DE60222931T2 - Pyrazolopyrimidinonderivate mit pde7-hemmender wirkung - Google Patents

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Description

  • [Technisches Gebiet]
  • Diese Erfindung bezieht sich auf Pyrazolopyrimidinon-Derivate, die selektive PDE7 (Typ VII-Phosphodiesterase)inhibierende Wirkung haben, Salze oder Solvate davon und PDE7-Inhibitoren, die sie als aktive Inhaltsstoffe enthalten. Diese Verbindungen sind auf verschiedenen Gebieten zur Therapie, einschließlich allergischer Erkrankungen und inflammatorischer oder immunologischer Erkrankungen, wirksam.
  • [Stand der Technik]
  • Cyclisches AMP (CAMP) oder cGMP, welches ein intrazellulärer sekundärer Messenger ist, wird durch Phosphodiesterasen (PDE1-11) abgebaut, um inaktiv zu werden. Von diesen Phosphodiesterasen baut PDE7 selektiv cAMP ab und ist als ein Enzym charakterisiert, das durch Rolipram, einen selektiven Inhibitor von PDE4, welche cAMP in ähnlicher Weise abbaut, nicht inhibiert wird. Es wird angenommen, daß PDE7 eine wichtige Rolle bei der Aktivierung von T-Zellen spielt (Beavo et al., Science 283 (1999) 848). Es ist bekannt, daß die Aktivierung von T-Zellen bei der Verschlimmerung von pathologischen Zuständen bei verschiedenen Erkrankungen, zum Beispiel allergischen Erkrankungen und inflammatorischen oder immunologischen Erkrankungen, involviert ist, zum Beispiel bei Bronchialasthma, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, allergischer Rhinitis, Psoriasis, atopischer Dermatitis, Konjunktivitis, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, systemischem Lupus erythematodes, inflammatorischer Darmerkrankung, Hepatitis, Pankreatitis, Enzephalomyelitis, Sepsis, Crohn'scher Erkrankung, Abstoßungsreaktion bei Transplantation, GVH-Erkrankung und Restenose nach Angioplastie (J. Allergy Clin. Immuno., Nov. 2000; 106 (5. Erg.): S221–6, Am. J. Respir. Crit. Care Med., Febr. 1996; 153(2): 629–32, Am. J. Respir. Crit. Care Med., Nov. 1999; 160 (5 Pt 2): S33–7, Clin. Exp. Allergy Febr. 2000; 30(2): 242–54, Hosp. Med. Juli 1998: 59(7): 530–3, Int. Arch. Allergy Immunol. März 1998; 115(3): 179–90, J. Immunol. 15. Febr. 1991; 146(4): 1169–74, Osteoarthritis Cartilage Juli 1999; 7(4): 401–2, Rheum. Dis. Clin. North Am. Mai 2001; 27(2): 317–34, J. Autoimmun. Mai 2001; 16(3): 187–92; Curr. Rheumatol. Rep. Febr. 2000; 2(1): 24–31, Trends Immunol. Jan. 2001; 22(1): 21–6, Curr. Opin. Immunol. Aug. 2000; 12(4): 403–8, Diabetes Care Sept. 2001; 24(9): 1661–7, J. Neuroimmunol. 1. Nov. 2000; 111(1–2): 224–8, Curr. Opin. Immunol. Dez. 1997; 9(6): 793–9, JAMA 15. Sept. 1999; 282(11): 1076–82, Semin. Cancer Biol. Apr. 1996; 7(2): 57–64, J. Interferon Cytokine Res. Apr. 2001; 21(4): 219–21). Demnach werden Inhibitoren von PDE7 als bei der Behandlung verschiedener allergischer Erkrankungen und inflammatorischer oder immunologischer Erkrankungen, bei denen T-Zellen involviert sind, als nützlich angesehen.
  • Verbindungen, die als selektive Inhibitoren des Enzyms bekannt gemacht wurden, umfassen Imidazopyridin-Derivate ( WO 01/34601 ), Dihydropurin-Derivate ( WO 00/68203 ), Pyrrol-Derivate ( WO 01/32618 ) und Benzothiopyranoimidazolon-Derivate ( DE 19950647 ), allerdings sind ihre inhibitorischen Aktivitäten und Selektivitäten für andere PDEs unbekannt. Die Verbindungen, deren inhibitorischen Aktivitäten veröffentlicht wurden, umfassen Guanin-Derivate (Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(2001), 1081), Benzothiadiazin- und Benzothienothiadiazin-Derivate (J. Med. Chem. 43(2000), 683), (Eur. J. Med. Chem. 36(2001), 333). Allerdings sind ihre inhibitorischen Aktivitäten schwach und ihre Selektivität für andere PDEs ist ebenfalls niedrig, so daß der praktische Nutzen dieser Verbindungen als PED7-Inhibitoren unzureichend ist.
  • Als Verbindungen, die ein Pyrazolopyrimidinon-Gerüst haben, sind die Verbindungen, die in der europäischen Patentanmeldung Nr. EP 463756 , der europäischen Patentanmeldung Nr. EP 526004 , der europäischen Patentanmeldung Nr. EP 349239 , der europäischen Patentanmeldung Nr. EP 636626 , der europäischen Patentanmeldung Nr. EP 995751 und in der ungeprüften japanischen Patentpublikation Nr. 1996-25384 beschrieben sind, als cGMP-spezifische PDE5-Inhibitoren bekannt, allerdings wurden ihre PDE7-inhibierenden Aktivitäten nicht nahegelegt.
  • [Offenbarung der Erfindung]
  • Die vorliegende Erfindung hat als eine Aufgabe die Bereitstellung von neuen Verbindungen, die PDE7-inhibierende Aktivität haben, und von PDE7-Inhibitoren, die diese Verbindungen als aktive Inhaltsstoffe enthalten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der Behandlung von verschiedenen allergischen Erkrankungen und inflammatorischen oder immunologischen Erkrankungen durch selektive Inhibierung von PDE7 unter Erhöhung des intrazellulären cAMP-Levels nützlich und inhibieren die Aktivierung von T-Zellen. Das heißt, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als präventive oder therapeutische Mittel für Erkrankungen, zum Beispiel Bronchialasthma, chronische Bronchitis, chronische obstruktive Lungenerkrankung, allergische Rhinitis, Psoriasis, atopische Dermatitis, Konjunktivitis, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, systemischen Lupus erythematodes, inflammatorische Darmerkrankung, Hepatitis, Pankreatitis, Enzephalomyelitis, Sepsis, Chrohn'sche Erkrankung, Abstoßungsreaktion bei Transplantation, GVH-Erkrankung und Restenose nach Angioplastie nützlich.
  • Wir, die Erfinder der vorliegenden Erfindung, führten intensive Studien mit dem Ziel, Verbindungen mit ausgezeichneter PDE7-inhibierender Wirkung zu entwickeln, durch. Als Resultat fanden wird, daß Verbindungen, die ein Pyrazolopyrimidinon-Gerüst haben, die durch die unten gezeigten allgemeinen Formeln (IA), (IB), (IA') und (IB') dargestellt werden, eine starke PDE7-inhibierende Wirkung haben und eine ausgezeichnete Selektivität für die PDE7-Inhibierung haben. Diese Feststellung hat zur Vollendung der vorliegenden Erfindung geführt:
  • [Ausführungsformen zur Durchführung der Erfindung]
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine pharmazeutische Zusammensetzung und ein PDE7-Inhibitor bereitgestellt werden, welche ein Pyrazolopyrimidinon-Derivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (IA) oder (IB), oder ein Salz oder ein Solvat des Derivats als aktiven Inhaltsstoff enthalten:
    Figure 00040001
    worin A N oder CR4 darstellt,
    B ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt,
    R1 gegebenenfalls substituiertes C3-7-Cycloalkyl oder tert-Butyl darstellt,
    R2 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellt,
    R3 Wasserstoff, Nitro, Cyano oder ein Halogenatom, NR5R6, C(=X)R7, SO2NR5R6, OR8, NR8CONR5R6, NR8SO2R9, eine Heteroaryl-Gruppe oder gegebenenfalls substituiertes C1-3-Alkyl darstellt,
    R4 Wasserstoff oder C1-3-Alkoxy, gegebenenfalls, falls gewünscht, mit einem oder mehreren Fluoratom(en) substituiert, darstellt,
    R5 und R6 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Acyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazinyl oder Homopiperazinyl bilden, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, OH, C1-3-Alkoxy, CO2H oder NR5R6 substituiert ist,
    R7 gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, OH, OR8 oder NR5R6 darstellt
    R8 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkyl-Gruppe darstellt,
    R9 eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkyl-Gruppe darstellt, und
    X O, S oder NH darstellt.
  • Die Beschreibung, die durch "C0-0" gezeigt ist, stellt hierin die Zahl der Kohlenstoffatome dar, die von 0 bis 0 reicht. Beispielsweise stellt C1-6 die Zahl von Kohlenstoffatomen im Bereich von 1 bis 6 dar.
  • In der vorliegenden Erfindung umfassen Beispiele für den Substituenten, auf den sich der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" bezieht, eine gegebenenfalls substituierte lineare, verzweigte oder cyclische Alkyl-Gruppe, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl oder Cyclohexyl; eine Hydroxy-Gruppe; eine Cyano-Gruppe; eine Alkoxy-Gruppe, zum Beispiel Methoxy oder Ethoxy; eine gegebenenfalls substituierte Amino-Gruppe, zum Beispiel Amino, Methylamino oder Dimethylamino; eine gegebenenfalls substituierte Acyl-Gruppe, zum Beispiel Acetyl oder Propionyl; eine Carboxyl-Gruppe; eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe, zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl; eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-Gruppe, zum Beispiel Pyridinyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyrazyl; eine gegebenenfalls substituierte gesättigte oder ungesättigte Heterocycloalkyl-Gruppe, zum Beispiel Piperazinyl oder Morphonyl; eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-Gruppe; eine gegebenenfalls substituierte Amido-Gruppe; ein Halogenatom, zum Beispiel Chlor, Fluor oder Brom; eine Nitro-Gruppe; eine gegebenenfalls substituierte Sulfon-Gruppe; eine gegebenenfalls substituierte Sulfonylamido-Gruppe; eine Oxo-Gruppe; eine Harnstoff-Gruppe und eine gegebenenfalls substituierte lineare, verzweigte oder cyclische Alkenyl-Gruppe zum Beispiel Ethenyl, Propenyl oder Cyclohexenyl.
  • In den allgemeinen Formeln (IA) und (IB) der vorliegenden Erfindung umfaßt das gegebenenfalls substituierte C3-7-Cycloalkyl, ausgedrückt als R1, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Bevorzugte Beispiele sind C5-7-Cycloalkyl, zum Beispiel Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, und besonders bevorzugte Beispiele sind Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Beispiele für R2 sind Wasserstoff, Methyl und Ethyl, und das besonders bevorzugte Beispiel ist Methyl.
  • Beispiele für R3 sind ein Wasserstoff, Nitro, Cyano oder ein Halogenatom, NR5R6, C(=X)R7, SO2NR5R6, OR6, NR8CONR5R6, NR8SO2R9, eine Heteroaryl-Gruppe und gegebenenfalls substituiertes C1-3-Alkyl. Besonders bevorzugte Beispiele sind Cyano, NR5R6, C(=X)R7, SO2NR5R6, OR8, NR8CONR5R6; NR8SO2R9, eine Heteroaryl-Gruppe und gegebenenfalls substituiertes C1-3-Alkyl. Das Halogenatom bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Bevorzugte Beispiele für die Heteroaryl-Gruppe als R3 umfassen eine 5- bis 7-gliedrige monocyclische Heteroaryl-Gruppe, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome hat und 1 bis 4 Heteroatome, bestehend aus Sauerstoffatomen, Stickstoffatomen oder Schwefelatomen, enthält, und eine polycyclische Heteroaryl-Gruppe, die zwei oder mehr derartige identische oder verschiedene monocyclische Verbindungen miteinander kondensiert umfaßt, wobei Beispiele für die monocyclischen und polycyclischen Heteroaryl-Gruppen Pyrrol, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrazyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl und Tetrazolyl sind.
  • Als A wird N oder CR4 genannt. Als ein bevorzugtes Beispiel wird CR4 genannt.
  • Bevorzugte Beispiele für B sind Wasserstoff oder ein Halogenatom. Das Halogenatom bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Besonders bevorzugte Beispiele für B sind Wasserstoff und Fluor.
  • Bevorzugte Beispiele für R4 sind Wasserstoff und C1-3-Alkoxy, das, wenn gewünscht, mit einem oder mehr Fluoratome substituiert ist, zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, oder Propyloxy. Besonders bevorzugte Beispiele sind Methoxy-, Ethoxy-, Fluormethoxy- und Difluormethoxy-Gruppen.
  • Beispiele für R5 und R6 sind Gruppen, die gleich oder verschieden sind und die ein Wasserstoffatom, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Acyl darstellen, oder die zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazinyl oder Homopiperazinyl bilden können. Diese Gruppen können außerdem gegebenenfalls mit gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, OH, C1-3-Alkoxy, CO2H oder NR5R6 substituiert sein. Besonders bevorzugte Beispiele sind eine Hydroxyl-Gruppe, eine Alkoxy-Gruppe, C2-4-Alkyl, substituiert mit einer gegebenenfalls substituierten Amino-Gruppe, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholino, Piperazinyl und Homopiperazinyl. Wenn erforderlich können diese Gruppen außerdem mit gegebenenfalls substituiertem Methyl, Methoxy, OH, CO2H oder NR5R6 substituiert sein.
  • Beispiele für R7 sind gegebenenfalls substituiertes lineares oder verzweigtes C1-6-Alkyl, OH, OR8 oder NR5R6. R5 und R6 sind wie früher definiert. Besonders bevorzugte Beispiele sind OH und NR5R6.
  • Als R8 wird Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte C1-6-Alkyl-Gruppe genannt. Vorzugsweise werden Wasserstoff und gegebenenfalls substituiertes C1-3-Alkyl genannt.
  • Beispiele für R9 sind eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkyl-Gruppe und vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte C1-3-Alkyl-Gruppe. Besonders bevorzugte Beispiele sind gegebenenfalls substituiertes Methyl und gegebenenfalls substituiertes Ethyl.
  • Beispiele für X sind O, S und NH. Ein besonders bevorzugtes Beispiel ist O.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein Pyrazolopyrimidinon-Derivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (IA') oder (IB'), oder ein Salz oder Solvat des Derivats bereitgestellt werden:
    Figure 00090001
    worin A' N oder CR4' darstellt
    B' ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt,
    R1' ein gegebenenfalls substituiertes C3-7-Cycloalkyl oder tert-Butyl darstellt,
    R2' Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellt,
    R3' NR5'R6', C(=O)R7', SO2NR5'R6', OR8', NR8'CONR5'R6', NR8'CO2R9', NR8'SO2R9', gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkenyl oder gegebenenfalls substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes Heterocycloalkyl darstellt,
    R4' Wasserstoff oder C1-3-Alkoxy, falls gewünscht gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Fluoratom(en), darstellt,
    R5' und R6' gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl darstellen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiomorpholino, Piperazinyl oder Homopiperazinyl bilden, wobei jede dieser Gruppen ferner mit NR9'C(=O)R7', einer Oxo-Gruppe oder C(=O)R7' substituiert ist,
    R7' Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, OH, OR8' oder NR5'R6' darstellt,
    R8' Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkyl-Gruppe oder gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl darstellt, und
    R9' eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkyl-Gruppe darstellt.
  • In den allgemeinen Formel (IA') und (IB') der vorliegenden Erfindung umfaßt das gegebenenfalls substituierte C3-7-Cycloalkyl, das als R1' ausgedrückt wird, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Bevorzugte Beispiele sind C5-7-Cycloalkyle, zum Beispiel Cyclopentyl, Cyclohexyl und Hycloheptyl, und besonders bevorzugte Beispiele sind Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Beispiele für R2' sind Wasserstoff, Methyl und Ethyl, und das besonders bevorzugte Beispiel ist Methyl.
  • Beispiele für R3' sind NR5'R6', C(=O)R7', SO2NR5'R6', OR8', NR8'CONR5'R6', NR8'CO2R9', NR8'SO2R9', gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkenyl und gegebenenfalls substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes Heterocycloalkyl. Bevorzugte Beispiele sind NR5'R6', SO2NR5'R6', OR8', NR8'CONR5'R6', NR8'CO2R9', gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkenyl und gegebenenfalls substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes Heterocycloalkyl.
  • Bevorzugte Beispiele des gegebenenfalls substituierten gesättigten oder ungesättigten Heterocycloalkyl als R3' umfassen eine 5- bis 7-gliedrige monocyclische gesättigte oder ungesättigte Heterocycloalkyl-Gruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 4 Heteroatome, bestehend aus Sauerstoffatomen, Stickstoffatomen oder Schwefelatomen, enthält, und eine polycyclische gesättigte oder ungesättigte Heterocycloalkyl-Gruppe, die zwei oder mehr solche identischen oder verschiedenen monocyclischen Verbindungen miteinander kondensiert umfaßt, wobei Beispiele für die monocyclischen und polycyclischen Heterocycloalkyl-Gruppen Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiomorpholino, Piperazinyl, Homopiperazinyl und Tetrahydropyridinyl sind. Als A' werden N oder CR4' genannt. Als ein bevorzugtes Beispiel wird CR4' genannt.
  • Bevorzugte Beispiele für B' sind Wasserstoff und ein Halogenatom. Das Halogenatom bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Besonders bevorzugte Beispiele für B' sind Wasserstoff und Fluor.
  • Bevorzugte Beispiele für R4' sind Wasserstoff und C1-3-Alkoxy, das gegebenenfalls, wenn es gewünscht wird, mit einem oder mehreren Fluoratom(en) substituiert ist, zum Beispiel Methoxy, Ethoxy oder Propyloxy. Besonders bevorzugte Beispiele sind Methoxy- und Ethoxy-Gruppen.
  • Bevorzugte Beispiele für R5' und R6' sind Gruppen, die gleich oder verschieden sind und die ein Wasserstoffatom, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiomorpholino, Piperazinyl oder Homopiperazinyl bilden können. Diese Gruppen sind außerdem mit NR9'C(=O)R7 ', einer Oxo-Gruppe oder C(=O)R7' substituiert. Weitere bevorzugte Beispiele sind Gruppen, die ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, zum Beispiel Piperidinyl oder Pyrrolidinyl, umfassen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiomorpholino, Piperazinyl oder Homopiperazinyl bilden, wobei diese Gruppen außerdem mit NR9'C(=O)R7', einer Oxo-Gruppe oder C(=O)R7' substituiert sind.
  • Beispiele für R7' sind ein Wasserstoffatom, gegebenenfalls substituiertes lineares oder verzweigtes C1-6-Alkyl, OH, OR8' und NR5'R6'. R5' und R6' sind wie früher definiert. Besonders bevorzugte Beispiele sind OH und NR5'R6'.
  • Als R8' werden Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte C1-6-Alkyl-Gruppe und gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl genannt. Beispiele für die gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte C1-6-Alkyl-Gruppe sind eine Carboxymethyl-Gruppe, eine Cyanomethyl-Gruppe und eine Heteroarylmethyl-Gruppe. Bevorzugte Beispiele der Heterocycloalkyl-Gruppe sind eine 4- bis 7-gliedrige monocyclische Heterocycloalkyl-Gruppe, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome hat und 1 bis 4 Heteroatome, bestehend aus Sauerstoffatomen, Stickstoffatomen oder Schwefelatomen, enthält, und eine polycyclische gesättigte oder ungesättigte Heterocycloalkyl-Gruppe, die zwei oder mehr derartige identische oder verschiedene monocyclische Verbindungen kondensiert miteinander umfaßt, wobei Beispiele für die monocyclischen und polycyclischen Heterocycloalkyl-Gruppen Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiomorpholino, Piperazinyl, Homopiperazinyl und Tetrahydropyridinyl sind.
  • Beispiele für R9' sind eine gegebenenfalls substituiert C1-6-Alkyl-Gruppe und vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte C1-3-Alkyl-Gruppe. Besonders bevorzugte Beispiele sind gegebenenfalls substituiertes Methyl und gegebenenfalls substituiertes Ethyl.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IA), (IB), (IA') und (IB') können in der Form von Tautomeren vorliegen und können als einzelne Tautomere und als Gemisch einzelner Tautomeren vorliegen.
  • Darüber hinaus sind auch radioaktiv markierte Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA), (IB), (IA') und (IB') in der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen auch die Verbindungen, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bis eine Vielzahl asymmetrischer Kohlenstoffatome haben, und es gibt optische (R)- und (S)-Isomere, racemische Modifikationen und Diastereomere, die darauf basieren. In Abhängigkeit von den Typen der Substituenten haben die Verbindungen darüber hinaus Doppelbindungen, so daß auch geometrische Isomere, zum Beispiel (Z)- und (E)-Verbindungen vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfaßt diese Isomere, ob getrennt oder vermischt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen solche, die mit Säuren Salze bilden können. Beispiele für solche Salze sind Säureaddukte mit Mineralsäuren, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, und solche mit organischen Säuren, zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Benzoesäure, Picrinsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Asparaginsäure und Glutaminsäure.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können außerdem pharmazeutisch verträgliche Metallsalze mit Metallen, speziell Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, bilden. Beispiele für diese Salze sind Natriumsalze, Kaliumsalze und Calciumsalze. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen außerdem Hydrate, Solvate mit Ethanol oder Isopropanol oder polymorphe Substanzen.
  • Besonders bevorzugte Beispiele für die Pyrazolopyrimidinon-Derivate der allgemeinen Formeln (IA), (IB), (IA') und (IB') gemäß der vorliegenden Erfindung sind wie folgt:
    1-Cyclohexyl-3-methyl-5-phenyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-3-methyl-5-(4-nitrophenyl)-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-(4-Aminophenyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    N-[4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]acetamid;
    1-Cyclohexyl-5-(2-methoxyphenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-3-methyl-5-(2-pyridinyl)-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-3-methyl-5-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-(4-Amino-2-methoxyphenyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    N-[4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxyphenyl]acetamid;
    5-(5-Amino-2-pyridinyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    N-[6-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-pyridinyl]acetamid;
    1-Cyclohexyl-5-(2-ethoxyphenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-[4-(4-hydroxy-1-piperidinyl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-[2-methoxy-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    trans-5-(2-Methoxyphenyl)-3-methyl-1-(4-methyl-cyclohexyl)-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    cis-5-(2-Methoxyphenyl)-3-methyl-1-(4-methylcyclohexyl)1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    trans-3-Methyl-1-(4-methylcyclohexyl)-5-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    cis-3-Methyl-1-(4-methylcyclohexyl)-5-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    3-Cyclohexyl-1-methyl-6-phenyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-(2-methoxyphenyl)-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on;
    6-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]deca-8-yl)-2-methoxyphenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(4-oxo-1-piperidinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4- on;
    3-Cyclohexyl-6-[4-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-2-methoxy-phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on;
    6-[4-(Benzyloxy)-2-methoxyphenyl]-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-[4-(2-hydroxyethoxy)-2-methoxyphenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[(3S)-tetrahydro-3-furanyloxy]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[(3R)-tetrahydro-3-furanyloxy]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on;
    Methyl[4-(3-cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenoxy]acetat;
    [4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenoxy]essigsäure;
    3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[(1-methyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on;
    6-(4-Amino-2-methoxyphenyl)-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on;
    N-[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]acetamid;
    N-[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]-2-methoxyacetamid;
    3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(methylamino)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on;
    4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxybenzolsulfonylchlorid;
    3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)sulfonyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4- on;
    3-Cyclohexyl-6-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on;
    Ethyl-1-{[4-(3-cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]sulfonyl}-4-piperidincarboxylat;
    1-{[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]sulfonyl}-4-piperidincarbonsäure;
    4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-methoxybenzolsulfonamid;
    4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxy-N-(2-methoxy)benzolsulfonamid;
    4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-3-methoxybenzolsulfonamid;
    3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(4-morpholinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(1-piperazinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(4-methoxy-1-piperidinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    6-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-3-cycloheptyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cycloheptyl-6-[2-methoxy-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxybenzoesäure;
    3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(4-morpholinylcarbonyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)carbonyl]-2-methoxyphenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[(4-methoxy-1-piperidinyl)carbonyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    {[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxybenzoyl]amino}essigsäureethylester;
    {[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxybenzoyl]amino}essigsäure;
    3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]phenyl}-1-'methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    Ethyl-1-[4-(3-cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]-4-piperazincarboxylat;
    1-[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]-4-piperazin-carbonsäure;
    3-Cycloheptyl-6-[2-methoxy-4-(1-piperazinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    Benzyl-1-[4-(3-cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-2-fluor-5-methoxyphenyl]-1-piperazincarboxylat;
    3-Cyclohexyl-6-[5-fluor-2-methoxy-4-(1-piperazinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4- on;
    3-Cyclohexyl-6-[5-fluor-2-methoxy-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-(2-methoxy-4-{methyl[2-(methylamino)ethyl]amino}phenyl)-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    6-(4-Brom-2-ethoxyphenyl)-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-[2-ethoxy-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    Benzyl-1-[4-(3-cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-ethoxyphenyl]-4-piperidinyl(methyl)carbamat;
    3-Cyclohexyl-6-{2-ethoxy-4-[4-(methylamino)-1-piperidinyl}phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    Benzyl-1-[4-(1-cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxyphenyl]-4-piperidinyl(methyl)carbamat;
    1-Cyclohexyl-5-{2-methoxy-4-[4-(methylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    Benzyl-1-[4-(3-Cycloheptyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]-4-piperidinyl(methyl)carbamat;
    3-Cycloheptyl-6-{2-methoxy-4-[4-(methylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    Benzyl-1-[4-(3-cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]-4-piperidinyl(ethyl)carbamat;
    3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[4-(ethylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    Benzyl-1-[4-(1-cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxyphenyl]-4-piperidinyl(ethyl)carbamat;
    1-Cyclohexyl-5-{2-methoxy-4-[4-(ethylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-[4-(benzyloxy)-2-methoxyphenyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-(2-methoxy-4-{methyl[2-(methylamino)ethyl]amino}phenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-{4-[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidinyl]-2-methoxyphenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-{4-[(3S)-3-(dimethylamino)pyrrolidinyl]-2-methoxyphenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-{4-[[2-(Benzyloxy)ethyl](methyl)amino]-2-methoxyphenyl}-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-{4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-2-methoxyphenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-(4-{4-[(Benzyloxy)methyl]-1-piperidinyl}-2-methoxyphenyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-{4-[4-(hydroxymethyl)-1-piperidinyl]-2-methoxyphenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-(2-methoxy-4-{methyl[3-(methylamino)propyl]amino}phenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-[2-methoxy-4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-{4-[[2-(Benzyloxy)ethyl](ethyl)amino]-2-methoxyphenyl}-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-{4-[(2-hydroxyethyl)(ethyl)amino]-2-methoxyphenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-(4-Brom-2-ethoxyphenyl-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    3-Cyclohexyl-6-{2-ethoxy-4-[(2-methoxyethyl)amino]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    1-[4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxyphenyl]-4-piperidinyl(methyl)formamid;
    N-{1-[4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxyphenyl]-4-piperidinyl}-N-methylacetamid;
    Benzyl-1-[4-(1-cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-ethoxyphenyl]-4-piperidinyl(methyl)carbamat;
    1-Cyclohexyl-5-{2-ethoxy-4-[4-(methylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-[4-(4-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxyhenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-[2-methoxy-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-[2-methoxy-4-(1-methyl-4-piperidinyl)phenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7- on;
    1-Cyclohexyl-5-[4-(1,4-diazepan-1-yl)-2-methoxyphenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-[4-(4-Acetyl-1,4-diazepan-1-yl)-2-methoxyphenyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-[4-(4-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-2-methoxyphenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    Benzyl-1-[4-(1-cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-fluor-5-methoxyphenyl]-4-piperidinyl(methyl)carbamat;
    1-Cyclohexyl-5-{5-fluor-2-methoxy-4-[4-(methylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-2-ethoxyphenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    3-Cyclohexyl-6-{4-[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]-2-methoxyphenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-[4-(1,4-diazepan-1-yl)-2-methoxyphenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    6-[4-Brom-2-(difluormethoxy)phenyl]-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-[2-(difluormethoxy)-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    N-[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]harnstoff;
    N-[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]-N-(methylsulfonyl)methansulfonamid;
    N-[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]methansulfonamid;
    3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    Ethyl-4-(3-cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenylcarbamat;
    N-[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]-N-methylacetamid;
    N-[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]-N-methylmethansulfonamid;
    N-[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]-N-morpholincarboxamid;
    3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[4-(methylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    N'-[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylharnstoff;
    3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(3-methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-{4-[4-(dimethylamino)-1-piperidinyl]-2-methoxyphenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-[4-(1,1-dioxido-2-isothiazolidinyl)-2-methoxyphenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-3-methoxy-N-methylbenzolsulfonamid;
    4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-methoxy-N-methylbenzolsulfonamid;
    4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-N-(3-hydroxypropyl)-3-methoxybenzolsulfonamid;
    3-Cyclohexyl-6-[4-(1,4-Diazepan-1-ylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)sulfonyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-{4-[(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(4-thiomorpholinylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]deca-8-ylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[(4-oxo-1-piperidinyl)sulfonyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-(2-methoxy-4-{[4-(methylamino)-1-piperidinyl]sulfonyl}phenyl)-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    Benzyl-1-{[4-(3-cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]sulfonyl}-3-pyrrolidinylcarbamat;
    6-{4-[(3-Amino-1-pyrrolidinyl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    Benzyl-1-{[4-(3-cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]sulfonyl}piperidinylcarbamat;
    6-{4-[(4-Amino-1-piperidinyl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(4-thiomorpholinyl)phenyl]1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d)pyrimidin-4-on;
    6-(4-Bromphenyl)-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-1-methyl-6-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    6-(4-Aminophenyl)-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)benzolsulfonylchlorid;
    3-Cyclohexyl-6-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)sulfonyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    6-{4-[4-(Benzylamino)-1-piperidinyl]-2-methoxyphenyl}-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    6-[4-(4-Amino-1-piperidinyl)-2-methoxyphenyl]-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-1-methyl-6-{4-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)sulfonyl]phenyl}-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    Benzyl-1-[4-(3-cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)phenyl]-4-piperidinyl(methyl)carbamat;
    3-Cyclohexyl-1-methyl-6-{4-[4-(methylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-[4-(1,4-diazepan-1-ylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-{4-[(1,1-Dioxido-4-thiomorpholinyl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-[4-(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)-2-methoxyphenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    6-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-3-cyclohexyl-1-ethyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-1-ethyl-6-[2-methoxy-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin- 4-on;
    Benzyl-1-[4-(3-cyclohexyl-1-ethyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]-4-piperidinyl(methyl)carbamat;
    3-Cyclohexyl-1-ethyl-6-{2-methoxy-4-[4-(methylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d)pyrimidin-4-on;
    4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxybenzolsulfonylchlorid;
    1-Cyclohexyl-5-{2-methoxy-4-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)sulfonyl]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo-4,3-d]pyrimidin-5-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-3-methoxybenzolsulfonamid;
    4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxy-N-methylbenzolsulfonamid;
    1-Cyclohexyl-5-[4-(1,4-diazepan-1-ylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxy-N-methylbenzolsulfonamid;
    6-(4-Amino-2-methoxyphenyl)-3-cyclohexyl-1-ethyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    4-(3-Cyclohexyl-1-ethyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxybenzolsulfonylchlorid;
    3-Cyclohexyl-1-ethyl-6-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-1-ethyl-6-{2-methoxy-4-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)sulfonyl]phenyl}-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    3-Cyclohexyl-6-[4-(1,4-diazepan-1-ylsulfonal)-2-methoxyphenyl]-1-ethyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
    N-(2-Aminoethyl)-4-(1-cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxy-N-methylbenzolsulfonamid;
    4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxy-N-[2-(methylamino)ethyl]benzolsulfonamid;
    4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-methoxybenzolsulfonamid;
    4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxy-N-methyl-N-[2-(methylamino)ethyl]benzolsulfonamid;
    4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-3-methoxy-N-methylbenzolsulfonamid;
    1-Cyclohexyl-5-{2-methoxy-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)sulfonyl]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxy-N-methyl-N-[3-(methylamino)propyl]benzolsulfonamid;
    1-Cyclohexyl-5-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]sulfonyl}-2-methoxyphenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-[2-methoxy-4-(1-piperazinylsulfonyl)henyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7- on;
    1-Cyclohexyl-5-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-4-(1-cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxybenzolsulfonamid;
    4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxy-N-(4-piperidinyl)benzolsulfonamid;
    Benzyl-1-{[4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxyphenyl]sulfonyl}-4-piperidinyl(methyl)carbamat;
    1-Cyclohexyl-5-(2-methoxy-4-{[4-(methylamino)-1-piperidinyl]sulfonyl}phenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-{4-[(1-Benzyl-4-piperidinyl)amino]-2-methoxyphenyl}-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-[2-methoxy-4-(4-piperidinylamino)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-{2-methoxy-4-[(2-methoxyethyl)amino]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    Methyl-(2E)-3-[4-(1-cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxyphenyl]-2-propenat;
    (2E)-3-[4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxyphenyl]-2-propensäure;
    Methyl-3-[4-(1-cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxyphenyl]-2-propanat;
    3-[4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxyphenyl]-2-propansäure;
    1-Cyclohexyl-5-(4-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-methoxyphenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-{4-[(1-Acetyl-4-piperidinyl)amino]-2-methoxyphenyl}-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-{2-methoxy-4-[(1-methyl-4-piperidinyl)amino]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxybenzaldehyd;
    1-Cyclohexyl-5-{2-methoxy-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-[2-methoxy-4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7- on;
    1-Cyclohexyl-5-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-methoxyphenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-(2-methoxy-4-{[(2-methoxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    Ethyl-1-[4-(1-cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxybenzyl]-4-piperidincarboxylat;
    1-[4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxybenzyl]-4-piperidincarbonsäure;
    Benzyl-1-[4-(1-cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxybenzyl]-4-piperidinyl(methyl)carbamat;
    1-Cyclohexyl-5-(2-methoxy-4-{[4-(methylamino)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-[2-methoxy-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-[4-{1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]deca-8-yl)-2-methoxyphenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-[2-methoxy-4-(4-oxo-1-piperidinyl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7- on;
    1-Cyclohexyl-5-{4-[4-(dimethylamino)-1-piperidinyl]-2-methoxyphenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-{4-[4-(Benzylamino)-1-piperidinyl]-2-methoxyphenyl}-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-[4-(4-Amino-1-piperidinyl)-2-methoxyphenyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]deca-8-yl)-2-ethoxyphenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-[2-ethoxy-4-(4-oxo-1-piperidinyl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-{4-[4-(dimethylamin)-1-piperidinyl]-2-ethoxyphenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-{4-[4-(Benzylamino)-1-piperidinyl]-2-ethoxyphenyl}-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    Benzyl-1-[4-(1-cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-ethoxyphenyl]-4-piperidinyl(ethyl)carbamat;
    1-Cyclohexyl-5-{2-ethoxy-4-[4-(ethylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-(4-Amino-2-ethoxyphenyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-ethoxybenzolsulfonylchlorid;
    1-Cyclohexyl-5-{2-ethoxy-4-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)sulfonyl]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-{2-ethoxy-4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)sulfonyl]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-[4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)-2-methoxyphenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    (2E)-3-[4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxyphenyl]-2-propennitril;
    5-[4-(4-Amino-1-piperidinyl)-2-ethoxyphenyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-[2-ethoxy-4-(4-hydroxy-1-piperidinyl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-[4-(1,4-diazepan-1-yl)-2-ethoxyphenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-{2-ethoxy-4-[(2-methoxyethyl)amino]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-[2-ethoxy-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7- on;
    Benzyl-4-[4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-fluor-5-methoxyphenyl]-1,4-diazepan-1-carboxylat;
    1-Cyclohexyl-5-[4-(1,4-diazepan-1-yl)-5-fluor-2-methoxyphenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-{2-methoxy-4-[methyl(1-methylpiperidinyl)amino]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-[2-ethoxy-4-(1-piperazinyl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-[4-((3R)-3-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}pyrrolidinyl)-2-methoxyphenyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-{4-[(3R)-3-hydroxypyrrolidinyl]-2-methoxyphenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-[4-(1-Benzyl-4-hydroxy-4-piperidinyl)-2-methoxyphenyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    5-[4-(1-Benzyl-1‚2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-2-methoxyphenyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
    1-Cyclohexyl-5-[2-methoxy-4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-monohydrochlorid;
    1-Cyclohexyl-5-{2-methoxy-4-[methyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; und
    1-Cyclohexyl-5-[4-(ethylamino)-2-methoxyphenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on.
  • Die Verbindungen der Formel (IA) gemäß der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel durch die unten gezeigten Verfahren synthetisiert werden.
    Figure 00330001
    Figure 00340001
    worin A, B, R1, R2 und R3 wie vorher definiert sind, L eine C1-3-Niederalkyl-Gruppe darstellt und Y eine Hydroxyl-Gruppe oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, darstellt.
  • Zur Durchführung der obigen Verfahren wird die Verbindung (IX) aus der Verbindung (X) nach einem allgemein bekannten Verfahren erhalten. Entsprechend dieser Reaktion wird die Verbindung (XI) in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 1 Äquivalent bezüglich der Verbindung (X), mit der Verbindung (X) bei Raumtemperatur bis zu einer Temperatur von bis zu 120°C in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, zum Beispiel Salzsäure oder Schwefelsäure, eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Benzol oder Toluol, einer organischen Säure, z. B. Essigsäure, eines Alkohols, zum Beispiel Methanol oder Ethanol, oder eines Gemisches dieser Substanzen oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird eine wäßrige Lösung einer anorganischen Base, zum Beispiel Natriumhydroxid, zugesetzt und das Gemisch wird mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser unmischbar ist, extrahiert. Das ganze organische Material wird mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen, und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, um die gewünschte Verbindung (IX) zu erhalten. Wenn gewünscht, kann das Produkt zum Beispiel durch Umkristallisation gereinigt werden. Als die Verbindung (X), das Ausgangsmaterial, kann eine im Handel verfügbare oder allgemein bekannte Verbindung verwendet werden. Die Verbindung (XI), die in dieser Reaktion verwendet wird, kann eine im Handel verfügbare oder allgemein bekannte Verbindung sein, es ist aber möglich, eine Verbindung zu verwenden, die leicht durch ein allgemeines Verfahren synthetisiert wird (zum Beispiel J. Org. Chem., 1981, 46, 5414–5415).
  • Aus der Verbindung (IX) kann die Verbindung (VIII) nach einem allgemein bekannten Verfahren erhalten werden. Ein Halogenierungsreagens, zum Beispiel Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid, kann in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (IX), bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Toluol oder Benzol, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels wirken gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert, wodurch die gewünschte Verbindung (VIII) erhalten werden kann.
  • Die resultierende Verbindung (VIII) kann nach einem allgemein bekannten Verfahren, ohne daß sie gereinigt wird, in die Verbindung (VII) umgewandelt werden. Salpetersäure wird bei –20°C bis Raumtemperatur in konzentrierter Schwefelsäure oder Essigsäureanhydrid verwendet. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch über Eis gegossen und präzipitierte Feststoffe werden durch Filtration gesammelt, wodurch die gewünschte Verbindung (VII) erhalten werden kann. Wenn gewünscht, kann diese Verbindung durch Umkristallisation oder dgl. gereinigt werden.
  • Aus der Verbindung (VII) kann die Verbindung (VI) nach einem allgemein bekannten Verfahren erhalten werden. Es wird ein Metallcyanid, zum Beispiel Kaliumcyanid oder Natriumcyanid, in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten bei Raumtemperatur bis 120°C in einem polaren Lösungsmittel, zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, verwendet. Nach Beendigung der Reaktion wird Wasser zugegeben und das Gemisch wird mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, extrahiert. Dann wird der gesamte Extrakt mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels kann die gewünschte Verbindung (VI) erhalten werden. Wenn gewünscht, kann diese Verbindung zum Beispiel durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
  • Aus der Verbindung (VI) kann die Verbindung (V) nach einem allgemein bekannten Verfahren erhalten werden. Diese Reaktion ist ein Verfahren zum Synthetisieren eines Säureamids durch Hydrolyse der Nitril-Gruppe, und für diesen Zweck sind viele Verfahren verfügbar. Beispielsweise wird Wasserstoffperoxid bei 0°C bis Raumtemperatur in Wasser, einem Alkohol, zum Beispiel Methanol oder Ethanol, einem Ether, zum Beispiel 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem Gemisch dieser Substanzen in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, wirken gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel, das nicht mit Wasser mischbar ist, verdünnt. Dann wird die Verdünnung mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels kann die gewünschte Verbindung (V) erhalten werden. Wenn gewünscht kann diese Verbindung durch zum Beispiel Umkristallisation gereinigt werden.
  • Aus der Verbindung (V) kann die Verbindung (III) nach einem allgemein bekannten Verfahren erhalten werden. Diese Reaktion ist ein Verfahren zum Umwandeln der Nitro-Gruppe in eine Amino-Gruppe durch eine Reduktionsreaktion, und für diesen Zweck sind viele Verfahren bekannt. Beispielsweise wird Zinndichlorid in einer Menge von 2 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (V), bei 0°C bis Rückflußtemperatur auf die Verbindung (V) in einer anorganischen Säure, z. B. Salzsäure, wirken gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einer anorganischen Base, zum Beispiel Natriumhydroxid, neutralisiert und durch Celite filtriert. Dann wird das Filtrat mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, extrahiert. Die extrahierte organische Lösungsmittelschicht wird mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels kann die gewünschte Verbindung (III) erhalten werden. Wenn gewünscht kann diese Verbindung zum Beispiel durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
  • Aus der Verbindung (III) kann die Verbindung (II) nach einem allgemein bekannten Verfahren erhalten werden. Diese Reaktion ist ein Verfahren zum Synthetisieren eines Säureamids aus der Amin-Verbindung (III) und einer Carbonsäure-Komponente (IV), und zu diesem Zweck sind viele Verfahren verfügbar. Wenn zum Beispiel Y ein Halogenatom ist (vorzugsweise ein Chloratom), wird die Verbindung (IV) in einer Menge von 1 bis 1,5 Äquivalenten, vorzugsweise 1,2 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (III), bei 0°C bis Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan, in Gegenwart von 1 bis 5 Äquivalenten, vorzugsweise 2,5 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (III), eines tertiären Amins, zum Beispiel Triethylamin, wenn notwendig unter Verwendung eines Katalysators, zum Beispiel 4-Dimethylaminopyridin, verwendet. Wenn Y eine Hydroxyl-Gruppe ist, wird die Reaktion unter Verwendung der Verbindung (IV) in einer Menge von 1 bis 1,5 Äquivalenten, vorzugsweise 1,2 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (III), bei 0°C bis Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan, in Gegenwart von 1 bis 1,5 Äquivalenten, vorzugsweise 1,2 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (III), eines Kondensationsmittels, zum Beispiel 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, wenn nötig mit Verwendung eines Katalysators, zum Beispiel 4-Dimethylaminopyridin durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, verdünnt. Dann wird die Verdünnung mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels kann die gewünschte Verbindung (II) erhalten werden. Wenn gewünscht kann diese Verbindung zum Beispiel durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
  • Aus der Verbindung (II) kann die Verbindung (IA) durch Verwendung eines Cyclisierungsverfahrens, das in Verbindung mit der Bildung eines Pyrimidin-Rings allgemein bekannt ist (zum Beispiel Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1996, 1819–1824), erhalten werden. Zum Beispiel kann eine Cyclisierung durchgeführt werden, indem die Verbindung (II) bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur in Ethanol-Wasser-Lösungsmittel mit Verwendung einer Base, zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, wenn notwendig, in Gegenwart von Wasserstoffperoxid durchgeführt werden. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, verdünnt. Dann wird die Verdünnung mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels kann die gewünschte Verbindung (IA) erhalten werden. Wenn es gewünscht wird, kann diese Verbindung zum Beispiel durch Säulenchromatographie oder Umkristallisation gereinigt werden.
  • Als alternatives Verfahren zum Synthetisieren der Verbindung (IA) kann diese Verbindung zum Beispiel durch die unten gezeigten Verfahren synthetisiert werden.
    Figure 00390001
    worin A, B, R1, R2 und R3 wie früher definiert sind und Y eine Hydroxyl-Gruppe oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, darstellt.
  • Aus der Verbindung (VI) kann die Verbindung (XIII) nach einem allgemein bekannten Verfahren erhalten werden. Diese Reaktion ist ein Verfahren zur Umwandlung der Nitro-Gruppe in eine Amino-Gruppe durch eine Reduktionsreaktion, und viele Verfahren sind für diesen Zweck verfügbar. Zum Beispiel wird Zinndichlorid in einer Menge von 2 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (VI), auf die Verbindung (VI) bei 0°C bis Rückflußtemperatur in einer anorganischen Säure, zum Beispiel Salzsäure, wirken gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einer anorganischen Base, zum Natriumhydroxid, neutralisiert und durch Celite filtriert. Dann wird das Filtrat mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, extrahiert. Das extrahierte organische Lösungsmittel wird mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels kann die gewünschte Verbindung (XIII) erhalten werden. Wenn es gewünscht wird, kann diese Verbindung zum Beispiel durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
  • Aus der Verbindung (XIII) kann die Verbindung (XII) nach einem allgemein bekannten Verfahren erhalten werden. Diese Reaktion ist ein Verfahren zum Synthetisieren eines Säureamids aus der Amin-Verbindung (XIII) und einer Carbonsäure-Komponente (IV), und für diesen Zweck sind viele Verfahren verfügbar. Wenn zum Beispiel Y ein Halogenatom ist (vorzugsweise ein Chloratom), wird die Verbindung (IV) in einer Menge von 1 bis 1,5 Äquivalenten, vorzugsweise 1,2 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (XIII), bei 0°C bis Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan, in Gegenwart von 1 bis 5 Äquivalenten, vorzugsweise 2,5 Äquivalenten, bezogen auf die (XIII) eines tertiären Amins, zum Beispiel Triethylamin, wenn erforderlich, unter Verwendung eines Katalysators, zum Beispiel 4-Dimethylaminopyridin, verwendet. Pyridin kann anstelle des tertiären Amins als Lösungsmittel verwendet werden. Wenn Y eine Hydroxyl-Gruppe ist, wird die Reaktion unter Verwendung der Verbindung (IV) in einer Menge von 1 bis 1,5 Äquivalenten, vorzugsweise 1,2-Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (XIII), bei 0°C bis Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan, in Gegenwart von 1 bis 1,5 Äquivalenten, vorzugsweise 1,2 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (XIII), eines Kondensationsmittels, zum 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, wenn erforderlich, unter Verwendung eines Katalysators, zum Beispiel 4-Dimethylaminopyridin, durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, verdünnt. Dann wird die Verdünnung mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels kann die gewünschte Verbindung (XII) erhalten werden. Wenn gewünscht kann diese Verbindung zum Beispiel durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
  • Aus der resultierenden Verbindung (XII) kann die Verbindung (IA) durch Verwendung eines Cyclisierungsverfahrens, das allgemein in Verbindung mit der Bildung eines Pyrimidin-Rings bekannt ist (zum Beispiel J. Med. Chem. 30, 1987, 91–96), erhalten werden. Zum Beispiel kann eine Cyclisierung durchgeführt werden, indem die Verbindung (XII) bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur in Wasser oder einem Alkohol, zum Beispiel Ethanol, einem Ether, zum Beispiel 1,4-Dioxan, oder einem Lösungsmittelgemisch dieser Lösungsmittel bei Verwendung einer Base, zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, wenn erforderlich, in Gegenwart von Wasserstoffperoxid umgesetzt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, verdünnt. Dann wird die Verdünnung mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels kann die gewünschte Verbindung (IA) erhalten werden. Wenn gewünscht kann diese Verbindung zum Beispiel durch Säulenchromatographie oder Umkristallisation gereinigt werden.
  • Die oben beschriebenen Reaktionen sind alle vollständig allgemein und geeignete Reagentien und Bedingungen zur Durchführung dieser Reaktionen können unmittelbar durch Bezugnahme auf Standard-Lehrbücher und die später zu beschreibenden Beispiele entwickelt werden. Alternative Verfahren und modifizierte Verfahren, welche die Verbindungen, die als Verbindungen (IA) definiert sind, herstellen können, sind einem Fachmann auf diesem Gebiet geläufig.
  • Die Verbindungen der Formel (IB) gemäß der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel durch die unten angegebenen Verfahren synthetisiert werden.
    Figure 00420001
    worin A, B, R1, R2 und R3 wie früher definiert sind und Y eine Hydroxyl-Gruppe oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, darstellt.
  • Zur Durchführung der obigen Verfahren kann die Verbindung (XIX) nach einem allgemein bekannten Verfahren (zum Beispiel J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 1545–1552) aus der Verbindung (XX) erhalten werden. Die Verbindung (XXI) wird in einer Menge von 1 bis 1,5 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (XX), bei 0°C bis Raumtemperatur in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Methylenchlorid, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Toluol oder Benzol, einem Ether, zum Beispiel Diethylether oder Tetrahydrofuran, oder einem Gemisch dieser Substanzen in Gegenwart von 2 bis 2,5 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (XX), eines Alkalimetallhydrids, zum Beispiel Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder derselben Menge eines tertiären Amins, zum Beispiel Triethylamin, reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, verdünnt. Dann wird die Verdünnung mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels kann die gewünschte Verbindung (XIX) erhalten werden. Wenn gewünscht, kann das Produkt zum Beispiel durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
  • Aus der resultierenden Verbindung (XIX) kann die Verbindung (XVIII) nach einem allgemein bekannten Verfahren (zum Beispiel J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 1545–1552) erhalten werden. Ein Methylierungsreagens, zum Beispiel Dimethylschwefelsäure, wird in einer Menge von 5 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (XIX), dafür bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Toluol oder Benzol, einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, oder einem Gemisch dieser Substanzen verwendet. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, verdünnt. Dann wird die Verdünnung mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels kann die gewünschte Verbindung (XVIII) erhalten werden. Wenn gewünscht kann das Produkt zum Beispiel durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
  • Aus der resultierenden Verbindung (XVIII) kann die Verbindung (XVI) nach einem allgemein bekannten Verfahren (siehe zum Beispiel J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 1545–1552) erhalten werden. Dazu wird die Verbindung (XVII) in einer Menge von 1 bis 1,5 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (XVIII), bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur in einem Alkohol, zum Beispiel Ethanol, einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, oder einem Gemisch dieser Substanzen verwendet. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert, wodurch die gewünschte Verbindung (XVI) erhalten werden kann. Wenn gewünscht kann das Produkt zum Beispiel durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
  • Aus der Verbindung (XVI) kann die Verbindung (XV) nach einem allgemein bekannten Verfahren erhalten werden. Diese Reaktion ist ein Verfahren zum Synthetisieren eines Säureamids durch Hydrolyse der Nitril-Gruppe, und zu diesem Zweck sind viele Verfahren verfügbar. Zum Beispiel wird ein Katalysator, zum Beispiel Schwefelsäure oder Salzsäure, bei Raumtemperatur bis 100°C in Wasser, einem Alkohol, zum Beispiel Ethanol oder Methanol, einem Ether, zum Beispiel Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Gemisch dieser Substanz wirken gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch schwach alkalisch gemacht und mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, verdünnt. Dann wird die Verdünnung mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels kann die gewünschte Verbindung (XV) erhalten werden. Wenn gewünscht kann diese Verbindung zum Beispiel durch Umkristallisation gereinigt werden.
  • Aus der resultierenden Verbindung (XV) kann die Verbindung (XIV) nach einem allgemein bekannten Verfahren erhalten werden. Wenn Y ein Halogenatom (vorzugsweise ein Chloratom) ist, wird im allgemeinen die Verbindung (IV) in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 1,4 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (XV), bei 0°C bis Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan, in Gegenwart von 1 bis 5 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 2,5 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (XV), eines tertiären Amins, zum Beispiel Triethylamin, wenn notwendig, unter Verwendung eines Katalysators, zum Beispiel 4-Dimethylaminopyridin, verwendet. Pyridin kann als Lösungsmittel anstelle des tertiären Amins verwendet werden. Wenn Y eine Hydroxyl-Gruppe ist, wird die Reaktion unter Verwendung der Verbindung (IV) in einer Menge von 1 bis 1,5 Äquivalenten, vorzugsweise 1,2 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (XV), bei 0°C bis Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan, in Gegenwart von 1 bis 1,5 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 1,2 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (XV), eines Kondensationsmittels, zum Beispiel 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, falls erforderlich unter Verwendung eines Katalysators, zum Beispiel 4-Dimethylaminopyridin, durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, verdünnt. Dann wird die Verdünnung mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels, kann die gewünschte Verbindung (XIV) erhalten werden.
  • Die resultierende Verbindung (XIV) wird ohne Reinigung verwendet und die Verbindung (IB) kann durch Verwendung eines Cyclisierungsverfahrens, das allgemein in Verbindung mit der Bildung eines Pyrimidin-Rings bekannt ist (zum Beispiel J. Med. Chem., 39, 1996, 1635–1644), erhalten werden. Demnach kann eine Cyclisierung durchgeführt werden, indem die Verbindung (XIV) bei Rückflußtemperatur in einem Ethanol-Wasser-Lösungsmittel unter Verwendung einer Base, zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, falls erforderlich, in Gegenwart von Wasserstoffperoxid umgesetzt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, verdünnt. Dann wird die Verdünnung mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels kann die gewünschte Verbindung (IB) erhalten werden. Wenn es gewünscht wird, kann diese Verbindung zum Beispiel durch Säulenchromatographie oder Umkristallisation gereinigt werden.
  • Die oben beschriebenen Reaktionen sind alle ganz allgemein und geeignete Reagentien und Bedingungen zur Durchführung dieser Reaktionen können unverzüglich unter Bezugnahme auf Standard-Lehrbücher und die später zu beschreibenden Beispiele entwickelt werden. Alternative Verfahren und modifizierte Verfahren, die alle die Verbindungen, die als Verbindungen (IB) definiert sind, herstellen können, sind einem Fachmann geläufig.
  • Die vorliegende Erfindung wird detaillierter anhand von Testbeispielen, Beispielen und Produktionsbeispielen beschrieben werden.
  • Die Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und Zwischenprodukten zur Verwendung darin werden detailliert durch Beispiele und die Herstellungsbeispiele, die später angeführt werden, beschrieben werden. Die chemischen Strukturen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und Identifizierungsdaten für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie ihrer Zwischenprodukte, die in den Beispielen und Produktionsbeispielen hergestellt wurden, sind in den Tabellen, die nach den Beispielen angeführt werden, aufgelistet. Die entsprechenden Verbindungen in den Beispielen und den Produktionsbeispielen werden als die entsprechenden Beispiel-Nrn. und Produktionsbeispiel-Nrn. in den Tabellen beschrieben.
  • Es ist selbstverständlich, daß der Rahmen der vorliegenden Erfindung durch diese Testbeispiele, Beispiele und Produktionsbeispiele nicht beschränkt wird.
  • [Testbeispiele]
  • Die inhibitorische Aktivität gegen PDE7 (Typ VII-Phosphodiesterase) der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in den folgenden Produktionsbeispielen und den folgenden Beispielen produziert werden, wurde durch die unten angegebenen Testbeispiele bestätigt.
  • Testbeispiel 1. Verfahren zur Messung der PDE7-inhibierenden Aktivität
  • Zur Evaluierung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bezüglich der Fähigkeit, PDE7 zu unterdrücken (Typ VII-Phosphodiesterase), wurde das Verfahren gemäß Biochemical Pharmacol. 48(6), 1219–1223 (1994) teilweise modifiziert, um den folgenden Assay durchzuführen:
    • 1) Eine aktive PDE7 (Typ VII-Phosphodiesterase)-Fraktion wurde erhalten. Das heißt, der T-Zell-Stamm MOLT-4 aus humanem akutem Lymphoblastoidlymphom (zu beziehen von der ATCC unter der ATCC Nr. CRL-1582) wurde in RPMI1640-Medium, das 10% fötales Rinderserum enthielt, kultiviert, um 5 x 108 MOLT4-Zellen zu erhalten. Die Zellen wurden durch Zentrifugation geerntet und in 10 ml Puffer A (25 mM Tris-HCl, 5 mM 2-Mercaptoethanol, 2 mM Benzamidin, 2 mM EDTA, 0,1 mM 4-(2-Aminoethyl)benzolsulfonylhydrochlorid, pH 7 = 7,5) suspendiert. Die Zellen wurden in einem Polytoron-Homogenisator homogenisiert und zentrifugiert (4°C, 25 000 G, 10 min). Der Überstand wurde außerdem ultrazentrifugiert (4°C, 100 000 G, 60 min) und der resultierende Überstand wurde durch ein 0,2 μm-Filter filtriert, wodurch eine lösliche Fraktion erhalten wurde.
    • 2) Eine HiTrapQ-Säule (5 ml × 2), die mit Puffer A äquilibriert worden war, wurde mit der resultierenden löslichen Fraktion beladen. Phosphodiesterase wurde unter Verwendung 300 ml Puffer A, enthaltend eine Lösung mit linearem Gradienten von 0 bis 0,8M Natriumchlorid, gesammelt, um 60 5 ml-Fraktionen zu sammeln. Jede Fraktion wurde auf cAMP metabolisierende Phosphodiesterase-Aktivität getestet. Von den entsprechenden Fraktionen wurden solche Fraktionen ausgewählt, die die Aktivität zur Metabolisierung von cAMP hatten und deren metabolische Aktivität nicht durch 10 μM Rolipram (selektiver Inhibitor von Typ IV-Phosphodiesterase) oder 10 μM Milrinon (selektiver Inhibitor von Typ III-Phosphodiesterase) eliminiert wurde. Von diesen ausgewählten Fraktionen wurden Fraktionen, die als aktive Peaks hauptsächlich mit etwa 350 mM Natriumchlorid eluiert worden waren, kombiniert und als eine gelagerte Lösung zum Testen von PDE7-inhibierender Aktivität verwendet.
    • 3) Die Testverbindungen mit gewünschten Konzentrationen wurden jeweils für 2 Stunden bei 25°C in einem Reaktandengemisch, enthaltend 20 mM Tris-HCl (pH 7,5), 1 mM MgCl2, 100 μM EDTA, 330 μg/ml Rinderserumalbumin, 4 μg/ml 5'-Nukleotidase, 0,1 μCi3H-cAMP (0,064 μM cAMP), 10 μM Rolipram und die Typ VII-Phosphodiesterase-Stammlösung, umgesetzt. QAE-Sephadex, suspendiert in 10 mM HEPES-Na (pH 7,0), wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde für 5 Minuten stehengelassen. Dann wurde der Überstand gewonnen und es wurde weiteres QAE-Sephadex zugegeben, gefolgt von einem Stehenlassen des Gemisches für 5 Minuten. Dann wurde der resultierende Überstand zur Messung der Radioaktivität verwendet.
    • 4) IC50, die Konzentration der Testverbindung, die 50% der metabolischen Aktivität von PDE7 inhibierte, wurde für jede der Verbindungen errechnet.
  • PDE7-inhibierende Aktivität jeder Verbindung
  • Die folgenden sind die Beispiel-Nrn. der Verbindungen, deren IC50-Werte für Phosphodiesterase-inhibierende Aktivität, gemessen durch das oben beschriebene Verfahren, 1 μM oder weniger waren: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 24, 25, 27, 28, 29, 31, 32, 34, 37, 38, 39, 41, 42, 44, 45, 46, 47, 50, 51, 52, 54, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 64, 65, 67, 68, 69, 70, 72, 73, 74, 76, 78, 81, 82, 84, 87, 90, 92, 95, 97, 99, 103, 104, 105, 107, 109, 111, 112, 115, 117, 118, 119, 121, 123, 124, 125, 126, 127, 129, 130, 132, 134, 136, 139, 140, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 150, 152, 154, 155, 156, 158, 159, 161, 163, 164, 165, 169, 172, 175, 176, 179, 185, 189, 191, 192, 194, 196, 198, 199, 200, 201, 203, 204, 207, 208, 209, 210-1, 210-2, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 220, 222, 224, 225, 227, 229, 230, 231, 232, 234, 235, 236, 237, 239, 241, 242, 245, 247, 250, 253, 256, 257, 258, 260, 261, 262, 263, 264, 266, 267, 268, 270, 272, 273, 275.
  • Von diesen Verbindungen zeigten die Verbindungen mit den folgenden Beispiel-Nrn. IC50-Werte von 0,01 μM oder weniger: 27, 28, 31, 32, 38, 44, 46, 47, 51, 52, 60, 62, 73, 76, 78, 81, 82, 84, 87, 90, 92, 95, 97, 103, 104, 107, 109, 111, 117, 121, 125, 132, 134, 136, 140, 142, 143, 144, 145, 148, 150, 152, 154, 155, 163, 185, 192, 224, 225, 227, 230, 232, 250, 260, 261, 262, 263.
  • Die obigen Tests auf Phosphodiesterase-inhibierende Aktivität bestätigten, daß die Pyrazolopyrimidinon-Derivate der vorliegenden Erfindung eine sehr zufriedenstellende Wirkung der Inhibierung von PDE7 zeigen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung waren Inhibitoren, die für PDE7 selektiv waren und Selektivitäten des 10-fachen oder höher als für andere Phosphodiesterase-Isoenzyme zeigten. Aus diesen Feststellungen werden geringe Nebenwirkungen durch andere Isozyme erwartet.
  • Als ein Beispiel wurde die inhibitorische Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegen PDE4 (Typ IV-Phosphodiesterase) durch den unten gezeigten Test bestätigt.
  • Testbeispiel 2. Verfahren zur Messung der PDE4-inhibierenden Aktivität
  • Um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die PDE7 supprimieren, auf die Fähigkeit, PDE4 zu supprimieren, zu evaluieren, wurde das Verfahren gemäß Biochemical Pharmacol. 48(6), 1219–1223 (1994) teilweise modifiziert, um den folgenden Assay durchzuführen:
    • 1) Eine aktive PDE4-Fraktion wurde erhalten. Das heißt, Leber aus drei Balb/c-Mäusen (weiblich, 12 Wochen alt) (zu beziehen von CLEA JAPAN) wurden in 30 ml Puffer B (20 mM Bis-Tris, 5 mM 2-Mercaptoethanol, 2 mM Benzamidin, 2 mM EDTA, 0,1 mM 4-(2-Aminoethyl)benzolsulfonylhydrochlorid, 50 mM Natriumacetat, pH = 6,5) suspendiert. Die Leber wurde in einem Polytoron-Homogenisator homogenisiert und zentrifugiert (4°C, 25 000 G, 10 min). Dann wurde der Überstand weiter ultrazentrifugiert (4°C, 100 000 G, 60 min) und der resultierende Überstand wurde durch ein 0,2 μm-Filter filtriert, wodurch eine lösliche Fraktion erhalten wurde.
    • 2) Eine 1 × 10 cm-DEAE-Sepharose-Säule, die mit Puffer B äquilibriert worden war, wurde mit der resultierenden löslichen Fraktion beladen. Phosphodiesterase wurde unter Verwendung von 120 ml Puffer B, der eine Lösung mit einem linearen Gradienten von 0,05 bis 1M Natriumacetat enthielt, verwendet, um 25 5 ml-Fraktionen zu sammeln. Jede Fraktion wurde auf cAMP metabolisierende Phosphodiesterase-Aktivität getestet. Von den entsprechenden Fraktionen wurden solche Fraktionen, die die Aktivität, cAMP zu metabolisieren, hatten, und deren metabolische Aktivität durch 30 μM Rolipram (selektiver Inhibitor von PDE4) eliminiert wurde, gesammelt. Von diesen gesammelten Fraktionen wurden Fraktionen, die als aktive Peaks hauptsächlich um 620 mM Natriumacetat eluierten, kombiniert und als Stammlösung zum Testen der PDE4-inhibierenden Aktivität verwendet.
    • 3) Die Testverbindungen wurden mit den gewünschten Konzentrationen jeweils für 2 Stunden bei 25°C in einem Reaktandengemisch, das 20 mM Tris-HCl (pH 7,5), 1 mM MgCl2, 100 μM EDTA, 330 μg/ml Rinderserumalbumin, 4 μg/ml 5'-Nukleotidase, 0,1 μCi3H-cAMP (0,064 μM cAMP) und die PDE4-Stammlösung enthielt, umgesetzt. QAE-Sephadex, suspendiert in 10 mM HEPES-Na (pH 7,0), wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde für 5 Minuten stehengelassen. Dann wurde der Überstand gewonnen und es wurde weiter QAE-Sephadex zugegeben, wonach das Gemisch für 5 Minuten stehengelassen wurde. Dann wurde der resultierende Überstand zur Messung der Radioaktivität verwendet.
    • 4) IC50, die Konzentration der Testverbindung, die 50% der metabolischen Aktivität von PDE4 inhibierte, wurde für jede der Verbindungen berechnet.
  • Die obigen Tests zeigten, daß die IC50-Werte der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegen PDE4 10-mal oder mehr schwächer waren als die inhibitorischen Aktivitäten derselben Verbindungen gegen PDE7.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibieren PDE7 selektiv unter Erhöhung der intrazellulären cAMP- Konzentration und inhibieren außerdem die Aktivierung von T-Zellen. Somit sind diese Verbindungen bei der Behandlung verschiedener allergischer Erkrankungen und inflammatorischer oder immunologischer Erkrankungen einsetzbar. Das heißt, sie sind als Mittel zur Prävention oder Behandlung von Erkrankungen, zum Beispiel von Bronchialasthma, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, allergischer Rhinitis, Psoriasis, atopischer Dermatitis, Konjunktivitis, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, systemischen Lupus erythematodes, inflammatorischer Darmerkrankung, Hepatitis, Pankreatitis, Enzephalomyelitis, Sepsis, Crohn'scher Erkrankung, Abstoßungsreaktion bei Transplantation, GVH-Erkrankung und Restenose nach Angioplastie, nützlich.
  • Um die aktiven Inhaltsstoffe der vorliegenden Erfindung als pharmazeutische Zusammensetzungen oder PDE7-Inhibitor zu verwenden, ist es empfehlenswert, Zusammensetzungen, die eine Verbindung oder mehrere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, herzustellen, und sie zu Dosierungsformen zu verarbeiten, die für den Verabreichungsmodus gemäß herkömmlicher Verfahren geeignet sind. Beispielsweise sind Dosierungsformen wie Kapseln, Tabletten, Granulate, feine Granulate, Sirupe und trockene Sirupe Beispiele für eine orale Verabreichung. Nicht nur Injektionen sondern auch Suppositorien, einschließlich Vaginalsuppositorien, transnasale Präparationen, zum Beispiel Sprays und perkutan absorbierbare Präparationen, zum Beispiel Salben und transdermal absorbierbare Bänder, sind Beispiele für eine parenterale Verabreichung.
  • Die Dosis der Verbindung der vorliegenden Erfindung zur klinischen Verwendung differiert entsprechend den Symptomen des Patienten, der eine Verabreichung erhalten soll, der Schwere der Erkrankung, dem Alter des Patienten und dem Vorliegen oder der Abwesenheit einer Komplikation der Erkrankung. Die Dosis differiert auch entsprechend dem Typ der Präparation. Zur oralen Verabreichung kann die Verbindung als der aktive Inhaltsstoff üblicherweise in einer täglichen Dosis für Erwachsene von 0,1 bis 1000 mg, vorzugsweise 0,1 bis 500 mg, bevorzugter 1 bis 100 mg verabreicht werden. Zur parenteralen Verabreichung kann die Dosis ein Zehntel oder die Hälfte der oralen Dosis sein. Diese Dosen können, wenn es gewünscht wird, in Abhängigkeit vom Alter des Patienten und der Symptome erhöht oder verringert werden.
  • Darüber hinaus wird erwartet, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine niedrige Toxizität und eine hohe Sicherheit aufweisen.
  • [Beispiele und Produktionsbeispiele]
  • Die Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und Zwischenprodukten zur Verwendung darin wird durch die Beispiele und die Produktionsbeispiele, die unten angeführt werden, beschrieben. Die chemischen Strukturen der Verbindungen und die Identifizierungsdaten der Verbindungen in den folgenden Beispielen und Produktionsbeispielen werden in den später angeführten Tabellen zusammengefaßt. Die Verbindungen in den Beispielen und den Produktionsbeispielen werden als Beispiel-Nrn. und Produktionsbeispiel-Nrn. in den Tabelle beschrieben.
  • Produktionsbeispiel 1
  • 2-Cyclohexyl-5-methyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-on
  • Ein Gemisch aus 14,5 ml (0,134 mol) Methylacetoacetat und 20,2 g (0,134 mol) Cyclohexylhydrazinhydrochlorid wurde bei 120°C für 2 Stunden gerührt und dann gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml 4M wäßrige Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck unter Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Hexan wurde zu dem Rückstand gegeben und präzipitierte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 19,0 g (79%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 2
  • 5-Chlor-1-cyclohexyl-3-methyl-4-nitro-1H-pyrazol
  • Zu 9,3 g (51,6 mmol) der in Produktionsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung wurden 10 ml( 107 mmol) Phosphoroxychlorid gegeben und das Gemisch wurde für 10 Stunden bei 120°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht und der Überschuß an Phosphoroxychlorid wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde Zusatz von 45 ml Essigsäureanhydrid gelöst und zu dieser Lösung wurden langsam tropfenweise unter Kühlung mit Eis 9 ml rauchende Salpetersäure gegeben. Nachdem das Gemisch für 2 Stunden bei derselben Temperatur gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch über Eis gegossen und die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt. Die Feststoffe wurden in Dichlormethan gelöst und die Lösung wurde mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Dann wurde die gewaschene Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde zur Reinigung aus Hexan umkristallisiert (Hexan), um 6,28 g (50%) der Titelverbindung zu erhalten. Außerdem wurde das Filtrat unter reduziertem Druck destilliert und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 6/1) gereinigt, wodurch 4,21 g (33%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 3
  • 1-Cyclohexyl-3-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-5-carbonitril
  • Zu einer 90 ml Lösung von 10,3 g (42,4 mmol) der in Produktionsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung in N,N-Dimethylformamid wurden 4,2 g (84,9 mmol) Natriumcyanid gegeben, anschließend wurde das Gemisch für 1,5 Stunden bei 80°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht, Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Dann wurde die gewaschene Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 6/1), wodurch 9,18 g (93%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 4
  • 4-Amino-1-cyclohexyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-carbonitril
  • Zu einer gemischten Suspension von 1,0 g (4,27 mmol) der in Produktionsbeispiel 3 erhaltenen Verbindung in 10 ml Methanol und 10 ml konzentrierter Salzsäure wurden 1,2 g (21,4 mmol) Eisenpulver gegeben, anschließend wurde das Gemisch für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht, mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Dann wurde die gewaschene Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 7/1) gereinigt, wodurch 0,75 g (87%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 5
  • 1-Cyclohexyl-3-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-5-carboxamid
  • Zu einer 25 ml Methanol-Lösung von 9,0 g (38,5 mmol) der in Produktionsbeispiel 3 erhaltenen Verbindung wurden 12 ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxid-Lösung und 30 ml einer wäßrigen 3M Natriumhydroxid-Lösung gegeben, anschließend wurde das Gemisch für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch 7,8 g (80%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 6
  • 4-Amino-1-cyclohexyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-carboxamid
  • Zu einer 180 ml Suspension von 7,7 g (30,6 mmol) der in Produktionsbeispiel 5 erhaltenen Verbindung in konzentrierter Salzsäure wurden 27,6 g (122 mmol) Zinndichloriddihydrat gegeben und das Gemisch wurde für 1,5 Stunden bei 80°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht, mit einer wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert und dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Dann wurde die gewaschene Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, wodurch 6,05 g (89%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 7
  • N-(5-Cyano-1-cyclohexyl-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzamid
  • Zu einer 2 ml Pyridin-Lösung von 188 mg (0,92 mmol) der in Produktionsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden 0,13 ml (1,11 mmol) Benzoylchlorid gegeben und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 3 Stunden gerührt. Dann wurde eine wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Umkristallisation (Ethanol) unter Erhalt von 141 mg (50%) der Titelverbindung gereinigt.
  • Produktionsbeispiel 8
  • N-(5-Cyano-1-cyclohexyl-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-nitrobenzamid
  • Dieselbe Reaktion wie in Produktionsbeispiel 7 wurde durchgeführt, außer daß p-Nitrobenzoylchlorid anstelle von Benzoylchlorid verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 389 mg (55%) der Titelverbindung erhalten.
  • Produktionsbeispiel 9
  • 1-Cyclohexyl-4-[(2-methoxybenzoyl)amino]-3-methyl-1H-pyrazol-5-carboxamid
  • 1 ml (13,7 mmol) Thionylchlorid-Lösung von 136 mg (0,89 mmol) o-Anissäure wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt. Dann wurde der Überschuß an Thionylchlorid unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch o-Anissäurechlorid erhalten wurde.
  • Zu dem obigen Säurechlorid wurden 5 ml einer wasserfreien Dichlormethan-Suspension von 180 mg (0,81 mmol) der in Produktionsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung und 0,28 ml (2,03 mmol) Triethylamin gegeben und das Gemisch wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1/1 bis 1/2) gereinigt, wodurch 267 mg (93%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 10
  • 1-Cyclohexyl-4-[(2-ethoxybenzoyl)amino]-3-methyl-1H-pyrazol-5-carboxamid
  • Dieselbe Reaktion wie in Produktionsbeispiel 9 wurde durchgeführt, außer daß 2-Ethoxybenzoesäure anstelle von o-Anissäure verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 200 mg (99%) der Titelverbindung erhalten.
  • Produktionsbeispiel 11
  • N-[5-(Aminocarbonyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridincarboxamid
  • Zu einer 2 ml wasserfreien Dichlormethan-Suspension von 150 mg (0,68 mmol) der in Produktionsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung wurden 144 mg (0,81 mmol) 2-Picolinsäurechlorid und 0,21 ml (1,49 mmol) Triethylamin gegeben und das Gemisch wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation (Ethylacetat) gereinigt, wodurch 178 mg (80%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 12
  • 1-Cyclohexyl-3-methyl-4-{[4-(4-methyl-1-piperazinyl)benzoyl]amino}-1H-pyrazol-5-carboxamid
  • Zu einer 3 ml wasserfreien Dichlormethan-Suspension von 150 mg (0,68 mmol) der in Produktionsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung wurden 214 mg (0,81 mmol) 4-(4-Methyl-1-piperazinyl)benzoesäure, 143 mg (0,743 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und eine katalytische Menge 4-Dimethylaminopyridin gegeben, wonach das Gemisch für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation (Ethylacetat-Hexan) gereinigt, wodurch 119 mg (42%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 13
  • 1-Cyclohexyl-4-[(2-methoxy-4-nitrobenzoyl)amino]-3-methyl-1H-pyrazol-5-carboxamid
  • Es wurde dieselbe Reaktion wie in Produktionsbeispiel 9 durchgeführt, außer daß 2-Methoxy-4-nitrobenzoesäure anstelle von o-Anissäure verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 301 mg (67%) der Titelverbindung erhalten.
  • Produktionsbeispiel 14
  • N-[5-(Aminocarbonyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-5-nitro-2-pyridincarboxamid
  • Zu einer 5 ml wasserfreiem Dichlormethan-Suspension von 500 mg (2,25 mmol) der in Produktionsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung wurden 453 mg (2,70 mmol) 5-Nitro-2-pyridincarbonsäure und 518 mg (2,70 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid gegeben und das Gemisch wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden die präzipitierten Feststoffe durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann unter Erhalt von 588 mg (70%) der Titelverbindung getrocknet.
  • Produktionsbeispiel 15
  • N-[5-(Aminocarbonyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-4-chlor-2-pyridincarboxamid
  • Zu einer 3 ml wasserfreien Dichlormethan-Suspension von 500 mg (2,25 mmol) der in Produktionsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung wurden 426 mg (2,70 mmol) 4-Chlorpicolinsäure und 518 mg (2,70 mmol). 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid gegeben, während mit Eis gekühlt wurde, wonach das Gemisch für 3 Stunden bei derselben Temperatur gerührt wurde. Dann wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1/1) gereinigt, wodurch 741 mg (91%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 16
  • 1-Cyclohexyl-4-[(5-fluor-2-methoxybenzoyl)amino]-3-methyl-1H-pyrazol-5-carboxamid
  • Dieselbe Reaktion wie in Produktionsbeispiel 15 wurde durchgeführt, außer daß 5-Fluor-2-methoxybenzoesäure anstelle von 4-Chlorpicolinsäure verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 272 mg (81%) der Titelverbindung erhalten.
  • Produktionsbeispiel 17
  • t-Butyl-2-(4-methylcyclohexyliden)hydrazincarboxylat
  • Zu einer 230 ml Hexan-Lösung von 23,6 ml (192 mmol) 4-Methylcyclohexanon wurden 25,5 g (192 mg) t-Butylcarbazat gegeben, wonach das Gemisch für 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht und präzipitierte Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 38,7 g (89%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 18
  • 5-Methyl-2-(4-methylcyclohexyl)-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-on (cis/trans-Gemisch)
  • Zu 35,8 g (158 mmol) der in Produktionsbeispiel 17 erhaltenen Verbindung wurden 147 ml Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1,08 mol/l in Tetrahydrofuran, 158 mmol) gegeben, worauf das Gemisch für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurden 79 ml 6M Salzsäure tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß für 20 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht und dann unter reduziertem Druck destilliert. Dann wurde Tetrahydrofuran zu dem Rückstand gegeben und die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck unter Erhalt von rohen Kristallen von 1-(4-Methylcyclohexyl)hydrazinhydrochlorid destilliert. Diese rohen Kristalle wurden nicht weiter gereinigt, sondern unverändert verwendet und ihr Gemisch mit Methylacetoacetat wurde für 1 Stunde bei 120°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht, mit einer wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, wodurch 13,0 mg (42%) der Titelverbindung als ein cis-trans-Gemisch (cis/trans = 1/2) erhalten wurde.
  • Produktionsbeispiel 19
  • 5-Chlor-3-methyl-1-(4-methylcyclohexyl)-4-nitro-1H-pyrazol (cis/trans-Gemisch)
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Produktionsbeispiel 2 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 18 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 7,15 g (77%) der Titelverbindung als cis-trans-Gemisch (cis/trans = 1/2) erhalten.
  • Produktionsbeispiel 20
  • 3-Methyl-1-(4-methylcyclohexyl)-4-nitro-1H-pyrazol-5-carbonitril (cis/trans-Gemisch)
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Produktionsbeispiel 3 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 19 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 5,62 g (88%) der Titelverbindung als cis-trans-Gemisch (cis/trans = 1/2) erhalten.
  • Produktionsbeispiel 21
  • trans-3-Methyl-1-(4-methylcyclohexyl)-4-nitro-1H-pyrazol-5-carboxamid
  • Produktionsbeispiel 22
  • cis-3-Methyl-1-(4-methylcyclohexyl)-4-nitro-1H-pyrazol-5-carboxamid
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Produktionsbeispiel 5 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 20 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 3 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 2,03 g (36%) der der Verbindung von Produktionsbeispiel 21 und 1,31 g (23%) der Verbindung von Produktionsbeispiel 22 erhalten.
  • Produktionsbeispiel 23
  • trans-4-Amino-3-methyl-1-(4-methylcyclohexyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Produktionsbeispiel 6 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 21 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 5 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 1,41 g (57%) der Titelverbindung erhalten.
  • Produktionsbeispiel 24
  • cis-4-amino-3-methyl-1-(4-methylcyclohexyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Produktionsbeispiel 6 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 22 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 5 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 0,78 g (49%) der Titelverbindung erhalten.
  • Produktionsbeispiel 25
  • trans-3-Methyl-1-(4-methylcyclohexyl)-4-{[4-(4-methyl-1-piperazinyl)benzoyl]amino}-1H-pyrazol-5-carboxamid
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Produktionsbeispiel 12 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 23 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 211 mg (57%) der Titelverbindung erhalten.
  • Produktionsbeispiel 26
  • cis-3-Methyl-1-(4-methylcyclohexyl)-4-{[4-(4-methyl-1-piperazinyl)benzoyl}amino}-1H-pyrazol-5-carboxamid
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Produktionsbeispiel 12 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 24 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 196 mg (53%) der Titelverbindung erhalten.
  • Produktionsbeispiel 27
  • trans-4-[(2-Methoxybenzoyl)amino]-3-methyl-1-(4-methylcyclohexyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Produktionsbeispiel 9 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 23 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 192 mg (82%) der Titelverbindung erhalten.
  • Produktionsbeispiel 28
  • cis-4-[(2-Methoxybenzoyl)amino]-3-methyl-1-(4-methylcyclohexyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Produktionsbeispiel 9 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 24 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 143 mg (61%) der Titelverbindung erhalten.
  • Produktionsbeispiel 29
  • 2-[Cyclohexyl(hydroxy)methylen]malonitril
  • Zu einer 60 ml-Tetrahydrofuran-Lösung von 3,96 g (0,06 mol) Malonitril, wurden 4,8 g (60% in Öl, 0,12 mol) Natriumhydrid bei 0°C in vier aufgeteilten Portionen gegeben und das Gemisch wurde für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Dann wurde Cyclohexancarbonsäurechlorid tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden langsam 150 ml 1M Salzsäure zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Dann wurde der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Eine Umkristallisation des Rückstands aus Diisopropylether ergab 8,16 g (77%) der Titelverbindung.
  • Produktionsbeispiel 30
  • 2-[Cyclohexyl(methoxy)methylen]malononitril
  • Zu einer Lösung von 2,64 g (15 mmol) der Verbindung, erhalten in Produktionsbeispiel 29, in einem Gemisch aus 24 ml 1,4-Dioxan und 4 ml Wasser wurden bei Raumtemperatur 10 g Natriumhydrogencarbonat gegeben. Außerdem wurden 10 ml Dimethylschwefelsäure über 5 Minuten tropfenweise zugesetzt. Nachdem das Gemisch für 2,5 Stunden bei 85°C erwärmt worden war, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur zurückkommen gelassen. Wasser wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, wodurch 2,35 g (82%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 31-1
  • 5-Amino-3-cyclohexyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonitril
  • Zu einer 20 ml-Ethanol-Lösung von 2,3 g (12,1 mmol) der in Produktionsbeispiel 30 erhaltenen Verbindung wurden 0,643 ml (12,1 mmol) Methylhydrazin bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur zurückkehren gelassen und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methylenchlorid/Methanol = 50/1) gereinigt, wodurch 1,48 g (60%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 31-2
  • 5-Amino-3-cyclohexyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonitril
  • In einem Stickstoffstrom wurden 20,8 g (als 60%ige Öl-Suspension, 520 mmol) Natriumhydrid langsam bei 0°C zu einer 260 ml-Tetrahydrofuran-Lösung und 17,2 g (260 mmol) Malononitril gegeben. Dann wurden tropfenweise bei derselben Temperatur 35 ml (260 mmol) Cyclohexancarbonylchlorid zugegeben. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde das Reaktandengemisch auf Raumtemperatur gebracht und für 1,5 Stunden gerührt. Dann wurden 30 ml (312 mmol) Dimethylschwefelsäure zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 17,4 ml (125 mmol) Triethylamin und 13,8 ml (260 mmol) Methylhydrazin unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wurde für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht und unter reduziertem Druck destilliert. Dann wurde Wasser zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 30/1 bis 20/1) gereinigt, wodurch rohe Kristalle erhalten wurden. Die rohen Kristalle wurden außerdem durch Umkristallisation (Hexan-Ethylacetat) gereinigt, wodurch 20,7 g (39%) der Titelverbindung erhalten wurden. Auch die Mutterlauge wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 2/1) gereinigt, wodurch 11,3 g (21%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 32
  • 5-Amino-3-cyclohexyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxamid
  • Zu 25,3 g (124 mmol) der in Produktionsbeispiel 31 erhaltenen Verbindung wurden 75 ml konzentrierte Salzsäure unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde für 15 min bei Raumtemperatur gerührt und für 1 Stunde bei 60°C weiter gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch über Eis gegossen, mit einer wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation (Ethylacetat) gereinigt, wodurch 20,0 g (73%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 33
  • Ethyl-4-(4-hydroxy-1-piperidinyl)benzoat
  • Zu einer 20 ml N,N-Dimethylformamid-Lösung von 1,0 g (5,95 mmol) Ethyl-4-fluorbenzoat wurden 662 mg (6,54 mmol) 4-Hydroxypiperidin und 1,23 g (8,92 mmol) Kaliumcarbonat gegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zurück auf Raumtemperatur gebracht und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Dann wurde Wasser zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Diethylether wurde zu dem Rückstand gegeben und die präzipitierten Kristalle wurden gesammelt, wodurch 234 mg (16%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 34
  • 4-(4-Hydroxy-1-piperidinyl)benzoesäuremonohydrochlorid
  • Zu einer 1 ml 1,4-Dioxan-Lösung von 200 mg (0,802 mmol) der in Produktionsbeispiel 33 erhaltenen Verbindung wurden 2 ml 6M Salzsäure gegeben und das Gemisch wurde für 1,5 Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zurück auf Raumtemperatur gebracht und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch 190 mg (92%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 35
  • Methyl-2-hydroxy-4-(2-methoxyethoxy)benzoat
  • Zu einer 50 ml Tetrahydrofuran-Lösung von 4,0 g (23,8 mmol) Methyl-2,4-dihydroxybenzoat wurden 7,49 g (28,5 mmol) Triphenylphosphin, 2,25 ml (28,5 mmol) 2-Methoxyethanol und 4,5 ml (28,5 mmol) Diethylazodicarboxylat langsam bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht und für 1 Stunde gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Das gewaschene System wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 100 ml einer Lösung von Ethylacetat/Hexan (= 1/4) gegeben und die unlöslichen Feststoffe wurden durch Filtration entfernt. Dann wurde die Mutterlauge unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 6/1) gereinigt, wodurch 4,71 g (87%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 36
  • Methyl-2-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzoat
  • Zu einer 35 ml N,N-Dimethylformamid-Lösung von 4,51 g (19,9 mmol) der in Produktionsbeispiel 35 erhaltenen Verbindung wurden 2,48 ml (39,96 mmol) Methyliodid und 877 mg (60%ige Öl-Suspension, 21,9 mmol) Natriumhydrid allmählich bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Dann wurden 10 ml Methanol zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die Verdünnung wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Das gewaschene System wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 3/1 bis 2/1) gereinigt, wodurch 4,53 g (95%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 37
  • 2-Methoxy-4-(2-methoxyethoxy)benzoesäure
  • Zu einer 41 ml Methanol-Lösung von 4,11 g (17,11 mmol) der in Produktionsbeispiel 36 erhaltenen Verbindung wurden 20,5 ml (20,5 mmol) einer wäßrigen 1M-Natriumhydroxid-Lösung bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde und bei 60°C für 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und es wurde Wasser zugesetzt. Die wäßrige Schicht wurde mit Diethylether gewaschen und dann wurden langsam 21 ml 2M Salzsäure zu der wäßrigen Schicht gegeben. Präzipitierte Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 3,42 g (88%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 38
  • N-Benzoyl-N-(4-cyano-3-cyclohexyl-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)benzamid
  • Zu einer 10 ml Methylenchlorid-Lösung von 400 mg (1,96 mmol) der in Produktionsbeispiel 31 erhaltenen Verbindung wurden 409 μl (2,94 mmol) Triethylamin, 250 μl (2,15 mmol) Benzoylchlorid und 5 mg 4-Dimethylaminopyridin bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde bei 50°C für 4 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Das gewaschene System wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicage1-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 2/1) gereinigt, wodurch 333 mg (41%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 39
  • Benzyl-4-methoxy-1-piperidincarboxylat
  • Zu einer 20 ml Tetrahydrofuran-Lösung von 1,87 g (7,95 mmol) Benzyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat wurden 413 mg (60% in Öl, 10,33 mmol) Natriumhydrid und 792 μl (12,72 mmol) Methyliodid bei 0°C gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16,5 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Das gewaschene System wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 2/1) gereinigt, wodurch 2,08 g (94%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 40
  • 4-Methoxypiperidin-p-toluolsulfonat
  • Zu einer 40 ml-Methanol-Lösung von 2,0 g (8,02 mmol) der in Produktionsbeispiel 39 erhaltenen Verbindung wurden 1,556 g (8,18 mmol) p-Toluolsulfonsäure und 400 mg 5% Palladium-Kohle gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre für 3 Stunden gerührt. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch 2,36 g der Titelverbindung (quantitativ) erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 41
  • 5-Amino-3-cycloheptyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonitril
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Produktionsbeispiel 31-2 wurde durchgeführt, außer daß Cycloheptancarbonylchlorid anstelle von Cyclohexancarbonylchlorid verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 20,83 g (55%) der Titelverbindung erhalten.
  • Produktionsbeispiel 42
  • 5-Amino-3-cycloheptyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxamid
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Produktionsbeispiel 32 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 41 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 31 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 16,93 g (92%) der Titelverbindung erhalten.
  • Produktionsbeispiel 43
  • Methyl-4-(4-benzyl-1-piperazinyl)-2,5-difluorbenzoat
  • Zu einer 30 ml Tetrahydrofuran-Lösung von 4,25 g (22,35 mmol) Methyl-2,4,5-trifluorbenzoat wurden 3,89 ml (22,35 mmol) N-Benzylpiperazin unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde für 0,5 Stunden bei 0°C und für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und die Verdünnung wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen. Das gewaschene System wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 2/1) gereinigt, wodurch 2,61 g (34%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 44
  • Methyl-4-(4-benzyl-1-piperazinyl)-5-fluor-2-methoxybenzoat
  • Zu einer 20 ml Tetrahydrofuran-Lösung von 2,46 g (7,10 mmol) der in Produktionsbeispiel 43 erhaltenen Verbindung wurden unter Eiskühlung 2,06 g (28% in MeOH, 10,65 mmol) Natriummethylat gegeben. Das Gemisch wurde für 13,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und die Verdünnung wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen. Das gewaschene System wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1,5/1-1/1) gereinigt, wodurch 2,06 g (81%) eines 4:1-Gemisches der Titelverbindung und Methyl-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)-5-fluor-4-methoxybenzoat erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 45
  • Benzyl-4-[2-fluor-5-methoxy-4-(methoxycarbonyl)phenyl]-1-piperazincarboxylat
  • Zu einer 20 ml 1,2-Dichlorethan-Lösung von 1,37 g (3,82 mmol) der in Produktionsbeispiel 44 erhaltenen Verbindung wurden 818 μl (5,73 mmol) Benzyloxycarbonylchlorid gegeben und das Gemisch wurde für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 273 μl (1,91 mmol) Benzyloxycarbonylchlorid zugesetzt und das Gemisch wurde für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Außerdem wurden 273 μl (1,91 mmol) Benzyloxycarbonylchlorid zugesetzt und das Gemisch wurde für 0,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur zurückgebracht und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 2/1-1,5/1) gereinigt, wodurch 1,20 g (78%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 46
  • 4-{4-[(Benzyloxy)carbonyl]-1-piperazinyl}-5-fluor-2-methoxybenzoesäure
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Produktionsbeispiel 37 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 45 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 36 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 1,02 g (99%) der Titelverbindung erhalten.
  • Produktionsbeispiel 47
  • tert-Butyl-4-[(benzyloxy)methyl]-1-piperidincarboxylat
  • Zu einer 30 ml N,N-Dimethylformamid-Lösung von 2,4 g (11,15 mmol) tert-Butyl-4-hydroxymethyl-1-piperidincarboxylat wurden unter Eiskühlung 557 mg (60% in Öl, 13,9 mmol) Natriumhydrid und 1,86 ml (15,6 mmol) Benzylbromid gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 23 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und die Verdünnung wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen. Das gewaschene System wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 4/1) gereinigt, wodurch 3,5 g (quantitativ) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 48
  • 4-[(Benzyloxy)methyl]piperidinmonohydrochlorid
  • Zu 3,4 g (11,1 mmol) der in Produktionsbeispiel 47 erhaltenen Verbindung wurden 11,3 ml 4N Salzsäure/1,4-Dioxan-Lösung gegeben und das Gemisch wurde für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde allmählich Ether zugegeben und die präzipitierten Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 1,26 g (84%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 49
  • N-[2-(Benzyloxy)ethyl]-N-ethylamin
  • Zu 7,0 g (30 mmol) 2-(Benzyloxy)ethylmethansulfonat wurde eine 75 ml Methanol-Lösung von 2M Ethylamin gegeben und das Gemisch wurde bei 110°C in einem versiegelten Rohr für 2 Stunden bei 110°C erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur zurückgebracht und dann mit Methylenchlorid verdünnt. Die Verdünnung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrid-Lösung gewaschen. Das gewaschene System wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 4/1) gereinigt, wodurch 3,85 G 872 59 der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 50
  • N-[2-(Benzyloxy)ethyl]-N-ethylaminhydrochlorid
  • Zu einer 100 ml Ether-Lösung von 3,72 g (20,75 mmol) der in Produktionsbeispiel 49 erhaltenen Verbindung wurden 6,2 ml einer 4N-Salzsäure/1,4-Dioxan-Lösung gegeben. Präzipitierte Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 4,09 g (91%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 51
  • Methyl-4-{4-[[(benzyloxy)carbonyl](methyl)amino]-1-piperidinyl}-2,5-difluorbenzoat
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Produktionsbeispiel 43 wurde durchgeführt, außer daß Benzylmethyl(4-piperidinyl)carbamathydrochlorid anstelle von N-Benzylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 2,0 g (68%) der Titelverbindung erhalten.
  • Produktionsbeispiel 52
  • Methyl-4-{4-[[(benzyloxy)carbonyl](methyl)amino]-1-piperidinyl}-5-fluor-methoxybenzoat
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Produktionsbeispiel 44 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 51 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 43 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 0,46 g (24%) der Titelverbindung erhalten.
  • Produktionsbeispiel 53
  • 4-{4-[[(Benzyloxy)carbonyl](methyl)amino]-1-piperidinyl}-5-fluor-2-methoxybenzoesäure
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Produktionsbeispiel 37 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 52 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 36 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 0,41 g (quantitativ) der Titelverbindung erhalten.
  • Produktionsbeispiel 54
  • Methyl-4-brom-2-(difluormethoxy)benzoat
  • Zu einer 70 ml Dimethylformamid-Lösung von 5,0 g (21,7 mmol) Methyl-4-brom-2-hydroxybenzoat wurden 3,4 ml (32,6 mmol) Methylchlordifluoracetat und 3,0 g (21,7 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Das Gemisch wurde für 6 Stunden bei 60°C und für 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Das gewaschene System wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 8/1) gereinigt, wodurch 1,4 g (23%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 55
  • 4-Brom-2-(difluormethoxy)benzoesäure
  • Zu einer 10 ml Methanol/10 ml Tetrahydrofuran-Mischlösung von 1,36 g (4,84 mmol) der in Produktionsbeispiel 54 erhaltenen Verbindung wurde eine wäßrige 2M Natriumhydroxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Zusatz von Wasser gelöst. Zu der Lösung wurde eine wäßrige 6M Salzsäure-Lösung gegeben. Präzipitierte Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 1,17 g (91%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 56
  • 5-Amino-3-cyclohexyl-1-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonitril
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Produktionsbeispiel 31-2 wurde durchgeführt, außer daß Ethylhydrazin anstelle von Methylhydrazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 2,0 g (18%) der Titelverbindung erhalten.
  • Produktionsbeispiel 57
  • 5-Amino-3-cyclohexyl-1-ethyl-1H-pyrazol-4-carboxamid
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Produktionsbeispiel 32 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 56 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 31 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 1,93 g (99%) der Titelverbindung erhalten.
  • Produktionsbeispiel 58
  • Methyl-2-fluor-4-(4-thiomorpholinyl)benzoat
  • Zu einer 30 ml Dimethylsulfoxid-Lösung von 3,44 g (20 mmol) Methyl-2,4-difluorbenzoat wurden 1,9 ml (20 mmol) Thiomorpholin und 2,76 g (20 mmol) Kaliumcarbonat gegeben und das Gemisch wurde bei 80°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, Wasser wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Das gewaschene System wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, wodurch 2,96 g (58%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 59
  • Methyl-2-methoxy-4-(4-thiomorpholinyl)benzoat
  • Zu einer 30 ml Tetrahydrofuran-Lösung von 2,5 g (9,8 mmol) der in Produktionsbeispiel 59 erhaltenen Verbindung wurden 12,3 ml (11,8 mmol) Natriummethoxid (28% Methanol-Lösung) gegeben und das Gemisch wurde bei 80°C für 4 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck destilliert, Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Das gewaschene System wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 5/1-3/1) gereinigt, wodurch 2,59 g (99%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 60
  • 2-Methoxy-4-(4-thiomorpholinyl)benzoesäure
  • Zu einer 30 ml Methanol-Lösung von 2,47 g (9,3 mmol) der in Produktionsbeispiel 59 erhaltenen Verbindung wurden 15 ml einer wäßrigen 1M Natriumhydroxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Außerdem wurden 2 ml einer wäßrigen 4M Natriumhydroxid-Lösung zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden und bei 50°C für 7 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zusatz von Wasser gelöst und die Lösung wurde mit Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit einer wäßrigen 1N Salzsäure-Lösung angesäuert. Präzipitierte Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch 2,2 g (94%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Produktionsbeispiel 61
  • Benzyl-4-[2,5-difluor-4-(methoxycarbonyl)phenyl]-1,4-diazepan-1-carboxylat
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Produktionsbeispiel 43 wurde durchgeführt, außer daß Benzyl-1-homopiperazincarboxylat anstelle von N-Benzylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 1,31 g (32%) der Titelverbindung erhalten.
  • Produktionsbeispiel 62
  • Benzyl-4-[2-fluor-5-methoxy-4-(methoxycarbonyl)phenyl]-1,4-diazepan-1-carboxylat
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Produktionsbeispiel 44 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 61 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 43 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 0,31 g (27%) der Titelverbindung erhalten.
  • Produktionsbeispiel 63
  • 4-{4-[(Benzyloxy)carbonyl]-1,4-diazepan-1-yl)-5-fluor-2-methoxybenzoesäure
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Produktionsbeispiel 37 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 62 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 36 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 0,28 g (97%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 1
  • 1-Cyclohexyl-3-methyl-5-phenyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
  • Zu einer 4 ml Dioxan/4,6 ml Wasser-Mischlösung von 150 mg (0,49 mmol) der in Produktionsbeispiel 7 erhaltenen Verbindung wurden 0,12 ml einer 30%igen wäßrigen Lösung von Wasserstoffperoxid und 30 mg (0,75 mmol) Natriumhydroxid gegeben und das Gemisch wurde für 2 Stunden bei 80°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Dann wurde der Rückstand durch Zusatz von Essigsäure angesäuert. Präzipitierte Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 103 mg (68%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 2
  • 1-Cyclohexyl-3-methyl-5-(4-nitrophenyl)-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 8 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 7 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 273 mg (44%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 3
  • 5-(4-Aminophenyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Zu einer gemischten Lösung von 222 mg (0,63 mmol) der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung in 4 ml Methanol und 2 ml N,N-Dimethylformamid wurden 25 mg 10% Palladium-Kohle gegeben. Nach Substitution durch Wasserstoff wurde das Gemisch für 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde in 6M Salzsäure gelöst und die Lösung wurde mit Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 28%igen wäßrigem Ammoniak neutralisiert und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Dann wurde die gewaschene Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation (Ethanol) gereinigt, wodurch 77 mg (38%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 4
  • N-[4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]acetamid
  • Zu einer 4 ml Pyridin-Lösung von 110 mg (0,34 mmol) der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung wurden unter Eiskühlung 39 μl (0,41 mmol) Essigsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 30 Minuten gerührt. Dann wurde eine wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Dann wurde die gewaschene Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation (Ethanol) gereinigt, wodurch 43,7 mg (35%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 5
  • 1-Cyclohexyl-5-(2-methoxyphenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7-on
  • Zu einer 2 ml Ethanol-Lösung von 100 mg (0,28 mmol) der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung wurde 1 ml wäßrige 1M Natriumhydroxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde für 10 Stunden bei 90°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht, Wasser wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nachdem die gewaschene Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 2/1) gereinigt, wodurch 68,5 mg (72%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 6
  • 1-Cyclohexyl-3-methyl-5-(2-pyridinyl)-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 5 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 11 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 77,8 mg (59%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 7
  • 1-Cyclohexyl-3-methyl-5-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 5 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 12 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 59 mg (63%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 8
  • 1-Cyclohexyl-5-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 5 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 131 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 171 mg (45%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 9
  • 5-(4-Amino-2-methoxyphenyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 3 wurde durchgeführt, außer daß die in Beispiel 8 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 52 mg (41%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 10
  • N-[4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxyphenyl]acetamid
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 4 wurde durchgeführt, außer daß die in Beispiel 9 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 61 mg (quant.) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 11
  • 5-(5-Amino-2-pyridinyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Zu einer 6 ml Ethanol-Suspension von 500 mg (1,34 mmol) der in Produktionsbeispiel 14 erhaltenen Verbindung wurden 3 ml einer wäßrigen 1M Natriumhydroxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde für 4 Stunden bei 90°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht, mit Wasser verdünnt und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um rohe Kristalle von 1-Cyclohexyl-3-methyl-5-(5-nitro-2-pyridinyl)-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-7-on zu erhalten. Die rohen Kristalle wurden nicht gereinigt, sondern in 6 ml Methanol und 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Dann wurde 10% Palladium-Kohle zugegeben und das Gemisch wurde mit Wasserstoff substituiert, anschließend wurde für 14 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 50/1) gereinigt, wodurch 78,8 mg (18%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 12
  • N-[6-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-pyridinyl]acetamid
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 4 wurde durchgeführt, außer daß die in Beispiel 11 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 40 mg (74%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 13
  • 1-Cyclohexyl-5-(2-ethoxyphenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 5 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 10 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 145 mg (90%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 14
  • 1-Cyclohexyl-5-[4-(4-hydroxy-1-piperidinyl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Zu einer 4 ml wasserfreies Dichlormethan/2 ml N,N-Dimethylformamid-Lösung von 150 mg (0,675 mmol) der in Produktionsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung wurden 174 mg (0,675 mmol) der in Produktionsbeispiel 34 erhaltenen Verbindung, 155 mg (0,810 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und 68 mg (0,675 mmol) Triethylamin gegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und danach mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, um ein Carboxamid-Zwischenprodukt zu erhalten.
  • Außerdem wurde das Carboxamid-Zwischenprodukt, das oben synthetisiert worden war, in 4 ml Ethanol gelöst, 2 ml einer wäßrigen 1M Natriumhydroxid-Lösung wurden zugegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden bei 90°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht, mit Wasser verdünnt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 19 mg (7%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • Beispiel 15
  • 5-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 14 wurde durchgeführt, außer daß 4-Brom-2-methoxybenzoesäure anstelle der in Produktionsbeispiel 34 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 545 mg (48%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 16
  • 1-Cyclohexyl-5-[2-methoxy-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • In einem Argonstrom wurden 166 μl (1,50 mmol) N-Methylpiperazin, 72 mg (0,75 mmol) Natrium-tert-butoxid, 166 mg (0,01 mmol) Tri-tert-butylphosphin und 1,6 mg (0,008 mmol) Palladium(II)-acetat zu einer 2 ml Toluol-Lösung von 209 mg (0,50 mmol) der in Beispiel 15 erhaltenen Verbindung gegeben und das Gemisch wurde bei 110°C für 2 h gerührt. Ferner wurden 166 mg (0,01 mmol) Tri-tert-butylphosphin und 1,6 mg (0,008 mmol) Palladium(II)-acetat zugegeben und das Gemisch wurde bei 110°C für 8 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht, mit Wasser verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 20/1) gereinigt, wodurch 82 mg (38%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 17
  • 5-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 5 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 15 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 496 mg (75%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 18
  • 1-Cyclohexyl-5-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 5 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 16 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 118 mg (63%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 19
  • trans-5-(2-Methoxyphenyl)-3-methyl-1-(4-methylcyclohexyl)-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 5 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 27 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 123 mg (86%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 20
  • cis-5-(2-Methoxyphenyl)-3-methyl-1-(4-methylcyclohexyl)-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 5 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 28 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 88 mg (84%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 21
  • trans-3-Methyl-1-(4-methylcyclohexyl)-5-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 5 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 25 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 116 mg (81%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 22
  • cis-3-Methyl-1-(4-methylcyclohexyl)-5-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 5 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 26 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 132 mg (92%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 23
  • 3-Cyclohexyl-1-methyl-6-phenyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einer 5 ml 1,4-Dioxan-Lösung von 292 mg (0,708 mmol) der in Beispiel 38 erhaltenen Verbindung wurden 1,9 ml (1,9 mmol) einer wäßrigen 1M Natriumhydroxid-Lösung und 0,5 ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde für 3,5 Stunden bei 85°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch wieder auf Raumtemperatur gebracht und mit Wasser verdünnt. Dann wurde 1 ml 2M Salzsäure zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 2/1) gereinigt, wodurch 17 mg (81%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 24
  • 3-Cyclohexyl-6-(2-methoxyphenyl)-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einer 3 ml 1,2-Dichlorethan-Suspension von 181 mg (1,19 mmol) o-Anissäure wurden 158 μl (2,16 mmol) Thionylchlorid gegeben und das Gemisch wurde für 1,5 Stunden bei 85°C gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch ein Säurechlorid als farbloses öliges Material erhalten wurde.
  • Zu einer 2 ml Pyridin-Lösung des oben synthetisierten Säurechlorids wurde eine 2 ml Pyridin-Lösung von 240 mg (1,08 mmol) der in Produktionsbeispiel 32 erhaltenen Verbindung gegeben. Das Gemisch wurde bei 60°C für 18 Stunden und bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methylenchlorid/Methanol = 30/1) gereinigt, wodurch 246 mg (64%) eines Carboxyamid-Zwischenprodukts (3-Cyclohexyl-5-[(2-methoxybenzoyl)amino]-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxamid) erhalten wurden.
  • Zu einer 2,2 ml-Ethanol-Lösung von 130 mg (0,365 mmol) des Carboxamid-Zwischenprodukts, das oben synthetisiert worden war, wurden 1,1 ml (1,1 mmol) einer wäßrigen 1M Natriumhydroxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde für 20 Stunden bei 90°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methylenchlorid/Methanol = 30/1) gereinigt, wodurch 91 mg (74%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 25
  • 3-Cyclohexyl-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einer 8 ml Chloroform-Lösung von 261 mg (1,17 mmol) der in Produktionsbeispiel 32 erhaltenen Verbindung wurden 409 μl (2,94 mmol) Triethylamin, 14 mg (0,117 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 251 mg (1,41 mmol) Picolinsäurechlorid gegeben und das Gemisch wurde bei 50°C für 20 Stunden gerührt. Dann wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch 315 mg eines Carboxamid-Zwischenproduktes als rohe Kristalle erhalten wurden.
  • Zu einer 2 ml Ethanol-Suspension des Carboxamid-Zwischenproduktes, das oben synthetisiert worden war, wurden 2 ml (2,0 mmol) einer wäßrigen 1M Natriumhydroxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde bei 80°C für 20 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methylenchlorid/Methanol = 50/1) gereinigt, wodurch 109 mg rohe Kristalle erhalten wurden. Diese rohen Kristalle wurden außerdem aus Chloroform/Hexan umkristallisiert, wodurch 72 mg (20%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 26
  • 6-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einer 5 ml 1,2-Dichlorethan-Suspension von 500 mg (2,25 mmol) 4-Brom-2-methoxybenzoesäure wurden 328 μl (4,50 mmol) Thionylchlorid gegeben und das Gemisch wurde für 1,5 Stunden bei 85°C gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch ein Säurechlorid als gelber Feststoff erhalten wurde.
  • Zu einer 1 ml Pyridin-Lösung des oben synthetisierten Säurechlorids wurde eine 4 ml Pyridin-Lösung von 500 mg (2,25 mmol) der in Produktionsbeispiel 32 erhaltenen Verbindung gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde und bei 60°C für 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Durch diese Maßnahme wurde ein Carboxamid-Zwischenprodukt, (3-Cyclohexyl-5-[(4-brom-2-methoxybenzoyl)amino]-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxamid), erhalten.
  • Zu einer 13,5 ml Ethanol-Lösung des oben synthetisierten Carboxamid-Zwischenprodukts wurden 6,75 ml (6,75 mmol) einer wäßrigen 1M Natriumhydroxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde bei Erhitzen unter Rückfluß für 12 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht und mit Wasser verdünnt. Dann wurden 3,38 ml 2M Salzsäure zugegeben und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methylenchlorid/Methanol = 40/1) gereinigt und außerdem durch Zusatz von Diisopropylether kristallisiert, wodurch 320 mg (34%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 27
  • 3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on
  • In einem Argonstrom wurden 207 μl (1,87 mmol) N-Methylpiperazin, 120 mg (1,25 mmol) Natrium-tert-butoxid, 12,6 mg (0,062 mmol) Tri-tert-butylphosphin und 7,0 mg (0,031 mmol) Palladium(II)-acetat zu einer 8 ml Toluol-Lösung von 260 mg (0,623 mmol) der in Beispiel 26 erhaltenen Verbindung gegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht, mit Wasser verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 20/1) gereinigt, wodurch 230 mg (85%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 28
  • 3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Zu einer 3 ml Tetrahydrofuran/4 ml Dioxan-Mischlösung von 450 mg (1,03 mmol) der in Beispiel 27 erhaltenen Verbindung wurden 68,6 μl (1,05 mmol) Methansulfonsäure gegeben und die präzipitierten Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt. Die Feststoffe wurden durch Umkristallisation (Ethanol) gereinigt, wodurch 364 mg (66%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 29
  • 3-Cyclohexyl-6-[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]deca-8-yl)-2-methoxyphenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 27 wurde durchgeführt, außer daß 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 140 mg (81%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 30
  • 3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(4-oxo-1-piperidinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einer 50 ml Aceton/5 ml Wasser-Mischlösung von 850 mg (1,77 mmol) der in Beispiel 29 erhaltenen Verbindung wurden 405 mg (2,13 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben und das Gemisch wurde für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch wieder auf Raumtemperatur gebracht und unter reduziertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch 827 mg der Titelverbindung als rohe Kristalle erhalten wurden.
  • Beispiel 31
  • 3-Cyclohexyl-6-[4-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-2-methoxyphenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einer 30 ml Ethanol-Suspension von 780 mg (1,79 mmol) der in Beispiel 30 erhaltenen Verbindung wurden 81 mg (2,15 mmol) Natriumborhydrid gegeben und das Gemisch wurde für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Aceton zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen. Dann wurde die gewaschene Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 40/1) gereinigt, wodurch 606 mg (77%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 32
  • 3-Cyclohexyl-6-[4-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-2-methoxyphenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Ein 3 ml Ethanol-Suspension von 100 mg (0,23 mmol) der in Beispiel 31 erhaltenen Verbindung wurde auf 50°C unter Bildung einer Lösung erwärmt. Zu dieser Lösung wurden 15 μM (0,23 mmol) Methansulfonsäure gegeben und das Gemisch wurde für 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Ether wurde zu dem Rückstand gegeben und die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 101 mg (83%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 33
  • 3-Cyclohexyl-6-[4-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-2-methoxyphenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monohydrochlorid
  • Eine 2 ml Tetrahydrofuran-Suspension von 100 mg (0,23 mmol) der in Beispiel 31 erhaltenen Verbindung wurde auf 50°C erwärmt, um eine Lösung zu bilden Zu dieser Lösung wurden 68 μl (0,27 mmol) einer 4M Dioxan-Hydrochlorid-Lösung gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht und es wurde Ether zugegeben. Präzipitierte Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 96 mg ((88%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 34
  • 3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 26 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 37 erhaltene Verbindung anstelle von 4-Brom-2-methoxybenzoesäure verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 90 mg (24%)) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 35
  • 6-[4-(Benzyloxy)-2-methoxyphenyl]-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 26 wurde durchgeführt, außer daß 4-Benzyloxy-2-methoxybenzoesäure anstelle von 4-Brom-2-methoxybenzoesäure verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 1,3 g (87%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 36
  • 3-Cyclohexyl-6-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einer 50 ml Methanol/50 ml Tetrahydrofuran-Mischlösung von 1,16 g (2,61 mmol) der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung wurden 300 mg 5% Palladium-Kohle gegeben. Das Gemisch wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, wodurch 0,92 g (99%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 37
  • 3-Cyclohexyl-6-[4-(2-hydroxyethoxy)-2-methoxyphenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einer 5 ml N,N-Dimethylformamid-Lösung von 150 mg (0,423 mmol) der in Beispiel 36 erhaltenen Verbindung wurden 87,7 mg (0,635 mmol) Kaliumcarbonat und 33 μl (0,466 mmol) 2-Bromethanol gegeben. Das Gemisch wurde bei 100°C für 1 Stunde und bei 120°C für 2 Stunden gerührt. Außerdem wurden 16 μl (0,233 mmol) 2-Bromethanol zugegeben und das Gemisch wurde bei 120°C für 1 Stunde gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck konzentriert. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt und außerdem umkristallisiert (Toluol), wodurch 60 mg (26%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 38
  • 3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[(3S)-tetrahydro-3-furanyloxy]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einer 10 ml Tetrahydrofuran-Suspension von 150 ml (0,423 mmol) der in Beispiel 36 erhaltenen Verbindung wurden 133 mg (0,508 mmol) Triphenylphosphin, 51 μl (0,635 mmol) (R)-(–)-3-Hydroxytetrahydrofuran und 80 μl (0,508 mmol) Diethylazodicarboxylat langsam bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Außerdem wurden 44 mg (0,169 mmol) Triphenylphosphin, 17 μl (0,212 mmol) (R)-(–)-3-Hydroxytetrahydrofuran und 27 μl (0,169 mmol) Diethylazodicarboxylat zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und die Verdünnung wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen. Das gewaschene System wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1/1-1/2) gereinigt, wodurch 124 mg (69%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 39
  • 3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[(3R)-tetrahydro-3-furanyloxy]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 38 wurde durchgeführt, außer daß (S)-(+)-3-Hydroxytetrahydrofuran anstelle von (R)-(–)-3-Hydroxytetrahydrofuran verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 772 mg (64%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 40
  • Methyl[4-(3-cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenoxy]acetat
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 37 wurde durchgeführt, außer daß Methylbromacetat anstelle von 2-Bromethanol verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 160 mg (89%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 41
  • [4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenonxy]essigsäure
  • Zu einer 2 ml Methanol-Lösung von 127 mg (0,298 mmol) der in Beispiel 40 erhaltenen Verbindung wurden 372 μl (0,372 mmol) 1M Natriumhydroxid gegeben und das Gemisch wurde bei 50°C für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht und mit 5 ml Wasser verdünnt. Dann wurden langsam 0,4 ml 1M Salzsäure zugesetzt. Präzipitierte Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 85 mg (69%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 42
  • 3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[(1-methyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on-monomaleat
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 38 wurde durchgeführt, außer daß 4-Hydroxy-1-methylpiperidin anstelle von (R)-(–)-3-Hydroxytetrahydrofuran verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 62 mg (44%) 3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[(1-methyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on als freie Verbindung erhalten. Dann wurden 9,6 mg (0,082 mmol) Maleinsäure zu einer 1 ml Ethanol-Suspension von 62 mg (0,137 mmol) der freien Verbindung gegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur gesenkt und präzipitierte Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt. Durch dieses Verfahren wurden 32 mg (41%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 43
  • 3-Cyclohexyl-6-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 26 wurde durchgeführt, außer daß 2-Methyl-4-nitrobenzoesäure anstelle von 4-Brom-2-methoxybenzoesäure verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 2,33 g (40%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 44
  • 6-(4-Amino-2-methoxyphenyl)-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 3 wurde durchgeführt, außer daß die in Beispiel 43 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 0,97 g (48%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 45
  • N-[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]acetamid
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 4 wurde durchgeführt, außer daß die in Beispiel 44 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 792 mg (quant.) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 46
  • N-[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]-2-methoxyacetamid
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 12 wurde durchgeführt, außer daß die in Beispiel 45 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 6 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Methoxyessigsäure anstelle von 4-(4-Methyl-1-piperazinyl)benzoesäure verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 82 g (26%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 47
  • 3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(methylamino)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 26 wurde durchgeführt, außer daß 4-{[(Benzyloxy)carbonyl](methyl)amino}-2-methoxybenzoesäure anstelle von 4-Brom-2-methoxybenzoesäure verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 500 g (36%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 48
  • 4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxybenzolsulfonylchlorid
  • Zu einer 2,5 ml konzentrierte Salzsäure/8,5 ml Essigsäure-Mischlösung von 750 mg (2,12 mmol) der in Beispiel 44 erhaltenen Verbindung wurde eine Lösung von 220 mg (3,20 mmol) Natriumnitrit in 1,5 ml Wasser unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Zu der resultierenden Lösung wurden 87 mg (0,65 mmol) Kupferdichlorid und 4,5 ml einer 22%igen Essigsäure-Lösung von Schwefeldioxid gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Dann wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und präzipitierte Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt. Die gesammelten Feststoffe wurden wieder in Dichlormethan gelöst und die Lösung wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Ether wurde zu dem Rückstand gegeben und der Kuchen wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 673 mg (73%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 49
  • 3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)sulfonyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einer 2 ml wasserfreien Dichlormethan-Lösung von 87,2 mg (0,2 mmol) der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung wurden 26,6 μl (0,24 mmol) N-Methylpiperazin und 70 μl (0,5 mmol) Triethylamin gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Dann wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nachdem die gewaschene Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 50/1-301) gereinigt, wodurch 87 mg (87%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 50
  • 3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)sulfonyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on-monochlorid
  • Zu einer 2 ml Dioxan-Lösung von 87 mg (0,17 mmol) der in Beispiel 49 erhaltenen Verbindung wurden 0,1 ml (0,4 mmol) einer 4M Dioxanhydrochlorid-Lösung gegeben. Ether wurde zu der resultierenden Lösung gegeben und präzipitierte Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt. Die Feststoffe wurden durch Umkristallisation (Ethanol) gereinigt, wodurch 52,1 mg (56%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 51
  • 3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 wurde durchgeführt, außer daß Morpholin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 66,6 mg (72%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 52
  • 3-Cyclohexyl-6-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 wurde durchgeführt, außer daß 4-Hydroxylpiperidin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 84 mg (84%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 53
  • Ethyl-1-{[4-(3-cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]sulfonyl}-4-piperidincarboxylat
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 wurde durchgeführt, außer daß Isonipecotinsäureethylester anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 104 mg (75%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 54
  • 1-{[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]sulfonyl}-4-piperidincarbonsäure
  • Zu einer 2 ml Methanol/3 ml Tetrahydrofuran-Mischlösung von 82 mg (0,15 mmol) der in Beispiel 53 erhaltenen Verbindung wurde 1 ml (1 mmol) einer wäßrigen 1M Natriumhydroxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether verdünnt, dann mit einer wäßrigen 2M Salzsäure-Lösung angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nachdem die gewaschene Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch 77 mg (99%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 55
  • 4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-methoxybenzolsulfonamid
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 wurde durchgeführt, außer daß N,N-Dimethylethylendiamin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 85 mg (87%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 56
  • 4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-methoxybenzolsulfonamid-monochlorid
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 50 wurde durchgeführt, außer daß die in Beispiel 55 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 49 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 57,5 mg (64%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 57
  • 4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxy-N-(2-methoxyethyl)benzolsulfonamid
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 wurde durchgeführt, außer daß Methoxyethylamin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 79,8 mg (84%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 58
  • 4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-3-methoxybenzolsulfonamid
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 wurde durchgeführt, außer daß Ethanolamin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 65,4 mg (71%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 59
  • 3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(4-morpholinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 27 wurde durchgeführt, außer daß Morpholin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 49 mg (32%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 60
  • 3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(1-piperazinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 27 wurde durchgeführt, außer daß Piperazin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 81 mg (53%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 61
  • 3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(4-methoxy-1-piperidinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 27 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 40 erhaltene Verbindung anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 145 mg (89%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 62
  • 3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(4-methoxy-1-piperidinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Eine 1,15 ml Ethanol-suspendierte Lösung von 115 mg (0,255 mmol) der in Beispiel 61 erhaltenen Verbindung wurde auf 60°C erwärmt. Zu dem System wurden 17,4 μl (0,267 mmol) Methansulfonsäure gegeben und die Temperatur des Gemisches wurde allmählich auf Raumtemperatur gesenkt. Präzipitierte Feststoffe wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 108 mg (77%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 63
  • 6-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-3-cycloheptyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 26 wurde durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 42 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 32 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 2,28 g (80%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 64
  • 3-Cycloheptyl-6-[2-methoxy-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 27 wurde durchgeführt, außer daß die in Beispiel 63 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 26 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 188 mg (90%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 65
  • 4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxybenzoesäure
  • In einem Stickstoffstrom wurden 1,6 ml n-Butyllithium (1,56M Hexan-Lösung, 2,5 mmol) tropfenweise bei –78°C zu einer 10 ml Tetrahydrofuran-Lösung von 500 mg (1,20 mmol) der in Beispiel 26 erhaltenen Verbindung gegeben. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 30 Minuten gerührt und dann wurde Kohlendioxidgas für 45 Minuten in das Reaktionsgemisch geblasen. Außerdem wurde das Reaktionsgemisch bei –78°C für 2 Stunden gerührt und dann auf Raumtemperatur gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz einer wäßrigen 1M Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht und mit Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit einer wäßrigen 6M Salzsäure-Lösung angesäuert und präzipitierte Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 200 mg (44%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 66
  • 3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]phenyl)-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einer 2 ml Dichlormethan-Suspension von 86 mg (0,23 mmol) der in Beispiel 65 erhaltenen Verbindung wurden 31 μl (0,28 mmol) N-Methylpiperazin und 53 mg (0,28 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Dann wurde eine wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nachdem die gewaschene Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 20/1-10/1) gereinigt, wodurch 80 mg (/75%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 67
  • 3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Zu einer 1 ml Methanol/1 ml Tetrahydrofuran-Mischlösung von 45 mg (0,097 mmol) der in Beispiel 66 erhaltenen Verbindung wurden 6,4 μl (0,098 mmol) Methansulfonsäure gegeben und das Gemisch wurde für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der resultierenden Lösung wurde Ether gegeben und präzipitierte Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 43,9 mg (81%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 68
  • 3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(4-morpholinylcarbonyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 66 wurde durchgeführt, außer daß Morpholin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 84,3 mg (85%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 69
  • 3-Cyclohexyl-6-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)carbonyl]-2-methoxyphenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 66 durchgeführt, außer daß 4-Hydroxylpiperidin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 57 mg (47%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 70
  • 3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[(4-methoxy-1-piperidinyl)carbonyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 66 durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 40 erhaltene Verbindung anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 68,7 mg (65%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 71
  • {[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxybenzoyl]amino}essigsäureethylester
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 66 durchgeführt, außer daß Glycinethylesterhydrochlorid anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 75 mg (73%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 72
  • {[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxybenzoyl]amino}essigsäure
  • Zu einer 1 ml Methanol/3 ml 1,4-Dioxan-Mischlösung von 60 mg (0,13 mmol) der in Beispiel 71 erhaltenen Verbindung wurde 1 ml einer wäßrigen 1M Natriumhydroxid-Lösung bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 1 Stunde gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, anschließend wurde die Verdünnung mit Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit einer wäßrigen 2M Salzsäurelösung angesäuert und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nachdem die gewaschene Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch 53 mg (93%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 73
  • 3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 27 durchgeführt, außer daß N-(2-Methoxyethyl)methylamin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 182 mg (86%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 74
  • 3-Cyclohexyl-6-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 26 durchgeführt, außer daß 5-Fluor-2-methoxybenzoesäure anstelle von 4-Brom-2-methoxybenzoesäure verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 244 mg (76%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 75
  • Ethyl-1-[4-(3-cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]-4-piperazincarboxylat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 27 durchgeführt, außer daß Ethyl-4-piperidincarboxylat anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 28 mg (14%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 76
  • 1-[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]-4-piperazincarbonsäure
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 41 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 75 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 40 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 40 mg (quant.) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 77
  • 3-Cycloheptyl-6-[2-methoxy-4-(1-piperazinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 27 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 63 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 26 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Piperazin anstelle von N-Methylpiperazin eingesetzt wurde. Auf diese Weise wurden 156 mg (77%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 78
  • 3-Cycloheptyl-6-[2-methoxy-4-(1-piperazinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 62 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 77 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 61 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 108 mg (72%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 79
  • Benzyl-1-[4-(3-cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-2-fluor-5-methoxyphenyl]-1-piperaziricarboxylat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 26 durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 46 erhaltene Verbindung anstelle von 4-Brom-2-methoxybenzoesäure verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 366 mg (40%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 80
  • 3-Cycloheptyl-6-[5-fluor-2-methoxy-4-(1-piperazinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 36 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 79 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 144 mg (63%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 81
  • 3-Cycloheptyl-6-[5-fluor-2-methoxy-4-(1-piperazinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 62 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 80 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 61 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 62 mg (85%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 82
  • 3-Cyclohexyl-6-[5-fluor-2-methoxy-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einer 2 ml Ethanol/1 ml Wasser-Lösung von 65 mg (0,15 mmol) der in Beispiel 80 erhaltenen Verbindung wurden 500 μl Formalin und 1 ml Ameisensäure gegeben und das Gemisch wurde für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde eine wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nachdem die gewaschene Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 30/1-20/1) gereinigt, wodurch 37 mg (55%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 83
  • 3-Cyclohexyl-6-(2-methoxy-4-{methyl[2-(methylamino)ethyl]amino}phenyl)-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 27 durchgeführt, außer daß N,N'-Dimethylethylendiamin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 123 mg (71%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 84
  • 3-Cyclohexyl-6-(2-methoxy-4-{methyl[2-(methylamino)ethyl]amino}phenyl)-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 62 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 83 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 61 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 93 mg (71%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 85
  • 6-4-Brom-2-ethoxyphenyl)-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 26 durchgeführt, außer daß 4-Brom-2-ethoxybenzoesäure anstelle von 4-Brom-2-methoxybenzoesäure verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 3,79 mg (93%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 86
  • 3-Cyclohexyl-6-[2-ethoxy-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 27 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 85 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 26 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 159 mg (76%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 87
  • 3-Cyclohexyl-6-[2-ethoxy-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 62 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 86 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 61 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 83 mg (50%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 88
  • Benzyl-1-[4-(3-cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-ethoxyphenyl]-4-piperidinyl(methyl)carbamat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 27 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 85 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 26 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Benzylmethyl(4-piperidinyl)carbamathydrochlorid anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 234 mg (77%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 89
  • 3-Cyclohexyl-6-{2-ethoxy-4-[4-(methylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 36 durchgeführt, außer daß die in 88 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 46 mg (32%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 90
  • 3-Cyclohexyl-6-{2-ethoxy-4-[4-(methylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 62 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 89 erhaltene erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 61 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 18 mg (38%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 91
  • Benzyl-1-[4-(1-cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxyphenyl]-4-piperidinyl(methyl)carbamat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 166 durchgeführt, außer daß Benzylmethyl(4-piperidinyl)carbamathydrochlorid anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 330 mg (94%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 92
  • 1-Cyclohexyl-5-{2-methoxy-4-[4-(methylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 36 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 91 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 322 mg (89%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 93
  • Benzyl-1-[4-(3-Cycloheptyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]-4-piperidinyl(methyl)carbamat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 27 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 63 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 26 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Benzylmethyl(4-piperidinyl)carbamathydrochlorid anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 179 mg (52%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 94
  • 3-Cycloheptyl-6-{2-methoxy-4-[4-(methylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 36 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 93 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 124 mg (quant.) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 95
  • 3-Cycloheptyl-6-{2-methoxy-4-[4-(methylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 62 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 94 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 61 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 112 mg (81%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 96
  • Benzyl-1-[4-(3-cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]-4-piperidinyl(ethyl)carbamat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 27 durchgeführt, außer daß Benzylethyl(4-piperidinyl)carbamathydrochlorid anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 195 mg (54%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 97
  • 3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[4-(ethylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 36 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 96 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 108 mg (79%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 98
  • Benzyl-1-[4-(1-cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxyphenyl]-4-piperidinyl(ethyl)carbamat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß Benzylethyl(4-piperidinyl)carbamathydrochlorid anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 272 mg (76%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 99
  • 1-Cyclohexyl-5-{2-methoxy-4-[4-(ethylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 36 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 98 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 131 mg (72%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 100
  • 1-Cyclohexyl-5-[4-(benzyloxy)-2-methoxyphenyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 14 durchgeführt, außer daß 4-(Benzyloxy)-2-methoxybenzoesäure anstelle der in Produktionsbeispiel 34 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 13,7 mg (77%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 101
  • 1-Cyclohexyl-5-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 36 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 100 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 1,08 mg (99%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 102
  • 1-Cyclohexyl-5-(2-methoxy-4-{methyl[2-(methylamino)ethyl]amino}phenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß N,N'-Dimethylethylendiamin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 107 mg (62%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 103
  • 1-Cyclohexyl-5-(2-methoxy-4-{methyl[2-(methylamino)ethyl]amino}phenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-monofumarat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 62 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 102 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 61 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Fumarsäure anstelle von Methansulfonsäure eingesetzt wurde. Auf diese Weise wurden 96 mg (75%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 104
  • 1-Cyclohexyl-5-{4-[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidinyl]-2-methoxyphenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß (3R)-(Dimethylamino)pyrrolidin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 244 mg (75%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 105
  • 1-Cyclohexyl-5-{4-[(3S)-3-(dimethylamino)pyrrolidinyl]-2-methoxyphenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß (3S)-(Dimethylamino)pyrrolidin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 80 mg (49%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 106
  • 5-{4-[[2-(Benzyloxy)ethyl](methyl)amino]-2-methoxyphenyl}-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß N-[2-(Benzyloxy)ethyl]-N-methylamin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 80 mg (49%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 107
  • 1-Cyclohexyl-5-{4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-2-methoxyphenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 36 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 106 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 82 mg (64%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 108
  • 5-(4-{4-[(Benzyloxy)methyl]-1-piperidinyl}-2-methoxyphenyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 48 erhaltene Verbindung anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 150 mg (66%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 109
  • 1-Cyclohexyl-5-{4-[4-(hydroxymethyl)-1-piperidinyl]-2-methoxyphenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 36 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 108 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 75 mg (77%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 110
  • 1-Cyclohexyl-5-(2-methoxy-4-{methyl[3-(methylamino)propyl]amino}phenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß N,N'-Dimethyl-1,3-propandiamin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 95 mg (53%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 111
  • 1-Cyclohexyl-5-(2-methoxy-4-{methyl[3-(methylamino)propyl]amino}phenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-monofumarat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 62 durchgeführt, außer daß die inb 110 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 61 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Fumarsäure anstelle von Methansulfonsäure verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 92 mg (84%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 112
  • 1-Cyclohexyl-5-[2-methoxy-4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß N-Methylhomopiperazin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 159 mg (98%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 113
  • 5-{4-[[2-(Benzyloxy)ethyl](ethyl)amino]-2-methoxyphenyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 50 erhaltene Verbindung anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 188 mg (87%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 114
  • 1-Cyclohexyl-5-{4-[(2-hydroxyethyl)(ethyl)amino]-2-methoxyphenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 366 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 113 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 120 mg (81%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 115
  • 1-Cyclohexyl-5-{4-[(2-hydroxyethyl)(ethyl)amino]-2-methoxyphenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-monohydrochlorid
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 62 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 114 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 61 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und 4N Salzsäure/1,4-Dioxan-Lösung anstelle von Methansulfonsäure verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 104 mg (87%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 116
  • 5-(4-Brom-2-ethoxyphenyl-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 14 durchgeführt, außer daß 4-Brom-2-ethoxybenzoesäure anstelle der in Produktionsbeispiel 34 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 2,16 g (quant.) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 117
  • 3-Cyclohexyl-6-{2-ethoxy-4-[(2-methoxyethyl)amino]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 27 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 85 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 26 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und 2-Methoxyethylamin anstelle von N-Methylpiperazin eingesetzt wurde. Auf diese Weise wurden 46 mg (31%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 118
  • 1-[4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxyphenyl]-4-piperidinyl(methyl)formamid
  • Zu einer 3 ml Methylenchlorid-Lösung von 96 mg (0,21 mmol) der in Beispiel 92 erhaltenen Verbindung wurden 16 μl (0,43 mmol) Ameisensäure, 119 μl (0,85 mmol) Triethylamin und 100 μl Propanphosphonsäureanhydrid (25% Ethylacetat-Lösung) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Außerdem wurden 16 μl (0,43 mmol) Ameisensäure, 119 μl (0,85 mmol) Triethylamin und 100 μl Propanphosphonsäureanhydrid (25% Ethylacetat-Lösung) dreimal zugegeben und dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur für 14,5 Stunden gerührt. Dann wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 60/1) gereinigt, wodurch 92 mg (90%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 119
  • N-{1-[4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxyphenyl]-4-piperidinyl}-N-methylacetamid
  • Zu einer 4 ml Methylenchlorid-Lösung von 105 mg (0,23 mmol) der in Beispiel 92 erhaltenen Verbindung wurden 33 μl (0,35 mmol) Essigsäureanhydrid und 33,7 μl (0,47 mmol) Pyridin gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Dann wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 60/1) gereinigt, wodurch 92 mg (80%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 120
  • Benzyl-1-[4-(1-cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-ethoxyphenyl]-4-piperidinyl(methyl)carbamat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 116 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 15 verwendeten Verbindung eingesetzt wurde und Benzylmethyl(4-piperidinyl)carbamathydrochlorid anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 176 mg (75%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 121
  • 1-Cyclohexyl-5-{2-ethoxy-4-[4-(methylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 36 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 120 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 97 mg (82%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 122
  • 1-Cyclohexyl-5-[4-(4-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxyhenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • In einer Argonatmosphäre wurden 0,95 ml n-Butyllithium (1,59M/Hexan-Lösung, 1,51 mmol) tropfenweise bei –78°C zu einer 10 ml wasserfreien Tetrahydrofuran-Lösung von 300 mg (0,72 mmol) der in Beispiel 15 erhaltenen Verbindung gegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C für 30 Minuten gerührt und dann wurden 133 μl (1,08 mmol) 1-Methyl-4-piperidon zugesetzt, gefolgt von einem allmählichen Erwärmen des Gemisches im Verlauf von 1 Stunde auf 0°C. Dann wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und dann wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 100/1) gereinigt, wodurch 179 mg (55%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 123
  • 1-Cyclohexyl-5-[2-methoxy-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Zu einer 10 ml Toluol-Lösung von 160 mg (0,35 mmol) der in Beispiel 122 erhaltenen Verbindung wurden 135 mg (0,71 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben und das Gemisch wurde für 22 Stunden unter Verwendung eines Dean-Stark-Dehydrators unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur zurückkehren gelassen und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Das System wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 30/1) gereinigt, wodurch 78 mg (51%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 124
  • 1-Cyclohexyl-5-[2-methoxy-4-(1-methyl-4-piperidinyl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 36 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 123 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 32 mg (62%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 125
  • 1-Cyclohexyl-5-[4-(1,4-diazepan-1-yl)-2-methoxyphenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß Homopiperazin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 286 mg (91%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 126
  • 5-[4-(4-Acetyl-1,4-diazepan-1-yl)-2-methoxyphenyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 119 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 125 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 92 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 286 mg (91%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 127
  • 1-Cyclohexyl-5-[4-(4-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-2-methoxyphenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Zu einer 4 ml N,N-Dimethylformamid-Lösung von 102 mg (0,23 mmol) der in Beispiel 125 erhaltenen Verbindung wurden 49 μl (0,35 mmol) Triethylamin und 23 μl (0,29 mmol) Ethyliodid bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde für 3 Stunden gerührt. Ethylacetat wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen. Das gewaschene System wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicage1-Säulenchromatographie (Methylenchlorid/Methanol = 20/1 = 10/1) gereinigt, wodurch 65 mg (60%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 128
  • Benzyl-1-[4-(1-cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-fluor-5-methoxyphenyl]-4-piperidinyl(methyl)carbamat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 14 durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 53 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 34 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 257 mg (48%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 129
  • 1-Cyclohexyl-5-{5-fluor-2-methoxy-4-[4-(methylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 36 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 128 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 129 mg (71%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 130
  • 1-Cyclohexyl-5-[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-2-ethoxyphenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 116 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 15 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Methylhomopiperazin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 94 mg (58%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 131
  • 3-Cyclohexyl-6-{4-[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]-2-methoxyphenyl}-1-methyl-1,6-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 27 durchgeführt, außer daß N,N,N'-Trimethylethylendiamin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 174 mg (79%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 132
  • 3-Cyclohexyl-6-{4-[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]-2-methoxyphenyl}-1-methyl-1,6-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Eine 2 ml Methanol-Suspensionslösung von 130 mg (0,30 mmol) der in Beispiel 131 erhaltenen Verbindung wurde auf 50°C erwärmt. Zu dem System wurden 20 μl (0,30 mmol) Methansulfonsäure gegeben und die Temperatur des Gemisches wurde allmählich auf Raumtemperatur erhöht. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Zugabe von Ethylacetat gelöst. Ether wurde zu der resultierende Lösung gegeben und die präzipitierten Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 89 mg (55%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 133
  • 3-Cyclohexyl-6-[4-(1,4-diazepan-1-yl)-2-methoxyphenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 27 durchgeführt, außer daß Homopiperazin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 165 mg (76%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 134
  • 3-Cyclohexyl-6-[4-(1,4-diazepan-1-yl)-2-methoxyphenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Zu einer 2 ml Methanol-Lösung von 74 mg (0,17 mmol) der in Beispiel 133 erhaltenen Verbindung wurden 11,2 μl (0,17 mmol) Methansulfonsäure gegeben und das Gemisch wurde für 10 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Dann wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich auf Raumtemperatur gesenkt. Ether wurde zu der resultierenden Lösung gegeben und präzipitierte Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, wosurch 62 mg (69%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 135
  • 3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einer 2 ml Ethanol/2 ml Wasser-Mischlösung von 60 mg (0,14 mmol) der in Beispiel 133 erhaltenen Verbindung wurden 30 mg Paraformaldehyd und 1 ml Ameisensäure gegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht, eine wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nachdem die gewaschene Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, wodurch 53 mg (84%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 136
  • 3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 134 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 135 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 133 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 31 mg (60%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 137
  • 6-[4-Brom-2-(difluormethoxy)phenyl]-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 26 durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 55 erhaltene Verbindung anstelle von 4-Brom-2-methoxybenzoesäure verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 231 mg (16%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 138
  • 3-Cyclohexyl-6-[2-(difluormethoxy)-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 27 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 137 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 26 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 90 mg (58%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 139
  • 3-Cyclohexyl-6-[2-(difluormethoxy)-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Eine 2 ml Methanol-Suspensionslösung von 65 mg (0,138 mmol) der in Beispiel 138 erhaltenen Verbindung wurde auf 50°C erwärmt. Zu dem System wurden 9,1 μl (0,14 mmol) Methansulfonsäure gegeben und dann wurde das Gemisch für 15 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Ethanol umkristallisiert, wodurch 16 mg (20%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 140
  • N-[4-(3-Cyclohexyl-1-ethyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]harnstoff
  • Zu einer 2 ml Wasser/4 ml Essigsäure-Lösung von 200 mg (0,567 mmol) der in Beispiel 44 erhaltenen Verbindung wurden 377 mg (4,65 mmol) Kaliumcyanat gegeben und das Gemisch wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nachdem die gewaschene Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, wodurch 126 mg (56%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 141
  • N-[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]-N-(methylsulfonyl)methansulfonamid
  • Zu einer 6 ml Tetrahydrofuran-Lösung von 114 mg (0,323 mmol) der in Beispiel 44 erhaltenen Verbindung wurden 49 μl (0,63 mmol) Methansulfonylchlorid und 90 μl (0,65 mmol) Triethylamin gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Dann wurden außerdem 23 μl (0,3 mmol) Methansulfonylchlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Dann wurde dem Reaktionsgemisch eine wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nachdem die gewaschene Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 30/1) gereinigt, wodurch 123 mg (75%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 142
  • N-[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]methansulfonamid
  • Zu einer 2 ml Methanol-Lösung von 100 mg (0,20 mg) der in Beispiel 141 erhaltenen Verbindung wurde 1 ml einer wäßrigen 1M Natriumhydroxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und die Verdünnung wurde mit Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit einer wäßrigen 2M Salzsäure-Lösung angesäuert und präzipitierte Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, worauf sich ein Trocknen und eine Umkristallisation anschloß, wodurch 19 mg (22%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 143
  • 3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einr 6 ml Tetrahydrofuran-Lösung von 150 mg (0,425 mmol) der in Beispiel 44 erhaltenen Verbindung wurden 79 μl (0,765 mmol) 2-Chlorethylchlorformiat und Triethylamin gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Außerdem wurden 30 μl (0,29 mmol) 2-Chlorethylchlorformiat zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Dann wurde eine wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nachdem die gewaschene Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Zu einer 2 ml Ethanol-Lösung des Rückstands wurde 1 ml einer wäßrigen 1M Natriumhydroxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen 1M Salzsäure-Lösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nachdem die gewaschene Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 116 mg (65%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 144
  • 3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einer 4 ml Tetrahydrofuran-Lösung von 150 mg (0,425 mmol) der in Beispiel 44 erhaltenen Verbindung wurden 71 μl (0,829 mmol) 2-Chlorethylisocyanat gegeben und das Gemisch wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von einem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Zu dem Rückstand wurden 4 ml Ethanol und 2 ml einer wäßrigen 1M Natriumhydroxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen 1M Salzsäure-Lösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nachdem die gewaschene Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 1/1) unter Erhalt von 95 mg (53%) der Titelverbindung gereinigt.
  • Beispiel 145
  • Ethyl-4-(3-cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenylcarbamat
  • Zu einer 6 ml Tetrahydrofuran-Suspension von 100 mg (0,283 mmol) der in Beispiel 44 erhaltenen Verbindung wurden 48 μl (0,50 mmol) Ethylchlorcarbonat und 98 μl (0,707 mmol) Triethylamin gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Außerdem wurden 48 μl (0,50 mmol) Ethylchlorcarbonat und 1 ml Pyridin zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunde gerührt. Dann wurde eine wäßrige 1M Natriumhydroxid-Lösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nachdem die gewaschene Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/1-2/1) gereinigt, wodurch 68 mg (57%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 146
  • N-[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]-N-methylacetamid
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 4 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 47 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 94 mg (92%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 147
  • N-[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]-N-methylmethansulfonamid
  • Zu einer 3 ml Pyridin-Lösung von 91,8 mg (0,25 mmol) der in Beispiel 47 erhaltenen Verbindung wurden 23,2 μl (0,3 mmol) Methansulfonylchlorid gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Dann wurde eine wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nachdem die gewaschene Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 2/1 bis nur Ethylacetat) gereinigt, wodurch 97,2 mg (87%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 148
  • N-[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]-4-morpholincarboxamid
  • Zu einer 3 ml Dichlormethan-Suspension von 100 mg (0,283 mmol) der in Beispiel 44 erhaltenen Verbindung wurden 28 mg (0,0944 mmol) Triphosgen und 79 μl (0,566 mmol) Triethylamin gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Dann wurden 25 μl (0,283 mmol) Morpholin zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nachdem die gewaschene Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 15/1) gereinigt, wodurch 95 mg (72%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 149
  • 3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[4-(methylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einer 4 ml 1,2-Dichlorethan-Lösung von 200 mg (0,46 mmol) der in Beispiel 30 erhaltenen Verbindung wurden 100 μl (0,92 mmol) Methylamin (30%ige Methanol-Lösung), 146 mg (0,69 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 26 μl Essigsäure gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Dann wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nachdem die gewaschene Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Chloroform/Methanol = 10/10/1) gereinigt, wodurch 176 mg (85%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 150
  • 3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[4-(methylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 62 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 149 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 61 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 38 mg (55%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 151
  • N'-[4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylharnstoff
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 148 durchgeführt, außer daß 2-(Methylamino)ethanol anstelle von Morpholin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 162 mg (42%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 152
  • 3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(3-methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einer 3 ml Tetrahydrofuran-Suspension von 114 mg (0,25 mmol) der in Beispiel 151 erhaltenen Verbindung wurden 52 mg (0,30 mmol) 1,1'-Azobis(N,N-dimethylformamid) und 75 μl (0,30 mmol) n-Tributylphosphin gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt Dann wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nachdem die gewaschene Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, wodurch 71,6 mg (66%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 153
  • 3-Cyclohexyl-6-{4-[4-(dimethylamino)-1-piperidinyl]-2-methoxyphenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 135 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 149 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 133 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 68,3 mg (74%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 154
  • 3-Cyclohexyl-6-{4-[4-(dimethylamino)-1-piperidinyl]-2-methoxyphenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Zu einer 1 ml Ethanol-Lösung von 50 mg (0,108 mmol) der in Beispiel 153 erhaltenen Verbindung wurden 7,1 ml (0,110 mmol) Methansulfonsäure gegeben und das Gemisch wurde für 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation (Ethylacetat-Ethanol) gereinigt, wodurch 28 mg (46%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 155
  • 3-Cyclohexyl-6-[4-(1,1-dioxido-2-isothiazolidinyl)-2-methoxyphenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einer 2 ml Pyridin-Lösung von 100 mg (0,280 mmol) der in Beispiel 44 erhalten Verbindung wurden 85,2 μl (0,700 mmol) 3-Chlorpropansulfonylchlorid gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt. Dann wurde eine wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 2 ml Ethanol und eine wäßrige 1M Natriumhydroxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde für 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen 1M Salzsäure-Lösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nachdem die gewaschene Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, wodurch 68 mg (53%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 156
  • 4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-3-methoxy-N-methylbenzolsulfonamid
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß 2-(Methylamino)ethanol anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 58 mg (57%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 157
  • 4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-methoxy-N-methylbenzolsulfonamid
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß N,N,N'-Trimethylethylendiamin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 56 mg (56%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 158
  • 4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-methoxy-N-methylbenzolsulfonamid-monomethansulfonat
  • Zu einer 1 ml Ethanol-Lösung von 44 mg (0,0876 mmol) der in Beispiel 157 erhaltenen Verbindung wurden 5,8 μl (0,0894 mmol) Methansulfonsäure gegeben und das Gemisch wurde für 10 min unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und es wurde Ether zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Präzipitierte Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt. Die Feststoffe wurden durch Umkristallisation (Ethylacetat-Ethanol) gereinigt, wodurch 22 mg (42%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 159
  • 4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-N-(3-hydroxypropyl)-3-methoxybenzolsulfonamid
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß n-Propanolamin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 148 mg (54%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 160
  • 3-Cyclohexyl-6-[4-(1,4-Diazepan-1-ylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß Homopiperazin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 115 mg (50%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 161
  • 3-Cyclohexyl-6-[4-(1,4-Diazepan-1-ylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 62 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 160 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 61 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 15 mg (36%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 162
  • 3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)sulfonyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 135 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 160 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 133 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 47,6 mg (77%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 163
  • 3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)sulfonyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 154 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 162 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 153 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 20 mg (46%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 164
  • 3-Cyclohexyl-6-{4-[(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß 3-Pyrrolidinol anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 85 mg (76%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 165
  • 3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(4-thiomorpholinylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß Thiomorpholin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 86,3 mg (75%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 166
  • 3-Cyclohexyl-6-[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]deca-8-ylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 254 mg (68%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 167
  • 3-Cyclohexyl-6-{2-methoxy-4-[(4-oxo-1-piperidinyl)sulfonyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 30 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 166 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 29 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 182 mg (99%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 168
  • 3-Cyclohexyl-6-(2-methoxy-4-{[4-(methylamino)-1-piperidinyl]sulfonyl}phenyl)-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 149 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 167 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 30 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 92 mg (60%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 169
  • 3-Cyclohexyl-6-(2-methoxy-4-{[4-(methylamino)-1-piperidinyl]sulfonyl}phenyl)-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 154 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 168 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 153 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 30,5 mg (43%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 170
  • Benzyl-1-{[4-(3-cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]sulfonyl)-3-pyrrolidinylcarbamat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß Benzyl-3-pyrrolidinylcarbamatmonohydrochlorid anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 108 mg (76%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 171
  • 6-{4-[(3-Amino-1-pyrrolidinyl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 36 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 170 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 48 mg (76%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 172
  • 6-{4-[(3-Amino-1-pyrrolidinyl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 154 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 171 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 153 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 37 mg (90%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 173
  • Benzyl-1-{[4-(3-cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]sulfonyl}-4-piperidinylcarbamat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß Benzyl-3-piperidinylcarbamatmonohydrochlorid anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 202 mg (93%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 174
  • 6-{4-[(4-Amino-1-piperidinyl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 36 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 173 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 94 mg (78%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 175
  • 6-{4-[(4-Amino-1-piperidinyl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 62 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 174 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 61 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 60 mg (63%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 176
  • 3-Cyclohexyl-6-[2-methoxy-4-(4-thiomorpholinyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 26 durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 60 erhaltene Verbindung anstelle von 4-Brom-2-methoxybenzoesäure verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 126 mg (18%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 177
  • 6-(4-Bromphenyl)-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einer 30 ml Pyridin-Lösung von 2,2 g (10 mmol) der in Beispiel 32 erhaltenen Verbindung wurden 2,8 g (13 mmol) p-Brombenzoylchlorid gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Außerdem wurden 1,0 g (4,5 mmol) p-Brombenzoylchlorid zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Dann wurde eine wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Zu diesem Rückstand wurden 80 ml Ethanol und 40 ml einer wäßrigen 1M Natriumhydroxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde für 8 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und es wurde Essigsäure zugegeben. Präzipitierte Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, die erhaltenen Feststoffe wurden in Chloroform gelöst und die Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde umkristallisiert (Ethanol), wodurch 590 mg (15%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 178
  • 3-Cyclohexyl-1-methyl-6-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 27 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 177 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 26 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 143 mg (77%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 179
  • 3-Cyclohexyl-1-methyl-6-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 62 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 178 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 61 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 106 mg (86%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 180
  • 6-(4-Aminophenyl)-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einer Pyridin-Lösung von 2,2 g (10 mmol) der in Beispiel 32 erhaltenen Verbindung wurden 2,2 g (13 mmol) p-Nitrobenzoylchlorid gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck destilliert und es wurde eine wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu dem Rückstand gegeben, anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 30 ml Methanol und 400 mg 10% Palladium-Kohle gegeben. Das Gemisch wurde für 8 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck gerührt. Dann wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck destilliert. Zu dem Rückstand wurden 80 ml Ethanol und 40 ml einer wäßrigen 1M Natriumhydroxid-Lösung gegeben, anschließend wurde das Gemisch für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 30/1) gereinigt, wodurch 960 mg (30%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 181
  • 4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)beflzolsulfonylchlorid
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 48 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 180 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 44 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 743 mg (65%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 182
  • 3-Cyclohexyl-6-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)sulfonyl]phenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 181 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und 4-Hydroxypiperidin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 72 mg (62%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 183
  • 6-{4-[4-(Benzylamino)-1-piperidinyl]-2-methoxyphenyl}-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 149 durchgeführt, außer daß Benzylamin anstelle von Methylamin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 236 mg (90%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 184
  • 6-[4-(4-Amino-1-piperidinyl)-2-methoxyphenyl]-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 36 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 183 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 126 mg (76%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 185
  • 6-[4-(4-Amino-1-piperidinyl)-2-methoxyphenyl]-3-cyclohexyl-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 154 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 184 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 153 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 53 mg (43%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 186
  • 3-Cyclohexyl-1-methyl-6-{4-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)sulfonyl]phenyl}-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 181 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und N-Methyl-1,4-diazacycloheptan anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 110 mg (45%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 187
  • 3-Cyclohexyl-1-methyl-6-{4-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)sulfonyl]phenyl}-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 154 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 186 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 153 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 75 mg (72%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 188
  • Benzyl-1-[4-(3-cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)phenyl]-4-piperidinyl(methyl)carbamat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 27 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 177 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 26 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Benzylmethyl(4-piperidinyl)carbamat anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 255 mg (71%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 189
  • 3-Cyclohexyl-1-methyl-6-{4-[4-(methylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-monomethansulfonat
  • Zu einer 5 ml Methanol-Suspension der in Beispiel 188 erhaltenen Verbindung wurden 10% Palladium-Kohle und 27 μl (0,41 mmol) Methansulfonsäure gegeben. Das Gemisch wurde für 72 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck gerührt. Dann wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, wodurch 221 mg (quant.) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 190
  • 3-Cyclohexyl-6-[4-(1,4-diazepan-1-ylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 181 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Homopiperazin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 64 mg (37%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 191
  • 3-Cyclohexyl-6-{4-[(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß Thiomorpholin-1,1-dioxidmonohydrochlorid anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 124 mg (67%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 192
  • 3-Cyclohexyl-6-[4-(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)-2-methoxyphenyl]-1-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 27 durchgeführt, außer daß Thiomorpholin-1,1-dioxidmonohydrochlorid anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 69 mg (41%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 193
  • 6-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-3-cyclohexyl-1-ethyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 26 durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 57 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 32 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 523 mg (53%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 194
  • 3-Cyclohexyl-1-ethyl-6-[2-methoxy-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 27 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 193 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 26 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 62 mg (41%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 195
  • Benzyl-1-[4-(3-cyclohexyl-1-ethyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxyphenyl]-4-piperidinyl(methyl)carbamat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 27 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 193 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 26 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Benzylmethyl(4-piperidinyl)carbamatmonohydrochlorid anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 215 mg (90%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 196
  • 3-Cyclohexyl-1-ethyl-6-{2-methoxy-4-[4-(methylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 36 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 195 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 130 mg (quant.) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 197
  • 4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oox-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxybenzolsulfonylchlorid
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 48 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 9 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 44 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 1,01 g (91%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 198
  • 1-Cyclohexyl-5-{2-methoxy-4-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)sulfonyl]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 197 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und N-Methyl-1,4-diazacycloheptan anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 146 mg (83%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 199
  • 1-Cyclohexyl-5-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 197 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und 4-Hydroxypiperidin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 145 mg (84%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 200
  • 4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo-4,3-d)pyrimidin-5-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-3-methoxybenzolsulfonamid
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 197 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Ethanolamin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 113 mg (71%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 201
  • 4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxy-N-methylbenzolsulfonamid
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 197 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Methylamin (30%ige Ethanol-Lösung) anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 88 mg (60%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 202
  • 1-Cyclohexyl-5-[4-(1,4-diazepan-1-ylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 197 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Homopiperazin anstelle von N-Methylpiperazin eingesetzt wurde. Auf diese Weise wurden 141 mg (82%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 203
  • 1-Cyclohexyl-5-[4-(1,4-diazepan-1-ylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-monomethansulfonat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 154 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 202 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 153 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 24 mg (40%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 204
  • 4-(3-Cyclohexyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxy-N-methylbenzolsulfonamid
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß Methylamin (30%ige Ethanol-Lösung) anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 102 mg (69%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 205
  • 6-(4-Amino-2-methoxyphenyl)-3-cyclohexyl-1-ethyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einer 10 ml 1,2-Dichlorethan-Suspension von 1,2 g (6,06 mmol) 2-Methoxy-4-nitrobenzoesäure wurden 0,88 ml (12,1 mmol) Thionylchlorid gegeben, und das Gemisch wurde für 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann unter reduziertem Druck destilliert, wodurch ein Säurechlorid erhalten wurde.
  • Zu einer 10 ml Pyridin-Lösung des oben synthetisierten Säurechlorids wurden 1,1 g (4,66 mmol) der in Produktionsbeispiel 57 erhaltenen Verbindung gegeben. Das Gemisch wurde für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck destilliert, eine wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Durch dieses Verfahren wurde ein Carboxamid-Zwischenprodukt erhalten.
  • Zu einer 30 ml Methanol/10 ml N,N-Dimethylformamid-Mischlösung des obigen Carboxamid-Zwischenprodukts wurden 170 mg 5% Palladium-Kohle gegeben und das Gemisch wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck destilliert, wodurch ein Amin-Zwischenprodukt erhalten wurde.
  • Zu dem obigen Amin-Zwischenprodukt wurden 19 ml Ethanol und 38 ml einer wäßrigen 1M Natriumhydroxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 30/1) gereinigt, wodurch 996 mg (58%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 206
  • 4-(3-Cyclohexyl-1-ethyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3-methoxybenzolsulfonylchlorid
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 48 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 205 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 44 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 940 mg (83%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 207
  • 3-Cyclohexyl-1-ethyl-6-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 206 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und 4-Hydroxypiperidin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 155 mg (91%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 208
  • 3-Cyclohexyl-1-ethyl-6-{2-methoxy-4-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)sulfonyl]phenyl}-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 206 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und N-Methyl-1,4-diazacycloheptan anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 129 mg (74%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 209
  • 3-Cyclohexyl-6-[4-(1,4-diazepan-1-ylsulfonal)-2-methoxyphenyl]-1-ethyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 206 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Homopiperazin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 100 mg (59%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 210
  • N-(2-Aminoethyl)-4-(1-cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxy-N-methylbenzolsulfonamid (210-1)
  • 4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxy-N-[2-(methylamino)ethyl]benzolsulfonamid (210-2)
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 197 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und N-Methylethylendiamin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 139 mg (59%) N-(2-Aminoethyl)-4-(1-cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxy-N-methylbenzolsulfonamid und 39 mg (16%) 4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxy-N-[2-(methylamino)ethyl]benzolsulfonamid erhalten.
  • Beispiel 211
  • 4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-methoxybenzolsulfonamid
  • Es wurde dasselbe Verfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 197 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und N,N-Dimethylethylendiamin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 95,4 mg (85%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 212
  • 4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxy-N-methyl-N-[2-(methylamino)ethyl]benzolsulfonamid
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 197 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und N,N'-Dimethylethylendiamin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 82 mg (73%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 213
  • 4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-3-methoxy-N-methylbenzolsulfonamid
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 197 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und 2-(Methylamino)ethanol anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 70 mg (64%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 214
  • 1-Cyclohexyl-5-{2-methoxy-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)sulfonyl]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 197 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 69 mg (60%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 215
  • 4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxy-N-methyl-N-[3-(methylamino)propyl]benzolsulfonamid
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 197 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und N,N'-Dimethyl-1,3-propandiamin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 36 mg (31%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 216
  • 1-Cyclohexyl-5-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]sulfonyl}-2-methoxyphenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 197 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und 1-Piperazinethanol anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 79 mg (65%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 217
  • 1-Cyclohexyl-5-[2-methoxy-4-(1-piperazinylsulfonyl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 197 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Piperazin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 34 mg (30%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 218
  • 1-Cyclohexyl-5-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 197 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und N-Ethylpiperazin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 90 mg (76%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 219
  • N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-4-(1-cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxybenzolsulfonamid
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 197 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und 4-Amino-1-benzylpiperidin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 39 mg (29%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 220
  • 4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4‚3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxy-N-(4-piperidinyl)benzolsulfonamid-monohydrochlorid
  • Zu einer 2 ml Dichlormethan-Lösung von 30 mg (0,05 mmol) der in Beispiel 219 erhaltenen Verbindung wurden 11 μl (0,101 mmol) 1-Chlorethylchlorformiat gegeben und das Gemisch wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck destilliert, 2 ml Methanol wurden zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 12 mg (45%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 221
  • Benzyl-1-{[4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxyphenyl]sulfonyl}-4-piperidinyl(methyl)carbamat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 197 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Benzylmethyl(4-piperidinyl)carbamatmonohydrochlorid anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 125 mg (84%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 222
  • 1-Cyclohexyl-5-(2-methoxy-4-{[4-(methylamino)-1-piperidinyl]sulfonyl}phenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 36 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 221 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 62 mg (86%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 223
  • 5-{4-[(1-Benzyl-4-piperidinyl)amino]-2-methoxyphenyl}-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß 4-Amino-1-benzylpiperidin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 148 mg (78%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 224
  • 1-Cyclohexyl-5-[2-methoxy-4-(4-piperidinylamino)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Zu einer 3 ml Dichlormethan-Lösung von 120 mg (0,228 mmol) der in Beispiel 223 erhaltenen Verbindung wurden 50 μl (0,456 mmol) 1-Chlorethylchlorformiat gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Außerdem wurden 50 μl (0,456 mmol) 1-Chlorethylchlorformiat und 3 ml 1,2-Dichlorethan zugegeben und das Gemisch wurde für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck destilliert, 3 ml Methanol wurden zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde für 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Es wurde eine wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit basischem Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 20/1) gereinigt, wodurch 62 mg (62%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 225
  • 1-Cyclohexyl-5-{2-methoxy-4-[(2-methoxyethyl)amino]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer Methoxyethylamin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 63 mg (43%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 226
  • Methyl-(2E)-3-[4-(1-cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxyphenyl]-2-propenat
  • Zu einer 2 ml N,N-Dimethylformamid-Lösung von 150 mg (0,36 mmol) der in Beispiel 15 erhaltenen Verbindung wurden 8 mg (0,036 mmol) Palladiumacetat, 22 mg (0,072 mmol) Tri-o-tolylphosphin, 0,15 ml (1,08 mmol) Triethylamin und 97 μl (1,08 mmol) Methylacrylat gegeben, und das Gemisch wurde bei 115°C in einem verschlossenen Röhrchen für 15 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 2/1) gereinigt, wodurch 130 mg (85%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 227
  • (2E)-3-[4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxyphenyl]-2-propensäure
  • Zu einer 1 ml Methanol-Suspension von 45 mg (0,107 mmol) der in Beispiel 226 erhaltenen Verbindung wurde 1 ml einer wäßrigen 1M Natriumhydroxid-Lösung gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und die wäßrige Schicht wurde mit Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit einer wäßrigen 2M Salzsäure-Lösung angesäuert und präzipitierte Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 39 mg (89%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 228
  • Methyl-3-[4-(1-cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxyphenyl]-2-propanat
  • Zu einer 2 ml Tetrahydrofuran-Lösung von 63 mg (0,15 mmol) der in Beispiel 226 erhaltenen Verbindung wurden 6 mg Platinoxid gegeben, und das Gemisch wurde für 3,5 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck gerührt. Dann wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/1) gereinigt, wodurch 52 mg (82%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 229
  • 3-[4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxyphenyl]propansäure
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 227 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 228 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 226 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 32 mg (71%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 230
  • 1-Cyclohexyl-5-(4-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-methoxyphenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß N,N-Dimethylethylendiamin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 91 mg (50%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 231
  • 5-{4-[(1-Acetyl-4-piperidinyl)amino]-2-methoxyphenyl}-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß 1-Acetyl-4-piperidinylamin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 69 mg (60%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 232
  • 1-Cyclohexyl-5-{2-methoxy-4-[(1-methyl-4-piperidinyl)amino]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß 1-Methyl-4-piperidinylamin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 76 mg (70%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 233
  • 4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxybenzaldehyd
  • Zu einer 3 ml Tetrahydrofuran-Lösung von 150 mg (0,36 mmol) der in Beispiel 15 erhaltenen Verbindung wurden 0,45 ml n-Butyllithium (1,59M Hexan-Lösung, 0,72 mmol) tropfenweise bei –78°C gegeben. Nachdem das Gemisch bei derselben Temperatur 30 Minuten lang gerührt worden war, wurden 33,4 μl (0,43 mmol) N,N-Dimethylformamid tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben, anschließend wurde das Gemisch bei –78°C für 2 Stunden gerührt. Dann wurde eine wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumsulfat-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 2/1) gereinigt, wodurch 73 mg (55%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 234
  • 1-Cyclohexyl-5-{2-methoxy-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Zu einer 2 ml 1,2-Dichlorethan-Lösung von 61 mg (0,166 mmol) der in Beispiel 233 erhaltenen Verbindung wurden 37 μl (0,332 mmol) N-Methylpiperazin, 10 μl Essigsäure und 53 mg (0,252 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol = 10/1) gereinigt, wodurch 57 mg (76%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 235
  • 1-Cyclohexyl-5-[2-methoxy-4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 234 durchgeführt, außer daß Morpholin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 72 mg (quant.) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 236
  • 1-Cyclohexyl-5-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-methoxyphenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 234 durchgeführt, außer daß 4-Hydroxypiperidin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 65 mg (88%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 237
  • 1-Cyclohexyl-5-(2-methoxy-4-{[(2-methoxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 234 durchgeführt, außer daß Methoxyethylamin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 66 mg (95%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 238
  • Ethyl-1-[4-(1-cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxybenzyl]-4-piperidincarboxylat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 234 durchgeführt, außer daß Ethylisonipecotat anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 57 mg (69%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 239
  • 1-[4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxybenzyl]-4-piperidincarbonsäure
  • Zu einer 1 ml Ethanol-Lösung von 43 mg (0,0848 mmol) der in Beispiel 238 erhaltenen Verbindung wurde 1 ml einer wäßrigen 1M Natriumhydroxid-Lösung gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck destilliert und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Essigsäure wurde zugesetzt und präzipitierte Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 21 mg (52%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 240
  • Benzyl-1-[4-(1-cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxybenzyl]-4-piperidinyl(methyl)carbamat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 234 durchgeführt, außer daß Benzylmethyl(4-piperidinyl)carbamatmonohydrochlorid anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 92,5 mg (64%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 241
  • 1-Cyclohexyl-5-(2-methoxy-4-{[4-(methylamino)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 36 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 240 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 52 mg (quant.) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 242
  • 1-Cyclohexyl-5-[2-methoxy-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Zu einer 5 ml 1,2-Dichlorethan-Lösung von 250 mg (0,71 mmol) der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung wurden 25 μl Essigsäure und 66 μl (0,71 mmol) Tetrahydro-4H-pyran-4-on gegeben und das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt. Dann wurden 226 mg (1,07 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Außerdem wurden 32 μl (0,35 mmol) Tetrahydro-4H-pyran-4-on und 100 mg (0,45 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 60°C für 6 Stunden gerührt und dann bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Dann wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 2/1) gereinigt, um 151 mg (49%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • Beispiel 243
  • 1-Cyclohexyl-5-[4-{1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]deca-8-yl)-2-methoxyphenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 459 mg (80%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 244
  • 1-Cyclohexyl-5-[2-methoxy-4-(4-oxo-1-piperidinyl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 30 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 243 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 29 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 399 mg (quant.) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 245
  • 1-Cyclohexyl-5-{4-[4-(dimethylamino)-1-piperidinyl]-2-methoxyphenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 234 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 244 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 233 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Dimethylaminmonohydrochlorid anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 32,9 mg (42%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 246
  • 5-{4-[4-(Benzylamino)-1-piperidinyl]-2-methoxyphenyl}-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 234 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 244 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 233 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Benzylamin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 115 mg (91%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 247
  • 5-[4-(4-Amino-1-piperidinyl)-2-methoxyphenyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 36 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 246 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 70 mg (84%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 248
  • 1-Cyclohexyl-5-[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]deca-8-yl)-2-ethoxyphenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 116 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 15 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 416 mg (70%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 249
  • 1-Cyclohexyl-5-[2-ethoxy-4-(4-oxo-1-piperidinyl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 30 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 248 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 29 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 160 mg (40%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 250
  • 1-Cyclohexyl-5-{4-[4-(dimethylamino)-1-piperidinyl]-2-ethoxyphenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 234 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 249 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 233 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Dimethylaminomonohydrochlorid anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 46 mg (78%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 251
  • 5-{4-[4-(Benzylamino)-1-piperidinyl]-2-ethoxyphenyl}-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 234 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 249 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 233 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Benzylamin anstelle von N-Methylpiperazin eingesetzt wurde. Auf diese Weise wurden 86 mg (quant.) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 252
  • Benzyl-1-[4-(1-cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-ethoxyphenyl]-4-piperidinyl(ethyl)carbamat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 116 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 15 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Benzylethyl(4-piperidinyl)carbamatmonohydrochlorid anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 134 mg (47%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 253
  • 1-Cyclohexyl-5-{2-ethoxy-4-[4-(ethylamino)-1-piperidinyl]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 36 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 252 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 61 mg (69%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 254
  • 5-(4-Amino-2-ethoxyphenyl)-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 205 durchgeführt, außer daß 2-Ethoxy-4-nitrobenzoesäure anstelle von 2-Methoxy-4-nitrobenzoesäure verwendet wurde und die in Produktionsbeispiel 6 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 57 erhalten Verbindung eingesetzt wurde. Auf diese Weise wurden 1,19 g (65%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 255
  • 4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-ethoxybenzolsulfonylchlorid
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 48 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 254 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 44 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 1,05 g (91%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 256
  • 1-Cyclohexyl-5-{2-ethoxy-4-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)sulfonyl]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 255 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und N-Methyl-1,4-diazacycloheptan anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 145 mg (83%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 257
  • 1-Cyclohexyl-5-{2-ethoxy-4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)sulfonyl]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 49 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 255 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und N-Hydroxypiperidin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 147 mg (86%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 258
  • 1-Cyclohexyl-5-[4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)-2-methoxyphenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 31 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 244 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 30 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 115 mg (quant.) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 259
  • (2E)-3-[4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methoxyphenyl]-2-propennitril
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 226 durchgeführt, außer daß Acrylnitril anstelle von N-Methylacrylat verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 89 mg (48%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 260
  • 5-[4-(4-Amino-1-piperidinyl)-2-ethoxyphenyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 36 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 251 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 29 mg (50%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 261
  • 1-Cyclohexyl-5-[2-ethoxy-4-(4-hydroxy-1-piperidinyl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 31 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 249 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 30 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 117 mg (89%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 262
  • 1-Cyclohexyl-5-[4-(1,4-diazepan-1-yl)-2-ethoxyphenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 116 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 15 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Homopiperazin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 97 mg (62%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 263
  • 1-Cyclohexyl-5-{2-ethoxy-4-[(2-methoxyethyl)amino]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 116 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 15 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Methoxyethylamin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 55 mg (37%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 264
  • 1-Cyclohexyl-5-[2-ethoxy-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 116 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 15 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 115 mg (73%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 265
  • Benzyl-4-[4-(1-Cyclohexyl-3-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-fluor-5-methoxyphenyl]-1,4-diazepan-1-carboxylat
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 14 durchgeführt, außer daß die in Produktionsbeispiel 63 erhaltene Verbindung anstelle der in Produktionsbeispiel 34 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 152 mg (38%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 266
  • 1-Cyclohexyl-5-[4-(1,4-diazepan-1-yl)-5-fluor-2-methoxy-phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 36 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 265 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 181 mg (76%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 267
  • 1-Cyclohexyl-5-{2-methoxy-4-[methyl(1-methyl-piperidinyl)amino]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß 1-Methyl-4-(methylamino)piperidin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 181 mg (quant.) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 268
  • 1-Cyclohexyl-5-[2-ethoxy-4-(1-piperazinyl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 116 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 15 erhaltenen Verbindung verwendet wurde und Piperazin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 86 mg (57%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 269
  • 5-[4-((3R)-3-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}pyrrolidinyl)-2-methoxyphenyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß (3R)-3-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}pyrrolidin anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 263 mg (82%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 270
  • 1-Cyclohexyl-5-{4-[(3R)-3-hydroxypyrrolidinyl]-2-methoxy-phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Zu einer 3 ml Tetrahydrofuran-Lösung von 243 mg (0,452 mmol) der in Beispiel 269 erhaltenen Verbindung wurden 0,54 ml Tetrabutylammoniumfluorid (1,0M Tetrahydrofuran-Lösung, 0,54 mmol) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Dann wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol = 30/-20/1) gereinigt, wodurch 191 mg (quant.) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 271
  • 5-[4-(1-Benzyl-4-hydroxy-4-piperidinyl)-2-methoxyphenyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 122 durchgeführt, außer daß 1-Benzyl-4-piperidon anstelle von 1-Methyl-4-piperidon verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 162 mg (43%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 272
  • 5-[4-(1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-2-methoxy-phenyl]-1-cyclohexyl-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 123 durchgeführt, außer daß die in Beispiel 271 erhaltene Verbindung anstelle der in Beispiel 122 erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 92 mg (68%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 273
  • 1-Cyclohexyl-5-[2-methoxy-4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)phenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-monohydrochlorid
  • Zu einer 10 ml 1,2-Dichlorethan-Lösung von 80 mg (0,16 mmol) der in Beispiel 272 erhaltenen Verbindung wurden 25,4 μl (0,24 mmol) 1-Chlorethylchloroformiat gegeben und das Gemisch wurde für 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch wieder auf Raumtemperatur gebracht und unter reduziertem Druck konzentriert. Methanol (10 ml) wurden zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß für 20 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht und unter reduziertem Druck konzentriert. Präzipitierte Feststoffe wurden mit Methanol/Ether = 1/4 gewaschen, wodurch 43 mg (60%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 274
  • 1-Cyclohexyl-5-{2-methoxy-4-[methyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]phenyl}-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
  • Es wurde dasselbe Reaktionsverfahren wie in Beispiel 16 durchgeführt, außer daß N-Methyltetrahydro-2H-pyran-4-aminhydrochlorid anstelle von N-Methylpiperazin verwendet wurde.
  • Auf diese Weise wurden 124 mg (76%) der Titelverbindung erhalten.
  • Beispiel 275
  • 1-Cyclohexyl-5-[4-(ethylamino)-2-methoxyphenyl]-3-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on.
  • In den Reaktionen von Beispiel 242 wurden 58 mg (21%) der Titelverbindung als Nebenprodukt erhalten.
  • [Industrielle Anwendbarkeit]
  • Die Pyrazolpyrimidinon-Derivate der vorliegenden Erfindung haben die Wirkung, selektiv PDE7 zu inhibieren und dadurch den intrazellulären cAMP-Level zu erhöhen und die Aktivierung von T-Zellen zu inhibieren. Somit sind sie zur Prävention und Behandlung von verschiedenen allergischen Erkrankungen in inflammatorischen oder immunologischen Erkrankungen nützlich. Da sie selektiv PDE7 inhibieren, üben sie darüber hinaus einen minimalen Einfluß auf andere PDEs aus. Es wird demnach erwartet, daß sie Nebenwirkungen verringern, wenn sie als Pharmazeutika verwendet werden.
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Claims (18)

  1. Pyrazolopyrimidinonderivat, dargestellt durch die folgende Formel (IA) oder (IB), oder ein Salz oder Solvat hiervon:
    Figure 02800001
    worin A N oder CR4 darstellt, B ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt, R1 gegebenenfalls substituiertes C3-7-Cycloalkyl oder tert-Butyl darstellt, R2 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellt, R3 Wasserstoff, Nitro, Cyano oder ein Halogenatom, NR5R6, C(=X)R7, SO2NR5R6, OR8, NR8CONR5R6, NR8SO2R9, eine Heteroarylgruppe oder gegebenenfalls substituiertes C1-3-Alkyl darstellt, R4 Wasserstoff oder C1-3-Alkyoxy, gegebenenfalls, falls gewünscht, mit einem oder mehreren Fluoratom(en) substituiert, darstellt, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Acyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazinyl oder Homopiperazinyl bilden, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, OH, C1-3-Alkoxy, CO2H oder NR5R6 substituiert ist, R7 gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, OH, OR8 oder NR5R6 darstellt, R8 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkylgruppe darstellt, R9 eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkylgruppe darstellt, und X O, S oder NH darstellt.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, die durch die allgemeine Formel (IA) ausgedrückt wird.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, die durch die allgemeine Formel (IB) ausgedrückt wird.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, worin R1 C5-7-Cycloalkyl ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, worin das C5-7-Cycloalkyl aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl besteht.
  6. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, worin A CR4 ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R4 Methoxy oder Ethoxy ist.
  8. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, worin B Wasserstoff oder Fluor ist.
  9. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, worin R2 Methyl ist.
  10. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, worin R3 ein Substituent ist, der sich von Wasserstoff unterscheidet.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 10, worin R3 eine Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus NR5R6, C(=X)R7, SO2NR5R6, OR8, NR8CONR5R6, NR8SO2R9 und einer Heteroarylgruppe besteht, R5 und R6 Gruppen sind, die zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazinyl oder Homopiperazinyl bilden, wobei diese Gruppen ferner gegebenenfalls mit gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, OH, C1-3-Alkoxy, CO2H oder NR5R6 substituiert sind, R7 gegebenenfalls substituiertes lineares oder verzweigtes C1-6-Alkyl, OH, OR8 oder NR5R6 ist, worin R5 und R6 wie vorstehend definiert sind, R8 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe ist, R9 eine gegebenenfalls substituierte C1-3-Alkylgruppe ist, X O oder S ist, und die Heteroarylgruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus gegebenenfalls substituiertem Pyrrol, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrazyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl und Tetrazolyl besteht.
  12. Pyrazolopyrimidinonderivat, ausgedrückt durch die folgende Formel (IA') oder (IB'), oder ein Salz oder Solvat hiervon:
    Figure 02830001
    worin A' N oder CR4' darstellt, B' ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt, R1' gegebenenfalls substituiertes C3-7-Cycloalkyl oder tert-Butyl darstellt, R2' Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellt, R3' NR5'R6', C(=O)R7', SO2NR5'R6', OR8', NR8'CONR5'R6', NR8'CO2R9', NR8'SO2R9', gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkenyl oder gegebenenfalls substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes Heterocycloalkyl darstellt, R4' Wasserstoff oder C1-3-Alkoxy, falls gewünscht gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Fluoratom(en), darstellt, R5'und R6' gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiomorpholino, Piperazinyl oder Homopiperazinyl darstellen, wobei jede dieser Gruppen ferner mit NR9'C(=O)R7', einer Oxogruppe oder C(=O)R7' substituiert ist, R7' Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, OH, OR8' oder NR5'R6' darstellt, R8' Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkylgruppe oder gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl darstellt, und R9' eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkylgruppe darstellt.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 12, die durch die allgemeine Formel (IA') ausgedrückt wird.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 12, die durch die allgemeine Formel (IB') ausgedrückt wird.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 12, 13 oder 14, worin R1' aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl besteht.
  16. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 12–16, worin A CR4' ist und R4' Methoxy oder Ethoxy ist.
  17. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 12–17, worin R2' Methyl ist.
  18. PDE7-Inhibitor, enthaltend eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 17 als aktiven Inhaltsstoff.
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