DE19915365A1 - Tetrahydropyridazin-Derivate - Google Patents
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Abstract
Tetrahydropyridazinderivate ausgewählt aus der Gruppe DOLLAR A 1-(4-Ureido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro- DOLLAR A pyridazin, DOLLAR A 1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- DOLLAR A tetrahydro-pyridazin, DOLLAR A 1-(4-Trifluoracetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6,- DOLLAR A tetrahydro-pyridazin, DOLLAR A 1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(propoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6,- DOLLAR A tetrahydro-pyridazin, DOLLAR A 1-(4-Isopropoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- DOLLAR A 1,4,5,6,-tetrahydro-pyridazin, DOLLAR A 1-(4-Propoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- DOLLAR A tetrahydro-pyridazin, DOLLAR A 1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- DOLLAR A tetrahydro-pyridazin, DOLLAR A 1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- DOLLAR A 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und DOLLAR A 1-(4-Acetamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- DOLLAR A tetrahydro-pyridazin, DOLLAR A sowie deren Salze und Solvate, DOLLAR A zeigen eine Phosphodiesterase IV-Hemmung und können zur Behandlung von Osteoporose, Tumoren, Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Diabetes mellitus, entzündlicher Prozesse, Allergien, Asthma, Autoimmunerkrankungen und AIDS, atopischer Dermatitis, Psoriasis und Transplantatabstoßungsreaktionen eingesetzt werden.
Description
Die Erfindung betrifft Tetrahydropyridazinderivate ausgewählt aus der
Gruppe
1-(4-Ureido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Trifluoracetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Isopropoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Propoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6-tetra hydro-pyridazin,
sowie deren Salze und Solvate.
1-(4-Ureido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Trifluoracetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Isopropoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Propoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6-tetra hydro-pyridazin,
sowie deren Salze und Solvate.
Verbindungen der Formel I
worin
B A, OA, NH2, NHA, NAA' oder einen ungesättigten Hetero cyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstitu iert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A und/oder OA substituiert sein kann,
Q fehlt oder Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander -OH, OR5, -S-R5, -SO-R5, -SO2-R5, Hal, -NO2, -NH2, -NHR5 oder -NR5R6,
R1 und R2 zusammen auch -O-CH2-O-,
R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander A, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Methylencycloalkyl mit 4-8 C-Atomen oder Alkenyl mit 2-8 C-Atomen,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, das durch 1 bis 5 F- und/oder Cl-Atome substituiert sein kann und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze sind bekannt aus der WO 98/06704.
B A, OA, NH2, NHA, NAA' oder einen ungesättigten Hetero cyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstitu iert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A und/oder OA substituiert sein kann,
Q fehlt oder Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander -OH, OR5, -S-R5, -SO-R5, -SO2-R5, Hal, -NO2, -NH2, -NHR5 oder -NR5R6,
R1 und R2 zusammen auch -O-CH2-O-,
R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander A, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Methylencycloalkyl mit 4-8 C-Atomen oder Alkenyl mit 2-8 C-Atomen,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, das durch 1 bis 5 F- und/oder Cl-Atome substituiert sein kann und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze sind bekannt aus der WO 98/06704.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zum Teil als Auswahlerfindung
in bezug auf die dort beschriebenen Strukturen zu betrachten.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol
len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung
von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre
Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigen
schaften besitzen.
Insbesondere zeigen sie eine selektive Phosphodiesterase IV-Hemmung,
die mit einer intrazellulären Erhöhung von cAMP verbunden ist (N. Som
mer et al., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995)).
Die PDE IV-Hemmung kann z. B. analog C. W. Davis in Biochim. biophys.
Acta 797, 354-362 (1984) nachgewiesen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von asth
matischen Erkrankungen eingesetzt werden. Die antiasthmatische Wir
kung der PDE IV-Hemmer ist z. B. von T. J. Torphy et al. in Thorax, 46,
512-523 (1991) beschrieben und kann z. B. nach der Methode von T. Ols
son, Acta allergologica 26, 438-447 (1971), bestimmt werden.
Da cAMP knochenabbauende Zellen hemmt und knochenaufbauende
Zellen stimuliert (S. Kasugai et al., M 681 und K. Miyamoto, M 682, in Ab
stract der American Society for Bone and Mineral Research 18th annual
meeting, 1996), können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Be
handlung von Osteoporose eingesetzt werden.
Die Verbindungen zeigen außerdem eine hemmende Wirkung auf die Bil
dung von TNF (Tumor Nekrose Faktor) und eignen sich daher zur Behand
lung von allergischen und entzündlichen Krankheiten, Autoimmunkrank
heiten und Transplantatabstoßungsreaktionen.
Sie können zur Behandlung von Gedächtnisstörungen, Tumoren, Athe
rosklerose, rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, atopi
sche Dermatitis, Diabetes mellitus, Ulzerative Kolitis und AIDS eingesetzt
werden.
Die Wirkung von PDE IV-Hemmern bei der Behandlung von Asthma, ent
zündlichen Erkrankungen, Diabetes mellitus, atopischer Dermatitis, Pso
riasis, AIDS, Tumorwachstum oder Tumormetastasen ist z. B. in der EP 77
92 91 beschrieben.
Die antiinflammatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen
und ihre Wirksamkeit zur Behandlung von z. B. Autoimmunerkrankungen,
Multiplesklerose oder rheumatoider Arthritis kann analog den Methoden
von N. Sommer et al., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995) oder L. Sekut et
al., Clin. Exp. Immunol., 100, 126-132 (1995) bestimmt werden.
Die Wirkung von PDE IV-Hemmern bei der Tumorbehandlung ist z. B. in
der WO 95 35 281, WO 95 17 399 oder WO 96 00 215 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittelwirkstoffe in
der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie
als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe ein
gesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können analog folgender Verfahren
hergestellt werden, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der Formel II
worin
R1 und R2 die bei Formel I angegebenen Bedeutungen haben und
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl bedeuten,
mit einer Verbindung der Formel III
R1 und R2 die bei Formel I angegebenen Bedeutungen haben und
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl bedeuten,
mit einer Verbindung der Formel III
worin
B und Q die angegebenen Bedeutungen haben, und
L Cl, Br, OH oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe be deutet,
umsetzt,
oder
daß man eine Verbindung der Formel IV
B und Q die angegebenen Bedeutungen haben, und
L Cl, Br, OH oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe be deutet,
umsetzt,
oder
daß man eine Verbindung der Formel IV
worin
R1, R2, R3, R4 und Q die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Ver bindung der Formel V
R1, R2, R3, R4 und Q die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Ver bindung der Formel V
B-CO-L V
worin
B die angegebene Bedeutung hat, und
L Cl, Br, OH oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel I durch Behan deln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt.
B die angegebene Bedeutung hat, und
L Cl, Br, OH oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel I durch Behan deln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, B, Q und L die bei
den Formeln I, II, III, IV und V angegebenen Bedeutungen, sofern nicht
ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
Die Verbindungen der Formel I können ein chirales Zentrum aufweisen
und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle die
se Formen (z. B. R- und S-Formen) und deren Gemische (z. B. die R,S-
Formen) sind in der Formel I eingeschlossen.
Unter Solvate versteht man Hydrate oder z. B. Alkoholate, wie die Additi
onsverbindungen mit Methanol, Ethanol oder Isopropanol.
A und A' bedeutet vorzugsweise Alkyl, weiter bevorzugt durch 1 bis 5 Flu
or- und/oder Chloratome substituiertes Alkyl.
In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome, vorzugsweise 1, 2, 3, 4 oder
5 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Pen
tafluorethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch n-Pentyl, neo-Pentyl oder Isopentyl.
Cycloalkyl hat vorzugsweise 3-7 C-Atome und steht bevorzugt für Cyclo
propyl und Cyclobutyl, weiterhin bevorzugt für Cyclopentyl oder Cyclo
hexyl, ferner auch für Cycloheptyl.
Methylencycloalkyl hat vorzugsweise 4-8 C-Atome und steht bevorzugt für
Methylencyclopropyl und Methylencyclobutyl, weiterhin bevorzugt für Me
thylencyclopentyl und Methylencyclohexyl, ferner auch für Methylen
cycloheptyl.
Alkenyl steht vorzugsweise für Vinyl, 1- oder 2-Propenyl, 1-Butenyl, Iso
butenyl, sek.-Butenyl, ferner bevorzugt ist 1-Pentenyl, iso-Pentenyl oder 1-
Hexenyl.
Alkylen ist vorzugsweise unverzweigt und bedeutet bevorzugt Methylen
oder Ethylen, ferner bevorzugt Propylen oder Butylen.
Von den Resten R3 und R4 steht einer vorzugsweise für H, während der
andere bevorzugt Propyl oder Butyl, besonders bevorzugt aber Ethyl oder
Methyl bedeutet. Ferner bedeuten R3 und R4 auch zusammen bevorzugt
jeweils Wasserstoff.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Die Reste R1 und R2 können gleich oder verschieden sein und stehen in
der 3- oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten beispielsweise un
abhängig voneinander Hydroxy, -S-CH3, -SO-CH3, -SO2CH3, F, Cl, Br oder
I oder zusammen Methylendioxy. Besonders bevorzugt stehen sie aber
jeweils für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Cyclopentoxy, oder aber für Fluor-,
Difluor-, Trifluormethoxy, 1-Fluor-, 2-Fluor-, 1,2-Difluor-, 2,2-Difluor-, 1,2,2-
Trifluor- oder 2,2,2-Trifluorethoxy.
Der Rest B ist vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder
3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4-
oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder
5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin
bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1-
oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder
-5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-
Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-
oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-
oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-
Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-
Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-
Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-
oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl.
Der Rest B bedeutet vorzugsweise weiterhin Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl,
Methoxy, Ethoxy, Propoxy, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, N-Ethyl
amino oder N,N-Diethylamino.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auf
treten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander
sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu ih
rer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden her
gestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-
Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stutt
gart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die
genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man
auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Ge
brauch machen.
In den Verbindungen der Formeln II und IV haben R1, R2, R3, R4 und Q die
angegebenen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevorzugten
Bedeutungen.
In den Verbindungen der Formeln III und IV steht Q vorzugsweise für Me
thylen oder Ethylen, ferner bevorzugt für Propylen oder Butylen.
B hat in den Verbindungen der Formeln III und V die angegebenen bevor
zugten Bedeutungen, während L Cl, Br, OH oder eine reaktionsfähige ve
resterte OH-Gruppe bedeutet.
Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese
vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl
sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl-
oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy).
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden,
so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort
weiter zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt.
Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise erhalten
werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der
Formel III umsetzt.
Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind teilweise bekannt. Sofern
sie nicht bekannt sind, können sie nach an sich bekannten Methoden her
gestellt werden.
Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit
den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines
inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa
150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder
Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol,
n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Te
trahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono
methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen
glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide
wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie
Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff;
Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie
Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der
genannten Lösungsmittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin erhalten werden,
indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V
umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln IV und V sind in der Regel be
kannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Me
thoden hergestellt werden.
So ist z. B. die Herstellung von 1-Benzoyl-tetrahydropyridazin in J. Med.
Chem 38, 4878 (1995) beschrieben.
In den Verbindungen der Formel V bedeutet der Rest -CO-L eine vor
aktivierte Carbonsäure, vorzugsweise ein Carbonsäurehalogenid.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der
Formel V erfolgt unter den gleichen Bedingungen, betreffend die Reak
tionszeit, Temperatur und Lösungsmittel, wie dies für die Umsetzung der
Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III beschrieben
ist.
Eine Base der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mit einer Säure in
das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise
durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem
inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für
diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiolo
gisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren ver
wendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasser
stoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phos
phorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische
Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromati
sche oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder
Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalin
säure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fu
marsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäu
re, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan-
oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfon
säuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenk
lichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung
der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der erfindungsge
mäßen Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze
zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-
chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem
festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege
benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen
in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel der erfindungsgemäßen
Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
1-(4-Ureido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Trifluoracetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Isopropoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Propoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6-tetra hydro-pyridazin,
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Phos phodiesterase IV-Hemmer.
1-(4-Ureido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Trifluoracetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Isopropoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Propoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6-tetra hydro-pyridazin,
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Phos phodiesterase IV-Hemmer.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen,
enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder eines
ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri
närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder
anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale),
parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin
dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylal
kohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine,
Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline.
Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees,
Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An
wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vor
zugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsio
nen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder
Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhalte
nen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet
werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder
Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmit
tel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes,
Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder ein oder mehrere weite
re Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch unbedenkli
chen Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, bei denen eine
Erhöhung des cAMP(cyclo-Adenosin-monophosphat)-Spiegels zu Entzün
dungshemmung oder -verhinderung und Muskelentspannung führt, einge
setzt werden. Besondere Verwendung können die erfindungsgemäßen
Verbindungen bei der Behandlung von Allergien, Asthma, chronischer
Bronchitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis und anderer Hautkrankheiten
und Autoimmunerkrankungen finden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs
weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwi
schen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Do
sierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge
wicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver
schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der einge
setzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Ge
sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit
punkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom
bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt.
Die orale Applikation ist bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere Asym
metriezentren enthalten. In diesem Fall liegen sie gewöhnlich in racemi
scher Form vor. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten
Methoden mechanisch oder chemisch in ihre Enantiomeren getrennt wer
den. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umset
zung mit einem optisch-aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet.
Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen nach den oben
beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe ver
wendet, die bereits optisch aktiv sind.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den
nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls
erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla
cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel
und /oder durch Kristallisation.
Massenspektrometrie (MS):
EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
.
Eine Suspension von 4,70 g 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro
pyridazin ("A") in 150 ml THF wird mit 2,24 g Kalium-tert.-butylat versetzt
und 30 Minuten gerührt. Man gibt 7,3 g 4-Nicotinoylaminobenzoylchlorid
dazu und rührt 10 Stunden bei Raumtemperatur nach. Das Lösungsmittel
wird entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 1-(4-Nicotinoyl
amino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, Hy
drochlorid, F. 239° (Zersetzung).
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-Isonicotinoylamino-benzoylchlorid:
1-(4-Isonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, F. 247° (Zersetzung).
mit 4-Isonicotinoylamino-benzoylchlorid:
1-(4-Isonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, F. 247° (Zersetzung).
Eine Lösung von 2,0 g 1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-
1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 197° [erhältlich durch katalytische Hydrie
rung von 1-(4-Nitrobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro
pyridazin, F. 203°, in 150 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 3,5 g Ra
ney-Nickel bei Raumtemperatur] und 1,6 ml Pyridin in 150 ml Acetonitril
wird mit 1,2 g Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid versetzt und zwei Stunden
nachgerührt. Man entfernt das Lösungsmittel und arbeitet wie üblich auf.
Nach Umkristallisation erhält man 1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-
dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, F. 239° (Zer
setzung).
Eine Lösung von 2,0 g 1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-
1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 197° und 0,8 ml Pyridin in 160 ml Dichlor
methan wird mit 0,6 ml Chlorameisensäureethylester ("B") versetzt und
zwei Stunden nachgerührt. Man entfernt das Lösungsmittel und arbeitet
wie üblich auf. Nach Umkristallisation aus Isopropanol/Petrolether erhält
man 2,2 g 1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-
1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 165°.
Eine Lösung aus 2,0 g 1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-
1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und 0,8 ml N-Ethylisocyanat in 160 ml
Dichlormethan wird zwei Stunden bei Raumtemeratur gerührt. Man ent
fernt das Lösungsmittel und arbeitet wie üblich auf. Nach Umkristallisation
aus Isopropanol/Petrolether erhält man 2,1 g 1-(4-Ethylureido-benzoyl)-3-
(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.
Analog erhält man durch Umsetzung mit Kaliumcyanat die Verbindung
1-(4-Ureido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin, F. 251°.
1-(4-Ureido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin, F. 251°.
Analog den Beispielen 2 und 3 erhält man nachstehende Verbindungen
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 239°;
1-(4-Trifluoracetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 211°;
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 154°;
1-(4-Isopropoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 147°;
1-(4-Propoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 113°.
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 239°;
1-(4-Trifluoracetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 211°;
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 154°;
1-(4-Isopropoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 147°;
1-(4-Propoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 113°.
Analog den Beispielen 2 und 3 erhält man, ausgehend von 1-(4-Amino
benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
durch Umsetzung
mit Nicotinoylchlorid
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 190°;
mit "B"
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4- ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 141° und
mit Acetylchlorid
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin, F. 223°.
mit Nicotinoylchlorid
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 190°;
mit "B"
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4- ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 141° und
mit Acetylchlorid
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin, F. 223°.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium
hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz
säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt,
unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In
jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit
100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt er
kalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g
NaH2PO4.2 H2O, 28,48 g Na2HPO4.12 H2O und 0,1 g Benzalkonium
chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein,
füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in
Form von Augentropfen verwendet werden.
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline
unter aseptischen Bedingungen.
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar
toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher
Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff
enthält.
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher
Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant
und Farbstoff überzogen werden.
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine
kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem
Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun
gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirk
stoff.
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und
füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus.
Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (et
wa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.
Claims (4)
1. Tetrahydropyridazinderivate ausgewählt aus der Gruppe
1-(4-Ureido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Trifluoracetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Isopropoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Propoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
sowie deren Salze und Solvate.
1-(4-Ureido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Trifluoracetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Isopropoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Propoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
sowie deren Salze und Solvate.
2. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt
an mindestens einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
1-(4-Ureido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Trifluoracetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Isopropoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Propoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Sol vate.
1-(4-Ureido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Trifluoracetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Isopropoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Propoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Sol vate.
3. Arzneimittel ausgewählt aus der Gruppe
1-(4-Ureido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Trifluoracetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Isopropoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Propoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Sol vate als Phosphodiesterase IV-Hemmer.
1-(4-Ureido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Trifluoracetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Isopropoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Propoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Sol vate als Phosphodiesterase IV-Hemmer.
4. Verwendung von Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
1-(4-Ureido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Trifluoracetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Isopropoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Propoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose, Tumoren, Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Diabetes mellitus, ulzerative Kolitis, entzündlichen Krankheiten, Aller gien, Asthma, Autoimmunerkrankungen, AIDS, atopischer Dermatitis, Psoriasis und Transplantatabstoßungsreaktionen.
1-(4-Ureido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Trifluoracetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Isopropoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Propoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-1,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose, Tumoren, Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Diabetes mellitus, ulzerative Kolitis, entzündlichen Krankheiten, Aller gien, Asthma, Autoimmunerkrankungen, AIDS, atopischer Dermatitis, Psoriasis und Transplantatabstoßungsreaktionen.
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DE19915365A DE19915365A1 (de) | 1999-04-06 | 1999-04-06 | Tetrahydropyridazin-Derivate |
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PCT/EP2000/002275 WO2000059890A1 (de) | 1999-04-06 | 2000-03-15 | Tetrahydropyridazin-derivate |
ARP000101548A AR023262A1 (es) | 1999-04-06 | 2000-04-05 | Derivados de la tetrahidropiridazina, su empleo para preparar un medicamento, las composiciones farmaceuticas que los contienen y los medicamentosa base de estos compuestos |
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