중독성 또는 강박성 행동에 중독되거나, 충동-조절 장애를 앓는다. 본 발명의 또 다른 관점에서, 대상체는 원발성 충동-조절 장애, 즉 장애가 의원성 (의학적 치료에 대해 이차적임)이거나 또 다른 원발성 질병 또는 장애에 대해서 이차적인 장애가 아닌 원발성 장애인 충동-조절 장애를 앓고 있다. 원발성 충동-조절 장애인 중독성 또는 강박성 행동에는 다음이 포함된다: 폭식, 병적 도박, 전자장치의 병적 사용, 전자 비디오 게임의 병적 사용, 전자 통신장치의 병적 사용, 휴대전화의 병적 사용, 포르노에 대한 중독, 섹스 중독, 강박적 소비, 식욕부진, 이상 식욕 항진증, 간헐적 폭발성 장애, 도벽, 방화벽, 발모벽, 강박성 운동과다, 및 강박성 과로. 또 다른 구체예에서, 중독성 또는 강박성 행동은 폭식이다. 본 발명의 또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 치료되는 대상체는 강박 장애를 갖는다.
본 발명은 또한 중독이 있는 대상체에게 포스포디에스테라제 7 (PDE7)의 억제제 및 추가의 치료제를 제공하는 것을 포함하여 중독을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기에서 PDE7 억제제 및 추가의 치료제는 각각 중독의 효과적인 치료 또는 예방에 기여한다. 추가의 치료제에는 예를 들어, 오피오이드 길항제, 혼합된 오피오이드 부분적 작용제/길항제, 항우울제, 항간질제, 진토제, 코르티코트로핀-방출 인자-1 (CRF-1) 수용체 길항제, 선택적 세로토닌-3 (5-HT3) 길항제, 5-HT2A/2C 길항제, 및 칸나비노이드-1 (CB1) 수용체 길항제가 포함된다.
예시적인 오피오이드 길항제에는 날트렉손 및 날메펜이 포함된다. 예시적인 항우울제에는 플루옥세틴, 미르타자핀, 및 부프로피온이 포함된다. 예시적인 항간질제에는 토피라메이트, 레베티라세탐 및 가바펜틴이 포함된다. 안탈라르민은 예시적인 CRF-1 수용체 길항제이다. 온덴세트롬은 예시적인 선택적 세로토닌-3 (5-HT3) 길항제이다. 예시적인 칸나비노이드-1 (CB1) 수용체 길항제는 리모나반트 및 타나라반트이다. 부프레노르핀은 예시적인 혼합 오피오이드 작용제/길항제이다. 예시적인 오피오이드 작용제에는 모르핀, 메타돈, 펜타닐, 설펜타닐 및 헤로인이 포함된다.
한가지 관점에서, 대상체는 중독제, 예를 들어, 알콜, 니코틴, 마리화나, 마리화나 유도체, 오피오이드 작용제, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 및 정신자극제에 중독된다. 한가지 구체예에서, 중독제는 알콜이고, 추가의 치료제는 날트렉손과 같은 오피오이드 길항제, 또는 부프레노르핀과 같은 혼합 오피오이드 길항제/부분적 작용제이다. 또 다른 구체예에서, 대상체는 코카인, 암페타민, 암페타민 유도체 또는 메트암페타민과 같은 정신자극제에 중독되고, 추가의 치료제는 부프로피온과 같은 항우울제이다. 추가의 구체예에서, 대상체는 니코틴 중독되고, 추가의 치료제는 부프로피온과 같은 항우울제이다.
또 다른 관점에서, 대상체는 예를 들어, 병적 도박, 폭식, 전자장치의 병적 사용, 전자 비디오 게임의 병적 사용, 전자 통신장치의 병적 사용, 휴대전화의 병적 사용, 포르노에 대한 중독, 섹스 중독, 강박적 소비, 식욕부진, 이상 식욕 항진증, 간헐적 폭발성 장애, 도벽, 방화벽, 발모벽, 강박성 운동과다, 및 강박성 과로를 포함한 원발성 충동-조절 장애와 같은 중독성 또는 강박성 행동에 중독된다. 한가지 구체예에서, 중독성 또는 강박성 행동은 폭식이며, 추가의 치료제는 토피라메이트이다. 본 발명의 또 다른 과점에서, 본 발명에 따라 치료되는 대상체는 강박 장애를 갖는다.
본 발명은 대상체에게 PDE7 억제제를 투여하여 중독제 또는 중독성 또는 강박성 행동의 절제 기간을 겪었거나 그의 제한되거나 감소된 사용이 있었던 대상체를 치료함으로써, 중독제의 재발 사용 또는 중독성 또는 강박성 행동의 실행을 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 대상체에게 PDE7 억제제를 투여하여 원발성 충동-조절 장애와 연관된 중독성 또는 강박성 행동의 완화 기간을 겪었거나 그의 제한되거나 감소된 실행을 갖는 대상체를 치료함으로써, 원발성 충동-조절 장애와 연관된 중독성 또는 강박성 행동의 재발을 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 대상체에게 PDE7 억제제를 투여하여 강박 장애와 연관된 중독성 또는 강박성 행동의 완화 기간을 겪었거나 그의 제한되거나 감소된 실행을 갖는 대상체를 치료함으로써, 강박 장애와 연관된 중독성 또는 강박성 행동의 재발을 예방하는 방법을 제공한다. 재발의 효과적인 예방에 기여하는 추가의 치료제가 PDE7 억제제와 함께 투여될 수 있다. 이 치료제는 더 이상 사용되지 않는 상이한 항중독 치료제로 이전에 치료된 대상체에게 투여될 수 있다.
한가지 관점에서, 알콜, 니코틴, 마리화나, 마리화나 유도체, 오피오이드 작용제, 벤조디아제핀, 바르비투레이트 및 정신자극제와 같은 중독제의 재발 사용은 PDE7 억제제를 투여함으로써 예방된다. 바람직한 구체예에서는, 코카인, 암페타민 또는 메트암페타민의 재발 사용이 예방된다.
또 다른 관점에서, 중독성 또는 강박성 행동, 특히 원발성 충동-조절 장애와 연관된 중독성 또는 강박성 행동의 재발은 PDE7 억제제를 투여함으로써 예방된다. 바람직한 구체예에서, 다음의 행동들의 재발이 예방된다: 폭식, 병적 도박, 전자장치의 병적 사용, 전자 비디오 게임의 병적 사용, 전자 통신장치의 병적 사용, 휴대전화의 병적 사용, 포르노에 대한 중독, 섹스 중독, 강박적 소비, 식욕부진, 이상 식욕 항진증, 간헐적 폭발성 장애, 도벽, 방화벽, 발모벽, 강박성 운동과다, 및 강박성 과로. 한가지 구체예에서, 중독성 또는 강박성 행동은 스트레스에 의해서 유도된 폭식이다. 또 다른 구체예에서, 대상체는 강박 장애와 연관된 중독성 또는 강박성 행동의 재발을 예방하도록 치료된다.
본 발명은 PDE7 억제제 및 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기에서 PDE7 억제제 및 추가의 치료제는 둘 다 중독의 효과적인 치료 또는 예방에 기여한다. 약제학적 조성물의 단위 투약형도 또한 제공된다.
본 발명의 한가지 관점에서, 대상체는 중독제에 중독된다. 중독제의 예로는 알콜, 니코틴, 마리화나, 마리화나 유도체, 오피오이드 작용제, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 코카인 및 그 밖의 다른 정신자극제가 포함된다. 한가지 구체예에서, 중독제는 알콜이다. 또 다른 구체예에서, 중독제는 니코틴이다. 추가의 구체예에서, 중독제는 오피오이드, 예를 들어, 모르핀, 메타돈, 펜타닐, 설펜타닐 및 헤로인이다. 추가의 구체예에서, 중독제는 정신자극제, 예를 들어, 코카인, 암페타민 또는 암페타민 유도체이다. 바람직한 구체예에서, 중독제는 코카인이다.
본 발명의 한가지 관점에서, 대상체는 중독성 또는 강박성 행동에 중독되거나 충동-조절 장애를 앓는다. 본 발명의 또 다른 관점에서, 대상체는 원발성 충동-조절 장애, 즉 장애가 의원성 (의학적 치료에 대해 이차적임)이거나 또 다른 원발성 질병 또는 장애에 대해서 이차적인 장애가 아닌 원발성 장애인 충동-조절 장애를 앓고 있다. 원발성 충동-조절 장애인 중독성 또는 강박성 행동에는 다음이 포함된다: 폭식, 병적 도박, 전자장치의 병적 사용, 전자 비디오 게임의 병적 사용, 전자 통신장치의 병적 사용, 휴대전화의 병적 사용, 포르노에 대한 중독, 섹스 중독, 강박적 소비, 식욕부진, 이상 식욕 항진증, 간헐적 폭발성 장애, 도벽, 방화벽, 발모벽, 강박성 운동과다, 및 강박성 과로. 바람직한 구체예에서, 중독성 또는 강박성 행동은 폭식이다. 본 발명의 또 다른 관점에서, 본 발명에 따라 치료되는 대상체는 강박 장애를 갖는다.
한가지 구체예에서, 약제학적 조성물의 추가의 치료제는 오피오이드 길항제, 혼합된 오피오이드 부분적 작용제/길항제, 항우울제, 항간질제, 진토제, 코르티코트로핀-방출 인자-1 (CRF-1) 수용체 길항제, 선택적 세로토닌-3 (5-HT3) 길항제, 5-HT2A/2C 길항제, 또는 칸나비노이드-1 (CB1) 수용체 길항제이다.
예시적인 오피오이드 길항제에는 날트렉손 또는 날메펜이 포함된다. 예시적인 항우울제에는 플루옥세틴, 미르타자핀, 또는 부프로피온이 포함된다. 예시적인 항간질제에는 토피라메이트, 레베티라세탐, 및 가바펜틴이 포함된다. 안탈라르민은 예시적인 CRF-1 수용체 길항제이다. 온덴세트롬은 예시적인 선택적 세로토닌-3 (5-HT3) 길항제이다. 예시적인 칸나비노이드-1 (CB1) 수용체길항제는 리모나반트 및 타나라반트이다. 부프레노르핀은 예시적인 혼합 오피오이드 작용제/길항제이다.
한가지 관점에서, 대상체는 중독제, 예를 들어, 알콜, 니코틴, 마리화나, 마리화나 유도체, 오피오이드 작용제, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 및 정신자극제에 중독된다. 한가지 구체예에서, 중독제는 알콜이고, 추가의 치료제는 날트렉손과 같은 오피오이드 길항제, 또는 부프레노르핀과 같은 혼합 오피오이드 길항제/부분적 작용제이다. 또 다른 구체예에서, 중독제는 니코틴이고, 추가의 치료제는 바레니클린이다. 또 다른 구체예에서, 대상체는 코카인, 암페타민 또는 암페타민 유도체, 또는 메트암페타민과 같은 정신자극제에 중독되고, 추가의 치료제는 부프로피온과 같은 항우울제이다. 추가의 구체예에서, 대상체는 니코틴 중독되고, 추가의 치료제는 부프로피온과 같은 항우울제이다. 또 다른 구체예에서, 대상체는 하나 이상의 중독제에 중독되고, 추가의 치료제는 날트렉손과 같은 오피오이드 길항제, 또는 부프레노르핀과 같은 혼합 오피오이드 길항제/부분적 작용제이다.
본 발명은 중독의 치료 또는 예방을 위한 키트를 제공한다. 키트에는 PDE7 억제제를 함유하는 제1 용기 및 추가의 치료제를 함유하는 제2 용기를 포함한다. PDE7 억제제 및 추가의 치료제는 둘 다 중독의 효과적인 치료 또는 예방에 기여한다.
한가지 구체예에서, 약제학적 조성물의 추가의 치료제는 오피오이드 길항제, 혼합 오피오이드 부분적 작용제/길항제, 항우울제, 항간질제, 진토제, 코르티코트로핀-방출 인자-1 (CRF-1) 수용체 길항제, 선택적 세로토닌-3 (5-HT3) 길항제, 5-HT2A/2C 길항제, 또는 칸나비노이드-1 (CB1) 수용체 길항제이다.
예시적인 오피오이드 길항제에는 날트렉손 및 날메펜이 포함된다. 예시적인 항우울제에는 플루옥세틴, 미르타자핀, 및 부프로피온이 포함된다. 예시적인 항간질제에는 토피라메이트, 레베티라세탐, 및 가바펜틴이 포함된다. 안탈라르민은 예시적인 CRF-1 수용체 길항제이다. 온덴세트롬은 예시적인 선택적 세로토닌-3 (5-HT3) 길항제이다. 예시적인 칸나비노이드-1 (CB1) 수용체 억제제는 리모나반트 및 타나라반트이다. 부프레노르핀은 예시적인 혼합 오피오이드 작용제/길항제이다.
한가지 관점에서, 대상체는 중독제, 예를 들어, 알콜, 니코틴, 마리화나, 마리화나 유도체, 오피오이드 작용제, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 및 정신자극제에 중독된다. 한가지 구체예에서, 중독제는 알콜이고, 추가의 치료제는 날트렉손과 같은 오피오이드 길항제, 또는 부프레노르핀과 같은 혼합 오피오이드 길항제/부분적 작용제이다. 또 다른 구체예에서, 대상체는 코카인, 암페타민, 암페타민 유도체, 또는 메트암페타민과 같은 정신자극제에 중독되고, 추가의 치료제는 부프로피온과 같은 항우울제이다. 추가의 구체예에서, 대상체는 니코틴 중독되고, 추가의 치료제는 부프로피온과 같은 항우울제이다. 또 다른 구체예에서, 대상체는 하나 이상의 중독제에 중독되고, 추가의 치료제는 날트렉손과 같은 오피오이드 길항제, 또는 부프레노르핀과 같은 혼합 오피오이드 길항제/부분적 작용제이다.
본 발명의 또 다른 관점에서, 중독성 물질에 대한 중독의 위험이 있는 대상체는 PDE7 억제제와 함께 중독성 물질을 투여한다. 예를 들어, 급성 또는 만성 통증의 경감을 위해서 오피오이드 작용제가 투여될 대상체에게는 비-중독성 또는 덜 중독성인 진통작용이 제공되도록 PDE7 억제제와 함께 오피오이드 작용제가 투여된다. 고정-용량 조합물 또는 키트로서 PDE7 억제제와 함께 투여될 수 있는 중독제의 예로는 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 및 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 사이클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보르파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 마이로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편제, 옥시코돈, 옥시콘틴 (OXYCONTIN®), 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 그의 염, 전술한 것들 중의 어떤 것의 혼합물, 및 혼합된 μ-작용제/길항제를 포함한 통증용 의약이 포함된다.
일부의 구체예에서, 본 발명에 기술된 방법 및 조성물 중의 어떤 것의 경우에도 다음의 PDE7 억제제가 사용된다: 화학식 1A, 화학식 IB, 화학식 29, 화학식 30, 화학식 31, 화학식 32, 화학식 33, 화학식 34, 화학식 35, 화학식 36, 화학식 37, 화학식 38, 화학식 39, 화학식 40, 화학식 41, 화학식 42, 화학식 43A, 화학식 43B, 화학식 44, 화학식 45, 화학식 46, 화학식 47, 화학식 48, 화학식 49, 화학식 50, 화학식 51, 화학식 52, 화학식 53, 화학식 54, 화학식 6A, 화학식 6B, 화학식 6C, 화학식 6D, 화학식 6E, 화학식 6F, 화학식 6G, 화학식 6H, 화학식 16A, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 및 화합물 4.
본 발명은 타입 7 사이클릭 뉴클레오타이드 포스포디에스테라제 (PDE7)의 선택적 억제제가 중독의 재발의 현저한 감소를 야기한다는 본 발명자들에 의한 놀라운 발견을 기초로 한다. 랫트 모델을 사용하여, 이러한 감소는 중독제에 중독된 대상체 및 강박성 행동을 나타낸 대상체에서 입증되었다.
A. PDE7 억제제를 사용하여 중독을 치료 및 예방하는 방법
따라서, 본 발명은 중독이 있거나 중독을 발생시킬 위험이 있는 대상체에게 하나 또는 그 이상의 PDE7 억제제를 투여하는 것을 포함하여, 중독을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 다양한 구체예에서, 대상체는 본 발명에 기술된 모든 중독제 및 중독성 행동을 포함한 (단, 이들로 제한되지 않는다) 중독제 또는 중독성 행동에 중독된다. 대상체는 물질 또는 행동에 대해 육체적 또는 생리적으로 의존적일 수 있거나; 대상체는 심리적으로 의존적일 수 있거나; 대상체는 육체적 및 심리적으로 모두 의존적일 수 있다. 대상체는 하나 또는 그 이상의 중독제 또는 행동에 중독될 수 있다.
본 발명에서 사용된 것으로서, 문맥이 명백히 다른 식으로 나타내지 않는 한, "치료하다", 및 "치료", "치료하는" 등과 같은 유사한 단어는 임상적 결과를 포함한 유익하거나 원하는 결과, 바람직하게는 임상적 결과를 수득하는 접근방법이다. 치료는 임의로, 질병 또는 상태 (예를 들어, 중독 또는 재발 사용 또는 행동)의 감소 또는 회복, 또는 질병 또는 상태 (예를 들어, 중독 또는 재발 사용 또는 행동)의 진행의 지연을 수반할 수 있다.
본 발명에서 사용된 것으로서, 문맥이 명백히 다른 식으로 나타내지 않는 한, "예방하다", 및 "예방", "예방하는" 등과 같은 유사한 단어는 질병 또는 상태 (예를 들어, 중독 또는 재발 사용 또는 행동)의 발현 또는 재발을 예방하거나, 질병 또는 상태의 증상의 출현 또는 재발을 예방하는 접근방법이거나, 임의로 질병 또는 상태의 발현 또는 재발을 지연시키거나 질병 또는 상태의 증상의 출현 또는 재발을 지연시키는 접근방법이다.
본 발명에서 사용된 것으로서 용어 "PDE7"은 일반적으로 두 개의 유전자 PDE7A 및/또는 PDE7B 중의 어느 하나 또는 둘 다의 전사물에 의해서 코드화된 모든 해독 생성물을 나타내기 위해서 사용된다.
본 발명에서 사용된 것으로서 용어 "PDE7 억제제" 또는 "PDE7의 억제제"는 PDE7A, PDE7B, 또는 PDE7A 및 PDE7B의 포스포디에스테라제 활성을 직접 또는 간접적으로 억제하거나 차단하는 화학적 화합물, 펩타이드 또는 핵산 분자와 같은 약제를 나타낸다. 일부의 경우에, 약제는 PDE7 단백질과 직접적으로 결합하거나 상호작용할 수 있다. PDE7에 결합하는 약제는 PDE7와 cAMP 또는 기질 리간드의 결합을 억제하는 것과 같은 어떤 적합한 수단에 의해서 PDE7 활성화를 억제하거나 차단하도록 작용할 수 있다. 다른 경우에, PDE7 억제제는 PDE7 단백질의 발현을 감소시키는 것과 같이 간접적으로 PDE7 활성을 억제할 수 있다. 일부의 경우에, PDE7 억제제는 PDE7의 세포 분포를 변화시킴으로써, 예를 들어, PDE7과 세포내 고정 단백질 사이의 결합을 저해함으로써 PDE7 활성을 억제할 수 있다.
본 발명에서 사용된 것으로서 용어 "포유동물 대상체"에는 제한이 없이 인간, 비-인간 영장류, 개, 고양이, 말, 양, 염소, 소, 토끼, 돼지 및 설치류를 포함하는 모든 포유동물이 포함된다.
일반적으로, 대상체에게는 유효량의 PDE7 억제제가 제공된다. 본 발명에서 사용된 것으로서 물질, 예를 들어, PDE7 억제제의 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 임상적 결과를 포함한 유익한 결과와 같은 원하는 생물학적 또는 심리적 효과에 영향을 미치기에 충분한 양이다. 예를 들어, 본 발명의 방법을 사용하여 중독을 치료하는 문맥에서, PDE7 억제제의 유효량은 대상체가 중독제의 사용을 감소시키거나 중단하도록 만드는데 충분한 양이다. 중독성 행동의 경우에, PDE7 억제제의 유효량은 대상체가 중독성 행동을 감소시키거나 중단하도록 만드는데 충분한 양이다.
한가지 구체예에서, 치료학적 유효량은 뉴런 세포에서 PDE7 효소 활성을 억제하는데 충분한 PDE7 억제제의 양이다. 본 발명의 방법의 또 다른 구체예에서, 치료학적 유효량은 선조체 뉴런 또는 측좌핵 (nucleus accumbens)에서 PDE7 효소 활성을 억제하는데 충분한 PDE7 억제제의 양이다. 세포막을 가로지르고, 세포 내에서 PDE7 효소 활성을 억제하는데 충분한 PDE7 억제제의 유효량의 결정은 문헌 [Smith S.J. et al, Molecular Pharmacology 66(6): 1679-1689 (2004), 이에 의해서 참고로 포함된다]에 기술된 것과 같은 PDE7 억제에 대한 세포시험을 사용하여 이루어질 수 있다. 선조체에서 PDE7 효소 활성을 억제하는데 충분한 PDE7 억제제의 유효량의 결정은 문헌 [Siuciak J.A. et al, Neuropharmacology 51: 386-396 (2006), 이에 의해 참고로 포함된다]에 기술된 바와 같은 선조체 내의 cAMP 레벨에 대한 PDE 억제제의 효과를 측정하는 시험방법을 사용하여 이루어질 수 있다.
본 발명의 특정한 구체예에 따르면, 대상체에는 PDE7 억제제가 단독으로 제공되는 한편, 다른 구체예에서는 대상체에게 PDE7 억제제가 추가의 치료제와 함께 제공된다. PDE7 억제제 및 추가의 치료제 중의 어느 하나 또는 둘 다의 유효량은 어느 하나가 단독으로 제공되는 경우와 조합물로 제공되는 경우에 상이할 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, PDE7 억제제와 추가의 치료제가 상승적으로 작용하는 경우에는, 더 저용량의 PDE7 억제제, 더 저용량의 추가의 치료제, 또는 더 저용량의 PDE7 억제제 또는 추가의 치료제 둘 다가 PDE7 억제제 또는 추가의 치료제 중의 어느 하나를 단독으로 사용함으로써 제공될 수 있는 것과 동일한 치료학적 효과를 달성하는데 필요할 수 있다. 다른 구체예에서, 동일한 양의 PDE7 억제제 및 추가의 치료제를 사용하여 PDE7 억제제 또는 추가의 치료제 중의 어느 하나를 단독으로 사용함으로써 제공되는 치료학적 효과에 비해서 증진된 치료학적 효과를 제공한다.
본 발명의 특정한 구체예에 따르면, 대상체에게 PDE7 억제제가 추가의 치료제와 함께 제공되며, 여기에서 추가의 치료제의 투약량은 원하는 치료학적 효과를 달성하도록 결정되며, PDE7 억제제의 투약량은 추가의 치료제에 대한 중독에 관한 잠재성을 제거하거나 감소시키도록 결정된다.
대상체는 포유동물을 포함한 모든 동물, 특히 인간일 수 있다.
본 발명의 한가지 관점에서, 대상체는 우선 의료관리 제공자에 의한 진단적 시험, 관찰 또는 분석에 의해서 중독이 있거나 중독이 발생할 위험이 있는 것으로 결정되거나 진단된다. 그 후에, PDE7 억제제의 유효량, 또는 PDE7 억제제의 유효량 및 하나의 추가의 치료제를 중독의 치료 또는 예방을 위해서 대상체에게 제공한다. 본 발명의 또 다른 관점에서, 대상체는 우선 의료관리 제공자에 의한 진단적 시험, 관찰 또는 분석에 의해서 중독이 있거나 중독이 발생할 위험이 있는 것으로 결정되거나 진단되지만, 대상체는 당뇨병 또는 인슐린 장애를 갖는 것으로 진단되거나 결정되지 않았다. 그 후에, PDE7 억제제의 유효량, 또는 PDE7 억제제의 유효량 및 하나의 추가의 치료제를 중독의 치료 또는 예방을 위해서 대상체에게 제공한다. PDE7 억제제, 또는 PDE7 억제제 및 하나의 추가의 치료제의 투약량은 어떤 다른 장애 또는 질병에 대한 것이 아니라 중독의 치료 또는 예방을 위해 의사에 의해서 특이적으로 결정될 수 있다.
특별한 구체예에서, 대상체는 예를 들어, 이하에 기술된 것들 중의 어떤 것을 포함하는 모든 육체적 중독제 또는 중독성 또는 강박성 행동에 대한 중독이 있거나 그에 대한 중독의 위험이 있다. 특별한 구체예에서, 대상체는 알콜, 코카인, 니코틴, 마리화나, 아편제 또는 그 밖의 다른 오피오이드 작용제 또는 메트암페타민 또는 그 밖의 다른 정신자극제, 또는 펜사이클리딘 및 펜사이클리딘 유도체에 중독된다. 또 다른 구체예에서, 대상체는 원발성 충동-조절 장애를 앓는다. 또 다른 구체예에서, 대상체는 강박 장애를 앓는다. 또한 또 다른 구체예에서, 대상체는 반복된 다이어트의 이력을 갖고, 폭식의 위험이 있다.
특별한 구체예에서, 대상체는 대상체가 동일하거나 상이한 중독제 또는 중독성 또는 강박성 행동에 대해 이전에 중독되었을 때에, 중독제의 사용 또는 중독성 행동의 실행에 대한 중독 또는 재발의 위험이 있는 것으로 생각된다. 특정의 구체예에서, 대상체는 대상체가 중독제 또는 중독성 또는 강박성 행동에 대해 심리적으로 중독되었을 때에는, 비록 대상체가 더 이상 육체적으로는 중독되지 않더라도 중독제의 사용 또는 중독성 행동의 실행에 대한 중독 또는 재발의 위험이 있는 것으로 생각된다. 한가지 구체예에서, 중독성 행동은 폭식이다. 폭식의 위험이 있는 대상체는 전형적으로 그들의 이력에서 이하의 조건 중의 적어도 하나를 갖는다: 되풀이되는 음식 제한 또는 요요 다이어트, 환경적 스트레스에 대한 반응으로 식사, 매우 맛이 좋고, 고칼로리인 음식에 대한 선호, 포만에 도달한 후의 식사, 및 불쾌한 시점까지의 식사. 또 다른 구체예에서, 대상체는 원발성 충동-조절 장애를 앓는다.
특정의 구체예에서, 대상체는 질병 또는 장애를 치료하기 위해서 환자에게 제공된 치료제, 예를 들어, 통증용 약물에 중독되거나 중독될 위험이 있다. 관련된 구체예에서, 대상체는 통증용 약물과 같은 중독성 치료제를 남용할 위험에 처할 있다. 특정의 구체예에서, 중독성 치료제를 남용하는 것은 그의 처방된 용도와는 다르거나 그에 추가한 이유로 약제를 사용하는 것을 나타내는 것으로 이해된다. 이러한 상황에서, 대상체에게는 추가의 치료제 및 PDE7 억제제 둘 다를 단독으로 또는 추가의 치료제와 함께 제공할 수 있다. 예를 들어, 통증을 앓고 있거나 통증의 위험이 있는 대상체에게는 오피오이드 작용제 및 PDE7 억제제가 제공되어 진통작용을 제공할 뿐만 아니라 오피오이드 작용제에 대한 중독을 예방 또는 치료할 수 있다.
다양한 구체예에서, 대상체에게는 대상체가 중독제를 사용하는 것과 동시에, 대상체가 중독제의 사용을 중단한 후에, 또는 대상체가 중독제를 사용하기 시작하기 전에 PDE7 억제제가 제공된다.
중독제
용어 "중독"은 개인의 건강, 정신 상태 또는 사회생활에 대한 유해한 결과에도 불구하고 일부의 특정한 활동에 참여하도록 하는 개인에 의한 되풀이되는 강박을 설명하기 위해서 사용된다. 이 용어는 종종 약물 중독에 대해서 지정되지만, 이것은 문제성 도박 및 폭식과 같은 다른 강박에도 적용된다. 중독의 원인으로 시사되는 요인에는 유전적, 생물학적/약물학적 및 사회적 요인이 포함된다.
의학계는 현재 육체적 또는 생리적 의존성 (금단의 증상을 특징으로 함)과 심리적 의존성 (때때로, 간단하게 중독이라 칭함)을 주의해서 이론적으로 구분하고자 한다. 중독은 현재 "제어되지 않는 강박성 사용"으로 좁게 정의된다. 환자 또는 또 다른 대상이 겪는 위해 또는 그들에게 가해진 손상이 없다면, 이것은 임상적으로 강박성인 것으로 생각될 수 있지만, 일부의 정의에 대해서 이것은 "중독"으로 간주되지 않는다. 실제로, 2 종류의 중독 (생리적 의존성 및 심리적 의존성)이 항상 구별하기 쉬운 것은 아니다. 중독은 종종 육체적 및 심리적 성분 둘 다를 갖는다.
"육체적 의존성" (또는 "약물 의존성")은 약물의 습관적 사용으로 인한 상태를 나타내며, 여기에서 부정적인 육체적 금단증상은 갑작스러운 중단으로 인한 것이다. 그에 대해서 사용자가 육체적 의존성을 발생시킬 수 있는 중독제의 예로는 니코틴, 오피오이드, 바르비투레이트, 벤조디아제핀, 알콜, 즉 에틸 알콜, GHB, 및 메타쿠알론이 포함된다.
코카인 또는 암페타민 부류의 약물과 같은 통상적으로 남용되는 자극제들은 상당한 육체적 의존성을 야기하는 것으로 믿어지지 않는다. 그러나,극도의 심리적 중독에 대한 그들의 잠재성은 사용자가 육체적으로 손상이 되는 양을 소비하도록 강요할 수 있지만, 치명적인 금단 효과를 관찰되지 않았다.
본 발명에서 사용된 것으로서 "중독제(들)"에는 대상체가 육체적으로 또는 심리적으로, 또는 둘 다로 중독될 수 있는 모든 약제가 포함된다. 상기에 나타낸 바와 같이, 중독에는 약물, 예를 들어, 에틸 알콜, 니코틴 또는 코카인과 같은 화학적 물질에 대한 중독뿐만 아니라, 다른 행동, 예를 들어, 폭식 장애, 병적 도박, 전자장치, 예를 들어, 블랙베리 (BlackBerry®)의 병적 사용, 전자 비디오 게임의 병적 사용, 전자 통신장치의 병적 사용, 휴대전화의 병적 사용, 포르노에 대한 중독, 섹스 중독, 강박 장애, 강박적 소비, 간헐적 폭발성 장애, 도벽, 방화벽, 발모벽, 강박성 운동과다, 및 강박성 과로에 대한 중독이 포함된다
본 발명에서 사용된 것으로서 "폭식 장애" 또는 "폭식"은 다음의 증상들 중의 적어도 하나를 포함한다: 대량의 음식을 식사, 포만 시에도 식사, 빠른 식사, 식사 행동이 조절 불능이라는 느낌, 배고프지 않은 경우에 상당량의 음식을 식사, 아마 체중 감소가 없이 빈번한 다이어트, 혼자서 식사, 식사 습관에 대하여 혐오스럽거나 우울한 느낌, 스트레스에 대한 반응으로 식사. 폭식 장애는 이상 식욕 항진증 및 식욕이상 증후군과는 상이하다.
중독제에는 중독성 오락용 약물뿐만 아니라 중독성 약물이 포함된다. 중독제의 예로는 알콜, 예를 들어, 에틸 알콜, 감마 하이드록시부티레이트 (GHB), 카페인, 니코틴, 대마 (마리화나) 및 대마 유도체, 아편제, 및 헤로인, 펜사이클리딘 및 펜사이클리딘-유사 화합물과 같은 그 밖의 다른 모르핀-유사 오피오이드 작용제, 벤조디아제핀, 메타쿠알론, 메클로쿠알론, 에타쿠알론 및 바르비투레이트와 같은 진정 최면제, 및 코카인, 암페타민 및 덱스트로암페타민 및 메틸암페타민과 같은 암페타민-관련 약물과 같은 정신자극제가 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. 그 밖의 다른 예로는 LSD, 실로사이빈 (psilocybin), 엑스타시 및 그 밖의 다른 할루시노겐이 포함된다. 중독성 약물의 예로는 예를 들어, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 및 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 사이클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보르파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 마이로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편제, 옥시코돈, 옥시콘틴 (OXYCONTIN®), 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘, 그의 염, 전술한 것들 중의 어떤 것의 혼합물, 및 혼합된 μ-작용제/길항제 등을 포함한 통증용 약물이 포함된다.
특정의 구체예에서, 대상체는 오피오이드 작용제에 중독될 수 있다. 용어 "오피오이드 작용제", "오피오이드" 및 "아편제"는 본 발명에서 상호교환하여 사용되며, 그들의 특성이 다양한 정도로 아편- 또는 모르핀-유사한 약물의 그룹을 지칭하기 위해서 사용된다. 그들의 주된 용도는 통증 완화를 위한 것이다. 이들 약제는 주로 중추신경계 및 위장관에서 발견되는 오피오이드 수용체에 결합함으로써 작용한다. 아편제도 또한 중독제이다. 아편제에는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 아포모르핀, 벤질모르핀, 베타-하이드록시 3-메틸펜타닐, 베지트라미드, 카펜타닐, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 디아세틸모르핀 (헤로인), 디암프로미드, 디하이드로코데인, 디하이드로에토르핀, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, LMM, 레보르파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 메타폰, 메타조신, 메타돈, 메타딜 아세테이트, 메토폰, 모르핀, 마이로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베린, 페나독손, 페노모르판, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 수펜타닐, 테바인, 틸딘, 및 트라마돌이 포함된다.
천연적으로 존재하는 아편제에는 코데인, 모르핀, 노스카핀, 파파베린, 및 테바인이 포함된다. 반합성 오피오이드에는 디아세틸모르핀, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메타폰, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 옥시코돈, 옥시모르폰, 및 트라마돌이 포함된다. 합성 오피오이드에는 에토헵타진, 펜타닐, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 펜아조신, 프로폭시펜 및 수펜타닐이 포함된다.
아편제의 3 개의 광범한 분류는 페난트렌류, 페닐헵틸아민류, 및 페닐피페리딘류이다. 페난트렌류의 예에는 코데인, 에토르핀, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 모르핀, 옥시코돈 및 옥시모르폰이 포함된다. 페닐헵틸아민류의 예에는 디메헵타놀, 디메녹사돌, 디피파논, 이소메타돈, 메타돈, 메타딜 아세테이트, 및 프로폭시펜이 포함된다. 페닐피페리딘류의 예에는 알펜타닐, 알파프로딘, 베타-프로메돌, 카펜타닐, 펜타닐, 로펜타닐, 메페리딘, 프로페리딘, 및 수펜타닐이 포함된다.
특정의 정신자극제에는 예를 들어, 암페타민, 코카인, 덱스트로암페타민, 메트암페타민, 페몰린, 리탈린 (Ritalin), 아데랄 (Adderall) 및 메틸렌디옥시메트암페타민이 포함된다.
대상체는 단일의 중독제 또는 행동에 중독될 수 있지만, 대상체는 빈번하게 두 개 또는 그 이상의 중독제 또는 행동에 중독된다. 두 개 또는 그 이상의 중독제 또는 중독성 행동에 대한 중독은 다중중독이라 불린다.
B. PDE7 억제제(들)를 다른 치료제와 함께 사용하여 중독을 치료 및 예방하는 방법
PDE7 억제제는 하나 또는 그 이상의 본 발명에 기술된 중독제 및 강박성 또는 중독성 행동에 대한 중독을 포함한 중독을 치료 또는 예방하기 위해서 하나 또는 그 이상의 추가의 치료제와 함께 효과적으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 중독제에 중독된 대상체에게 하나 또는 그 이상의 PDE7 억제제(들) 및 하나 또는 그 이상의 추가의 치료제(들)를 투여하는 것을 포함하여 중독을 치료 또는 예방하는 방법을 포함하며, 여기에서 PDE7 억제제(들) 및 추가의 치료제(들)는 각각 중독의 효과적인 치료 또는 예방에 기여한다. 한가지 구체예에서, 대상체에게는 하나의 PDE7 억제제 및 하나의 추가의 치료제가 제공되거나 투여된다. 또 다른 구체예에서, 대상체는 두 개 또는 그 이상의 중독제에 중독된다.
PDE7 억제제 및 추가의 치료제는 동시에 (즉, 동시 발생으로) 투여될 수 있거나, 어느 하나를 투여한 후에 다른 것을 투여할 수 있다 (순차적으로). 일반적으로, PDE7 억제제 및 추가의 치료제는 둘 다 대상체에게 치료학적 효과를 제공하는데, 즉 중독의 치료 또는 예방, 또는 중독제 또는 강박성 또는 중독성 행동의 재발 사용 (또는 복귀)의 예방에 충분한 지속기간 동안 충분한 레벨로 동시에 대상체에 존재한다. PDE7 억제제 및 추가의 치료제는 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해서 투여될 수 있다. 전형적으로, PDE7 억제제 및 추가의 치료제는 각각 상업적으로 이용할 수 있거나 그 밖의 다른 약제학적 조성물의 표준 투여 경로에 따라 대상체에게 제공된다. 한가지 구체예에서, PDE7 억제제 및 추가의 치료제는 두 가지 약제를 모두 포함하는 조성물을 사용하여 공동-투여된다.
PDE7 억제제와 함께 제공되는 추가의 치료제는 중독의 효과적인 치료 또는 예방의 관점에 기여하는 모든 치료제일 수 있다. 예를 들어, 추가의 치료제는 중독을 치료하기 위해서 사용된 약물, 또는 중독제의 생리적 금단과 연관된 부작용을 경감시키기 위해서 사용된 약물일 수 있다. 또한, 추가의 치료제는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRIs), 및 이하에 기술된 바와 같은 트리사이클릭 및 테트라사이클릭 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRIs), 및 수마트립탄, 에르고노빈, 디하이드로에르고타민 및 부스피론과 같은 세로토닌 작용제와 같이 뇌 세로토닌 신경전달에 영향을 미치는 모든 약물일 수 있다. 특정의 구체예에서, 추가의 치료제는 본 발명에 구체적으로 기술된 치료제들을 포함하는 (단, 이들로 제한되지 않는다) 것으로서, 혼합 오피오이드 부분적 작용제/길항제를 포함한 오피오이드 길항제, 항우울제, 항간질제, 진토제, 코르티코트로핀-방출 인자-1 (CRF-1) 수용체 길항제, 선택적 세로토닌-3 (5-HT3) 길항제, 미안세린, 미르타자핀 및 케탄세린과 같은 5-HT2A/2C 길항제, 또는 칸나비노이드-1 (CBl) 수용체 길항제이다.
한가지 구체예에서, 중독제는 알콜이고, 추가의 치료제는 오피오이드 길항제 또는 혼합 오피오이드 길항제/부분적 작용제이다. 특별한 구체예에서, 오피오이드 길항제는 날트렉손이다. 또 다른 구체예에서, 혼합 오피오이드 부분적 작용제/길항제는 부프레노르핀이다.
한가지 구체예에서, 중독제는 알콜이고, 추가의 치료제는 토피라메이트 또는 레베티라세탐이다.
한가지 구체예에서, 중독제는 니코틴이고, 추가의 치료제는 항우울제이다. 특별한 구체예에서, 항우울제는 부프로피온이다
한가지 구체예에서, 중독제는 코카인이고, 추가의 치료제는 부프레노르핀이다.
한가지 구체예에서, 중독제는 정신자극제이고, 추가의 치료제는 항우울제이다. 특별한 구체예에서, 항우울제는 부프로피온이다.
한가지 구체예에서, 중독성 행동은 폭식이고, 추가의 치료제는 항우울제 또는 항간질제이다. 한가지 특별한 구체예에서, 항우울제는 시부트라민이다. 또 다른 특별한 구체예에서, 항우울제는 플루옥세틴이다. 한가지 특별한 구체예에서, 항간질제는 토피라메이트이다.
한가지 구체예에서, 중독제는 니코틴이고, 추가의 치료제는 항간질제이다. 특별한 구체예에서, 항간질제는 레베티라세탐이다. 또 다른 특별한 구체예에서, 항간질제는 날트렉손이다.
한가지 구체예에서, 대상체는 두 개 또는 그 이상의 중독제에 중독되고, 추가의 치료제는 오피오이드 길항제 또는 혼합 오피오이드 부분적 작용제/길항제이다. 특별한 구체예에서, 혼합 오피오이드 부분적 작용제/길항제는 부프레노르핀이다.
한가지 구체예에서, 대상체는 알콜 및 니코틴 둘 다에 중독되고, 추가의 치료제는 항간질제이다. 특별한 구체예에서, 항간질제는 날트렉손이다.
알콜 중독의 치료를 위해서 본 발명에 따라 투여될 조합물은 PDE7 억제제 및 오피오이드 작용제 또는 혼합 오피오이드 길항제/부분적 작용제, PDE7 억제제 및 항우울제, PDE7 억제제 및 CB1 수용체 길항제/역작용제, PDE7 억제제 및 바레니클린, PDE7 억제제 및 아캄프로세이트, 및 PDE7 억제제 및 디설피람을 포함한다.
정신자극제 중독의 치료를 위해서 본 발명에 따라 투여될 조합물은 예를 들어, PDE7 억제제 및 항우울제, 또는 PDE7 억제제 및 부분적 오피오이드 작용제/길항제, 예를 들어, 부프레노르핀을 포함한다.
니코틴 중독의 치료를 위해서 본 발명에 따라 투여될 조합물은 예를 들어, PDE7 억제제 및 항우울제, PDE7 억제제 및 니코틴 (대체로서 경구, 경피 또는 다른 통상적인 제형으로), PDE7 억제제 및 오피오이드 길항제, PDE7 억제제 및 CB1 수용체 길항제/역작용제, 및 PDE7 억제제 및 바레니클린을 포함한다. 한가지 구체예에서, 니코틴과 같은 중독제, 및 PDE7 억제제는 경피 패치 송달 시스템을 사용하여 함께 투여된다. 본 발명의 또 다른 관점에서는, 감소하는 레벨로 니코틴의 투약량 및 일정하거나 감소하는 레벨로 PDE7 억제제의 투약량을 포함하는, 다수의 경피 패치를 포함하는 키트가 대상체가 니코틴 중독을 끊기 위해 니코틴에 중독된 대상체에 의해서 순차적으로 사용되도록 제공된다.
다중물질 중독의 치료를 위해서 본 발명에 따라 투여될 조합물은 예를 들어, PDE7 억제제 및 오피오이드 작용제 또는 혼합 오피오이드 길항제/부분적 작용제를 포함한다.
도박 중독의 치료를 위해서 본 발명에 따라 투여될 조합물은 예를 들어, PDE7 억제제 및 항우울제, 또는 PDE7 억제제 및 도파민 신경전달에 영향을 미치는 약제, 예를 들어, 직접 또는 간접적인 도파민 길항제를 포함한다.
PDE7 억제제 및 추가의 치료제 중의 어느 하나 또는 둘 다의 유효량은 어느 하나를 단독으로 제공하는 경우보다 조합하여 투여하는 경우에 감소될 수 있다. 예를 들어, PDE7 억제제 및 추가의 치료제가 상가적으로 또는 상승적으로 작용한다면, PDE7 억제제 또는 추가의 치료제 중의 어느 하나를 단독으로 사용함으로써 제공될 수 있는 것과 동일한 치료학적 효과를 달성하는데 더 적은 양의 PDE7 억제제, 더 적은 양의 추가의 치료제, 또는 더 적은 양의 PDE7 억제제 또는 추가의 치료제 둘 다가 필요할 수 있다.
1. 오피오이드 길항제
오피오이드 길항제는 하나 또는 그 이상의 오피오이드 수용체 상에서 작용한다. 적어도 3 가지 타입의 오피오이드 수용체인 뮤 (mu), 카파 (kappa), 및 델타 (delta) 오피오이드 수용체가 보고되었으며, 오피오이드 길항제는 일반적으로 오피오이드 수용체 상에서의 그들의 효과에 의해서 분류된다. 오피오이드 길항제는 중추 수용체, 말초 수용체, 또는 둘 다에 대해 길항할 수 있다. 날록손 및 날트렉손은 작용제보다 더 큰 친화성을 가지고 오피오이드 수용체에 결합하지만, 수용체를 활성화하지 않는다는 점에서 경쟁적인 통상적으로 사용되는 오피오이드 길항제 약물이다. 이것은 수용체를 효과적으로 차단하여 신체가 아편제 및 엔도르핀에 대해 반응하는 것을 예방한다.
대부분의 오피오이드 길항제는 순수한 길항제이지만, 또한 약간의 약한 오피오이드 부분적 작용제 효과를 제공하기도 하며, 오피오이드-순수 개체에게 고용량으로 투여되면 진통효과를 생산할 수 있다. 이러한 화합물의 예로는 날로르핀, 및 레발로르판이 포함된다. 그러나, 이들 약물로부터의 진통효과는 제한적이며, 아마도 카파 오피오이드 수용체에서의 작용에 기인하여 불쾌감이 동반되는 경향이 있다. 이들은 오피오이드 완전 작용제를 복용하고 있거나 이전에 사용하였던 사람에게서 오피오이드 금단효과를 유도하기 때문에, 이들 약물은 길항제인 것으로 간주된다.
날록손은 부분적인 작용제 효과를 갖지 않는 오피오이드 길항제의 한가지 예이다. 대신에, 이것은 뮤 오피오이드 수용체에서 약한 역작용제이며, 오피오이드 과용량을 치료하기 위해서 사용된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 오피오이드 길항제의 구체적인 예로는 알비모판, 비날토르피민, 부프레노르핀, 사이클라조신, 사이클로르판, 사이프리딤, 디니코티네이트, 베타-푸날트렉사민, 레발로르판, 메틸날트렉손, 날부핀, 날리드, 날메펜, 날멕손, 날로르핀, 날로르핀 디니코티네이트, 날록손, 날록소나진, 날트렌돌, 나트렉손, 날트린돌, 옥실로르판, 및 펜타조신이 포함된다.
2. 항우울제
항우울제는 우울증을 치료하기 위해서 사용된 약물이다. 우울증에 연루되는 것으로 믿어지는 3 가지 신경전달물질은 세로토닌, 도파민, 및 노르에피네프린이다. 특정한 타입의 항우울제는 이들 신경전달물질의 재흡수를 차단함으로써 뇌에서 이들 신경전달물질 중의 하나 또는 그 이상의 레벨을 증가시킨다.
선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRIs), 트리사이클릭 및 테트라사이클릭 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRIs), 노르에피네프린 재흡수 억제제 (NRIs), 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 억제제 (NDRIs), 아자스피론, 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOIs), 및 비정형 항우울제를 포함한 항우울제의 몇 가지 상이한 부류가 확인되었다.
SSRIs에는 예를 들어, 세리클라민, 시탈로프람, 클로미프라민, 시아노도티에핀, 다폭세틴, 둘록세틴, 에시탈로프람, 페목세틴, 플루옥세틴, 플루복사민, 이폭세틴, 이미프라민, 인달핀, 인델록사진, 리톡세틴, 포레프라민, 미안세린, 밀나시프란, 미르타자핀, 네파자돈, 노르트리프틸린, 파록세틴, 세르트랄린, 시부트라민, 토목세틴, 트라조돈, 벤라팍신, 및 지멜딘이 포함된다.
아미트리프틸린, 아목사핀, 부트리프틸린, 클로미프라민, 데멕시프틸린, 데시프라민, 디벤제핀, 디메타크린, 도티에핀, 독세핀, 이미프라민, 이프린돌, 로페프라민, 마프로틸린, 멜리트라센, 메타프라민, 미안세린, 미르타즈핀, 노르트리프틸린, 프로피제핀, 프로트리프틸린, 퀴누프라민, 세티프틸린, 티아넵틴, 및 트리미프라민은 모두 트리사이클릭 및 테트라사이클릭 항우울제이다.
SNRIs에는 예를 들어, 아목사핀, 아토목세틴, 비시파딘, 데시프라민, 데스벤라팍신, 둘록세틴, 마프로틸린, 밀나시프란, 네파조돈, 레복세틴, 시부트라민 및 벤라팍신이 포함된다.
니속세틴, 노르트리프틸린, 레복세틴, 탈수프람, 및 토목세틴은 모두 NRIs의 예이다.
NDRIs에는 예를 들어, 부프로피온, 하이드록시부프로피온, 및 테소펜신이 포함된다.
아자스피론에는 예를 들어, 부스피론, 게피론, 입사피론, 탄도스피론 및 티아스피론이 포함된다. 부스피론은 SSRI와 같은 항우울제와 함께 제공될 수 있는 불안해소제 (5-HT1 자가수용체에서의 부분적 작용제)이다.
구체적인 MAOIs에는 예를 들어, 아미플라민, 브로파로민, 클로르길린, 알파-에틸트립타민, 이프로클로지드, 이프로니아지드, 이소카복사지드, 메바나진, 모클로베미드, 니알라미드, 파르길린, 페넬진, 페니프라진, 퍼린돌, 사프라진, 셀레길린, 톨록사톤, 및 트라닐사이프로민이 포함된다.
비정형 항우울제에는 예를 들어, 아메서지드, 아미넵틴, 베탁티진, 부프로피온, 클로자핀, 페졸라민, 레보프로틸린, 리튬, 메디폭사민, 미안세린, 미나프린, 올란자핀, 옥사플로잔, 옥시트립탄, 롤리프람, 테닐록사진, 토페나신, 트라조돈, 트립토판, 및 빌록사진이 포함된다.
3. 항간질제
항간질 약물 (AEDs)로도 불리는 항경련제는 간질성 발작 및 양극성 장애의 출현의 예방에 사용되는 다양한 그룹의 약물이다. AEDs는 발작을 시작하고/하거나 뇌에서 발작의 확산을 방지하는 뉴런의 빠르고 과도한 점화를 억제하고, 뇌 손상을 초래할 수 있는 가능한 흥분독성 효과에 대한 방어를 제공한다. 다수의 항경련제는 나트륨 채널, 칼슘 채널, AMPA 수용체, 또는 NMDA 수용체를 차단한다.
항간질제에는 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 발프로에이트, GABA 약제, 이미노스틸벤, 히단토인, NMDA 길항제, 나트륨 채널 차단제 및 석신아미드가 포함되나, 이들로 제한되지 않는다.
벤조디아제핀에는 예를 들어, 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 콜라제페이트, 클로바잠, 클로나제팜, 디아제팜, 할라자팜, 로라제팜, 옥사제팜, 및 프라제팜이 포함된다.
항간질제로서 사용되는 바르비투레이트에는 예를 들어, 아모바르비탈, 메포바르비탈, 메틸페노바르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 및 프리미돈이 포함된다.
항간질제로서 사용되는 발프로에이트에는 예를 들어, 나트륨 발포레이트, 발프로산, 발프로에이트 세미나트륨, 및 발프로미드가 포함된다.
항간질성 GABA 약제에는 예를 들어, 가바펜틴, 로시가몬, 프레가발린, 레티가빈, 루핀아미드, 및 비가바트린이 포함된다.
카바마제핀 및 옥스카바제핀은 이미노스틸벤의 예이다.
히단토인에는 예를 들어, 포스페니토인 나트륨, 메페니토인, 및 페니토인 나트륨이 포함된다.
하르코세라미드와 같은 NMDA 길항제가 항간질제로서 사용된다.
라모트리진과 같은 나트륨 채널 차단제도 또한 항간질제이다.
석신이미드에는 예를 들어, 에토석시미드, 메트석시미드, 및 펜석시미드가 포함된다.
그 밖의 다른 항간질성 약물에는 아세타졸라미드, 브리베라세탐, CBD 칸나비스 유도체, 클롬티아졸 에디실레이트, 디발프로엑스 나트륨, 펠바메이트, 이소발레라미드, 라코사미드, 라모트리진, 레베티라세탐, 메탄설폰아미드, 탈람파넬, 티아가빈, 토피라메이트, 사피나미드, 셀레트라세탐, 소레톨리드, 스티리펜톨, 술티암, 발로세미드, 및 조니사미드가 포함된다.
4. 진토제
진토제는 구토 및 오심에 대해서 효과적인 약물이다. 진토제는 전형적으로, 멀미 및 오피오이드 진통제, 전신 마취제 및 화학요법의 부작용을 치료하기 위해서 사용된다.
진토제의 분류에는 예를 들어, 5-하이드록시트립타민 3 (5-HT3) 수용체 길항제, 히스타민 수용체 길항제, 도파민 수용체 길항제, 무스카린 수용체 길항제, 아세틸 콜린 수용체 길항제, 칸나비노이드 수용체 길항제, 변연계 억제제, NK-1 수용체 길항제, 코르티코스테로이드, 타키키닌 길항제, GABA 작용제, 칸나비노이드, 벤조디아제핀, 항콜린 작용제, 및 물질 P 억제제가 포함된다.
5-HT3 수용체 길항제에는 예를 들어, 아로세트론, 아자세트론, 베메세트론, 실란세트론, 돌라세트론, 그라니세트론, 인디세트론, 이타세트론, 온단세트론, 팔로노세트론, 프로피세트론, 라모세트론, 렌자프라이드, 트로피세트론 및 자토세트론이 포함된다.
코르티코스테로이드 진토제에는 덱사메타손 및 메틸프레드니솔론이 포함된다.
변연게 억제제에는 알프라졸람, 로라제팜 및 미다졸람이 포함된다.
도파민 수용체 길항제에는 디펜하이드라민, 드로나비놀, 할로페리돌, 메토클로프라미드, 및 프로클로르페라진이 포함된다.
진토제로서 사용되는 NK-1 수용체 길항제에는 아프레피탄트 및 모르폴린이 포함되며, GABA 작용제의 예는 프로포폴이다.
티에틸페라진은 히스타민 수용체 길항제의 타입이다.
진토제로서 사용되는 칸나비노이드 수용체 길항제 또는 작용제에는 드로나비놀, 나빌론, 리모나반트, 타나라보트, 및 테트라하이드로칸나비놀이 포함된다.
그 밖의 다른 진토제의 예로는 아세틸류신, 모노에탄올아민, 알리자프라이드, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프라이드, 부클리진, 클로르프로마진, 클레보프라이드, 사이클리진, 디멘하이드리네이트, 디페니오돌, 돔페리돈, 드라니세트론, 메클리진, 메탈탈 (methalltal), 메토피마진, 옥시펜딜, 피파마진, 피프린하이드리네이트, 스코폴라민, 티오프로페라진 및 트리메토벤즈아미드가 포함된다.
5. 칸나비노이드 수용체 길항제
칸나비노이드 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체 슈퍼패밀리의 부류이다. 이들의 리간드는 칸나비노이드로서 알려져 있다. 현재 두 가지의 공지된 서브타입, 즉 주로 뇌에서 발현되지만 폐, 간 및 신장에서도 발현되는 CB1, 및 주로 면역계 및 조혈세포에서 발현되는 CB2가 있다. 또한, 신규의 칸나비노이드 수용체, 즉 내피세포 및 CNS에서 발현되는 비-CBl 및 비-CB2가 있는 것으로 믿어진다. 칸나비노이드 수용체 길항제는 CB1 또는 CB2 수용체에 대해서 선택적일 수 있다. 본 발명은 CB1 및 CB2 수용체 길항제 중의 어느 하나 또는 둘 다의 사용을 고려한다.
중독제 (예를 들어, 알콜, 아편제, 델타(9)-테트라하이드로칸나비놀 (델타(9)-THC) 및 니코틴을 포함한 정신자극제)는 뇌에서 내인성 신경경로와 상호작용함으로써 다양한 만성적 재발성 장애를 유발한다. 특히, 이들은 중변연계 도파민 뇌 보상계를 활성화시키는 공통적인 특성을 공유하며, 사실상 모든 남용 약물은 측좌핵에서 도파민 레벨을 상승시킨다. 칸나비노이드-1 (CB1) 수용체는 이 뇌 보상회로에서 발현되며, 델타(9)-THC 및 니코틴의 도파민-방출 효과를 변조시킨다.
CB1 수용체 길항제인 리모나반트 (SR141716)는 동물에게서 델타(9)-THC의 도파민-방출 및 차별적인 보상 효과 둘 다를 차단한다. CB1 수용체 차단은 일반적으로 설치류 및 영장류에서 코카인의 자기-투여를 감소시키는데 효과가 없지만, 이것은 코카인-연관된 조건화 자극 및 코가인 프라이밍 주사에 의해서 초래된 소명된 코카인-탐색 행동의 복귀를 감소시킨다. 마찬가지로, CB1 수용체 차단은 니코틴-연관된 자극에 대한 재-노출에 의해서 유도된 니코틴-탐색 행동을 감소시키는데 효과적이다. 인간의 임상실험에서, 리모나반트는 인간에게서 델타(9)-THC의 주관적 효과를 차단하는 것으로 나타났으며, 흡연 유경험자에게서 흡연 재발을 예방한다.
칸나비노이드 수용체 CB1 길항제의 다른 예로는 SR141716A (리모나반트), 로사나반트, 타라나반트 및 CP-945598이 포함된다.
C. 재발을 치료 및 예방하는 방법
재발 사용 또는 복귀는 중독제 또는 중독성 행동의 실행의 절제, 또는 제한되거나 감소된 사용의 기간이 있은 후에 알콜 또는 또 다른 중독제의 사용 또는 중독성 행동의 실행으로 돌아가는 것을 나타낸다. 특정의 상황에서, 중독제의 재발 사용은 중독제의 육체적 금단을 겪은 대상체에 의해서 중독제의 사용으로 돌아간 것을 나타낸다. 전형적으로, 대상체는 중독제의 비-사용 또는 제한되거나 감소된 사용의 기간 중에 중독제의 육체적 금단을 겪을 것이다. 한가지 구체예에서, 재발 사용은 중독제의 사용을 감소시키거나 배제시키기 위해서 유효량의 항중독제를 사용한 치료방법을 미리 시행하였지만, 더 이상 유효량의 항중독제를 사용하지 않는 대상체에서 일어난다. 항중독제에는 중독 또는 금단 증상을 치료 또는 예방하기 위해서 사용된 모든 약제가 포함된다.
다수의 다른 중독과 마찬가지로 알콜 중독은 높은 재발률을 특징으로 하는 만성 재발성 장애이다. 재발 행동을 유발하는 두 개의 주된 요인은 아마도 별개의 뇌 기전을 통해서 알콜-탐색의 재발을 촉진시키는 스트레스 및 환경적 컨디쇼닝 경험 [O'Brien et al. 1997; Monti et al. 1993; Shaham et al. 1995]이다. 예를 들어, 오피오이드-의존성 기전을 통한 (또는 편도체의 기저측부 핵 (basolateral nucleus)에서의 도파민 전달의 직접적인 변화를 통한) 중변연 도파민계의 활성화는 약물-연관된 신호의 효과를 매개하는 것으로 보이며 [Liu and Wiess 2002; Ciccocioppo et al. 2001], 분계조의 침상핵 및 정중솔기핵 내의 시상하부외 CRF는 약물-탐색 행동의 스트레스-유도된 복귀를 매개하는 것 같다 [Erb et al 1998; Shaham et al. 1995; Le et al. 2000].
몇 가지 방면의 증거는 중독의 재발의 근원적인 분자 기전이 다양한 부류의 남용 약물에 대해서 공통적임을 시사한다. 재발과 연관된 약물 갈망 및 약물 복용 행동에 대한 제어 상실은 약물 사용에 대한 재개에 영향을 미치는 두 가지 주된 인자인 스트레스 및 환경적 컨디쇼닝 자극의 직접적인 영향을 받는다.
만성적인 약물 남용은 에탄올의 급성 보강효과에 연루된 시스템 내에서뿐만 아니라 다른 동기부여 시스템, 특히 뇌 스트레스-조절기전 내에서도 신경적응성 변화를 생성시킨다. 스트레스는 약물 남용의 개시 및 유지에 확립된 역할을 가지며, 절제하는 개체에서 재발의 주된 결정인자이다 [Brown, et al, J Studies Alcohol 56:538 (1995); Marlatt, Relapse prevention: introduction and overview of the model, in Relapse Prevention : Maintenance Strategies in the Treatment of Addictive Behaviours, Guilford, London, (1985); McKay, et al, Drug Alcohol Dep., 38, 35, (1995); 및 Wallace, J Subst Abuse Treat, 6:95, (1989)]. 약물-탐색 행동에서 스트레스의 중요성은 동물 문헌에서 충분히 입증되었다. 육체적, 사회적 및 감정적 스트레스는 설치류 및 비-인간 영장류에서 코카인, 헤로인 및 에탄올의 획득을 용이하게 하거나 자기-투여를 증가시킬 수 있다 [Goeders and Guerin, Psychopharmacology, 114, 63, (1994); Haney, et al., Brain Res ., 698, 46, (1995); Ramsey and Van Ree, Brain Res ., 608, 216, (1993); Ahmed and Koob, Psychopharmacology, 132, 289, (1997); Shaham and Stewart, Psychopharmacology 119:334 (1995); Nash and Maickel, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 12, 653, (1988); Mollenauer, et al., Pharmacol . Biochem . Behav ., 46, 35, (1993); Blanchard, et al., Pharmacol . Biochem . Behav . 28, 437, (1987); 및 Higley, et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 88, 7261, (1991)]. 스트레스가 많은 자극은 또한 소거 후에 약물이 없는 동물에게서 코카인, 헤로인 및 에타올-탐색 행동의 복귀를 유발하는 것으로 나타났으며, 이들 발견은 재발에 있어서의 스트레스의 역할에 대한 실험적 증거를 제공한다 [Ahmed and Koob (1997); Shaham, Psychopharmacology, 111, 477, (1993); 및 Shaham and Stewart (1995)].
전통적으로, 스트레스-관련된 약물-탐색 행동은 시상하부-뇌하수체-부신 hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) 축의 활성화를 통해서 매개되는 것으로 생각되었다. 그러나, 편도체의 중심핵 (CeA) 내의 비-신경내분비 코르티코트로핀-방출 인자 (CRF) 시스템이 스트레스와 연관된 중독성 행동의 조절에서 중요한 독립적 역할을 할 수 있다는 것을 시사하는 증거가 증가하고 있다. CeA는 CRF 면역반응성 세포체, 말단 및 수용체에 풍부하며, 이 뉴런성 CRF 시스템은 스트레스가 많은 자극에 대한 행동적 및 감정적 반응의 매개에 연루되었다 [Dunn and Berridge, Brain Res Brain Res Rev, 15, 71, (1990); 및 Koob et al., Semin Neurosci 6:221 (1994)]. 예를 들어, 부동화 스트레스는 CeA에서 세포외 CRF 레벨을 상승시키는 반면에 CRF 수용체 길항제인 α-나선 CRF9-41의 CeA-내 주입은 사회적 및 환경적 스트레스 요인에 의해서 생산된 불안의 행동적 징후를 감소시킨다 [Merali et al., J. Neurosci ., 18, 4758, (1998); Merlo Pich et al., J. Neurosci ., 15, 5439, (1995); Heinrichs et al., Brain Res ., 581, 190 (1992); Swiergiel et al., Brain Res, 623, 229 (1993)]. 불안 및 스트레스-유사 증상은 약물 및 알콜 금단증상의 중심이다. 스트레스의 감정적 및 불안유발 효과의 조절에서 CeA 내의 CRF 뉴런의 역할에 대한 증거를 고려하면, 남용 약물의 금단에 의한 불안유발 및 스트레스-유사한 결과도 마찬가지로 CeA 내의 CRF 시스템에 의해서 매개될 수 있는 것 같다.
CeA 내의 CRF 시스템의 활성의 조절에 있어서의 변화는 의존성 및 강박성 약물-탐색 행동의 발생에 책임이 있는 중요한 신경적응성 기전을 나타낼 수 있다.
상기에 거론된 데이터는 강박성 약물-탐색 행동 및 의존성에서의 중요한 요소로서, 뇌 회로에서의 신경적응성 변화 및 스트레스 시스템에서의 동요를 확인한다. 남용 약물의 장시간-지속성인 중독성 잠재력에 있어서의 또 다른 중요한 요인은 특정한 환경적 자극에 의한 그들의 보상성 작용의 컨디쇼닝이다. 알콜을 포함한 남용 약물의 주관적 효과와 반복적으로 연관된 환경적 신호는 약물 갈망을 환기시킬 수 있거나, 자동적인 행동 반응을 유발하여 [Miller and Gold 1994; Tiffany and Carter 1998], 궁극적으로 재발을 초래할 수 있다 [Childress et al., Conditioned craving and arousal in cocaine addiction : A preliminary report , in NIDA Research Monograph 81, (1988); Ehrman et al., Psychopharmacology, 107, 523, (1992); Monti et al., J Stud Alcohol 54:235-45 (1993); Pomerleau et al., Addict . Behav ., 8, 1, (1983); Stormark et al., Addict . Behav ., 20, 571, (1995); Miller and Gold Ann . Clin . Psychiatry, 6, 99, (1994); 및 Tiffany and Carter, J Psychopharmacol . 12, 23, (1998)]. 따라서, 약물-관련된 자극에 대한 학습된 반응은 코카인 및 다른 약물 중독과 연관된 재발의 높은 비율에 결정적으로 기여한다.
랫트에서 약물-관련된 환경적 신호에 대한 노출과 연관된 약물-탐색 행동을 조사하기 위해서 개발된 조작 반응 (operant response)-복귀 모델로부터의 데이터는 코카인, 에탄올 또는 헤로인 이용가능성의 전조가 되는 차별적 자극이 추가의 약물 이용가능성의 부재 하에서, 소거된 약물-탐색 행동의 강력한 회복을 신뢰성 있게 유발함을 나타낸다 [Weiss et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 97, 4321, (2000); Katner et al., Neuropsychopharmacology, 20, 471 (1999); Katner and Weiss, Alcohol Clin Exp Res . 23: 1751 (1999); 및 Gracy et al., Pharmacol . Biochem. Behav ., 65, 489, (2000)]. 이들 자극의 반응-복귀성 효과는 반복된 노출에 의해 소거에 대한 뚜렷한 내성을 나타내며, 코카인의 경우에는 수개월의 강요된 절제 후에도 여전히 관찰될 수 있다. 추가로, 에탄올의 경우에 에탄올-전조성 차별적 자극에 의해서 유도된 약물-탐색 행동은 알콜 비선호성 (Alcohol Nonpreferring; NP) 및 비선택된 위스타 랫트에 비해 유전적으로 알콜-선호성인 P 랫트에서 증진되는 것으로 확인되었다 [Weiss and Ciccocioppo, Soc . Neurosci . Abstr., 25, 1081, (1999)]. 이러한 관찰결과는 증가된 에탄올 섭취에 대한 유전적 소인이 또한 에탄올 신호의 동기부여 효과에 대한 더 큰 감수성 (즉, 행동이 에탄올 그 자체에 의해서 직접적으로 강화되지 않는 조건 하에서의 증진된 약물-탐색 행동)에 의해서 반영된다는 것을 입증한다. 종합적으로, 이들 결과는 약물-관련된 자극에 대한 학습된 반응은 재발에 대한 장시간-지속적 취약성에 중요한 요인임을 강력하게 뒷받침한다.
인간에게서, 재발 위험은 상호작용하는 것 같은 다수의 결정인자를 포함한다. 예를 들어, 약물 신호에 대한 노출은 의존적 개체에서 신경적응성 변화로 인한 장기간의 금단증상에 의해서 부여된 재발에 대한 취약성을 증대시킬 수 있다. 재발 위험을 악화시키는 상호작용 효과는 또한, 스트레스의 동기부여 효과와 약물-관련된 신호 사이에 존재할 수 있다. 이들 문제에 관한 최근의 연구는, 에탄올-연관된 신호의 반응-복귀 효과와 스트레스 사이의 상가적 상호작용이 실제로 증명될 수 있고, 이들 효과는 에탄올 의존성의 경력을 갖는 랫트에서 증진된다는 것을 확인하였다 [Liu and Weiss, Soc . Neurosci . Abstr . 26, 786 (2000)].
실험 실습실에서, 약물 탐색의 복귀는 뇌 노르아드레날린 세포 발화 및 방출을 증가시켜 약물학적 스트레스 인자로 작용하는 α-2 아드레날린 수용체 길항제 요힘빈의 투여에 의해서 수득된다. 사지충격 (footshock) 스트레스 및 약물-탐색 행동의 요힘빈-유도된 복귀는 둘 다 스트레스-유도된 알콜 재발을 조사하기 위한 효과적인 실험 모델을 나타낸다 [Lee et al., Neuropsycho - pharmacology 29:686-93 (2004) 및 Le et al., Psychopharmacology 150:317-24 (2000)].
수반된 실시예에서 나타낸 바와 같이, PDE7 억제제는 중독제의 스트레스-유도된 재발 사용을 상당히 감소시킨다 (실시예 1). 따라서, 이들 데이터는 PDE7 억제제가 항-재발 특성을 갖고 있음을 나타낸다.
흥미롭게도, 다양한 수용체는 비선택적 아편제 수용체 길항제인 날트렉손이 인간 알콜중독에서 알콜 신호의 제시에 의해서 유발된 음주에 대한 충동을 감소시키며 [Monti et al. 1993, supra], 랫트에서 이전에 약물-짝지은 레버 (lever)에서 소거된 반응을 복귀시키는 알콜 신호의 효능을 감소시키는 것을 나타내었다 [Katner et al. 1999, supra]. 그러나, 날트렉손은 스트레스에 의해서 유발된 재발 행동을 감소시키지 않는다 [Le A.D. Psychopharmacology 1998].
관련된 구체예에서, 본 발명은 유효량의 또 다른 항중독 치료에 대한 노출에 대한 반응으로 중독제의 사용 또는 중독성 또는 강박성 행동의 실행이 이미 감소되거나 배제되었으며, 유효량의 항중독 치료에 더 이상 노출되지 않는 대상체에게 유효량의 PDE7 억제제를 투여하는 것을 포함하여, 중독제의 재발 사용 또는 중독성 또는 강박성 행동의 실행을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 항중독 치료는 항중독 약물일 수 있거나, 카운슬링, 정신요법 또는 최면요법과 같은 비-약물학적 치료법일 수 있다. 재발 사용은 스트레스에 의해서 유발될 수 있다.
특정의 구체예에서, 대상체는 유효량의 항중독제에 더 이상 노출되지 않는데, 이는 대상체가 그 약제에 대해 내성이 되어 이전에는 중독을 치료하는데 효과적이었던 항중독제의 혈장 농도가 다 이상 효과적이지 않기 때문이다. 다른 구체예에서, 대상체는 유효량의 항중독제에 더 이상 노출되지 않는데, 이는 대상체가 이제 더 낮은 혈장 농도의 항중독제에 노출되고, 이 더 낮은 혈장 농도는 효과적이지 않기 때문이다.
본 발명의 방법의 특정한 구체예에서, 대상체는 중독제 또는 중독성 또는 강박성 행동의 실행의 절제가 있거나 제한되거나 감소된 사용이 있는 기간을 겪었다. 이러한 절제 또는 제한되거나 감소된 사용의 기간은 예를 들어, 적어도 24 시간, 적어도 48 시간, 적어도 3일, 적어도 5일, 적어도 1 주일, 적어도 2 주일, 적어도 1 개월, 적어도 2 개월, 적어도 4 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 1 년, 적어도 2 년, 또는 적어도 5 년일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 중독제로부터의 생리적 금단을 겪은 대상체에게 PDE7 억제제 및 오피오이드 길항제를 제공하는 것을 포함하여, 중독제의 재발 사용을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 중독제로부터의 생리적 금단을 겪은 대상체에게 PDE7 억제제 및 CB1 길항제, 예를 들어, 디설피람, 토피라메이트, 레베티라세탐, SSRIs, 또는 온단세트론을 투여하는 것을 포함하여, 중독제의 재발 사용을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
특별한 구체예에서, 재발 사용은 스트레스, 환경적 컨디쇼닝 요인, 또는 둘 다에 의해서 유발된다.
본 발명의 방법은 단일 중독제에 중독된 대상체에서 실시될 수 있지만, 이들은 또한 두 개 또는 그 이상의 중독제에 중독된 대상체에서 사용될 수도 있다. 마찬가지로, 이들 방법은 대상체가 금단을 겪은 중독제의 재발 사용을 예방하기 위해서 사용될 수 있지만, 이들은 또한 대상체가 생리적 금단을 겪은 것과는 다른 중독제의 재발 사용 또는 사용 개시를 예방하도록 적용될 수도 있다.
D. 약제학적 조성물, 투여의 경로, 단위 투약형, 키트
본 발명은 오피오이드 길항제, 항우울제, 항간질제, 진토제, 및 CB1 수용체 길항제와 같은 하나 또는 그 이상의 추가의 치료제와 함께 PDE7 억제제의 조합물을 사용하는 효능을 입증하였다. 따라서, 본 발명은 추가로 하나 또는 그 이상의 PDE7 억제제, 및 오피오이드 길항제, 혼합 오피오이드 길항제/부분적 작용제, 항우울제, 항간질제, 진토제, CRF1 수용체 길항제 및 CB1 수용체 길항제와 같은 하나 또는 그 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조성물을 포함한다.
특별한 구체예에서, 조성물은 하나의 PDE7 억제제 및 하나의 추가의 치료제를 포함한다. 특정의 구체예에서, 추가의 치료제는 오피오이드 길항제 또는 혼합 오피오이드 길항제/부분적 작용제이다. 한가지 구체예에서, 오피오이드 길항제는 날트렉손이다. 또 다른 구체예에서, 혼합 오피오이드 부분적 작용제/길항제는 부프레노르핀이다. 특정의 구체예에서, 추가의 치료제는 항우울제이다. 특별한 구체예에서, 항우울제는 부프로피온이다. 특정의 구체예에서, 추가의 치료제는 항간질제, 진토제, 또는 오피오이드 길항제 또는 혼합 오피오이드 부분적 작용제/길항제이다.
본 발명의 조성물은 대상체에게 약제학적 조성물 또는 제형으로 투여될 수 있다. 특별한 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 대상체에게 투여될 조성물에게 허용되는 어떤 형태라도 될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 고체, 액체 또는 가스 (에어로졸)의 형태일 수 있다. 전형적인 투여의 경로에는 경구, 국소, 비경구, 설하, 직장, 질내, 및 비내가 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명에서 사용된 것으로서 용어 비경구에는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 경막외, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
본 발명에 따라 사용된 약제학적 조성물은 PDE7 억제제, 또 다른 치료제 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 또는 담체를 포함한다. 치료학적 사용을 위한 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌 [Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985)]에 기술되어 있다. 예를 들어, 생리적 pH로 멸균 식염수 및 포스페이트 완충 식염수가 사용될 수 있다. 보존제, 안정화제, 염료 및 향료까지도 약제학적 조성물에 제공될 수 있다. 예를 들어, 나트륨 벤조에이트, 소르빈산 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르가 보존제로서 사용될 수 있다 (Id. at 1449). 또한, 항산화제 및 현탁화제가 사용될 수 있다 (Id.).
본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로, 조성물을 대상체에게 투여하면 그 안에 함유된 활성성분이 생체이용가능하게 되도록 제형화된다. 대상체에게 투여될 조성물은 하나 또는 그 이상의 단위 투약형의 형태를 취할 수 있으며, 여기에서 예를 들어, 정제, 캅셀제 또는 카세 (cachet)는 단일 단위 투약형일 수 있으며, 본 발명에 따르는 약제의 조합물을 에어로졸 형태로 포함하는 용기는 다수의 단위 투약형을 유지할 수 있다.
특별한 구체예에서, PDE7 억제제 및 또 다른 치료제를 포함하는 조성물은 전형적으로는 경구 투여를 위한, 하나 또는 그 이상의 용량의 정제 제형으로 투여된다. 정제 제형은 예를 들어, 즉시 방출 제형, 조절-방출 제형, 또는 연장-방출 제형일 수 있다. 한가지 구체예에서, 정제 제형은 PDE7 억제제 및 또 다른 치료제를 포함하는 조성물의 유효량을 포함한다. 특별한 구체예에서, 정제는 약 1, 5, 10, 20, 30, 50, 100, 150, 200, 250, 또는 300 ㎎의 PDE7 억제제, 및 약 1, 5, 10, 20, 30, 50, 100, 150, 200, 250, 또는 300 ㎎의 또 다른 치료제를 포함한다.
본 발명은 추가로 PDE7 억제제 및 또 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물의 단위-투약형을 포함한다. 각각의 단위 투약형은 추천된 양으로 사용되는 경우의 본 발명의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 포함한다. 예를 들어, 단위 투약형은 단일 정제에 치료학적 유효량을 포함할 수 있거나, 단위 투약형은 처방된 양이 치료학적 유효량을 포함하도록 두 개 또는 그 이상의 정제에 치료학적 유효량을 포함할 수 있다.
특별한 구체예에서, PDE7 억제제는 대상체에게 0.1-1000 ㎎/일, 1-1000 ㎎/일, 10-100 ㎎/일, 또는 25-50 ㎎/일의 양으로 제공된다. 한가지 구체예에서, 피오글리타존은 환자에게 약 30 ㎎/일로 제공된다.
PDE7 억제제 및 다른 치료제의 특정한 조합물은 공제형화 (coformulation)에 쉽게 적용될 수 없다. 예를 들어, 약제 중의 하나는 정맥내 주사로 더 잘 받아들일 수 있는 반면에, 약제 중의 또 다른 것은 경구 투여로 더 잘 받아들일 수 있다. 또는, 두 가지 약제의 혈청 반감기는 하나의 약제를 다른 것보다 더 빈번하게 투여하여야만 하도록 될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 두 개의 단위 투약형이 치료학적으로 효과적인 방식으로 대상체에게 제공될 수 있도록 PDE7 억제제의 하나 또는 그 이상의 단위 투약형 및 또 다른 치료제의 하나 또는 그 이상의 단위 투약형을 포함하는 키트를 고려한다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 PDE7 억제제의 단위 투약형 및 니코틴의 단위 투약형을 포함하는 키트를 포함한다. 한가지 구체예에서, 니코틴의 단위 투약형은 니코틴의 상이한 단위 투약형을 다수 포함하며, 여기에서 니코틴의 상이한 투약형은 중독을 극복하고, 니코틴으로부터의 금단을 달성하도록 일정 기간에 걸쳐서 차례로 복용할 수 있는 감소하는 양을 나타낸다. 니코틴의 단위 투약형은 예를 들어, 경피 패치, 껌, 또는 로젠지의 형태로 존재할 수 있다.
E. PDE7 단백질 및 억제제
사이클릭 뉴클레오타이드 포스포디에스테라제 타입 7 (PDE7)은 그의 일차 아미노산 서열 및 뚜렷한 효소활성을 기본으로 하는 독특한 패밀리로 확인된다. PDE7 (PDE7A 및 PDE7B)로서 확인된 PDE 유전자들은 cAMP-특이적 PDEs에 대해서 코드화된다. PDE7의 생화학적 및 약물학적 특정화는 cGMP에 의해서도 다른 PDEs의 선택적 억제제에 의해서도 영향을 받지 않는 고-친화성 cAMP-특이적 PDE (Km=0.2 μM)를 나타낸다. PDE7 효소는 선택적으로 cAMP를 분해하며, 별개의 cAMP-특이적 PDE 패밀리인 PDE4의 선택적 억제제인 롤리프람에 의해서 억제되지 않는 효소로 특정화된다. PDE7 패밀리 내에서 두 개의 서브-타입, 즉 PDE7A [Michael, T., et al., J Biol . Chem . 265(17): 12925-12932, 1993; Han, P., et al., J Biol . Chem . 272(26): 16152-16157, 1997] 및 PDE7B [미국 특허 제6,146,876호; Gardner, C., et al., Biochem . Biophys . Res . Commun . 272(1): 186-192, 2000; 및 Saski, T., et al., Biochem . Biophys . Res . Commun . 271(3):575-583, 2000]가 확인되었다. 두 개의 유전자 생성물은 그들의 C-말단 촉매적 영역에서 70% 동일성을 나타낸다 [Hetman J.M., et al., PNAS 97(l):472-476 (2000)].
PDE7A는 3 개의 스플리스 변이체 (PDE7A1, PDE7A2 및 PDE7A3)를 가지며; 이들 변이체는 N- 및 C-말단 둘 다에서의 선택적 스플리싱 (alternative splicing)을 통해서 생성된다 [Bloom, T.J., and J.A. Beavo, Proc . Natl . Acad . Sci . USA . 93: 14188-14192, 1996]. PDE7A의 뉴클레오타이드 서열, 전사 변이체 1은 공용 데이터베이스에서 수탁번호 NM_002603으로 입수할 수 있다. 인간 PDE7A1 단백질 (SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: l에 의해서 코드화됨)은 456 개의 아미노산을 가지며, 환원된 SDS-PAGE 상에서 53-55 kDa의 겉보기 분자량에서 이동한다.
PDE7A의 뉴클레오타이드 서열, 전사 변이체 2는 공용 데이터베이스에서 수탁번호 NM_002604로 입수할 수 있다. 인간 PDE7A2 단백질 (SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:3에 의해서 코드화됨)은 424 개의 아미노산을 갖는다.
PDE7A 단백질은 다른 cAMP-가수분해성 PDEs의 유사한 부분에 대해서 상당한 유사성 (~23% 상동성)을 나타내는 카복시 말단에서 약 270 개의 아미노산의 부분을 갖는다. 이 부분은 촉매적 영역으로 작용한다. 이 단백질의 아미노-말단 부분은 다른 PDEs의 해당 부분과는 상이하며, 아마도 이 효소 패밀리에 대해 독특한 변별적인 조절 특성을 매개한다.
인간 PDE7B의 단백질 서열은 공용 데이터베이스에서, SEQ ID NO: 5에 의해서 코드화된 SEQ ID NO: 6으로 제공되는 수탁번호 NM_018945로 입수할 수 있다. PDE7B의 3 개의 스플리스 변이체가 보고되었다: PDE7B1, PDE7B2 및 PDE7B3. PDE7B는 WO 01/62904, 미국 특허 제6,146,876호에 공개되어 있다.
PDE7B2 및 PDE7B3은 둘 다 독특한 N-말단 서열을 갖는다. 인간 PDE7B 유전자 생성물은 환원된 SDS-PAGE 상에서 53-55 kDa의 겉보기 분자량을 갖는다 [Sasaki, T., Kotera, J., Omori, K., Biochemical J. 361:211-220, 2002]. PDE7A에서와 같이, PDE7B는 촉매적 영역으로 작용하는 것으로, 카복시 말단에서 모든 PDEs에 대해 공통적인 약 270 개의 아미노산의 상당히 보존된 부분을 갖는다. PDE7A 단백질과 마찬가지로, PDE7B 단백질의 아미노-말단 부분은 상이하며, 아마도 개별적인 PDE 패밀리들에 대해서 독특한 변별적인 조절 특성을 설명한다. PDE7B 단백질은 촉매적 영역 내에서 다른 cAMP-의존성 PDEs에 대한 상동성 (23%)을 나타낸다. PDE7B 폴리펩타이드는 WO 2004/044196에 따라 PDE7A에 대해 61% 상동성이 있다.
PDE7은 또한 다른 PDE 패밀리에 비해서 포유동물 대상체에서 독특하게 국재화된다. PDE7A 발현은 뇌, 심장, 신장, 골격근, 비장 및 자궁을 포함한 대부분의 분석된 조직에서 검출되었다 [Bloom, et al., PNAS 93: 14188, 1996]. 뇌에서, PDE7A는 뉴런 및 비뉴런성 세포 집단 모두에 광범하게 분포된다 [Miro, et al., Synapse 40:201, 2001]. 기저핵 및 흑질을 포함한 뇌에서 PDE7A의 광범한 발현은 뇌 기능에서의 PDE7A를 위한 역할에 대한 이론적 근거를 제공한다.
본 발명의 방법의 실시에 있어서, PDE7의 포스포디에스테라제 활성을 억제하는 대표적인 PDE7 억제제에는 다음이 포함된다: PDE7에 결합하여 PDE7의 효소 활성을 억제하는 분자 (예를 들어, 소분자 억제제 또는 PDE7에 결합하여 효소 활성을 감소시키는 차단성 펩타이드), 및 전사 및/또는 해독 레벨에서 PDE7의 발현을 감소시킴으로써 PDE7이 cAMP를 분해하는 것을 방지하는 분자 (예를 들어, PDE7 안티센스 핵산 분자, PDE7 특이적 RNAi 분자 및 PDE7 리보자임). PDE7 억제제는 일차 치료법으로서 단독으로 사용될 수 있거나, 상기 거론된 바와 같이 치료학적 효과를 증진시키기 위한 보조요법으로서 다른 치료제 (예를 들어, 도파민 수용체 작용제)와 함께 사용될 수 있다.
PDE7의 억제는 본 발명의 방법에 따른 PDE7 억제제의 투여의 결과로 일어나는 다음의 변화 중의 적어도 하나를 특징으로 한다: 5'-아데노신 모노포스페이트 (5'-AMP)를 형성하는 cAMP 내의 3'-포스포디에스테르 결합의 PDE7-의존성 효소 분해의 억제, 예를 들어, 유전자 발현 분석 (예를 들어, RT-PCR 분석) 또는 단백질 분석 (예를 들어, 웨스턴 블럿)에 의해서 측정된 PDE7의 유전자 또는 단백질 발현 레벨의 감소.
일부의 구체예에서, PDE7 억제제는 그들의 전사 및/또는 해독을 억제하도록 표적 PDE7의 유전자(들)에 상응하는 세포성 mRNA 및/또는 게놈성 DNA와 특이적으로 하이브리드화하는 안티센스 또는 소형 억제성 뉴클레오타이드 (예를 들어, siRNA), 또는 표적 PDE7의 mRNA를 특이적으로 분해하는 리보자임과 같이 PDE7A, PDE7B, 또는 PDE7A 및 PDE7B 둘 다의 발현을 억제하는 분자 또는 조성물이다.
PDE7 억제제의 효력
한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 IC50 ≤ 1 μM, 바람직하게는 약 0.1 μM 또는 그 미만에서 PDE7 (PDE7A, PDE7B, 또는 PDE7A 및 PDE7B)의 효소 활성을 억제하는데 충분히 강력한 화합물이다. 한가지 구체예에서, PDE7 억제제는 약 0.1 내지 약 500 nM의 IC50에서 PDE7 (PDE7A, PDE7B, 또는 PDE7A 및 PDE7B)의 효소 활성을 억제하는데 충분히 강력하다. 한가지 구체예에서, PDE7 억제제는 약 1 내지 약 100 nM의 IC50에서 PDE7 (PDE7A, PDE7B, 또는 PDE7A 및 PDE7B)의 효소 활성을 억제하는데 강력하다.
PDE7 (PDE7A 또는 PDE7B) 억제제에 대한 IC50을 결정하는 대표적인 방법은 문헌 [Bardelle et al., Anal Biochem 15:275(2): 148-55 (1999)]에 기술된 섬광근접측정법 (Scintillation Proximity Assay; SPA)과 같이 본 기술분야에서 잘 알려져 있다.
PDE7A 또는 PDE7B 선택적 억제제
한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 PDE7A 억제제이다. 한가지 구체예에서, PDE7A 억제제는 약 0.1 내지 약 500 nM의 IC50에서 PDE7A의 효소 화성을 억제하는데 강력하다. 한가지 구체예에서, PDE7A 억제제는 약 1 내지 약 100 nM의 IC50을 갖는다. PDE7A 억제제에 대한 IC50을 결정하는 적합한 시험방법은 바큘로바이러스 시스템에서 발현된 재조합 인간 PDE7A2 효소를 사용한다. 이 시험방법은 바델 (Bardelle) 등에 의해서 보고된 SPA 시험방법 (상기)의 변형이다.
일부의 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A에 대한 이소자임-선택적 활성을 나타낸다. PDE7A 선택적 억제제는 PDE7A 활성을 PDE7B 활성보다 적어도 2-배 이상, 더욱 바람직하게는 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 50-배, 또는 적어도 100-배 감소시킨다. 일부의 구체예에서, PDE7A 억제제는 어떤 다른 PDE (PDE 1-6, 7B, 및 8-11)의 효소 활성에 대해서보다 PDE7A 활성을 억제하는데 적어도 10-배 (예를 들어, 적어도 20-배, 또는 적어도 50-배 또는 적어도 100-배) 더 선택적인 억제제이다.
한가지 구체예에서, PDE7B 억제제는 약 0.1 내지 약 500 nM의 IC50을 갖는다. 한가지 구체예에서, PDE7B 억제제는 약 0.1 내지 약 500 nM의 IC50에서 PDE7B의 효소 활성을 억제하는데 충분히 강력하다. 한가지 구체예에서, PDE7B 억제제는 약 1 내지 약 100 nM의 IC50을 갖는다. PDE7B 억제제에 대한 IC50을 결정하는 방법은 바델 (Bardelle) 등에 의해서 기술된 시험방법 (상기)과 같이 본 기술분야에서 잘 알려져 있다.
일부의 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7B에 대한 이소자임-선택적 활성을 나타낸다. PDE7B 선택적 억제제는 PDE7B 활성을 PDE7A 활성보다 적어도 2-배 이상, 더욱 바람직하게는 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 50-배, 또는 적어도 100-배 감소시킨다. 일부의 구체예에서, PDE7B 억제제는 어떤 다른 PDE (PDE 1-6, 7A, 및 8-11)의 효소 활성에 대해서보다 PDE7B 활성을 억제하는데 적어도 10-배 (예를 들어, 적어도 20-배, 또는 적어도 50-배 또는 적어도 100-배) 더 선택적인 억제제이다.
다른 PDEs 와 비교한 PDE7 선택성
일부의 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50 및 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중의 작은 것보다 5 배 이상 큰 (예를 들어, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 또는 적어도 50-배 또는 적어도 100-배) PDE1B 활성을 억제하는데 관한 IC50을 갖는다. 다르게 말하면, PDE7 억제제는 PDE1B의 활성을 억제하는데 관해서 보다 PDE7A 또는 PDE7B (PDE7 억제제가 최대 효과를 갖는 것이 PDE7A 또는 PDE7B 이소자임 중의 어떤 것이든지)의 활성을 억제하는데 있어서 더 강력하다 (5 배, 10 배, 20 배, 50 배 또는 100 배까지). 본 발명의 목적에 따라, 예를 들어, 이 특성은 PDE7 억제제가 PDE1B의 활성을 억제하는데 있어서 보다 PDE7의 활성을 억제하는데 있어서 더 강력 (5 배, 10 배, 20 배, 50 배 또는 100 배까지)한 것으로 더 더욱 간단하게 언급될 수 있다.
PDE7 및 PDE1B 둘 다의 이중 억제는 마우스에서 PDE1B에 대한 유전자의 고갈이 도파민의 대사를 자극하였고, 동물을 도파민성 작용제의 효과에 대해 감작시켰다는 보고에 근거하여 기분 장애의 치료에 추가의 효과를 제공할 수 있다 [Siuciak, et al., Neuropharmacology 53(1): 113-23 (2007)].
일부의 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50 및 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중의 작은 것보다 5 배 이상 큰 (예를 들어, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 또는 적어도 50-배 또는 적어도 100-배) PDE10 활성을 억제하는데 관한 IC50을 갖는다. PDE7 및 PDE10 둘 다의 이중 억제는 PDE10의 선택적 억제제가 선조체에서 cAMP 레벨의 증가를 야기한다는 보고에 근거하여 기분 장애의 치료에 추가의 효과를 제공할 수 있다 [Siuciak J.A. et al., Neuropharmacology 51(2):386-96 (2006)].
일부의 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50 및 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중의 작은 것보다 10 배 이상 큰 (예를 들어, 적어도 20-배, 적어도 50-배 또는 적어도 100-배) PDE3 활성을 억제하는데 관한 IC50을 갖는다. 이것은 심부전이 있는 환자에 대한 PDE3의 선택적 억제제의 투여가 그들의 사망률을 증가시키는 것으로 나타났기 때문이다 [Packer M. et al., N Engl J Med . 325(21): 1468-75 (1991)].
일부의 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50 및 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중의 작은 것보다 10 배 이상 큰 (예를 들어, 적어도 20-배, 적어도 50-배 또는 적어도 100-배) PDE4 활성을 억제하는데 관한 IC50을 갖는다. 이것은 마우스에서 PDE4 유전자 중의 하나의 고갈이 심근병증을 초래하는 것으로 나타났기 때문이다 [Lehnart S.E. et al., Cell 123(l):25-35 (2005)].
일부의 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 및 PDE7B 억제 (예를 들어, 코카인 또는 다른 정신자극제 중독에 대한 재발의 예방)의 생체내 시험에서의 ED50 중의 작은 것보다 10 배 이상 큰 (예를 들어, 적어도 20-배, 적어도 50-배, 또는 적어도 100-배) PDE4 억제 (예를 들어, 진정 또는 내독소 치료 후의 TNF 알파 레벨의 억제)의 생체내 시험에서의 "ED50" (절반 최대유효용량)을 갖는다. 이러한 구체예에 따라, 이중 PDE4/PDE7 억제활성을 갖는 일부의 화합물은 시험관내 시험에서 결정된 화합물의 PDE4/PDE7 선택성과 비교하여, 생체내에서 PDE4보다 PDE7에 대해 더 큰 선택성을 갖는 것으로 결정되었다.
일부의 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50 및 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중의 작은 것보다 10 배 이상 큰 (예를 들어, 적어도 20-배, 적어도 50-배 또는 적어도 100-배) PDE3 활성 및 PDE4 활성을 억제하는데 관한 IC50을 갖는다.
일부의 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50 및 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중의 작은 것보다 10 배 이상 큰 (예를 들어, 적어도 20-배, 적어도 50-배 또는 적어도 100-배) PDE8 활성을 억제하는데 관한 IC50을 갖는다.
일부의 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50 및 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중의 작은 것보다 10 배 이상 큰 (예를 들어, 적어도 20-배, 적어도 50-배 또는 적어도 100-배) PDE4 활성 및 PDE8 활성을 억제하는데 관한 IC50을 갖는다. 이 구체예에 따르면, cAMP를 특이적으로/선택적으로 가수분해하는 PDE 패밀리에는 PDE4, PDE7, 및 PDE8이 포함되는 것으로 알려져 있다.
일부의 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50 및 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중의 작은 것보다 10 배 이상 큰 PDEl, PDE2, PDE3, PDE4, 및 PDE8, PDE10, 및 PDEll의 활성을 억제하는데 관한 IC50을 갖는다. 이 구체예에 따르면, cAMP를 특이적으로/선택적으로 가수분해하는 PDE 패밀리에는 PDE4, PDE7, 및 PDE8이 포함되고, PDEl, PDE2, PDE3, PDE10, 및 PDEll 패밀리는 cAMP 및 cGMP 둘 다에 대하여 상당한 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다.
일부의 구체예에서, PDE 억제제는 PDE7A 활성을 억제하는데 관한 IC50 및 PDE7B 활성을 억제하는데 관한 IC50 중의 작은 것이 PDE1-6 및 PDE8-11 효소 패밀리로부터의 어떤 다른 PDE 효소를 억제하는데 관하여 약제가 갖는 IC50의 1/10 미만 (예를 들어, 1/20, 1/50 또는 1/100)인 선택적 PDE7 억제제이다.
선택적 PDE7 억제제는 예를 들어, PDE7 (PDE7A, PDE7B 또는 PDE7A 및 PDE7B) 효소 활성을 억제하는 약제의 능력을 다른 PDE 패밀리로부터의 PDE 효소를 억제하는 그의 능력과 비교함으로써 확인될 수 있다. 예를 들어, 약제는 PDE7 활성뿐만 아니라 PDEl, PDE2, PDE3, PDE4, PDE5, PDE6, PDE8, PDE9, PDE10, 및 PDE11을 억제하는 그의 능력에 대해서 시험할 수 있다. PDE7 (즉, PDE7A 또는 PDE7B 중의 더 민감한 것)의 IC50 억제에 대한 PDE(l-6 및 8-11) 각각에 대한 IC50 억제의 비는 본 발명에 기술된 것과 같은 시험관내, 생체내 또는 생체외 표준 시험방법에 의해서 결정될 수 있다.
일부의 구체예에서, PDE7 억제제는 뇌 및/또는 골격근과 같은 하나 또는 그 이상의 표적 조직에 대한 PDE7 억제제의 표적화로 인하여 PDE7에 대해서 선택적이며, 다른 PDEs (예를 들어, PDEl, PDE2, PDE3, PDE4, 및 PDE8, PDE10, 및 PDEl1)에 대해서는 실질적으로 불활성이다. 본 발명에 기술된 바와 같이, PDE7은 다른 PDE 패밀리에 비해 포유동물 대상체에 독특하게 국재화된다. 뇌에서, PDE7A은 기저핵 및 흑질을 포함한 뉴런 및 비뉴런 세포 집단 모두에 광범하게 분포된다 [Miro, et al., Synapse 40:201, 2001]. PDE7B는 뇌에서 선조체 내에서 발현된다 [Reyes-Irisarri et al., Neuroscience 132: 1173, 2005].
PDE7 억제제의 타입
PDE7 억제제는 화학적 화합물, 단백질 또는 폴리펩타이드, 펩타이드 유사체, 핵산 분자, 또는 리보자임을 포함하는 (단, 이들로 제한되지 않는다) 어떤 타입의 약제라도 될 수 있다. 일부의 구체예에서, PDE7 억제제는 예를 들어, 펩타이드, 펩타이드 유사체 및 화학적 화합물과 같은 비펩타이드 억제제와 같이, 작은 분자량 (즉, 약 450 g/mole 미만)을 갖는 천연 및 합성 물질을 포함한 소분자 억제제이다.
화학적 화합물:
본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 통상적인 경로 (예를 들어, 경구, 근육내, 피하, 경피, 경협측 (transbuccal), 정맥내 등)에 의해서 혈류 내로 투여되고, 궁극적으로 혈관 시스템을 통해서 혈뇌 장벽을 가로질러 수송되어 뇌에서 PDE7을 억제하는 약제를 포함한다. 따라서, 이들 투여방법의 경우에 PDE7 억제제는 혈뇌 장벽을 가로지르는 능력을 갖는다. 억제제가 궁극적으로 억제제를 혈류 내에서 뇌로 수송하는 경로에 의해서 투여되는 경우에는, 혈뇌 장벽을 가로지르는 능력을 갖는 이하에 기술된 이들 PDE 억제제 (예를 들어, 약 450 g/mole 미만의 분자량을 갖고, 충분하게 친유성인 것)가 본 발명의 방법에서 유용하다.
이하에는 본 발명의 방법에서 유용한 예시적인 PDE7 억제제를 설명한다.
한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 EP 1 454 897, WO 2003/053975, 및 US 20050148604에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 1A]
Figure pct00001
[화학식 1B]
Figure pct00002
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
A는 N 또는 CR4를 나타내고,
B는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내며,
R1은 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 또는 tert-부틸을 나타내고,
R2는 수소, 메틸, 또는 에틸을 나타내며,
R3은 수소, 니트로, 시아노 또는 할로겐 원자, NR5R6, C(=X)R7, SO2NR5R6, OR8, NR8CONR5R6, NR8S02R9, NR8C02R9, 헤테로아릴 그룹, 임의로 치환된 C1 -3 알킬, 임의로 치환된 C1 -6 알케닐, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로사이클로알킬을 나타내고,
R4는 수소, 또는 필요한 경우에 하나 또는 그 이상의 불소 원자에 의해서 치환된 C1 -3 알콕시를 나타내며,
R5 및 R6은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 아실을 나타내거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 C1 -4 알킬, OH, C1 -3 알콕시, C02H, NR5R6, 옥소 그룹, NR9COR7, 또는 C(=0)R7에 의해서 각각 임의로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 또는 호모피페라지닐을 형성하고,
R7은 임의로 치환된 C1 -6 알킬, OH, OR8, 또는 NR5R6을 나타내며,
R8은 수소, 임의로 치환된 C1 -6 알킬 그룹, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 나타내고,
R9는 임의로 치환된 C1 -6 알킬 그룹을 나타내며,
X는 O, S, 또는 NH를 나타낸다.
상기 화합물에 관해서, "임의로 치환된"은 메틸, 에틸, 프로필 또는 사이클로헥실과 같은 임의로 치환된 선형, 분지된 또는 사이클릭 알킬 그룹; 하이드록실 그룹; 시아노 그룹; 메톡시 또는 에톡시와 같은 알콕시 그룹; 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노와 같은 임의로 치환된 아미노 그룹; 아세틸 또는 프로피오닐과 같은 임의로 치환된 아실 그룹; 카복실 그룹; 페닐 또는 나프틸과 같은 임의로 치환된 아릴 그룹; 피리디닐, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피라질과 같은 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹; 피페라지닐 또는 모르포닐과 같은 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로사이클로알킬 그룹; 임의로 치환된 카바모일 그룹; 임의로 치환된 아미도 그룹; 염소, 불소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자; 니트로 그룹; 임의로 치환된 설폰 그룹; 임의로 치환된 설포닐아미도 그룹; 옥소 그룹; 우레아 그룹; 및 에테닐, 프로페닐 또는 사이클로헥세닐과 같은 임의로 치환된 선형, 분지된 또는 사이클릭 알케닐 그룹을 나타낸다.
R3로서의 헤테로아릴 그룹의 예로는 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지며, 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자로 구성된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹, 및 함께 융합된 두 개 또는 그 이상의 이러한 동일하거나 상이한 모노사이클릭 화합물을 포함하는 폴리사이클릭 헤테로아릴 그룹이 포함되며, 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 피롤, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라질, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 및 테트라졸릴이다.
한가지 구체예에서, 본 발명에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00003
화합물 1.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식들을 갖는다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00009
화합물 2.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식들을 갖는다:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
상기 화합물의 제조는 EP 1 454 897, WO 2003/053975, 및 US 20050148604에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 US 2002/0198198, WO 2002/076953, WO 2002/074754, WO 2006/092691, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4623-4626, 및 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4627-4631에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식들을 갖는다:
[화학식 2A]
Figure pct00013
[화학식 2B]
[화학식 2C]
Figure pct00015
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
(a) X1, X2, X3, 및 X4는 동일하거나 상이하며, N (단, 그룹 X1, X2, X3, 및 X4 중의 2 개 이하가 질소 원자를 나타낸다) 또는 C-R1으로부터 선택되며, 여기에서
R1은 Q1; 또는 하나 또는 몇 개의 그룹 Q2에 의해서 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐; 그룹 X5-R5로부터 선택되고, 여기에서,
X5는 단일 결합; O, S, S(=0), S02, 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자에 의해서 임의로 단속되고, 그의 탄소 원자가 SR6, OR6, NR6R7, =0, =S, 또는 =NR6 (여기에서 R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택된다)으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 또는 몇 개의 그룹에 의해서 비치환되거나 치환된 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 또는 저급 알키닐렌으로부터 선택되고,
R5는 아릴, 헤테로아릴, 임의로 C(=0)에 의해서 또는 O, S, S(=0), S02, 또는 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자에 의해서 단속된 사이클로알킬, 임의로 C(=0)에 의해서 또는 O, S, S(=0), S02, 또는 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자에 의해서 단속된 사이클로알케닐, 또는 비사이클릭 그룹으로부터 선택되며, 여기에서 이들 그룹은 Q3, 헤테로아릴, 또는 Q3에 의해서 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 하나 또는 몇 개의 그룹에 의해서 비치환되거나 치환되고, 여기에서
Q1, Q2, 및 Q3은 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, CN, N02, S03H, P(=0)(OH)2, OR2, OC(=0)R2, C(=0)OR2, SR2, S(=0)R2, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4, 또는 NR3-Q-R2로부터 선택되고, 여기에서
Q는 C(=NR), C(=0), C(=S), 또는 S02로부터 선택되며,
R은 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R2, R3, 및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 임의로 C(=0)에 의해서 단속된 저급 알킬, (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴, 임의로 C(=0)에 의해서 또는 O, S, S(=0), S02, 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 원자에 의해서 단속된 (CH2)n-사이클로알킬로부터 선택되고, 여기에서 n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된 정수이며;
이들 그룹은 저급 알킬, 할로겐, CN, CH3, S03H, S02CH3, CF3, C(=0)NHS02CH3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, C(=O)NR6R7, 또는 SO2NR6R7로부터 선택된 하나 또는 몇 개의 그룹에 의해서 비치환되거나 치환되고, 여기에서 R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소, 또는 임의로 OR, COOR 또는 NRR8로부터 선택된 하나 또는 두 개의 그룹에 의해서 치환된 저급 알킬로부터 선택되고,
R6 및 R7, 및/또는 R3 and R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 O, S, S(=0), S02, 또는 N으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며 저급 알킬에 의해서 치환될 수 있는 4- 내지 8-원 헤테로사이클릭 환, 또는 임의로 OR', NRR", C(=0)NR'R" 또는 COOR'에 의해서 치환된 저급 알킬에 의해서 치환될 수 있는 4- 내지 8-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기에서 R' 및 R"는 동일하거나 상이하며, H, 임의로 OR 또는 COOR에 의해서 치환된 저급 알킬로부터 선택되고, 여기에서 R은 수소 또는 저급 알킬이며, R 및 R"는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 4- 내지 8-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나;
(b) X는 O, S, 또는 NR9이며, 여기에서 R9는 수소, CN, OH, NH2, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐로부터 선택되고, 이들 그룹은 O, S, S(=0), S02, 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 원자에 의해서 임의로 단속된 사이클로알킬, O, S, S(=0), S02, 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 원자에 의해서 임의로 단속된 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, OR10, 또는 NR10R11에 의해서 비치환되거나 치환되며, 여기에서 R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
(c) Y는 O, S, 또는 N-R12로부터 선택되며, 여기에서 R12는 수소, CN, OH, NH2, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐로부터 선택되고, 이들 그룹은 O, S, S(=0), S02, 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 원자에 의해서 임의로 단속된 사이클로알킬, O, S, S(=0), S02, 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 원자에 의해서 임의로 단속된 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, OR10, 또는 NR10R11에 의해서 비치환되거나 치환되며, 여기에서 R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
(d) Z는 CH-N02, O, S, 또는 NR13으로부터 선택되며, 여기에서 R13은 수소, CN, OH, NH2, 아릴, 헤테로아릴, O, S, S(=0), S02, 또는 N으로부터 선택된 하나 또는 몇 개의 헤테로 원자에 의해서 임의로 단속된 사이클로알킬, O, S, S(=0), S02, 또는 N으로부터 선택된 하나 또는 몇 개의 헤테로 원자에 의해서 임의로 단속된 사이클로알케닐, C(=0)R14, C(=0)NR14R15, OR14, 또는 OR14 또는 NR14R15로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 또는 몇 개의 그룹에 의해서 비치환되거나 치환된 저급 알킬로부터 선택되고,
R14 및 R15는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되거나, R14 및 R15는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬에 의해서 치환될 수 있는 4- 내지 8-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
(e) Z1은 H, CH3, 또는 NR16R17로부터 선택되고, 여기에서 R16 및 R17은 동일하거나 상이하며, 수소, CN, 아릴, 헤테로아릴, O, S, S(=0), S02, 또는 N으로부터 선택된 하나 또는 몇 개의 헤테로 원자에 의해서 임의로 단속된 사이클로알킬, O, S, S(=0), S02, 또는 N으로부터 선택된 하나 또는 몇 개의 헤테로 원자에 의해서 임의로 단속된 사이클로알케닐, C(=0)R14, C(=0)NR14R15, OR14, 또는 OR14 또는 NR14R15로부터 선택된 하나 또는 몇 개의 그룹에 의해서 비치환되거나 치환된 저급 알킬로부터 선택되고,
R14 및 R15는 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되며, R14 및 R15, 및/또는 R16 및 R17은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬에 의해서 치환될 수 있는 4- 내지 8-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
(f) A는 다음의 그룹으로부터 선택되고,
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
여기에서 A1, A2, A3, A4, A5, 및 A6은 동일하거나 상이하며, O, S, C, C(=0), SO, S02, 또는 NR18로부터 선택되고, 여기에서 R18은 수소, 아릴, 헤테로아릴, O, S, S(=0), S02, 또는 N으로부터 선택된 하나 또는 몇 개의 헤테로 원자에 의해서 임의로 단속된 사이클로알킬, O, S, S(=0), S02, 또는 N으로부터 선택된 하나 또는 몇 개의 헤테로 원자에 의해서 임의로 단속된 사이클로알케닐, 또는 아릴, 헤테로아릴, O, S, S(=0), S02, 또는 N으로부터 선택된 하나 또는 몇 개의 헤테로 원자에 의해서 임의로 단속된 사이클로알킬, O, S, S(=0), S02, 또는 N으로부터 선택된 하나 또는 몇 개의 헤테로 원자에 의해서 임의로 단속된 사이클로알케닐, CN, NR19R20, OR19, C(=0)R19 또는 C(=0)OR19에 의해서 비치화되거나 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기에서 R19 및 R20은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
*는 환 A와 X 및/또는 Y를 함유하는 골격 환 사이에 공유되는 탄소 원자를 나타내며;
환 A의 각각의 탄소 원자는 OR21, NR21R22, COOR21, 또는 CONR21R22에 의해서 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, CN, F, =0, SO2NR19R20, OR19, SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19N20, 또는 NR19R20으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2 개의 그룹에 의해서 비치환되거나 치환되며, 여기에서 R19 및 R20은 동일하거나 상이하며, 수소, 또는 OR21, NR21R22, COOR21, 또는 CONR21R22에 의해서 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고, 여기에서 R21 및 R22는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고, R19 및 R20, 및/또는 R21 및 R22은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
인접하지 않은 환 A의 두 개의 원자는 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 개의 헤테로 원자에 의해서 단속될 수 있는 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자 쇄에 의해서 연결될 수 있으며; 단 그룹 A1, A2, A3, A4, A5, 및 A6 중의 2 개 이하의 그룹은 헤테로 원자를 나타내고;
이들의 호변이성체 형태, 이들의 라세미 형태, 이들의 이성체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 유도체가 존재한다.
상기 화합물에 관해서, 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포함한다. 바람직한 할로겐은 F 및 Cl이다. 저급 알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지된 탄소 쇄를 포함한다. 이러한 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 tert-부틸이 포함된다. 저급 알케닐에는 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 직쇄 및 분지된 탄화수소 래디칼이 포함된다. 이러한 알케닐 그룹의 예는 에테닐, 3-부텐-l-일, 2-에테닐부틸, 및 3-헥센-1-일이다. 저급 알키닐에는 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 직쇄 및 분지된 탄화수소 래디칼이 포함된다. 이러한 알키닐 그룹의 예는 에티닐, 3-부틴-l-일, 프로피닐, 2-부틴-l-일, 및 3-펜틴-l-일이다. 저급 할로알킬은 하나 또는 몇 개의 할로겐에 의해서 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬을 포함한다. 할로알킬의 예는 트리플루오로메틸이다. 아릴은 6 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 카보사이클을 나타내는 것으로 이해된다. 아릴 그룹의 예는 페닐이다. 헤테로아릴은 5 내지 10 개의 환 원자를 가지며, 이들 중의 1 내지 4 개는 O, S 및 N으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 방향족 사이클을 포함한다. 대표적인 헤테로아릴 그룹은 5- 또는 6-원 방향족 환 내에 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 갖는다. 이러한 그룹의 예는 테트라졸, 피리딜, 및 티에닐이다. 대표적인 사이클로알킬은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 그룹의 예는 사이크로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. 용어 "단속된"은 골격 쇄에서 탄소 원자가 헤테로 원자 또는 본 발명에서 정의된 바와 같은 그룹에 의해서 대체된 것을 의미한다. 예를 들어, "C(=0)에 의해서, 또는 O, S, S(=0), SO2 또는 N으로부터 선택된 1 개의 헤테로 원자에 의해서 임의 단속된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐"에서 용어 "단속된"은 C(=0) 또는 헤테로 원자가 환의 탄소 원자를 대체할 수 있음을 의미한다. 이러한 그룹의 예는 모르폴린 또는 피페라진이다. 사이클로알케닐은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 3- 내지 10-원 사이클로알킬을 포함한다. 헤테로사이클릭 환은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴, 및 O, S, S(=0), SO2, 또는 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자에 의해서 단속된 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐을 포함한다. 비사이클릭 치환체는 동일하거나 상이하며, 아릴, 헤테로사이클릭 환, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택된 2 개의 환이 함께 융합하여 상기의 비사이클릭 치환체를 형성한 것을 나타낸다. 비사이클릭 치환체의 예는 인돌릴이다.
한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00021
화합물 3.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
상기 화합물들의 제조는 US 2002/0198198, WO 2002/076953, WO 2002/074754, WO 2006/092691, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4623-4626, 및 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4627-4631에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 EP 1 193 261, WO 2002/28847, US 20030045557, 미국 특허 제7,122,565호, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4607-4613, 및 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4615-4621에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 3]
Figure pct00025
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
Y는 S 또는 O이고;
R1은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 또는 폴리사이클릭 그룹이며, 이들은 각각 동일하거나 상이한 하나 또는 몇 개의 그룹 X1-R4에 의해서 임의로 치환되고, 여기에서 X1은 단일 결합, 저급 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 사이클로알킬렌, 아릴렌, 또는 2가 헤테로사이클이며, R4는
(1) H, =0, N02, CN, 할로겐, 저급 할로알킬, 저급 알킬, 카복실산 생물동족체 (bioisostere);
(2) COOR5, C(=0)R5, C(=S)R5, S02R5, SOR5, S03R5, SR5, OR5;
(3) C(=0)NR7R8, C(=S)NR7R8, C(=CH-N02)NR7R8, C(=N-CN)NR7R8, C(=N-S02NH2)NR7R8, C(=NR7)NHR8, C(=NR7)R8, C(=NR9)NHR8, C(=NR9)R8, S02NR7R8, 또는 NR7R8이고, 여기에서 R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, OH, R5, R6, C(=0)NR5R6, C(=0)R5, S02R5, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, 또는 C(=S)N9R10으로부터 선택되고;
R2는 저급 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴이며; 이들은 각각
(1) H, 카복실산 생물동족체, 저급 할로알킬, 할로겐,
(2) COOR5, OR5, S02R5,
(3) S02NR11R12, C(=0)NR11R12, NR11R12로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 또는 몇 개의 그룹에 의해서 임의로 치환되고, 여기에서 R11 및 R12는 동일하거나 상이하며, OH, R5, R6, C(=0)NR5R6, C(=0)R5, S02R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10, 또는 C(=NR9)R10으로부터 선택되고;
R3은 X2-R'3이며, 여기에서 X2는 단일 결합, 또는 C1-C4 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌으로부터 선택된 그룹이고, 이들 그룹은 각각
(1) H, C1-C3 알킬, C3-C4 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, =0, CN,
(2) OR5, =NR5; 또는
(3) NR13R14로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 또는 몇 개의 그룹에 의해서 임의로 치환되며, 여기에서 R13 및 R14는 동일하거나 상이하고, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=NR9)NHR10, 또는 C(=NR9)R10으로부터 선택되며;
R'3은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클릭 그룹이고; 이들 그룹은 각각 하나 또는 몇 개 그룹 X3-R17에 의해서 임의로 치환되며, 여기에서 X3은 단일 결합, 저급 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, 사이클로알킬렌, 아릴렌, 2가 헤테로사이클 또는 2가 폴리사이클릭 그룹이고, R17은
(1) H, =0, N02, CN, 저급 할로알킬, 할로겐, 카복실산 생물동족체, 사이클로알킬,
(2) COOR5, C(=0)R5, C(=S)R5, S02R5, SOR5, S03R5, SR5, OR5;
(3) C(=0)NR15R16, C(=S)NR15R16, C(=N-CN)NR15R16, C(=N-S02NH2)NR15R16, C(=CH-N02)NR15R16, S02NR15R16, C(=NR15)NHR16, C(=NR15)R16, C(=NR9)NHR16, C(=NR9)R16, 또는 NR15R16 (여기에서 R15 및 R16은 동일하거나 상이하며, OH, R5, R6, C(=0)NR5R6, C(=0)R5, S02R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10, 또는 C(=NR9)R10으로부터 선택된다); 또는
(4) 하나 또는 몇 개의 그룹 R5에 의해서 임의로 치환된 헤테로사이클이고;
여기에서 R5 및 R6은 동일하거나 상이하며, H, 저급 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, X4-사이클로알킬, X4-사이클로알케닐, X4-아릴, X4-헤테로사이클 또는 X4-폴리사이클릭 그룹으로부터 선택되고, 여기에서 X4는 단일 결합, 저급 알킬렌, 또는 C2-C6 알케닐렌이며; 이들은 각각 할로겐, =0, COOR20, CN, OR20, OR20에 의해서 임의로 치환된 O-저급 알킬, C(=0)-저급 알킬, 저급 할로알킬,
Figure pct00026
(여기에서, X5는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고, R18, R19, 및 R20은 동일하거나 상이하며, H 또는 저급 알킬로부터 선택된다), X6-헤테로사이클, X6-아릴, X6-사이클로알킬, X6-사이클로알케닐, 또는 X6-폴리사이클릭 그룹 (여기에서 X6은 단일 결합 또는 저급 알킬렌이다)으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 또는 몇 개의 그룹에 의해서 임의로 치환되고, 이들 그룹은 할로겐, COOR21, OR21, 또는 (CH2)nNR21R22로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 또는 몇 개의 그룹에 의해서 임의로 치환되며, 여기에서 n은 0, 1, 또는 2이고, R21 및 R22는 동일하거나 상이하며, H 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
R9는 H, CN, OH, 저급 알킬, O-저급 알킬, 아릴, 헤테로사이클, SO2NH2, 또는
Figure pct00027
로부터 선택되며, 여기에서
X5는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고, R18 및 R19는 동일하거나 상이하며, H 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
R10은 수소, 저급 알킬, 사이클로프로필, 또는 헤테로사이클로부터 선택되며;
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 유도체가 존재한다.
상기 화합물에 관해서, 아릴은 페닐, 나프틸, 또는 테트라하이드로나프틸을 포함하여, 사이클릭 구조 내에 독점적으로 탄소 원자 (그의 수는 5 내지 10이다)를 포함하는 불포화 카보사이클을 나타낸다. 헤테로사이클은 사이클릭 구조 내에 1 내지 7 개의 탄소 원자, 및 사이클릭 구조 내에 질소, 산소 또는 황과 같은 적어도 하나의 헤테로 원자, 바람직하게는 질소, 황 및 산소 원자로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 비포화 또는 포화 모노사이클을 나타낸다. 적합한 헤테로사이클에는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피리미디닐, 2- 및 3-푸라닐, 2- 및 3-티에닐, 2-피리딜, 2- 및 3-피라닐, 하이드록시피리딜, 피라졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸, 이미다졸, 트리아졸 등이 포함된다. 폴리사이클릭 그룹은 함께 융합되어 2- 및 3-벤조티에닐, 2- 및 3-벤조푸라닐, 2-인돌릴, 2- 및 3-퀴놀리닐, 아크리디닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴 벤조[l,3]디옥솔릴, 및 9-티옥산타닐과 같은 상기 폴리사이클릭 그룹을 형성하는 아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 적어도 2 개의 환을 포함한다. 비사이클릭 그룹은 동일하거나 상이하며, 함께 융합되어 상기의 비사이클릭 그룹을 형성하는 아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되는 2 개의 환을 나타낸다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다. 저급 알킬은 선형이거나 분지되며, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 나타낸다. 저급 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, n-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다. 알케닐은 하나 또는 몇 개의 이중 결합, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 이중 결합을 포함하는 선형 또는 분지된 불포화 탄소 원자 쇄를 나타낸다. 알키닐은 하나 또는 몇 개의 삼중 결합, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 삼중 결합을 포함하는 선형 또는 분지된 불포화 탄소 원자 쇄를 나타낸다. 저급 할로알킬은 하나 또는 몇 개의 할로겐에 의해서 치환된 저급 알킬을 나타내며; 바람직한 저급 할로알킬 그룹에는 CF3와 같은 퍼할로알킬 그룹이 포함된다. 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸을 포함한, 3 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 모노카보사이클을 나타낸다. 사이클로알케닐은 3 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 불포화 모노카보사이클을 나타낸다. 적합한 사이클로알케닐의 예는 3-사이클로헥센 및 3-사이클로헵텐이다. 카복실산 생물동족체는 전통적인 의미를 가지며; 통상의 카복실산 생물동족체는 테트라졸-5-일, C(=0)N(H)OH, 이속사졸-3-일, 하이드록시티아디아졸릴, 설폰아미도, 설포닐카복스아미도, 포스폰산, 포스폰아미도, 포스핀산, 설폰산, 아실 설폰아미도, 머캅토아졸, 아실 시안아미드이다.
한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00028
화합물 4
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00029
Figure pct00030
상기 화합물들의 제조는 EP 1 193 261, WO 02/28847, US 20030045557, 미국 특허 제7,122,565호, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4607-4613, 및 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4615-4621에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 WO 2004/111054, US 20060128728, 및 US 20070270419에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 4A]
Figure pct00031
[화학식 4B]
Figure pct00032
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1은 치환되거나 비치환된 C3 -8 사이클로알킬 그룹 또는 tert-부틸 그룹이며;
R2는 수소 원자 또는 C1 -3 알킬 그룹이고;
R3은 NR5R6, C(=0)R7, 또는 S(O)0-2R8의 그룹이며;
R4는 수소 원자, 또는 하나 또는 그 이상의 불소 원자(들)에 의해서 비치환되거나 치환된 C1 -3 알콕실 그룹이고;
R5 및 R6은 서로 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 아실 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹, 및 R5 및 R6를 결합시키는 질소 원자와 함께 형성된 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 환이고;
R7은 OR9 또는 NR5R6의 그룹이며;
R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 그룹 NR5R6, 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬 그룹, 또는 치환되거나 비치환된 아릴 그룹이고;
R9는 수소 원자 또는 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬 그룹이며;
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 존재한다.
상기 화합물과 관련하여, 용어 "C1-C3 알킬 그룹"은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 포함한다. 용어 "C3-C8 사이클로알킬 그룹"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로옥틸과 같은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 그룹을 포함한다. 용어 "헤테로사이클로알킬 그룹"은 산소, 질소 또는 황 원자(들)와 같은 동일하거나 상이한 1 내지 4 개의 헤테로 원자(들)를 함유하는 3 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹이며, 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 테테르하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐 및 아제티디닐이 포함될 수 있다. 용어 "C1-C3 알콕시 그룹"은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 그룹을 의미한다. 용어 "아실 그룹"은 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 아실 그룹을 의미한다. 용어 "아릴 그룹"은 6 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 페닐, 나프틸, 비페닐 그룹이며, 용어 "헤테로아릴 그룹"은 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 산소, 질소, 황 원자(들)와 같은 동일하거나 상이한 1 내지 4 개의 헤테로 원자(들)를 함유하는 그의 5 내지 7-원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹이다. 예로는 피롤, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐 및 피리미디닐이 포함된다. "치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 그룹"의 적합한 치환체의 예로는 하이드록실 그룹 및 할로겐 원자가 포함되며, "치환되거나 비치환된 아실 그룹"의 적합한 치환체의 예로는 할로겐 원자 및 니트로 그룹이 포함된다. 또한, "치환되거나 비치환된 아릴 그룹"의 적합한 치환체의 예로는 C1-C3 알킬, 할로겐 원자, 아미노 그룹, 아실 그룹, 아미드 그룹, 하이드록실 그룹, 아실아미노 그룹, 카복실 그룹 및 설포닐 그룹이 포함된다. "치환되거나 비치환된 C3-C8 사이클로알킬 그룹"의 적합한 치환체의 예로는 C1-C3 알킬, 하이드록실 그룹 및 옥소 그룹이 포함되며, "치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹"의 적합한 치환체의 예로는 카복시 그룹, 아실 그룹, 알콕시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 아실아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 옥소 그룹, 에틸렌디옥시 그룹, 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 하이드록시에틸 그룹이 포함될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
상기 화합물의 제조는 WO 2004/111054, US 20060128728, 및 US 20070270419에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 미국 특허 제6,903,109호, US 20040082578, WO 2003/088963, 및 US 20060154949에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 5]
Figure pct00039
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
(a) R1은
(i) COR5 (여기에서, R5는 H, 임의로 치환된 C1 -8 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 아릴알킬로부터 선택되고; 여기에서 알킬, 아릴 및 아릴알킬 그룹 상의 치환체는 C1 -8 알콕시, 페닐아세틸옥시, 하이드록시, 할로겐, p-토실옥시, 메실옥시, 아미노, 시아노, 카보알콕시, 또는 NR20R21로부터 선택되며, 여기에서 R20 및 R21은 수소, C1 -8 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 벤질, 또는 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다);
(ii) COOR6 (여기에서, R6은 H, 임의로 치환된 C1 -8 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 아릴알킬로부터 선택되고; 여기에서 알킬, 아릴 및 아릴알킬 그룹 상의 치환체는 C1 -8 알콕시, 페닐아세틸옥시, 하이드록시, 할로겐, p-토실옥시, 메실옥시, 아미노, 시아노, 카보알콕시, 또는 NR20R21로부터 선택되며, 여기에서 R20 및 R21은 수소, C1 -8 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 벤질, 또는 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다);
(iii) 시아노;
(iv) R4와 함께 형성된 락톤 또는 락탐;
(v) CONR7R8 (여기에서, R7 및 R8은 독립적으로 H, C1 -8 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 알콕시, 아실, 알킬카보닐, 카복실, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며; 여기에서 상기의 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아실, 알킬카보닐, 카복실, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 그룹은 카복실, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 하이드록삼산, 설폰아미드, 설포닐, 하이드록시, 티올 또는 아릴알킬에 의해서 치환될 수 있거나, R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 그룹을 형성한다); 및
(vi) 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹을 포함한 카복실산 에스테르 또는 카복실산 생물동족체로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
(b) R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 (여기에서, 상기의 헤테로사이클릴은 1,3-디옥솔란 또는 푸란이다)로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, R2는
Figure pct00040
이고;
(c) R3은
(i) 수소, 할로, C1 -8 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴알킬, C3 -7 사이클로알킬, C1-8 알콕시, 시아노, C1 -4 카보알콕시, 트리플루오로메틸, C1 -8 알킬설포닐, 할로겐, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메톡시, C1 -8 카복실레이트, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴;
(ii) NR10R11 (여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H, C1 -8 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴알킬, C3 -7 사이클로알킬, 카복시알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, R10 및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 그룹을 형성한다);
(iii) NR12COR13 (여기에서, R12는 수소 또는 알킬로부터 선택되며, R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, C1 -3 알콕실, 카복시알킬, R30R31N(CH2)p, R30R31NCO(CH2)p, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, R12 및 R13은 카보닐 그룹과 함께 카보닐 함유 헤테로사이클릴 그룹을 형성하고, 여기에서 R30 및 R31은 독립적으로 H, OH, 알킬, 및 알콕시로부터 선택되며, p는 1-6의 정수이고, 여기에서 상기의 알킬 그룹은 카복실, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 하이드록삼산, 설폰아미드, 설포닐, 하이드록시, 티올, 알콕시, 또는 아릴알킬에 의해서 치환될 수 있다)로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 그룹이며;
(d) R4는 (i) 수소, (ii) C1 -3 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (iii) 벤질, 및 (iv) NR13R14 (여기에서, R13 및 R14는 수소 및 C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기에서 상기의 C1 -3 알킬 및 벤질 그룹은 C3 -7 사이클로알킬, C1 -8 알콕시, 시아노, C1 -4 카보알콕시, 트리플루오로메틸, C1 -8 알킬설포닐, 할로겐, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메톡시, C1 -8 카복실레이트, 아미노, NR13R14, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해서 임의로 치환되며;
(e) X는 S 및 O로부터 선택되고;
또한 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로-드럭 형태도 존재한다.
대체 구체예에서, R1, R3, 및 R4는 상기 정의한 바와 같으며, R2는 NR15R16이고, 여기에서 R15 및 R16은 독립적으로 수소, C1 -8 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴알킬, C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, R15 및 R16은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 그룹을 형성한다.
상기 화합물에 관해서, "알킬"은 직쇄, 사이클릭 및 분지쇄 알킬을 나타낸다. 알킬 그룹은 할로겐, OH, CN, 머캅토, 니트로, 아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕실, C1-C8-알킬티오, C1-C8-알킬-아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, (모노-, 디-, 트리-, 및 퍼-) 할로-알킬, 포르밀, 카복시, 알콕시카보닐, C1-C8-알킬-CO-O-, C1-C8-알킬-CO-NH-, 카복스아미드, 하이드록삼산, 설폰아미드, 설포닐, 티올, 아릴, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴과 같은 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해서 임의로 치환될 수 있다. 용어 "생물동족체"는 "유사한 생물학적 특성을 제공하는 화학적 및 물리적 특성을 갖는 그룹 또는 분자"로 정의된다 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, M. E. Wolff, ed. Fifth Edition, Vol. 1, 1995, Pg. 785]. 본 발명에서 사용된 것으로서 용어 "아실"은 단독으로 사용되었든지 또는 치환체 그룹의 일부분으로 사용되었든지, 하이드록실 그룹을 제거함으로써 유기산으로부터 유도된 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 유기 래디칼 (분지쇄 또는 직쇄)을 의미한다. "아릴" 또는 "Ar"은 단독으로 사용되었든지 또는 치환체 그룹의 일부분으로 사용되었든지, 페닐, 1- 또는 2-나프틸 등을 포함하는 (단, 이들로 제한되지 않는다) 카보사이클릭 방향족 래디칼이다. 카보사이클릭 방향족 래디칼은 그의 수소 원자 중의 1 내지 5 개를 할로겐, OH, CN, 머캅토, 니트로, 아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕실, C1-C8-알킬티오, C1-C8-알킬-아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, (모노-, 디-, 트리-, 및 퍼-) 할로-알킬, 포르밀, 카복시, 알콕시카보닐, C1-C8-알킬-CO-O-, C1-C8-알킬-CO-NH-, 또는 카복스아미드로 대체시킴으로써 치환될 수 있다. 구체적인 아릴 래디칼에는 예를 들어, 페닐, 나프틸, 비페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 벤질, 벤조일옥시페닐, 카보에톡시페닐, 아세틸페닐, 에톡시페닐, 페녹시페닐, 하이드록시페닐, 카복시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시에틸페닐, 아세트아미도페닐, 톨릴, 크실릴, 디메틸카바밀페닐 등이 포함된다. 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 10 개의 환 원자를 갖는 완전히 불포화된 사이클릭 래디칼을 나타내며, 환 원자 중의 하나는 S, O, 및 N으로부터 선택되고; 0-2 개의 환 원자는 S, O, 및 N으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로 원자이며; 나머지 환 원자는 탄소이다. 래디칼은 환 원자 중의 어떤 것을 통해서나 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릭", 및 "헤테로사이클"은 임의로 치환되고, 완전히 또는 부분적으로 포화된 사이클릭 그룹을 나타내며, 예를 들어, 적어도 하나의 탄소 원자 함유 환에 적어도 하나의 헤테로 원자를 갖는 4- 내지 7-원 모노사이클릭, 7- 내지 11-원 비사이클릭, 또는 10- 내지 15-원 트리사이클릭 환 시스템이다. 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹의 각각의 환은 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 헤테로 원자를 가질 수 있으며, 여기에서 질소 및 황 헤테로 원자는 또한 임의로 산화될 수 있다. 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹은 어떤 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서라도 부착될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식들을 갖는다:
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
상기 화합물들의 제조는 미국 특허 제6,903,109호, US 20040082578, WO 2003/088963, 및 US 20060154949에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 미국 특허 제6,958,328호, WO 2002/085894, 및 US 20030212089에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 이들 PDE7 억제제는 R1이 카복실산 에스테르 또는 카복실산 생물동족체가 아닌 것을 제외하고는 상술한 것 (예를 들어, 미국 특허 제6,903,109호)과 동일한 화학식을 갖는다. 이들 화합물의 제조는 미국 특허 제6,958,328호, US 20030212089, 및 WO 2002/085894에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 WO 2006/004040 및 EP 1 775 298에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 6]
Figure pct00046
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1은 치환되거나 비치환된 C3 -8 알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹 (예를 들어, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 테트라하이드로피라닐)이며;
R2는 수소 원자 또는 치환되거나 비치환된 C1 -3 알킬 그룹 (예를 들어, 메틸)이고;
R3은 수소 원자, 치환되거나 비치환된 C1 -3 알킬 그룹, 또는 할로겐 원자이며;
R4는 치환되거나 비치환된 아릴 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹, 또는 그룹 CONR5R6, 또는 CO2R7이고,
여기에서 R5 및 R6은 서로 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 할로겐 원자, 치환되거나 비치환된 아릴 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹, 그룹 NR7COR8, COR8, NR9R10에 의해서 치환될 수 있는 C1 -6 알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 아릴 그룹; 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹; 또는 환이 R5 및 R6을 결합시키는 질소와 함께 형성된 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이고;
여기에서 R7은 수소 원자 또는 치환되거나 비치환된 C1 -3 알킬 그룹이며;
여기에서 R8은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹, 또는 그룹 OH, OR7, 또는 NR9R10이고;
여기에서 R9 및 R10은 서로 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환되거나 비치환된 C1 -3 알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 아실; 그룹 S02R7, 또는 환이 R5 및 R6을 결합시킨 질소 원자에 의해서 형성된 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이고;
또한 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 존재한다.
상기 화합물에 관해서, 용어 "사이클로알킬 그룹"은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 용어 "헤테로사이클로알킬 그룹"은 산소, 질소 또는 황 원자(들)와 같은 동일하거나 상이한 1 내지 4 개의 헤테로 원자(들)를 함유하는 3 내지 7-원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹일 수 있으며, 예로는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 헥사하이드로피롤리디닐, 옥타하이드로인돌리디닐, 옥타하이드로퀴놀리디닐, 옥타하이드로인돌릴, 및 그의 옥소-유도체가 포함될 수 있다. 용어 "아릴 그룹"은 페닐, 나프틸, 비페닐 등과 같은 모노-벤젠 환, 또는 결합성 또는 축합된 벤젠 환으로 구성된 방향족 탄화수소 그룹; 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 2,3-디하이드로인덴, 인돌린, 쿠마론 등과 같이 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 환과 축합된 벤젠 환으로 구성된 디사이클릭 또는 트리사이클릭 그룹일 수 있다. 용어 "헤테로아릴 그룹"은 2 내지 8 개의 탄소 원자와 함께 산소, 질소, 황 원자(들)와 같은 1 내지 4 개의 헤테로 원자(들)를 갖는 5 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴 그룹일 수 있으며, 여기에서 폴리사이클릭 헤테로아릴 그룹은 서로 동일하거나 상이한 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 벤젠 환에 의해서 축합된 환 시스템; 또는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹과 축합된 헤테로아릴 그룹으로 구성된 폴리사이클릭 그룹을 갖는다. 본 발명의 적합한 치환체의 예로는 하나 또는 그 이상의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 메톡시메틸, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시 그룹, 할로겐 원자 및 하이드록실 그룹에 의해서 치환될 수 있는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 C1-C8 알킬 그룹; 하이드록실 그룹; 시아노 그룹; 메톡시, 에톡시 그룹과 같은 치환되거나 비치환된 알콕시 그룹; 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 아실아미노 등과 같은 C1-C6 알킬 그룹 또는 아실 그룹에 의해서 치환될 수 있는 아미노 그룹; 카복실 그룹; 치환되거나 비치환된 에스테르 그룹; 포스페이트 그룹; 설폰산 그룹; 치환되거나 비치환된 아릴 그룹; 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹; 치환될 수 있는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 카바모일 그룹; 치환되거나 비치환된 아미드 그룹; 치환되거나 비치환된 티오아미드 그룹; 할로겐 원자; 니트로 그룹; 치환되거나 비치환된 설폰 그룹; 치환되거나 비치환된 설포닐아미드 그룹; 옥소 그룹; 치환되거나 비치환된 우레아 그룹; 에테닐, 프로페닐, 사이클로헥세닐 등과 같은 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알케닐 그룹이 포함될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 6A]
Figure pct00047
[화학식 6B]
Figure pct00048
[화학식 6C]
Figure pct00049
[화학식 6D]
Figure pct00050
[화학식 6E]
Figure pct00051
[화학식 6F]
Figure pct00052
[화학식 6G]
Figure pct00053
[화학식 6H]
Figure pct00054
상기 화합물들의 제조는 EP 1 775 298 및 WO 2006/004040에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 WO 2004/111053 및 US 20060128707에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 7A]
Figure pct00055
[화학식 7B]
Figure pct00056
상기 화합물들에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
A는 N 또는 CR4이고;
B는 N 또는 CH이며;
R1은 치환되거나 비치환된 C3 -8 사이클로알킬 그룹 또는 tert-부틸 그룹이고;
R2는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬 그룹이며;
R3은 수소 원자; 니트로 그룹; 시아노 그룹; 할로겐 원자; 헤테로아릴 그룹; 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 C2 -6 알케닐 그룹; 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 헤테로사이클로알킬 그룹; 그룹 NR5R6, C(0)R7, S02R7, OR8, NR8COR7, NR8S02R7이고;
R4는 수소 원자, 또는 하나 또는 그 이상의 불소 원자(들)에 의해서 비치환되거나 치환된 C1 -3 알콕시 그룹이며;
R5 및 R6은 서로 동일하거나 상이하며, 수소 원자; 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 아실 그룹; 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이고;
R7은 수소 원자; 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹; OH; OR8 또는 NR5R6이며;
R8은 수소 원자, 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬 그룹; 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이고;
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 존재한다.
상기 화합물에 관해서, 용어 "C1-C6 알킬 그룹"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 나타내며, 용어 "C2-C6 알케닐 그룹"은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 그룹을 나타낸다. 용어 "사이클로알킬 그룹"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸과 같은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 그룹을 나타낸다. 용어 "헤테로사이클로알킬 그룹"은 산소, 질소 또는 황 원자(들)와 같은 동일하거나 상이한 1 내지 4 개의 헤테로 원자(들)를 함유하는 3 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹이며, 예로는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 및 호모피페라지닐이 포함될 수 있다. 용어 "헤테로아릴 그룹"은 2 내지 8 개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 또는 황 원자(들)와 같은 동일하거나 상이한 1 내지 4 개의 헤테로 원자(들)를 함유하는 5 내지 7-원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹. 예로는 피롤, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 및 피리미디닐이 포함된다. "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. "치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 그룹", "치환되거나 비치환된 C3-C8 사이클로알킬 그룹", "치환되거나 비치환된 알케닐 그룹", "치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹" 및 "치환되거나 비치환된 아실 그룹"의 적합한 치환체의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸과 같은 직쇄 또는 분지쇄이거나 치환되거나 비치환된 알킬 그룹; 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸과 같은 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹; 하이드록실 그룹; 시아노 그룹; 메톡시 및 에톡시와 같은 알콕시 그룹; 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노 및 디메틸아미노와 같은 치환되거나 비치환된 아미노 그룹; 아세틸 및 프로피오닐과 같은 치환되거나 비치환된 아실 그룹; 치환되거나 비치환된 아릴 그룹; 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹; 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 헤테로사이클로알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 카바모일 그룹; 치환되거나 비치환된 아미드 그룹; 할로겐 원자; 니트로 그룹; 치환되거나 비치환된 설폰 그룹; 옥소 그룹; 우레아 그룹; 에테닐, 프로페닐 및 사이클로헥세닐과 같은 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄, 또는 사이클릭 알케닐 그룹이 포함된다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00057

Figure pct00058
상기 화합물의 제조는 US 20060128707 및 WO 2004/111053에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 미국 특허 제6,617,357호, US 20020156064, 및 Molecular Pharmacology, 66: 1679-1689, 2004에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 8]
Figure pct00059
상기 화합물들에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1은 NRaRb이며, 여기에서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이거나, 탄소 또는 탄소 및 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 추가의 헤테로 원자로 구성된 5 내지 7-원 환을 나타내고;
R2는 H, C1 -8 알킬, C1 -3 알킬-Ar, C1 -3 알킬-C3 -6 사이클로알킬, C2 -8 알케닐, C2-4 알케닐-Ar, 또는 C2 -4 알케닐-C3 -6 사이클로알킬이며, 여기에서 Ar은 치환되거나 비치환된 페닐이고;
R3은 N02, 할로, CN, C(0)OR7, COR1, 또는 NRaRb이며, 여기에서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R4는 H, OC1 -6 알킬, 할로, C(0)NRaRb, C(0)OR7, C1 -8 알킬, OCHF2, CH2OR8, OC1 -3 알킬-Ar, 또는 CH2NHC(0)CH3이며;
R5는 H, 할로, 또는 알킬이고;
R6은 C1 -8 알킬, OC1 -4 알킬, 또는 할로이며;
R7은 수소 또는 에스테르 또는 아미드-형성 그룹이고;
R8은 수소 또는 C1 -6 알킬이며;
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 존재한다.
한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00060
상기 화합물들의 제조는 미국 특허 제6,617,357호, US 20020156064, 및 Molecular Pharmacology, 66: 1679-1689, 2004에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 미국 특허 제6,852,720호, EP 1 348 433, 및 WO 2003/082277에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 9]
Figure pct00061
상기 화합물들에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이며, 이들 그룹은 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 옥소, NR4R5, CO2R4, CONR4R5, OR4, S(0)nR4, S(0)nNR4R5, 테트라졸릴, 및 OR4, NR4R5, 및 CO2R4로부터 서로 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 그룹에 의해서 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해서 임의로 치환되고; 여기에서 n은 0 내지 2까지의 정수이며, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 화학식 X1-Ra의 그룹이며, 여기에서 X1은 단일 결합 또는 (C1-C6) 알킬렌 그룹이고, Ra는 (C1-C6) 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며,
R2는 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 아릴, 및 사이클로알킬로부터 선택된 그룹이고,
R3은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이며, 이들 그룹은 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 옥소, (C1-C6) 알킬, OR6, NR6R7, COR6, CO2R6, CONHOH, CONR6R7, S(0)mR6, S(0)mNR6R7, NR6COR7, NR6SO2R7, N(S02R7)2, NR6CONR7R8, C(=NCN)NR6R7, NR8C(=NCN)NR6R7, 및 (C1-C4) 알킬에 의해서 임의로 치환된 테트라졸릴로부터 서로 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해서 임의로 치환되고, 여기에서 m은 0 내지 2까지의 정수이며, R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 화학식 X2Rb의 그룹이고, 여기에서 X2는 단일 결합 또는 (C1-C6) 알킬렌 그룹이며, Rb는 (C1-C6) 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, 이들 그룹은 하이드록시, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 알킬, 아미노, 모노(C1-C6) 알킬아미노, 디(C1-C6) 알킬아미노 (각각의 알킬 아미노는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하다), 카복시, (C1-C6) 알콕시카보닐, 및 벤질로부터 서로 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 그룹에 의해서 임의로 치환되고, R8은 수소 원자 또는 (C1-C6) 알킬 그룹을 나타내며;
그의 라세미 형태, 그의 이성체, 그의 N-옥사이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 염이 존재한다.
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제6,852,720호, EP 1 348 433, 및 WO 2003/082277에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 미국 특허 제6,753,340호, US 20030191167, EP 1 348 701, 및 WO 2003/082839에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 10]
Figure pct00062
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1a는 수소, (C1-C6) 알킬 및 아릴(C1-C6) 알킬로부터 선택된 그룹이며,
R1b는 사이클로알킬 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, 이들 그룹은 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 옥소, NR4R5, CO2R4, CONR4R5, OR4, S(0)nR4, S(0)nNR4R5, 테트라졸릴, 및 OR4, NR4R5, 및 CO2R4로부터 서로 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 그룹에 의해서 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해서 임의로 치환되고, 여기에서 n은 0 내지 2까지의 정수이며, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 화학식 X1-Ra의 그룹이며, 여기에서 X1은 단일 결합 또는 (C1-C6) 알킬렌 그룹이고, Ra는 (C1-C6) 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며,
R2는 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 아릴, 및 사이클로알킬로부터 선택된 그룹이고,
R3은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이며, 이들 그룹은 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 옥소, (C1-C6) 알킬, OR6, NR6R7, COR6, CO2R6, CONHOH, CONR6R7, S(0)mR6, S(0)mNR6R7, NR6COR7, NR6SO2R7, N(S02R7)2, NR6CONR7R8, C(=N-CN)NR6R7, NR8C(=N-CN)NR6R7, 및 (C1-C4) 알킬에 의해서 임의로 치환된 테트라졸릴로부터 서로 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해서 임의로 치환되고, 여기에서 m은 0 내지 2까지의 정수이며, R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 화학식 X2-Rb의 그룹이고, 여기에서 X2는 단일 결합 또는 (C1-C6) 알킬렌 그룹이며, Rb는 (C1-C6) 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, 이들 그룹은 하이드록시, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 알킬, 아미노, 모노(C1-C6) 알킬아미노, 디(C1-C6) 알킬아미노 (각각의 알킬 아미노는 서로 독립적으로 동일하거나 상이하다), 카복시, (C1-C6) 알콕시카보닐, 및 벤질로부터 서로 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 그룹에 의해서 임의로 치환되고, R8은 수소 원자 또는 (C1-C6) 알킬 그룹을 나타내며;
또는 그의 라세미 형태, 그의 이성체, 그의 N-옥사이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 염이 존재한다.
이들 화합물의 제조는 미국 특허 제6,753,340호, US 20030191167, EP 1 348 701, 및 WO 2003/082839에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 미국 특허 제6,849,638호, US 20030119829, 및 WO 2002/088138에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 11]
Figure pct00063
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1 및 R2는 독립적으로 수소; 1-8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬; 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐; 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐; 3-7 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬; 2-6 개의 탄소 원자 및 NH, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 완전히 포화된 헤테로사이클; 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알콕시, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는 4-11 개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴에 의해서 치환될 수 있으며, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴; 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-6 개의 탄소 원자 알케닐, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자 할로알콕시, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴 또는 4-11 개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴에 의해서 치환될 수 있으며, 4-11 개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴; 및 R4-R5로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 NH, NR8, S 및 O로 구성된 그룹으로부터 선택된 1-2 개의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5-7 원 포화 환을 형성하거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 N, S 및 O로 구성된 그룹으로부터 선택된 1-2 개의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5-7 원 불포화 환을 형성할 수 있고,
여기에서 상기의 포화 또는 불포화 환은 OH, 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 3-7 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 2-6 개의 탄소 원자 및 NH, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 완전히 포화된 헤테로사이클, 할로겐, 1-2 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬, 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알콕시, 및 R9-R10으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1-2 개의 치환체에 의해서 치환될 수 있거나;
R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 8-10 원 비사이클릭 포화 환을 형성하며;
R3은 NH, S, S(=0)2, 및 O로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R4는 1-8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, C(=C), S(=0)2, 및 C(=0)0로부터 선택되며;
R5는 수소; OH; 1-8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬; 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐; 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐; 1-8 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시; 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴 및 4-11 개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴에 의해서 치환될 수 있으며, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴; 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알콕시, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴 및 4-11 개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴에 의해서 치환될 수 있으며; 3-7 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬; 2-6 개의 탄소 원자 및 NH, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 완전히 포화된 헤테로사이클; 및 NR6R7로부터 선택되고,
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 1-8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 및 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐로부터 선택되거나, R6 및 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5-7 불포화 환을 형성하거나, NH, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 포화 환을 형성하며;
R8은 1-8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬; 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐; 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐; R11-R12; 3-7 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬; 2-6 개의 탄소 원자 및 NH, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 완전히 포화된 헤테로사이클; 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알콕시, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는 4-11 개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴에 의해서 치환될 수 있으며, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴; 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자 할로알킬, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알콕시, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴 또는 4-11 개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴에 의해서 치환될 수 있으며, 4-11 개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되고;
R9는 1-8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 및 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐로부터 선택되며,
R10은 OH; 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알콕시, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴 또는 4-11 개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴에 의해서 치환될 수 있으며, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴; 및 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알콕시, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴 또는 4-11 개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴에 의해서 선택되고;
R11은 1-8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 및 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐로부터 선택되며;
R12는 3-7 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬; 2-6 개의 탄소 원자 및 NH, S 및 O로부터 선택된 6-12 개의 헤테로 원자를 갖는 완전히 포화된 1-2 개의 헤테로사이클; 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알콕시, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는 4-11 개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴에 의해서 치환될 수 있으며, 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알콕시, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는 4-11 개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴에 의해서 선택되고;
또한 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 존재한다.
이들 화합물의 제조는 미국 특허 제6,849,638호, US 20030119829, 및 WO 2002/088138에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 US 2005222138 및 WO 2003/064389에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 12]
Figure pct00064
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, 또는 (2) C1 -8 알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 Cycl을 형성할 수 있고,
여기에서 R1 및 R2는 동시에 수소 원자를 나타내지는 않으며;
Z는 (1) CR3R4, (2) O, (3) S, 또는 (4) 결합이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1 -8 알킬, (3) C1 -8 알콕시, 또는 (4) 하이드록시이거나,
R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 Cycl 또는 C(O)를 형성할 수 있으며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, 또는 (2) C1 -8 알킬이거나,
R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 Cycl을 형성할 수 있고;
R1 및 R2, R3 및 R4, R5 및 R6에 의해서 표시되는 Cycl은 각각 독립적으로 (1) C3-10 사이클로알킬, 또는 (2) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 포함하는 3-10 원 모노사이클릭 헤테로-환이며, Cycl은 R10에 의해서 치환될 수 있고;
R10은 (1) C1 -8 알킬, (2) C1 -8 알콕시, (3) 하이드록시, (4) COOR11, (5) 옥소, (6) S02R12, 또는 (7) COR13이며;
R11은 수소 원자, 또는 C1 -8 알킬이고;
R12 및 R13은 (1) C1 -8 알킬, 또는 (2) C1 -8 알킬에 의해서 치환될 수 있는 페닐이며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1 -8 알킬, (3) C1 -8 알콕시, (4) 하이드록시, (5) 시아노, (6) 할로겐 원자, (7) COOR14, (8) CONR15R16, (9) Cyc2, (10) C2 -8 알케닐, (11) C2 -8 알키닐, (12) NR51R52, (13) 니트로, (14) 포르밀, (15) C2 -8 아실, (16) 하이드록시, C1 -8 알콕시, Cyc2, NR51R52, 또는 NR53-Cyc2에 의해서 치환된 C1 -8 알킬, (17) NR54COR55, (18) NR56S02R57, (19) S02NR58R59, (20) COOR14에 의해서 치환된 C2 -8 알케닐, (21) CH=N-OH, (22) C1 -8-알킬렌-NR60-(C1 -8 알킬렌)-R61, (23) C1 -8 알킬티오, (24) 1-3 개의 할로겐 원자에 의해서 치환된 C1 -8 알킬, (25) 1-3 개의 할로겐 원자에 의해서 치환된 C1 -8 알콕시, (26) Cyc2에 의해서 치환된 C1 -8 알콕시, (27) O-Cyc2, (28) OS02R65, 또는 (29) CH=N-OR137이고;
R14는 수소 원자, 또는 C1 -8 알킬이며;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -8 알킬이고;
R51 및 R52, R58 및 R59는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 -8 알킬이며;
R53, R54, R56, 및 R60은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 -8 알킬이고;
R55는 수소 원자, C1 -8 알킬, 또는 C1 -8 알콕시이며;
R57은 C1 -8 알킬이고;
R61은 NR62R63 또는 하이드록시이며;
R62 및 R63은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 -8 알킬이고;
R65는 C1 -8 알킬이며;
R137은 C1 -8 알킬이고;
Figure pct00065
(이하에서는 환으로 약칭함)은 Cyc2이며, 여기에서 카보닐에 부착하는 그룹은 탄소이고;
환에 의해서 표시되는 R7, R8, 및 Cyc2는 각각 독립적으로 (1) C3 -15 모노-, 비- 또는 트리-사이클릭 (융합 또는 스피로) 탄소환, 또는 (2) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 3-15 원 모노-, 비- 또는 트리-사이클릭 (융합 또는 스피로) 헤테로 환이며;
Cyc2는 1-5 개의 R17 또는 R17'에 의해서 치환될 수 있고;
R17은 (1) C1 -8 알킬, (2) C2 -8 알케닐, (3) C2 -8 알키닐, (4) C1 -8 알콕시, (5) C1-8 알킬티오, (6) 하이드록시, (7) 할로겐 원자, (8) 니트로, (9) 옥소, (10) 카복시, (ll) 포르밀, (12) 시아노, (13) NR18R19, (14) 1-5 개의 R20에 의해서 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 페닐티오, (15) 1-5 개의 R21에 의해서 치환될 수 있는 C1-8 알킬, C2 -8 알케닐, C1 -8 알콕시 또는 C1 -8 알킬티오, (16) OCOR22, (17) CONR23R24, (18) S02NR25R26, (19) COOR27, (20) COCOOR28, (21) COR29, (22) COCOR30, (23) NR31COR32, (24) S02R33, (25) NR34S02R35, 또는 (26) SOR64이며;
R18 및 R19, R31 및 R34는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 -8 알킬이고;
R20 및 R21은 C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 하이드록시, 할로겐 원자, 니트로, 또는 COOR36이며;
R22 및 R64는 각각 독립적으로 C1 -8 알킬이고;
R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소 원자, C1 -8 알킬, 또는 페닐이며;
R27, R28, R29, R30, R32, R33 및 R35는 (1) C1 -8 알킬, (2) C2 -8 알케닐, (3) 1-5 개의 R37에 의해서 치환된 C1 -8 알킬, (4) 디페닐메틸, (5) 트리페닐메틸, (6) Cyc3, (7) Cyc3에 의해서 치환된 C1 -8 알킬 또는 C2 -8 알케닐, (8) 0-Cyc3, S-Cyc3 또는 S02-Cyc3에 의해서 치환된 C1 -8 알킬이고;
R36은 수소 원자, 또는 C1 -8 알킬이며;
R37은 C1 -8 알콕시, C1 -8 알킬티오, 벤질옥시, 할로겐 원자, 니트로 또는 COOR36이고;
R38은 수소 원자, C1 -8 알킬 또는 C2 -8 알케닐이며;
Cyc3은 (1) C3 -15 모노-, 비- 또는 트리-사이클릭 (융합 또는 스피로) 탄소환, 또는 (2) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 3-15 원 모노-, 비- 또는 트리-사이클릭 (융합 또는 스피로) 헤테로 환이고;
Cyc3은 1-5 개의 R39에 의해서 치환될 수 있으며;
R39는 (1) C1 -8 알킬, (2) C2 -8 알케닐, (3) C2 -8 알키닐, (4) C1 -8 알콕시, (5) C1-8 알킬티오, (6) 하이드록시, (7) 할로겐 원자, (8) 니트로, (9) 옥소, (10) 시아노, (11) 벤질, (12) 벤질옥시, (13) 1-5 개의 R40에 의해서 치환된 C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시 또는 C1 -8 알킬티오, (14) 1-5 개의 R41에 의해서 치환될 수 있는 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐설포닐 또는 벤조일, (15) OCOR42, (16) SO2R43, (17) NR44COR45, (18) S02NR46R47, (19) COOR48, 또는 (20) NR49R50이고;
R40은 할로겐 원자이며;
R41은 C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 할로겐 원자, 또는 니트로이고;
R42, R43 및 R45는 C1 -8 알킬이며;
R44 및 R48은 수소 원자 또는 C1 -8 알킬이고;
R46 및 R47, R49 및 R50은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -8 알킬이며;
R17'는 (1) SH, (2) NR66CHO, (3) Cyc5, (4) Cyc5에 의해서 치환된 C1 -8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2 -8 알키닐, (5) CO-(NH-아미노산 잔기-CO)n-OH, (6) NR67CONR68R69, (7) CONR70NR71R72, (8) CONR73OR74, (9) CONR75COR76, (10) C(S)NR77R78, (11) CONR79C(S)COOR80, (12) NR81COCOOR82, (13) NR83COOR84, (14) CONR85C(S)R86, (15) OCOR87, (16) SOR88, (17) CONR89R90, (18) S02NR91R92, (19) COOR93, (20) COCOOR94, (21) COR95, (22) COCOR96, (23) NR97COR98, (24) S02R99, (25) NR100SO2R101, 또는 (26) NR102R103이고;
n은 1 또는 2의 정수이며;
R66, R73, R75, R77, R79, R81, R83, R85, R97, R100 및 R102는 수소 원자 또는 C1 -8 알킬이고;
R67 및 R68, R70 및 R71은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 -8 알킬이며;
R89 및 R91은 (1) 수소 원자, (2) C1 -8 알킬, (3) 페닐, 또는 (4) 시아노 또는 C1-8 알콕시에 의해서 치환된 C1 -8 알킬이고;
R103은 Cyc6이며;
R69, R72, R74, R76, R78, R80, R82, R84, R86, R87, R88, R90 및 R92는 (1) 수소 원자, (2) C1 -8 알킬, (3) C2 -8 알케닐, (4) C2 -8 알키닐, (5) 1-5 개의 R104에 의해서 치환된 C1 -8 알킬, (6) 디페닐메틸, (7) 트리페닐메틸, (8) Cyc6, (9) Cyc6에 의해서 치환된 C1 -8 알킬 또는 C2 -8 알케닐, 또는 (10) 0-Cyc6, S-Cyc6 또는 S02-Cyc6에 의해서 치환된 C1 -8 알킬이고;
R104는 (1) C1 -8 알콕시, (2) C1 -8 알킬티오, (3) 벤질옥시, (4) 할로겐 원자, (5) 니트로, (6) COOR105, (7) 시아노, (8) NR106R107, (9) N108COR109, (10) 하이드록시, (11) SH, (12) SO3H, (13) S(0)OH, (14) OSO3H, (15) C2 -8 알케닐옥시, (16) C2 -8 알키닐옥시, (17) COR110, (18) SO2R111, 또는 (19) 하이드록시에 의해서 치환된 C1 -8 알콕시 또는 C1 -8 알킬티오이며;
R105는 수소 원자, C1 -8 알킬, 또는 C2 -8 알케닐이고;
R106 및 R107은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 -8 알킬이며;
R108은 수소 원자, 또는 C1 -8 알킬이고;
R109 및 R111은 C1 -8 알킬이며;
R110은 C1 -8 알킬, 또는 할로겐 원자이고;
R93, R94, R95, R96, R98, R99 및 R101은 (1) C2 -8 알키닐, (2) 1-4 개의 R29에 의해서 치환될 수 있는 R128에 의해서 치환된 C1 -8 알킬, (3) Cyc8, (4) Cyc8에 의해서 치환된 C1 -8 알킬 또는 C2 -8 알케닐, 또는 (5) 0-Cyc8, S-Cyc8 또는 S02-Cyc8에 의해서 치환된 C1 -8 알킬이며;
R128은 (1) 시아노, (2) NR106R107, (3) NR108COR109, (4) 하이드록시, (5) SH, (6) SO3H, (7) S(0)OH, (8) OSO3H, (9) C2 -8 알케닐옥시, (10) C2 -8 알키닐옥시, (11) COR110, (12) SO2R111, 또는 (13) 하이드록시에 의해서 치환된 C1 -8 알콕시 또는 C1 -8 알킬티오이고;
Rl29는 R104와 동일한 의미를 가지며;
Cyc5 및 Cyc6은 1-5 개의 R112에 의해서 치환될 수 있고;
R1l2는 (1) C1 -8 알킬, (2) C2 -8 알케닐, (3) C2 -8 알키닐, (4) C1 -8 알콕시, (5) C1-8 알킬티오, (6) 하이드록시, (7) 할로겐 원자, (8) 니트로, (9) 옥소, (10) 시아노, (11) 벤질, (12) 벤질옥시, (13) 1-5 개의 R113에 의해서 치환된 C1 -8 알킬, C1-8 알콕시 또는 C1 -8 알킬티오, (14) 1-5 개의 R114에 의해서 치환될 수 있는 페닐, 페녹시, 페닐티오 또는 벤조일, (15) COR115, (16) S02R116, (17) NR117COR118, (18) SO2NR119R120, (19) COOR121, (20) NR122R123, (21) COR124, (22) CONR125R126, (23) SH, (24) 하이드록시 또는 NR127-벤조일에 의해서 치환된 C1 -8 알킬, 또는 (25) Cyc7이며;
R113은 할로겐 원자이고;
R114는 C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 할로겐 원자, 또는 니트로이며;
R115, R116 및 R118은 C1 -8 알킬이고;
R117, R121, R124 및 R127은 수소 원자, 또는 C1 -8 알킬이며;
Rll9 및 R120, R122 및 R123, R125 및 R126은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -8 알킬이고;
Cyc7은 (1) C1 -8 알킬, (2) C1 -8 알콕시, (3) 할로겐 원자, 또는 (4) 니트로로부터 선택된 1-5 개의 그룹에 의해서 치환될 수 있으며;
Cyc8은 R130에 의해서 치환될 수 있고, 이것은 추가로 1-4 개의 R131에 의해서 더 치환될 수 있으며;
R130은 (1) COR124, (2) CONR125R126, (3) SH, (4) 하이드록시 또는 NR127-벤조일에 의해서 치환된 C1 -8 알킬, 또는 (5) Cyc7이고;
R131은 R112와 동일한 의미를 가지며;
Cyc5, Cyc6, Cyc7 및 Cyc8은 (1) C3 -15 모노-, 비- 또는 트리-사이클릭 (융합 또는 스피로) 탄소환, 또는 (2) 1-4 개의 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1-4 개의 헤테로 원자를 포함하는 3-15 원 모노-, 비- 또는 트리-사이클릭 (융합 또는 스피로) 헤테로 환이고;
여기에서 R17'가 Cyc5인 경우에, Cyc5는 C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시, 하이드록시, 할로겐 원자, 니트로, COOH, 또는 COO(C1 -8 알킬)로부터 선택된 1-5 개에 의해서 치환될 수 있는 페닐이 아니며;
여기에서 Cyc7은 페닐이 아니고;
Cyc4는 (1) C5 -7 모노사이클릭 탄소환, 또는 (2) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 포함하는 5-7 원 모노사이클릭 헤테로 환이며;
(이하에서 점선 a로 약칭되는 것) 및 (이하에서 점선 b로 약칭되는 것)은 (1) 결합, 또는 (2) 이중 결합이고;
R9는 (1) 부재하거나, (2) 수소 원자이며;
여기에서
(1) 점선 a가 결합인 경우에, 점선 b는 이중 결합이고, R9는 부재하며,
(2) 점선 a가 이중 결합인 경우에, 점선 b는 결합이고, R9는 수소 원자이며, R6은 부재하고,
(3) 2-(3,3-디메틸-3,4-디하이드로-(2H)-이소퀴놀린-1-일리덴)-1-페닐에탄-1-온은 제외되며,
또한 그의 약제학적으로 허용되는 염이 존재한다.
이들 화합물의 제조는 US 2005222138 및 WO 2003/064389에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 WO 2003/057149에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 13]
Figure pct00066
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
(1) X는 할로겐 및 NR1R2로부터 선택되며,
(2) Y는 NR3, S, 및 O로부터 선택되고, 단 X가 Cl인 경우에 Y는 S가 아니며,
(3) R1 및 R2는 독립적으로 수소; 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬; 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐; 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐; 3-7 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬; 5-9 개의 탄소 원자를 갖는 폴리사이클로알킬; 2-6 개의 탄소 원자 및 NH, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬; 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알콕시, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는 4-11 개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴에 의해서 치환될 수 있으며, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴; 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알콕시, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는 4-11 개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴에 의해서 치환될 수 있으며, 4-11 개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴; 및 R4R5로부터 선택되거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 NH, NR6, S, 및 O로 구성된 그룹으로부터 선택된 1-2 개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5-7 원 모노사이클릭 포화 환을 형성하거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 NH, NR6, S, 및 O로 구성된 그룹으로부터 선택된 1-2 개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 6-10 원 융합 폴리사이클릭 포화 환을 형성하거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 N, S 및 O로 구성된 그룹으로부터 선택된 1-2 개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5-7 원 불포화 환을 형성하며, 여기에서 상기의 모노사이클릭 포화 환, 폴리사이클릭 포화 환 또는 불포화 환은 OH, 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 3-7 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 2-6 개의 탄소 원자 및 NH, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 1-2 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬, 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알콕시, 및 R7R8로 구성된 그룹으로부터 선택된 1-2 개의 치환체에 의해서 치환될 수 있고,
(4) R3은 수소, 1-8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 3-7 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 및 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알콕시, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는 4-11 개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴에 의해서 치환될 수 있으며, 4-11 개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되며,
(5) R4는 1-8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, C(=0), S(=0)2, 및 C(=0)0로부터 선택되고;
(6) R5는 수소; OH; 1-8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬; 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐; 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐; 1-8 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시; 1-8 개의 탄소 원자를 갖는 티옥시, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴; 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알콕시, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는 4-11 개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴에 의해서 치환될 수 있으며, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴; 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알콕시, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는 4-11 개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴에 의해서 치환될 수 있으며, 4-11 개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴; 3-7 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬; 2-6 개의 탄소 원자 및 NH, S, 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬; 및 NR9R10으로부터 선택되며;
(7) R6 및 R7은 독립적으로 1-8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 및 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐로부터 선택되고;
(8) R8은 OH; 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알콕시, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는 4-11 개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴에 의해서 치환될 수 있으며, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴; 및 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2-6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐, 1-6 개의 탄소 원자 및 퍼할로 레벨까지의 다수의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬, 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는 4-11 개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴에 의해서 치환될 수 있으며, 4-11 개의 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되며;
(9) R9 및 R10은 독립적으로 수소, 1-8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 및 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐로부터 선택되거나, R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 N, S 및 O로부터 선택된 1-2 개의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5-7 원 불포화 환을 형성하거나, NH, NR11, S, 및 O로부터 선택된 1-2 개의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5-7 원 포화 환을 형성하고;
(10) R1은 1-8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 및 2-8 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐로부터 선택되며,
그리고 그의 약제학적으로 허용되는 염이 존재한다.
이들 화합물의 제조는 WO 2003/057149에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 US 20030092721, 미국 특허 제7,022,849호, WO 2002/102315, 및 US 2006116516에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 14]
Figure pct00067
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1은 H 또는 알킬이며;
R2는 (a) 각각 1 내지 3 개의 그룹 Tl, T2, T3에 의해서 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로; 또는 (b) 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 환에 융합된 아릴 (여기에서, 조합된 환 시스템은 1 내지 3 개의 그룹 T1, T2, T3에 의해서 임의로 치환될 수 있다)이고;
L은 (a) OR4, C(0)R4, C(0)OR4, SR4, NR3R4, C(0)NR3R4, NR3S02R4b, 할로겐, 니트로, 또는 할로알킬; 또는 (b) 1 내지 3 개의 그룹 Tla, T2a 및/또는 T3a에 의해서 임의로 치환될 수 있는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 또는 사이클로알킬이며;
Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 (a) 수소, 할로, 또는 -OR4a; 또는 (b) 1 내지 3 개의 그룹 T1b, T2b 및/또는 T3b에 의해서 임의로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, (아릴) 알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴) 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬) 알킬, 헤테로사이클로, 또는 (헤테로사이클로) 알킬이며, 이들은 어떤 것이라도 1 내지 3 개의 그룹 Tla, T2a 및/또는 T3a에 의해서 임의로 치환될 수 있거나;
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 1 내지 3 개의 그룹 Tla, T2a 및/또는 T3a에 의해서 임의로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로사이클로 환을 형성할 수 있으며;
R4a는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, (아릴) 알킬, (헤테로아릴) 알킬, 헤테로사이클로, (헤테로사이클로) 알킬, 사이클로알킬, 또는 (사이클로알킬) 알킬이고, 이들은 어떤 것이라도 1 내지 3 개의 그룹 T1b, T2b 및/또는 T3b에 의해서 임의로 치환될 수 있으며;
R4b는 알킬, 알케닐, 아릴, (아릴) 알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴) 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬) 알킬, 헤테로사이클로, 또는 (헤테로사이클로) 알킬이고, 이들은 어떤 것이라도 1 내지 3 개의 그룹 Tla, T2a 및/또는 T3a에 의해서 임의로 치환될 수 있으며;
Z는 N 또는 CH이고;
Tl-lb, T2-2b, 및 T3-3b는 각각 독립적으로,
(1) 수소 또는 T6 (여기에서, T6은 (i) 알킬, (하이드록시)알킬, (알콕시)알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 사이클로알케닐, (사이클로알케닐)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로사이클로, (헤테로사이클로)알킬, 헤테로아릴, 또는 (헤테로아릴)알킬; (ii) 그 자체가 하나 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 그룹 (i)에 의해서 치환된 그룹 (i); 또는 (iii) 독립적으로 Tl-lb, T2-2b 및 T3-3b의 정의의 이하의 그룹 (2) 내지 (13) 중의 하나 또는 그 이상에 의해서 치환된 그룹 (i) 또는 (ii)이다);
(2) -OH 또는 -OT6;
(3) -SH 또는 -ST6;
(4) -C(0)tH, -C(0)tT6, 또는 -0-C(0)T6 (여기에서, t는 1 또는 2이다);
(5) -SO3H, -S(0)tT6, 또는 S(0)tN(T9)T6;
(6) 할로;
(7) 시아노;
(8) 니트로;
(9) -T4-NT7T8;
(10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8;
(11) -T4-N(T10)-T5-T6;
(12) -T4-N(T10)-T5-H; 및
(13) 옥소이며;
T4 및 T5는 각각 독립적으로 단일 결합, TllS(0)tT12-, T11C(0)T12-, T11C(S)T12, T11OT12, T11ST12, T11OC(O)T12, T11C(O)OT12, TllC(=NT9a)T12, 또는 T11C(O)C(O)T12이고;
T7, T8, T9, T9a 및 T10은
(1) 각각 독립적으로 수소 또는 T6의 정의에서 제공된 그룹이거나,
(2) T7 및 T8은 함께, 이들이 부착된 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 환을 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있으며, 여기에서 상기의 환은 Tl-lb, T2-2b 및 T3-3b의 설명에 열거된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해서 비치환 또는 치환되거나,
(3) T7 또는 T8은 T9와 함께, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 환을 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있으며, 여기에서 상기의 환은 Tl-lb, T2-2b 및 T3-3b의 설명에 열거된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해서 비치환 또는 치환되거나,
(4) T7 및 T8 또는 T9 및 T10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 그룹 N=CT13T14를 형성할 수 있으며, 여기에서 T13 및 T14는 각각 독립적으로 H 또는 T6의 정의에서 제공된 그룹이고;
T11 및 T12는 각각 독립적으로 단일 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이다.
이들 화합물의 제조는 US 20030092721, 미국 특허 제7,022,849호, WO 2002/102315, 및 US 2006116516에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 미국 특허 제6,838,559호, U.S. 20030100571, 및 WO 2002/102314에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 15A]
Figure pct00068
[화학식 15B]
Figure pct00069
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1은 H 또는 알킬이며;
R-2 is (a) 각각 1 내지 3 개의 그룹 Tl, T2, T3에 의해서 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로; (b) 1 내지 3 개의 그룹 Tl, T2, T3에 의해서 치환된 아릴 (단, Tl, T2, T3 중의 적어도 하나는 H가 아니다); 또는 (c) 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 환에 융합된 아릴 (여기에서, 조합된 환 시스템은 1 내지 3 개의 그룹 Tl, T2, T3에 의해서 임의로 치환될 수 있다)이고;
Y는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로, 헤테로아릴, (아릴)알킬 또는 (헤테로아릴) 알킬이며, 이들은 어떤 것이라도 1 내지 3 개의 그룹 Tla, T2a, T3a에 의해서 임의로 치환될 수 있고;
J는 (a) 수소, 할로, 또는 OR4, 또는 (b) 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 또는 사이클로알킬 (이들은 어떤 것이라도 1 내지 3 개의 그룹 T1b, T2b, T3b에 의해서 임의로 치환될 수 있다)이며;
Z는 (a) OR4, SR4, NR3R4, NR3S02R4a, 할로겐, 니트로, 할로알킬; 또는 (b) 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 또는 사이클로알킬 (이들은 어떤 것이라도 1 내지 3 개의 그룹 T1c, T2c, T3c에 의해서 임의로 치환될 수 있다)이고;
R3은 H, 알킬, 알케닐, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로 또는 (헤테로사이클로)알킬이며, 이들은 어떤 것이라도 원자가가 허용하는 경우에는 1 내지 3 개의 그룹 T1c, T2c, T3c에 의해서 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
R4는 알킬, 알케닐, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로 또는 (헤테로사이클로)알킬이며, 이들은 어떤 것이라도 원자가가 허용하는 경우에는 1 내지 3 개의 그룹 Tld, T2d, 또는 T3d에 의해서 임의로 독립적으로 치환될 수 있거나;
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 1 내지 3 개의 그룹 T1c, T2c, 또는 T3c에 의해서 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로 환을 형성할 수 있고;
R4a는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬, 헤테로사이클로, (헤테로사이클로)알킬, 사이클로알킬, 또는 (사이클로알킬)알킬이며, 이들은 어떤 것이라도 1 내지 3 개의 그룹 T1d, T2d 또는 T3d에 의해서 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
Tl, Tla, T1b, T1c, Tld, T2, T2a, T2b, T2c, T2d, T3, T3a, T3b, T3c, 및 T3d (이하에서는 Tl-ld, T2-2d, 및 T3-3d로 약칭한다)는 독립적으로
(1) 수소 또는 T6 (여기에서, T6은
(a) 알킬, (하이드록시) 알킬, (알콕시) 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬) 알킬, 사이클로알케닐, (사이클로알케닐) 알킬, 아릴, (아릴) 알킬, 헤테로사이클로, (헤테로사이클로) 알킬, 헤테로아릴, 또는 (헤테로아릴) 알킬;
(b) 그 자체가 하나 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 그룹 (a)에 의해서 치환된 그룹 (a); 또는
(c) Tl-ld, T2-2d 및 T3-3d의 정의의 다음의 그룹 (2) 내지 (13) 중의 하나 또는 그 이상 (바람직하게는 1 내지 3 개)에 의해서 독립적으로 치환된 그룹 (a) 또는 (b)이다),
(2) OH 또는 OT6,
(3) SH 또는 ST6,
(4) C(0)tH, C(0)tT6, 또는 OC(0)T6 (여기에서, t는 1 또는 2이다);
(5) S03H, S(0)tT6, 또는 S(0)tN(T9)T6,
(6) 할로,
(7) 시아노,
(8) 니트로,
(9) T4NT7T8,
(10) T4N(T9)-T5NT7T8,
(11) T4N(T10)-T5-T6,
(12) T4N(T10)-T5H,
(13) 옥소이며,
T4 및 T5는 각각 독립적으로 단일 결합, Tl1-S(O)t-T12, Tl1-C(O)-T12, T11-C(S)-T12, T11-O-T12, -T11S-T12, -Tl1OC(O)-T12, -Tl1-C(O)O-T12, -TllC(=NT9a)-T12, 또는 Tl1-C(O)-C(O)-T12이고;
T7, T8, T9, T9a 및 T10은
(1) 각각 독립적으로 수소 또는 T6의 정의에서 제공된 그룹이거나,
(2) T7 및 T8은 함께, 이들이 부착된 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 환을 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있으며, 여기에서 상기의 환은 Tl-ld, T2-2d 및 T3-3d의 설명에 열거된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해서 비치환 또는 치환되거나,
(3) T7 또는 T8은 T9와 함께, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 환을 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있으며, 여기에서 상기의 환은 Tl-ld, T2-2d 및 T3-3d의 설명에 열거된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해서 비치환 또는 치환되거나,
(4) T7 및 T8 또는 T9 및 T10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 그룹 N=CT13T14를 형성할 수 있으며, 여기에서 T13 및 T14는 각각 독립적으로 H 또는 T6의 정의에서 제공된 그룹이고;
T11 및 T12는 각각 독립적으로 단일 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이다.
이들 화합물의 제조는 미국 특허 제6,838,559호, U.S. 20030100571, 및 WO 2002/102314에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 미국 특허 제7,087,614호, U.S. 20030162802, 및 WO 2002/102313에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 16]
Figure pct00070
상기 화합물에 대한 치환체는 이하에 기술된다.
관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 16a]
Figure pct00071
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1a는 수소 또는 알킬이고;
R2a는
Figure pct00072
이며, W는 S이고; X1은 알콕시이며; X2는 알킬이고;
Z*는 할로겐, 할로알킬, 옥사졸릴, NR3aR4a, C(0)-N(H)-알킬렌-COOH, 또는 헤테로아릴, COtH, 또는 COtT6에 의해서 비치환되거나 치환된 페닐이며;
R3a는 수소 또는 알킬이고;
R4a는 알킬, 알콕시, 비치환되거나 치환된 (헤테로아릴) 알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클로, 비치환되거나 치환된 (헤테로사이클로) 알킬, 또는 (아릴) 알킬 (여기에서, 아릴 그룹은 1 또는 2 개의 그룹 Tl 및/또는 T2에 의해서 치환되고/되거나 그룹 T3에 의해서 더 치환된다)이거나; R3a 및 R4a는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 비치환되거나 치환된 헤테로사이클로 환을 형성하며;
R5a는 비치환되거나 치환된 (헤테로아릴) 알킬, 또는 (아릴) 알킬이고, 여기에서 아릴 그룹은 1 또는 2 개의 그룹 Tl 및/또는 T2에 의해서 치환되고/되거나 그룹 T3에 의해서 더 치환되거나; R5a 및 R6a는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 비치환되거나 치환된 헤테로사이클로 환을 형성하며;
R6a는 수소 또는 알킬이고;
J*는 수소 또는 알킬이며;
Tl 및 T2는 독립적으로 알콕시, 알콕시카보닐, 헤테로아릴, SO3H, 또는 SO2R8a이며, 여기에서 R8a는 알킬, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이거나; Tl 및 T2는 이들이 부착된 아릴 환과 함께 결합하여 비사이클릭 환을 형성하고;
T3은 H, 알킬, 할로, 할로알킬, 또는 시아노이며;
t는 1 또는 2이고;
T6은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 또는 헤테로아릴이다.
이들 화합물의 제조는 미국 특허 제7,087,614호, U.S. 20030162802, 및 WO 2002/102313에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 US 20030104974, WO 2002/088080, 및 WO 2002/088079에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 17A]
Figure pct00073
[화학식 17B]
Figure pct00074
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1은 H 또는 알킬이고; R2는 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 4-치환된 아릴이며; R3은 수소 또는 알킬이고; R4는 알킬, 임의로 치환된 (아릴)알킬, 임의로 치환된 (헤테로아릴)알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 또는 임의로 치환된 (헤테로사이클로)알킬이거나; R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 헤테로사이클로 환을 형성할 수 있으며; R5는 알킬, 임의로 치환된 (아릴)알킬, 또는 임의로 치환된 (헤테로아릴)알킬이고; R6은 수소 또는 알킬이다.
관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00075
여기에서 Rla는 H 또는 알킬이고; R2a는 임의로 치환된 헤테로아릴이며; Z는 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 또는 NR3aR4a이고; R3a는 수소 또는 알킬이며; R4a는 알킬, 임의로 치환된 (헤테로아릴) 알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 임의로 치환된 (헤테로사이클로) 알킬, 또는 (아릴) 알킬이고, 여기에서 상기의 아릴 그룹은 1 또는 2 개의 그룹 Tl 및 T2에 의해서 치환되고, 임의로 그룹 T3에 의해서 더 치환되거나; R3a 및 R4a는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 헤테로사이클로 환을 형성할 수 있으며; R5a는 (아릴) 알킬이고, 여기에서 상기의 아릴 그룹은 1 또는 2 개의 그룹 Tl 및 T2에 의해서 치환되고, 임의로 그룹 T3에 의해서 더 치환되며; R6a는 수소 또는 알킬이고; R7a는 수소 또는 알킬이며; Tl 및 T2는 독립적으로 알콕시, 알콕시카보닐, 헤테로아릴 또는 S02R8a이고, 여기에서 R8a는 알킬, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이거나; Tl 및 T2는 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 환 (예를 들어, 벤조디옥솔)을 형성할 수 있으며; T3은 H, 알킬, 할로, 할로알킬 또는 시아노이다.
또 다른 관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00076
여기에서 Rlb는 H 또는 알킬이고; R2b는 임의로 치환된 헤테로아릴이며; R3b는 H 또는 알킬이고; R4b는 임의로 치환된 (아릴)알킬이며; R5b는 H, 알킬, 또는 C(0)(CH2)vOYR6b이고, 여기에서 Y는 결합 또는 C(O)이며, R6b는 수소 또는 알킬이고, v는 0 내지 2의 정수이며; J1 및 J2는 독립적으로 임의로 치환된 C1 -13 알킬렌이고, 단 J1 및 J2는 둘 다 C2 알킬렌보다 크지는 않으며; X4 및 X5는 수소, OR7, NR8R9, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 것으로, J1 및 J2 중의 하나 또는 둘 다에서 이용가능한 어떤 탄소 원자에라도 결합된 임의의 치환체이고; R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, C(0)알킬, C(0)치환된 알킬, C(0)사이클로알킬, C(O) 치환된 사이클로알킬, C(0)아릴, C(0)치환된 아릴, C(0)0-알킬, C(0)0-치환된 알킬, C(0)헤테로사이클로알킬, C(0)헤테로아릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이며; R8 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, C(O) 알킬, C(O) 치환된 알킬, C(O) 사이클로알킬, C(0)치환된 사이클로알킬, C(0)아릴, C(0)치환된 아릴, C(0)0 알킬, C(0)0 치환된 알킬, C(O) 헤테로사이클로알킬, C(O) 헤테로아릴, S(0)2알킬, S(0)2 치환된 알킬, S(0)2 사이클로알킬, S(0)2 치환된 사이클로알킬, S(0)2아릴, S(0)2치환된 아릴, S(0)2 헤테로사이클로알킬, S(0)2 헤테로아릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 환을 완성한다.
추가의 관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00077
여기에서, Rlc는 H 또는 알킬이고; R2c는 임의로 치환된 헤테로아릴이며; R3c는 H 또는 알킬이고; R4c는 임의로 치환된 (아릴)알킬이며; X4 및 X5는 수소, OR7, NR8R9, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 것으로, J1 및 J2 중의 하나 또는 둘 다에서 이용가능한 어떤 탄소 원자에라도 결합된 임의의 치환체이다.
이들 화합물의 제조는 US 20030104974, WO 2002/088080, 및 WO 2002/088079에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 US 20030092908 및 WO 2002/087513에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 18]
Figure pct00078
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1은 수소 또는 알킬이고;
R2는 (a) 각각 1 내지 3 개의 그룹 Tl, T2, T3에 의해서 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로; (b) 1 내지 3 개의 그룹 Tl, T2, T3에 의해서 치환된 아릴 (단, Tl, T2, T3 중의 적어도 하나는 H가 아니다); 또는 (c) 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 환에 융합된 아릴 (여기에서, 조합된 환 시스템은 1 내지 3 개의 그룹 Tl, T2, T3에 의해서 임의로 치환될 수 있다)이며;
Z는 NR3R4, NR3S02R4a, OR4, SR4, 할로알킬, 또는 할로겐이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로 또는 (헤테로사이클로)알킬이며, 이들은 어떤 것이라도 원자가가 허용하는 경우에 1 내지 3 개의 그룹 Tla, T2a, 또는 T3a에 의해서 임의로 독립적으로 치환될 수 있거나;
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 원자가가 허용하는 경우에 1 내지 3 개의 그룹 Tla, T2a, 또는 T3a에 의해서 임의로 독립적으로 치환된 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있으며;
R4a는 알킬, 알케닐, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로 또는 (헤테로사이클로)알킬이며, 이들은 어떤 것이라도 원자가가 허용하는 경우에 1 내지 3 개의 그룹 Tla, T2a, 또는 T3a에 의해서 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
R3b 및 R4b는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로 또는 (헤테로사이클로)알킬이며;
R5는
(1) 수소 또는 시아노;
(2) 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로사이클로, (헤테로사이클로)알킬, 헤테로아릴 또는 (헤테로아릴)알킬 (이들은 어떤 것이라도 원자가가 허용하는 경우에 1 내지 3 개의 그룹 Tlb, T2b, 또는 T3b에 의해서 임의로 독립적으로 치환될 수 있다); 또는
(3) C(0)R6, C(0)OR6, C(0)-C(0)OR, 또는 S02R6a이고;
R6은 H, 알킬, 알케닐, NR3bR4b, 헤테로사이클로, (헤테로사이클로)알킬, (하이드록시)알킬, (알콕시)알킬, (아릴옥시)알킬, (NR3bR4b)알킬, 헤테로아릴, 아릴 또는 (아릴)알킬이며, 이들은 어떤 것이라도 원자가가 허용하는 경우에 1 내지 3 개의 그룹 Tlb, T2b, 또는 T3b에 의해서 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
R6a는 알킬, 알케닐, NR3bR4b, 헤테로사이클로, (헤테로사이클로)알킬, (하이드록시)알킬, (알콕시)알킬, (아릴옥시)알킬, (NR3bR4b)알킬, 헤테로아릴, 아릴 또는 (아릴)알킬이며, 이들은 어떤 것이라도 원자가가 허용하는 경우에 1 내지 3 개의 그룹 Tlb, T2b, 또는 T3b에 의해서 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
J1 및 J2는 독립적으로 임의로 치환된 C1 -3 알킬렌이며, 단 J1 및 J2는 둘 다 C2 알킬렌보다 크지는 않고;
Tl-lb, T2-2b, 및 T3-3b는 각각 독립적으로
(1) 수소 또는 T6 (여기에서, T6은 (i) 알킬, (하이드록시)알킬, (알콕시)알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 사이클로알케닐, (사이클로알케닐)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로사이클로, (헤테로사이클로)알킬, 헤테로아릴, 또는 (헤테로아릴)알킬; (ii) 그 자체가 하나 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 그룹 (i)에 의해서 치환된 그룹 (i); 또는 (iii) Tl-lb, T2-2b, 및 T3-3b의 다음의 그룹 (2) 내지 (13) 중의 하나 또는 그 이상 (바람직하게는 1 내지 3 개)에 의해서 독립적으로 치환된 그룹 (i) 또는 (ii),
(2) OH 또는 OT6,
(3) SH 또는 ST6,
(4) C(0)tH, C(0)tT6, 또는 OC(0)T6 (여기에서, t는 1 또는 2이다),
(5) S03H, S(0)tT6, 또는 S(0)tN(T9)T6,
(6) 할로,
(7) 시아노,
(8) 니트로,
(9) T4-NT7T8,
(10) T4-N(T9)-T5-NT7T8,
(11) T4-N(T10)-T5-T6,
(12) T4-N(T10)-T5H,
(13) 옥소이며,
T4 및 T5는 각각 독립적으로 (1) 단일 결합, (2) Tl1-S(0)t-T12, (3) Tl1- C(0)-T12, (4) T11-C(S)-T12, (5) -T11-0-T12, (6) T11-S-T12, (7) Tll-0-C(0)-T12, (8) Tll-C(0)-0-T12, (9) Tll-C(=NT9a)-T12, 또는 (10) Tl1-C(0)-C(0)-T12이고,
T7, T8, T9, T9a 및 T10은
(1) 각각 독립적으로 수소 또는 T6의 정의에서 제공된 그룹이거나,
(2) T7 및 T8은 함께, 이들이 부착된 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 환을 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있으며, 여기에서 상기의 환은 Tl-lb, T2-2b, 및 T3-3b의 설명에 기술된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해서 비치환 또는 치환되거나,
(3) T7 또는 T8은 T9와 함께, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 환을 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있으며, 여기에서 상기의 환은 Tl-lb, T2-2b, 및 T3-3b의 설명에 기술된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해서 비치환 또는 치환되거나,
(4) T7 및 T8 또는 T9 및 T10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 그룹 N=CT13T14를 형성할 수 있고, 여기에서 T13 및 T14는 각각 독립적으로 H 또는 T6의 정의에서 제공된 그룹이며;
Tll 및 T12는 각각 독립적으로 단일 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이다.
이들 화합물의 제조는 US 20030092908 및 WO 2002/087513에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 US 20040127707 및 WO 2002/085906에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 19]
Figure pct00079
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1은 l-2C-알콕시, 또는 완전히 또는 주로 불소에 의해서 치환된 l-2C-알콕시이고,
R2는 불소, 브롬 또는 염소이며,
R3 및 R4는 둘 다 수소이거나, 함께 추가의 결합을 형성하고,
R5는 R6, CmH2m-R7, CnH2n-C(0)R8, CH(R9)2, CpH2p-Y-아릴l, R12 또는 R26이며, 여기에서
R6은 l-8C-알킬, 3-10C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알킬메틸, 3-7C-알케닐, 3-7C-알키닐, 페닐-3-4C-알케닐, 7-lOC-폴리사이클로알킬, 나프틸, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 인다닐, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, N-메틸피페리딜, 테트라하이드로피라닐, 6-메틸-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 1,3,4-트리메틸-lH-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일, 3-티오펜-2-일[1,2,4]티아디아졸-5-일, 1,1-디옥사이드-테트라하이드로티오펜-3-일, 1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일, 4-(4-일-부트-1-옥시)벤조산, 또는 비치환되거나 R61 및/또는 R62에 의해서 치환된 페닐 래디칼이고, 여기에서
R61은 하이드록실, l-4C-알킬, l-4C-알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 카복실, 하이드록시카보닐-l-4C-알킬, l-4C-알콕시카보닐, 하이드록시-l-4C-알킬, 아미노, 모노- 또는 디-l-4C-알킬아미노, l-4C-알킬카보닐아미노, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디-l-4C-알킬아미노설포닐, 4-메틸페닐설폰아미도, 이미다졸릴; 테트라졸-5-일, 2-(l-4C-알킬)테트라졸-5-일 또는 2-벤질테트라졸-5-일이며,
R62는 l-4C-알킬, l-4C-알콕시, 니트로, 또는 할로겐이고,
R7은 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 니트로옥시 (0-N02), 카복실, 카복시페닐옥시, 페녹시, l-4C-알콕시, 3-7C-사이클로알콕시, 3-7C-사이클로알킬메톡시, l-4C-알킬카보닐, l-4C-알킬카보닐옥시, l-4C-알킬카보닐아미노, 1-4C-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-l-4C-알킬아미노카보닐, 아미노, 모노- 또는 디-l-4C-알킬아미노, 또는 비치환되거나 R71 및/또는 R72에 의해서 치환된 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐 래디칼이며, 여기에서
R71은 하이드록실, l-4C-알킬, 하이드록시-l-4C-알킬 또는 l-4C-알콕시카보닐이고,
R72는 l-4C-알킬, 카복실, 아미노카보닐 또는 l-4C-알콕시카보닐이며,
R8은 비치환되거나 R81 및/또는 R82에 의해서 치환된 페닐, 나프틸, 페난트레닐 또는 안트라세닐 래디칼이고, 여기에서
R81은 하이드록실, 할로겐, 시아노, l-4C-알킬, l-4C-알콕시, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-l-4C-알킬아미노카보닐, l-4C-알킬카보닐옥시, 1-4C-알콕시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디-l-4C-알킬아미노, l-4C-알킬카보닐아미노, 또는 완전히 또는 주로 불소에 의해서 치환된 1-4C-알콕시이며,
R82는 하이드록실, 할로겐, l-4C-알킬, l-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 주로 불소에 의해서 치환된 l-4C-알콕시이고,
R9는 CqH2q-페닐이며,
Y는 결합 또는 O (산소)이고,
아릴1은 비치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 쿠마리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, N-벤조석신이미딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 2-(l-4C-알킬)-티아졸-4-일 래디칼, 또는 R10 및/또는 R11에 의해서 치환된 페닐 래디칼이며, 여기에서
R10은 하이드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, l-4C-알킬, 트리플루오로메틸, l-4C-알콕시, 카복실, 하이드록시카보닐-l-4C-알킬, l-4C-알킬카보닐옥시, l-4C-알콕시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디-l-4C-알킬아미노, l-4C-알킬카보닐아미노, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-l-4C-알킬아미노-카보닐, 이미다졸릴 또는 테트라졸릴이고, R11은 하이드록실, 할로겐, 니트로, l-4C-알킬 또는 l-4C-알콕시이며,
m은 1 내지 8의 정수이고, n은 1 내지 4의 정수이며, p는 1 내지 6의 정수이고, q는 0 내지 2의 정수이며,
R12는 화학식 (a)
Figure pct00080
의 래디칼이고, 여기에서
R13은 S(0)2-R14, S(0)2-(CH2)r-R15, (CH2)S-S(0)2R16, C(0)R17, C(O)-(CH2)r-R18, (CH2)s-C(0)-R19, 헤트아릴1, 아릴2 또는 아릴3-l-4C-알킬이며, R14는 l-4C-알킬, 5-디메틸아미노나프탈린-l-일, N(R20)R21, 페닐, 또는 R22 및/또는 R23에 의해서 치환된 페닐이고, R15는 N(R20)R21이며, R16은 N(R20)R21이며,
R17은 l-4C-알킬, 하이드록시카보닐-l-4C-알킬, 페닐, 피리딜, 4-에틸-피페라진-2,3-디온-l-일, 2-옥소-이미다졸리딘-l-일 또는 N(R20)R21이고, R18은 N(R20)R21이며, R19는 N(R20)R21, 페닐, R22 및/또는 R23 및/또는 R24에 의해서 치환된 페닐이고, R20 및 R21은 서로 독립적으로 수소, l-7C-알킬, 3-7C-사이클로알킬, 3-7C-사이클로알킬메틸 또는 페닐이거나, R20 및 R21은 이들이 결합된 질소 원자를 포함해서 함께 4-모르폴리닐-환, 1-피롤리디닐-환, 1-피페리디닐-환, 1-헥사하이드로아제피노-환, 또는 화학식 (b)
Figure pct00081
의 1-피페라지닐-환을 형성하며, 여기에서
R25는 피리드-4-일, 피리드-4-일메틸, l-4C-알킬-디메틸아미노, 디메틸아미노카보닐메틸, N-메틸-피페리딘-4-일, 4-모르폴리노-에틸 또는 테트라하이드로푸란-2-일메틸이고-, R22는 할로겐, 니트로, 시아노, 카복실, l-4C-알킬, 트리플루오로메틸, l-4C-알콕시, l-4C-알콕시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 아미노카보닐 l-4C-알킬카보닐아미노 또는 모노- 또는 디-l-4C-알킬아미노카보닐이며, R23은 할로겐, 아미노, 니트로, l-4C-알킬 또는 l-4C-알콕시이고, R24는 할로겐이며,
헤트아릴1은 피리미딘-2-yl, 티에노-[2,3-d]피리미딘-4-일, 1-메틸-lH-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 푸라닐이고, 아릴2는 피리딜, 페닐, 또는 R22 및/또는 R23에 의해서 치환된 페닐이며, 아릴3은 피리딜, 페닐, R22 및/또는 R23에 의해서 치환된 페닐, 2-옥소-2H-크로멘-7-일 또는 4-(l,2,3-티아디아졸-4-일)페닐이고,
r은 1 내지 4의 정수이며, s는 1 내지 4의 정수이고,
R26은 화학식 (c)
Figure pct00082
의 래디칼이며, 여기에서
R27은 C(0)R28, (CH2)t-C(0)R29, (CH2)uR30, 아릴4, 헤트아릴2, 페닐프로프-l-엔-3-일 또는 l-메틸피페리딘-4-일이고, R28은 수소, l-4C-알킬, OR31, 푸라닐, 인돌릴, 페닐, 피리딜, R34 및/또는 R35에 의해서 치환된 페닐, 또는 R36 및/또는 R37에 의해서 치환된 피리딜이며, R29는 N(R32)R33이고, R30은 N(R32)R33, 테트라하이드로푸라닐 또는 피리디닐이며, R31은 l-4C-알킬이고, R32는 수소, l-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬 또는 3-7C-사이클로알킬메틸이며, R33은 수소, l-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬 또는 3-7C-사이클로알킬메틸이거나,
R32 및 R33은 이들이 결합된 질소 원자를 포함해서 함께 4-모르폴리닐-, 1-피롤리디닐-, 1-피페리디닐- 또는 1-헥사하이드로아제피닐-환을 형성하며,
아릴4는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, R34 및/또는 R35에 의해서 치환된 페닐, R36 및/또는 R37에 의해서 치환된 피리딜이고, R34는 할로겐, 니트로, l-4C-알킬, 트리플루오로메틸 또는 l-4C-알콕시이며, R35는 할로겐 또는 l-4C-알킬이고, R36은 할로겐, 니트로, l-4C-알킬, 트리플루오로메틸 또는 l-4C-알콕시이며, R37은 할로겐 또는 l-4C-알킬이고,
헤트아릴2는 인돌-4-일, 2-메틸-퀴놀린-4-일, 5-클로로-6-옥소-l-페닐-1,6-디하이드로-피리다진-4-일, 3-페닐-l,2,4-티아디아졸-5-일 또는 3-o-톨릴-l,2,4-티아디아졸-5-일이며,
t는 1 내지 4의 정수이고, u는 1 내지 4의 정수이며, v는 1 내지 2의 정수이고, X는 -C(O)- 또는 -S(0)2-이며,
또한 이들 화합물의 염이 존재한다.
이들 화합물의 제조는 US 20040127707 및 WO 2002/085906에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 미국 특허 제6,818,651호, US 20040044212, 및 WO 2002/040450에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 이들 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 20]
Figure pct00083
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1은 수소이고, R2는 불소, 염소, 브롬, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 페녹시이거나, R1은 수소, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 시아노이고, R2는 수소이며, R' 및 R"는 둘 다 수소이거나, 함께 결합을 나타내고, Ar은 화학식 IIa, IIb, 또는 IIc의 페닐 래디칼을 나타내며,
Figure pct00084
여기에서 R3은 수소, 하이드록시, 니트로, 아미노, 카복실, 아미노카보닐, l-4C-알콕시, 트리플루오로메톡시, l-4C-알콕시카보닐 또는 모노- 또는 디-l-4C-알킬아미노카보닐을 나타내고,
R4는 l-4C-알킬, 나프탈레닐, 5-디메틸아미노나프탈렌-l-일, 페닐에텐-2-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 5-클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일, 6-클로로-이미다조[2,lb]-티아졸-5-일을 나타내거나, 할로겐, 시아노, l-4C-알킬, 트리플루오로메틸, 완전히 또는 주로 불소에 의해서 치환된 l-4C-알콕시, l-4C-알콕시, l-4C-알킬카보닐아미노, 1-4C-알콕시카보닐, 페닐설포닐 또는 이속사졸릴의 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 래디칼에 의해서 치환되거나 비치환된 페닐 또는 티오펜 래디칼을 나타내며, 또한
그의 수화물, 용매화물, 염, 염의 수화물, 또는 염의 용매화물이 존재한다.
이들 화합물의 제조는 미국 특허 제6,818,651호, US 20040044212, 및 WO 2002/040450에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 WO 2002/040449에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 21]
Figure pct00085
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1은 수소를 나타내고, R2는 불소, 염소, 브롬, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 페녹시를 나타내거나,
R1은 수소, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 시아노를 나타내고, R2는 수소를 나타내며,
R 및 R"는 둘 다 수소를 나타내거나, 함께 결합을 나타내고,
R3은 수소, 하이드록실, 니트로, 아미노, 카복실, 아미노카보닐, 1-4C-알콕시, 트리플루오로메톡시, l-4C-알콕시카보닐 또는 모노- 또는 디-l-4C-알킬아미노카보닐을 나타내며, R4는 C(0)-X-R5, N(H)-C(0)-R6 또는 N(H)-C(0)-N(H)-R2를 나타내고, 여기에서
X는 0 또는 N(H)를 나타내며,
R5는 수소, l-4C-알킬, 3-7C-사이클로알킬메틸, 6,6-디메틸비사이클로[3,3,1]헵트-2-일, 3-7C-알키닐, l-4C-알킬카보닐-l-4C-알킬, 아미노카보닐-l-4C-알킬, 푸란-2-일메틸, 2-피리딘-2-일에트-l-일, 2-피리딘-3-일메틸, N-메틸피페리딘-3-일, l-벤질피페리딘-4-일, 모르폴린-4-일-에트-2-일, 모르폴린-4-일-에트-l-일, 2-벤조[l,3]디옥솔-4-일-에트-l-일, 크로만-4-일, 1-메톡시카보닐-2-인돌-3-일-에트-1-일, 1,3-비스-메톡시카보닐프로프-1-일, 1-메톡시카보닐-3-메틸설파닐-에트-1-일, 1-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-에트-1-일, 또는 4-메틸티아졸-5-일-에트-2-일을 나타내거나, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 페닐의 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 래디칼에 의해서 치환되거나 비치환된 벤질-, 페닐-에트-l-일 또는 1-메톡시카보닐-2-페닐-에트-2-일 래디칼을 나타내고,
R6은 2,4-디클로로페녹시메틸, 2-tert-부톡시카보닐아미노-에트-l-일, l-아세틸피페리딘-4-일, Arl 또는 Ar2-CH=CH-를 나타내며, 여기에서
Arl은 3-클로로페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-페녹시페닐, 인돌-5-일, 2-메틸피리딘-5-일, 퀴놀린-6-일 또는 2-벤조티아졸-6-일을 나타내고, Ar2는 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 인돌-3-일, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-메톡시페닐 또는 피리딘-3-일을 나타내며,
R7은 l-4C-알킬, 3-7C-알케닐, 3-7C-사이클로알킬, l-에톡시카보닐-2-페닐-에트-l-일, 티오펜-2-일에트-l-일, 또는 할로겐, 시아노, l-4C-알킬, 트리플루오로메틸, l-4C-알킬티오, l-4C-알콕시, 완전히 또는 주로 불소에 의해서 치환된 l-4C-알콕시, l-4C-알킬카보닐 및 페녹시의 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 래디칼에 이해서 치환되거나 비치환된 페닐 래디칼을 나타내고,
또한 그의 염이 존재한다.
이들 화합물의 제조는 WO 2002/040449에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 WO 2001/098274에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 22]
Figure pct00086
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
W, X, Y 및 Z는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 질소 원자 또는 C(R5) 그룹 [여기에서, R5는 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시, -NO2 또는 -CN 그룹이다]이며, 단 W, X, Y, 및 Z 중의 2 개 또는 그 이상은 C(R5) 그룹이고;
R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 원자 또는 그룹 -L1(Alk1)rL2(R6)s이고, 여기에서 L1 및 L2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 공유 결합 또는 링커 원자 또는 그룹이고, r은 0 또는 정수 1이며, Alk1은 지방족 또는 헤테로지방족 쇄이고, s는 정수 1, 2 또는 3이며, R6은 수소 또는 할로겐 원자, 또는 알킬, -OR7 [여기에서, R7은 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬 그룹이다], -SR7, NR7R8 [여기에서, R8은 R7에 대해서 정의한 바와 같고, 동일하거나 상이할 수 있다], -N02, CN, C02R7, S03H, S(0)R7, S02R7, OC02R7, CONR7R8, OCONR7R8, CSNR7R8, OCR7, OCOR7, N(R7)COR8, N(R7)CSR8, S(0)NR7R8, S02NR7R8, N(R7)S02R8, N(R7)CON(R8)(R9) [여기에서, R9는 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬 그룹이다], N(R7)CSN(R8)(R9), N(R7)S02N(R8)(R9), C(R7)=NO(R8), 사이클로지방족, 헤테로사이클로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다]이고; 단 R1, R2, 또는 R3 중의 하나 또는 그 이상은 수소 원자 이외의 치환체이며;
R4는 임의로 치환된 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐 그룹을 나타내고;
또한 그의 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥사이드가 존재한다.
이들 화합물의 제조는 WO 2001/098274에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 WO 2001/074786에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 23]
Figure pct00087
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내고;
A, B, P, 및 E는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 질소 원자 또는 C(R2) 그룹 [여기에서, R2는 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시, -N02 또는 -CN 그룹이다]을 나타내고, 단 A, B, D, 및 E 중의 두 개 또는 그 이상은 C(R2) 그룹이며;
X는 산소 또는 황 원자 또는 N(R3) 그룹을 나타내고, 여기에서 R3은 수소 원자 또는 알킬 그룹이며;
Q, R, S, 및 T는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 질소 원자 또는 그룹 C(R4) [여기에서, R4는 원자 또는 그룹 -L1(Alk1)rL2(R5)s이며, 여기에서 L1 및 L2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 공유 결합 또는 링커 원자 또는 그룹이며, r은 0 또는 정수 1이고, Alk1은 지방족 또는 헤테로지방족 쇄이며, s는 정수 1, 2 또는 3이고, R5는 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬, OR6 [여기에서, R6은 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬 그룹이다], SR6, NR6R7 [여기에서, R7은 R6에 대해서 정의된 바와 같고, 동일하거나 상이할 수 있다], N02, CN, C02R6, SO3H, S(0)R6, SO2R6, OC02R6, CONR6R7, OCONR6R7, CSNR7R7, OCR6, OCOR6, N(R6)COR7, N(R6)CSR7, S(0)NR6R7, SO2NR6R7, N(R6)S02R7; N(R6)CON(R7)(R8) [여기에서, R8은 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬 그룹이다], N(R6)CSN(R7)(R8), N(R6)S02N(R7)(R8), 사이클로지방족, 헤테로사이클로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다]이고, 단 Q, R, S, 및 T 중의 두 개 또는 그 이상은 C(R4) 그룹이며;
또한 그의 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥사이드가 존재한다.
이들 화합물의 제조는 WO 2001/074786에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 WO 2000/068230에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 24]
Figure pct00088
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
X-Y-Z는 NR4-C=N 또는 N=C-NR4를 나타내고;
R1은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내며;
R2는 OR8, NR8R9, SR13, 알킬 또는 CF3를 나타내고;
R3은 할로겐, 알킬, CF3 또는 OR8을 나타내며;
R4는 X 또는 Z에 부착될 수 있는 것으로,
Figure pct00089
로부터 선택된 잔기이고;
여기에서 부착은 포화된 환 상의 어떤 위치를 통해서라도 이루어지며, 단 부착은 V에 인접한 위치에서는 일어나지 않으며, 포화된 환은 어떤 위치에서라도 하나 또는 그 이상의 R6에 의해서 치환될 수 있고;
A, B, D, 및 E는 동일하거나 상이하며, 각각 ClnR5, N 또는 N-O를 나타내고;
V는 O, S, NR7 또는 C(L1 mR14)(L2 nR14)를 나타내며;
Q 및 W는 동일하거나 상이하고, 각각 CLnR5 또는 N을 나타내며;
T는 O, S 또는 NR7을 나타내고;
L1 및 L2는 동일하거나 상이하며, 각각 C(R15)2를 나타내고;
m 및 n은 동일하거나 상이하며, 각각 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고;
R5들은 동일하거나 상이하며, 각각 H, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, OR8, NR8R9, CO2R10, CONR11R12, CONHOH, S02NR11R12, SON11R12, COR13, S02R13, SOR13, SR13, CF3, N02 또는 CN을 나타내고;
R6은 H, 알킬, 사이클로알킬, OR8, NR8R9, CO2R10, CONR11R12, S02NR11R12, SON11R12, COR13, S02R13, SOR13, SR13, CF3, CN 또는 =0를 나타내며;
R7은 H 또는 알킬을 나타내고;
R8은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내며;
R9는 R8 또는 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 사이클로알킬설포닐, 사이클로알킬알킬카보닐, 사이클로알킬알콕시카보닐, 사이클로알킬알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클로카보닐, 헤테로사이클로설포닐, 아릴알킬카보닐, 아릴알콕시카보닐, 아릴알킬설포닐, 헤테로아릴알킬카보닐, 헤테로아릴알콕시카보닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클로알콕시카보닐 또는 헤테로사이클로알킬설포닐을 나타내거나,
NR8R9는 모르폴린과 같은 헤테로사이클릭 환을 나타내고;
R10은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타나며;
R11 및 R12는 동일하거나 상이하고, 각각 R8이거나, NR11R12는 모르폴린과 같은 헤테로사이클릭 환을 나타내며;
R13은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고;
R14들은 동일하거나 상이하며, 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, OR8, NR8R9, C02R10, CONR11R12, CONHOH, S02NR11R12, SON11R12, COR13, S02R13, SOR13, SR13, CF3, N02 및 CN으로부터 선택되고, 단 m 및 n이 둘 다 0을 나타내는 경우에, 하나의 R14가 OR8, NR8R9 또는 SR13이면 다른 것은 OR8, NR8R9 또는 SR13이 아니며;
R15는 H, 알킬 또는 F를 나타내고;
또한 그의 약제학적으로 허용되는 염이 존재한다.
이들 화합물의 제조는 온전히 본 발명에 참고로 포함된 WO 2000/068230에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 US 20040106631, EP 1 400 244, 및 WO 2004/026818에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 25]
Figure pct00090
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
m은 1, 2 또는 3이고; R1은 메틸, 클로로, 브로모 또는 플루오로이며; R2는 -Q1-Q2-Q3-Q4 또는 (C1-C6) 알킬이고, 상기의 (C1-C6) 알킬은 1 내지 3 개의 OR4, COOR4, NR4R5, NRC(=0)R4, C(=0)NR4R5 또는 S02NR4R5에 의해서 치환되며;
R4는 1 내지 3 개의 F, CN, S(=0)R6, S03H, S02R6, SR7, C(=0)-NH-S02-CH3, C(=0)R7, NR'C(=0)R7, NR'S02R6, C(=0)NR7R8, 0-C(=0)NR7R8 또는 S02NR7R8에 의해서 치환된 (C1-C6) 알킬이고;
R5는 H 또는 1 내지 3 개의 F, CN, S(=0)R6, S03H, S02R6, SR7, C(=0)-NH-S02-CH3, C(=0)R7, NR'C(=0)R7, NR'S02R6, C(=0)NR7R8, 0-C(=0)NR7R8 또는 S02NR7R8에 의해서 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬이거나,
상기의 (C1-C6) 알킬은
(1) 1 내지 3 개의 OC(=0)R4a, SR4a, S(=0)R3, C(=NR9)R4a, C(=NR9)-NR4aR5a, NR-C(=NR9)-NR4aR5a, NRCOOR4a, NR-C(=0)NR4aR5a, NR-S02-NR4aR5a, NR-C(=NR9)-R4a 또는 NR-S02-R3에 의해서 치환되고;
(2) 1 내지 2 개의 OR4a, COOR4a, C(=0)-R4a, NR4aR5a, NRC(=0)R4a, C(=0)NR4aR5a 또는 S02NR4aR5a에 의해서 임의로 치환되며;
R9는 H, CN, OH, OCH3, S02CH3, S02NH2 또는 (C1-C6) 알킬이고; R3은 1 내지 3 개의 F, CN, S(=0)R6, S03H, S02R6, C(=0)-NH-S02-CH3, OR7, SR7, COOR7, C(=0)R7, 0-C(=0)NR7R8, NR7R8, NR'C(=0)R7, NR'S02R6, C(=0)NR7R8, 또는 S02NR7R8에 의해서 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬이며;
R4a 및 R5a는 동일하거나 상이하고, H 또는 1 내지 3 개의 F, CN, S(=0)R6, S03H, S02R6, C(=0)-NH-S02-CH3, OR7, SR7, COOR7, C(=0)R7, 0-C(=0)NR7R8, NR7R8, NR'C(=0)R7, NR'S02R6, C(=0)NR7R8, 또는 S02NR7R8에 의해서 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬이며;
Q1은 단일 결합 또는 (C1-C6) 알킬렌이고; Q2는 1 또는 2 개의 O 또는 N을 포함하는 포화 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이며; Q3은 (C1-C6) 알킬렌이고; Q4는 1 내지 4 개의 O, S, S(=0), SO2, 또는 N을 포함하는 4 내지 8-원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릴이며, 상기의 헤테로사이클릴은 1 내지 3 개의 OR, NRR', -CN 또는 (C1-C6) 알킬에 의해서 임의로 치환되고;
R은 H 또는 (C1-C6) 알킬이며;
R6은 1 또는 2 개의 OR'에 의해서 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬이고;
R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, H 또는 1 또는 2 개의 OR'에 의해서 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬이고;
R9는 H, CN, OH, OCH3, SO2CH3, SO2NH2 또는 (C1-C6) 알킬이며;
R'는 H 또는 (C1-C6) 알킬이고; R"는 H 또는 (C1-C6) 알킬이며;
단 (1) Q1에 결합된 Q2의 원자는 탄소 원자이고; (2) Q3에 결합된 Q4의 원자는 탄소 원자이며;
또한 그의 라세미 형태, 이성체, 약제학적으로 허용되는 유도체가 존재한다.
이들 화합물의 제조는 US 20040106631, EP 1 400 244, 및 WO 2004/026818에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 미국 특허 제6,936,609호 및 US 20040249148에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 26]
Figure pct00091
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1은 할로겐, 포르밀, 카바모일, 시아노, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 니트로, (C1-C6) 알킬 또는 (C1-C6) 알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 래디칼에 의해서 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고, 화학식 SO2NR5R6의 래디칼에 의해서 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴을 나타내고, 여기에서 R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6) 알킬을 나타내거나, NR5R6은 옥소, 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-아실로 구성된 그룹으로부터 선택된 래디칼에 의해서 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고, 질소 원자를 통해서 결합된 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 나타내며,
R2는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 탄화수소 래디칼을 나타내며,
R3은 메틸 또는 에틸을 나타내고,
A는 O, S, 또는 NR7을 나타내며, 여기에서 R7은 수소 또는 (C1-C3)-알콕시에 의해서 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬을 나타내고,
E는 결합 또는 (C1-C3)-알칸디일을 나타내며,
R4는 (C6-C10)-아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 포르밀, 카복실, 카바모일, -SO3H, 아미노설포닐, 시아노, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, l,3-디옥사-프로판-l,3-디일, (C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알킬설피닐 및 (C1-C6)-알킬설포닐, -NR8R9 말단 임의로 메틸-치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 래디칼에 의해서 동일하거나 상이하게 임의로 치환되며,
여기에서 R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-아실을 나타내고,
또한 그의 염이 존재한다.
이들 화합물의 제조는 미국 특허 제6,936,609호 및 US 20040249148에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 WO 2006/092692에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 27A]
Figure pct00092
[화학식 27B]
Figure pct00093
[화학식 27C]
Figure pct00094
[화학식 27D]
Figure pct00095
여기에서 n은 1 내지 4의 정수이며, 여기에는 입체중심이 존재하고, 각각의 중심은 독립적으로 R 또는 S일 수 있다.
이들 화합물의 제조는 WO 2006/092692에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 US 2006229306 및 WO 2004/065391에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 28]
Figure pct00096
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1 및 R2는
(1) 독립적으로 (a) 수소 원자; (b) 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹으로부터 선택된 그룹 (여기에서, 각각의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 할로겐 원자, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 하이드록시카보닐, 알콕시카보닐, 모노- 및 디-알킬아미노아실, 옥소, 아미노, 및 모노- 및 디-알킬아미노 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 독립적으로 임의로 치환된다); 또는 (c) 화학식 (CH2)n-R6의 그룹 (여기에서, n은 0 내지 4의 정수이고, R6은 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹이다)을 나타내거나;
(2) R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 3- 내지 8-원 환을 형성하며, 상기의 환은 포화 또는 불포화되고, 할로겐 원자, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 하이드록시카보닐, 알콕시카보닐, 알킬렌디옥시, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-알킬아미노아실, 니트로, 시아노 및 트리플루오로메틸 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
R3은 화학식 (CH2)n의 그룹이고, 여기에서 n은 0 내지 4의 정수이며, G는 (1) 할로겐 원자; (2) 각각 할로겐 원자로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 독립적으로 임의로 치환된 알킬 및 알킬렌 그룹; 및 (3) 페닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬렌디옥시, 아릴옥시, 알킬티오, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노, 아실아미노, 니트로, 아실, 하이드록시카보닐, 알콕시카보닐, 시아노, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고, 0 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내고;
R4는 수소 원자, 알킬 또는 아릴 그룹을 나타낸다.
이들 화합물의 제조는 US 2006229306 및 WO 2004/065391에 기술되어 있다.
본 발명의 방법에서 유용한 그 밖의 다른 화합물에는 이미다조피리딘 유도체 (WO 2001/34601), 디하이드로퓨린 유도체 (WO 2000/68203), 피롤 유도체 (WO 2001/32618), 벤조티오피라노이미다졸론 유도체 (DE 19950647), 헤테로사이클릭 화합물 (WO 2002/87519), 구아닌 유도체 [Bioorg . Med . Chem . Lett . 11: 1081-1083, 2001], 및 벤조티에노티아디아진 유도체 [Eur . J. Med . Chem . 36: 333, 2001]가 포함된다. 상기 열거된 각각의 공개된 특허출원 및 논문의 기술내용은 분명하게 온전히 본 발명에 참고로 포함된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 WO 2008/130619에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 29]
Figure pct00097
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
X는 SO, 또는 S02이고,
R1은 H, 또는 알킬이며,
R2는 알킬 또는 할로겐이다.
특정한 구체예에서, R1은 Me이다. 다른 특정한 구체예에서, R1은 F이다. 특정의 구체예에서, R2는 t-Bu이다. 특정한 구체예에서, R1은 메틸이다. 더욱 특정한 구체예에서, 화합물은 하기 화합물들로부터 선택된다:
Figure pct00098
관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 30]
Figure pct00099
여기에서
R1은 알킬이고,
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이며,
R3은 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 또는 알킬아릴이다.
특정한 구체예에서, R1은 메틸이다. 특정의 구체예에서, R2는 푸라닐 또는 티오페닐이다. 다른 특정한 구체예에서, R2는 치환된 페닐 또는 벤질이다. 바람직한 구체예에서, R3은 이소-부틸이다. 더욱 특정한 구체예에서, 화합물은 다음 화합물들로부터 선택된다:
또 다른 관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 31]
Figure pct00101
여기에서,
R1은 니트릴, 또는 알킬카복실레이트이며,
R2는 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
특정한 구체예에서, R1은 니트릴 또는 메틸카복실레이트이다. 특정의 구체예에서, R2는 5-원 헤테로아릴이다. 더욱 특정한 구체예에서, R2는 푸라닐, 또는 티에닐이다. 다른 구체예에서, R2는 6-원 아릴이다. 더욱 특정한 구체예에서, R2는 치환된 페닐이다.
Figure pct00102
또 다른 관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 32]
Figure pct00103
여기에서,
R1은 알킬, 알케닐, 또는 알킬카복실산이며,
R2는 할로겐이다.
특정의 구체예에서, R1은 부틸이다. 다른 구체예에서, R1은 말단 알케닐이다. 더욱 특정한 구체예에서, R1은 알릴 또는 비닐이다. 다른 구체예에서, R1은 C1-4알킬이다. 특정한 구체예에서, R1은 메틸카복실산이다. 특정의 구체예에서, R2는 CI, 또는 Br이다. 더욱 특정한 구체예에서, 화합물은 다음의 화합물들로부터 선택된다:
Figure pct00104
Figure pct00105
다른 관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 33]
Figure pct00106
여기에서,
R1은 CO, 또는 알킬알콜이고, R2는 알킬이며, R3은 알콕시이고, C4 및 C9 입체중심은 독립적으로 (R) 또는 (S)이다.
특정의 구체예에서, R1은 카보닐, 또는 2-메틸프로판-l-올이다. 특정한 구체예에서, R2는 메틸이다. 특정의 구체예에서, R3은 메톡시이다. 더욱 특정한 구체예에서, 화합물은 다음 화합물들로부터 선택된다:
Figure pct00107
또 다른 관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 34]
Figure pct00108
여기에서,
R1은 수소, 하이드록실, 카보닐 또는 알킬알콜이며,
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카복실레이트, 또는 카복실산으로부터 선택되고,
R4는 수소 또는 알킬이며,
R5는 수소, 알킬, 하이드록실 또는 아세테이트이고,
R6은 수소, 또는 알콕시이며, C4 및 C9 입체중심은 독립적으로 (R) 또는 (S)이다.
특정의 구체예에서, R1은 2-메틸프로판-l-올이다. 특정한 구체예에서, R2는 메틸이다. 특정의 구체예에서, R2는 메틸카복실레이트이다. 특정한 구체예에서, R2 및 R3은 둘 다 메틸이다. 다른 구체예에서, R2는 메틸이고, R3은 메틸카복실레이트이다. 특정한 구체예에서, R4는 이소프로필이다. 특정한 구체예에서, R5는 메틸이다. 특정의 구체예에서, R6은 메톡시이다. 더욱 특정한 구체예에서, 화합물은 다음 화합물들로부터 선택된다:
Figure pct00109
상기 화합물들에 관해서, 용어 "알킬", "알케닐" 및 접두사 "알크-"는 직쇄 및 분지쇄 그룹 둘 다 및 사이클릭 그룹, 즉 사이클로알킬 및 사이클로알케닐을 포함한다. 다른 식으로 명시되지 않는 한, 이들 그룹은 1 내지 20의 탄소 원자를 함유하며, 알케닐 그룹은 2 내지 20 개의 탄소 원자를 함유한다. 바람직한 그룹은 총 10 개까지의 탄소 원자를 갖는다. 사이클릭 그룹은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있으며, 바람직하게는 3 내지 10 개의 환 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 사이클릭 그룹에는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 아다만틸, 노르보르난, 및 노르보르넨이 포함된다. 또한, 이것은 알킬카복실산, 알킬 알콜, 알킬카복실레이트, 알킬아릴 등과 같이 접두사 "알킬-"을 포함하는 그룹도 해당한다. 적합한 알킬카복실산 그룹의 예는 메틸카복실산, 에틸카복실산 등이다. 적합한 알킬알콜의 예는 메틸알콜, 에틸알콜, 이소프로필알콜, 2-메틸프로판-l-올 등이다. 적합한 알킬카복실레이트의 예는 메틸카복실레이트, 에틸카복실레이트 등이다. 적합한 알킬아릴 그룹의 예는 벤질, 페닐프로필 등이다.
본 발명에서 사용된 것으로서 용어 "아릴"에는 카보사이클릭 방향족 환 또는 환 시스템이 포함된다. 아릴 그룹의 예로는 페닐, 나프틸, 비페닐, 플루오레닐 및 인데닐이 포함된다. 용어 "헤테로아릴"에는 적어도 하나의 환 헤테로 원자 (예를 들어, O, S, N)를 함유하는 방향족 환 또는 환 시스템이 포함된다. 적합한 헤테로아릴 그룹에는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 티아졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 카바졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 나프티리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐 등이 포함된다.
아릴 및 헤테로아릴 그룹은 알킬, 알콕시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬티오, 할로겐, 니트로, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 카복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알콕시, 아릴알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬카보닐, 알케닐카보닐, 알콕시카보닐, 할로알킬카보닐, 할로알콕시카보닐, 알킬티오카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 아릴티오카보닐, 헤테로아릴티오카보닐, 알카노일옥시, 알카노일티오, 알카노일아미노, 아릴카보닐옥시, 아릴카보닐티오, 알킬아미노설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴디아지닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아릴알킬설포닐아미노, 알킬카보닐아미노, 알케닐카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아릴알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노알킬, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아릴알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알케닐설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아릴알킬설포닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, 헤테로아릴알킬설포닐아미노, 알킬아미노카보닐아미노, 알케닐아미노카보닐아미노, 아릴아미노카보닐아미노, 아릴알킬아미노카보닐아미노, 헤테로아릴아미노카보닐아미노, 헤테로아릴알킬아미노카보닐아미노, 및 헤테로사이클릴의 경우에는 옥소로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환될 수 있다. 다른 그룹들이 "치환" 또는 "임의로 치환"된 것으로 기술된다면, 이들 그룹은 또한 상기 열거된 치환체 중의 하나 또는 그 이상에 의해서 치환될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 WO 2008/142550에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 35]
Figure pct00110
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
m은 0, 1 또는 2이고, n은 0, 1, 2 또는 3이며,
X는 O, S 또는 N-CN이고,
R1은 할로겐 또는 CN이며,
A는 단일 결합, CH2, O 또는 S이고,
B는 단일 결합, CH2 또는 OCH2이며, 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, (C1 -6)알킬 (1 내지 3 개의 불소 원자에 의해서 임의로 치환됨), OH, (C1 -6)알킬티오 또는 CN이고,
R3은 다음의 그룹 (i) 내지 (x)로부터 선택되며:
Figure pct00111
R은 H 또는 (C1 -6)알킬 (1 내지 3 개의 불소 원자에 의해서 임의로 치환됨)이고, R'는 (C1 -6)알킬 (1 내지 3 개의 불소 원자에 의해서 임의로 치환됨)이며,
또한 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드럭이 존재한다.
상기 화합물에 관해서, 용어 "알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 일가의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 탄화수소 쇄를 나타낸다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-에틸부틸 및 2,2-디메틸부틸이 포함된다. 바람직한 알킬 그룹은 특히 메틸 및 에틸, 특히 메틸이다.
언급되는 경우에, 알킬 그룹은 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해서 치환될 수 있다. 치환은 알킬 쇄 상의 어떤 위치에서라도 될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 불소화된 알킬 그룹은 1 내지 4 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개의 탄소 원자를 갖는다. 모노-, 디- 및 트리플루오로메틸 그룹 (특히 트리플루오로메틸), 및 모노-, 디- 및 트리플루오로에틸 그룹 (특히 2,2,2-트리플루오로에틸)이 특히 바람직하다.
용어 "알콕시"는 "알킬-O-"를 나타내며, 여기에서 "알킬"은 그의 가장 광범한 관점 또는 바람직한 관점에서 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 알콕시 그룹은 그룹들, 특히 메톡시 및 에톡시이다. 용어 "알킬티오"는 "알킬-S-"를 나타내고, 여기에서 "알킬"은 그의 가장 광범한 관점 또는 바람직한 관점에서 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 알킬티오 그룹은 (C1 -4)알킬티오 그룹, 특히 메틸티오 및 에틸티오이다. 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 바람직한 할로겐 그룹은 플루오로 및 클로로이다.
바람직하게는, m은 0 또는 1, 더욱 바람직하게는 1이다.
바람직하게는, n은 0 또는 1, 더욱 바람직하게는 0이다.
바람직하게는, X는 O 또는 N-CN, 더욱 바람직하게는 O이다.
바람직하게는, R1은 F 또는 Cl, 더욱 바람직하게는 Cl이다.
바람직하게는, A는 단일 결합 또는 O, 더욱 바람직하게는 O이다.
그룹 B가 OCH2인 경우에, 산소 원자는 벤젠 환에 결합되며, 메틸렌 그룹은 그룹 R3에 결합된다.
바람직하게는, B는 단일 결합이다.
바람직하게는, R2는 F 또는 Cl, 더욱 바람직하게는 F이다.
바람직하게는, R3은 그룹 (i), (ii), (iii), (iv), (v) 또는 (vi), 더욱 바람직하게는 그룹 (i) 또는 (ii), 특히 그룹 (ii)이다.
한가지 구체예에서, 그룹 -B-R3은 페닐 환의 2-위치에 존재한다 (그룹 A의 위치는 1-위치이다). 다른 구체예에서, 그룹 -B-R3은 3-위치에 존재한다. 추가의 구체예에서, 그룹 -B-R3은 4-위치에 존재한다.
본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제에는 상기 화학식에서 각각의 변수가 각각의 변수에 대한 적합하고/하거나 바람직한 그룹으로부터 선택되는 화합물이 포함된다. 본 발명의 방법에서 유용한 더 더욱 바람직한 PDE7 억제제에는 상기 화학식에서 각각의 변수가 각각의 변수에 대한 더욱 바람직하거나 가장 바람직한 그룹으로부터 선택되는 화합물이 포함된다.
관련된 구체예에서는, 다음의 PDE7 억제제가 본 발명의 방법에서 유용하다:
5-[(8'-클로로-2'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-5'-일)]-2-플루오로벤조산,
3-(8'-클로로-2-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-5'-일벤조산,
5-[(8'-클로로-2'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-4'-일)]-2-플루오로벤조산,
8-클로로-5'-[4-플루오로-3-(2H-테트라졸-5-일)페닐]-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온,
[3-(8'-클로로-2'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-5'-일)페녹시]아세트산,
2-{(8'-클로로-2'-옥소-2,3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-5'-일)옥시}-3-플루오로벤조산,
2-{(8'-클로로-2'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로펜탄-l,4'-퀴나졸린]-5'-옥시}-3-플루오로벤조산,
3-클로로-2-{(8'-클로로-2'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-5'-일)옥시}벤조산,
3-클로로-2-{(8'-플루오로-2'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-5'-일)옥시}벤조산,
8'-클로로-5'-[2-플루오로-6-(2H-테트라졸-5-일)페녹시]-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온,
8'-클로로-5'-[4-플루오로-2-(lH-테트라졸-5-일)페녹시]-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온,
8'-클로로-5'-[6-플루오로-2-(lH-테트라졸-5-일)페녹시]-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온,
8'-클로로-5'-[4-플루오로-2-(lH-테트라졸-5-일)페녹시]-1'H-스피로[사이클로펜탄-l,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온,
8'-클로로-5'-[6-플루오로-2-(lH-테트라졸-5-일)페녹시]-1'H-스피로[사이클로펜탄-l,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온,
8'-클로로-5'-[6-클로로-2-(lH-테트라졸-5-일)페녹시]-1'H-스피로[사이클로펜탄-l,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온,
8'-클로로-5'-[2-(lH-테트라졸-5-일)페녹시]-1'H-스피로[사이클로펜탄-l,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온,
8'-클로로-5'-[2-(lH-테트라졸-5-일)페녹시]-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온,
8'-클로로-5'-[2-플루오로-6-(5-옥소-4,5-디하이드로-l,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온,
8'-클로로-5'-[2-플루오로-6-(5-옥소-4,5-디하이드로-lH-l,2,4-트리아졸-3-일)페녹시]-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온,
2-[(8'-클로로-2'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-5'-일)옥시]-3-플루오로-N-(메틸설포닐)벤즈아미드,
N-{2-[(8'-클로로-2'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-5'-일)옥시]-3-플루오로페닐}-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드,
{2-[(8'-클로로-2'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-5'-일)옥시]-3-플루오로페닐}아세트산,
{2-[(8'-클로로-2'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-5'-일)옥시]페녹시}아세트산,
{4-[(8'-클로로-2'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-5'-일)옥시]페녹시}아세트산,
메틸 2-[(8'-클로로-2'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-5'-일)옥시]-3-플루오로벤조에이트,
및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드럭.
또 다른 관련된 구체예에서는, 다음의 PDE7 억제제가 본 발명의 방법에서 유용하다:
8'-클로로-5'-[2-플루오로-6-(2H-테트라졸-5-일)페녹시]-1'H-스피로사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온,
8'-클로로-5'-[4-플루오로-2-(lH-테트라졸-5-일)페녹시]-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온,
8'-클로로-5'-[6-플루오로-2-(lH-테트라졸-5-일)페녹시]-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온,
8'-클로로-5'-[4-플루오로-2-(lH-테트라졸-5-일)페녹시]-1'H-스피로[사이클로펜탄-l,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온,
8'-클로로-5'-[6-플루오로-2-(lH-테트라졸-5-일)페녹시]-1'H-스피로[사이클로펜탄-l,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온,
8'-클로로-5'-[6-클로로-2-(lH-테트라졸-5-일)페녹시]-1'H-스피로[사이클로펜탄-l,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온,
8'-클로로-5'-[2-(lH-테트라졸-5-일)페녹시]-1'H-스피로[사이클로펜탄-l,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온,
8'-클로로-5'-[2-(lH-테트라졸-5-일)페녹시]-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온, 및
이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드럭.
다음의 화합물들이 가장 바람직하다:
8'-클로로-5'-[2-플루오로-6-(2H-테트라졸-5-일)페녹시]-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온,
8'-클로로-5'-[4-플루오로-2-(lH-테트라졸-5-일)페녹시]-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온,
8'-클로로-5'-[6-플루오로-2-(lH-테트라졸-5-일)페녹시]-1'H-스피로[사이클로펜탄-l,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온,
8'-클로로-5'-[2-(lH-테트라졸-5-일)페녹시]-1'H-스피로[사이클로헥산-l,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온,
및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드럭.
이들 화합물의 제조는 WO 2008/142550에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 US 7498334, US 2005/0059686 및 WO 2003/055882에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 36]
Figure pct00112
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
X는 페닐 또는 Het이며, 이들은 각각 Rl 및/또는 R2에 의해서 비치환, 일치환, 또는 다치환되고, Rl 및 R2는 각각 서로 독립적으로 A, OH, OA, SA, SOA, S02A, S02NH2, S02NHA, S02AA', CN, N02, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' 또는 Hal이며, R' 및 R2는 함께 대신으로 -OCH20- 또는 -OCH2CH20-이고, R3은 A, OH, OA, SA, SOA, S02A, S02NH2, S02NHA, S02AA', CN, N02, NH2, NHA, NHB, NAA', NHCOA, NHCOOA, NHCOB, NHCOOB, COOH, COOA, COOB, CONH2, CONHA, CONHB, CONAA' 또는 Hal이며, R4는 1 내지 5 개의 F 및/또는 Cl 원자에 의해서 치환될 수 있고/있거나 하나 또는 그 이상의 CH2 그룹이 O, S, SO, S02, NH, NA, NHCO, NACO, NHCOO 또는 NACOO에 의해서 대체될 수 있는 10 개까지의 탄소 원자를 갖는 분지되거나 비분지된 알킬 또는 알케닐, 또는 1 또는 2 개의 CH2 그룹이 O, S, SO, S02, S02NH, S02NA, NH, NHA, NHCONH, NACONH, NACONA, NHCO, NACO, NHCOO 또는 NACOO에 의해서 대체될 수 있는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐이고, R5는 OH, OA, SA, SOA, S02A, S02NH2, S02NHA, S02AA', CN, N02, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' 또는 Hal이며, R6은 H, OH, OA, SA, SOA, S02A, S02NH2, S02NHA, S02AA', CN, N02, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' 또는 Hal이고, A 및 A'는 각각 서로 독립적으로 1 내지 5 개의 F 및/또는 Cl 원자에 의해서 치환될 수 있고/있거나 하나 또는 그 이상의 CH2 그룹이 O, S, SO, S02, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO 또는 NR7COO에 의해서 대체될 수 있는 10 개까지의 탄소 원자를 갖는 분지되거나 비분지된 알킬 또는 알케닐이다. A 및 A'는 함께 대신으로, 1 또는 2 개의 CH2 그룹이 CHR7, CHR7R8, O, S, SO, S02, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO 또는 NR7COO에 의해서 대체될 수 있는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이다. B는 페닐 또는 Het이며, 이들은 각각 Rl 및/또는 R2에 의해서 비치환, 일치환 또는 다치환되고, Het는 A", Hal 또는 CF3에 의해서 비치환, 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 1-3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환이며, R7 및 R8은 각각 서로 독립적으로 1 내지 5 개의 F 및/또는 Cl 원자에 의해서 치환될 수 있고/있거나 하나 또는 그 이상의 CH2 그룹이 O, S, SO, S02 또는 NH에 의해서 대체될 수 있는 5 개까지의 탄소 원자를 갖는 분지되거나 비분지된 알킬 또는 알케닐이고, A"는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며, Hal은 F, Cl, Br 또는 I이며, 또한 이들의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물, 및 모든 비율의 혼합물을 포함한 입체이성체가 존재한다.
관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 R5가 OH이고, 하기 화학식의 이들의 호변이성체 형태일 수도 있는 상기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure pct00113
상기 화합물에 관해서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 이들 화합물의 광학적 활성 형태 (입체이성체), 에난티오머, 라세메이트, 부분입체이성체 및 수화물 및 용매화물을 포함한다. 용어 화합물의 용매화물은 그들의 상호 인력으로 인하여 형성되는 것으로, 화합물 상에 불활성 용매 분자가 부가되는 것을 의미한다. 용매화물은 예를 들어, 일수화물, 이수화물 또는 알콜레이트이다.
상기 화합물에 관해서, 용어 약제학적으로 유용한 유도체는 예를 들어, 상기 화합물의 염 및 소위 프로드럭 화합물을 의미하는 것이다. 용어 프로드럭 유도체는 예를 들어, 알킬 또는 아실 그룹, 당 또는 올리고펩타이드에 의해서 변형되고, 유기체 내에서 쉽게 분해되고, 따라서 활성 화합물을 방출하는 상기 화합물을 의미한다. 이들에는 또한, 예를 들어, 문헌 [Int . J. Pharm . 115, 61-67 (1995)]에 기술된 바와 같이 상기 화합물의 생물분해성 폴리머 유도체가 포함된다.
상기 화합물에 관해서, 한번 이상 존재하는 모든 래디칼의 의미는 각각의 경우에 서로 독립적이다.
A 및 A'는 바람직하게는 알킬, 또한 바람직하게는 1 내지 5 개의 불소 및/또는 염소 원자에 의해서 치환된 알킬, 또한 바람직하게는 알케닐이다.
상기 화학식에서, 알킬은 바람직하게는 비분지되며, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 프로필, 또한 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또한 n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 n-헥실이다. 특히 바람직한 것은 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, n-펜틸, n-헥실 또는 n-데실이다.
A"는 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필, 또한 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또한 n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 n-헥실이다. 특히 바람직한 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이다.
사이클로알킬은 바람직하게는 3-7 개의 탄소 원자를 가지며, 바람직하게는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸, 또한 바람직하게는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 또한 사이클로헵틸이고; 특히 바람직한 것은 사이클로펜틸이다.
알케닐은 바람직하게는 비닐, 알릴, 2- 또는 3-부테닐, 이소부테닐 또는 sec-부테닐이며; 바람직한 것은 또한 4-펜테닐, 이소펜테닐 또는 5-헥세닐이다.
알킬렌은 바람직하게는 비분지되며, 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌, 또한 바람직하게는 프로필렌 또는 부틸렌이다.
Hal은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 또한 I이다.
래디칼 Rl 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 바람직하게는 페닐 환의 2- 또는 4-위치에 존재한다. 이들은 예를 들어, 서로 독립적으로 A 또는 Hal이거나, 함께 메틸렌디옥시이다.
그러나, 이들은 바람직하게는 각각 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 벤질옥시, 또한 플루오로-, 디플루오로- 또는 트리플루오로-메톡시, 또는 1-플루오로-, 2-플루오로-, 1,2-디플루오로-, 2,2-디플루오로-, 1,2,2-트리플루오로- 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시, 또한 불소 또는 염소이다.
Rl은 특히 바람직하게는 불소, 염소, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
R2는 특히 바람직하게는 불소, 염소, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
X는 바람직하게는 R1에 의해서 일치환된 페닐 래디칼이거나, 비치환된 Het이다.
X는 특히 바람직하게는 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 4-메틸-페닐, 3-클로로페닐 또는 4-클로로페닐이다.
Het는 바람직하게는, 예를 들어, 비치환된 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 또한 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-l-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-l-, -3- 또는 -5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, l,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, l,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 또는 l,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일이다.
R3은 바람직하게는, 예를 들어, COOA" 또는 COOH이다.
R4는 바람직하게는, 예를 들어, 1-5 개의 F 또는 Cl 원자에 의해서 치환될 수 있는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 비분지되거나 분지된 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 프로필, 또한 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또한 n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 n-헥실이다. 특히 바람직한 것은 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, n-펜틸, n-헥실 또는 n-데실이다.
R5는 바람직하게는 Cl 또는 OH이다.
R6은 바람직하게는 H이다.
상기 화합물에 관해서, 상기 래디칼들 중의 적어도 하나는 상기에 나타낸 바람직한 의미 중의 하나를 갖는다.
관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제에는 X가 R1에 의해서 일치환된 페닐 래디칼이거나, 비치환된 Het이며; Rl이 A 또는 Hal이고; R3이 COOA" 또는 COOH이며; R4가 1-5 개의 F 또는 Cl 원자에 의해서 치환될 수 있는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 비분지되거나 분지된 알킬이고; R6은 H인 화합물이 포함된다.
다른 관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제에는 X가 R1에 의해서 일치환된 페닐 래디칼이거나, 비치환된 Het이며, Rl이 A 또는 Hal이고, R3이 COOA" 또는 COOH이며, R4가 1-5 개의 F 또는 Cl 원자에 의해서 치환될 수 있는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 비분지되거나 분지된 알킬이고, R6은 H이고, Het는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜 또는 피리미디닐이며, A 및 A"는 각각 서로 독립적으로, 1-5 개의 F 또는 Cl 원자에 의해서 치환될 수 있는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 비분지되거나 분지된 알킬이고, Hal은 F, Cl 또는 Br인 화합물, 및 그의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물, 및 모든 비의 혼합물을 포함한 입체이성체가 포함된다.
상기 화합물의 제조 및 또한, 이들의 제조를 위한 출발물질은 상기 반응에 적합한 공지의 반응 조건 하에서 정확하게는 문헌에 [예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준 작업서에] 기술되어 있다. 여기에서는 그 자체가 공지되어 있으며, 여기에 더 상세하게 언급되지 않는 변형이 사용될 수도 있다.
또 다른 관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제에는 다음 화합물들이 포함된다:
에틸 5-이소프로필-4-옥소-7-p-톨릴-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-6-카복실레이트, 에틸 5-메틸-4-옥소-7-(3-클로로페닐)-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트, 에틸 5-메틸-4-옥소-7-(2-클로로페닐)-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트, 에틸 5-메틸-4-옥소-7-(2-플루오로페닐)-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트, 에틸 5-프로필-4-옥소-7-(2-클로로페닐)-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트, 에틸 5-메틸-4-옥소-7-(4-클로로페닐)-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트, 에틸 5-메틸-4-옥소-7-p-톨릴-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트, 메틸 5-메틸-4-옥소-7-(2-클로로페닐)-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트, 메틸 5-메틸-4-옥소-7-페닐-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트, 메틸 5-메틸-4-옥소-7-(2-티에닐)-4,7-디하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트, 및 이들의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물, 및 모든 비의 혼합물을 포함한 입체이성체.
상기 화합물의 제조는 US 7498334 및 WO 2003/055882에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 미국 특허 제6884800호 및 WO 01/36425에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 37]
Figure pct00114
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1 및 R2는 서로 독립적으로 각각 A1, OA1, SA1 또는 Hal을 나타내고, A1은 H, A, 알케닐, 사이클로알킬 또는 알킬렌사이클로알킬을 나타내며, A는 1-10 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고, Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내며, x는 O, S, SO 또는 SO2를 나타내고, 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 존재한다.
상기 화합물에 관해서, A는 1-10 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내며, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필, 또한 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또한 n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 헥실을 나타낸다. 이들 래디칼에서, 1-7 개의 H 원자는 또한 F 및/또는 Cl에 의해서 대체될 수 있다. 따라서, A는 또한, 예를 들어, 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸을 나타낸다. 사이클로알킬은 3-9 개의 탄소 원자를 가지며, 바람직하게는 예를 들어, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낸다. 알케닐은 2-10 개의 탄소 원자를 가지며, 선형이거나 분지되고, 바람직하게는 비닐, 프로페닐 또는 부테닐을 나타낸다. 알킬렌사이클로알킬은 4-10 개의 탄소 원자를 가지며, 예를 들어, 메틸렌사이클로펜틸, 에틸렌사이클로펜틸,메틸렌사이클로헥실 또는 에틸렌사이클로헥실을 나타낸다. R1 및 R2는 바람직하게는 각각의 경우에 서로 독립적으로, H, 불소, 염소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸티오, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낸다.
관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제에는
X가 S이거나;
X는 S이고, R1은 H이거나;
X는 S이고, R1은 F 또는 Cl이거나;
X는 S이고, R2는 H이거나;
X는 S이고, R2는 F 또는 Cl이거나;
X는 S이고, R1은 H이며, R2는 F 또는 Cl이거나;
X는 S이고, R1은 F 또는 Cl이며, R2는 H이거나;
X는 S이고, A1은 H 또는 A이며, A는 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이거나;
X는 S이고, R1 및 R2는 서로 독립적으로 각각 A1 또는 Hal을 나타내며, A1은 H 또는 A이고, A는 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며, Hal은 F 또는 Cl인 화합물, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물이 포함된다.
또 다른 관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제에는 다음의 화합물들이 포함된다:
10-클로로-3-이미다졸-1-일-2,3-디하이드로-1H-피리도[3,2,1-kl]페노티아진, 4-클로로-3-이미다졸-1-일-2,3-디하이드로-1H-피리도[3,2,1-kl]페노티아진, 10-메톡시-3-이미다졸-1-일-2,3-디하이드로-1H-피리도[3,2,1-kl]페노티아진, 10-프로폭시-3-이미다졸-1-일-2,3-디하이드로-1H-피리도[3,2,1-kl]페노티아진, 10-메틸티오-3-이미다졸-1-일-2,3-디하이드로-1H-피리도[3,2,1-kl]페노티아진, 10-플루오로-3-이미다졸-1-일-2,3-디하이드로-1H-피리도[3,2,1-kl]페노티아진, 4,10-디클로로-3-이미다졸-1-일-2,3-디하이드로-1H-피리도[3,2,1-kl]페노티아진, 10-트리플루오로메틸-3-이미다졸-1-일-2,3-디하이드로-1H-피리도[3,2,1-kl]페노티아진, 4-사이클로펜톡시-3-이미다졸-1-일-2,3-디하이드로-1H-피리도[3,2,1-kl]페노티아진, 10-클로로-3-이미다졸-1-일-2,3-디하이드로-1H-7-옥사-11b-아자벤조[de]-안트라센, 및 10-클로로-3-이미다졸-1-일-2,3-디하이드로-1H-피리도[3,2,1-kl]페노티아진 7,7-디옥사이드.
이들 화합물의 제조는 미국 특허 제6,884,800호 및 WO 01/36425에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 미국 특허 제6,531,498호 및 WO 01/32175에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 38]
Figure pct00115
상기 화합물의 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1, R2, R3, R4는 각각 서로 독립적으로 Hal, OA1, SA1, A, H, COOA1, CN 또는 CONA1A2이며,
R5는 COOA1, CN 또는 CONA1A2이고,
A1, A2는 각각 서로 독립적으로 H, A, 알케닐, 사이클로알킬 또는 알킬렌사이클로알킬이며,
A는 1 내지 10 개의 C 원자를 갖는 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이며,
또한 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 존재한다.
상기 화합물에 관해서, A는 1-10 개의 C 원자를 갖는 알킬이며, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖고, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필, 또한 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또한 n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 헥실을 나타낸다. 또한, 래디칼 내의 1-7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl에 의해서 대체될 수 있다. 따라서, A는 또한, 예를 들어, 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸을 나타낸다.
사이클로알킬은 3-9 개의 C 원자를 가지며, 바람직하게는 예를 들어, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 알케닐은 2-10 개의 C 원자를 가지며, 선형이거나 분지되고, 바람직하게는 비닐, 프로페닐 또는 부테닐을 나타낸다.
알킬렌사이클로알킬은 4-10 개의 C 원자를 가지며, 예를 들어, 메틸렌사이클로펜틸, 에틸렌사이클로펜틸,메틸렌사이클로헥실 또는 에틸렌사이클로헥실이다.
관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제에는
R1이 H이거나;
R1 및 R2가 H이거나;
R1이 H이고, R2가 F 또는 Cl이거나;
R1, R2가 각각 서로 독립적으로 H 또는 Hal이거나;
R1, R2가 각각 서로 독립적으로 H 또는 Hal이고, A1, A2는 각각 서로 독립적으로 H 또는 A이거나;
A1, A2가 각각 서로 독립적으로 H 또는 A이거나;
R1, R2가 각각 서로 독립적으로 H 또는 Hal이고, A1, A2는 각각 서로 독립적으로 H 또는 A이며, A는 1, 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 갖는 알킬이고, Hal은 F 또는 Cl인 화합물이 포함된다.
또 다른 관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제에는 다음의 화합물들이 포함된다:
5-[2-(2-플루오로-4-하이드록시페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-페닐이속사졸,
5-[2-(2,4-디플루오로페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-페닐이속사졸,
5-[2-(3-메틸티오페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-페닐이속사졸,
5-[2-(2,4-디메톡시페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-(2-클로로페닐)이속사졸,
5-(2-아미노-2-페닐비닐)-4-메틸아미노카보닐-3-페닐이속사졸,
5-(2-페닐아미노비닐)-4-메톡시카보닐-3-페닐이속사졸,
5-[2-(4-카복시페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-페닐이속사졸,
5-[2-(4-카복시페닐아미노)비닐]-4-메톡시카보닐-3-페닐이속사졸,
5-[2-(5-클로로-2-하이드록시페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-페닐이속사졸,
5-[2-(3,4-디메틸페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-(2-클로로페닐)이속사졸,
5-[2-(4-클로로페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-(2-클로로페닐)이속사졸,
5-(2-페닐아미노비닐)-4-시아노-3-(2-클로로페닐)이속사졸,
5-[2-(4-메톡시페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-(2-클로로페닐)이속사졸,
5-[2-(4-카복시페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-(2-클로로페닐)이속사졸,
5-[2-(2-플루오로-4-하이드록시페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-(2-클로로페닐)이속사졸,
5-[2-(4-플루오로페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-(2-클로로페닐)이속사졸,
5-[2-(3,5-디클로로페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-(2-클로로페닐)이속사졸,
5-[2-(3-클로로페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-(2-클로로페닐)이속사졸,
5-(2-페닐아미노비닐)-4-시아노-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸,
5-[2-(4-클로로페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸,
5-(2-페닐아미노비닐)-4-메톡시카보닐-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸,
5-[2-(4-클로로페닐아미노)비닐]-4-메톡시카보닐-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸,
5-[2-(4-카복시페닐아미노)비닐]-4-메톡시카보닐-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸,
5-[2-(2,4-디플루오로페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸,
5-[2-(2,4-디클로로페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸,
5-[2-(4-카복시페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸,
5-[2-(3,5-디클로로페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸,
5-[2-(4-메톡시페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸,
5-[2-(2,4-디메톡시페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸,
5-[2-(2-페닐페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸,
5-[2-(4-메틸페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸,
5-(2-페닐아미노비닐)-4-시아노-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)이속사졸,
5-[2-(4-카복시페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)이속사졸,
5-[2-(4-클로로페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)이속사졸,
5-[2-(3-메톡시페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)이속사졸,
5-[2-(4-클로로페닐아미노)비닐]-4-메톡시카보닐-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)이속사졸,
5-(2-페닐아미노비닐)-4-메톡시카보닐-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)이속사졸,
5-[2-(2,4-디클로로페닐아미노)비닐]-4-메톡시카보닐-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)이속사졸,
5-(2-페닐아미노비닐)-4-시아노-3-페닐이속사졸,
5-[2-(3-트리플루오로메톡시페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-페닐이속사졸,
5-[2-(4-메톡시페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-페닐이속사졸,
5-[2-(4-메톡시페닐아미노)비닐]-4-메톡시카보닐-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)이속사졸,
5-[2-(3-메틸티오페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-페닐이속사졸,
5-[2-(2,4-디플루오로페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-페닐이속사졸,
5-[2-(2-플루오로-4-하이드록시페닐아미노)비닐]-4-시아노-3-페닐이속사졸.
이들 화합물의 제조는 미국 특허 제6531498호 및 WO 01/32175에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 US 7491742 및 WO 2001/29049에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 39]
Figure pct00116
상기 화합물의 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1은 H, A, 벤질, 인단-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-5-일, 디벤조티엔-2-일, 또는 Hal, A, A-CO-NH, 벤질옥시, 알콕시, COOH 또는 COOA에 의해서 비치환되거나, 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고, R2는 H 또는 A이며, X는 O 또는 S이고, Hal은 F, Cl, Br 또는 I이며, A는 1 내지 6 개의 C 원자를 갖는 알킬이고, 그의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 존재한다.
상기 화합물에 관해서, A는 1-6 개의 C 원자를 갖는 알킬이며, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖고, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필, 또한 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또한 n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 헥실이다. A는 또한, 예를 들어, 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬이다. 알콕시는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시이다. Hal은 바람직하게는 F 또는 Cl이다. A-CO-NH는 바람직하게는 아세트아미도이다.
관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 다음의 화합물들로부터 선택된다:
1-페닐-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-벤질-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-사이클로헥실-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-사이클로펜틸-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-부틸-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-이소프로필-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-프로필-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-에틸-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-메틸-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, [1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 2-메틸-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-페닐-[1]벤조티오피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-벤질-[1]벤조티오피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-사이클로헥실-[1]벤조티오피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-사이클로펜틸-[1]벤조티오피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-부틸-[1]벤조티오피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-이소프로필-[1]벤조티오피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-프로필-[1]벤조티오피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-에틸-[1]벤조티오피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-메틸-[1]벤조티오피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, [1]벤조티오피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 2-메틸-[1]벤조티오피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-(2-클로로페닐)-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-(4-메틸-페닐)-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-(4-플루오로페닐)-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-(2,4-디메틸-페닐)-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-(3-클로로페닐)-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-(2,4-디클로로페닐)-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-(2,5-디클로로페닐)-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-(4-아세트아미도-페닐)-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-(2-플루오로페닐)-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-(3-플루오로페닐)-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-(2-벤질옥시-페닐)-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-(2,6-디메틸-페닐)-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-(인단-5-일)-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-(2-메톡시-페닐)-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-(2,3-디메틸-페닐)-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-(1H)-4-온, 1-(2,3-디클로로페닐)-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-(2,5-디메틸-페닐)-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-(4-클로로페닐)-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-5-일)-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-(디벤조티엔-2-일)-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-(3-메톡시-페닐)-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 1-(4-카복시-2-메틸-페닐)-[1]벤조피라노[3,4-d]이미다졸-4-(1H)-온, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 미국 특허 제6,737,436호 및 WO 01/32618에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 40]
Figure pct00117
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1 및 R2는 서로 독립적으로 각각 H, A, OA, SA 또는 Hal을 나타내고,
R3은 H 또는 A를 나타내며,
R4는 A 또는 NH2를 나타내고,
R5는 H, NH2, NHA 또는 NA2를 나타내며,
A는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 알킬렌사이클로알킬을 나타내고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내며,
또한 그의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 존재한다.
상기 화합물에 관해서, A는 1-10 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내며, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필, 또한 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또한 n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 헥실을 나타낸다. 이들 래디칼에서, 1-7 개의 H 원자는 또한 F 및/또는 Cl에 의해서 대체될 수 있다. 따라서, A는 또한, 예를 들어, 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸을 나타낸다.
A는 또한 3-8 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 나타내며, 바람직하게는 예를 들어, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낸다.
A는 또한 알케닐을 나타낸다. 알케닐은 2-10 개의 탄소 원자를 가지며, 선형이거나 분지되며, 예를 들어, 비닐, 프로페닐 또는 부테닐을 나타낸다. A는 또한, 알킬렌사이클로알킬을 나타낸다. 알킬렌사이클로알킬은 4-10 개의 탄소 원자를 가지며, 바람직하게는 예를 들어, 메틸렌사이클로펜틸, 에틸렌사이클로펜틸, 메틸렌사이클로헥실 또는 에틸렌사이클로헥실을 나타낸다.
R1 및 R2는 바람직하게는 각각 서로 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, S-메틸, S-에틸, F 또는 Cl을 나타낸다.
R3은 바람직하게는 H, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
R4는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 NH2를 나타낸다.
R5는 바람직하게는 H, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노를 나타낸다.
관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제에는 R1 및 R2가 둘 다 H가 아니고, R1 또는 R2 중의 하나가 H인 경우에 다른 것은 CH3, OCH3 또는 Cl일 수 없는 상기 화학식의 화합물이 포함된다.
또 다른 관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는
R1, R2, R3 및 R5가 H이고, R4는 메틸이거나;
R1은 4-Cl이고, R2는 H이며, R3은 에틸이고, R4는 아미노이며, R5는 H이거나;
R1 및 R2는 H이고, R3은 에틸이며, R4는 메틸이고, R5는 아미노이거나;
R1 및 R2는 H이고, R3은 에틸이며, R4는 아미노이고, R5는 H이거나;
R1 및 R2는 H이고, R3은 에틸이며, R4는 H이고, R5는 아미노이거나;
R1은 3-Cl이고, R2는 4-O-메틸이며, R3은 에틸이고, R4는 아미노이며, R5는 H이거나;
R1은 3-Cl이고, R2는 4-O-메틸이며, R3은 에틸이고, R4는 메틸이며, R5는 아미노이거나;
R1은 4-OCF3이고, R2는 H이며, R3은 에틸이고, R4는 아미노이며, R5는 H이거나;
R1은 3-Cl이고, R2는 4-O-메틸이며, R3은 에틸이고, R4는 아미노이며, R5는 H이거나;
R1은 3-Cl이고, R2는 4-O-메틸이며, R3은 에틸이고, R4는 메틸이며, R5는 아미노이거나;
R1은 4-OCF3이고, R2는 H이며, R3은 에틸이고, R4는 아미노이며, R5는 H인 화합물을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 미국 특허 제6,613,778호 및 WO 01/34601에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 41]
Figure pct00118
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1은 CONR4R5를 나타내고,
R2는 H 또는 A를 나타내며,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 각각 H 또는 A1을 나타내고,
R3은 Hal을 나타내며,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고,
A는 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내며,
A1은 1-10 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고,
X는 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌을 나타내며, 여기에서 에틸렌 그룹은 또한 이중 또는 삼중 결합에 의해서 대체될 수 있고,
또한 그의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 존재한다.
상기 화합물에 관해서, A는 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내며, 1, 2, 3, 또는 4 개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필, 또한 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 나타낸다. 상기 래디칼에서 1-7 개의 H 원자는 또한 F 및/또는 Cl에 의해서 대체될 수 있다. 따라서, A는 또한, 예를 들어, 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸을 나타낸다.
A1은 1-10 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내며, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필, 또한 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또한 n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 헥실을 나타낸다. 상기 래디칼에서 1-7 개의 H 원자는 또한 F 및/또는 Cl에 의해서 대체될 수 있다. 따라서, A1은 또한, 예를 들어, 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸을 나타낸다.
X는 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌을 나타내며, 여기에서 하나의 에틸렌 그룹은 또한 이중 또는 삼중 결합에 의해서 대체될 수 있다. 따라서, A는 또한 예를 들어, -CH2-CH=CH-H2- 또는 -C≡-C-를 나타낸다.
관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 다음의 화합물들을 포함한다:
2-(3-부틸-7-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일설파닐)-N,N-디메틸아세트아미드,
Figure pct00119
2-(3-부틸-7-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일설파닐)아세트아미드,
2-(3-부틸-7-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일설파닐)프로피온아미드,
2-(3-부틸-7-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일설파닐)부틸아미드,
2-(3-부틸-7-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일설파닐)-N-헥실아세트아미드,
2-(3-부틸-7-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일설파닐)-N-옥틸아세트아미드,
4-(3-부틸-7-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일설파닐)-부트-2-에노산 디메틸아미드.
또 다른 관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는
R3이 Cl이거나;
R3이 Cl이고, X는 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이거나;
R3이 Cl이고, X는 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이며, A1은 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬인 화합물을 포함한다.
이들 화합물의 제조는 미국 특허 제6,613,778호 및 WO 01/34601에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 WO 2008/113881 및 ES P 200700762에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 42]
Figure pct00120
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
A는 5, 6 또는 7 원의 융합된 카보사이클로 또는 헤테로사이클로이며, 포화되거나 불포화될 수 있고; 점선은 독립적으로 단일 또는 이중 결합을 나타내며; X 및 Y는 독립적으로 알킬, 수소, =O, =S, -N(알킬), -N(아릴), 아릴, O-알킬, O-아릴, 알킬-S 및 -S-아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, (Z)n-아릴, 헤테로아릴, -OR3, -C(O)OR3, -(Z)n-C(O)OR3 및 -S(O)로 구성된 그룹으로부터 선택되며; 또한 그의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 프로드럭, 용매화물 또는 입체이성체가 존재한다.
예외: A가 비치환된 벤젠인 경우에 X=O, Y=S, A가 비치환된 벤젠인 경우에 X=O, Y=O, A가 비치환된 벤젠인 경우에 X=O, Y=S-Me, A가 비치환된 티오펜인 경우에 X=O, Y=S, 및 A가 비치환된 벤조티오펜인 경우에 X=O, Y=S.
관련된 구체예에서, 상기 화합물들은 담체, 보조제 또는 약제학적으로 허용되는 비히클과 함께 치료학적 유효량의 상기 화합물, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 염, 유도체, 프로드럭, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 입체이성체를 포함하는, 환자에게 IV 투여하기 위한 유용한 약제학적 조성물을 구성한다.
다른 관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제에는 다음의 화합물들이 포함된다: 4-옥소-2-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린, 및 다음의 그룹으로부터 선택된 그의 유도체:
Figure pct00121
6-브로모-2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린, 6-브로모-(2,6-디플루오로페닐)-4-옥소-2-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린, 6-브로모-(2,3,4-트리플루오로페닐)-4-옥소-2-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린, 6-브로모-(2-브로모페닐)-4-옥소-2-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린, 3-(2,6-디플루오로페닐)-8-메틸-4-옥소-2-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린, 3-(2,3,4-트리플루오로페닐)-8-메틸-4-옥소-2-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린, 및 3-(2-브로모페닐)-8-메틸-4-옥소-2-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린.
추가의 관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 다음의 화합물을 포함한다: 2-메틸티오-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린 및 다음의 그룹으로부터 선택된 그의 유도체:
Figure pct00122
6-브로모-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸티오-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린, 6-브로모-(2,3,4-트리플루오로페닐)-2-메틸티오-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린, 6-브로모-(2-브로모페닐)-2-메틸티오-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린, 3-페닐-8-메틸-2-메틸티오-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린, 3-(2,6-디플루오로페닐)-8-메틸-2-메틸티오-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린, 3-(2,3,4-트리플루오로페닐)-8-메틸-2-메틸티오-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린, 및 3-(2-브로모페닐)-8-메틸-2-메틸티오-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 다음의 화합물들을 포함한다: 2,4-디티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린, 및 다음의 그룹으로부터 선택된 그의 유도체:
Figure pct00123
3-페닐-2,4-디티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린, 3-(2,6-디플루오로페닐)-2,4-디티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린, 및 3-(2,3,4-트리플루오로페닐)-2,4-디티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 다음의 화합물들을 포함한다: (2-메틸티오-4-티옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린), 및 다음의 그룹으로부터 선택된 그의 유도체:
Figure pct00124
3-페닐-2-메틸티오-4-티옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린, 3-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸티오-4-티옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린, 3-(2,3,4-트리플루오로페닐)-2-메틸티오-4-티옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린, 및 3-(2-브로모페닐)-2-메틸티오-4-티옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린.
상기 화합물들의 제조는 WO 2008/113881에 기술되어 있다.
관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 ES P 200700762에 기술되어 있다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 43A]
Figure pct00125
[화학식 43B]
Figure pct00126
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 미국 특허 제7,214,676호 및 U.S. 2007/0049558에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제에는 다음의 화합물들이 포함된다:
스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 6'-메톡시스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 스피로[사이클로헵탄-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 7'-메톡시스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 6'-페닐스피로[사이클로헵탄-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-메톡시스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 7'-클로로스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 5'-클로로스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-메틸스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 6'-클로로스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-브로모스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-플루오로스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 6'-메틸스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 5',8'-디클로로스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 6',7'-디클로로스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 5',6'-디클로로스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 6'-페닐스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-요오도스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-브로모스피로[사이클로부탄-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-브로모스피로[사이클로헵탄-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-브로모-4-메틸스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-브로모스피로[비사이클로[3,2,1]옥탄-2-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 6',8'-디클로로스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-요오도스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-메톡시스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-페닐스피로[사이클로헵탄-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-페닐스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-메틸스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-(3-피리딜)스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-(4-피리딜)스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 6'-(4-카복시페닐)-8'-클로로스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 6'-(3-카복시페닐)-8'-클로로스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-(1H-인돌-5-일)스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-(2-피리딜)스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-[4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)페닐]스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-[4-(3-N-디메틸아미노-프로필카복사미드)페닐]-스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-[4-(2-N-디메틸아미노-에틸카복사미드)페닐]-스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-[3-(3-N-디메틸아미노-프로필카복사미드)페닐]-스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-[3-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐]스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-[3-(2-N-디메틸아미노-에틸카복사미드)페닐]스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-티온, 8'-클로로-2'-시아노이미노스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린, 8'-클로로-6'-[4-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-카보닐)페닐]스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-[4-(4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-카보닐)-페닐]스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-[4-(4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카보닐)-페닐]스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-[4-(4-(2-하이드록시-에톡시)-에틸)-피페라진-1-카보닐)-페닐]스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 스피로[사이클로헥산-1-9'-(8',9'-디하이드로)-피라졸로[4',3'-f]퀴나졸린]-7'(6'H)-온, 8'-클로로-5'-메톡시스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 5',8'-디플루오로스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-메틸스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-(모르폴린-4-일)메틸스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-하이드록시스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-하이드록시-6'-요오도-스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-요오도-5'-메톡시-스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-시아노-5'-메톡시-스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-[2-(4-모르폴리노)에톡시]스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-[2-디메틸아미노에톡시]스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-(2-아미노에톡시)-스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-[2-(메틸아미노)에톡시]-스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-[3-디메틸아미노프로폭시]스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-에톡시카보닐메톡시스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 5'-카복시메톡시-8'-클로로-스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 5'-카복시프로폭시-8'-클로로-스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-(3-설포프로폭시)-스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-(2-하이드록시-에톡시)-스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-(5-에톡시카보닐-푸란-2-일메톡시)-스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-(5-카복시-푸란-2-일메톡시)-스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-시아노메톡시스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-(5-하이드록시-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-요오도-5'-[2-디메틸아미노-에톡시]스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 6'-(4-카복시페닐)-8'-클로로-5'-메톡시스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 6'-(3-카복시페닐)-8'-클로로-5'-메톡시스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-[2-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)페닐]스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-[2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)페닐]스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-[4-(피페라진-1-카보닐)페닐]스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-[4-카바모일-페닐]스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-[4-((1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카보닐)페닐]스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-메톡시-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)페닐]스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-트리플루오로메틸스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-6'-시아노메틸스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-(3-디메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-(3-메틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-[2-(에톡시카보닐메틸-아미노)-에톡시]-스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-[2-(카복시메틸-아미노)-에톡시]-스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온 하이드로클로라이드, 8'-클로로-5'-(2-메탄설포닐아미노-2-옥소-에톡시)-스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 8'-클로로-5'-(2-[(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노]에톡시)-스피로[사이클로헥산-1-4'-(3',4'-디하이드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온.
이들 화합물의 제조는 미국 특허 제7,087,614호, U.S. 2007/0049558 및 WO 2002/074754에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제 및 이중 PDE4/7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 US 7,087,614, US 2003/0162802 및 WO 2002/102313에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 54]
Figure pct00127
본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제에는 상기 화학식의 화합물의 에난티오머, 부분입체이성체, 호변이성체, 및 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 및 용매화물이 포함된다.
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1은 H 또는 알킬이고;
R2는 (a) 각각 1 내지 3 개의 그룹 T1, T2, T3에 의해서 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로; (b) 1 내지 3 개의 그룹 T1, T2, T3에 의해서 치환된 아릴 (단, T1, T2, T3 중의 적어도 하나는 H가 아니다); 또는 (c) 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 환에 융합된 아릴 (여기에서, 조합된 환 시스템은 1 내지 3 개의 그룹 T1, T2, T3에 의해서 임의로 치환될 수 있다)이며;
Z는 (a) -OR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -SR4, -NR3R4, -C(O)NR3R4, -NR3SO2R4c, 할로겐, 니트로, 할로알킬; 또는 (b) 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로 또는 사이클로알킬 (이들은 어떤 것이라도 1 내지 3 개의 그룹 T1a, T2a, T3a에 의해서 임의로 치환될 수 있다)이고;
J는 (a) 수소, 할로, -OR4a, 또는 (b) 알킬, 알케닐 또는 알키닐 (이들은 어떤 것이라도 1 내지 3 개의 그룹 T1b, T2b, T3b에 의해서 임의로 치환될 수 있다)이며;
L은 (a) 수소, -OR4b, -C(O)R4b, -C(O)OR4b, -SR4b, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -NR5SO2R4d, 할로겐, 할로알킬, 니트로, 또는 (b) 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로 또는 사이클로알킬 (이들은 어떤 것이라도 1 내지 3 개의 그룹 T1c, T2c, T3c에 의해서 임의로 치환될 수 있다)이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로 또는 (헤테로사이클로)알킬 (이들은 어떤 것이라도 1 내지 3 개의 그룹 T1a, T2a 또는 T3a에 의해서 임의로 치환될 수 있다)이거나;
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 1 내지 3 개의 그룹 T1a, T2a 또는 T3a에 의해서 임의로 치환된 4 내지 8 원 헤테로사이클로 환을 형성할 수 있고;
R4a는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬, 헤테로사이클로, (헤테로사이클로)알킬, 사이클로알킬 또는 (사이클로알킬)알킬이며, 이들은 어떤 것이라도 1 내지 3 개의 그룹 T1b, T2b 또는 T3b에 의해서 임의로 치환될 수 있고;
R4b는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬, 헤테로사이클로, (헤테로사이클로)알킬, 사이클로알킬 또는 (사이클로알킬)알킬이며, 이들은 어떤 것이라도 1 내지 3 개의 그룹 T1c, T2c 또는 T3c에 의해서 임의로 치환될 수 있고;
R4c 및 R4d는 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로 또는 (헤테로사이클로)알킬이며, 이들은 어떤 것이라도 1 내지 3 개의 그룹 T1a, T2a 또는 T3a에 의해서 임의로 치환될 수 있고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로 또는 (헤테로사이클로)알킬이며, 이들은 어떤 것이라도 원자가가 허용하는 경우에 1 내지 3 개의 그룹 T1c, T2c 또는 T3c에 의해서 임의로 독립적으로 치환될 수 있거나;
R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 1 내지 3 개의 그룹 T1c, T2c 또는 T3c에 의해서 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로 환을 형성할 수 있고;
T1-1c, T2-2c, 및 T3-3c는 각각 독립적으로 (1) 수소 또는 T6 (여기에서, T6은 (i) 알킬, (하이드록시)알킬, (알콕시)알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 사이클로알케닐, (사이클로알케닐)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로사이클로, (헤테로사이클로)알킬, 헤테로아릴, 또는 (헤테로아릴)알킬; (ii) 그 자체가 하나 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 그룹 (i)에 의해서 치환된 그룹 (i); 또는 (iii) 독립적으로 Tl-lc, T2-2c 및 T3-3c의 정의의 이하의 그룹 (2) 내지 (13) 중의 하나 또는 그 이상 (바람직하게는 1 내지 3 개)에 의해서 치환된 그룹 (i) 또는 (ii)이다), (2) -OH 또는 -OT6, (3) -SH 또는 -ST6, (4) -C(0)tH, -C(0)tT6, 또는 -0-C(0)T6 (여기에서, t는 1 또는 2이다), (5) -SO3H, -S(0)T6, 또는 S(0)tN(T9)T6, (6) 할로, (7) 시아노, (8) 니트로, (9) -T4-NT7T8, (10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8, (11) -T4-N(T10)-T5-T6, (12) -T4-N(T10)-T5-H, (13) 옥소이며;
T4 및 T5는 각각 독립적으로 (1) 단일 결합, (2) -Tll-S(0)t-T12-, (3) -T11-C(0)-T12-, (4) -T11-C(S)-T12-, (5) -T11-O-T12-, (6) -T11-S-T12-, (7) -T11-O-C(O)-T12-, (8) -T11-C(O)-O-T12-, (9) -Tll-C(=NT9a)-T12-, 또는 (10) -T11-C(O)-C(O)-T12이고;
T7, T8, T9, T9a 및 T10은 (1) 각각 독립적으로 수소 또는 T6의 정의에서 제공된 그룹이거나, (2) T7 및 T8은 함께, 이들이 부착된 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 환을 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있으며, 여기에서 상기의 환은 Tl-lc, T2-2c 및 T3-3c의 설명에 열거된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해서 비치환 또는 치환되거나, (3) T7 또는 T8은 T9와 함께, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 환을 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있으며, 여기에서 상기의 환은 Tl-lc, T2-2c 및 T3-3c의 설명에 열거된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해서 비치환 또는 치환되거나, (4) T7 및 T8 또는 T9 및 T10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 그룹 -N=CT13T14를 형성할 수 있으며, 여기에서 T13 및 T14는 각각 독립적으로 H 또는 T6의 정의에서 제공된 그룹이고;
T11 및 T12는 각각 독립적으로 (1) 단일 결합, (2) 알킬렌, (3) 알케닐렌, 또는 (4) 알키닐렌이다.
관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제에는
Z가 (a) 할로겐, 알콕시, 할로알킬, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)NR3R4; (b) 각각 하나 또는 그 이상의 T1a, T2a, T3a (특히 시아노, 임의로 치환된 알킬, (하이드록시)알킬, -OH, -OT6, -ST6, -SOtT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8, 또는 -T4N(T10)-T5-T6)에 의해서 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴; (c) 임의로 치환된 알킬 (특히 하나 또는 그 이상의 -OH, -COtH, -COtT6, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H, 또는 -T4-N(T10)-T5-T6에 의해서 임의로 치환됨)이고;
J는 (a) H, 또는 (b) 각각 (특히, 하나 또는 그 이상의 -OH, -OT6, -COtH 또는 -COtT6에 의해서) 임의로 치환될 수 있는 알킬 또는 알케닐이며;
L은 (a) H; (b) 할로겐, 알콕시, 할로알킬, -NR5R6, -C(O)OR4b, -C(O)NR5R6; (c) 각각 하나 또는 그 이상의 T1c, T2c, T3c (특히 시아노, 임의로 치환된 알킬, (하이드록시)알킬, -OH, -OT6, -ST6, -SOtT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8, 또는 -T4N(T10)-T5-T6)에 의해서 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 (d) 임의로 치환된 알킬 (특히 하나 또는 그 이상의 -OH, -COtH, -COtT6, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H, 또는 -T4-N(T10)-T5-T6에 의해서 임의로 치환됨)이고;
R1은 H 또는 알킬이며;
R2는 (a) 바람직하게는 H, 알킬, 할로알킬, 할로, 헤테로아릴, 시아노, C(O)tT6, OT6, -T4NT7T8을 포함한 1 내지 3 개의 그룹 T1, T2, T3에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴 (더욱 바람직하게는 티아졸릴 또는 옥사졸릴); (b) 1 내지 3개의 그룹 T1, T2, T3 (바람직하게는 헤테로아릴 (바람직하게는 각각 임의로 더 치환될 수 있는 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴), 시아노, C(O)tT6, S(O)tN(T9)T6, 할로 알킬 및 할로알킬을 포함)에 의해서 치환된 아릴; 또는 (c) 헤테로사이클로 환에 융합된 아릴 (예를 들어, 아릴 환을 통해서 결합된 2,3-디하이드로-1H-인돌, 아릴 환을 통해서 결합된 퀴놀릴 (특히 퀴놀-6-일), 아릴 환을 통해서 결합된 퀴나졸리닐 (특히 퀴나졸린-7-일), 아릴 환을 통해서 결합된 신놀리닐 (특히 신놀린-6-일), 아릴 환을 통해서 결합된 이소퀴놀리닐 (특히 이소퀴놀-6-일), 및 아릴 환을 통해서 결합된 프탈라지닐 (특히 프탈라진-6-일)) (여기에서, 조합된 환 시스템은 1 내지 3개의 그룹 T1, T2, T3 (특히 할로, OH, OT6, 알킬, -COtH, -COtT6 또는 -C(O)NT7T8)에 의해서 임의로 치환될 수 있다)이고;
R3은 H 또는 임의로 치환된 알킬 (특히 하나 또는 그 이상의 -OH 또는 -OT6에 의해서 치환됨)이며;
R4는 (a) 수소; (b) (아릴)알킬 (여기에서 아릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 그룹 T1a, T2a, T3a (특히 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노, 니트로, (하이드록시)알킬, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴)에 의해서 임의로 독립적으로 치환된다); (c) (헤테로아릴)알킬 (여기에서 헤테로아릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 그룹 T1a, T2a, T3a (특히 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노, 니트로, (하이드록시)알킬, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴)에 의해서 임의로 독립적으로 치환된다); (d) (헤테로사이클로)알킬 (여기에서 헤테로사이클로 그룹은 하나 또는 그 이상의 그룹 T1a, T2a, T3a (특히 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, (하이드록시)알킬, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴)에 의해서 임의로 독립적으로 치환된다); (e) 하나 또는 그 이상의 그룹 T1a, T2a, T3a (특히 -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8, 또는 -T4-N(T10)-T5-T6)에 의해서 임의로 독립적으로 치환된 알킬; (f) 하나 또는 그 이상의 그룹 T1a, T2a, T3a (특히 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 시아노, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, 옥소, 하이드록시(알킬), (알콕시)알킬, -T4-N(T10)-T5-T6, 또는 -T4-NT2T8)에 의해서 임의로 독립적으로 치환된 헤테로사이클로이거나;
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 1 내지 3개의 그룹 T1a, T2a, T3a (특히 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 시아노, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, 옥소, 하이드록시(알킬), (알콕시)알킬, -T4-N(T10)-T5-T6, 또는 -T4-NT7T8)에 의해서 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로 환 (특히 피롤리디닐, 피페라디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디아자파닐 또는 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)을 형성하고;
R5는 수소 또는 알킬이며;
R6은 (a) 수소; (b) (아릴)알킬 (여기에서 아릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 그룹 T1c, T2c, T3c (특히 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노, 니트로, (하이드록시)알킬, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4-N(T10)-T5-T6, 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴)에 의해서 임의로 독립적으로 치환된다); (c) (헤테로아릴)알킬 (여기에서 헤테로아릴 그룹은 하나 또는 그 이상의 그룹 T1c, T2c, T3c (특히 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노, 니트로, (하이드록시)알킬, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4-N(T10)-T5-T6, 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴)에 의해서 임의로 독립적으로 치환된다); (d) (헤테로사이클로)알킬 (여기에서 헤테로사이클로 그룹은 하나 또는 그 이상의 그룹 T1c, T2c, T3c (특히 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, (하이드록시)알킬, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4-N(T10)-T5-T6, 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴)에 의해서 임의로 독립적으로 치환된다); (e) 하나 또는 그 이상의 그룹 T1c, T2c, T3c (특히 -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8, 또는 -T4-N(T10)-T5-T6)에 의해서 임의로 독립적으로 치환된 알킬; (f) 하나 또는 그 이상의 그룹 T1c, T2c, T3c (특히 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 시아노, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, 옥소, 하이드록시(알킬), (알콕시)알킬, -T4-N(T10)-T5-T6, 또는 -T4-NT7T8)에 의해서 임의로 독립적으로 치환된 헤테로사이클로이거나;
R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 1 내지 3개의 그룹 T1c, T2c, T3c (특히 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 시아노, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, 옥소, 하이드록시(알킬), (알콕시)알킬, -T4-N(T10)-T5-T6, 또는 -T4-NT7T8)에 의해서 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로 환 (특히 피롤리디닐, 피페라디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디아자파닐 또는 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)을 형성하는 상기의 화합물이 포함된다.
또 다른 관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제에는
Z가 (a) 할로겐, 알콕시, 할로알킬, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)NR3R4; (b) 각각 시아노, 임의로 치환된 알킬, (하이드록시)알킬, -OH, -OT6, -ST6, -SOtT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8, 또는 -T4N(T10)-T5-T6 (여기에서 T4는 결합 또는 -C(O)이며; T5는 -C(O)- 또는 -C(O)O-이고; T6은 알킬 또는 할로알킬이며; T7 및 T8은 독립적으로 H; 사이클로알킬, 헤테로아릴, 하이드록시 또는 -NT7T8에 의해서 임의로 치환된 알킬; 사이클로알킬; 또는 할로겐에 의해서 임의로 치환된 아릴이거나; T7 및 T8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 (하이드록시)알킬, COtH 또는 COtT6에 의해서 임의로 치환된 헤테로사이클로 환을 형성하고; T10은 수소이다)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 T1a, T2a, T3a에 의해서 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴; (c) 하나 또는 그 이상의 -OH, -COtH, -COtT6, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H, 또는 -T4-N(T10)-T5-T6 (여기에서 T4는 -C(O)-이고; T5는 -알킬렌-O-이며; T6은 알킬이고; T7 및 T8은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, (아릴)알킬 (R4의 정의에 기술된 바와 같이 임의로 치환됨), 또는 헤테로사이클로 (결합하여 헤테로사이클로 환을 형성하는 R3 및 R4의 정의에 기술된 바와 같이 임의로 치환됨)이다)에 의해서 임의로 치환된 알킬이고;
J는 (a) H, 또는 (b) 각각 하나 또는 그 이상의 -OH, -OT6, -COtH 또는 -COtT6 (여기에서 T6은 알킬이다)에 의해서 임의로 치환될 수 있는 알킬 또는 알케닐이며;
L은 (a) H; (b) 할로겐, 알콕시, 할로알킬, -NR5R6, -C(O)OR4b, -C(O)NR5R6; (c) 각각 시아노, 임의로 치환된 알킬 (특히 COtH 또는 COtT6에 의해서 치환됨), (하이드록시)알킬, -OH, -OT6, -ST6, -SOtT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8, 또는 -T4N(T10)-T5-T6 (여기에서 T4는 결합 또는 -C(O)이며; T5는 -C(O)- 또는 -C(O)O-이고; T6은 알킬 또는 할로알킬이며; T7 및 T8은 독립적으로 H; 사이클로알킬, 헤테로아릴, 하이드록시 또는 -NT7T8에 의해서 임의로 치환된 알킬; 사이클로알킬; 또는 할로겐에 의해서 임의로 치환된 아릴이거나; T7 및 T8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 (하이드록시)알킬, COtH 또는 COtT6에 의해서 임의로 치환된 헤테로사이클로 환을 형성하고; T10은 수소이다)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 T1c, T2c, T3c에 의해서 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴; (d) 하나 또는 그 이상의 -OH, -COtH, -COtT6, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H, 또는 -T4-N(T10)-T5-T6 (여기에서 T4는 -C(O)-이고; T5는 -알킬렌-O-이며; T6은 알킬이고; T7 및 T8은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, (아릴)알킬 (R4의 정의에 기술된 바와 같이 임의로 치환됨), 또는 헤테로사이클로 (결합하여 헤테로사이클로 환을 형성하는 R3 및 R4의 정의에 기술된 바와 같이 임의로 치환됨)이다)에 의해서 임의로 치환된 알킬이고;
R1은 H 또는 알킬이며;
R2는 (a) 바람직하게는 H, 알킬, 할로알킬, 할로, 헤테로아릴, 시아노, C(O)tT6, OT6, -T4NT7T8을 포함한 1 내지 3 개의 그룹 T1, T2, T3에 의해서 임의로 치환된 헤테로아릴 (더욱 바람직하게는 티아졸릴 또는 옥사졸릴); (b) 1 내지 3개의 그룹 T1, T2, T3 (바람직하게는 헤테로아릴 (바람직하게는 각각 임의로 더 치환될 수 있는 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴), 시아노, C(O)tT6, S(O)tN(T9)T6, 할로 알킬 및 할로알킬을 포함)에 의해서 치환된 아릴; 또는 (c) 헤테로사이클로 환에 융합된 아릴 (예를 들어, 아릴 환을 통해서 결합된 2,3-디하이드로-1H-인돌) (여기에서, 조합된 환 시스템은 1 내지 3개의 그룹 T1, T2, T3 (특히 할로, -OH, -OT6, 알킬, -COtH, -COtT6 또는 -C(O)NT7T8)에 의해서 임의로 치환될 수 있다)이고;
R3은 H 또는 임의로 치환된 알킬 (특히 하나 또는 그 이상의 -OH 또는 -OT6에 의해서 치환됨)이며;
R4는 (a) 수소; (b) (아릴)알킬 (여기에서 아릴 그룹은 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노, 니트로, (하이드록시)알킬, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴 (여기에서 T4는 결합, -SO2- 또는 -C(O)-이고; T5는 -SO2- 또는 -알킬렌-O-이며; T6은 알킬 또는 사이클로알킬이고; T7 및 T8은 독립적으로 H 또는 알킬이며; T9 및 T10은 수소이다)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹 T1a, T2a, T3a에 의해서 임의로 독립적으로 치환된다); (c) (헤테로아릴)알킬 (여기에서 헤테로아릴 그룹은 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, (하이드록시)알킬, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴 (여기에서 T4는 결합, -SO2- 또는 -C(O)-이고; T5는 -SO2- 또는 -알킬렌-O-이며; T6은 알킬 또는 사이클로알킬이고; T7 및 T8은 독립적으로 H 또는 알킬이며; T9 및 T10은 수소이다)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹 T1a, T2a, T3a에 의해서 임의로 독립적으로 치환된다); (d) (헤테로사이클로)알킬 (여기에서 헤테로사이클로 그룹은 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노, 니트로, (하이드록시)알킬, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴 (여기에서 T4는 결합, -SO2- 또는 -C(O)-이고; T5는 -SO2- 또는 -알킬렌-O-이며; T6은 알킬 또는 사이클로알킬이고; T7 및 T8은 독립적으로 H 또는 알킬이며; T9 및 T10은 수소이다)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹 T1a, T2a, T3a에 의해서 임의로 독립적으로 치환된다); (e) -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8, 또는 -T4-N(T10)-T5-T6 (여기에서 T4는 결합이고; T5는 -C(O)-이며; T6은 알킬이고; T7 및 T8은 독립적으로 H 또는 알킬이며; T10은 수소이다)으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹 T1a, T2a, T3a에 의해서 임의로 독립적으로 치환된 알킬; (f) 임의로 치환된 알킬 (특히 -T4NT7T8에 의해서 치환됨), 임의로 치환된 아릴 (특히 할로겐 또는 할로알킬에 의해서 치환됨), 시아노, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, 옥소, 하이드록시(알킬), (알콕시)알킬, -T4-N(T10)-T5-T6, 또는 -T4-NT2T8 (여기에서 T4는 결합 또는 -C(O)-이고; T5는 -C(O)-, -SO2- 또는 -알킬렌-C(O)O-이며; T6은 알킬, 알콕시, 또는 헤테로아릴이고; T7 및 T8은 독립적으로 H, 알킬, 또는 사이클로알킬이거나; T7 및 T8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 헤테로사이클로 환을 형성한다)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹 T1a, T2a, T3a에 의해서 임의로 독립적으로 치환된 헤테로사이클로이거나;
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 피롤리디닐, 피페라디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디아자파닐 또는 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일로부터 선택된 헤테로사이클로 환을 형성하고, 이들은 어떤 것이라도 임의로 치환된 알킬 (특히 -T4NT7T8에 의해서 치환됨), 임의로 치환된 아릴 (특히 할로겐 또는 할로알킬에 의해서 치환됨), 시아노, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, 옥소, 하이드록시(알킬), (알콕시)알킬, -T4-N(T10)-T5-T6, 또는 -T4-NT7T8 (여기에서 T4는 결합 또는 -C(O)-이고; T5는 -C(O)-, -SO2- 또는 -알킬렌-C(O)O-이며; T6은 알킬, 알콕시, 또는 헤테로아릴이고; T7 및 T8은 독립적으로 H, 알킬, 또는 사이클로알킬이거나; T7 및 T8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 헤테로사이클로 환을 형성한다)로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹 T1a, T2a, T3a에 의해서 임의로 독립적으로 치환되며;
R5는 수소 또는 알킬이며;
R6은 (a) 수소; (b) (아릴)알킬 (여기에서 아릴 그룹은 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노, 니트로, (하이드록시)알킬, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -TNT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴 (여기에서 T4는 결합, -SO2- 또는 -C(O)-이고; T5는 -SO2- 또는 -알킬렌-O-이며; T6은 알킬 또는 사이클로알킬이고; T7 및 T8은 독립적으로 H 또는 알킬이며; T9 및 T10은 수소이다)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹 T1c, T2c, T3c에 의해서 임의로 독립적으로 치환된다); (c) (헤테로아릴)알킬 (여기에서 헤테로아릴 그룹은 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, (하이드록시)알킬, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴 (여기에서 T4는 결합, -SO2- 또는 -C(O)-이고; T5는 -SO2- 또는 -알킬렌-O-이며; T6은 알킬 또는 사이클로알킬이고; T7 및 T8은 독립적으로 H 또는 알킬이며; T9 및 T10은 수소이다)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹 T1c, T2c, T3c에 의해서 임의로 독립적으로 치환된다); (d) (헤테로사이클로)알킬 (여기에서 헤테로사이클로 그룹은 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노, 니트로, (하이드록시)알킬, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴 (여기에서 T4는 결합, -SO2- 또는 -C(O)-이고; T5는 -SO2- 또는 -알킬렌-O-이며; T6은 알킬 또는 사이클로알킬이고; T7 및 T8은 독립적으로 H 또는 알킬이며; T9 및 T10은 수소이다)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹 T1c, T2c, T3c에 의해서 임의로 독립적으로 치환된다); (e) -OH, -OT6, -OCtH, -COtT6, -T4NT7T8, 또는 -T4-N(T10)-T5-T6 (여기에서 T4는 결합이고; T5는 -C(O)-이며; T6은 알킬이고; T7 및 T8은 독립적으로 H 또는 알킬이며; T10은 수소이다)으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹 T1c, T2c, T3c에 의해서 임의로 독립적으로 치환된 알킬; (f) 임의로 치환된 알킬 (특히 -T4NT7T8에 의해서 치환됨), 임의로 치환된 아릴 (특히 할로겐 또는 할로알킬에 의해서 치환됨), 시아노, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, 옥소, 하이드록시(알킬), (알콕시)알킬, -T4-N(T10)-T5-T6, 또는 -T4-NT7T8 (여기에서 T4는 결합 또는 -C(O)-이고; T5는 -C(O)-, -SO2- 또는 -알킬렌-C(O)O-이며; T6은 알킬, 알콕시, 또는 헤테로아릴이고; T7 및 T8은 독립적으로 H, 알킬, 또는 사이클로알킬이거나; T7 및 T8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 헤테로사이클로 환을 형성한다)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹 T1c, T2c, T3c에 의해서 임의로 독립적으로 치환된 헤테로사이클로이거나;
R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 피롤리디닐, 피페라디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디아자파닐 또는 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일로부터 선택된 헤테로사이클로 환을 형성하고, 이들은 어떤 것이라도 임의로 치환된 알킬 (특히 -T4NT7T8에 의해서 치환됨), 임의로 치환된 아릴 (특히 할로겐 또는 할로알킬에 의해서 치환됨), 시아노, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, 옥소, 하이드록시(알킬), (알콕시)알킬, -T4-N(T10)-T5-T6, 또는 -T4-NT7T8 (여기에서 T4는 결합 또는 -C(O)-이고; T5는 -C(O)-, -SO2- 또는 -알킬렌-C(O)O-이며; T6은 알킬, 알콕시, 또는 헤테로아릴이고; T7 및 T8은 독립적으로 H, 알킬, 또는 사이클로알킬이거나; T7 및 T8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 헤테로사이클로 환을 형성한다)로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹 T1a, T2a, T3a에 의해서 임의로 독립적으로 치환되는 상기의 화합물이 포함된다.
추가의 관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 다음의 화합물들을 포함한다:
2-[[4-[[[4-(아미노설포닐)페닐]메틸]아미노]-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[(3,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]-6-(1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 염; 2-[[4-[[[4-(아미노설포닐)페닐]메틸]아미노]-6-(1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[4-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-6-(1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-6-(1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[(3-메톡시페닐)메틸]아미노]-6-(1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[(2-메톡시페닐)메틸]아미노]-6-(1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[4-(1-피페라지닐)-6-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[(2-에톡시페닐)메틸]아미노]-6-(1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[(2,5-디메톡시페닐)메틸]아미노]-6-(1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[(3,5-디메톡시페닐)메틸]아미노]-6-(1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[(2,6-디메틸페닐)메틸]아미노]-6-(1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸]아미노]-6-(1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[(3-브로모페닐)메틸]아미노]-6-(1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-6-(1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[4-[메틸(3-피리디닐메틸)아미노]-6-(1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[4-(1-피페라지닐)-6-[[[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]메틸]아미노]-6-(1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[4-(페닐메틸)아미노]-6-(1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-(4-하이드록시-1-피페리디닐)-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[4-[[2-(1-메틸에톡시)에틸]아미노]-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-(아미노카보닐)-1-피페리디닐]-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노]-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[4-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-6-[[3-(4-모르폴리닐)프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[(2-메톡시-1-메틸에틸)아미노]-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[4-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-6-[[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[2-(아미노카보닐)-1-피롤리디닐]-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[4-[메틸(3-피리디닐메틸)아미노]-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리디닐]-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[2-(디에틸아미노)에틸]메틸아미노]-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[4-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-6-[[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-(하이드록시메틸)-1-피페리디닐]-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[2-[(아세틸아미노)에틸]아미노]-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-(4-에틸-1-피페라지닐)-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-(4-아세틸-1-피페라지닐)-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-(아미노카보닐)-1-피페라지닐]-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[(4-하이드록시부틸)아미노]-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[(2,3-디하이드록시프로필)아미노]-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[(4-아미노-1-피페리디닐)-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-1-피페리디닐]-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-(4-디메틸아미노-1-피페리디닐)-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[[4-(아미노설포닐)페닐]메틸]아미노]-6-(메틸아미노)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4,6-비스-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일아미노]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4,6-비스-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-옥소-피페리딘-1-일)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-메틸-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(4-디메틸메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-6-(4-디메틸메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-6-(4-디메틸메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-6-(4-하이드록시-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[4-(4-하이드록시-피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일아미노]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[[(4-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-6-클로로-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[[4-(아미노설포닐)페닐]메틸]아미노]-6-클로로-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]-6-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[1-피페라지닐]-6-메틸-6-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-하이드록시-1-피페리디닐]-6-메틸-6-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리디닐]-6-메틸-6-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(3-옥소-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-(아미노카보닐)-1-피페리지닐]-6-메틸-6-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[1-모르폴리닐]-6-메틸-6-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-옥소-1-피페리지닐]-6-[[(1,1-디옥시도-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-2-(3H)-일)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-옥소-1-피페리지닐]-6-[[(4-(에틸설포닐아미노)페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-옥소-1-피페리지닐]-6-[[(4-(하이드록시설포닐)페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-(디메틸아미노)-피페리진-1-일)-6-(4-((1-피롤리디닐)카보닐메틸)피페라진-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-(아미노카보닐)-1-피페라지닐]-6-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-(4-아미노-1-피페리디닐)-6-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리디닐]-6-[4-[테트라졸-5-일]-4-하이드록시피페리딘-1-일]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-메틸-1-피페라지닐]-6-[N-메틸-N-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-하이드록시-1-피페리디닐]-6-[[(4-(하이드록시설포닐)페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[(4-시아노페닐)메틸]아미노]-6-(1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트 (1:1); 2-[[4-[[[4-(아미노설포닐)페닐]메틸]아미노]-6-(4-모르폴리닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-하이드록시-1-피페리디닐]-6-[(1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온-8-일]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(2-(디메틸아미노)에틸)-피페라진-1-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-(4-하이드록시-1-피페리디닐)-6-[메틸(3-피리디닐메틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-하이드록시-3-하이드록시메틸피페리딘-1-일]-6-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-(3,4-디하이드로-6,7-디하이드록시-2(1H)-이소퀴놀리닐)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트 (1:1); 2-[[4-[4-[(메톡시아세틸)아미노]-1-피페리디닐]-6-[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[(3,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]-6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-(하이드록시에틸)피페리딘-1-일]-6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]-6-[메틸(3-피리디닐메틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-(하이드록시)피페리딘-1-일]-6-[4-(메톡시카보닐)-1-피페리디닐]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-(하이드록시)피페리딘-1-일]-6-[4-(메틸)-4-(하이드록시)-1-피페리디닐]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(3-옥소피페라진-1-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[(4-시아노페닐)메틸]아미노]-6-[4-디메틸아미노)-1-피페리디닐]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[4-[[(3-니트로페닐)메틸]아미노]-6-(1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트 (1:1); 2-[[4-(4-하이드록시-1-피페리디닐)-6-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(디메틸아미노)-피페라진-1-일)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(디메틸아미노)-피페리딘-1-일)-6-(3-(아미노카보닐)-1-피페라지닐)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(2-하이드록시에틸)-피페라진-1-일)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-(아미노카보닐)-1-피페리디닐]-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리디닐]-6-[N-메틸-N-(3-피리디닐메틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-메틸피페라진-1-일]-6-[[(3,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[피페라진-1-일]-6-[[(4-카복시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-하이드록시메틸피페리딘-1-일]-6-[[N-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]]-N-(메틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(4-카복시피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[피페라진-1-일]-6-[[(3,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-(4-포르밀-1-피페라지닐)-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(4-(하이드록시)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[4-[4-디메틸아미노-1-피페리디닐]-6-[[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[피페라진-1-일]-6-[[N-메틸-N-(5-테트라졸릴메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-모르폴리닐]-6-[4-[테트라졸-5-일]-4-하이드록시피페리딘-1-일]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-하이드록시-1-피페리디닐]-6-[[(1,1-디옥시도-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-2-(3H)-일)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(4-(1-메틸-1-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-(아미노카보닐)-1-피페리디닐]-6-[[N-메틸-N-(3-피리디닐메틸)]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-하이드록시메틸-1-피페리디닐]-6-[[(4-(에틸설포닐아미노)페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-하이드록시-1-피페리디닐]-6-[4-[테트라졸-5-일]-4-하이드록시피페리딘-1-일]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-tert-부틸옥시카보닐아미노-1-피페리디닐]-6-[[N-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]]-N-(메틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[(4-시아노페닐)메틸]아미노]-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트 (1:1); 2-[[4-[4-[[(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-6-[메틸(3-피리디닐메틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트 (1:1); 2-[4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디닐)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[4-[4-모르폴리닐]-6-[[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]아미노]-6-[[N-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]]-N-(메틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-모르폴리닐]-6-[[(4-(하이드록시설포닐)페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[비스-4,6-(4-시아노-1-피페리디닐)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-(사이클로펜틸아미노카보닐)-1-피페라지닐]-6-[N-메틸-N-(3-피리디닐메틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(2-메톡시에틸)-피페라진-1-일)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(3-카복시피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-메틸피페라진-1-일]-6-[3-(아세틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-(아미노카보닐)-1-피페라지닐]-6-[[N-메틸-N-(3-피리디닐메틸)]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[2-메틸-3-옥솔-피페리지닐]-6-[4-메틸-1-피페라지닐]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-(아미노카보닐)-1-피페라지닐]-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-(아미노카보닐)-1-피페리디닐]-6-(4-디메틸아미노-1-피페리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[1-피페라지닐]-6-[[N-메틸-N-(2-푸릴메틸)]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[(4-메톡시카보닐페닐)메틸]아미노]-6-(4-디메틸-1-피페리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트 (1:1); 2-[[4-[3-옥소-1-피페라지닐]-6-[[(4-(메틸설포닐아미노)페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-옥소-1-피페라지닐]-6-[[(4-(프로필설포닐아미노)페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-(아미노카보닐)-1-피페리디닐]-6-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[비스-4,6-(4-하이드록시-4-메틸-1-피페리디닐)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[4-[4-디메틸아미노-1-피페리디닐]-6-[[(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-옥소-1-피페라지닐]-6-[[(4-(이소프로필설포닐아미노)페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(3-하이드록시메틸-1-피페리디닐)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[4-[4-하이드록시-1-피페리디닐]-6-[[(2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[[4-(에틸아미노설포닐)페닐]메틸]아미노]-6-메톡시-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 메틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트 (1:1); 2-[[4-[4-모르폴리닐]-6-[(1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온-8-일]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-하이드록시-1-피페리디닐]-6-[[(4-(에틸설포닐아미노)페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[tert-부틸옥시카보닐-1-피페라지닐]-6-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-(아미노카보닐)-1-피페리디닐]-6-[[(3,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-에톡시카보닐-1-피페라지닐]-6-[[N-메틸-N-(5-테트라졸릴메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-옥소-1-피페리지닐]-6-[[(4-(사이클로프로필설포닐아미노)페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-하이드록시메틸-1-피페리디닐]-6-[[(4-(메틸설포닐아미노)페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-디메틸아미노-1-피페라지닐)-6-(4-tert-부틸옥시카보닐아미노-1-피페리디닐)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(4-메톡시메틸-1-피페리디닐)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(4-하이드록시에틸-1-피페리디닐)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(4-하이드록시)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-모르폴리닐]-6-[4-[1-메틸-1-하이드록시에틸]-1-피페리디닐]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-(3-옥소-1-피페리지닐]-6-[[3-피리딜]옥시]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-메틸-1-피페라지닐]-6-[(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-모르폴리닐]-6-[[(4-(메틸설포닐아미노)페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-옥소-1-피페라지닐]-6-[(1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온-8-일]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-하이드록시-1-피페리디닐]-6-[[(4-(카복시)페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(4-(하이드록시)-4-(4-브로모페닐)피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-모르폴리닐]-6-[[(4-에틸설포닐아미노)페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-(아미노카보닐)-1-피페라지닐]-6-[[(3,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-포르밀-1-피페라지닐]-6-[[(3-(5-(1H)테트라졸릴)페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리디닐]-6-[[N-메틸-N-(5-테트라졸릴메틸메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-메틸-1-피페라지닐]-6-[[(2,5-디메틸)페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미노]-6-[N-메틸-N-(3-피리디닐메틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[(1-모르폴리닐)]-6-[[N-메틸-N-(5-테트라졸릴메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-메틸-1-피페라지닐]-6-[4-[메틸설포닐아미노]-1-피페리디닐]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-하이드록시-1-피페리디닐]-6-[[(2,5-디메틸)페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[4-(4-모르폴리닐)-6-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노-2-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-(3-하이드록시-1-피페리디닐)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-[메틸(3-피리디닐메틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-옥소-1-피페라지닐]-6-[[(2-(5-(1H)테트라졸릴)페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-4-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[(2-푸라닐메틸)아미노]-6-(1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트 (1:1); 2-[[4-[[(3,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]-6-(4-모르폴리닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[4-[메틸(3-피리디닐메틸)아미노]-6-[[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[(4-하이드록시-1-피페리디닐)]-6-[[N-메틸-N-(5-테트라졸릴메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-[(4-(하이드록시)-4-(페닐메틸)피페리딘-1-일)]-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-디메틸아미노-1-피페라지닐)-6-[[2-(1-모르폴리닐)에틸]아미노]피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-하이드록시-1-피페리디닐]-6-[[(3-피리디닐메틸)]옥시]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-(아미노카보닐)-1-피페리디닐]-6-[[(2,6-디메틸페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-하이드록시1-피페리디닐]-6-[[(4-(메틸설포닐아미노)페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-하이드록시-1-피페리디닐]-6-[[(4-(프로필설포닐아미노)페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-(아미노카보닐)-1-피페리디닐]-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-(3,4-디하이드로-6,7-디메톡시-2(1H)-이소퀴놀리닐)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-포르밀-1-피페라지닐]-6-[[N-메틸-N-(5-테트라졸릴메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[(4-카복시페닐)메틸]아미노]-6-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리디닐]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[(4-카복시페닐)메틸]아미노]-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르, 모노하이드로클로라이드; 4-메틸-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-[[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[(4-카복시페닐)메틸]아미노]-6-[3-(하이드록시메틸)-1-피페리디닐]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[[4-[[(2-메톡시에틸)아미노]카보닐]페닐]메틸]아미노]-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트 (1:1); 2-[4,6-비스-(1-모르폴리닐)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-(아미노카보닐)-1-피페라지닐]-6-[[N-메틸-N-(5-테트라졸릴메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[4-[-메틸(3-피리디닐메틸)아미노]-6-[4-모르폴리닐]-2-피리디닐메틸]아미노]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-(아미노카보닐)-1-피페라지닐]-6-[[[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-클로로-6-[(1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온-8-일]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-(하이드록시메틸)-1-피페리디닐]-6-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-(하이드록시메틸)-1-피페리디닐]-6-[[N-메틸-N-(5-테트라졸릴메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-(하이드록시메틸)-1-피롤리디닐]-6-[[N-메틸-N-(5-테트라졸릴메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[4-[메틸(페닐메틸)아미노]-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-(디메틸아미노)-6-[[[4-(메틸설포닐)페닐]메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-하이드록시-1-피페리디닐]-6-[[(3-(5-(1H)테트라졸릴)페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-하이드록시메틸-1-피페리디닐]-6-[[(4-(프로필설포닐아미노)페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-하이드록시메틸-1-피페리디닐]-6-[[(4-(사이클로프로필설포닐아미노)페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[3-(하이드록시메틸)-1-피페리디닐]-6-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-테트라하이드로피라닐]옥시-6-[[N-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]]-N-(메틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-메틸-1-피페라지닐]-6-[(4-메톡시페닐)옥시]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-[[[4-(아미노설포닐)페닐)메틸]아미노]피리미딘-2-일아미노]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-이소프로필-6-(4-설파모일-벤질아미노)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[4-(4-설파모일-벤질아미노)-6-메틸-피리미딘-2-일아미노]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[4-(4-설파모일-벤질아미노)-6-하이드록시메틸-피리미딘-2-일아미노]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-[4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아미노]-피리미딘-2-일아미노]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-[4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아미노]-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[4-[(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-6-[4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아미노]-피리미딘-2-일아미노]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[4-모르폴린-4-일-6-[4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아미노]-피리미딘-2-일아미노]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(3-카바모일-피페리딘-1-일)-6-[4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아미노]-피리미딘-2-일아미노])-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시메틸피페리딘-1-일)-6-[4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아미노]-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(2-하이드록시메틸-1-피롤리디닐)-6-[4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아미노]-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(3-N,N-디에틸카바모일-1-피페리디닐)-6-[4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아미노]-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-6-[4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아미노]-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[[2-[4-모르폴린-4-일]에틸]아미노-6-[4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아미노]피리미딘-2-일아미노]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-[[[4-하이드록시]부틸]아미노-6-[4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아미노]-피리미딘-2-일아미노]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-포르밀-1-피페라지닐)-6-[4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아미노]-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[(4-클로로페닐)메틸]아미노]-6-(5-옥사졸릴)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[(4-아미노설포닐페닐)메틸]아미노]-6-(5-옥사졸릴)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-모르폴리노-6-(5-옥사졸릴)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[(3,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]-6-(5-옥사졸릴)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-6-(5-옥사졸릴)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-하이드록시-4-페닐-피페리디닐]-6-(5-옥사졸릴)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[(4-메틸설포닐페닐)메틸]아미노]-6-(5-옥사졸릴)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-하이드록시-피페리디닐]-6-(5-옥사졸릴)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-에톡시카보닐-피페리디닐]-6-(5-옥사졸릴)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-피페리디닐-6-(5-옥사졸릴)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[N-메틸피페라지닐-6-(5-옥사졸릴)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[N-(2-푸릴카보닐)피페라지닐-6-(5-옥사졸릴)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[N-아세틸-[1,4-디아제필]-6-(5-옥사졸릴)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[N-메틸-N-(N-메틸-4-피페리디닐)-아미노]-6-(5-옥사졸릴)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[N-메틸-[1,4]-디아제필]-6-(5-옥사졸릴)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-N,N-디메톡시에틸아미노-6-(5-옥사졸릴)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[(1',4)-비피페리디닐]-6-(5-옥사졸릴)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[(4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-메탄설포닐-벤질아미노)-6-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-피리미딘-4-일-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-시아노-페닐)-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-아세틸-페닐)-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시메틸-페닐)-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시-페닐)-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-메탄설포닐-벤질아미노)-6-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-메탄설피닐페닐)-6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-(아미노)페닐)-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-카복시메틸-페닐)-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-(트리플루오로메틸카보닐아미노)페닐)-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-(에톡시카보닐메틸)페닐)-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(3-(시아노)페닐)-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-(메톡시카보닐)페닐)-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(2-(메톡시)-5-피리디닐)-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-tert-부틸옥시카보닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-모르폴리닐)-6-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-모르폴리닐)-6-(3-피리디닐)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(피페라딘-4-일)-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-하이드록시-피페리디닐]-6-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-tert-부톡시카보닐아미노-페닐)-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-시아노-페닐)-6-(4-메탄설포닐-벤질아미노)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-메탄설포닐페닐)-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-메탄설파닐페닐)-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-카복시-페닐)-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-카복시-페닐)-6-(3-옥소-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-카복시-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-카복시-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-카복시-페닐)-6-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-카복시-페닐)-6-(3-R-하이드록스-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-카복시-페닐)-6-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-6-(4-카복시-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-카복시-페닐)-6-[N-메틸-N-(1-N-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-카복시-페닐)-6-피페라진-1-일-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-카복시-페닐)-6-(4-설파모일-벤질아미노)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[5-알릴[4-(아미노설포닐)페닐]메틸]아미노]-6-클로로-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[[4-(아미노설포닐)페닐]메틸]아미노]-5-메틸-6-(1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트 (1:3); 2-[[4-[[[4-(아미노설포닐)페닐]메틸]아미노]-5-메틸-6-(4-모르폴리닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[5-알릴-[4-(아미노설포닐)페닐]메틸]아미노]-6-(4-메틸피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[5-[2-[2-메틸프로프-3-엔]]-4-[4-(아미노설포닐)페닐]메틸]아미노]-6-(4-메틸피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[[(3,4,5-(트리메톡시)페닐]메틸]아미노]-5-메틸-6-(1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트; 2-[[4-[[5-[2,3-프로판디올][4-(아미노설포닐)페닐]메틸]아미노]-6-(4-메틸피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[[3,4,5-(트리메톡시)페닐]메틸]아미노]-5-메틸-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트; 2-[[4-[[5-[2-[2-메틸프로프-3-엔]]-4-[4-(아미노설포닐)페닐]메틸]아미노]-6-클로로-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[[4-(아미노설포닐)페닐]메틸]아미노]-5-메틸-6-(4-tert-부틸옥시카보닐-1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[N-[[3,4,5-(트리메톡시)페닐]메틸]-N-메틸아미노]-5-메틸-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4,6-비스-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4,6-비스-(3-옥소-피페라진-1-일)-5-[에톡시카보닐메틸]피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[4,6-비스-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[N-[[3,4,5-(트리메톡시)페닐]메틸]-N-메틸아미노]-5-메톡시-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[3-피리딜]메틸옥시]-5-(2-프로페닐-6-(4-모르폴리닐)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[(4-에톡시카보닐메틸-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[(4-에톡시카보닐메틸-6-[3-옥소-1-피페라지닐]-피리미딘-2-일)-아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[(4-카복시메틸-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산; 2-[4-모르폴린-4-일-6-[(3,4,5-트리메톡시-페닐카바모일)-메틸]-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[2-옥소-2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에틸]-6-(4-설파모일-벤질아미노)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-(4-설파모일-벤질아미노)-6-[(4-설파모일-벤질카바모일)-메틸]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-[2-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-2-옥소-에틸]-6-(4-설파모일-벤질아미노)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[(4-클로로-페닐)-메틸-카바모일]-메틸]-6-(4-설파모일-벤질아미노)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(4-설파모일-벤질아미노)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[2-(4-에톡시카보닐-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(4-설파모일-벤질아미노)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-6-(4-설파모일-벤질아미노)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[2-[4-(푸란-2-카보닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸]-6-(4-설파모일-벤질아미노)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[(사이클로헥실-메틸-카바모일)-메틸]-6-(4-설파모일-벤질아미노)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[2-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(4-설파모일-벤질아미노)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-카바모일]-메틸]-6-(4-설파모일-벤질아미노)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(4-설파모일-벤질아미노)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[[비스-(2-메톡시-에틸)-카바모일]-메틸]-6-(4-설파모일-벤질아미노)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-(2-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸)-6-(4-설파모일-벤질아미노)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[2-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-(4-설파모일-벤질아미노)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-에톡시카보닐-6-(4-설파모일-벤질아미노)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-카복실-6-(4-설파모일-벤질아미노)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-(카복시메틸-카바모일)-6-(4-설파모일-벤질아미노)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(4-메틸설파닐-벤질)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(4-메탄설피닐-벤질)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(4-메탄설포닐-벤질)-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-메틸-1-피페라지닐]-6-[N-메틸-N-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-트리플루오로메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-메틸피페라진-1-일]-6-(N-메틸-N-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-시아노티아졸; 2-[[4-[4-메틸피페라진-1-일]-6-메틸-6-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 2-메톡시에틸 에스테르; 2-[[4-[4-하이드록시-피페리딘-1-일]-6-[N-메틸[[N-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸][-N-메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 부틸 에스테르; 2-[[4-[1-모르폴리닐]-6-[[2-[1-모르폴리닐]에틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 부틸 에스테르; 2-[[4-[4-메틸-1-피페라지닐]-6-[[N-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]]-N-(메틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-이소프로필-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[[4-[4-메틸-1-피페라지닐]-6-[[N-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]]-N-(메틸)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 메틸 아미드; 2-[4-[4-(2-디이소프로필아미노-에틸카바모일)-페닐]-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-[4-(3-디메틸아미노-프로필카바모일)-페닐]-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-[4-(사이클로헥실메틸카바모일)-페닐]-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-[4-(피리딘-4-일메틸카바모일)-페닐]-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-[4-(이소부틸카바모일)-페닐]-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-[4-(N-사이클로헥실-N-메틸카바모일)-페닐]-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-[4-(N-사이클로프로필메틸-N-프로필카바모일)-페닐]-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-[4-(4-에톡시카보닐피페리딘-1-카바모일)-페닐]-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-[4-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-[4-(N-2-하이드록시에틸-N-에틸카바모일)-페닐]-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-[4-(티오모르폴린-1-카보닐)-페닐]-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 2-[4-[4-(모르폴린-1-카보닐)-페닐]-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르; 및 2-[4-[4-(4-클로로-페닐카바모일)-페닐]-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-4-메틸-5-티아졸카복실산 에틸 에스테르, 또는 이들의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
또 다른 관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 다음의 화합물들을 포함한다:
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157

또는 이들의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
이들 화합물의 제조는 미국 특허 제7,087,614호, U.S. 20030162802, 및 WO 2002/102313에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 US 2007/0129388 및 WO 2007/063391에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 44]
Figure pct00158
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
m은 0, 1 또는 2이고; X는 O, S 또는 N-CN이며; R은 F, Cl 또는 CN이고; A는 C1-4 알킬 그룹에 의해서 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬렌 그룹이며; B는 단일 결합 또는 C1 -2 알킬렌 그룹이고; 또한 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드럭이 존재한다.
상기 화합물에 관해서, 용어 "알킬렌"은 1 또는 2 개의 탄소 원자를 갖는 2가 포화 탄화수소 쇄를 나타낸다. 알킬렌 그룹의 예로는 메틸렌, 에틸렌 및 메틸메틸렌이 포함되며, 이들 중에서 메틸렌이 바람직하다.
용어 "사이클로알킬렌"은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 2가 포화 카보사이클릭 환을 나타낸다. 사이클로알킬렌 그룹의 예로는 사이클로프로필렌 (예를 들어, 1,1-사이클로프로필렌 및 시스- 및 트랜스-1,2-사이클로프로필렌), 사이클로부틸렌 (예를 들어, 1,1-사이클로부틸렌, 시스 및 트랜스-1,2-사이클로부틸렌, 및 시스 및 트랜스-1,3-사이클로부틸렌), 사이클로펜틸렌 (예를 들어, 1,1-사이클로펜틸렌, 시스 및 트랜스-1,2-사이클로펜틸렌, 및 시스- 및 트랜스-1,3-사이클로펜틸렌) 및 사이클로헥실렌 (예를 들어, 1,1-사이클로헥실렌, 시스- 및 트랜스-1,2-사이클로헥실렌, 시스- 및 트랜스-사이클로헥실렌)이 포함된다. 바람직한 예로는 사이클로부틸렌 및 사이클로헥실렌, 더욱 바람직하게는 사이클로부틸렌, 더 더욱 바람직하게는 1,3-사이클로부틸렌, 가장 바람직하게는 트랜스-1,3-사이클로부틸렌이 포함된다.
용어 "알킬"은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 일가의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 탄화수소 쇄를 나타낸다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. 바람직한 예로는 메틸 및 에틸, 특히 메틸이 포함된다.
사이클로알킬렌 그룹은 C1 -4 알킬 그룹에 의해서 임의로 치환된다. 바람직하게는, 알킬 치환체는 존재하는 경우에 메틸 또는 에틸 그룹, 더욱 바람직하게는 메틸 그룹이다. 알킬 치환체는 존재하는 경우에 환 상의 어떤 위치에라도 존재하며, 바람직하게는 1-위치 (즉, 카복실산 그룹과 같은 위치)에 존재한다.
바람직하게는, m은 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 1이다.
바람직하게는, X는 O 또는 N-CN, 더욱 바람직하게는 O이다.
바람직하게는, R은 F 또는 Cl, 더욱 바람직하게는 Cl이다.
바람직하게는, A는 메틸 그룹에 의해서 임의로 치환된 사이클로부틸렌 또는 사이클로헥실렌 그룹이다. 더욱 바람직하게는, A는 사이클로부틸렌 그룹이다. 더 더욱 바람직하게는, A는 1,3-사이클로부틸렌 그룹, 특히 트랜스-1,3-사이클로부틸렌 그룹이다.
바람직하게는, B는 단일 결합 또는 메틸렌 그룹이다. 더욱 바람직하게는, B는 단일 결합이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 다음의 화합물들로부터 선택된다:
시스-3-[(8'-클로로-2'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-5'-일)옥시]사이클로부탄카복실산; 트랜스-3-[(8'-클로로-2'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-5'-일)옥시]사이클로부탄카복실산; 3-[(8'-플루오로-2'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-5'-일)옥시메틸]사이클로부탄카복실산; 트랜스-3-[(8'-시아노-2'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-5'-일)옥시]사이클로부탄카복실산; 1-[(8'-플루오로-2'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헥산-1,4'-퀴나졸린]-5'-일)옥시메틸]사이클로부탄카복실산; 트랜스-3-[(8'-클로로-2'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로헵틸-1,4'-퀴나졸린]-5'-일)옥시]사이클로부탄카복실산; 및 트랜스-3-[(8'-클로로-2'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로펜틸-1,4'-퀴나졸린]-5'-일)옥시]사이클로부탄카복실산; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체 또는 프로드럭.
상기 화합물의 제조는 US 2007/0129388 및 WO 2007/063391에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 본 발명에 분명하게 참고로 포함되어 있는 문헌 [Kadoshima-Yamaoka, K. et al., "ASB16165, a novel inhibitor for phosphodiesterase 7A (PDE7A), suppresses IL-12-induced IFN-g production by mouse activated T lymphocytes", Immunology Letters 122:193-197, 2009]에 기술된 화합물 ASB16165 (1-사이클로헥실-N-[6-(4-하이드록시-1-피페리디닐)-3-피리디닐]-3-메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-카복사미드 모노하이드레이트)을 포함한다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 45]
Figure pct00159
상기 화합물을 제조하는 방법은 WO 2006/004040에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 문헌 [Yamamoto, S. et al., "The effects of a novel phosphodiesterase 7A and -4 dual inhibitor, YM-393059, on T-cell-related cytokine production in vitro and in vivo", European Journal of Pharmacology 541:106-114, 2006]에 기술된 화합물 YM-393059 ((±)-N-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-4-[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-1-일]벤젠설폰아미드 디푸마레이트)를 포함한다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 46]
Figure pct00160
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 문헌 [Martinez et al., "Benzyl derivatives of 2,1,3-benzo- and benzothieno 3,2-aathiadiazine 2,2-dioxides: first phosphodiesterase 7 inhibitor", J. Med . Chem . 43:683-689, 2000]에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 다음의 화합물들을 포함한다:
1-[(4-메톡시페닐)카보닐메틸]벤조티에노-[3,2-a]-1,2,6-티아디아진-493H)-온 2,2-디옥사이드; 및 1-[(3,4-디클로로페닐)-메틸]-2,1,3-벤조티아디아진-4(3H)-온 2,2-디옥사이드.
상기 화합물의 제조는 문헌 [J. Med . Chem . 43:683-689, 2000]에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 문헌 [Castro, A. et al., "CODES, a novel procedure for ligand-based virtual screening: PDE7 inhibitors as an application example", J. Med . Chem . 43:1349-1359, 2008]에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제에는 다음의 화합물들이 포함된다:
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 47]
Figure pct00168
[화학식 48]
Figure pct00169
[화학식 49]
Figure pct00170
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
X는 O 또는 S이고,
R은 H, Ph, 4-OMePh, 2,6-디FPh, 2,3,4-트리FPh, 2-BrPh, Bn, 나프틸 또는 Me이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제에는 다음의 화합물들이 포함된다:
5.2.4. 3-(2,3,4-트리플루오로페닐)-2-티옥소-(1H)-퀴나졸린-4-온;
5.3.2. 3-페닐-2-티옥소-(1H)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
5.3.3. 3-(2,6-디플루오로페닐)-2-티옥소-(1H)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온; 및
5.4.2. 3-(2,6-디플루오로페닐-2-티옥소-(1H)-벤조[4,5]-티에노[3,2-d]-피리미딘-4-온.
상기 화합물의 제조는 문헌 [J. Med . Chem . 43:1349-1359, 2008]에 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 문헌 [Yang, G. et al., "Phosphodiesterase 7A-deficient mice have functional T cells", J. Immunoi 171:6414-6420, 2003]에 기술된 바와 같은 BMS-586353을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 각각 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 문헌 [Pitts, W.J. et al., "Identification of purine inhibitors of phosphodiesterase 7 (PDE7)", Bioorg . Med . Chem . Lett . 14:2955-2958, 2004; 및 Kempson, J. et al., "Fused pyrimidine based inhibitors of phosphodiesterase 7 (PDE7): synthesis and initial structure-activity relationship", Bioorg . Med . Chem . Lett . 15:1829-1833, 2005]에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 50]
Figure pct00171
상기 화합물에 대한 치환체는 다음과 같이 정의된다:
R1은
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
또는
Figure pct00180
이고;
R2는
Figure pct00181
Figure pct00182
또는
Figure pct00183
이며;
여기에서 에틸 그룹은 7 또는 9 위치에 부착될 수 있다.
관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00184
및
Figure pct00185
또 다른 관련된 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00186
여기에서,
X는 CH2, CH2CH2 또는 OCH2이며;
Ar은
Figure pct00187
Figure pct00188
또는
Figure pct00189
이고;
NRR'는
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
또는
Figure pct00193
이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제는 온전히 본 발명에 분명하게 참고로 포함된 문헌 [Kang, N.S. et al., "Docking and 3-D QSAR studies of dual PDE4-PDE7 inhibitors", Molecular Simulation 33:1109-1117, 2007]에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물들로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제제에는 다음의 화합물들이 포함된다:
[화학식 51]
Figure pct00194
[화학식 52]
Figure pct00195
[화학식 53]
Figure pct00196
상기 화합물을 제조하는 방법은 문헌 [Molecular Simulation 33:1109-1117, 2007]에 기술되어 있다.
폴리펩타이드 또는 펩타이드 억제제
일부의 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7 활성을 억제하는 분리된 천연 펩타이드 억제제 및 합성 펩타이드 억제제를 포함한 분리된 PDE7 폴리펩타이드 또는 펩타이드 억제제를 포함한다. 본 발명에서 사용된 것으로서 용어 "분리된 PDE7 폴리펩타이드 또는 펩타이드 억제제"는 PDE7에 결합하고, 기질에 대한 결합에 관해서 PDE7과 경쟁하고/하거나, PDE7과 상호작용하여 cAMP의 PDE7-의존성 분해를 억제함으로써 cAMP의 PDE7 의존성 분해를 억제하는 것으로서, 실질적으로 순수하며, 본질적으로 그들의 목적하는 용도에 적절하고 실제적인 정도까지 자연에서 이들이 함께 존재할 수 있는 다른 물질을 함유하지 않는 폴리펩타이드 또는 펩타이드를 나타낸다.
펩타이드 억제제는 단백질-단백질 상호작용 및 촉매 부위를 저해하기 위해서 생체내에서 성공적으로 사용되어 왔다. 예를 들어, LFA-1과 구조적으로 관련된 부착 분자에 대한 펩타이드 억제제는 최근에 혈액응고장애에 있어서의 임상적 용도로 승인되었다 [Ohman, E.M., et al., European Heart J. 16:50-55, 1995]. 인테그린-의존성 부착을 방지하거나 저해하는 짧은 선형 펩타이드 (<30 아미노산)이 보고되었다 [Murayama, O., et al., J. Biochem , 120:445-51, 1996]. 길이가 25 내지 200 아미노산 잔기의 범위인 더 긴 펩타이드도 또한 인테그린-의존성 부착을 차단하는데 성공적으로 사용되었다 [Zhang, L., et al., J. Biol . Chem . 271(47):29953-57, 1996]. 일반적으로, 더 긴 펩타이드 억제제는 짧은 펩타이드보다 더 큰 친화성 및/또는 더 느린 오프율 (off-rate)을 가지며, 따라서 더 강력한 억제제일 수 있다. 사이클릭 펩타이드 억제제는 또한, 인간 염증성 질환의 치료를 위한 생체내 인테그린의 효과적인 억제제인 것으로 나타났다 [Jackson, D.Y., et al., J. Med . Chem . 40:3359-68, 1997]. 사이클릭 펩타이드를 생산하는 한가지 방법은 펩타이드의 말단 아미노산이 시스테인이어서 펩타이드가 말단 아미노산들 사이의 디설파이드 결합에 의해 사이클릭 형태로 존재하도록 하며, 조혈성 신생물의 치료를 위한 생체내 친화성 및 반감기를 개선시키는 것으로 나타난 펩타이드의 합성을 수반한다 [예를 들어, 미국 특허 제6,649,592호 (Larson)].
합성 PDE7 펩타이드 억제제
본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제성 펩타이드는 PDE7의 촉매적 영역과 같은 PDE7 효소 활성에 중요한 표적 부분을 모사한 아미노산 서열로 예시된다. PDE7A 및 PDE7B는 촉매적 영역에서 70%의 동일성을 갖는다 [Hetman, J.M., et al., PNAS 97(1):472-476, 2000]. PDE7A1의 촉매적 영역은 SEQ ID NO:2의 아미노산 잔기 185 내지 456이다. PDE7A2의 촉매적 영역은 SEQ ID NO:4의 아미노산 잔기 211 내지 424이다. PDEB의 촉매적 영역은 SEQ ID NO:6의 아미노산 잔기 172 내지 420이다. 본 발명의 방법을 실행하는데 유용한 억제성 펩타이드는 크기가 약 5 개의 아미노산 내지 약 250 개의 아미노산의 범위이다. PDE7 촉매적 부분의 분자 구조를 모사하고, PDE7의 효소 활성을 억제하는 펩타이드를 생성시키고 선별하기 위하여 분자 모델링 및 합리적 분자 디자인을 사용할 수도 있다. 모델링에 사용된 분자 구조는 항-PDE7 모노클로날 항체의 CDR 부분을 포함한다. 특별한 표적에 결합하는 펩타이드를 확인하는 방법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있다. 예를 들어, 분자 각인 (imprinting)이 특별한 분자에 결합하는 펩타이드와 같은 거대분자 구조의 새로운 구성을 위해서 사용될 수 있다 [참조: 예를 들어, Shea, K.J., "Molecular Imprinting of Synthetic Network Polymers: The De Novo Synthesis of Macromolecular Binding and Catalytic Sites", TRIP 2(5), 1994].
설명적인 예로서, PDE7 결합성 펩타이드의 모사체를 제조하는 한가지 방법은 다음과 같다. PDE7 억제를 나타내는 항-PDE7 항체의 결합성 부분의 기능적 모노머 (주형)를 중합시킨다. 그 후, 주형을 제거하고, 이어서 주형에 의해서 남겨진 공극 (void) 내에 제2 클래스의 모노머를 중합시켜 주형과 유사한 하나 또는 그 이상의 바람직한 특성을 나타내는 새로운 분자를 제공한다. 이러한 방식으로 펩타이드를 제조하는 것 이외에도, 폴리사카라이드, 뉴클레오사이드, 약물, 핵단백질, 지단백질, 탄수화물, 당단백질, 스테로이드, 지질 및 그 밖의 다른 생물학적 활성 물질과 같은 PDE7 억제제인 그 밖의 다른 PDE7 결합성 분자를 또한 제조할 수도 있다. 이들은 전형적으로 기능적 모노머의 유리 래디칼 중합반응에 의해서 제조되어 비생물분해성 골격을 갖는 화합물을 제공하기 때문에, 이 방법은 그들의 천연 대응물보다 더 안정한 광범한 종류의 생물학적 모사체를 디자인하는데 유용하다.
PDE7 억제성 펩타이드는 메리필드 (Merrifield) [J. Amer . Chem . Soc . 85:2149-2154, 1963]에 의해서 최초로 기술된 고체-상 합성기술과 같은 본 기술분야에서 잘 알려진 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 자동화 합성은 예를 들어, 제조자에 의해서 제공된 설명서에 따라 어플라이드 바이오시스템스 431A 펩타이드 합성기 (Applied Biosystems 431A Peptide Synthesizer (Foster City, Calif.)]를 사용하여 달성될 수 있다. 그 밖의 다른 기술은 예를 들어, 문헌 [Bodanszky, M., et al., Peptide Synthesis, second edition, John Wiley & Sons, 1976]뿐만 아니라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 다른 참고자료에서 찾을 수 있다.
후보 PDE7 억제성 펩타이드는 예를 들어, PDE7 포스포디에스테라제 시험을 포함한 몇 가지 시험방법 중의 하나에서 PDE7 억제제로서 작용하는 능력에 대해서 시험할 수 있다.
PDE7 의 발현 억제제
본 발명의 방법의 일부의 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7-의존성 cAMP 분해를 억제할 수 있는 PDE7 발현 억제제이다 (PDE7A, PDE7B, 또는 둘 다). 본 발명의 구체예를 실행함에 있어서, 대표적인 PDE7 발현 억제제에는 PDE7 안티센스 핵산 분자 (예를 들어, 안티센스 mRNA, 안티센스 DNA, 또는 안티센스 올리고뉴클레오타이드), PDE7 리보자임, 및 PDE7 RNAi 분자가 포함된다.
안티센스 RNA 및 DNA 분자는 PDE7 mRNA에 하이브리드화하고, PDE7 단백질의 해독을 방지함으로써 PDE7 mRNA의 해독을 직접적으로 차단하는 작용을 한다. 안티센스 핵산 분자는 이것이 PDE7의 발현을 저해할 수 있다면 다수의 상이한 방식으로 구성될 수 있다. 예를 들어, 안티센스 핵산 분자는 PDE7A1 cDNA (SEQ ID NO:1), PDE7A2 cDNA (SEQ ID NO:3) 또는 PDE7B cDNA (SEQ ID NO:5)의 코드화 부분 (또는 그의 일부분)을 전사를 위한 그의 정상 배향에 대해 반전시켜 그의 보체의 전사가 일어나도록 함으로써 구성될 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 디자인하고 투여하는 방법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 각각 이에 의해서 참고로 포함되어 있는 문헌 [Mautino et al., Hum Gene Ther 13:1027-37, 2002; 및 Pachori et al., Hypertension 39:369-75, 2002]]에 기술되어 있다.
안티센스 핵산 분자는 통상적으로 표적 유전자 또는 유전자들의 적어도 일부분과 실질적으로 동일하다. 그러나, 핵산은 발현을 억제하기 위해서 완전히 동일할 필요는 없다. 일반적으로, 더 짧은 안티센스 핵산 분자의 사용을 보상하기 위해서 더 큰 상동성이 사용될 수 있다. 최소의 동일성 퍼센트는 전형적으로 65% 이상이지만, 더 큰 동일성 퍼센트는 내인성 서열의 발현의 더 효과적인 억제를 나타낼 수 있다. 약 95% 내지 완전한 동일성이 전형적으로 가장 바람직하지만, 약 80% 이상의 실질적으로 더 큰 동일성 퍼센트가 바람직하다.
안티센스 핵산 분자는 표적 유전자와 동일한 인트론 또는 엑손 패턴을 가질 필요는 없으며, 표적 유전자의 비-코드화 분절은 표적 유전자 발현의 안티센스 억제를 달성하는데 코드화 분절과 동등하게 효과적일 수 있다. 적어도 약 8 개 정도의 뉴클레오타이드의 DNA 서열이 안티센스 핵산 분자로 사용될 수 있지만, 더 긴 서열이 바람직하다. 본 발명에서, PDE7의 유용한 억제제의 대표적인 예는 SEQ ID NO:1에 제시된 핵산 서열로 구성된 PDE7A1 cDNA의 일부분의 보체에 대해 적어도 90% 동일한 안티센스 PDE7 핵산 분자이다. PDE7의 유용한 억제제의 또 다른 대표적인 예는 SEQ ID NO:3에 제시된 핵산 서열로 구성된 PDE7A2 cDNA의 일부분의 보체에 대해 적어도 90% 동일한 안티센스 PDE7 핵산 분자이다. PDE7의 유용한 억제제의 또 다른 대표적인 예는 SEQ ID NO:5에 제시된 핵산 서열로 구성된 PDE7B cDNA의 일부분의 보체에 대해 적어도 90% 동일한 안티센스 PDE7 핵산 분자이다.
PDE7 mRNA를 결합시키는 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 표적화는 PDE7 단백질 합성의 레벨을 감소시키기 위해서 사용될 수 있는 또 다른 기전이다. 예를 들어, 폴리갈락투로나제 및 무스카린 타입 2 아세틸콜린 수용체의 합성은 그들 각각의 mRNA 서열로 유도되는 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 의해서 억제된다 [미국 특허 제5,739,119 호 (Cheng) 및 미국 특허 제5,759,829호 (Shewmaker)]. 또한, 안티센스 억제의 예는 핵단백질 사이클린, 다중 약물 저항성 유전자 (MDG1), ICAM-1, E-셀렉틴, STK-1, 선조 GABAA 수용체 및 인간 EGF에 의해서 입증되었다 [참조: 예를 들어, 미국 특허 제5,801,154호 (Baracchini); 미국 특허 제5,789,573호 (Baker); 미국 특허 제5,718,709호 (Considine); 및 미국 특허 제5,610,288호 (Reubensterin)].
어떤 올리고뉴클레오타이드가 본 발명에서 유용한지 통상적으로 숙련된 전문가가 결정할 수 있도록 하며, 전사물 내의 서열의 접근성에 대한 지표로서 Rnase H 분해를 사용하여 표적 mRNA 내의 적합한 부위에 대해 프로브화하는 것을 포함하는 시스템이 보고되었다 [Scherr, M., et al., Nucleic Acids Res . 26:5079-5085, 1998; Lloyd, et al., Nucleic Acids Res . 29:3665-3673, 2001]. PDE7 전사물의 특정한 부분에 대해서 상보적인 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 혼합물을 PDE7을 발현하는 세포 추출물에 첨가하고, RNAseH 취약 부위를 생성시키기 위해서 하이브리드화시킨다. 이 방법을 숙주 세포 내의 표적 mRNA에 대한 특이적 결합을 감소시키거나 방해할 수 있는 다이머, 헤어핀 또는 다른 이차 구조를 형성하는 그들의 상대적 능력에 근거하여 안티센스 조성을 위한 최적 서열 선택을 예견할 수 있는 컴퓨터-보조 서열 선택과 조합시킬 수 있다. 이들 이차 구조 분석 및 표적 부위 선택 문제는 올리고 (OLIGO) 프라이머 분석 소프트웨어 [Rychlik, I., 1997] 및 BLASTN 2.0.5 알고리즘 소프트웨어 [Altschul, S.F., et al., Nucl . Acids Res . 25:3389-3402, 1997]를 사용하여 수행될 수 있다. 표적 서열 쪽으로 유도되는 안티센스 화합물은 바람직하게는 약 8 개 내지 약 50 개의 뉴클레오타이드 길이를 포함한다. 약 9 개 내지 약 13 개 정도의 뉴클레오타이드를 포함하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 특히 바람직하다. 본 발명자들은 9 내지 35 개의 뉴클레오타이드 (즉, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 또는 35 개 등의 염기 길이를 갖는 것) 범위의 모든 올리고뉴클레오타이드 조성물이 본 발명의 안티센스 올리고뉴클레오타이드-기본 방법의 실행에 매우 바람직한 것으로 생각한다. PDE7 mRNA의 매우 바람직한 표적 부분은 AUG 해독 개시 코돈에 또는 그에 근접하여 있는 것, 및 mRNA의 5' 부분, 예를 들어, PDE7 유전자 뉴클레오타이드 서열 (SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:5)의 0 내지 +10 부분 사이에 대해 실질적으로 상보적인 서열이다.
본 발명에서 사용된 것으로서 용어 "올리고뉴클레오타이드"는 리보핵산 (RNA) 또는 데옥시리보핵산 (DNA) 또는 이들의 혼합물의 올리고머 또는 폴리머를 나타낸다. 이 용어는 또한, 천연적으로 존재하는 뉴클레오타이드, 당 및 공유적 뉴클레오사이드간 (골격) 결합으로 구성된 이들 올리고핵염기 (oligonucleobase)뿐만 아니라 비-천연적으로 존재하는 변형을 갖는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 이들 변형은 감소된 독성 특성, 뉴클레아제 분해에 대한 증가된 안정성 및 증진된 세포 흡수와 같은, 천연적으로 존재하는 올리고뉴클레오타이드에 의해서는 제공되지 않는 특정의 바람직한 특성의 도입을 허용한다. 예시적 구체예에서, 본 발명의 안티센스 화합물은 포스페이트 치환체가 포스포로티오에이트에 의해서 대체된 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 수명을 연장시키는 포스포디에스테르 골격의 변형에 의해서 순수 DNA와는 상이하다. 마찬가지로, 올리고뉴클레오타이드의 하나 또는 두 개의 말단은 핵산의 스트랜드 내의 인접한 염기쌍 사이에 삽입하는 하나 또는 그 이상의 아크리딘 유도체에 의해서 치환될 수 있다.
안티센스에 대한 또 다른 대안은 "RNA 간섭" (RNAi)의 사용이다. 이중-스트랜드 RNAs (dsRNAs)는 포유동물 생체내에서 유전자 침묵을 유발할 수 있다. RNAi 및 공동-억제의 천연적 기능은 활성화되는 경우에 비정상적인 RNA 또는 dsRNA를 생산하는 레트로트랜스포손 (retrotransposon) 및 바이러스와 같은 이동성 유전적 요소에 의한 침입에 대한 게놈의 보호인 것으로 보인다 [참조: 예를 들어, Jensen, J., et al., Nat . Genet . 21:209-12, 1999]. 이중-스트랜드 RNA 분자는 이중-스트랜드 RNA 분자를 형성할 수 있으며, 각각 약 19 내지 25 (예를 들어, 19-23 뉴클레오타이드)의 길이를 갖는 2 개의 RNA 스트랜드를 합성함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법에서 유용한 dsRNA 분자는 SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:5 및 그의 보체 중의 적어도 하나의 일부분에 상응하는 RNA를 포함할 수 있다. 바람직하게는, RNA의 적어도 하나의 스트랜드는 1-5 뉴클레오타이드로부터 3' 오버행 (overhang)을 갖는다. 합성된 RNA 스트랜드를 이중-스트랜드 분자를 형성하는 조건 하에서 결합시킨다. RNA 서열은 25 뉴클레오타이드 또는 그 미만의 총 길이로 SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:3 또는 SEQ ID NO:5의 적어도 8 뉴클레오타이드 부분을 포함할 수 있다. 소정의 표적에 대한 siRNA 서열의 디자인은 본 기술분야에서 전문가의 통상적인 기술의 범위에 있다. siRNA 서열을 디자인하고, 발현의 적어도 70% 녹다운을 보장하는 상업적 서비스를 이용할 수 있다 (Qiagen, Valencia, CA). 예시적인 PDE7 shRNAs 및 siRNAs는 Sigma-Aldrich Company로부터 상업적으로 입수할 수 있다 (product # SHDNA_-NM_002603; SASI_Hs01_00183420 내지 SASI_Hs01_00010490).
dsRNA는 약제학적 조성물로 투여되고, 공지의 방법에 의해서 수행될 수 있으며, 여기에서 핵산은 원하는 표적 세포 내로 도입된다. 통상적으로 사용되는 유전자 전달방법은 칼슘 포스페이트, DEAE-덱스트란, 전기천공, 미세주입 (microinjection) 및 바이러스 방법을 포함한다. 이러한 방법들은 문헌 [Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., 1993]에 교시되어 있다. 치료학적 핵산 분자는 혈뇌 장벽을 가로지르도록 변형될 수 있다. 예를 들어, i.c.v. 투여에 의해서 제공된 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 아베타 (Abeta) 중간 부분 쪽으로 유도되는 포스포로티오에이트 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 알츠하이머 마우스 모델에서 학습 및 기억 결핍을 반전시킬 수 있는 것으로 입증되었다 [Banks W.A. et al., Journal of Pharm . and Exp . Therapeutics, 297(3):1113-1121, 2001].
리보자임
일부의 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A, PDE7B 또는 둘 다와 같은 표적 PDE7의 mRNA를 특이적으로 분해하는 리보자임이다. PDE7을 표적으로 하는 리보자임은 PDE7의 양 및/또는 생물학적 활성을 감소시키는 PDE7 억제제로 이용될 수 있다. 리보자임은 리보자임의 서열에 대해서 완전히 또는 부분적으로 상동성인 서열을 갖는 핵산 분자를 분해할 수 있는 촉매적 RNA 분자이다. 표적 RNA와 특이적으로 짝을 이루고, 특정의 위치에서 포스포디에스테르 골격을 분해시킴으로써 표적 RNA를 기능적으로 불활성화시키는 RNA 리보자임을 코드화한 리보자임 이식유전자를 디자인할 수 있다. 이러한 분해를 수행함에 있어서, 리보자임은 그 자체가 변화되지 않으며, 따라서 재순환하여 다른 분자를 분해시킬 수 있다. 안티센스 RNAs 내에 리보자임 서열을 포함시키는 것은 그들에게 RNA-분해 활성을 부여함으로써 안티센스 구조물의 활성을 증가시킨다.
본 발명의 방법에서 유용한 리보자임은 전형적으로, 표적 PDE7 mRNA의 적어도 일부분에 대해 뉴클레오타이드 서열에서 상보적인 적어도 약 9 개의 뉴클레오타이드의 하이브리드화 부분, 및 표적 PDE7 mRNA를 분해시키는데 적합한 촉매적 부분을 포함한다 [참조: 일반적으로, 유럽 특허 제0 321 201호; WO 88/04300; Haseloff, J., et al., Nature 334:585-591, 1988; Fedor, M.J., et al., Proc . Natl. Acad . Sci . USA 87:1668-1672, 1990; Cech, T.R., et al., Ann . Rev . Biochem. 55:599-629, 1986].
리보자임은 리보자임 서열을 통합시킨 RNA 올리고뉴클레오타이드의 형태로 세포에 대해 직접 표적화될 수 있거나, 원하는 리보자임 RNA를 코드화한 발현 벡터로서 세포 내에 도입될 수 있다. 리보자임은 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 대해서 기술된 것과 대체로 동일한 방식으로 사용 및 적용될 수 있다.
본 발명의 방법에서 유용한 안티센스 RNA 및 DNA, 리보자임 및 RNAi 분자는 DNA 및 RNA 분자의 합성을 위한 본 기술분야에서 공지된 어떤 방법에 의해서라도 제조될 수 있다. 이들에는 예를 들어, 고체상 포스포르아미다이트 화학적 합성과 같은, 본 기술분야에서 잘 알려진 올리고데옥시리보뉴클레오타이드 및 올리고리보뉴클레오타이드를 화학적으로 합성하는 기술이 포함된다. 대신으로, RNA 분자는 안티센스 RNA 분자를 코드화한 DNA 분자의 시험관내 및 생체내 전사에 의해서 생성될 수 있다. 이러한 DNA 서열은 T7 또는 SP6 폴리머라제 프로모터와 같은 적합한 RNA 폴리머라제 프로모터를 통합시킨 광범한 종류의 벡터 내에 통합시킬 수 있다. 대신으로, 사용된 프로모터에 따라 구성적으로 또는 유도적으로 안티센스 RNA를 합성하는 안티센스 cDNA 구조물은 세포 내로 안정적으로 도입될 수 있다.
DNA 분자의 잘 알려진 다양한 변형이 안정성 및 반감기를 증가시키는 수단으로 도입될 수 있다. 유용한 변형에는 분자의 5' 및/또는 3' 말단에 대한 리보뉴클레오타이드 또는 데옥시리보뉴클레오타이드의 측면 서열 (flanking sequence)의 첨가 또는 올리고데옥시리보뉴클레오타이드 골격 내에서 포스포디에스테라제 결합이 아닌 포스포로티오에이트 또는 2' O-메틸의 사용이 포함된다.
IV. 중독을 치료하는데 유용한 PDE7 억제제에 대한 선별방법
또 다른 관점에서는, 필요한 포유동물 대상체에서 중독을 치료하는데 유용한 PDE7 활성을 억제하는 약제를 확인하는 방법이 제공된다. 본 발명의 이러한 관점의 방법은 (a) 다수의 약제 각각에 대하여 PDE7 활성을 억제하는데 관한 IC50을 결정하고; (b) 다수의 약제로부터 약 1 μM 미만의 PDE7 활성을 억제하는데 관한 IC50을 갖는 약제를 선택하고; (c) 약 1 μM 미만의 PDE7 활성을 억제하는데 관한 IC50을 갖는 약제의 PDE4 활성을 억제하는데 관한 IC50을 결정하고; (d) PDE7을 억제하는데 관한 IC50의 10 배 이상의 PDE4 활성을 억제하는데 관한 IC50을 갖는 화합물을 선택함으로써 중독의 치료에 유용한 약제를 확인하고; (e) 중독의 모델 시스템에서 확인된 화합물의 활성을 평가하는 것을 포함하며, 여기에서 약 1 μM 미만의 PDE7 억제에 관한 IC50, 및 PDE7을 억제하는데 관한 IC50의 10 배 이상의 PDE4 활성을 억제하는데 관한 IC50을 가지며, 동물 모델에서 중독을 치료하는데 효과적인 것으로 결정된 약제는 포유동물 대상체에서 중독을 치료하는데 유용한 PDE7 억제제를 나타낸다.
본 발명의 방법을 실시하는데 사용될 수 있는 대표적인 약제에는 PDE7에 결합하여 PDE7의 효소 활성을 억제하는 분자 (예를 들어, PDE7에 결합하여 효소 활성을 억제하는 소분자 억제제 또는 차단성 펩타이드), 및 전사 및/또는 해독 레벨에서 PDE7의 발현을 감소시킴으로써 PDE7이 cAMP를 분해시키는 것을 방지하는 분자 (예를 들어, PDE7 안티센스 핵산 분자, PDE7 특이적 RNAi 분자 및 PDE7 리보자임)가 포함된다.
V. 일반적인 조성물 설명 및 정의
한가지 관점에서, 본 발명은 필요한 환자에게 PDE7의 효소 활성을 억제하는데 효과적인 양의 PDE7 억제제를 투여하는 것을 포함하여 중독을 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 이러한 PDE7 효소 활성의 억제는 중독의 치료에 있어서 PDE7 억제제의 작용의 주된 치료학적 모드이다. 중독은 중독제 또는 중독성 행동에 대한 중독을 포함한다. 중독제에는 정신자극제, 알콜, 오피오이드, 및 니코틴이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. PDE7 억제제를 사용하여 중독을 치료하는데 바람직한 정신자극제는 코카인 또는 메트암페타민이다. PDE7 억제제를 사용한 치료에 바람직한 중독성 행동은 폭식이다.
본 발명의 방법에서 유용한 PDE7 억제성 화학적 화합물 각각에는 모든 가능한 입체이성체 및 기하이성체가 포함된다. 상기 화합물은 라세미 화합물뿐만 아니라 광학적 활성 이성체를 포함한다. PDE7 억제제가 단일 에난티오머로서 바람직한 경우에, 이것은 최종 생성물의 분할에 의해서, 또는 이성체적으로 순수한 출발물질로부터의 입체특이적 합성 또는 키랄 보조시약의 사용에 의해서 수득될 수 있다 [예를 들어, Ma, Z., et al., Tetrahedron : Asymmetry 8(6):883-888, 1997]. 최종 생성물, 중간체 또는 출발물질의 분할은 본 기술분야에서 공지된 어떤 적합한 방법에 의해서라도 달성될 수 있다. 추가로, 화합물의 호변이성체가 존재하는 상황에서는 본 발명은 화합물의 모든 호변이성체 형태를 포함하고자 한다.
산성 부위를 함유하는 PDE7 억제제는 적합한 양이온과 함께 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 양이온에는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘) 양이온이 포함된다. 염기성 중심을 함유하는 PDE7 억제제의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 산에 의해서 형성된 산부가염이다. 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 하이드로겐 포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말리에이트, 락테이트, 시트레이트, 타르타레이트, 글루코네이트, 메탄풀고네이트, 벤젠설포네이트, 및 p-톨루엔설포네이트 염이 포함된다. 전술한 것에 비추어서, 본 명세서에 나타나는 본 발명의 방법에서 유용한 화합물에 대한 모든 언급은 PDE7 억제제뿐만 아니라 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함시키고자 한다.
본 발명의 화합물은 순수한 화학물질로 치료학적으로 투여될 수 있지만, PDE7 억제제는 약제학적 조성물 또는 제형으로 투여하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 추가로 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및 임의로 다른 치료학적 및/또는 예방적 성분과 함께 PDE7 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물 또는 제형을 제공한다. 적합한 담체는 제형의 다른 성분과 상화적이고, 그의 수용주에게 유해하지 않다. 본 발명의 화합물은 또한, 주사용 리포좀 또는 하이드로겔 시스템, 미립자, 나노입자, 또는 경구 및 비경구 송달을 위한 미셀 시스템, 또는 경구 송달을 위한 단계적 (staged) 캅셀 시스템과 같이 화합물의 지속 방출 또는 증진된 흡수 또는 활성을 제공하는 송달 시스템으로 운반될 수도 있다.
혈뇌 장벽
일부의 구체예에서, PDE7 억제제는 혈뇌 장벽을 통과하거나 우회하도록 투여된다. 바람직하게는, 치료 방법에서 투여되는 억제제, 화합물 또는 조성물은 운동장애의 치료를 허용하는데 충분한 속도 및 충분한 양으로 혈뇌 장벽을 통해서 횡단할 수 있다. 약제가 혈뇌 장벽을 통과하도록 하는 방법은 본 기술분야에서 공지되어 있으며, 약제의 크기를 최소화하고, 통과를 촉진시키는 소수성 인자를 제공하고, 혈뇌 장벽을 횡단하는 상당한 투과성을 갖는 담체 분자에 컨주게이션시키는 것을 포함한다.
일부의 구체예에서, PDE7 억제제의 유효량은 뇌 조직 내에서 제공된 PDE7 억제제의 활성에 대한 IC50 또는 그 이상의 농도를 달성하는 양이다. 일부의 구체예에서, PDE7 억제제는 PDE7A 또는 PDE7B 중의 더 큰 것을 억제하는데 관한 IC50 농도의 약 1, 1.5, 2, 2.5, 5, 10, 20 배 또는 그 이상의 피크 농도를 제공하는 투약량 및 방식으로 투여된다.
본 발명은 이제 예를 들어, 이하의 첨부된 도면을 참고하여 더 상세하게 기술될 것이다:
도 1은 랫트에 의한 코카인 자가-투여에 대한 PDE7 억제제 OMS182056의 효과를 나타낸다.
도 2는 랫트에 의한 코카인 자가-투여에 대한 PDE7 억제제 OMS181869의 효과를 나타낸다.
도 3은 랫트에 의한 코카인 자가-투여에 대한 도파민 D1 작용제 SKF82958의 효과를 나타낸다.
도 4는 랫트에 의한 코카인 프라이밍 (priming)-유도된 재발에 대한 PDE7 억제제 OMS182056의 효과를 나타낸다.
도 5는 랫트에 의한 코카인 프라이밍-유도된 재발에 대한 도파민 D1 작용제 SKF82958의 효과를 나타낸다.
도 6은 랫트에 의한 비-강화된 레버-프레스 반응 (non-reinforced lever-press response)에 대한 PDE7 억제제 OMS182056의 효과를 나타낸다.
도 7은 랫트에 의한 비-강화된 레버-프레스 반응에 대한 도파민 D1 작용제 SKF82958의 효과를 나타낸다.
도 8은 코카인 중독 후 소거 (extinction)의 제1일에 랫트에 의한 레버-프레스 반응에 대한 PDE7 억제제 OMS182056이 효과를 나타낸다.
도 9는 랫트에 의한 요힘빈-유도된 재발에 대한 PDE7 억제제 OMS182056의 효과를 나타낸다.
도 10은 랫트에 의한 요힘빈-유도된 재발에 대한 PDE7 억제제 OMS182401의 효과를 나타낸다.
도 11운 랫트에 의한 신호 (cue)-유도된 재발에 대한 PDE7 억제제 OMS182056의 효과를 나타낸다.
도 12a-12d는 랫트에 의한 스트레스-유도 폭식에 대한 PDE7 억제제 OMS182401의 효과를 나타낸다. 도 12a는 스트레스를 받지 않거나 식이 제한에 적용되지 않은 대조 동물에 대한 결과를 나타낸다. 도 12b는 스트레스를 받지 않고 식이 제한에 적용된 실험 동물에 대한 결과를 나타낸다. 도 12c는 스트레스를 받고 식이 제한에 적용되지 않은 실험 동물에 대한 결과를 나타낸다. 도 12d는 스트레스를 받고 식이 제한에 적용된 실험 동물에 대한 결과를 나타낸다.
도 13은 랫트에 의한 신호-유도된 재발에 대한 PDE7 억제제 OMS182401의 효과를 나타낸다.
도 14는 랫트에서 코카인 자가-투여에 대한 PDE7 억제제 OMS182401의 만성적 효과를 나타낸다.
도 15는 단기 접근 모델을 사용한 랫트에서 니코틴 자가-투여에 대한 PDE7 억제제 OMS182401의 효과를 나타낸다.
도 16은 장기 접근 모델을 사용한 랫트에서 니코틴 자가-투여에 대한 PDE7 억제제 OMS182401의 효과를 나타낸다.
도 17은 니코틴 자가-투여의 소거 제1일에 PDE7 억제제 OMS182401의 효과를 나타낸다.
도 18은 니코틴을 찾는 행동의 신호-유도된 복귀에 대한 PDE7 억제제 OMS182401의 효과를 나타낸다.
도 19는 니코틴을 찾는 행동의 요힘빈-유도된 복귀에 대한 PDE7 억제제 OMS182401의 효과를 나타낸다.
도 20은 단기 접근 모델을 사용한 랫트에서 니코틴 자가-투여에 대한 PDE7 억제제 OMS182399의 효과를 나타낸다.
트레스 인자로서 α2- 아드레날린 작용성 길항제인 요힘빈을 사용한 랫트 모델에서 입증되었다. 요힘빈은 약물학적 스트레스 인자로 작용하며, 니코틴 탐색에 대한 재발을 촉진시킨다. OMS182401은 니코틴-탐색 행동에 대한 그의 효과에 대해서 시험하였다. 랫트는 니코틴 자가-투여의 안정한 비율까지 훈련시켰다. 활성 레버는 어떤 강화된 보상 (소거)과도 연관되지 않았으며, "활성" 레버 프레싱의 비율은 몇 세션에 걸쳐서 쇠퇴하였다. 레버-프레스 비율이 안정한 비율의 20% 미만으로 쇠퇴하면, 동물에게 1.25 ㎎/㎏ 요힘빈을 비히클 또는 시험 화합물과 함께 i.p.로 주사하였다. 활성 레버에서의 총 반응은 요힘빈 투여 후의 처음 한 시간 중에 계수하였다. 결과는 도 19에 나타내었다. OMS182401에 의한 PDE7 억제는 대상 동물에 의한 니코틴 탐색에 대한 스트레스-유도된 재발을 감소시켰다. 불활성 레버 반응은 요힘빈 또는 OMS182401의 투여에 의해서 영향을 받지 않았다.
예시적인 구체예가 설명되고 기술되었지만, 본 발명의 정신 및 범주를 벗어나지 않는 다양한 변화가 본 발명에서 이루어질 수 있다는 것은 인정될 것이다.
<110> Omeros Corporation <120> TREATMENT OF ADDICTION AND IMPULSE-CONTROL DISORDERS USING PDE7 INHIBITORS <130> IPA130430 <150> 61/411,431 <151> 2010-11-08 <150> 61/411,437 <151> 2010-11-08 <150> 61/482,944 <151> 2011-05-05 <160> 6 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 1739 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (157)..(1527) <400> 1 ggggatcact gttggaaggc agctgcttga ggtccaaggc agtcagtgtc ccctctcttt 60 tgcctcggga cagctggtat ttatcagact cctaagaagt tttccttgct ccctagtaga 120 agagagagat tatgcagcgg gcttttgatt gatcca atg gga att aca ttg atc 174 Met Gly Ile Thr Leu Ile 1 5 tgg tgt ctg gcc ttg gtt ctt atc aag tgg atc acc tct aag agg cgt 222 Trp Cys Leu Ala Leu Val Leu Ile Lys Trp Ile Thr Ser Lys Arg Arg 10 15 20 gga gct att tcc tat gac agt tct gat cag act gca tta tac att cgt 270 Gly Ala Ile Ser Tyr Asp Ser Ser Asp Gln Thr Ala Leu Tyr Ile Arg 25 30 35 atg cta gga gat gta cgt gta agg agc cga gca gga ttt gaa tca gaa 318 Met Leu Gly Asp Val Arg Val Arg Ser Arg Ala Gly Phe Glu Ser Glu 40 45 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Ala 210 215 220 Thr His Asp Leu Asp His Pro Gly Val Asn Gln Pro Phe Leu Ile Lys 225 230 235 240 Thr Asn His Tyr Leu Ala Thr Leu Tyr Lys Asn Thr Ser Val Leu Glu 245 250 255 Asn His His Trp Arg Ser Ala Val Gly Leu Leu Arg Glu Ser Gly Leu 260 265 270 Phe Ser His Leu Pro Leu Glu Ser Arg Gln Gln Met Glu Thr Gln Ile 275 280 285 Gly Ala Leu Ile Leu Ala Thr Asp Ile Ser Arg Gln Asn Glu Tyr Leu 290 295 300 Ser Leu Phe Arg Ser His Leu Asp Arg Gly Asp Leu Cys Leu Glu Asp 305 310 315 320 Thr Arg His Arg His Leu Val Leu Gln Met Ala Leu Lys Cys Ala Asp 325 330 335 Ile Cys Asn Pro Cys Arg Thr Trp Glu Leu Ser Lys Gln Trp Ser Glu 340 345 350 Lys Val Thr Glu Glu Phe Phe His Gln Gly Asp Ile Glu Lys Lys Tyr 355 360 365 His Leu Gly Val Ser Pro Leu Cys Asp Arg His Thr Glu Ser Ile Ala 370 375 380 Asn Ile Gln Ile Gly Phe Met Thr Tyr Leu Val Glu Pro Leu Phe Thr 385 390 395 400 Glu Trp Ala Arg Phe Ser Asn Thr Arg Leu Ser Gln Thr Met Leu Gly 405 410 415 His Val Gly Leu Asn Lys Ala Ser Trp Lys Gly Leu Gln Arg Glu Gln 420 425 430 Ser Ser Ser Glu Asp Thr Asp Ala Ala Phe Glu Leu Asn Ser Gln Leu 435 440 445 Leu Pro Gln Glu Asn Arg Leu Ser 450 455 <210> 3 <211> 2990 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1)..(1275) <400> 3 atg gaa gtg tgt tac cag ctg ccg gta ctg ccc ctg gac agg ccg gtc 48 Met Glu Val Cys Tyr Gln Leu Pro Val Leu Pro Leu Asp Arg Pro Val 1 5 10 15 ccc cag cac gtc ctc agc cgc cga gga gcc atc agc ttc agc tcc agc 96 Pro Gln His Val Leu Ser Arg Arg Gly Ala Ile Ser Phe Ser Ser Ser 20 25 30 tcc gct ctc ttc ggc tgc ccc aat ccc cgg cag ctc tct cag agg cgt 144 Ser Ala Leu Phe Gly Cys Pro Asn Pro Arg Gln Leu Ser Gln Arg Arg 35 40 45 gga gct att tcc tat gac agt tct gat cag act gca tta tac att cgt 192 Gly Ala Ile Ser Tyr Asp Ser Ser Asp Gln Thr Ala Leu Tyr Ile Arg 50 55 60 atg cta gga gat gta cgt gta agg agc cga gca gga ttt gaa tca gaa 240 Met Leu Gly Asp Val Arg Val Arg Ser Arg Ala Gly Phe Glu Ser Glu 65 70 75 80 aga aga ggt tct cac cca tat att gat ttt cgt att ttc cac tct caa 288 Arg Arg Gly Ser His Pro Tyr Ile Asp Phe Arg Ile Phe His Ser Gln 85 90 95 tct gaa att gaa gtg tct gtc tct gca agg aat atc aga agg cta cta 336 Ser Glu Ile Glu Val Ser Val Ser Ala Arg Asn Ile Arg Arg Leu Leu 100 105 110 agt ttc cag cga tat ctt aga tct tca cgc ttt ttt cgt ggt act gcg 384 Ser Phe Gln Arg Tyr Leu Arg Ser Ser Arg Phe Phe Arg Gly Thr Ala 115 120 125 gtt tca aat tcc cta aac att tta gat gat gat tat aat gga caa gcc 432 Val Ser Asn Ser Leu Asn Ile Leu Asp Asp Asp Tyr Asn Gly Gln Ala 130 135 140 aag tgt atg ctg gaa aaa gtt gga aat tgg aat ttt gat atc ttt cta 480 Lys Cys Met Leu Glu Lys Val Gly Asn Trp Asn Phe Asp Ile Phe Leu 145 150 155 160 ttt gat aga cta aca aat gga aat agt cta gta agc tta acc ttt cat 528 Phe Asp Arg Leu Thr Asn Gly Asn Ser Leu Val Ser Leu Thr Phe His 165 170 175 tta ttt agt ctt cat gga tta att gag tac ttc cat tta gat atg atg 576 Leu Phe Ser Leu His Gly Leu Ile Glu Tyr Phe His Leu Asp Met Met 180 185 190 aaa ctt cgt aga ttt tta gtt atg att caa gaa gat tac cac agt caa 624 Lys Leu Arg Arg Phe Leu Val Met Ile Gln Glu Asp Tyr His Ser Gln 195 200 205 aat cct tac cat aac gca gtc cac gct gcg gat gtt act cag gcc atg 672 Asn Pro Tyr His Asn Ala Val His Ala Ala Asp Val Thr Gln Ala Met 210 215 220 cac tgt tac tta aag gaa cct aag ctt gcc aat tct gta act cct tgg 720 His Cys Tyr Leu Lys Glu Pro Lys Leu Ala Asn Ser Val Thr Pro Trp 225 230 235 240 gat atc ttg ctg agc tta att gca gct gcc act cat gat ctg gat cat 768 Asp Ile Leu Leu Ser Leu Ile Ala Ala Ala Thr His Asp Leu Asp His 245 250 255 cca ggt gtt aat caa cct ttc ctt att aaa act aac cat tac ttg gca 816 Pro Gly Val Asn Gln Pro Phe Leu Ile Lys Thr Asn His Tyr Leu Ala 260 265 270 act tta tac aag aat acc tca gta ctg gaa aat cac cac tgg aga tct 864 Thr Leu Tyr Lys Asn Thr Ser Val Leu Glu Asn His His Trp Arg Ser 275 280 285 gca gtg ggc tta ttg aga gaa tca ggc tta ttc tca cat ctg cca tta 912 Ala Val Gly Leu Leu Arg Glu Ser Gly Leu Phe Ser His Leu Pro Leu 290 295 300 gaa agc agg caa caa atg gag aca cag ata ggt gct ctg ata cta gcc 960 Glu Ser Arg Gln Gln Met Glu Thr Gln Ile Gly Ala Leu Ile Leu Ala 305 310 315 320 aca gac atc agt cgc cag aat gag tat ctg tct ttg ttt agg tcc cat 1008 Thr Asp Ile Ser Arg Gln Asn Glu Tyr Leu Ser Leu Phe Arg Ser His 325 330 335 ttg gat aga ggt gat tta tgc cta gaa gac acc aga cac aga cat ttg 1056 Leu Asp Arg Gly Asp Leu Cys Leu Glu Asp Thr Arg His Arg His Leu 340 345 350 gtt tta cag atg gct ttg aaa tgt gct gat att tgt aac cca tgt cgg 1104 Val Leu Gln Met Ala Leu Lys Cys Ala Asp Ile Cys Asn Pro Cys Arg 355 360 365 acg tgg gaa tta agc aag cag tgg agt gaa aaa gta acg gag gaa ttc 1152 Thr Trp Glu Leu Ser Lys Gln Trp Ser Glu Lys Val Thr Glu Glu Phe 370 375 380 ttc cat caa gga gat ata gaa aaa aaa tat cat ttg ggt gtg agt cca 1200 Phe His Gln Gly Asp Ile Glu Lys Lys Tyr His Leu Gly Val Ser Pro 385 390 395 400 ctt tgc gat cgt cac act gaa tct att gcc aac atc cag att ggt aac 1248 Leu Cys Asp Arg His Thr Glu Ser Ile Ala Asn Ile Gln Ile Gly Asn 405 410 415 tat aca tat tta gat ata gct ggt tag aaaaatgcca ctgtttttat 1295 Tyr Thr Tyr Leu Asp Ile Ala Gly 420 caagaaggga aatatatttg aaatataaaa tattaaaatt atgctcattt ctatttttaa 1355 aaataattta agaaatttta cccttgtttt cccttgttat ggctcttcta attctcattt 1415 aattttagga tgtaaaaagt atatttttgc agaacaggca gcagcaataa cttgtttctg 1475 ttcttatgta aataagaatc cattattcgc tcatgtggaa gcttcttttg catcatttgg 1535 gactgccatt taaaaaagga taggtaaaca aagaaatgac aaaaataaaa taaataaaat 1595 aaaaatggat aggtggtgac ccactgagcc tgatcataat acgaagacca gcttctgcca 1655 ctgcctttcc agactcttac cactgcctgt tgattaaatc taactcttca acatcctaga 1715 caggccctta taatcttgct tcaaatgctg tgcagccatc ttgcctcaac ttccctctca 1775 tttgcctaca gcatctcggg acgcttctgt gtttcccaag tatacgctgt tctttcgctc 1835 tttgtgcttc gccagtgctt tccatgtgcc tcgtagagtt atttttcttg aagaggcagc 1895 tcaaatgtca ccttctccag aagctgctct ccacttgctt taggcagagt cagtcacttt 1955 tcttctagat tccaaagtgc ctgatccact tggttgtgga ttcctggagc ctagcaccac 2015 accagaagca cgaggccctt gagaactgtg tgttgagtga actaataact gtattataga 2075 aagcataatg aaaatgtcct gtgactgaag tatgtgtagc ttgttgcagg agtcacagga 2135 aagttgacta ggattgagtg tgttgggctt tgggtataaa ggagggggat tctacggggg 2195 cagtagctca acaaggaata gagggaggag tgtaattttg gtagctggtg ttgaataggg 2255 cctttgagaa tcagactgaa cacagtgaaa tatgtgccca aagttcagaa agatgaagtt 2315 tccagaaact aagaaggtag cacaatatgt ggcatcatac tcagaaagga agaccatgcc 2375 atggggccag aaattcagaa acgtaattct tacattgtga ttgcaatgga tactcatgaa 2435 agaaagtggg tagtggccga tttgccttca gagtgacagg tagagaaggg aagagcgtgt 2495 agaactgtgg ccatacttta ggagtgtgag ggatgctgaa tctcccagag agctcacact 2555 ggccaggaat gctgagagta gcagatgctt ttcttttggg aggatagtaa aacaatttag 2615 aaccagatat gctttgtctt gattctcaag tagaataatc ttcaaatgca aaagaataca 2675 ttagaaatgg acaaaagtgg ccaggagcgg tagctcatac ttgtaaccca gcactttggg 2735 aagccgaggc gggctgatcg cttgaggtca ggagttcgag accagcctgg ccaaaatagt 2795 gaaactcacg tttctactaa aaatacaaaa attagctggg tgtgatggcc acttgggagg 2855 ctgagatagg agaatcgctt gaacctggga ggcagaggtt gcagtgagcc aatatcgtgc 2915 cactgcattc cagcctgggt gacagaatga aactccatca ctccatctca aaaaaaaaaa 2975 aaaaaaaaaa aaaaa 2990 <210> 4 <211> 424 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Met Glu Val Cys Tyr Gln Leu Pro Val Leu Pro Leu Asp Arg Pro Val 1 5 10 15 Pro Gln His Val Leu Ser Arg Arg Gly Ala Ile Ser Phe Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Ala Leu Phe Gly Cys Pro Asn Pro Arg Gln Leu Ser Gln Arg Arg 35 40 45 Gly Ala Ile Ser Tyr Asp Ser Ser Asp Gln Thr Ala Leu Tyr Ile Arg 50 55 60 Met Leu Gly Asp Val Arg Val Arg Ser Arg Ala Gly Phe Glu Ser Glu 65 70 75 80 Arg Arg Gly Ser His Pro Tyr Ile Asp Phe Arg Ile Phe His Ser Gln 85 90 95 Ser Glu Ile Glu Val Ser Val Ser Ala Arg Asn Ile Arg Arg Leu Leu 100 105 110 Ser Phe Gln Arg Tyr Leu Arg Ser Ser Arg Phe Phe Arg Gly Thr Ala 115 120 125 Val Ser Asn Ser Leu Asn Ile Leu Asp Asp Asp Tyr Asn Gly Gln Ala 130 135 140 Lys Cys Met Leu Glu Lys Val Gly Asn Trp Asn Phe Asp Ile Phe Leu 145 150 155 160 Phe Asp Arg Leu Thr Asn Gly Asn Ser Leu Val Ser Leu Thr Phe His 165 170 175 Leu Phe Ser Leu His Gly Leu Ile Glu Tyr Phe His Leu Asp Met Met 180 185 190 Lys Leu Arg Arg Phe Leu Val Met Ile Gln Glu Asp Tyr His Ser Gln 195 200 205 Asn Pro Tyr His Asn Ala Val His Ala Ala Asp Val Thr Gln Ala Met 210 215 220 His Cys Tyr Leu Lys Glu Pro Lys Leu Ala Asn Ser Val Thr Pro Trp 225 230 235 240 Asp Ile Leu Leu Ser Leu Ile Ala Ala Ala Thr His Asp Leu Asp His 245 250 255 Pro Gly Val Asn Gln Pro Phe Leu Ile Lys Thr Asn His Tyr Leu Ala 260 265 270 Thr Leu Tyr Lys Asn Thr Ser Val Leu Glu Asn His His Trp Arg Ser 275 280 285 Ala Val Gly Leu Leu Arg Glu Ser Gly Leu Phe Ser His Leu Pro Leu 290 295 300 Glu Ser Arg Gln Gln Met Glu Thr Gln Ile Gly Ala Leu Ile Leu Ala 305 310 315 320 Thr Asp Ile Ser Arg Gln Asn Glu Tyr Leu Ser Leu Phe Arg Ser His 325 330 335 Leu Asp Arg Gly Asp Leu Cys Leu Glu Asp Thr Arg His Arg His Leu 340 345 350 Val Leu Gln Met Ala Leu Lys Cys Ala Asp Ile Cys Asn Pro Cys Arg 355 360 365 Thr Trp Glu Leu Ser Lys Gln Trp Ser Glu Lys Val Thr Glu Glu Phe 370 375 380 Phe His Gln Gly Asp Ile Glu Lys Lys Tyr His Leu Gly Val Ser Pro 385 390 395 400 Leu Cys Asp Arg His Thr Glu Ser Ile Ala Asn Ile Gln Ile Gly Asn 405 410 415 Tyr Thr Tyr Leu Asp Ile Ala Gly 420 <210> 5 <211> 2100 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (304)..(1656) <400> 5 cagtcagttg gtctgggcac tgcagcaggc tcggctctgt cccagcactt gtctgggaga 60 aaagtggtgt tactcaccca gggagagtct ctctttctac cttccttctt tctcgatctc 120 cttgtgtgct tttgtgtttc tttatttctt ttcctttttt ttcttttttt ttttttgtta 180 cttaattata ttcctaatcc tggatgaagt tgctggattc tgcagcacaa gtcttcatga 240 acaagcagca ccgctcagag atttcacggc attcaaaggt cacagaactg ccactatggt 300 taa atg tct tgt tta atg gtt gag agg tgt ggc gaa atc ttg ttt gag 348 Met Ser Cys Leu Met Val Glu Arg Cys Gly Glu Ile Leu Phe Glu 1 5 10 15 aac ccc gat cag aat gcc aaa tgt gtt tgc atg ctg gga gat ata cga 396 Asn Pro Asp Gln Asn Ala Lys Cys Val Cys Met Leu Gly Asp Ile Arg 20 25 30 cta agg ggt cag acg ggg gtt cgt gct gaa cgc cgt ggc tcc tac cca 444 Leu Arg Gly Gln Thr Gly Val Arg Ala Glu Arg Arg Gly Ser Tyr Pro 35 40 45 ttc att gac ttc cgc cta ctt aac agt aca aca tac tca ggg gag att 492 Phe Ile Asp Phe Arg Leu Leu Asn Ser Thr Thr Tyr Ser Gly Glu Ile 50 55 60 ggc acc aag aaa aag gtg aaa aga cta tta agc ttt caa aga tac ttc 540 Gly Thr Lys Lys Lys Val Lys Arg Leu Leu Ser Phe Gln Arg Tyr Phe 65 70 75 cat gca tca agg ctg ctt cgt gga att ata cca caa gcc cct ctg cac 588 His Ala Ser Arg Leu Leu Arg Gly Ile Ile Pro Gln Ala Pro Leu His 80 85 90 95 ctg ctg gat gaa gac tac ctt gga caa gca agg cat atg ctc tcc aaa 636 Leu Leu Asp Glu Asp Tyr Leu Gly Gln Ala Arg His Met Leu Ser Lys 100 105 110 gtg gga atg tgg gat ttt gac att ttc ttg ttt gat cgc ttg aca aat 684 Val Gly Met Trp Asp Phe Asp Ile Phe Leu Phe Asp Arg Leu Thr Asn 115 120 125 gga aac agc ctg gta aca ctg ttg tgc cac ctc ttc aat acc cat gga 732 Gly Asn Ser Leu Val Thr Leu Leu Cys His Leu Phe Asn Thr His Gly 130 135 140 ctc att cac cat ttc aag tta gat atg gtg acc tta cac cga ttt tta 780 Leu Ile His His Phe Lys Leu Asp Met Val Thr Leu His Arg Phe Leu 145 150 155 gtc atg gtt caa gaa gat tac cac agc caa aac ccg tat cac aat gct 828 Val Met Val Gln Glu Asp Tyr His Ser Gln Asn Pro Tyr His Asn Ala 160 165 170 175 gtt cac gca gcc gac gtc acc cag gcc atg cac tgc tac ctg aaa gag 876 Val His Ala Ala Asp Val Thr Gln Ala Met His Cys Tyr Leu Lys Glu 180 185 190 cca aag ctt gcc agc ttc ctc acg cct ctg gac atc atg ctt gga ctg 924 Pro Lys Leu Ala Ser Phe Leu Thr Pro Leu Asp Ile Met Leu Gly Leu 195 200 205 ctg gct gca gca gca cac gat gtg gac cac cca ggg gtg aac cag cca 972 Leu Ala Ala Ala Ala His Asp Val Asp His Pro Gly Val Asn Gln Pro 210 215 220 ttt ttg ata aaa act aac cac cat ctt gca aac cta tat cag aat atg 1020 Phe Leu Ile Lys Thr Asn His His Leu Ala Asn Leu Tyr Gln Asn Met 225 230 235 tct gtg ctg gag aat cat cac tgg cga tct aca att ggc atg ctt cga 1068 Ser Val Leu Glu Asn His His Trp Arg Ser Thr Ile Gly Met Leu Arg 240 245 250 255 gaa tca agg ctt ctt gct cat ttg cca aag gaa atg aca cag gat att 1116 Glu Ser Arg Leu Leu Ala His Leu Pro Lys Glu Met Thr Gln Asp Ile 260 265 270 gaa cag cag ctg ggc tcc ttg atc ttg gca aca gac atc aac agg cag 1164 Glu Gln Gln Leu Gly Ser Leu Ile Leu Ala Thr Asp Ile Asn Arg Gln 275 280 285 aat gaa ttt ttg acc aga ttg aaa gct cac ctc cac aat aaa gac tta 1212 Asn Glu Phe Leu Thr Arg Leu Lys Ala His Leu His Asn Lys Asp Leu 290 295 300 aga ctg gag gat gca cag gac agg cac ttt atg ctt cag atc gcc ttg 1260 Arg Leu Glu Asp Ala Gln Asp Arg His Phe Met Leu Gln Ile Ala Leu 305 310 315 aag tgt gct gac att tgc aat cct tgt aga atc tgg gag atg agc aag 1308 Lys Cys Ala Asp Ile Cys Asn Pro Cys Arg Ile Trp Glu Met Ser Lys 320 325 330 335 cag tgg agt gaa agg gtc tgt gaa gaa ttc tac agg caa ggt gaa ctt 1356 Gln Trp Ser Glu Arg Val Cys Glu Glu Phe Tyr Arg Gln Gly Glu Leu 340 345 350 gaa cag aaa ttt gaa ctg gaa atc agt cct ctt tgt aat caa cag aaa 1404 Glu Gln Lys Phe Glu Leu Glu Ile Ser Pro Leu Cys Asn Gln Gln Lys 355 360 365 gat tcc atc cct agt ata caa att ggt ttc atg agc tac atc gtg gag 1452 Asp Ser Ile Pro Ser Ile Gln Ile Gly Phe Met Ser Tyr Ile Val Glu 370 375 380 ccg ctc ttc cgg gaa tgg gcc cat ttc acg ggt aac agc acc ctg tcg 1500 Pro Leu Phe Arg Glu Trp Ala His Phe Thr Gly Asn Ser Thr Leu Ser 385 390 395 gag aac atg ctg ggc cac ctc gca cac aac aag gcc cag tgg aag agc 1548 Glu Asn Met Leu Gly His Leu Ala His Asn Lys Ala Gln Trp Lys Ser 400 405 410 415 ctg ttg ccc agg cag cac aga agc agg ggc agc agt ggc agc ggg cct 1596 Leu Leu Pro Arg Gln His Arg Ser Arg Gly Ser Ser Gly Ser Gly Pro 420 425 430 gac cac gac cac gca ggc caa ggg act gag agc gag gag cag gaa ggc 1644 Asp His Asp His Ala Gly Gln Gly Thr Glu Ser Glu Glu Gln Glu Gly 435 440 445 gac agc ccc tag gggccggccc aacttagacg cggctctcct ccggcagggc 1696 Asp Ser Pro 450 ccccagaggg cagaagcagc gtggaggggc cctcacgcag cagcccagcc actttctgag 1756 tgttgtcctg gggctctttg gaacgccatc ttcctcccac ttacctgcct cccctccttt 1816 tcgcaaatgt acagaagcca tttgtcacct cagcattcgc tgccgaaatg agcaactcca 1876 ttcagtaacg tgggagctga tcccacgggc aggctctccc tgctccagga gaagactagg 1936 aggaagaatg aggtgctcct gccgtgtccg ccttgttccg ggtcgcactg gaacaggcag 1996 caattcctaa gtccggagcg tttgagcgtt tgctatctga ctgctgatct gcgtgacaga 2056 aacaccagca tatttgcaac gccaaggata ttggtcttaa gtgc 2100 <210> 6 <211> 450 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Met Ser Cys Leu Met Val Glu Arg Cys Gly Glu Ile Leu Phe Glu Asn 1 5 10 15 Pro Asp Gln Asn Ala Lys Cys Val Cys Met Leu Gly Asp Ile Arg Leu 20 25 30 Arg Gly Gln Thr Gly Val Arg Ala Glu Arg Arg Gly Ser Tyr Pro Phe 35 40 45 Ile Asp Phe Arg Leu Leu Asn Ser Thr Thr Tyr Ser Gly Glu Ile Gly 50 55 60 Thr Lys Lys Lys Val Lys Arg Leu Leu Ser Phe Gln Arg Tyr Phe His 65 70 75 80 Ala Ser Arg Leu Leu Arg Gly Ile Ile Pro Gln Ala Pro Leu His Leu 85 90 95 Leu Asp Glu Asp Tyr Leu Gly Gln Ala Arg His Met Leu Ser Lys Val 100 105 110 Gly Met Trp Asp Phe Asp Ile Phe Leu Phe Asp Arg Leu Thr Asn Gly 115 120 125 Asn Ser Leu Val Thr Leu Leu Cys His Leu Phe Asn Thr His Gly Leu 130 135 140 Ile His His Phe Lys Leu Asp Met Val Thr Leu His Arg Phe Leu Val 145 150 155 160 Met Val Gln Glu Asp Tyr His Ser Gln Asn Pro Tyr His Asn Ala Val 165 170 175 His Ala Ala Asp Val Thr Gln Ala Met His Cys Tyr Leu Lys Glu Pro 180 185 190 Lys Leu Ala Ser Phe Leu Thr Pro Leu Asp Ile Met Leu Gly Leu Leu 195 200 205 Ala Ala Ala Ala His Asp Val Asp His Pro Gly Val Asn Gln Pro Phe 210 215 220 Leu Ile Lys Thr Asn His His Leu Ala Asn Leu Tyr Gln Asn Met Ser 225 230 235 240 Val Leu Glu Asn His His Trp Arg Ser Thr Ile Gly Met Leu Arg Glu 245 250 255 Ser Arg Leu Leu Ala His Leu Pro Lys Glu Met Thr Gln Asp Ile Glu 260 265 270 Gln Gln Leu Gly Ser Leu Ile Leu Ala Thr Asp Ile Asn Arg Gln Asn 275 280 285 Glu Phe Leu Thr Arg Leu Lys Ala His Leu His Asn Lys Asp Leu Arg 290 295 300 Leu Glu Asp Ala Gln Asp Arg His Phe Met Leu Gln Ile Ala Leu Lys 305 310 315 320 Cys Ala Asp Ile Cys Asn Pro Cys Arg Ile Trp Glu Met Ser Lys Gln 325 330 335 Trp Ser Glu Arg Val Cys Glu Glu Phe Tyr Arg Gln Gly Glu Leu Glu 340 345 350 Gln Lys Phe Glu Leu Glu Ile Ser Pro Leu Cys Asn Gln Gln Lys Asp 355 360 365 Ser Ile Pro Ser Ile Gln Ile Gly Phe Met Ser Tyr Ile Val Glu Pro 370 375 380 Leu Phe Arg Glu Trp Ala His Phe Thr Gly Asn Ser Thr Leu Ser Glu 385 390 395 400 Asn Met Leu Gly His Leu Ala His Asn Lys Ala Gln Trp Lys Ser Leu 405 410 415 Leu Pro Arg Gln His Arg Ser Arg Gly Ser Ser Gly Ser Gly Pro Asp 420 425 430 His Asp His Ala Gly Gln Gly Thr Glu Ser Glu Glu Gln Glu Gly Asp 435 440 445 Ser Pro 450

Claims (56)

  1. 대상체가 중독이 있거나 중독이 발생할 위험이 있는지를 결정하고;
    대상체에게 중독의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 포스포디에스테라제 7 (PDE7)의 억제제를 투여하는 것을 포함하여,
    중독성 물질에 대한 중독이거나, 원발성 충동-조절 장애 또는 강박성 장애와 연관된 중독성 또는 강박성 행동의 실행인 중독을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 중독제에 중독된 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 대상체가 알콜, 니코틴, 마리화나, 마리화나 유도체, 오피오이드 작용제, 벤조디아제핀, 바르비투레이트 및 정신자극제로 구성된 그룹으로부터 선택된 중독제에 중독된 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 중독제가 알콜인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 중독제가 니코틴인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 오피오이드 작용제가 모르핀, 메타돈, 펜타닐, 수펜타닐 및 헤로인으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  7. 제3항에 있어서, 상기 정신자극제가 코카인, 암페타민 또는 암페타민 유도체인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 정신자극제가 코카인인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기의 중독이 원발성 충동-조절 장애 또는 강박성 장애와 연관된 중독성 또는 강박성 행동인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 원발성 충동-조절 장애가 폭식, 병적 도박, 전자장치의 병적 사용, 전자 비디오 게임의 병적 사용, 전자 통신장치의 병적 사용, 휴대전화의 병적 사용, 포르노에 대한 중독, 섹스 중독, 강박적 소비, 식욕부진, 이상 식욕 항진증, 간헐적 폭발성 장애, 도벽, 방화벽, 발모벽, 강박성 운동과다, 및 강박성 과로로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 원발성 충동-조절 장애가 폭식인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기의 PDE7 억제제가 약 1 μM 미만의 PDE7A 및/또는 PDE7B 활성을 억제하기 위한 IC50을 갖는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 PDE7 억제제가 약 100 nM 미만의 PDE7A 및/또는 PDE7B 활성을 억제하기 위한 IC50을 갖는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기의 PDE7 억제제가 PDE7A 활성을 억제하기 위한 IC50과 PDE7B 활성을 억제하기 위한 IC50 중의 작은 것이, PDE 1-6 및 PDE8-11 효소 패밀리로부터의 어떤 다른 PDE 효소의 활성을 억제하기 위하여 이 약제가 갖는 IC50의 1/10 미만인 선택적 PDE7 억제제인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 PDE7 억제제가 PDE7A 활성을 억제하기 위한 IC50과 PDE7B 활성을 억제하기 위한 IC50 중의 작은 것이 PDE 1-6 및 PDE8-11 효소 패밀리로부터의 어떤 다른 PDE 효소의 활성을 억제하기 위하여 이 약제가 갖는 IC50의 1/50 미만인 고도로 선택적인 PDE7 억제제인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 PDE7 억제제가 약 450 g/mole 미만의 분자량을 갖는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 PDE7 억제제가 화학식 1A, 화학식 1B, 화학식 29, 화학식 30, 화학식 31, 화학식 32, 화학식 33, 화학식 34, 화학식 35, 화학식 36, 화학식 37, 화학식 38, 화학식 39, 화학식 40, 화학식 41, 화학식 42, 화학식 43A, 화학식 43B, 화학식 44, 화학식 45, 화학식 46, 화학식 47, 화학식 48, 화학식 49, 화학식 50, 화학식 51, 화학식 52, 화학식 53, 화학식 54, 화학식 6A, 화학식 6B, 화학식 6C, 화학식 6D, 화학식 6E, 화학식 6F, 화학식 6G, 화학식 6H, 화학식 16A, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 및 화합물 4로 구성된 그룹으로부터 선택된 구성원인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 PDE7 억제제가 혈/뇌 장벽을 횡단할 수 있는 방법.
  19. 제1항에 있어서, 추가의 치료제를 PDE7 억제제와 함께 투여하는 것을 더 포함하며, 여기에서 PDE7 억제제 및 추가의 치료제는 각각 중독의 효과적인 치료 또는 예방에 기여하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 오피오이드 길항제, 혼합 오피오이드 부분적 작용제/길항제, 항우울제, 항간질제, 진토제, 코르티코트로핀-방출 인자-1 (CRF-1) 수용체 길항제, 선택적 세로토닌-3 (5-HT3) 길항제, 5-HT2A/2C 길항제, 및 칸나비노이드-1 (CB1) 수용체 길항제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 오피오이드 길항제가 날트렉손 또는 날메펜인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 항우울제가 플루옥세틴, 미르타자핀, 또는 부프로피온인 방법.
  23. 제20항에 있어서, 상기 항간질제가 토피라메이트, 레베티라세탐, 및 가바펜틴으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  24. 제20항에 있어서, 상기 CRF-1 수용체 길항제가 안탈라르민인 방법.
  25. 제20항에 있어서, 상기 선택적 세로토닌-3 (5-HT3) 길항제가 온단세트론인 방법.
  26. 제20항에 있어서, 상기 칸나비노이드-1 (CB1) 수용체 길항제가 리모나반트 또는 타나라반트인 방법.
  27. 제20항에 있어서, 상기 혼합 오피오이드 작용제/길항제가 부프레노르핀인 방법.
  28. 제19항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 토피라메이트인 방법.
  29. 중독제 또는 중독성 또는 강박성 행동의 실행의 절제 기간을 겪었거나 그의 제한되거나 감소된 사용이 있었던 대상체에게 유효량의 포스포디에스테라제 7 (PDE7)의 억제제를 투여하는 것을 포함하여, 중독제의 재발 사용, 또는 원발성 충동-조절 장애 또는 강박성 장애와 연관된 중독성 또는 강박성 행동의 실행을 치료 또는 예방하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 대상체에게 추가의 치료제를 투여하는 것을 더 포함하며, 여기에서 PDE7 억제제 및 추가의 치료제는 각각 재발 사용 또는 실행의 효과적인 예방에 기여하는 방법.
  31. 제29항에 있어서, 상기 대상체가 유효량의 항중독 치료에 의한 치료에 대한 반응으로 중독제의 사용 또는 원발성 충동-조절 장애 또는 강박성 장애와 연관된 중독성 또는 강박성 행동의 실행이 이미 감소되거나 배제되었으며, 여기에서 상기 대상체는 유효량의 항중독 치료에 더 이상 노출되지 않는 방법.
  32. 제29항에 있어서, 중독제의 재발 사용을 치료 또는 예방하는 방법.
  33. 제29항에 있어서, 중독성 행동 또는 강박의 재발 실행을 치료 또는 예방하는 방법.
  34. 필요로 하는 대상체에게 중독성 치료제 및 유효량의 포스포디에스테라제 7 (PDE7)의 억제제 (여기에서, PDE7 억제제의 유효량은 대상체가 중독성 치료제에 중독되는 것을 예방하거나, 대상체가 중독성 치료제에 중독될 가능성을 감소시키는데 효과적인 양이다)를 제공하는 것을 포함하여, 대상체가 중독성 치료제에 중독되는 것을 예방하거나, 대상체가 중독성 치료제에 중독될 가능성을 감소시키는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 대상체에게 추가의 치료제를 제공하는 것을 더 포함하며, 여기에서 PDE7 억제제 및 추가의 치료제는 각각 대상체가 중독성 치료제에 중독되는 것을 예방하거나, 대상체가 중독성 치료제에 중독될 가능성을 감소시키는데 기여하는 방법.
  36. 제34항에 있어서, 상기 중독성 치료제가 오피오이드 작용제인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 오피오이드 작용제가 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 아포모르핀, 벤질모르핀, 베타-하이드록시 3-메틸펜타닐, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 카펜타닐, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 데스트로프로폭시펜, 덱스트로모라미드, 데조신, 디아세틸모르핀 (헤로인), 디아모르핀, 디암프로미드, 디하이드로코데인, 디하이드로에토르핀, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, LMM, 레보르파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥티지놀, 메타폰, 메타조신, 메타돈, 메타딜 아세테이트, 메토폰, 모르핀, 마이로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 노스카핀, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베린, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 수펜타닐, 테바인, 틸딘, 또는 트라마돌, 또는 이들의 모든 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  38. 제34항에 있어서, 상기 PDE7 억제제가 화학식 1A, 화학식 1B, 화학식 29, 화학식 30, 화학식 31, 화학식 32, 화학식 33, 화학식 34, 화학식 35, 화학식 36, 화학식 37, 화학식 38, 화학식 39, 화학식 40, 화학식 41, 화학식 42, 화학식 43A, 화학식 43B, 화학식 44, 화학식 45, 화학식 46, 화학식 47, 화학식 48, 화학식 49, 화학식 50, 화학식 51, 화학식 52, 화학식 53, 화학식 54, 화학식 6A, 화학식 6B, 화학식 6C, 화학식 6D, 화학식 6E, 화학식 6F, 화학식 6G, 화학식 6H, 화학식 16A, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 및 화합물 4로 구성된 그룹으로부터 선택된 구성원인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 중독성 치료제가 옥시코돈 또는 하이드로코돈인 방법.
  40. 포스포디에스테라제 7 (PDE7)의 억제제 및 추가의 치료제를 포함하며, 여기에서 PDE7 억제제 및 추가의 치료제는 각각 중독의 효과적인 치료 또는 예방에 기여하는 약제학적 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 오피오이드 길항제, 혼합 오피오이드 부분적 작용제/길항제, 항우울제, 항간질제, 진토제, 코르티코트로핀-방출 인자-1 (CRF-1) 수용체 길항제, 선택적 세로토닌-3 (5-HT3) 길항제, 5-HT2A/2C 길항제, 및 칸나비노이드-1 (CB1) 수용체 길항제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 오피오이드 길항제가 날트렉손 또는 날메펜인 약제학적 조성물.
  43. 제41항에 있어서, 상기 항우울제가 플루옥세틴, 미르타자핀, 또는 부프로피온인 약제학적 조성물.
  44. 제41항에 있어서, 상기 항간질제가 토피라메이트, 레베티라세탐, 및 가바펜틴으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  45. 제41항에 있어서, 상기 CRF-1 수용체 길항제가 안탈라르민인 약제학적 조성물.
  46. 제41항에 있어서, 상기 선택적 세로토닌-3 (5-HT3) 길항제가 온단세트론인 약제학적 조성물.
  47. 제41항에 있어서, 상기 칸나비노이드-1 (CB1) 수용체 길항제가 리모나반트 또는 타나라반트인 약제학적 조성물.
  48. 제41항에 있어서, 상기 혼합 오피오이드 작용제/길항제가 부프레노르핀인 약제학적 조성물.
  49. 제40항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 토피라메이트인 약제학적 조성물.
  50. 제40항에 있어서, 상기 PDE7 억제제가 화학식 1A, 화학식 1B, 화학식 29, 화학식 30, 화학식 31, 화학식 32, 화학식 33, 화학식 34, 화학식 35, 화학식 36, 화학식 37, 화학식 38, 화학식 39, 화학식 40, 화학식 41, 화학식 42, 화학식 43A, 화학식 43B, 화학식 44, 화학식 45, 화학식 46, 화학식 47, 화학식 48, 화학식 49, 화학식 50, 화학식 51, 화학식 52, 화학식 53, 화학식 54, 화학식 6A, 화학식 6B, 화학식 6C, 화학식 6D, 화학식 6E, 화학식 6F, 화학식 6G, 화학식 6H, 화학식 16A, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 및 화합물 4로 구성된 그룹으로부터 선택된 구성원인 약제학적 조성물.
  51. 포스포디에스테라제 7 (PDE7)의 억제제 및 추가의 치료제 (여기에서 PDE7 억제제 및 추가의 치료제는 각각 중독의 효과적인 치료 또는 예방에 기여한다)를 중독의 치료에 효과적인 조합된 양으로 포함하는, 알콜 중독의 치료에 적합한 약제학적 조성물의 단위 투약형.
  52. 제51항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 오피오이드 길항제, 혼합 오피오이드 부분적 작용제/길항제, 항우울제, 항간질제, 진토제, 코르티코트로핀-방출 인자-1 (CRF-1) 수용체 길항제, 선택적 세로토닌-3 (5-HT3) 길항제, 5-HT2A/2C 길항제, 및 칸나비노이드-1 (CB1) 수용체 길항제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 단위 투약형.
  53. 제51항에 있어서, 상기 PDE7 억제제가 화학식 1A, 화학식 1B, 화학식 29, 화학식 30, 화학식 31, 화학식 32, 화학식 33, 화학식 34, 화학식 35, 화학식 36, 화학식 37, 화학식 38, 화학식 39, 화학식 40, 화학식 41, 화학식 42, 화학식 43A, 화학식 43B, 화학식 44, 화학식 45, 화학식 46, 화학식 47, 화학식 48, 화학식 49, 화학식 50, 화학식 51, 화학식 52, 화학식 53, 화학식 54, 화학식 6A, 화학식 6B, 화학식 6C, 화학식 6D, 화학식 6E, 화학식 6F, 화학식 6G, 화학식 6H, 화학식 16A, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 및 화합물 4로 구성된 그룹으로부터 선택된 구성원인 단위 투약형.
  54. 포스포디에스테라제 7 (PDE7)의 억제제를 포함하는 제1 용기; 및 추가의 치료제를 포함하는 제2 용기 (여기에서 PDE7 억제제 및 추가의 치료제는 각각 중독의 효과적인 치료 또는 예방에 기여한다)를 포함하는 중독의 치료 또는 예방에 유용한 키트.
  55. 제54항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 오피오이드 길항제, 혼합 오피오이드 부분적 작용제/길항제, 항우울제, 항간질제, 진토제, 코르티코트로핀-방출 인자-1 (CRF-1) 수용체 길항제, 선택적 세로토닌-3 (5-HT3) 길항제, 5-HT2A/2C 길항제, 및 칸나비노이드-1 (CB1) 수용체 길항제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 키트.
  56. 제54항에 있어서, 상기 PDE7 억제제가 화학식 1A, 화학식 1B, 화학식 29, 화학식 30, 화학식 31, 화학식 32, 화학식 33, 화학식 34, 화학식 35, 화학식 36, 화학식 37, 화학식 38, 화학식 39, 화학식 40, 화학식 41, 화학식 42, 화학식 43A, 화학식 43B, 화학식 44, 화학식 45, 화학식 46, 화학식 47, 화학식 48, 화학식 49, 화학식 50, 화학식 51, 화학식 52, 화학식 53, 화학식 54, 화학식 6A, 화학식 6B, 화학식 6C, 화학식 6D, 화학식 6E, 화학식 6F, 화학식 6G, 화학식 6H, 화학식 16A, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 및 화합물 4로 구성된 그룹으로부터 선택된 구성원인 키트.
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