CZ293751B6 - Derivát imidazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII pro výrobu farmaceutických prostředků - Google Patents
Derivát imidazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII pro výrobu farmaceutických prostředků Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293751B6 CZ293751B6 CZ20021251A CZ20021251A CZ293751B6 CZ 293751 B6 CZ293751 B6 CZ 293751B6 CZ 20021251 A CZ20021251 A CZ 20021251A CZ 20021251 A CZ20021251 A CZ 20021251A CZ 293751 B6 CZ293751 B6 CZ 293751B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- benzopyrano
- imidazol
- imidazo
- benzothiopyrano
- imidazole
- Prior art date
Links
- 239000002606 phosphodiesterase VII inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- -1 indan-5-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims abstract description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- JHTAPTBUBVOOGM-UHFFFAOYSA-N 3h-chromeno[3,4-d]imidazol-4-one Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C1=C2N=CN1 JHTAPTBUBVOOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 5
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MAIPMUKCRMAMJS-UHFFFAOYSA-N 1-propylchromeno[3,4-d]imidazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(=O)C2=C1N(CCC)C=N2 MAIPMUKCRMAMJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- MWAGGKHUWJAPGC-UHFFFAOYSA-N chromeno[2,3-d]imidazole Chemical class C1=CC=C2OC3=NC=NC3=CC2=C1 MWAGGKHUWJAPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXOIRWVKHIVSI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylchromeno[3,4-d]imidazol-4-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)OC=3C=CC=CC=3C=2N1C1CCCCC1 GLXOIRWVKHIVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBCQNEWBFMWUOB-UHFFFAOYSA-N 1-ethylchromeno[3,4-d]imidazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(=O)C2=C1N(CC)C=N2 SBCQNEWBFMWUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFCLFMIGIKTGFN-UHFFFAOYSA-N 1-phenylchromeno[3,4-d]imidazol-4-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)OC=3C=CC=CC=3C=2N1C1=CC=CC=C1 XFCLFMIGIKTGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Abstract
Použití derivátů imidazolu obecného vzorce I, kde znamená R.sup.1 .n.atom H, skupinu A, benzyl, indan-5-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-5-yl, dibenzothiofen-2-yl, nebo fenyl, popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovanou skupinou Hal, A, A-CO-NH, benzyloxy, C.sub.1-4.n.alkoxy, COOH nebo COOA, R.sup.2 .n.atom H nebo skupinu A, X atom O nebo S, Hal atom F, Cl, Br nebo J, A C.sub.1-6.n.alkyl nebo C.sub.3-6.n.cykloalkyl a jeho fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů jakožto inhibitorů fosfodiesterázy VII pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování alergických nemocí, astmatu, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých nemocí, autoimunitních nemocí, jako jsou například reumatoidní artritida, roztroušená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovitá kolitida, k ošetřování osteoporózy, odhojování transplantátů, sešlosti, růstu nádorů nebo nádorových metastáz, sepse, poruch paměti, aterosklerózy a AIDS.ŕ
Description
Derivát imidazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII pro výrobu farmaceutických prostředků
Oblast techniky
Vynález se týká použití derivátů imidazolu obecného vzorce I
(I), kde znamená
R1 atom vodíku, skupinu A, benzylovou, indan-5-ylovou, l,2,3,4-tetrahydronaftalen-5ylovou, dibenzothiofen-2-ylovou nebo fenylovou, která je nesubstituovaná neboje monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou Hal, A, A-CO-NH, benzyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou COOH nebo COOA,
R2 atom vodíku nebo skupinu A,
X atom kyslíku nebo síry,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
A skupinu alkylovou nebo cykloalkylovou s až 6 atomy uhlíku, a jeho fyziologicky přijatelných solí a/nebo sol vátu jakožto inhibitorů fosfodiesterázy VII.
Dosavadní stav techniky
Benzopyranoimidazoly popsali například M. Trkovník a kol. (Org. Prep. Proced. Int. 19 (6), str.
450 až 455, 1987) nebo V.L. Savelev a kol. (Khin. Farm. Zh. 17 (6), str. 697 až 700, 1983).
Deriváty benzopyranoimidazolů popsal například V.L. Stavelev a kol. (Khim. Geterotsikl. Soedin. (4), str. 479 až 483,1980).
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, kterých lze použít k výrobě léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou shora definované deriváty imidazolu obecného vzorce 1 a jejich fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty jakožto inhibitory fosfodiesterázy VII pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování alergických nemocí, astmatu, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých nemocí, autoimunitních nemocí, jako jsou například reumatoidní artritida, roztroušená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovitá kolitida, k ošetřování osteoporózy, odhojování transplantátů, sešlosti, růstu nádorů nebo nádorových metastáz, sepse, poruch paměti, aterosklerózy a AIDS.
Zjistilo se s překvapením, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají velmi cenné farmakologické vlastnosti a přitom se dobře snášejí. Obzvláště vykazují specifickou inhibici na „rolipram necitlivou“ cAMP fosfodiesterázu (PDE VII).
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může zjišťovat způsoby, které popsal například M. A. Giembycz a kol. (Br. J. Pharmacol. 118, str. 1945 až 1958, 1996). Afinita sloučenin pr cAMP fosfodiesterázu (PDE VII) se zajišťuje měřením jejich hodnot IC50 (koncentrace inhibitoru potřebná k dosažení 50% inhibice enzymové aktivity).
Stanovení se provádí za použití homogenizovaných neuroblastomových buněk SK-N-SH místo T-lymfocytů a CI-930 se používá k inhibici PDE III. CI-930 je selektivní inhibitor PDE III (J. A. Bristol a kol., J. Med. Chem. 27(9), str. 1099 až 1101, 1984).
Sloučenin obecného vzorce I je možno použít k léčení astmatických chorob. Antiastmatický účinek se dá zjistit například způsobem podobným jak popsal T. Olson (Acta allergologica 26, str. 438 až 447, 1991).
Jelikož cAMP inhibuje osteoblastové buňky a stimuluje buňky osteoblastové (S. Kasugai a kol., M 681 a K. Miyamoto, M 682 a Abstracts of the Američan Society for Bone and Minerál Research 18. výroční shromáždění 1996), může být sloučenin obecného vzorce I použito k léčení osteoporózy.
Sloučeniny dále vykazují antagonistický účinek na produkci TNFa (tumor necrosis factor) a hodí se tedy k léčení alergických a zánětlivých nemocí, autoimunních nemocí, jako jsou například reumatoidní artritida, roztroušená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovitá kolitida, k odhojování transplantátů, k ošetřování sešlosti a sepse.
Protizánětlivé působení sloučenin obecného vzorce I a jejich účinnost při léčení například autoimunních chorob, jako je roztroušená skleróza a reumatoidní artritida se může zjišťovat způsoby, které popsali N. Sommer a kol. (Nátuře Medicíně 1, str. 244 až 248, 1995) nebo L Sekut a kol. (Clin. Exp. Immunol. 100, str. 126 až 132, 1995).
Sloučenin lze použít k léčení sešlosti (kachexie). Účinek proti sešlosti lze testovat na modelech kachexie závislých na TNF (P. Costelli a kol., J. Clin. Invest 59, od str. 2367, 1995; J. M. Argiles a kol., Med. Res. Rev. 17, od str. 477,1997).
Inhibitory PDE VII mohou také inhibovat růst nádorových buněk a hodí se proto k nádorové terapii (pro inhibitory PDE IV. D. Marko a kol., Cell Biochem. Biophys. 28, od str. 75,1998).
Dále jich lze použít k léčení sepse a k léčení poruch paměti, aterosklerózy, atopické dermatitidy a AIDS stejně jako k léčení nemocí závislých na T-buňkách (L. Li a kol. Science 283, str. 848 až 851, 1999).
Vynález se dále týká použití inhibitorů fosfodiesterázy VII k výrobě léčiv k léčení alergických poruch, astmatu, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých poruch, autoimunitních chorob jako jsou například reumatoidní artritida, roztroušená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředová kolitida, osteoporóza, odhojování transplantátů, sešlost, růst nádorů nebo nádorové metastázy, sepse, poruchy paměti, ateroskleróza a AIDS.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako farmaceuticky aktivní složky pro inhibici PDE VII v humánní a ve veterinární medicíně.
-2CZ 293751 B6
V obecném vzorci I znamená a alkylovou skupinu s 1, 2, 3,4, 5 nebo 6 atomy uhlíku a s výhodou skupinu methylovou, ethylovou nebo propylovou, také s výhodou skupinu izopropylovou, butylovou, izo-butylovou, sek-butylovou, terc-butylovou, avšak také skupinu n-pentylovou, neopentylovou, izopentylovou nebo hexylovou. A znamená také skupinu cykloalkylovou, například cyklohexylovou skupinu.
Alkoxyskupinou se míní s výhodou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina nebo butoxyskupina.
Symbol Hal znamená s výhodou atom fluoru nebo chloru.
Skupinou A-CO-NH je s výhodou acetamidoskupina.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíkové, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminové kyseliny a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octoví, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících jakožto alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy VII sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl a/nebo solvát pro ošetřování alergických poruch, astmatu, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých poruch, autoimunitních chorob, jako jsou například reumatoidní artritida, roztroušená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovitá colitida, k ošetřování osteoporózy, odhojování transplantátů, sešlosti, růstu nádorů nebo nádorových metastáz, sepse, poruch paměti, aterosklerózy a AIDS.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla podávají v dávce přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Specifická dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použití sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na lychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podání.
Farmaceutických prostředků se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání nebo pro podávání ve formě inhalačních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, suspenze nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudiy. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofllizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační
- j CZ 293751 B6 činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I uvedených v následujících příkladech a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů jakožto PDE VII inhibitorů a jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování alergických poruch, astmatu, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých poruch, autoimunitních chorob, jako jsou například reumatoidní artritida, roztroušená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovitá colitida, k ošetřování osteoporózy, odhojování, transplantátů, sešlosti, růstu nádorů nebo nádorových metastáz, sepse, poruch paměti, aterosklerózy a AIDS.
Vynález objasňuje, nijak však neomezuje následující příklady.
Příklady provedení vynálezu l-Fenyl[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on,
-benzyl [ 1 ] benzopyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 H)-on,
I-cyklohexyl[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on,
-cyklopentyl [ 1 ]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-on, —butyl [ 1 ]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-on,
-izopropyl [ 1 ] benzopyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 H)-on, l-propyl[ 1 ]benzopyrano[3,4-d]imidazo 1-4-( 1 H)-on, 1 —ethyl [ 1 ]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4~( 1 H)-on,
1- methyl[l ]benzopyrano[3,4-d]imidazo 1-4-( lH)-on, [l]benzopyrano[3,4-imidazol-4-(lH)-on,
2- methyl[ 1 ]benzopyrano[3,4-d]imidazo 1-4-( 1 H)-on, l-fenyl[l]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on,
-benzyl [ 1 ] benzothiopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, l-cyklohexyl[l]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, 1 -cyklopentyl [ 1 ]benzothiopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, 1 -butyl [ 1 ] benzoth iopyrano[3,4-d] im idazol-4-( 1 H)-on, 1 -izopropyl [ 1 ]benzothiopyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 H)-on,
1- propyl[ 1 ] benzothiopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, 1 -ethy 1 [ 1 ]benzoth i opyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 H)-on,
-methyl [ 1 ] benzothiopyrano [3,4-d] imidazo 1-4-( 1 H)-on, [1 ]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-on,
2- methyl[l]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(2-chlorfenyl)[l ]benzopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, l-(4-methylfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(4-fluorfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(2,4-dimethylfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 Hý-on, 1 -(3-chlorfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, 1—(2,4—<lichlorfenyl)[l ]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-on, 1 -(2,5-dich lorfeny 1)[ 1 ] benzopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, l-(4-acetamidofenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(2-fluorfenyl)[l ]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-on, 1 -(3-fluorfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 H)-on, l-(2-benzyloxyfenyI)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on,
-4CZ 293751 B6 l-(2,6-dimethylfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]ímidazol-4-(lH)-on,
-(indan-5-yl)[ 1 ]benzopyrano[3,4—d] imidazol-4-( 1 H)-on, l-(2-methoxyfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazoI-4-(lH)-on, l-(2,3-dimethylfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]iinidazol-4-(lH)-on, l-(2,3-dichlorfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on,
-(3-chlor-4-methylfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 H}-on, l-(2,5-dimethylfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazo 1—4—( 1 H)-on,
1-(4-chlorfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 H)-on, l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-5-yl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(dibenzothiofen-2-yl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(3-methoxyfenyl)[l ]benzopyrano[3,4-d]imidazo 1-4-(1 H)-on, l-(4-karboxy-2-methylfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on,
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 mg sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII a 5g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 mg sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfadiesterázy VII se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno použít jakožto očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg sloučeniny látky obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety ze směsi 1 kg sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 g mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak že se každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F
Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII v 60 ml dvakrát destilované vody se sterilně zfíltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I
Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g sloučeniny obecného vzorce 1 jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Deriváty imidazolu a jeho farmaceuticky přijatelné soli a/nebo sol váty jakožto inhibitory fosfodieseterázy VII pro výrobu farmaceutických prostředků
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití derivátů imidazolu obecného vzorce I (I), kde znamenáR1 atom vodíku, skupinu A, benzylovou, indan-5-ylovou, l,2,3,4-tetrahydronaftalen-5ylovou, dibenzothiofen-2-ylovou nebo fenylovou, která je nesubstituovaná neboje monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou Hal, A, A-CO-NH, benzyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou COOH nebo COOA,R2 atom vodíku nebo skupinu A,X atom kyslíku nebo síry,Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,A skupinu alkylovou nebo cykloalkylovou s až 6 atomy uhlíku, a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů jakožto inhibitorů fosfodiesterázy VII pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování alergických nemocí, astmatu, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých nemocí, autoimunitních nemocí, jako jsou například reumatoidní artritida, roztroušená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovitá kolitida, k ošetřování osteoporózy, odhojování transplantátů, sešlosti, růstu nádorů nebo nádorových metastáz, sepse, poruch paměti, aterosklerózy a AIDS.
- 2. Použití derivátů imidazolu podle nároku 1 ze souboru zahrnujícího1 -Feny 1 [ 1 jbenzopyrano [3,4—d] ímidazo 1-4-( 1 H)-on, l-benzyl[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, l-cyklohexyl[l ]benzopyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 Hý-on, l-cyklopentyl[ 1 ]benzopyrano[3,4—d] ímidazol-4-( 1 H)-on, 1-butyl [ 1 ]benzopyrano[3,4—d] imidazoM-( 1 H)-on, 1 -izopropy 1[ 1 ] benzopyrano [3,4—d] im idazo 1-4-( 1 H)-on, l-propyI[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, 1-ethy 1 [ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 H)-on,1- methyl[l ]benzopyrano[3,4-d]imidazoPL-( 1 H)-on, [ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 H)-on,2- methyl[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-on, l-fenyl[ 1 ]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-( 1 Hý-on,1 -benzy 1 [ 1 ] benzoth iopy rano[3,4-d] i m idazo 1-4-( 1 H)-on, l-cyklohexyI[l]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on,1-cyklopentyl[ 1 ]benzothiopyrano[3,4-d]imidazo 1-4-( 1 H)-on,1 -butyl [ 1 ] benzoth iopyrano [3,4-d] i m idazo 1-4-( 1 H)-on,1-izopropyl [ 1 ]benzothiopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, l-propyl[l]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol—4-(lH)-on, 1—ethyl[ 1 ]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(l H)-on,1- methyl[l ]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-on, [ 1 ]benzothiopyrano[3,4-d] im idazol-4-( 1 H)-on,2- methyl[l]benzothiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(2-chlorfenyl)[ l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-on, l-(4-methylfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, 1 -(4-fluorfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazol—4-( 1 H)-on, l-(2,4-dimethylfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(3-chlorfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(2,4-dichlorfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-on, l-(2,5-dichlorfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, l-(4-acetamidofenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(2-fluorfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(3-fluorfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, l-(2-benzyloxyfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, l-(2,6-dimethylfenyl)[l ]benzopyrano[3,4-d] imidazol-4-( 1 H)-on, l-(indan-5-yl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on,1 -(2-methoxyfenyl)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-( 1 H)-on, l-(2,3-dimethylfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH}-on, l-(2,3-dichlorfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(3-chlor-4-methylfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol—4—(lH)-on, l-(2,5-dimethylfenyl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(4-chlorfeny 1)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] imidazo 1-4-( 1 H)-on, l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-5-yl)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(lH)-on, l-(dibenzothiofen-2-yI)[l]benzopyrano[3,4-d]imidazo 1-4-(1 H)-on,1 -(3-methoxyfeny 1)[ 1 ] benzopy ráno [3,4-d] im idazol-4-( 1 H)-on,1 -(4-karboxy-2-methy lfeny i)[ 1 ]benzopyrano[3,4-d] im idazo 1-4-( 1 H)-on, a jejich fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19950647A DE19950647A1 (de) | 1999-10-21 | 1999-10-21 | Imidazolderivate als Phosphodiesterase VII-Hemmer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021251A3 CZ20021251A3 (cs) | 2002-07-17 |
| CZ293751B6 true CZ293751B6 (cs) | 2004-07-14 |
Family
ID=7926352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021251A CZ293751B6 (cs) | 1999-10-21 | 2000-10-10 | Derivát imidazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII pro výrobu farmaceutických prostředků |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1222193B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003512381A (cs) |
| KR (1) | KR20020060201A (cs) |
| CN (1) | CN1382146A (cs) |
| AR (1) | AR026198A1 (cs) |
| AT (1) | ATE247121T1 (cs) |
| AU (1) | AU780788B2 (cs) |
| BR (1) | BR0014922A (cs) |
| CA (1) | CA2388314C (cs) |
| CZ (1) | CZ293751B6 (cs) |
| DE (2) | DE19950647A1 (cs) |
| DK (1) | DK1222193T3 (cs) |
| ES (1) | ES2200957T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0203139A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA02003952A (cs) |
| NO (1) | NO20021846L (cs) |
| PL (1) | PL355020A1 (cs) |
| PT (1) | PT1222193E (cs) |
| RU (1) | RU2259199C2 (cs) |
| SK (1) | SK4922002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001029049A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200203995B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0207215A (pt) | 2001-12-13 | 2004-02-10 | Daiichi Suntory Pharma Co Ltd | Derivados de pirazolopiriminona tendo ação de inibição de pde7 |
| DE10163991A1 (de) * | 2001-12-24 | 2003-07-03 | Merck Patent Gmbh | Pyrrolo-pyrimidine |
| JP2006219374A (ja) | 2003-06-13 | 2006-08-24 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体 |
| JP2006219373A (ja) | 2003-06-13 | 2006-08-24 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体 |
| EP2433943B1 (en) | 2004-07-01 | 2013-09-11 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Intermediates for thienopyrazole derivatives having PDE7 inhibitory activity |
| CN101917992A (zh) | 2007-03-27 | 2010-12-15 | 奥默罗斯公司 | 用于治疗运动障碍的pde7抑制剂的用途 |
| US8637528B2 (en) | 2007-03-27 | 2014-01-28 | Omeros Corporation | Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders |
| US9220715B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-12-29 | Omeros Corporation | Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors |
| KR20250007057A (ko) | 2010-11-08 | 2025-01-13 | 오메로스 코포레이션 | Pde7 억제제를 사용한 중독 및 충동-조절 장애의 치료 |
| AU2023326563A1 (en) | 2022-08-18 | 2025-02-27 | Mitodicure Gmbh | Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4305954A (en) * | 1981-02-11 | 1981-12-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 3,4-dihydro(or 1,4-dihydro)-2-[(substituted)thio]-[1]benzopyrano[3,4-d]imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones |
| PL177516B1 (pl) * | 1993-08-19 | 1999-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Nowy związek,pochodna dihydropiranopirydyny o właściwościach naczyniozwężających, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnej dihydropiranopirydyny |
| DE19632423A1 (de) * | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| TW591030B (en) * | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
| WO2000023091A2 (en) * | 1998-10-15 | 2000-04-27 | Bioimage A/S | Specific therapeutic interventions obtained by interference with redistribution and/or targeting of cyclic nucleotide phosphodiesterases of i-kappa-b kinases |
| AU4589800A (en) * | 1999-05-05 | 2000-11-21 | Darwin Discovery Limited | 9-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1,9-dihydropurin-6-one derivatives as pde7inhibitors |
-
1999
- 1999-10-21 DE DE19950647A patent/DE19950647A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-10 PL PL00355020A patent/PL355020A1/xx unknown
- 2000-10-10 WO PCT/EP2000/009926 patent/WO2001029049A2/de active IP Right Grant
- 2000-10-10 PT PT00972714T patent/PT1222193E/pt unknown
- 2000-10-10 JP JP2001531847A patent/JP2003512381A/ja active Pending
- 2000-10-10 CA CA002388314A patent/CA2388314C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-10 DE DE50003309T patent/DE50003309D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-10 BR BR0014922-5A patent/BR0014922A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-10 HU HU0203139A patent/HUP0203139A3/hu unknown
- 2000-10-10 AU AU11356/01A patent/AU780788B2/en not_active Ceased
- 2000-10-10 SK SK492-2002A patent/SK4922002A3/sk unknown
- 2000-10-10 KR KR1020027004903A patent/KR20020060201A/ko not_active Withdrawn
- 2000-10-10 CZ CZ20021251A patent/CZ293751B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-10 MX MXPA02003952A patent/MXPA02003952A/es unknown
- 2000-10-10 ES ES00972714T patent/ES2200957T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-10 AT AT00972714T patent/ATE247121T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-10 EP EP00972714A patent/EP1222193B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-10 CN CN00814402A patent/CN1382146A/zh active Pending
- 2000-10-10 DK DK00972714T patent/DK1222193T3/da active
- 2000-10-10 RU RU2002111413/15A patent/RU2259199C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-20 AR ARP000105542A patent/AR026198A1/es unknown
-
2002
- 2002-04-19 NO NO20021846A patent/NO20021846L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-05-20 ZA ZA200203995A patent/ZA200203995B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ20021251A3 (cs) | 2002-07-17 |
| SK4922002A3 (en) | 2002-09-10 |
| ES2200957T3 (es) | 2004-03-16 |
| EP1222193B1 (de) | 2003-08-13 |
| KR20020060201A (ko) | 2002-07-16 |
| EP1222193A2 (de) | 2002-07-17 |
| RU2259199C2 (ru) | 2005-08-27 |
| CA2388314C (en) | 2009-06-16 |
| BR0014922A (pt) | 2002-06-11 |
| CN1382146A (zh) | 2002-11-27 |
| HUP0203139A2 (hu) | 2003-01-28 |
| DE50003309D1 (de) | 2003-09-18 |
| PL355020A1 (en) | 2004-03-22 |
| CA2388314A1 (en) | 2001-04-26 |
| NO20021846D0 (no) | 2002-04-19 |
| WO2001029049A3 (de) | 2001-11-01 |
| AU780788B2 (en) | 2005-04-14 |
| ZA200203995B (en) | 2003-10-29 |
| PT1222193E (pt) | 2003-12-31 |
| DE19950647A1 (de) | 2001-04-26 |
| MXPA02003952A (es) | 2004-09-06 |
| DK1222193T3 (da) | 2003-12-01 |
| ATE247121T1 (de) | 2003-08-15 |
| AU1135601A (en) | 2001-04-30 |
| WO2001029049A2 (de) | 2001-04-26 |
| NO20021846L (no) | 2002-04-19 |
| HUP0203139A3 (en) | 2004-12-28 |
| JP2003512381A (ja) | 2003-04-02 |
| AR026198A1 (es) | 2003-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6737436B1 (en) | Pyrrole derivatives as phosphodiesterase VII inhibitors | |
| EP1226143B1 (de) | Imidazopyridinderivate als phosphodiesterase vii-hemmer | |
| US7491742B2 (en) | Imidazole derivatives as phosphodiesterase VII inhibitors | |
| EP1228073B1 (de) | Imidazolverbindungen als phosphodiesterase vii-hemmer | |
| CZ293751B6 (cs) | Derivát imidazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII pro výrobu farmaceutických prostředků | |
| US6531498B1 (en) | Isoxazole derivatives to be used as phosphodiesterase VII inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20071010 |