DE19950647A1 - Imidazolderivate als Phosphodiesterase VII-Hemmer - Google Patents

Imidazolderivate als Phosphodiesterase VII-Hemmer

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DE19950647A1
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Abstract

Imidazolderivate der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A R·1· H, A, Benzyl oder Phenyl, DOLLAR A R·2· H oder A, DOLLAR A X O oder S, DOLLAR A A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen DOLLAR A bedeuten, DOLLAR A sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate als Phosphodiesterase VII-Hemmer und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels.

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
R1 H, A, Benzyl oder Phenyl,
R2 H oder A,
X O oder S,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze und/oder Solvate als Phosphodiesterase-VII-Hemmer.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von allergi­ schen Krankheiten, Asthma, chronischer Bronchitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis und anderer Hautkrankheiten, entzündlichen Krankheiten, Au­ toimmunerkrankungen, wie z. B. rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, Diabetes mellitus oder ulzerative Kolitis, Osteoporose, Transplantatabstoßungsreaktionen, Kachexie, Tumorwachstum oder Tu­ mormetastasen, Sepsis, Gedächtnisstörungen, Arteriosklerose und AIDS.
Benzopyranoimidazole sind z. B. beschrieben von M. Trkovnik et al. in Org. Prep. Proced. Int. (1987), 19(6), 450-5 oder von V. L. Savel'ev et al. in Khim.-Farm. Zh. (1983), 17(6), 697-700.
Benzothiopyranoimidazolderivate kennt man z. B. von V. L. Savel'ev et al. aus Khim. Geterotsikl. Soedin. (1980), (4), 479-83.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol­ len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit­ zen.
Insbesondere zeigen sie eine spezifische Inhibierung der "Rolipram insen­ sitiven" cAMP-Phosphodiesterase (PDE VII).
Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I kann nach Metho­ den bestimmt werden, wie sie z. B. von M. A. Giembycz et al. in Br. J. Phar­ macol. (1996), 118, 1945-1958 beschrieben sind.
Die Affinität der Verbindungen für cAMP-Phosphodiesterase (PDE VII) wird durch die Ermittlung ihrer IC50-Werte (Konzentration des Inhibitors, die benötigt wird, um eine 50%ige Inhibierung der Enzymaktivität zu errei­ chen) bestimmt.
Zur Durchführung der Bestimmungen wurden anstelle von T-Lymphozyten homogenisierte SK-N-SH-Neuroblastomazellen verwendet, zur PDE-III-In­ hibierung wurde Cl-930 eingesetzt. Hierbei handelt es sich um einen se­ lektiven PDE-III-Inhibitor (JA. Bristol et al., J. Med. Chem. 1984, 27(9), 1099-1101).
Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung von asthmatischen Erkrankungen eingesetzt werden.
Die antiasthmatische Wirkung kann z. B. analog der Methode von T. Ols­ son, Acta allergologica 26, 438-447 (1971), bestimmt werden.
Da cAMP knochenabbauende Zellen hemmt und knochenaufbauende Zellen stimuliert (S. Kasugai et al., M 681 und K. Miyamoto, M 682, in Ab­ stracts of the American Society for Bone and Mineral Research 18th Annu­ al Meeting, 1996), können die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Osteoporose eingesetzt werden.
Die Verbindungen zeigen außerdem eine antagonistische Wirkung auf die Produktion von TNFα (Tumor-Nekrose-Faktor) und eignen sich daher zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Krankheiten, Autoimmun­ krankheiten, wie z. B. rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, Diabetes mellitus oder ulzerative Kolitis, Transplantatabstoßungs­ reaktionen, Kachexie und Sepsis.
Die antiinflammatorische Wirkung der Substanzen der Formel I und ihre Wirksamkeit zur Behandlung von z. B. Autoimmunerkrankungen, wie mul­ tipler Sklerose oder rheumatoider Arthritis, kann analog der Methoden von N. Sommer et al., Nature Medicine 1, 244-248 (1995) oder L. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol. 100, 126-132 (1995) bestimmt werden.
Die Verbindungen können zur Behandlung von Kachexie eingesetzt wer­ den. Die anti-kachektische Wirkung kann in TNF-abhängigen Modellen der Kachexie geprüft werden (P. Costelli et al., J. Clin. Invest. 95, 2367ff. (1995); J.M. Argiles et al., Med. Res. Rev. 17, 477ff. (1997)).
Die PDE-VII-Inhibitoren können auch das Wachstum von Tumorzellen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet (für PDE-IV- Hemmer vgl. D. Marko et al., Cell Biochem. Biophys. 28, 75ff. (1998)).
Sie können weiterhin für die Therapie von Sepsis und zur Behandlung von Gedächtnisstörungen, Arteriosklerose, atopische Dermatitis und AIDS ein­ gesetzt werden, ferner zur Behandlung T-Zellen-abhängiger Krankheiten (L.Li et al., Science, 1999, 283, 848-851).
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Phosphodiesterase-VII- Hemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von allergi­ schen Krankheiten, Asthma, chronischer Bronchitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis und anderer Hautkrankheiten, entzündlichen Krankheiten, Au­ toimmunerkrankungen, wie z. B. rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, Diabetes mellitus oder ulzerative Kolitis, Osteoporose, Transplantatabstoßungsreaktionen, Kachexie, Tumorwachstum oder Tu­ mormetastasen, Sepsis, Gedächtnisstörungen, Arteriosklerose und AIDS.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe zur PDE- VII-Inhibierung in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden.
A bedeutet Alkyl mit 1-6 C-Atomen und hat 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl. A bedeutet auch Cycloalkyl wie z. B. Cy­ clohexyl.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure­ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui­ valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom­ men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal­ ze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor­ wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho­ phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Amei­ sensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor­ binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Lauryl­ schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase-VII-Hemmer der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Bekämpfung von allergischen Krankheiten, Asthma, chronischer Bron­ chitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis und anderer Hautkrankheiten, ent­ zündlichen Krankheiten, Autoimmunerkrankungen, wie z. B. rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, Diabetes mellitus oder ulzerati­ ve Kolitis, Osteoporose, Transplantatabstoßungsreaktionen, Kachexie, Tumorwachstum oder Tumormetastasen, Sepsis, Gedächtnisstörungen, Arteriosklerose und AIDS.
Dabei werden die Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, bei­ spielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausschei­ dungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Hu­ man- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die ente­ rale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rek­ talen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emul­ sionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhalte­ nen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmit­ tel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirk­ stoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die in den nachstehenden Beispielen aufgeführten Verbindungen der Formel I sowie deren physiolo­ gisch unbedenkliche Salze und/oder Solvate als PDE-VII-Hemmer sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von allergischen Krankheiten, Asthma, chronischer Bronchitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis und anderer Hautkrankheiten, entzündlichen Krank­ heiten, Autoimmunerkrankungen, wie z. B. rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, Diabetes mellitus oder ulzerative Kolitis, Osteo­ porose, Transplantatabstoßungsreaktionen, Kachexie, Tumorwachstum oder Tumormetastasen, Sepsis, Gedächtnisstörungen, Arteriosklerose und AIDS.
Beispiele
1-Phenyl-[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on,
1-Benzyl-[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on,
1-Cyclohexyl-[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on,
1-Cyclopentyl-[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on,
1-Butyl-[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on,
1-Isopropyl-[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on,
1-Propyl-[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on,
1-Ethyl-[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on,
1-Methyl-[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on,
[1]Benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on,
2-Methyl-[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on,
1-Phenyl-[1]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on,
1-Benzyl-[1]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on,
1-Cyclohexyl-[1]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on,
1-Cyclopentyl-[1]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on,
1-Butyl-[1]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on,
1-Isopropyl-[1]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on,
1-Propyl-[1]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on,
1-Ethyl-[1]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on,
1-Methyl-[1]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on,
[1]Benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on,
2-Methyl-[1]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Phosphodiesterase-VII-Hemmers der For­ mel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektions­ gläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril ver­ schlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Phosphodiesterase-VII- Hemmers der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Phosphodiesterase-VII-Hemmers der Formel I, 9,38 g NaH2PO4.2 H2O, 28,48 g Na2HPO4.12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Die­ se Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D Salbe
Man mischt 500 mg eines Phosphodiesterase-VII-Hemmers der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Phosphodiesterase-VII-Hemmer der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G Kapseln
2 kg Phosphodiesterase-VII-Hemmer der Formel I werden in üblicher Wei­ se in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Phosphodiesterase-VII-Hemmer der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, un­ ter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Beispiel I Inhalations-Spray
Man löst 14 g Phosphodiesterase-VII-Hemmer der Formel I in 10 l isotoni­ scher NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims (4)

1. Verbindungen der Formel I
worin
R1 H, A, Benzyl oder Phenyl,
R2 H oder A,
X O oder S,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze und/oder Solvate als Phosphodiesterase-VII-Hemmer.
2. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Phosphodiesterase-VII-Hemmer der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem seiner physiologisch unbe­ denklichen Salze und/oder eines seiner Solvate.
3. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von allergischen Krankheiten, Asthma, chronischer Bronchitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis und anderer Hautkrankheiten, entzündlichen Krankheiten, Autoimmunerkrankungen, wie z. B. rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, Diabetes mellitus oder ulzerative Kolitis, Osteoporose, Transplantatabstoßungsreaktionen, Kachexie, Tumor­ wachstum oder Tumormetastasen, Sepsis, Gedächtnisstörungen, Arte­ riosklerose und AIDS.
4. Verwendung von Phosphodiesterase-VII-Hemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von allergischen Krankheiten, Asthma, chronischer Bronchitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis und anderer Hautkrankheiten, entzündlichen Krankheiten, Autoimmuner­ krankungen, wie z. B. rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, Diabetes mellitus oder ulzerative Kolitis, Osteoporose, Trans­ plantatabstoßungsreaktionen, Kachexie, Tumorwachstum oder Tu­ mormetastasen, Sepsis, Gedächtnisstörungen, Arteriosklerose und AIDS.
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