CZ286645B6 - Substituované dihydropyranopyridiny jako takové a pro použití v lékařství, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby - Google Patents
Substituované dihydropyranopyridiny jako takové a pro použití v lékařství, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286645B6 CZ286645B6 CZ1996373A CZ37396A CZ286645B6 CZ 286645 B6 CZ286645 B6 CZ 286645B6 CZ 1996373 A CZ1996373 A CZ 1996373A CZ 37396 A CZ37396 A CZ 37396A CZ 286645 B6 CZ286645 B6 CZ 286645B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- hydrogen
- amino
- mono
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 3
- -1 cyano, aminocarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 81
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 73
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 23
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- KGQZUFYQAVRKQA-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-dihydro-4H-pyrimidin-1-yl)propane-1,3-diamine Chemical compound N1(C=NCCC1)C(CN)CN KGQZUFYQAVRKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SZABWKUQLZVMNW-UHFFFAOYSA-N ON(CCCNC1=NC=CC=N1)CC1OC2=NC=CC=C2CC1 Chemical compound ON(CCCNC1=NC=CC=N1)CC1OC2=NC=CC=C2CC1 SZABWKUQLZVMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- JOGDPPWFEHUNIH-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dihydro-2h-pyrano[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)-n'-pyridin-2-ylpropane-1,3-diamine Chemical compound C1CC2=CC=CN=C2OC1CNCCCNC1=CC=CC=N1 JOGDPPWFEHUNIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DNVTZEGFVKTYNH-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dihydro-2h-pyrano[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)-n'-pyrimidin-2-ylpropane-1,3-diamine Chemical compound C1CC2=CC=CN=C2OC1CNCCCNC1=NC=CC=N1 DNVTZEGFVKTYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XVWDKUASLUMSAX-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dihydro-2h-pyrano[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-n'-pyrimidin-2-ylpropane-1,3-diamine Chemical compound C1CC2=CN=CC=C2OC1CNCCCNC1=NC=CC=N1 XVWDKUASLUMSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- QRIQQMZPVUVYKK-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-[3-(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-ylmethylamino)propyl]-2-propylguanidine Chemical compound C1=CN=C2OC(CNCCCNC(=NCCC)NC#N)CCC2=C1 QRIQQMZPVUVYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XNARZJQXBMWIQU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyrano[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2CCCOC2=C1 XNARZJQXBMWIQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FHYDQGOVTLQZSZ-UHFFFAOYSA-N n'-pyrimidin-2-ylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCCCNC1=NC=CC=N1 FHYDQGOVTLQZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical group N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- FSEUPTSLGGJFNX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylmethanamine Chemical class C1=CC=C2C(CN)CCCC2=C1 FSEUPTSLGGJFNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIVDMLPVCSPVFU-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-1-[3-(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-ylmethylamino)propyl]-2-propylguanidine Chemical compound C(#N)N(C(=N)NCCC)CCCNCC1CCC=2C(=NC=CC=2)O1 GIVDMLPVCSPVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBOJPNSRGODANX-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3,4-dihydro-2h-pyrano[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2OC(CBr)CCC2=C1 YBOJPNSRGODANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTAZYZUCBBYPGU-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3,4-dihydro-2h-pyrano[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2OC(CBr)CCC2=C1 YTAZYZUCBBYPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPFBNTSVOSPAIT-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3,4-dihydro-2h-pyrano[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2OC(CCl)CCC2=C1 IPFBNTSVOSPAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJJECKKGRJIDC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-8-oxido-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-8-ium Chemical compound C1CC(CCl)OC2=C1C=CC=[N+]2[O-] WBJJECKKGRJIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- VXFMNHKLXSDLKL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyrano[2,3-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=N1 VXFMNHKLXSDLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPENZRMTOCHLED-UHFFFAOYSA-N 3-but-3-enyl-1h-pyridin-4-one Chemical compound OC1=CC=NC=C1CCC=C CPENZRMTOCHLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHXJAZHAHFTEGX-UHFFFAOYSA-N 3-but-3-enyl-4-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=NC=C1CCC=C GHXJAZHAHFTEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWUFIMUCFQUBOT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=NC=C1C=O QWUFIMUCFQUBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- OBLFPJGTOOSXED-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.N1=C(N=CC=C1)NCCCN Chemical compound Cl.Cl.Cl.N1=C(N=CC=C1)NCCCN OBLFPJGTOOSXED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- YHZMDZKWJAYURC-UHFFFAOYSA-N N-(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)-N'-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)propane-1,3-diamine Chemical compound CSC1=NC=CC(NCCCNCC2OC3=NC=CC=C3CC2)=N1 YHZMDZKWJAYURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010676 Ocimum basilicum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007926 Ocimum gratissimum Species 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KRUQDZRWZXUUAD-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl) sulfate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)O[Si](C)(C)C KRUQDZRWZXUUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N quinoline;sulfane Chemical compound S.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Substituované dihydropyranopyridiny obecného vzorce I, kde =a.sub.1.n.-a.sub.2.n.=a.sub.3.n.-a.sub.4.n.= je dvojmocný zbytek =N-CH=CH-CH=, =CH-N=CH-CH=, =CH-CH=N-CH= nebo =CH-CH=CH-N=, přičemž v těchto dvojmocných zbytcích jsou popřípadě jeden nebo dva H substituovány halogenem, hydroxy, alkylem s 1 až 6 C nebo alkoxylem s 1 až 6 C; R.sup.1.n., R.sup.2.n. a R.sup.3.n. každý nezávisle je H nebo alkyl s 1 až 6 C; Alk.sup.1.n. je alkandiyl s 1 až 5 C; Alk.sup.2.n. je alkandiyl se 2 až 15 C; Q je pěti- nebo šestičlenný heterocyklický zbytek obsahující alespoň jeden atom dusíku nebo zbytek aa; kde R.sup.4.n. je H, kyano, aminokarbonyl nebo alkyl s 1 až 6 C; R.sup.5.n. je H, alkyl s 1 až 6 C, alkenyl se 3 až 6 C nebo alkinyl se 3 až 6 C; R.sup.6.n. je H nebo alkyl s 1 až 6 C; nebo R.sup.5.n. a R.sup.6.n. dohromady tvoří dvojmocný zbytek vzorce -(CH.sub.2.n.).sub.4.n.- nebo -(CH.sub.2.n.).sub.5.n.-, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, N-oxidy a stereochemicky izomerní fŕ
Description
Substituované dihydropyranopyridiny, způsob a meziprodukty pro jejích výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných dihydropyranopyridinů jako takových a pro použití v lékařství, způsobu a meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Výše uvedené deriváty se hodí pro prevenci a/nebo léčbu poruch charakterizovaných nadměrnou vasodilatací, zejména migrény.
Dosavadní stav techniky
Migréna představuje nelethální chorobu, kterou trpí 10% obyvatelstva. Jejím hlavním symptomem je bolest hlavy a dalšími symptomy jsou zvracení a fotofobie. Po mnoho let je nej rozšířenější léčbou migrény podávání ergotalkaloidů, které však vykazují několik nepříznivých vedlejších účinků. Nedávno byl jako nové protimigrénové léčivo zaveden derivát tryptaminu, tj. sumatriptan. Nyní se s překvapením zjistilo, že dále charakterizované nové substituované dihydropyranopyridiny vykazují agonistickou účinnost na tzv. receptory 5-HTilike (receptory podobné receptorům 5-ΗΤ;) a může se jich proto použít při léčbě poruch charakterizovaných nadměrnou vasodilatací, zejména migrény.
V EP 352 613 (datum publikace 31. ledna 1990) je popsána řada aminomethyltetralinů a jejich heterocyklických analogů, jakožto látky užitečné jako léčiva. V tomto dokumentu nejsou popsány ani navrženy žádné sloučeniny spadající do rozsahu vynálezu. Popsané struktury se liší zejména v substituci aminomethylového zbytku.
V EP 519 291 (datum publikace 23. prosince 1992) je popsána řada aminomethylsubstituovaných 2,3-dihydropyrano[2,3-b]pyridinů, které jsou údajnými agonisty, částečnými agonisty nebo antagonisty receptoru serotoninu. V tomto dokumentu nejsou popsány ani navrženy žádné sloučeniny spadající do rozsahu vynálezu. Popsané struktury se liší zejména v substituci aminomethylového zbytku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou substituované dihydropyranopyridiny obecného vzorce I
(I) kde =ai-a2=a3-a4= představuje dvojmocný zbytek vzorce (a), (b), (c) nebo (d) =N-CH=CH-CH= =CH-N=CH-CH= =CH-CH=N-CH= =CH-CH=CH-N= (a), (b), (c), (d),
- 1 CZ 286645 B6 přičemž v těchto dvojmocných zbytcích jsou popřípadě jeden nebo dva atomy vodíku substituovanými atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
R1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R3 přestavuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
Alk1 představuje alkandiylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
Alk2 představuje alkandiylskupinu se 2 až 15 atomy uhlíku;
Q představuje zbytek obecného vzorce (aa) až (11) kde
N-R4
N-R5
(aa).
(bb).
(<x), (Π),
N-N
R21
(kk).
(gg).
(hh).
(n).
(jj).
(11).
- 7 CZ 286645 B6
R4 představuje atom vodíku, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
R6 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
R5 a R6 dohromady tvoří dvojmocný zbytek vzorce -(CH2)4- nebo -(CH2)5-;
R7 a R8každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
R9 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu neb pyrrolidinylskupinu;
R10 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 a 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
R11 a R12 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo R11 a R12 dohromady s atomem uhlíku k němuž jsou připojeny, představují zbytky vzorce C(O);
q představuje číslo 1 nebo 2;
R13 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
R14 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
R15 a R16 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mononebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono
-3CZ 286645 B6 nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
R17 a R18 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
R19 a R20 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mononebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mononebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
R21 a R22 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mononebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mononebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
R23 a R24 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;
r představuje číslo 1 nebo 2;
R25 a R26 představuje atomy vodíku nebo spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří skupinu C(O);
R27 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a aryl představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, N-oxidy a stereochemicky izomemí formy.
-4CZ 286645 B6
Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou též existovat v tautomemích formách. Tyto formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu, přestože nejsou explicitně vyjádřeny ve výše uvedeném vzorci.
Následuje definice některých pojmů, kterých se používá v tomto popisu. Pod označením „halogen“ se rozumí fluor, chlor, brom a jod. Pod označením „alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ se rozumí zbytek nasyceného uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například methylskupina, ethylskupina, propylskupina, 10 butylskupina, pentylskupina, hexylskupina apod. Pod označením „alkenylskupina“ se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumí zbytek uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jednu dvojnou vazbu a 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například 2-propenylskupina, 3butenylskupina, 2-butenylskupina, 2-pentenylskupina, 3-pentenylskupina, 3-methyl-2butenylskupina apod., přičemž atom uhlíku této alkenylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, který je 15 připojen k atomu dusíku, je přednostně nasycený. Pod označením „alkinylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku“ se rozumí zbytek uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jednu trojnou vazbu a 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například 2-propinylskupina, 3butinylskupina, 2-butinylskupina, 2-pentinylskupina, 3-pentinylskupina, 3-hexinylskupina apod., přičemž atom uhlíku této alkinylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, který je připojen k atomu 20 dusíku, je přednostně nasycený. Pod označením „cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku“ se rozumí cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina a cyklohexylskupina. Pod označením „alkendiylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku“ se rozumí dvojmocný nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kteiý obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, jako je například methylenskupina, 1,2-ethandiylskupina, 1,3-propandiylskupina, 1,425 butandiylskupina, 1,5-pentandiylskupina apod. Pod označením „alkandiylskupina se 2 až 15 atomy uhlíku“ se rozumí dvojmocný nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje 2 až 15 atomů uhlíku, jako je například 1,2-ethandiylskupina, 1,3propandiylskupina, 1,4-butandiylskupina, 1,5-pentandiylskupina, 1,6-hexandiylskuina, 1,7heptandiylskupina, 1,8-oktandiylskupina, 1,9-nonandiylskupina, 1,10-dekandiylskupina, 1,11— 30 undekandiylskupina, 1,12-dodekandiylskupina, 1,13-tridekandiylskupina, 1,14-tetradekandiylskupina, 1,15-pentadekandiylskupina a jejich rozvětvené izomery. Označení ,,C(O)“ se používá pro karbonylskupinu.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami uvedené výše zahrnují terapeuticky účinné 35 netoxické adiční soli, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Tyto soli je možno snadno získat tak, že se na bazickou formu působí příslušnou kyselinou, jako například anorganickou kyselinou, jako je halogenovodíková kyselina, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková apod., kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod., nebo organickou kyselinou, jako je například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina 40 hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropanová, kyselina 2-oxopropanová, kyselina ethandiová, kyselina propandiová, kyselina butandiová, kyselina (Z)-2-butendiová, kyselina (E)-2butendiová, kyselina 2-hydroxybutandiová, kyselina 2,3-dihydroxybutandiová, kyselina 2hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 4-methylbenzensulfonová, kyselina cyklohexansulfamová, 45 kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová apod. Naopak lze solnou formu převést působením alkálie na volnou bázi.
Do rozsahu pojmu soli se také zahrnují hydráty a solváty, které jsou schopny sloučeniny obecného vzorce I tvořit. Jako příklady takových forem je možno uvést: hydráty, alkoholáty 50 apod.
Výraz „stereochemicky izomemí formy“ jak se ho používá ve shora uvedených definicích, zahrnuje všechny možné izomemí formy, kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I nabývat. Pokud není uvedeno nebo naznačeno j inak, rozumí se pod chemickým označením sloučenin směs
-5CZ 286645 B6 všech možných stereochemicky izomemích forem, přičemž taková směs obsahuje všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Konkrétně stereogenická centra mají konfiguraci R nebo S, substituenty dvojmocných cyklických nasycených uhlovodíkových zbytků jsou buď v cis- nebo trans-konfiguraci a alkenylové zbytky se 3 až 6 atomy uhlíku mají E- nebo Z-konfíguraci. Do zbytku tohoto vynálezu spadají všechny stereochemicky izomemí formy sloučenin obecného vzorce I.
Zbytek vzorce =a]-a2=a3-a4= představuje s výhodou zbytek vzorce (a) nebo (c);
R1 představuje s výhodou atom vodíku nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku;
R2 představuje s výhodou atom vodíku nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku;
R3 představuje s výhodou atom vodíku nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku;
Alk1 představuje s výhodou alkandiylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přednostně methylenskupinu;
Alk2 přestavuje s výhodou alkandiylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přednostně 1,3propandiylskupinu nebo 1,4-butandiylskupinu;
Q přednostně představuje zbytek obecného vzorce (aa), (bb), (dd), (gg) nebo (ii);
R4 představuje s výhodou atom vodíku, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku nebo kyanoskupinu
R5 představuje s výhodou atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu nebo propylskupinu;
R6 představuje s výhodou atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně atom vodíku nebo methylskupinu;
R7 a R8 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo methylskupinu, přednostně R7 a R8 oba představují atomy vodíku nebo R7 představuje atom vodíku a R8 představuje hydroxyskupinu;
R9 představuje s výhodou atom vodíku nebo hydroxyskupinu, přednostně atom vodíku;
R10 představuje s výhodou atom vodíku nebo fenylmethylskupinu, přednostně atom vodíku;
q představuje přednostně číslo 2;
R11 a R12 oba přednostně představují atomy vodíku;
R13 s výhodou představuje atom vodíku nebo fenylmethylskupinu, přednostně atom vodíku;
R14 představuje s výhodou atom vodíku, nebo halogenu nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku nebo chloru;
R15 a R16 každý nezávisle představuje s výhodo atom vodíku, atom halogenu nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku nebo chloru;
-6CZ 286645 B6
R17 a R18 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku, hydroxyskupinu, atom chloru nebo methylskupinu, přednostně R17 a R18 představují oba atomy vodíku nebo R17 představuje atom vodíku a R18 představuje hydroxyskupinu;
R19 a R20 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo methylskupinu, přednostně představují oba atomy vodíku nebo R19 představuje atom vodíku a R20 představuje atom chloru;
R21 a R22 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, přednostně R21 představuje atom vodíku, atom chloru, methylthioskupinu nebo aminoskupinu a R22 představuje atom vodíku;
R23 a R24 každý nezávisle představuje s výhodou atom vodíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně atom vodíku nebo chloru;
r představuje přednostně číslo 2;
R25 a R26 představují oba přednostně atomy vodíku;
R27 představuje s výhodou atom vodíku nebo methylskupinu, přednostně atom vodíku; a aryl představuje přednostně fenylskupinu.
Zajímavými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 představují oba atomy vodíku.
Zajímavými sloučeninami jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde =a!-a2=a3-a4= představuje dvoj mocný zbytek vzorce (a).
Další skupinou zajímavých sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde =ai-a2=a3-a4= představuje dvojmocný zbytek vzorce (c).
Zvláštní přednost se dává těm zajímavým sloučeninám obecného vzorce I, kde Q představuje zbytek vzorce (aa), (bb), (dd), (gg) nebo (ii), zejména (bb), (dd), (gg) nebo (ii).
Zcela zvláštní přednost se dává těm zajímavým sloučeninám, kde Q představuje zbytek vzorce (bb) a R7 a R8 představují oba atomy vodíku.
Další skupinu zcela zvláštně přednostních sloučenin tvoří zajímavé sloučeniny, kde Q představuje zbytek vzorce (dd), R, R12 a R13 představují atomy vodíku a q představuje číslo 2.
Ještě další skupinu zcela zvláště přednostních sloučenin tvoří zajímavé sloučeniny, kde Q představuje zbytek vzorce (gg) a R17 a R18 představují atomy vodíku.
Ještě další skupinu zcela zvláště přednostních sloučenin tvoří zajímavé sloučeniny, kde Q představuje zbytek vzorce (ii), R21 představuje methylthioskupinu a R22 představuje atom vodíku.
Jako konkrétní sloučeniny, jimž se dává největší přednost je možno uvést:
N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3propandiamin;
-7CZ 286645 B6
N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl-1,3-propandiamin;
N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiamin-N-oxid;
N-[(3,4-dihydro-(2H)pyrano[3,2-c]pyridin-2-yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiamin;
N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]-N'-[2-(methylthio)-4-pyrimidinyl]1,3-propandiamin;
N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]-N'-2-pyridyl-l,3-propandiamin a
N-kyano-N-[3-[[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)-methyl]amino]propyI]-N'propylguanidin;
jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemicky izomemí formy.
Sloučeniny obecného vzorce I je obecně možno připravovat reakcí diaminu obecného vzorce II s reakčním činidlem obecného vzorce III. V obecných vzorcích II, III a všech dalších mají symboly =ai-a2=a3-a4=, R1, R2, R3, Alk1, Alk2 a Q význam uvedený u obecného vzorce I. Ve sloučeninách obecného vzorce III W1 představuje reaktivní odstupující skupinu, jako je například halogen, například chlor nebo brom; alkoxyskupina, například methoxyskupina, ethoxyskupina apod.; aryloxyskupina, například fenoxyskupina apod.; alkylthioskupina, například methylthioskupina, ethylthioskupina apod.; arylthioskupina, například benzenthioskupina apod.
(Π)
Wl — Q (ΙΠ) (I)
Tato reakce se může provádět tak, že se diamin obecného vzorce II míchá s reakčním činidlem obecného vzorce III popřípadě ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, například ethanol apod; halogenovaný uhlovodík, například trichlormethan apod. nebo ether, například tetrahydrofuran apod.; aromatický uhlovodík, například methylbenzen apod., nebo směs těchto rozpouštědel. Popřípadě se může k reakční směsi přidat báze, jako je například uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný nebo draselný; hydrogenuhličitan alkalického kovu, například hydrogenuhličitan sodný nebo draselný nebo vhodná organická báze, např. N,Ndiethylethanamin, pyridin apod., za účelem zachycení kyseliny, která se může vytvořit v průběhu reakce. Reakční rychlost je možno povzbuzovat zvýšenými teplotami. Přednostně se reakce provádí při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I je také obecně možno připravovat redukční N-alkylací aminoderivátu obecného vzorce VI vhodným aldehydem obecného vzorce V, kde Alk3 představuje přímou vazbu nebo alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
-8CZ 286645 B6
Η—N—ΑΙ1?-Ν-Q
I i i? R1
O
Alk3—C—H (VI)
Tato reakce se provádí tak, že se reakční složky míchají ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, například ethanol, apod.; ether, například tetrahydrofuran apod.; aromatické rozpouštědlo, například methylbenzen apod., nebo jejich směsi. Pro odstraňování vody, která se vytvořila v průběhu reakce, se popřípadě může používat oddělovače vody. Výsledný amin se potom může redukovat působením reaktivního hydridu, jako například natriumborhydridu, nebo katalytickou hydrogenací na vhodném katalyzátoru, jako je například palladium na uhlíku, platina na uhlíku, Raneyův nikl apod. ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, například methanol, ethanol apod.; ether, například tetrahydrofuran apod.; ester karboxylové kyseliny, například ethylacetát, butylacetát apod.; nebo karboxylová kyselina, například kyselina octová, kyselina propionová apod. Reakce se popřípadě může provádět za zvýšených teplot a/nebo tlaků.
Intermediámí aldehyd obecného vzorce V se může vytvořit redukcí acylderivátu obecného vzorce IV, kde Alk3 má výše uvedený význam a Y představuje atom halogenu. Acylhalogenid se může připravit reakcí kyseliny obecného vzorce IV, kde Y představuje hydroxyskupinu, s halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid, chlorid fosforitý, bromid fosforitý, oxalylchlorid apod. Posledně uvedená reakce se může provádět v nadbytku halogenačního činidla nebo ve vhodných rozpouštědlech, jako jsou například halogenované uhlovodíky, například dichlormethan, trichlormethan apod.; aromatické uhlovodíky, například methylbenzen apod.; ethery, například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod. nebo dipolámí aprotická rozpouštědla, například N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid apod. Rychlost reakce je možno povzbuzovat mícháním a zvýšenými teplotami.
Tato redukce acylhalogenidu obecného vzorce IV se například může provádět katalytickou hydrogenací za použití katalyzátoru, jako je palladium na uhlí, palladium na síranu bomatém, platina na uhlíku apod. ve vhodném rozpouštědle, jako je například ether, například tetrahydrofuran apod., přednostně s příměsí dipolámího aprotického rozpouštědla, jako je například N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid apod. Popřípadě se může přidat katalytický jed, jako thiofen, komplex chinolinu a síry apod.
Reakční sekvence, která vychází z meziproduktu obecného vzorce IV a vede ke sloučeninám obecného vzorce I, se může provádět in šitu v jedné reakční nádobě.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravovat N-alkylací aminu obecného vzorce VI meziproduktem obecného vzorce VII, kde W2 představuje reaktivní odstupující skupinu, jako je například halogen, například chlor, brom nebo jod; sulfonyloxyskupina, například methansulfonyloxyskupina, methylbenzensulfonyloxyskupina apod. ve vhodném rozpouštědle, jako je keton, například 2-butanon apod.; ether, například tetrahydrofuran, apod.; aromatický uhlovodík,
-9CZ 286645 B6 například methylbenzen apod.; dipolámí aprotické rozpouštědlo, například N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid apod.
(VI) (D
Reakční rychlost je možno povzbuzovat mícháním a zahříváním. Pro zachycení kyseliny, která se mohla vytvořit v průběhu reakce, se popřípadě přidává vhodná báze, jako například uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný; hydrogenuhličitan alkalického kovu, například hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný; vhodná organická báze, například Ν,Ν-diethylethanamin, pyridin apod.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno převádět vzájemně mezi sebou za použití transformací funkčních skupin. Tak například sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina vzorce Q představuje pyrimidinylový zbytek, je možno provádět na tetrahydroanalogy obecně známými postupy katalytické hydrogenace.
Dále, sloučeniny obecného vzorce I nesoucí alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, je možno převádět na odpovídající sloučeniny nesoucí alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku za použití o sobě známých hydrogenačních postupů.
Sloučeniny obecného vzorce I nesoucí kyanoskupinu se mohou převádět na odpovídající sloučeniny obsahující aminomethylskupinu rovněž za použití o sobě známých hydrogenačních postupů.
Sloučeniny obsahující alkoxylový substituent je možno převádět na sloučeniny obsahující hydroxyskupinu tak, že se na alkoxysloučeninu působí vhodným kyselým reakčním činidlem, jako je například kyselina halogenovodíková, například kyselina bromovodíková nebo bromid boritý apod.
Sloučeniny nesoucí aminosubstituent je možno N-acylovat nebo N-alkylovat za použití o sobě známých N-acylačních nebo N-alkylačních postupů.
N-Oxidy sloučenin obecného vzorce I je také možno vyrobit za použití o sobě známých postupů.
Meziprodukty vzorce VII, kde =ai-a2=a3-a4= představuje dvojmocný zbytek vzorce (a) jsou popsány v EP patentové přihlášce 0 519 291 zveřejněné 23. prosince 1992.
Meziprodukty obecného vzorce (VII), kde =a]-a2=a3-a4= představuje dvojmocný zbytek vzorce (c), Alk1 představuje methylenskupinu a W2 představuje reaktivní odstupující skupinu, přednostně atom halogenu, je možno například vyrobit postupem popsaným dále v příkladu 2. Tyto meziprodukty jsou charakterizovány obecným vzorce VII-c
-10CZ 286645 B6
(VII-C)
Ostatní meziprodukty jsou nové a je možno je připravit o sobě známými způsoby.
Čisté stereochemicky izomemí formy sloučenin podle tohoto vynálezu je možno získat postupy, které jsou o sobě známé v tomto oboru. Diastereiozomery je možno dělit fyzikálními separačními postupy, jako je selektivní krystalizace a chromatografické techniky, například kapalinová chromatografie. Enantiomeiy je možno od sebe dělit selektivní krystalizaci jejich diastereomemích solí s opticky aktivními kyselinami. Čisté stereochemicky izomemí formy je také možno získat zodpovídajících čistých stereochemicky izomemích forem vhodných výchozích látek, za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. Pokud je žádán specifický stereoizomer, vyrábí se požadovaná sloučenina přednostně syntézou využívající stereospecifických postupů přípravy. Při těchto postupech se s 'výhodou používá enantiomericky čistých výchozích látek.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemicky izomemí formy mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Vykazují totiž agonistickou účinnost na receptory 5-HT]-like. Sloučeniny podle vynálezu vykazují silnou a selektivní vasokonstrikční účinnost. Jsou užitečné pro léčbu chorob, které mají vztah k vasodilataci. Tak například jsou užitečné při léčbě chorob a stavů, které jsou charakteristické nebo které jsou spojeny s bolestí mozku, jako je například migréna, nakupená bolest hlavy (histaminová cefalalgie) a bolest hlavy spojená s vaskulámími poruchami. Tyto sloučeniny jsou také užitečné při léčbě běžně venosní insuficience a při léčbě spojených s hypotensí.
Vasokonstrikční účinnost sloučenin obecného vzorce I je možno stanovit za použití in vitro testu popsaného v „Instantaneous Changes of Alpha - Adrenoreceptor Affinity Caused by Moderate Cooling in Canine Cutaneous Veins“, Američan Joumal of Physiology 234 (4), H330-H337, 1978; nebo testu, který je popsán ve farmakologickém příkladu, při němž se serotoninu-podobá odpověď sloučenin podle tohoto vynálezu zkouší na basilámích arteriích vepře.
S ohledem na užitečné farmakologické vlastnosti je možno sloučeniny podle tohoto vynálezu zpracovávat na různé farmaceutické přípravky, které se hodí pro podávání pacientům. Při výrobě těchto farmaceutických přípravků podle vynálezu se účinné množství specifické sloučeniny ve formě báze nebo adiční soli s kyselinou, jakožto účinné přísady, převede na homogenní směs s farmaceuticky vhodným nosičem. Tento nosič může nabývat řady podob, v závislosti na druhu přípravku, který je pro podávání požadován. Farmaceutické přípravky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, například pro orální, rektální, perkutánní podávání nebo pro podávání ve formě parenterálních injekcí. Při výrobě přípravků v podobě orálních dávkovačích forem se například používá kteréhokoliv z obvyklých farmaceutických médií, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapalných přípravků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikanty, pojivá, desintegrační činidla apod., v případě prášků, pilulí, kapslí nebo tablet. S ohledem na snadnost podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkovou dávkovači formu a při jejich výrobě se samozřejmě používá pevných farmaceutických nosičů. V případě parenterálních přípravků bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, přinejmenším jako hlavní složku, přestože mohou být přítomny i jiné přísady, jejichž úkolem je například napomáhat rozpouštění. Tak se mohou vyrábět injekční roztoky, v nichž nosič zahrnuje roztok chloridu sodného, roztok glukózy nebo směs obou těchto roztoků. Mohou se také připravovat injekční suspenze, ve kterých lze používat vhodných kapalných nosičů, suspenzních činidel apod.
-11CZ 286645 B6
V přípravcích, které se hodí pro perkutánní podávání, zahrnuje nosič popřípadě činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčedlo, popřípadě ve směsi s menšími množstvími vhodných přísad jakéhokoliv typu, s jedinou podmínkou, že tyto přísady nezpůsobují podstatné poškození kůže. Tyto přísady mohou usnadňovat podávání na kůži a/nebo mohou usnadňovat výrobu požadovaných přípravků. Tyto přípravky je možno podávat různými způsoby, jako například ve formě transdermálních náplastí, skvrn nebo ve formě masti. Je obzvláště výhodné připravovat výše uvedené farmaceutické přípravky v jednotkové dávkovači formě, poněvadž se tím usnadní dávkování a snáze je možno dosáhnout rovnoměrných dávek. Pod pojmem Jednotková dávkovači forma“, jak se ho používá v tomto popisu a nárocích, se rozumějí fyzikálně oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky, přičemž každá z těchto jednotek obsahuje předem určené množství účinné přísady vypočítané tak, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku a kromě toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Jako příklady takových jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a potahovaných tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod. a jejich oddělené násobky.
Sloučenin podle tohoto vynálezu se proto může používat jako léčiv při léčbě chorob spojených s vasodilatací, zejména hypotensí, venosní insuficiencí a zejména mozkovou bolestí, včetně migrény. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou též použitelné při způsobu léčby teplokrevných živočichů, kteří trpí chorobami spojenými s vasodilatací, jako je hypotense, venosní insuficience a zejména mozková bolest, včetně migrény, který spočívá v tom, že se pacientovi podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo stereoizomemí formy. Odborníci v tomto oboru jsou schopni snadno určit toto účinné množství na základě výsledků zkoušek uvedených dále. Jako obecné vodítko je možno uvést dávkování v rozmezí od 1 pg/kg do 1 mg/kg tělesné hmotnosti a zejména od 2 pg/kg do 200 pg/kg tělesné hmotnosti. Může být vhodné podávat požadovanou dávku ve formě dvou, tří, čtyř nebo více dílčích dávek ve vhodných intervalech v průběhu dne. Tyto dílčí dávky mohou být zpracovány na jednotkové dávkovači formy, přičemž jedna jednotková dávkovači forma může v tomto případě obsahovat například 0,005 až 20 mg a zejména 0,1 až 10 mg účinné přísady.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
A. Příprava meziproduktů
Příklad 1
3-Chlorperoxobenzoová kyseliny (0,0153 mol) se po částech přidá k 2-(chlormethyl)-3,4dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridinu (0,0153 mol) v trichlormethanu (100 ml). Získaná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se přečistí chromagrafií na otevřeném sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu poměru 98 : 2, 96 : 4, 90 : 10 a 80 : 20, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Získaného produktu se použije bez dalšího čištění. Získá se 2,16 g (70 %) (±)-2-(chlormethyl)-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-8-oxidu (meziproduktu 1).
-12CZ 286645 B6
Příklad 2
a) Směs hliníku (0,137 mol) a chloridu rtuťnatého (0,012 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) se míchá a zahřívá pod atmosférou dusíku na 40 °C. Ke směsi se opatrně přidá 3-brom-2-propenyl (0,2265 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Získaná směs se 1 hodinu míchá při 60 °C, ochladí na -60 °C a přikape se k ní 4-methoxy-3-pyridinkarboxaldehyd (0,0985 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Získaná směs se smíchá 1 hodinu při 0 °C, poté 2 hodiny při 20 °C a smísí s vodným chloridem amonným. Získaná směs se míchá 30 minut, přefiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Ke zbytku se přidá voda a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se odstraní. Vodná vrstva se zalkalizuje, extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří do sucha. Získaného produktu se použije bez dalšího přečištění. Získá se 13,5 g (76 %) (±)-4methoxy-a-(2-propenyl)-3-pyridinmethanolu (meziprodukt 2).
b) Thionylchlorid (0,456 mol) se přikape k roztoku meziproduktu 2 (0,0456 mol) v dichlormethanu (150 ml). Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a odpaří do sucha. Zbytek se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří do sucha. Zbytek se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří do sucha. Získaného produktu se použije bez dalšího přečištění. Získá se 10 g (89 %) (±)-3-(l-chlor-3butanyl)-4-methoxypyridinu (meziprodukt 3).
c) Směs meziproduktu 3 (0,0405 mol) a zinku (0,1591 mol) v kyselině octové (400 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Získaná směs se přefiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se promyje 10% hydroxidem sodným a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek (7 g) se přečistí chromatografií na krátkém otevřeném sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří se z nich eluční činidlo. Získaného produktu se použije bez dalšího přečištění. Získají se 4 g (60 %) 3-(3-butenyl}-4methoxypyridinu (meziprodukt 4).
d) Směs bis(trimethylsilyl)sulfátu (0,0318 mol) a methoxidu sodného (0,0278 mol) v 1,3— dimethyl-2-imidazolidinonu (50 ml) se míchá 1 hodinu pod atmosférou dusíku, načež se k ní přidá meziprodukt 4 (0,0184 mol) v l,3-dimethyl-2-imidazolidinonu (10 ml). Získaná směs se míchá 4 hodiny při 150 °C, promyje nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Získaného produktu se použije bez dalšího přečištění. Získá se 1,4 g (51%) 3-(3butenyl)-4-pyridinolu (meziprodukt 5).
Směs meziproduktu 5 (0,01 mol) v trichlormethanu (100 ml) se chladí v ledové lázni a přikape se kní brom (0,01 mol) v trichlormethanu (50 ml). Získaná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a přidá se k ní N,N-diethylethanamin (40 ml). Tato směs se míchá 3 hodiny při 100 °C a odpaří do sucha. Zbytek se přečistí chromatografií na krátkém otevřeném sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Získá se 1,2 g (52%) (±)-2-brommethyl-3,4-dihydro(2H)pyrano[3,2-cJpyridinu (meziprodukt 6).
-13CZ 286645 B6
B. Příprava konečných sloučenin
Příklad 3
2-(Brommethyl)-3,4-dihydro(2H)pyrano[2,3-b]pyridin (0,0156 mol) a N-2-pyrimidinyl-l,3propandiamin (0,0312 mol) se míchá 1,5 hodiny při 100 °C. Vzniklá směs se přečistí nejprve chromatografíi na otevřeném sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanolu a methanolu v poměru 90 : 10, jako elučního činidla, a poté vysokotlakou kapalinovou chromatografíi na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu s obsahem amoniaku v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Olejovitý zbytek se v 1,1'-oxybisethanu a 2-propanolu převede na sůl s kyselinou chlorovodíkovou (1 : 3). Získá se 1,8 g (25 %) monohydrátu 2-propanolátu (1:1) (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiamintrihydrochloridu o teplotě tání 119,3°C (sloučenina 1).
Příklad 4
Směs sloučeniny 1 (0,0047 mol) a kyseliny chlorovodíkové ve 2-propanolu (0,0205 mol) v methanolu (45 ml) se hydrogenuje při teplotě místnosti za normálního tlaku v Parrově zařízení za přítomnosti palladia na aktivním uhlí (0,43 g), jako katalyzátoru. Po absorpci 2 ekvivalentů vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se přečistí chromatografíi na otevřeném sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu s obsahem amoniaku v poměru 9 : 1, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se ve 2propanolu převede na sůl s kyselinou chlorovodíkovou (2 : 5) a odpaří do sucha. Zbytek se vysuší oxidem fosforečným a hydroxidem draselným. Získá se 0,93 g (43 %) 2-propanolátu (2 : 1). monohydrátu N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]-N'-(l,4,5,6tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propandiamindihydrochloridu o teplotě tání 143,3 °C (sloučenina 2).
Příklad 5
Směs 0,01 mol meziproduktu 1 a 0,0315 mol N-2-pyrimidinyl-l,3-propandiaminu se míchá 90 minut při 100 °C. Získaná směs se přečistí nejprve dvakrát mžikovou chromatografíi na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu s obsahem amoniaku v poměru 9:1, jako elučního činidla a poté vysokotlakou kapalinovou chromatografíi za použití směsi dichlormethanu a methanolu s obsahem amoniaku v poměru 9:1, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se v ethanolu převede na sůl s ethandiovou kyselinou (2 : 1). Získá se 0,43 g (12 %) monohydrátu (±)-N-(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridon-2yl)-methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiamin-N-oxidethandioátu (2 : 1) o teplotě tání 108,0 °C (sloučenina 3).
Příklad 6
Směs 0,0053 mol meziproduktu 6 a 0,0105 mol N-2-pyrimidinyl-l,3-propandiaminu se míchá 2 hodiny při 100 °C. Získaná směs se přečistí chromatografíi na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu s obsahem amoniaku v poměru 95 : 5, jako elučního činidla a poté vysokotlakou kapalinovou chromatografíi za použití směsi hexanu, dichlormethanu a methanolu s obsahem amoniaku v poměru 5 : 4,5 : 0,5, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se dále přečistí sloupcovou chromatografíi na sloupci NH2 KROMASIC I.D.:
-14CZ 286645 B6
2,5 cm JOUR (15 pm) za použití směsi dichlormethanu a methanolu 96,5 : 3,5, jako elučního činidla, přičemž se nastřikuje v množství 9 x 0,1 ve formě roztoku v 10 ml elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se rozpustí v methanolu (30 ml) a převede na sůl ethandiové kyseliny (2 : 5). Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se 0,4 g (14%) (R 104542) o teplotě tání 185,2°C, (±)-N-[3,4-dihydro(2H)pyrano[3,2-c]pyridin-2yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiaminethandioátu (5 : 2) (sloučenina 4).
O CHj-NH-CCHih-NH-Q
| Sl. č. | Pr. č. | =ai-a2=a3-a4- | Q | Fyzikální údaje |
| 1 | 3 | =N-CH=CH-CH= | -o | 3HC1/H2O/ 2-propanolát (2:1) t.t.ll9,3’C |
| 2 | 4 | =N-CH=CH-CH= | N—< N—/ 1 H N—A -ύΛ N=/ | 2HC1/H2O/ 2-propanolát (2:1) t.t.l43,3*C |
| 3 | 5 | =(N~>O)-CH=CH-CH= | (COOH)2 (2:1)/H2O t.t.l08,0’C | |
| 4 | 6 | =CH-CH=N-CH= | Ν-λ —č | (COOH)2(5:2) 1.1.185,2’0 |
| 5 | 3 | =N-CH=CH-CH= | sch3 --\n | 3HC1/H2O/ 2-propanolát (2:1) t.t 234,2’C |
| 6 | 3 | =N-CH=CH-CH= | -ó | (COOH)2(1:1)/ t.t.l74,9’C |
| 7 | 3 | =N-CH=CH-CH= | -o | 3HC1.7/2H2O/ t.t,165,9*C |
| 8 | 3 | =N-CH=CH-CH= | N-CN II —C-NH-C3H7 | (COOH)2 (3:2) t.t,153,4’C |
Farmakologický příklad
Příklad 7
Segmenty basilámích arterií odebraných vepřům (anestetizovaným sodnou solí pentobarbitalu) se pro zaznamenávání izometrického napětí upevní do lázní pro orgány. Jako lázně se používá Krebs-Henseleitova roztoku. Roztok se udržuje při teplotě 37 °C a uvádí se do něj plynná směs obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Vzorky se natahují tak dlouho, dokud se nedosáhne stálého základního napětí 2 g.
-15CZ 286645 B6
Poté se u vzorků vyvolá konstrikce serotoninem (3xl0‘* 5 6 7M). měří se odpověď na přídavek serotoninu a potom se serotonin vymytím odstraní. Tento postup se opakuje tak dlouho, dokud se nedosáhne stabilní odpovědi. Potom se do lázně přidá zkoušená sloučenina a měří se konstrikce vzorku. Tato konstriktivní odpověď se vyjádří jako procentický podíl odpovědi na serotonin, naměřené dříve.
V tabulce 3 jsou uvedeny hodnoty IC50 sloučenin obecného vzorce I.
Tabulka 3
Sloučenina číslo
IC50 (M)
7,1 x 10'8 * 10
1.3 x 10'7
3.4 x 10'7 2,6x10’7
1,3 x 10’7
D. Příklady přípravků
Pod pojmem „účinná přísada“, jak se ho používá v těchto příkladech, se rozumí sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí forma.
Příklad 8
Orální kapky
500 g účinné přísady se rozpustí v 0,5 1 2-hydroxypropanové kyseliny a 1,5 1 polyethylenglykolu při teplotě 60 až 80 °C. Po ochlazení se k této směsi přidá roztok 1750 g sodné soli sacharinu v 2,5 1 purifikované vody a za míchání se přidá 2,5 1 kakaového aroma a polyethylenglykol podle potřeby až do objemu 50 1. Získá se roztok pro orální kapky obsahující účinnou přísadu množství mg/ml. Výsledným roztokem se naplní vhodné nádoby.
Příklad 9
Orální roztok
Ve 4 1 vroucí purifikované vody se rozpustí 9 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4hydroxybenzoátu. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g účinné přísady. Tento druhý roztok se smísí se zbývající částí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody se rozpustí 40 g sodné soli sacharinu a k roztoku se přidají 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence. Posledně uvedený roztok se smíchá s dříve uvedeným roztokem, ke směsi se přidá voda, podle potřeby, až do objemu 20 ml. Tak se získá orální roztok obsahující účinnou přísadu v množství 5 mg na čajovou lžičku (5 ml). Výsledným roztokem se naplní vhodné nádoby.
-16CZ 286645 B6
Příklad 10
Kapsle
Směs 20 g účinné přísady, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearanu hořečnatého se intenzivně promísí. Výslednou směsí se naplní 1000 vhodných kapslí z tvrdé želatiny. Každá kapsle obsahuje 20 mg účinné přísady.
Příklad 11
Tablety potahované filmem
Výroba jader tablet
Dobře se promísí 100 g účinné přísady, 570 g laktózy a 200 g škrobu a potom se vzniklá směs zvlhčí roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu vaši 200 ml vody. Vlhká práškovitá směs se protluče sítem, usuší a znovu prošije. Potom se kní přidá lOOg mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Výsledná hmota se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety. Tak se získá 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné přísady.
Potahování tablet
K roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5g ethylcelulózy ve 15é ml dichlormethanu. Potom se ke vzniklé směsi přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Roztaví se 10 g polyethylenglykolu a rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Tento druhý roztok se přidá k prvnímu a ke vzniklé směsi se přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované suspenze barviva a výsledná směs se homogenizuje. Jádra tablet se potáhnou takto vzniklou směsí v potahovacím zařízení.
Příklad 12
Injekční roztok
1,8 g methyl^4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí v přibližně 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Roztok se ochladí na asi 50 °C a potom se kněmu za míchání přidají 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné přísady. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní vodou pro injekce podle potřeby až do objemu 1 1. Tak se získá roztok obsahující účinnou přísadu v množství 4 mg/ml. Tento roztok se sterilizuje filtrací (U.S.P. XVII, str. 811) a naplní se jím sterilní nádoby.
Příklad 13
Čípky g účinné přísady se rozpustí v roztoku 3 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny ve 25 ml polyethylenglykolu 400. Roztaví se spolu 12 g povrchově aktivní látky SPAN(R) a triglyceridy (Witepsol 555(R) q.s. do 300 g. Vzniklá směs se dobře zamíchá do prvního roztoku. Získaná směs se nalije do forem při teplotě 37 až 38 °C. Tak se získá 100 čípků, z nichž každý obsahuje účinnou přísadu v množství 30 mg/ml.
-17CZ 286645 B6
Příklad 14
Injekční roztok
Dobře se promíchá 60 g účinné přísady s 12 g benzylalkoholu a ke vzniklé směsi se přidá sezamový olej q. s. do objemu 1 1. Získá se roztok obsahující účinnou přísadu v množství 60 mg/ml. Tento roztok se sterilizuje a naplní se jím sterilní nádoby.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované dihydropyranopyridiny obecného vzorce IR3Alk1—N—Alk2—N—Q i iR2 R1 (I) kde =ai-a2=a3-a4= představuje dvojmocný zbytek vzorce (a), (b), (c) nebo (d) =N-CH=CH-CH=(a), =CH-N=CH-CH=(b), =CH-CH-N-CH=(c), =CH-CH=CH-N=(d), přičemž v těchto dvojmocných zbytcích jsou popřípadě jeden nebo dva atomy vodíku substituovány atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;R1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;Alk1 představuje alkandiylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;Alk2 představuje alkandiylskupinu se 2 až 15 atomy uhlíku;Q představuje zbytek obecného vzorce (aa) až (11)-18CZ 286645 B6 (aa).tes).N-R4-{N-R5 IR6N-NR («).(Π).r16 kdeR4 představuje atom vodíku, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;R5 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;R6 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; neboR5 a R6 dohromady tvoří dvoj mocný zbytek vzorce -(CH2)4- nebo -(CH2)5-;R7 a R8 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;R9 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6-19CZ 286645 B6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;R10 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;R11 a R12 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo R11 a R12 dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují zbytek vzorce C(O);q představuje číslo 1 nebo 2;R13 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;R14 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;R15 a R16 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;R17 a R18 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;R19 a R20 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy-20CZ 286645 B6 lovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;R21 a R22 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;R23 a R24 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo di(cykloalkyl)aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, piperidylskupinu nebo pyrrolidinylskupinu;r představuje číslo 1 nebo 2;R25 a R26 představuje atomy vodíku nebo spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří skupinu C(O);R27 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a aryl představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, N-oxidy a stereochemicky izomemí formy.
- 2. Substituované dihydropyranopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 a R2 představují atomy vodíku a Alk2 představuje 1,3-propandiylskupinu.
- 3. Substituované dihydropyranopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde =ai-a2=a3~a4= představuje dvojmocný zbytek vzorce (a) nebo (c).
- 4. Substituované dihydropyranopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q představuje zbytek vzorce (aa), (bb), (dd), (gg) nebo (ii).
- 5. Substituované dihydropyranopyridiny podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícíhoN-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiamin;N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl-1,3-propandiamin;-21CZ 286645 B6N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiamin-N-oxid;N-[(3,4-dihydro(2H)pyrano[3,2-c]pyridin-2-yl)methyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiamin;N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]-N'-[2-(methylthio)—4-pyrimidinylJ1,3-propandiain;N-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]-N'-2-pyridyl-l,3-propandiamin aN''-kyano-N-[3-[[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-2-yl)methyl]amino]propyl]-N'propylguanidin;jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemicky izomemí formy.
- 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství substituovaného dihydropyranopyridinu obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
- 7. Substituované dihydropyranopyridiny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití v lékařství.
- 8. Meziprodukty pro výrobu substituovaných dihydropyranopyridinů obecného vzorce I podle nároku 1, jejichž struktura odpovídá obecnému vzorci VII-c (VII-c) kde R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a W2 představuje reaktivní odstupující skupinu, jejich adiční soli s kyselinami nebo stereochemicky izomemí formy.
- 9. Způsob výroby substituovaných dihydropyranopyridinů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že sea) meziprodukt obecného vzorce ΠR3 (II) kde =ai-a2=a3-a4=, R1, R2, R3, Alk1 a Alk2 mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce IIIW’-Q (ΙΠ) kde Q má význam uvedený v nároku 1 a Wl představuje reaktivní odstupující skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo se-22CZ 286645 B6b) meziprodukt obecného vzorce VIH-N-Alk2-N-Q (VI) kde R1, R2, Alk2 a Q mají význam uvedený v nároku 1, reduktivně N-alkyluje aldehydem obecného vzorce V (V) kde =81-82=83-84= a R3 mají význam uvedený v nároku 1, Alk3 představuje přímou vazbu nebo alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo sec) meziprodukt obecného vzorce VIIR3 (VII) kde =ai-a2=a3-a4=, R3 a Alk1 mají význam uvedený v nároku 1 a W2 představuje reaktivní odstupující skupinu, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce VIH-N-Alk2-N-Q (VI) a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I prostřednictvím transformačních reakcí funkčních skupin, při nichž se sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina vzorce Q představuje pyrimidinylový popřípadě převedou katalytickou hydrogenací na tetrahydroanalogy obecného vzorce I nebo se sloučeniny obecného vzorce I nesoucí alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku popřípadě převedou hydrogenací na sloučeniny obecného vzorce I nesoucí alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo se sloučeniny obecného vzorce I nesoucí kyanoskupinu popřípadě převedou hydrogenací na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I obsahující aminomethylskupinu nebo se sloučeniny obsahující alkoxylový substituent popřípadě převedou působením kyselého reakčního činidla na sloučeniny obecného vzorce I obsahující hydroxyskupinu nebo se sloučeniny obecného vzorce I nesoucí aminosubstituent popřípadě Nacylují nebo N-alkylují za vzniku odpovídajících N-acylovaných nebo N-alkylovaných derivátů obecného vzorce I nebo se sloučeniny obecného vzorce I převedou na odpovídající N-oxidy a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převede působením farmaceuticky vhodné kyseliny nebo báze na svou sůl nebo se naopak převede sůl s kyselinou působením alkálie nebo sůl s bází působením kyseliny na volnou bázi a/nebo se připraví jejich stereochemicky izomemí formy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93202440 | 1993-08-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ37396A3 CZ37396A3 (en) | 1996-05-15 |
| CZ286645B6 true CZ286645B6 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=8214053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1996373A CZ286645B6 (cs) | 1993-08-19 | 1994-08-12 | Substituované dihydropyranopyridiny jako takové a pro použití v lékařství, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5691344A (cs) |
| EP (1) | EP0714395B1 (cs) |
| JP (1) | JP3650398B2 (cs) |
| KR (1) | KR100330697B1 (cs) |
| CN (1) | CN1051085C (cs) |
| AT (1) | ATE178330T1 (cs) |
| AU (1) | AU684819B2 (cs) |
| BR (1) | BR9407298A (cs) |
| CA (1) | CA2168022C (cs) |
| CZ (1) | CZ286645B6 (cs) |
| DE (1) | DE69417560T2 (cs) |
| DK (1) | DK0714395T3 (cs) |
| ES (1) | ES2132424T3 (cs) |
| FI (1) | FI113773B (cs) |
| GR (1) | GR3029924T3 (cs) |
| HU (1) | HU228673B1 (cs) |
| IL (1) | IL110688A (cs) |
| MY (1) | MY111419A (cs) |
| NO (1) | NO315001B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ271383A (cs) |
| PL (1) | PL177516B1 (cs) |
| RO (1) | RO116729B1 (cs) |
| RU (1) | RU2135501C1 (cs) |
| SI (1) | SI0714395T1 (cs) |
| SK (1) | SK282108B6 (cs) |
| WO (1) | WO1995005381A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA946268B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| DE19950647A1 (de) * | 1999-10-21 | 2001-04-26 | Merck Patent Gmbh | Imidazolderivate als Phosphodiesterase VII-Hemmer |
| US6818659B2 (en) | 2001-11-06 | 2004-11-16 | Bristol-Myers Squibb Pharma, Inc. | (2S)-2-amino-4-(2-amino-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4-yl) butanoyl and its use in cyclic and acyclic peptides |
| CN109476675B (zh) * | 2016-07-01 | 2022-12-09 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于治疗病毒性感染的二氢吡喃并嘧啶衍生物 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU403673A1 (ru) * | 1971-10-05 | 1973-10-26 | Авторы изобретени витель | Способ получения 2-амино-4н-пирано |
| SU466228A1 (ru) * | 1973-02-28 | 1975-04-05 | Дальневосточный государственный университет | Способ получени 2,4-дифенил-7,7диметилтетрагидропирано(4,3-в)пиперидина |
| SU943240A1 (ru) * | 1980-05-28 | 1982-07-15 | Пермский государственный фармацевтический институт | Способ получени производных 10-окси-10н-пиридо [2,3- @ ХРОМЕНОВ |
| US4405622A (en) * | 1980-10-16 | 1983-09-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | [1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-4-(4-aminopyrimidin-2-yl]piperazines useful as anti-depressants |
| AU576868B2 (en) * | 1984-06-11 | 1988-09-08 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Thiophene and pyridine sulfonamides |
| FR2615191B1 (fr) * | 1987-05-16 | 1991-01-11 | Sandoz Sa | Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| DE3901814A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
| US5140031A (en) * | 1989-05-31 | 1992-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyranyl cyanoguanidine derivatives |
| US5250450A (en) * | 1991-04-08 | 1993-10-05 | Micron Technology, Inc. | Insulated-gate vertical field-effect transistor with high current drive and minimum overlap capacitance |
| DE4120322A1 (de) * | 1991-06-20 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| SI9300097B (en) * | 1992-02-27 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines |
-
1994
- 1994-08-12 DE DE69417560T patent/DE69417560T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-12 AU AU74995/94A patent/AU684819B2/en not_active Expired
- 1994-08-12 CN CN94193178A patent/CN1051085C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-12 PL PL94313080A patent/PL177516B1/pl unknown
- 1994-08-12 JP JP50675095A patent/JP3650398B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-12 CA CA002168022A patent/CA2168022C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-12 CZ CZ1996373A patent/CZ286645B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-08-12 HU HU9600374A patent/HU228673B1/hu unknown
- 1994-08-12 AT AT94924873T patent/ATE178330T1/de active
- 1994-08-12 DK DK94924873T patent/DK0714395T3/da active
- 1994-08-12 US US08/586,851 patent/US5691344A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-12 KR KR1019960700633A patent/KR100330697B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-12 SI SI9430252T patent/SI0714395T1/xx unknown
- 1994-08-12 BR BR9407298A patent/BR9407298A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-08-12 WO PCT/EP1994/002700 patent/WO1995005381A1/en active IP Right Grant
- 1994-08-12 RU RU96105947A patent/RU2135501C1/ru active
- 1994-08-12 NZ NZ271383A patent/NZ271383A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-12 EP EP94924873A patent/EP0714395B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-12 ES ES94924873T patent/ES2132424T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-12 RO RO96-00283A patent/RO116729B1/ro unknown
- 1994-08-12 SK SK194-96A patent/SK282108B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-08-17 MY MYPI94002159A patent/MY111419A/en unknown
- 1994-08-17 IL IL11068894A patent/IL110688A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-18 ZA ZA946268A patent/ZA946268B/xx unknown
-
1996
- 1996-02-16 FI FI960721A patent/FI113773B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-02-19 NO NO19960647A patent/NO315001B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-07 GR GR990401017T patent/GR3029924T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5688799A (en) | 9-Hydroxy-pyrido 1,2-a!pyrimidin-4-one ether derivatives | |
| RU2037492C1 (ru) | Способ получения производных n-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2н-бензопиран или дигидробензодиоксин)-карбоксамида, или их солей, или их стереохимически изомерной формы | |
| JP3659969B2 (ja) | 血管収縮性の置換アリールオキシアルキルジアミン類 | |
| SK19596A3 (en) | Dihydrobenzopyran derivatives single and for application in the medicine, method and intermediate products for their production, pharmaceutical agents on their base and producing method thereof | |
| SK102994A3 (en) | £(benzodioxan,benzofuran or benzopyran)-alkylamino| alkyl substituted guanidines | |
| US5919788A (en) | 4-(1H-indol-1-yl)-1-piperidinyl derivatives | |
| JP2001515899A (ja) | テトラヒドロガンマ−カルボリン類 | |
| EP0184258A2 (en) | Novel derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines | |
| CZ286645B6 (cs) | Substituované dihydropyranopyridiny jako takové a pro použití v lékařství, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby | |
| EP0808316B1 (en) | Vasoconstrictive substituted 2,3-dihydro-1,4-dioxinopyridines | |
| HUP0103749A2 (hu) | Triciklusos delta3-piperidinek mint gyógyszerkészítmények hatóanyagai és eljárás az előállításukra |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20140812 |