SK4922002A3

SK4922002A3 - Imidazole derivative as phosphodiesterase vii inhibitor, use thereof and pharmaceutical composition containing the same

Info

Publication number: SK4922002A3
Application number: SK492-2002A
Authority: SK
Inventors: Michael Eggenweiler; Jonas Rochus; Michael Wolf; Michael Gassen; Oliver Poschke
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1999-10-21
Filing date: 2000-10-10
Publication date: 2002-09-10
Also published as: WO2001029049A2; DE50003309D1; PL355020A1; ATE247121T1; RU2259199C2; PT1222193E; AR026198A1; CN1382146A; AU780788B2; EP1222193B1; NO20021846L; KR20020060201A; HUP0203139A3; DK1222193T3; HUP0203139A2; CA2388314C; MXPA02003952A; ES2200957T3; ZA200203995B; NO20021846D0

Description

Derivát imidazolu ako inhibítor fosfodiesterázy VII, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Oblasť techniky ??

Vynález sa týka derivátov imidazolu obecného vzorca I

kde znamená

R¹ atóm vodíka, skupinu A, benzylovú, indan-5-ylovú ,

1,2,3,4-tetrahydronaftalén-5-ylovú, dibenzotiofén-2-yl-ovú alebo fenylovú, ktorá je nesubstituované alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou Hal, A, A-CO-NH, benzyloxyskupinou, alkoxyskupinou, skupinou COOH alebo COOA,

R² atóm vodíka alebo skupinu A,

X atóm kyslíka alebo síry,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a jeho fyziologicky prijateľných solí a/nebo solvátov ako aj inhibítorov fosfodiesterázy VII.

Doterajší stav techniky

Benzopyranoimidazoly popísali napríklad M. Trkovnik a kol. (Org. Prep. Proced. Int. 19 (6), str. 450 až 455, 1987) alebo V.L. Savelev a kol. (Khin. Farm. Zh. 17 (6), str. 697 až 700, 1983) . Deriváty benzopyranoimidazolov popísal napríklad V.L. Savelev a kol. (Khim. Geterotsikl. Soedin. (4), str. 479 až 483, 1980).

Úkolom vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, zvlášť zlúčeniny, ktorých možno použiť k výrobe liečiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú zhora definované deriváty imidazolu obecného vzorca I a ich fyziologicky prijateíné soli alebo solváty ako aj inhibítory fosfodiesterázy VII.

Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín obecného vzorca I k výrobe liečiv k ošetrovaniu alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalový porúch, autoimunitných chorôb ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus alebo vredová kolitída, k ošetrovaniu osteoporózy, odhojenia transplantátov, chorobného chudnutia, rastu nádorov alebo nádorových metastáz, sepsy, porúch pamäti, aterosklerózy a AIDS.

Zistilo sa s prekvapením, že zlúčeniny obecného vzorca I a ich soli majú velmi cenné farmakologické vlastnosti a pritom sa dobre znášajú. Obzvlášť vykazujú špecifickú inhibíciu na rolipram necitlivú cAMP fosfodiesterázu (PDE VII).

Biologická aktivita zlúčenín obecného vzorca I sa môže zisťovať spôsoby, ktoré popísať napríklad M.A, Giembycz a kol. (Br. J. Pharmacol. 118, str..1945 až 1958, 1996). Afinita zlúčenín pr aAMP fosfodiesterázu (PDE VII) sa zisťuje meraním ich hodnôt IC50 (koncentrácia inhibítoru potrebná k dosiahnutiu 50% inhibície enzýmovej aktivity).

Stanovenie sa prevádza za použitia homogenizovaných neuroblastómových buniek SK-N-SH namiesto T-lymfocytov a CI930 sa používa k inhibícii PDE III. CI-930 je selektívny inhibítor PDE III (J. A. Bristol a kol., J. Med. Chem. 27(9), str. 1099 až 1101, 1984) .

Zlúčenín obecného vzorca I je možno použiť k liečeniu astmatických chorôb. Antiastmatický účinok sa dá zistiť napríklad spôsobom podobným ako popísal T. Olson (Acta allergologica 26, str. 438 až 447, 1971).

Keďže aAMP inhibuje osteoklastové bunky a stimuluje bunky osteoblastové (S. Kasugai a kol., M 681 a K. Miyamoto, M 682 v Abstracts of the Ameriaan Sooiety for Bone and Minerál Research 18. výročné zhromaždenie 1996), môže byť zlúčenín obecného vzorca I použité k liečeniu osteoporózy.

Zlúčeniny ďalej vykazujú antagonistický účinok na produkciu TNFa (tumor necrosis factor) a hodia sa teda k liečeniu alergických a zápalových chorôb, autoimúnnych chorôb, ako sú napríklad reumatoidná artritída, roztrúsená skleróza,

Crohnova nemoc, diabetes mellitus alebo vredovité kolitídy, k odhojeniu transplantátov, k ošetrovaniu chorobného chudnutia a sepsy.

Protizápalové pôsobenie zlúčenín obecného vzorce I a ich účinnosť pri liečeniu napríklad autoimúnnych chorôb, ako je roztrúsená skleróza a reumatoidná artritída sa môže zisťovať spôsoby, ktoré popísali N.Sommer a kol. (Náture

Medicíne 1, str. 244 až 248, 1995) alebo L. Sekut a kol. (Clin. Exp. Immuno1. 100, str. 126 až 132, 1995).

Zlúčenín možno použiť k liečeniu chorobnému vysileniu (kachexie). Účinok proti chorobnému vysileniu možno testovať na modeloch kachexie závislých na TNF (P. Costelli a kol., J. Clin. Invest 95, od str. 2367, 1995; J.M. Arailes a kol., Med. Res. Rev. 17, od str. 477, 1997) .

Inhibítory PDE VII môžu tiež inhibovať rast nádorových buniek a zídu sa preto k nádorovej terapii (pre inhibítory PDE IV, D. Marko a kol., Celí Biochem. Biophys, 28, od str. 75, 1998).

Ďalej ich možno použiť k liečeniu sepsy a k liečeniu porúch pamäti, aterosklerôzy, atopickej dermatitídy a AIDS rovnako ako k liečeniu chorôb závislých na T-bunkách (L. Li a kol. Science 283, str. 848 až 851, 1999).

Vynález sa ďalej týka použitia inhibítorov fosfodiesterázy YII k výrobe liečiv k liečeniu alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalových porúch, autoimunitných chorôb ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová kolitída, osteoporóza, odhojenie transplantátov, chorobné chudnutie, rast nádorov alebo nádorové metastázy, sepsy, poruchy pamäti, ateroskleróza a AIDS.

Zlúčeniny obecného vzorca I sa môžu používať ako farmaceutický aktívne zložky pre inhibíciu PDE VII v humánnej a vo veterinárnej medicíne.

V obecnom vzorci I znamená A alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka a s výhodou skupinu metylovú, etylovú alebo propylovú, tiež s výhodou skupinu izopropylovú, butylovú, izo-butylovú, sek-butylovú, terc-butylovú, ale tiež skupinu n-pentylovú, neopentylovú, izopentylovú alebo hexylovú. A znamená tiež skupinu cykloalkylovú, napríklad cyklohexylovou skupinu.

Alkoxyskupinou sa mieni s výhodou metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina alebo butoxyskupina.

Symbol Hai znamená s výhodou atóm fluóru alebo chlóru.

Skupinou A-CO-NH je s výhodou acetamidoskupina.

Zásada obecného vzorca I sa môže kyselinou prevádzať na príslušnú adičnú sol s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú v úvahu zvlášť kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijatelné soli. Môže sa používať anorganických kyselín, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, zvlášť alifatické, alicyklioké, aralifatické, aromatické alebo heteroayklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, jantárová, pimelová, jablčná, citrónová, pivalová, dietylootová, malónová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikrátov, sa môže používať k izolácii a/alebo k čisteniu zlúčenín obecného vzorca I.

Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich ako aj aspoň jeden inhibítor fosfodiesterázy VII zlúčeninu obecného vzorca I alebo jej fyziologicky prijateľnú sol a/alebo solvát pre ošetrovanie alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalových porúch, autoimunitných chorôb, ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredovitá colitída, k ošetrovaniu osteoporózy, odhojovania transplantátov, chorobného schudnutia, rastu nádorov alebo nádorových metastáz, sepsy, porúch pamäti, aterosklerózy a

AIDS.

Zlúčeniny obecného vzorca I podía vynálezu sa spravidla podávajú v dávke približne 1 až 500 mg, zvlášť 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Špecifická dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad na účinnosti určitej použitej zlúčeniny, na veku, telesnej hmotnosti, všeobecnom zdravotnom stave, pohlaviu, strave, na okamžiku a ceste podania, na rýchlosti vylučovania, na kombinácii liečiv a na závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podanie.

Farmaceutických prostriedkov sa môže používať ako aj liečiv v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako aj nosiče prichádzajú v úvahu anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre parenterálne alebo topické podávanie alebo pre podávanie vo forme inhalačných sprejov a ktoré nereagujú zo zlúčeninami obecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Pre orálne použitie sa hodia zvlášť tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, suspenzie alebo kvapky, pre rektálne použitie čapíky, pre parenterálne použitie roztoky, zvlášť olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy alebo pudry. Zlúčeniny podía vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získaných lyofilizátov sa môže napríklad používať pre prípravu vstrekovatelných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilovať a/nebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli k ovplyvneniu osmotického tlaku, pufre, farbivá, chuťové prísady alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekolko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.

Vynález sa zvlášť týka zlúčenín obecného vzorca I uvedených v nasledujúcich príkladoch a ich fyziologicky prijateľných solí alebo solvátov ako aj PDE VII inhibítorov a ich použitia pre výrobu farmaceutických prostriedkov pre ošetrovanie alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalových porúch, autoimunitných chorôb, ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová colitída, k ošetrovaniu osteoporózy, odhojovaniu transplantátov, chorobného schudnutia, rastu nádorov alebo nádorových metastáz, sepsy, porúch pamäti, aterosklerózy a AIDS.

Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady.

Príklady prevedenia vynálezu

1-Fenyl[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1-benzyl[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1-cyklohexyl [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1-cyklopentyl [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1-butyl [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1-izopropyl[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1-propyl[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1-etyl[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1- metyl[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

2- metyl [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1-fenyl [1]benzotiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1-benzyl[1]benzotiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1-cyklohexyl [1]benzotiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-cyklopentyl [1]benzotiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-butyl [1]benzotiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1-izopropyl[l]benzotiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1-propyl[1]benzotiopyrano[3, 4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1-etyl[1]benzotiopyrano[3, 4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1- metyl[1]benzotiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H), [1]benzotiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

2- metyl [1]benzotiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1- (2-chlórfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1- (4-metylfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1-(4-fluórfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1-(2, 4-dimetylfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-(3-chlórfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1-(2,4-dichlórfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-(2,5-dichlórfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-(4-acetamidofenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-(2-fluórfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1-(3-fluórfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1-(2-benzyloxyfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-(2,6-dimetylfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-(indan-5-yl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1-(2-metoxyfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1-(2, 3-dimetylfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-(2,3-dichlórfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-(3-chlór-4-metylfenyl)[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)ón,

1-(2,5-dimetylfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-(4-chlórfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-(1,2,3,4-tetrahydroneftalén-5-yl) [1]benzopyrano[3, 4d]imidazol-4-(1H)-ón,

1-(dibenzotiofén-2-yl)[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-(3-metoxyfenyl) 11]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,

1-(4-karboxy-2-metylfenyl)[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4(1H)-ón,

Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:

Príklad A

Injekčné ampulky

Roztok 100 g zlúčeniny obecného vzorce I ako inhibítora fosfodiesterázy VII a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dva razy destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampulky uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.

Príklad B

Čapíky

Roztaví sa zmes 20 g zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII sa 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad C

Roztok

Pripraví sa roztok 1 g zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzälkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a steriluje sa ožiarením. Tohto roztoku je možno používať ako očných kvapiek.

Príklad D.

Masť

Zmieša sa 500 mg zlúčeniny látky obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E

Tablety

Zo zmesi 1 kg zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad F

Dražé

Obdobne ako podía príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnú povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.

Príklad G

Kapsuly

O sebe známym spôsobom sa plnia do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad H

Ampuly

Roztok 1 kg zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampuly uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad I

Inhalačný sprej

Rozpustí sa 14 g zlúčeniny obecného vzorca I ako inhĺbitora fosfodiesterázy VII v 10 I izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob pre striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosu. Každý strik (približne 0,1 ml) odpovedá dávke približne 0,14 mg.

Priemyslová využitelnosť

Derivát imidazolu a jeho farmaceutický prijatelné soli a/alebo solváty ako inhibítory fosfodiesterázy VII pre výrobu farmaceutických prostriedkov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty imidazolu obecného vzorca I kde znamená

R¹ atóm vodíka, skupinu A, benzylovú, indan-5-ylovú ,

1,2,3,4-tetrahydronaftalén-5-ylovú, dibenzotiofén-2-yl-ovú alebo fenylovú, ktorá je nesubstituované alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou Hal, A, A-CO-NH, benzyloxyskupinou, alkoxyskupinou, skupinou COOH alebo COOA.,

R² atóm vodíka alebo skupinu A,

X atóm kyslíka alebo síry,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a jeho fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty ako inhibítory fosfodiesterázy VII.
2. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúcisa tým, že obsahuje ako inhibítory fosfodiesterázy VII aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I podľa nároku a/ alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ.
3. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 obecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov pre výrobu farmaceutických prostriedkov k ošetrovaniu alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalových porúch, autoimunitných chorôb ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová kolitída, k ošetrovaniu osteoporózy, hojenia sa transplantátov, chorobného vychudnutia, rastu nádorov alebo nádorovej metastázy, sepsy, poruchy pamäti, aterosklerózy a AIDS.
4. Použitie inhibítorov fosfodiesterázy VII pre výrobu farmaceutických prostriedkov k ošetrovaniu alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalových porúch, autoimunitných chorôb ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová kolitída, k ošetrovaniu osteoporózy, hojenia sa transplantátov, chorobného vychudnutia, rastu nádorov alebo nádorovej metastázy, sepsy, poruchy pamäti, aterosklerózy a AIDS.