RU2037492C1 - Способ получения производных n-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2н-бензопиран или дигидробензодиоксин)-карбоксамида, или их солей, или их стереохимически изомерной формы - Google Patents

Способ получения производных n-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2н-бензопиран или дигидробензодиоксин)-карбоксамида, или их солей, или их стереохимически изомерной формы Download PDF

Info

Publication number
RU2037492C1
RU2037492C1 SU904743491A SU4743491A RU2037492C1 RU 2037492 C1 RU2037492 C1 RU 2037492C1 SU 904743491 A SU904743491 A SU 904743491A SU 4743491 A SU4743491 A SU 4743491A RU 2037492 C1 RU2037492 C1 RU 2037492C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
parts
alkyl
weight
Prior art date
Application number
SU904743491A
Other languages
English (en)
Inventor
Анри Поль Ван Дель Жорж
Мария Альфонс Ван Ден Кейбус Франс
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. filed Critical Жансен Фармасетика Н.В.
Application granted granted Critical
Publication of RU2037492C1 publication Critical patent/RU2037492C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в медицине, в качестве стимулятора желудочно-кишечной перистальтики. Сущность изобретения продуктопроизводные N-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2Н-бензопиран или дигидробензодиоксин) карбоксамид ф-лы I, где R1, R2, R3, L и A имеют соответсвующие значения. Реагент 1: соединение ф-лы II, где R1, R2, R3, L и A имеют соответсвующие значения. Реагент 2: L - W, L - имеют соответствующие значения. W - атом галогена или сульфонилоксигруппа; или альдегид L′=0, где L′=0 являются соединением ф-лы L - H, у которого два соседних атома водорода в C1-C6 алкандииле или C3-C6 циклоалкандииле заменены = 0, или алкен ф-лы NC-CH=CH2. Процесс проводят в среде реакционно инертного растворителя, необязательно в присутствии основания, иодидной соли или восстанавливающего агента с последующими превращениями одного целевого продукта в другой по желанию и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде терапевтически активной нетоксичной соли, или в виде стереохимически изомерной формы. Структура ф-л I и II (см. чертеж). 1 ил., 5 табл.

Description

Изобретение относится к способу получения новых химических веществ, обладающих ценными фармацевтическими свойствами, и касается производных N-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензо- фуран, дигидро-2Н-бензопиран или дигидробензодиоксин)карбоксамида, обладающих активностью по стимулированию желудочно-кишечной перистальтики.
Известны производные (3-гидрокси-4-пиперидинил)бензамида, обладающие стимулирующей активностью желудочно-кишечной перистальтики.
Производные N-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2Н-бензопиран или дигидробензодиоксин)карбо- ксамида по изобретению превосходят указанные известные соединения по фармацевтической активности указанного вида.
Соединения по изобретению имеют формулу I
L-N
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
R2 (I) где А является радикалом формулы -СН2-СН2- (а-1) -СН2-СН2-СН2- (а-2) или -СН2-СН2-О- (а-3) причем один или два атома водорода в указанном радикале (а-1) могут быть замещены С1-4-алкильным радикалом
R1 является галоидом,
R2 амино-группой,
R3 водородом или С1-4-алкилом,
L С3-6-циклоалкилом, С3-6-алкенилом или L является радикалом формулы -AIk -R5 (b-1) -AIk -X-R6 (b-2) -AIk -Y-C/=O/-R8 (b-3) или -AIk -Y-C/=O/ -NR10R11 (b-4) где каждый AIk является С1-6-алкандиилом, и
R5 является водородом, циано, С3-6-циклоалкилом, фенилом, необязательно замещенным галоидом или Het,
R6 является водородом, С1-6-алкилом, С3-6-циклоалкилом, галоидфенилом, необязательно замещенным С1-4-алкилкарбонилом, 3-циано-2-пиридинилом, 2-метил-5-пиридилом, 4-гидрокси-2-пиримидинилом, 2-метил-3-пиразинилом или 3,4-дигидро-4-оксо-2-хиназолинилом;
Х является О или NH,
R8 является водородом, С1-6-алкилом, 2,4,6-триметоксифенилом, 3,4,5-триметоксифенилом, 2,6-дихлорфенилом или С1-6-алкокси;
Y является NR9 или простой связью; указанный R9 является водородом, С1-4-алкилом или фенилом;
R10 и R11 каждый независимо является С1-6-алкилом или R10 и R11, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать пирролидинильное кольцо;
Het является системой простого циклического эфира, выбранной в группе, состоящей из
Figure 00000006
;
Figure 00000007
R12
Figure 00000008

Figure 00000009
; или
Figure 00000010
Figure 00000011
где R12 является водородом или С1-4-алкилом; или
Het является гетероциклической системой, выбранной в группе, состоящей из пиридинила или бензимидазолила, замещенного С1-6-алкилом, или
Het является моноциклической амидной системой, выбранной в группе, состоящей из
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
где R14 является водородом или С1-6-алкилом,
R15 является галоидом, С1-6-алкилом или фенилом,
G1 является -СН2-СН2-, СН=СН- или -С(=О)-СН2- или
Het является бициклической амидной системой, выбранной в группе, состоящей из
Figure 00000017
Figure 00000018
;
Figure 00000019
Figure 00000020

Figure 00000021
N
Figure 00000022
;
Figure 00000023
или
Figure 00000024
где R16 является С1-6-алкилом или фенилметилом,
R17 является С1-6-алкилом и
R18 является водородом или галоидом,
G3 является -S-(CH2)2- или -S-CH=CH-,
G4 является -CH=CH-CH=CH-, -CH=CCI-CH=CH-, -CH=N-CH=CH- или -N=CH-N=CH-.
В объем изобретения входят также соли и стереоизомеры указанных соединений.
Объектом изобретения является также способ получения указанных соединений, согласно которому осуществляют N-алкилирование пиперидина формулы II
H-N
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
R2 (II) где R1, R2, R3 и А имеют значения, указанные в формуле (I), промежуточным продуктом формулы L-W (III), где L имеет значения, указанные в формуле (I), а W является галоидом или сульфонилоксигруппой; или альдегидом формулы L' 0 (IV),
L' 0 является соединением формулы L-H, у которого два соседних атома водорода в С1-6-алкандииле или С3-6-циклоалкандииле замененыО; или алкеном формулы NC-CH= CH2 (V), в реакционно инертном растворителе, необязательно в присутствии основания, иодидной соли или восстанавливающего агента; и необязательно, при желании, восстанавливают соединение формулы
NC Alk N
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
R2 (I-c)
где R1, R2, R3, A и AIk определены в формуле (I), в реакционно инертном растворителе в присутствии катализатора и в атмосфере водорода, в результате получают соединение формулы
H2N Alk N
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
R2 (I-d) и затем вводят указанное соединение формулы (I-d) в реакцию с реагентом формулы R-W, где R является R6, -С/=O/-R8 или -C/=O/R10R11 и
W является галоидом или метилтиогруппой, необязательно в реакционно инертном растворителе, необязательно в присутствии основания, при этом получают соединение формулы
R
Figure 00000037
- Alk N
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
R2 (I-e) где R1, R2, R3, R9 AIk и А определены в формуле (I), или, при желании, проводят деацетализацию соединения формулы
R
Figure 00000042
Alk N
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
R2 (I-f) где R1, R2, R3, R8 AIk и А определены в формуле (I), в реакционно инертном растворителе в присутствии кислоты, при этом получают соединение формулы
R
Figure 00000047
Alk
Figure 00000048
N
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
R2 (I-g) или, при желании, превращают соединение формулы
C1-6 алкил O
Figure 00000053
__
Figure 00000054
- Alk N
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
R2 (I-h) где R1, R2, R3, R6, AIk и А определены в формуле (I), в реакционно инертном растворителе в присутствии кислоты, при этом получают соединение формулы
R
Figure 00000059
NH Alk N
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
R2 (I-i) и, при желании превращают соединение формулы (I) в его терапевтически активную нетоксичную соль присоединения при обработке кислотой, или наоборот, превращают кислую соль в свободное основание при обработке щелочью, и/или получают стереохимически изомерную форму.
В используемых здесь определениях "галоид" является общим для фтора, хлора, брома и иода; "алкил С1-С6" определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, гексил, 1-метилэтил, 2-метилпропил и аналогичные; "циклоалкил С3-С6" является родовым определением для циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; "циклоалканон С5-С6" является родовым для циклопентанона и циклогексанона; "алкенил С3-С6" определяет углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие одну двойную связь и имеющие от 3 до 6 углеводородных атомов, такие как, например, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил и аналогичные; и, когда алкенил С3-С6 замещен у гетероатома, тогда атом углерода указанного алкенила С3-С6, связанный с указанным гетероатомом, является предпочтительно насыщенным; "алкандиил С1-С6" определяет двухвалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и их разветвленные изомеры.
Имеется в виду, что упомянутые соли включают терапевтически активные нетоксичные аддитивные солевые формы, которые способны образовывать соединения формулы (I). Последние могут удобным образом получаться с помощью обработки формы основания такими соответствующими кислотами, как неорганические кислоты, например галоидуглеводородные кислоты, например хлористоводородная, бромистоводородная и аналогичные, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и аналогичные; или органические кислоты, например уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, этандионовая, пропандионовая, бутандионовая, (Z)-2-бутандионовая, (Е)-2-бутандионовая, 2-гидроксибутандионовая, 2,3-дигидроксибутандио- новая, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этаносульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и аналогичные кислоты. Наоборот, форма соли может с помощью обработки щелочью превращаться в форму свободного основания.
Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, могут также превращаться в их терапевтически активные нетоксичные формы солей с металлами или амином с помощью обработки соответствующими органическими или неорганическими основаниями.
Термин "аддитивная соль" также включает гидраты и аддитивные формы с растворителем, которые соединения формулы (I) способны образовывать. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и аналогичные.
Соединения формулы (I) имеют, по крайней мере, два асимметричных атома углерода в своей структуре, а именно атомы, расположенные в 3- и 4-положении пиперидинового ядра. Стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) подпадают под объем изобретения. Кроме того, соединения изобретения могут образовывать цис/транс изомеры, более конкретно, заместители в указанных 3- и 4-положениях пиперидинового ядра могут иметь или транс- или цис-конфигурацию; такие цис/транс изомеры также подпадают под объем изобретения.
Реакция N-алкилирования соединения (II) соединением (III) удобным образом проводится в реакционно инертном растворителе, таком как, например, вода, ароматический углеводород, например бензол, метилбензол, диметилбензол, хлорбензол, метоксибензол и аналогичные, алканол, например метанол, этанол, 1-бутанол и аналогичные, галоидированные углеводороды, например дихлорметан, трихлорметан и аналогичные, сложный эфир, например этилацетат, γ-бутиролактон и аналогичные, кетоны, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и аналогичные; простой эфир, например 1,4-диоксан-1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран и аналогичные, в полярном апротонном растворителе, например N, N-диметилформамиде, N,N-диметилацетамиде, диметилсульфоксиде, гексаметилфосфортриамиде, 1,3-диметил- 3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне, 1,3-диметил-2-имидазолидиноне, 1,1,3,3-тетраметилмочевине, нитробензоле, 1-метил-2-пирро- лидиноне и аналогичных, или в смеси таких растворителей.
Для улавливания кислоты, которая выделяется в течение хода реакции, может использоваться добавление соответствующего основания, такого как, например, карбонат, бикарбонат, карбоксилат, амид, окись, гидроокись или алкоголят щелочного или щелочно-земельного металла, например карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, окись кальция, ацетат натрия, амид натрия, гидроокись натрия, метилат натрия и аналогичные или органического основания, такого как, например, амин, например, N,N-диметил-4-пиридинамин, N, N-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 1,4-диазабицикло-(2,2,2)-октан, 4-этилморфолин и аналогичные. В некоторых случаях может быть подходящим добавление иодидной соли, предпочтительно иодида щелочного металла, или кроун эфира, например 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекана и аналогичных. Перемешивание и несколько повышенные температуры могут усиливать скорость реакции. Дополнительно, может быть благоприятным проведение указанного N-алкилирования в инертной атмосфере, такой как, например, свободный от кислорода аргон или азотный газ. Альтернативно указанное N-алкилирование может осуществляться при применении известных в данной области техники условий реакций с катализом фазового переноса. Такие условия включают перемешивание реагентов с подходящим основанием и необязательно в инертной атмосфере, как описана выше, в присутствии подходящего катализатора фазового переноса, такого как, например, галогенид, гидроокись, кислый сульфат триалкилфенилметиламмония, тетраалкиламмония, тетраалкилфосфония, тетраарилфосфония, и аналогичные катализаторы. Для усиления скорости реакции могут быть подходящими несколько повышенные температуры.
На данном и следующих этапах получения реакционные продукты могут выделяться из реакционной смеси и, если необходимо, дополнительно очищаться в соответствии с методиками, обычно известными в технике, такими как, например, экстракция, перегонка, кристаллизация, тритурирование или хроматография.
Соединения формулы (I) могут также превращаться друг в друга с использованием известных в технике приемов превращения функциональных групп. Некоторые примеры таких процедур будут приведены ниже.
Соединения формулы (I), содержащие гидрокси-функцию, могут О-алкилироваться в соответствии с известными в технике приемами О-алкилирования, например с помощью перемешивания с соответствующим алкилирующим агентом, если необходимо, в присутствии гидрида натрия.
Соединения формулы (I), содержащие защитное диоксолановое кольцо, могут деацетализироваться, давая соответствующие оксосоединения. Такая деацетализация может проводиться в соответствии с процедурами, широко известными в данной области техники, например с помощью реакции исходных веществ в водно-кислотной среде.
Соединения формулы (I), содержащие циано-заместитель, могут превращаться в соответствующие амины с помощью перемешивания и, если необходимо, нагревания исходных циано-соединений в среде, содержащей водород, в присутствии соответствующего катализатора, такого как, например, платина на угле, никель Ренея и аналогичные катализаторы, и необязательно в присутствии основания, такого как, например, амин, например, N,N-диэтилэтанамин и аналогичные, или гидроокись, например гидроокись натрия и аналогичные. Подходящими растворителями являются, например, алканолы, например метанол, этанол и аналогичные; простые эфиры, например тетрагидрофуран и аналогичные, или смесь таких растворителей.
Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) и промежуточных соединений формулы (II) могут быть получены с использованием известных в технике приемов. Диастереоизомеры могут разделяться с помощью физических методов разделения, таких как, селективная кристаллизация и приемы хроматографии, например распределение в противотоке, и энантиомеры могут отделяться друг от друга с помощью селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами и их оптически активированными производными.
Цис- и транс-диастереомерные рацематы могут далее расщепляться на их оптические изомеры, цис (+), цис (-), транс (+) и транс (-) с применением известных методик.
Чистые стереохимически изомерные формы могут также получаться из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов при условии, что реакция происходит стереоспецифическим образом.
Соединения формулы (I), содержащие алкеновый фрагмент, могут присутствовать в "Е" или "Z" форме, причем указанные Е- и Z-обозначения имеют значения, описанные в J. Org. Chem. 35, 2849-2868 (1970).
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и возможные стереоизомерные формы обладают благоприятными свойствами стимулирования желудочно-кишечной перистальтики. В частности, настоящие соединения обнаруживают значительное действие по усилению перистальтики на ободочную (толстую) кишку. О последнем свойстве четко свидетельствуют результаты, полученные в описанном ниже испытании по "сокращениям, вызванным восхождением ободочной кишки".
Стимулирующее действие предлагаемых соединений формулы (I) на перистальтику (двигательную активность) желудочно-кишечной системы может дополнительно подтверждаться, например, различными испытаниями, описанными в The Journal Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 (1985) и в Drug Development Research, 8. 243-250 (1986). Испытание "опустошение из желудка жидкой пищи у крыс", описанное в последней статье, и испытание "опустошение из желудка бескалорийной пищи у собак после назначения лидамидина" дополнительно обнаружили, что характерные представители ряда соединений также значительно ускоряют опустошение желудка.
В дополнение к сказанному, соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и возможные стереоизомерные формы имеют особенный рецептор-связывающий профиль. Некоторые группы соединений изобретения, особенно соединения, в которых радикал А не замещен алкилом С1-С6, имеют плохую 5НТ3 антагонистическую активность, индуцированную высокими дозами серотонина на подвздошной кишке морской свинки. Большинство соединений изобретения не показывают какого-либо явного заметного сходства рецептор-связывания с серетонэргическим 5НТ1 и серотонэргическим 5НТ2 рецепторами и не имеют почти или вообще никакой допаминэргической антагонистической активности.
Ввиду своих полезных свойств усиления желудочно-кишечной перистальтики на основе указанных соединений могут быть приготовлены разнообразные формы для целей приема.
Для приготовления фармацевтических композиций изобретения эффективное количество конкретного соединения, в форме основания для кислотно-аддитивной соли, в качестве активного ингредиента, тщательно смешивается с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь разнообразные формы в зависимости от формы препарата, предлагаемого к назначению. Эти фармацевтические композиции представлены в форме единичных доз, предпочтительно для назначения орально, ректально или с помощью парентеральных инъекций. Например, при получении композиций в виде оральных дозировок могут применяться любые из обычных фармацевтических сред, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и аналогичные, в случае оральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы, или твердые носители, такие, как крахмалы, сахара, каолин, смазочные агенты, дезинтегрирующие агенты и аналогичные, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты их приема таблетки и капсулы представляют наиболее благоприятные формы оральных дозированных единиц, и в этом случае очевидно применяются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по крайней мере, большую часть, хотя могут включаться другие ингредиенты, например, для того, чтобы способствовать растворимости. Инъецируемые растворы, например, могут приготавливаться, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Могут также приготавливаться инъецируемые суспензии, в этом случае могут применяться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и аналогичные. В композициях, подходящих для назначения через кожу, носитель необязательно включает агент, усиливающий проникновение, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно в сочетании с небольшими количествами подходящих добавок любой природы, которые не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать применение к коже и/или могут быть полезными для получения желаемых композиций. Эти композиции могут назначаться различными путями, например трансдермальным путем, локально, в виде мази. Кислотно-аддитивные соли соединений (I) вследствие их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующими формами основания являются очевидно более подходящими для приготовления водных композиций.
Особенно благоприятно изготавливать упомянутые фармацевтические композиции в форме дозированных единиц для легкости их назначения и равномерности доз. Форма дозированных единиц относится к физически дискретным единицам, подходящим в виде единичных доз, каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное на получение нужного терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включающие таблетки в виде ядра или с нанесенным покрытием), капсулы, пилюли, порошки, вафли, инъецируемые растворы или суспензии, количества, составляющие полную чайную ложку, столовую ложку, и аналогичные, и сегрегированные множественные сочетания их.
Ввиду их способности стимулировать перистальтику желудочно-кишечной системы, в частности их способности усиливать двигательную активность толстой кишки, описываемые соединения полезны для приведения в норму или для улучшения опорожнения желудка и кишечника у субъектов, страдающих расстроенной перистальтикой, например, пониженной перистальтикой желудка и/или тонких, и/или толстых кишок.
Ввиду полезности предлагаемых соединений их предлагают для лечения теплокровных животных, страдающих расстройствами двигательной активности желудочно-кишечной системы, такими, как, например, гастропарез, диспепсия, сопровождающаяся метеоризмом, безъязвенная диспепсия, псевдонепроходимость, и особенно нарушенное прохождение содержимого через толстую кишку. При этом предусматривается общее назначение эффективного для стимуляции двигательной активности желудочно-кишечного тракта количества соединения формулы (I), N-окиси, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или его возможной стереоизомерной формы теплокровным животным. Некоторые конкретные соединения изобретения также обладают терапевтической ценностью при лечении двигательной активности верхнего пищеварительного тракта и расстройства гастроэзофагеального рефлюкса.
Соединения по изобретению являются малотоксичными. Специалисты в данной области техники могли бы легко определить эффективное количество, стимулирующее двигательную активность, по результатам испытаний, представленным ниже.
В общем считается, что эффективная доза составляет от 0,001 до 10 мг/кг массы тела, и более предпочтительно от 0,01 до 1 мг/кг массы тела. Примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения изобретения во всех его аспектах.
Экспериментальная часть.
А. Получение промежуточных продуктов.
П р и м е р 1.
а). К раствору 8,1 мас.ч. 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкар- боновой кислоты в 218 мас.ч. трихлорметана и 3,43 мас.ч. N, N-диэтилэтанамина по каплям добавлялось 3,63 мас.ч. этилхлороформата, при поддержании температуры ниже 10оС. После перемешивания в течение 1/2 ч при 10оС все добавлялось к раствору 6,26 мас.ч. этил-4-амино-3-метокси-1-пиперидинкарбокси- лата в 145 мас. ч. трихлорметана при 10оС. Перемешивание продолжалось в течение 1/2 ч при комнатной температуре. Реакционная смесь промывалась водой, 5% гидроокисью натрия и водой, затем сушилась, фильтровалась и выпаривалась. Остаток суспендировался в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 12,3 мас.ч. (93,2%) этил-цис-4-[(4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бен- зофуранил)карбониламино]-3-метокси-1- пиперидинкарбоксилата (промежуточный продукт 1).
b). Смесь 12,3 мас.ч. промежуточного продукта 1, 15,9 мас.ч. гидроокиси калия и 156 мас.ч. 2-пропанола перемешивалась в течение 12 ч при температуре обратного потока. Реакционная смесь выпаривалась и к остатку добавлялась вода. Все выпаривалось снова и остаток разбавлялся водой. Продукт экстрагировался дихлорметаном (2 раза) и объединенные экстракты сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; СН2Cl2/CH3OH-/NH3) 90 10). Элюент желаемой фракции выпаривался и остаток суспендировался в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 7,24 мас.ч. (71,0%) цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-(3-мето- кси-4-пиперидинил)-2,2-диметил-7-бензо- фуранкарбоксамида, т.пл. 179,3оС (промежуточный продукт 5).
Аналогичным образом были также получены промежуточные продукты, перечисленные в табл. 1.
П р и м е р 2.
а). Раствор 9,1 мас.ч. 5-хлор-2,3-дигидро-4-бензофуранамина [описан в J. Het. Chem. 17(6) 1333 (1980)] 9,6 мас.ч. N-бромсукцинимида и 130,5 мас.ч. бензола перемешивался в течение 1 ч при температуре обратного потока. Растворитель выпаривался и остаток растворялся в 387,4 мас.ч. трихлорметана. Раствор промывался водой (2 х 200 мас.ч.). Органический слой сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; С6Н14/СН2Cl2 50 50). Элюент желаемой фракции выпаривался с получением 11,8 мас.ч. (87,9%) 7-бром-5-хлор-2,3-дигидро-4-бензофуранамина (промежуточный продукт 8).
b). К охлаждаемой (-70оС) и перемешиваемой смеси 15,6 мас.ч. раствора н. бутиллития в гексане 2,5 молярности и 44,5 мас.ч. тетрагидрофурана по каплям добавлялся раствор 4 мас.ч. промежуточного продукта 8 в 26,7 мас.ч. тетрагидрофурана в потоке азота. Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 ч при приблизительно -60оС и вливалась в насыщенную суспензию двуокиси углерода (лед) в 44,5 мас.ч. тетрагидрофурана. Массе давалась возможность нагреться до комнатной температуры с одновременным перемешиванием и добавлялось 80 мас. ч. воды. Водный слой нейтрализовался соляной кислотой, и образовавшийся осадок отфильтровывался и сушился в вакууме при 60оС с получением 1,1 мас.ч. (32,2%) 4-амино-5-хлор- 2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоновой кислоты;
Т.пл. 258,4оС (промежуточный продукт 9).
Аналогичным образом была получена 8-амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиок- син-5-карбоновая кислота (промежуточный продукт 10).
П р и м е р 3.
а). Смесь 40 мас. ч. метил-4-(ацетиламино)-5-хлор-2-(2-пропинокси)бензоата и 172 мас.ч. феноксибензола перемешивалась в течение 45 мин при 230оС. После охлаждения реакционная смесь вливалась в петролейный эфир. Органический слой отделялся, сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH2Cl2/CH3OH 97 3). Элюент желаемых фракций выпаривался и остаток кристаллизовался из ацетонитрила с получением 11,9 мас.ч. метил 5-(ацетиламино)-6-хлор-2Н-1-бензопиран-8-карбокси- лата (промежуточный продукт 11).
b). Смесь 31,3 мас.ч. промежуточного продукта 11,31 мас.ч. N,N-диэтилэтанамина и 395 мас.ч. метанола гидрировалась при нормальном давлении при комнатной температуре с 4 мас.ч. 10% катализатора палладия на угле. После того как рассчитанное количество водорода поглощалось, катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался. Остаток суспендировался в воде, и продукт экстрагировался дихлорметаном (2 раза). Объединенные экстракты промывались водой, сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток очищался дважды с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH2Cl2/CH3OH 97,5 2,5). Элюент желаемой фракции выпаривался, и остаток кристаллизовался из ацетонитрила. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 19,1 мас.ч. (69,7%) метил-5-(ацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-8-карбоксилата.
Т.пл. 175,1оС (промежуточный продукт 12).
с). Смесь 19,1 мас.ч. промежуточного продукта 12, 10,22 мас.ч. N-хлорсукцинимида и 237 мас.ч. ацетонитрила перемешивалось в течение 1 ч при температуре обратного потока. После охлаждения реакционная смесь вливалась в 300 мас.ч. воды. Продукт экстрагировался дихлорметаном (2 раза) и объединенные экстракты промывались водой, сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток суспендировался в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 17,8 мас.ч. (81,5%) метил-5-(ацетиламино)-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-8-карбоксилата. Т.пл. 184,2оС (промежуточный продукт 13).
d). Смесь 1,34 мас.ч. промежуточного продукта 13, 2,62 мас.ч. гидроокиси калия и 20 мас.ч. воды перемешивалась в течение 3 ч при температуре обратного потока. После охлаждения реакционная смесь подкислялась до рН 4 концентрированной соляной кислотой. Осадок отфильтровывался и сушился с получением 0,65 мас. ч. (60,7%) 5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопир- ан-8-карбоновой кислоты. Т.пл. 225,9оС (промежуточный продукт 14).
П р и м е р 4.
а). К раствору 104,6 мас.ч. метил-2-гидроокси-4-(ацетиламино)бензоата в 470 мас. ч. N, N-диметилформамида порциями добавлялось 24 мас.ч. дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (50%) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре к смеси добавлялся раствор 55,2 мас.ч. 3-хлор-2-метил-1-пропена в 47 мас.ч. N,N-диметилформамида. Перемешивание продолжалось в течение 3 дней при 50оС. Реакционная смесь выпаривалась, и остаток растворялся в дихлорметане. Данный раствор промывался водой, 10% гидроокисью натрия и водой и затем сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток кристаллизовался из 2,2'-оксибиспропана. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 65,8 мас.ч. (50%) метил-4-(ацетиламина)-2-[(2-метил-2-пропенил)окси]бензоата (промежуточный продукт 15).
b). Смесь 72 мас.ч. промежуточного продукта 15 и 226 мас.ч. 1-метил-2-пирролидинона перемешивалась в течение 1,5 ч при температуре обратного потока. После охлаждения реакционная смесь вливалась в ледяную воду. Продукт экстрагировался дихлорметаном (2 раза), и объединенные экстракты промывались водой, сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток кристаллизовался из 2,2'-оксибиспропана. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 35,4 мас.ч. (49,8%) метил-4-(ацетиламина-2-гидрокси-3-2-метил-2-пропенил)бензоата. Маточная жидкость выпаривалась, и остаток последовательно суспендировался в воде и перекристаллизовывался из 2,2'-оксибиспропана с получением дополнительно 17,6 мас.ч. (24,8%) метил-4-(ацетиламина-2-гидрокси-3-2-метил-2-про-пенил)бензоата. Общий выход: 53,0 мас.ч. 74,6% (промежуточный продукт 16).
с). Смесь 126 мас.ч. промежуточного продукта 16 и 1220 мас.ч. муравьиной кислоты перемешивалась в течение 20 ч при температуре обратного потока. После охлаждения реакционная смесь вливалась в смесь лед-вода и все экстрагировалось дихлорметаном (2 раза). Объединенные экстракты промывались 10% гидроокисью натрия и водой и затем сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток суспендировался в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 105,5 мас.ч. (83,8%) метил-4-(ацетиламина)-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкар- боксилата (промежуточный продукт 17).
d). Смесь 10,5 мас.ч. промежуточного продукта 17, 5,87 мас.ч. N-хлорсукцинимида и 158 мас.ч. ацетонитрила перемешивалась в течение 1 ч при температуре обратного потока. После охлаждения реакционная смесь вливалась в ледяную воду. Продукт экстрагировался дихлорметаном (2 раза), и объединенные экстракты сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток суспендировался в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 11,9 мас. ч. (99,9%) метил-4-(ацетиламина)-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксилат а (промежуточный продукт 18).
е). Смесь 11,9 мас.ч. промежуточного продукта 18, 22,4 мас.ч. гидроокиси калия и 200 мас. ч. воды перемешивалась в течение 3 ч при температуре обратного потока. После охлаждения реакционная смесь подкислялась до рН 4-5. Осадок отфильтровывался и сушился с получением 8,1 мас.ч. (83,8%) 4-амина-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоновой кислоты (промежуточный продукт 19).
В. Получение конечных соединений.
П р и м е р 5. Смесь 3,9 мас.ч. промежуточного продукта 2, 2,54 мас.ч. карбоната натрия, 1 кристаллик йодистого калия и 144 мас.ч. 4-метил-2-пентанона перемешивалась в течение 1 ч при температуре обратного потока с использованием водного сепаратора. После добавления 3,2 мас.ч. 1-(2-хлорэтил)-3-этил-2,3-дигидро-1Н-бензи- мидазол-2-она, перемешивание продолжалось в течение ночи при температуре обратного потока. Реакционная смесь промывалась водой. Органический слой сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH2Cl2/CH3OH 96 4). Элюент желаемой фракции выпаривался и остаток кристаллизовался из 2,2'-оксибиспропана. Продукт сушился в вакууме при 70оС с получением 2,30 мас.ч. (37,3% ) цис-4-амино-5-хлор-N-[1-(2-(3-этил-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)э тил)си-4-пиперидинил] -2,3-дигидро-7-бензофу- ранкарбоксамидо. Т.пл. 173,7оС (соединение 1).
П р и м е р 6. Смесь 4,2 мас.ч. монобромгидрата 3-(2-бромэтил)-2-метил-4Н-хиназолин-4-она, 3,3 мас. ч. промежуточного продукта 2, 4,24 мас.ч. карбоната натрия, 160 мас.ч. 4-метил-2-пентанона и нескольких кристалликов йодистого калия перемешивалась в течение 20 ч при температуре обратного потока. Растворитель выпаривался и остаток распределялся между трихлорметанолом и водой. Органический слой промывался водой, сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток очищался дважды с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CHCl3/CH3OH 97 3; HPLC; силикагель; C6H5-CH3) изо-С3Н7OH 80 20). Элюент желаемой фракции выпаривался и остаток кристаллизовался из ацетонитрила. Продукт отфильтровывался и сушился в вакууме при 60оС с получением 3,10 мас.ч. (60,5%) цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-[3-мето- кси-1-(2-(2-метил-4-оксо-3(4Н)-хиназолин) этил)-4-пиперидинил] -7-бензофуранкарбок- самида.
Т.пл. 274,9оС (соединение 30).
П р и м е р 7. Смесь 4,07 мас.ч. промежуточного продукта 7, 3,82 мас.ч. карбоната натрия и 200 мас.ч. 4-метил-2-пентанона перемешивалась при нагревании с обратным холодильником (с водным сепаратором) в течение 1 ч. Затем добавлялось 2,7 мас. ч. 6-хлор-2-(3-хлорпропил)-2Н-пиридазин-3-она и перемешивание при температуре обратного потока продолжалось в течение ночи. Реакционная смесь выпаривалась и остаток брался в дихлорметан. Данный раствор промывался водой, сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH2Cl2/CH3OH/NH3/ 95 5). Элюент желаемой фракции выпаривался и остаток отверждался в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 3,9 мас.ч. (63,7%) цис-5-амино-6-хлор-N-[1-(3-(3-хлор-1,6-дигидро-6-оксо-1-пиридазинил)пропил)- 3-мединил]-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8-кар- боксамида.
Т.пл. 149,5оС (соединение 136).
П р и м е р 8. Смесь 3,4 мас.ч. промежуточного продукта 7, 3,16 мас.ч. тетрагидро-2-фуранметанолметансульфоната (сложный эфир), 80 мас.ч. 4-метил-2-пентанона и 1,58 мас.ч. карбоната натрия перемешивалась при нагревании с обратным холодильником (с водным сепаратором) в течение 30 ч. Реакционная смесь выпаривалась и остаток разбавлялся водой. Продукт экстрагировался дихлорметаном (2 раза) и объединенные экстракты промывались водой, сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH2Cl2/CH3OH 95 5). Элюент желаемой фракции выпаривался и остаток суспендировался в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 2,44 мас.ч. (57,6%) цис-5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-N-(3-метокси-1-)(тет- рагидро-2-фуранил)метил(-4-пиперидинил)-2Н-1-бензопиран-8-карбоксамида. Т.пл. 158,1оС (соединение 76).
П р и м е р 9. Смесь 3,53 мас.ч. промежуточного продукта 5, 2,1 мас.ч. 1-(3-хлорпропил)-3-этил-2-имидазолидинона, 94 мас.ч. N,N-диметилформамида и 1,58 мас. ч. карбоната натрия перемешивалась в течение 20 ч при 70оС. Реакционная смесь выпаривалась и остаток разбавлялся водой. Продукт экстрагировался дихлорметаном (2 раза) и объединенные экстракты промывались водой, сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH2Cl2/CH3OH/NH3/ 96 4). Элюент желаемой фракции выпаривался и остаток превращался в соль этандиоата в 2-пропаноле. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 4,18 мас.ч. (70,0%) этандиоата цис-4-амино-5-хлор-N-[1(3-(3-этил-2-оксо-1-ими- дазолидинил)пропил)-3-метокси-4-пипери- динил] -2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофу- ранкарбоксамида (1 1).
Т.пл. 208,0оС (соединение 121).
П р и м е р 10. Смесь 2,6 мас.ч. 2-йодметил-1,3-диоксолана, 3,3 мас.ч. промежуточного продукта 2, 2,12 мас.ч. карбоната натрия и 47 мас.ч. N,N-диметилформамида перемешивалась в течение 3 дней при 70оС. После охлаждения реакционная смесь выпаривалась. Остаток распределялся между дихлорметаном и водой. Органический слой отделялся, промывался водой, сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH2Cl2/CH3OH 95 5). Элюент желаемой фракции выпаривался и остаток кристаллизовался из ацетонитрила (к которому добавлялось несколько капель воды). Продукт отфильтровывался при 0оС и сушился в вакууме при 40оС с получением 2,3 мас.ч. (55,8%) цис-4-амино-5-хлор-N-[1(1,3-диоксолан-2-ил-метил)-3-метокси-4-пиперидинил]-23-дкарбоксамида.
Т.пл. 149,1оС (соединение 83).
П р и м е р 11. Смесь 2,78 мас.ч. 1-(3-хлорпропил)-2-метил-1Н-бензимидазола, 3,3 мас.ч. промежуточного продукта 2, 2,04 мас.ч. N,N-диэтилэтанамина и 94 мас. ч. N,N-диметилформамида перемешивалась в течение 20 ч при 70оС. Реакционная смесь выпаривалась и к остатку добавлялась вода. Продукт экстрагировался дихлорметаном (2 раза) и объединенные экстракты промывались водой, сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток кристаллизовался из ацетонитрила (к которому добавлялось несколько капель воды) с получением 2,30 мас.ч. (44,6%) моногидрата цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-[3-метокси-1-(3-(2-мет- ил-1Н-бензимидазол-1-ил)пропил)-4-пипе- ридинил]-7-бензофуранкарбоксамида. Т.пл. 151,5оС (соединение 27).
П р и м е р 12. Смесь 3,3 мас.ч. промежуточного продукта 2, 4,4 мас.ч. этил N-(2-оксоэтил)-N-фенилкарбамата, 2 мас.ч. раствора тиофена в 4% метаноле гидрировалась при нормальном давлении и при 50оС с 2 мас.ч. 5% катализатора платина на угле. После того как рассчитанное количество водорода поглощалось, катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался. Остаток разбавлялся водой и продукт экстрагировался дихлорметаном (2 раза). Объединенные экстракты сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH2Cl2/CH3OH 95 5). Элюент желаемой фракции выпаривался и остаток суспендировался в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 3,08 мас.ч. (58,6%) полугидрата этил цис-N-[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранил)-карбон- ил] амино] -3-метокси-1-пиперидинил] этил] N-фенилкарбамата. Т.пл. 116,4оС (соединение 57).
П р и м е р 13. К перемешиваемой смеси 3,4 мас.ч. промежуточного продукта 7, 2 мас.ч. тетрагидрофурана, 2 мас.ч. раствора тиофена в 4% метаноле и 119 мас.ч. метанола по каплям добавлялась смесь 11 мл раствора ацетальдегида в 10% тетрагидрофуране и 8,9 мас.ч. татрагидрофурана в течение гидрирования. После завершения гидрирования катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался. Остаток растворялся в дихлорметане и этот раствор промывался водой (2 раза), сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток перекристаллизовывался из ацетонитрила. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 2,66 мас.ч. (72,3%) цис-5-амино-6-хлор-N-(1-этил-3-метокси-4-пиперидинил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензо пи- ран-8-карбоксамида. Т. пл. 153,8оС (соединение 81).
П р и м е р 14. Смесь 3 мас.ч. 1-гексаналя, 3,7 мас.ч. промежуточного продукта 3, 1 мас.ч. раствора тиофена в 4% метанола и 242,5 мас.ч. 2-метоксиэтанола гидрировалась при нормальном давлении и при 50оС с 2 мас.ч. 5% катализатора платина на угле. После того как рассчитанное количество водорода поглощалось, катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH2Cl2/CH3OH/NH3/ 98 2). Элюент желаемой фракции выпаривался и остаток кристаллизовался из 2,2'-оксибиспропана. Продукт сушился в вакууме при 70оС с получением 3,20 мас. ч. (68,5% ) цис-4-амино-5-хлор-N-(1-гексил-3-гидрокси-4-пиперидинил)-2,3-дигидро-7-бензо фуран- карбоксамида.
Т.пл. 13,4оС (соединение 8).
П р и м е р 15. Смесь 4,5 мас.ч. (1,1-диметилэтил)(2-оксоэтил)метилкарбамата, 5,5 мас.ч. промежуточного продукта 2, 1 мас.ч. раствора тиофена в 4% метаноле, 198 мас.ч. метанола и 2 мас.ч. ацетата калия гидрировалась при нормальном давлении и при комнатной температуре с 2 мас.ч. 10% катализатора палладий на угле. После того как рассчитанное количество водорода поглощалось, катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался. Остаток распределялся между трихлорметаном и водой. Органический слой отделялся, промывался водой, сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток отверждался в 2,2'-оксибиспропане (к которому добавлялось несколько капель воды). Продукт отфильтровывался при 0оС и сушился в вакууме при 40оС с получением 6,3 мас. ч. (76,6% ) (1,1-диметилэтил)-цис-[2-[4-[(4-амино-5-хлор-2,3 -дигидро-7-бензофуранил)карбониламино] 3-метокси-1-пиперидинил]этил]метилкарбама- та (соединение 41).
П р и м е р 16. К нагреваемому с обратным холодильником раствору 17,4 мас. ч. промежуточного продукта 2 в 195 мас.ч. 2-пропанола добавлялось 4,03 мас. ч. 2-пропаннитрила. Перемешивание при температуре дефлегмации продолжалось в течение 18 ч. Реакционная смесь выпаривалась и остаток кристаллизовался из 2-пропанола. Продукт отфильтровывался и сушился в вакууме при 60оС с получением 14,8 мас.ч. (73,7%) цис-4-амино-5-хлор-N-[1-(2-цианоэтил)-3-метокси-4-пиперидинил]-2, 3-дигидро-7-бензофуранкарбоксамида.
Т.пл. 190,7оС (соединение 97).
П р и м е р 17. Раствор 15,7 мас.ч. цис-4-амино-5-хлор-N-[1-(цианометил)-3-ме- токси-4-пиперидинил] -2,3-дигидро-7-бензо- фуранкарбоксамида в 178 мас.ч. тетрагидрофурана и 158 мас.ч. метанола гидрировался при нормальном давлении и при комнатной температуре с 6 мас.ч. никеля Ранея. После того как рассчитанное количество водорода поглощалось, катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 93 7). Элюент желаемой фракции выпаривался и остаток кристаллизовался из ацетонитрила (к которому добавлялось несколько капель воды). Продукт отфильтровывался при 0оС и сушился в вакууме при 40оС с получением 8,5 мас.ч. (53,6%) цис-4-амино-N-[1-(2-аминоэтил)-3-метокси-4-пиперидинил]-5-хлор-2,3- дигидро-7-бензофуранкарбоксамида (соединение 35).
П р и м е р 18. К охлаждаемой (ледяная баня) смеси 3,8 мас.ч. моногидрата цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-[3-метокси-1-[2- (метиламино)этил)-4-пиперидинил] -7-бензо- фуранкарбоксамида в 104,3 мас.ч. трихлорметана добавлялось 1,3 мас.ч. 1-пирролидинкарбонил хлорида. После перемешивания в течение 15 мин при 0оС по каплям добавлялось 1,31 мас.ч. N,N-диэтилэтанамина с поддержанием температуры до 10оС. Перемешивание продолжалось в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционная смесь промывалась водой, сушилась, фильтровалась и выпаривалась. Остаток кристаллизовался из ацетонитрила (к которому добавлялось немного воды). Продукт отфильтровывался при 0оС и сушился в вакууме при 40оС с получением 3,3 мас.ч. (73,6%) моногидрата цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-[3-метокси-1-[2-[метил(1-пир- ролидинилкарбонил)амино]этил]-4-пипери- динил]-7-бензофуранкарбоксамида.
Т.пл. 112,0оС (соединение 43).
П р и м е р 19. Смесь 1,4 мас.ч. 2-хлор-3-пиридинкарбонитрила, 3,2 мас. ч. цис-4-амино-N-[1-(4-аминобутил)-3-метокси-4-пи- перидинил]-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофу- ранкарбоксамида, 65,8 мас. ч. N,N-диметилформамида и 1,3 мас.ч. карбоната натрия перемешивалась в течение 20 ч при 70оС. Растворитель выпаривался и остаток растворялся в трихлорметане. Органический слой промывался водой, сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CHCl3/CH3OH(NH3) 98 2). Элюент желаемой фракции выпаривался и остаток кристаллизовался из 2,2'-оксибиспропана. Продукт сушился в вакууме при 60оС с получением 1,44 мас.ч. (35,4%) полугидрата цис-4-амино-5-хлор-N-[1-[4-[(3-циано-2-пи- ридинил)амино]бутил] -3-метокси-4-пипери- динил]-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбокса- мида.
Т.пл. 129,7оС (соединение 6).
П р и м е р 20. Смесь 1,18 мас.ч. 2-хлор-4(3Н)-хиназолина, 2,40 мас.ч. соединения 35 и минимального количества N,N-диметилформамида перемешивалась в течение 3 ч при 120оС. После охлаждения реакционная смесь распределялась между дихлорметаном и метанолом. Органический слой отделялся, сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH2Cl2/CH3OH 90 10). Элюент желаемой фракции выпаривался и остаток кристаллизовался из ацетонитрила (к которому добавлялось немного воды). Продукт отфильтровывался при 0оС и сушился с получением 0,95 мас. ч. (37,5% ) полуторного гидрата цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-[1-[2-[(3,4-дигидро-4-оксо-2-хиназолинил)ам и- но]этил]-3-метокси-4-пиперидинил] -7-бензо- фуранкарбоксамида. Т.пл. 191,8оС (соединение 88).
П р и м е р 21. Смесь 4,69 мас.ч. дигидрохлорида цис-4-амино-N-[1-(2-аминоэтил)-3-метокси-4-пиперидинил] -5-хлор-2,3-дигид- ро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамида, 1,54 мас.ч. 2-хлор-3-метилпиридазина и 1,68 мас.ч. окиси кальция перемешивалась в течение 20 ч при 120оС. После охлаждения реакционная смесь разбавлялась водой и продукт экстрагировался дихлорметаном (3 раза). Объединенные экстракты сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95 5). Элюент желаемой фракции выпаривался и остаток преобразовывался в соль этандиоата в 2-пропаноле. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 1,38 мас.ч. (23,1%) моногидрата этандиоата (1 1) цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-[3-метокси-1-[2-[(3-метил-2-пиразинил)амино этиперидинил] -2,2-диметил-7-бензофуранкар- боксамида. Т. пл. 117,1оС (соединение 170).
П р и м е р 22. Смесь 5 мас.ч. цис-5-амино-N-[1-(3-аминопропил)-3-метокси-4-пипери- динил] -6-хлор-3,4-дигидро- 2Н-1-бензопиран-8-карбоксамида, 3,2 мас.ч. 2-метилтио-4-пиримидинола и 79 мас.ч. ацетонитрила перемешивалась в течение 2 дней (конец недели) при температуре дефлегмации. Реакционная смесь выпаривалась и остаток распределялся между дихлорметаном и аммиаком (водным). Водный слой отделялся и реэкстрагировался дихлорметаном (2 раза). Объединенные дихлорметановые слои сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95 5). Элюент двух желаемых фракций выпаривался и остатки отдельно кристаллизовались из ацетонитрила. Продукт отфильтровывался и сушился в вакууме при 70оС с получением первой фракции из 2,22 мас.ч. (35,2%) полугидрата цис-5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-N-[1-[3-[(4-гидрокси-2- пиримидинил) амино] пропил]-3-метокси-4-пиперидинил] 2H-1- бензопиран-8-карбоксамида, т. пл. 142,6оС и второй фракции 1,00 мас.ч. (15,9%) полугидрата цис-5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-N-[1-[3-[(4-гидрокси-2- пиримидинил)амино]пропил] -3-метокси-4-пипе- ридинил]-2Н-1- бензопиран-8-карбоксамида.
Т. пл. 143,5оС. Общий выход: 3,22 мас.ч. (51,1%) продукта (соединение 128).
П р и м е р 23. Смесь 5,4 мас.ч. цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-[3-метокси-1- [3-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)пропил] -4-пиперидинил] -2,2-диметил-7-бензофур ан- карбоксамида и 85 мл водного 1% раствора серной кислоты перемешивалась в течение 2 ч при температуре дефлегмации. После охлаждения реакционная смесь подщелачивалась аммиаком и экстрагировалась дихлорметаном (2 раза). Объединенные экстракты сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; СН2Cl2/CH3OH 95 5). Элюент желаемой фракции выпаривался и остаток суспендировался в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 2,4 мас.ч. (51,6%) полугидрата цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-[3-метокси-1-(4-оксопе- нтил)-4-пиперидинил]-2,2-диметил-7-бензо- фуранкарбоксамида. Т.пл. 137,7оС (соединение 112).
П р и м е р 24. Смесь 6,3 мас.ч. соединения 41, 23,4 мас.ч. 2-пропанола, насыщенного соляной кислотой и 198 мас.ч. метанола перемешивалась в течение 15 мин при температуре обратного потока. После охлаждения реакционная смесь выпаривалась. Остаток поглощался водой и все подщелачивалось аммиаком. Продукт экстрагировался трихлорметаном и экстракт сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток кристаллизовался из ацетонитрила (к которому добавлялось несколько капель воды). Продукт отфильтровывался при 0оС и сушился в вакууме при 40оС с получением 3,8 мас.ч. (72,9%) моногидрата цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-[3-метокси-1-[2-(метиламино)этил] -4-пипери- динил]-7-бензофуранкарбоксамида (соединение 42).
П р и м е р 25. К охлажденному на ледяной бане раствору 2,4 мас.ч. цис-4-амино-N-[1-[2-аминоэтил] -3-метокси-4-пи- перидинил] -5-хлор-2,3-дигидро-7-бензо- фуранкарбоксамида в 74,5 мас.ч. трихлорметана добавляют 0,86 мас.ч. N,N-диэтилэтанамина, а затем по каплям прибавляют раствор 0,77 мас.ч. этилхлорформата в 29,8 мас.ч. трихлорметана. После 0,5 ч перемешивания при комнатной температуре прибавляют воду. Отделяют органический слой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель, СH2Cl2/CH3OH(NH3) 98 2). Элюент целевой фракции выпаривают и кристаллизуют остаток из ацетонитрила (к которому прибавлено несколько капель воды). Продукт фильтруют при 0оС и сушат в вакууме при 40оС, получают 0,95 мас. ч. (32,5%) полу-гидрата этил-цис-[2-[4[(4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранил)карбонилами- но]-3-метокси-1-пиперидинил]этил]карба- мата (соединение 36).
Т.пл. 145,2оС.
Соединения, приведенные в табл. 2, приготавливались согласно аналогичным способам, которые описаны в любом из предыдущих примеров 5-25.
П р и м е р 26. Соединения, приведенные в табл. 3, приготовлялись согласно аналогичным способам, которые описаны в любом из представленных примеров.
С. Фармакологические примеры.
Полезные свойства предлагаемых соединений стимулировать желудочно-кишечную перистальтику, в частности их способность усиливать сократительную способность толстой кишки могут быть продемонстрированы с помощью следующего испытания.
П р и м е р 27. Сокращения, вызываемые восхождением толстой (ободочной) кишки.
Эксперимент проводился согласно следующей методике. Сегменты толстой кишки длиной 4,5 см вертикально суспендировались с предварительной нагрузкой 2 г в 100 мл раствора Де Jalon (KCl 5,6 ммоль; CaCl2 x x 2H2O 0,54 ммоль; NaHCO3 5,9 ммоль; NaCl 154,1 ммоль; глюкоза 2,8 ммоль) при температуре 37,5оС и насыщении газовой смесью 95% O2 и 5% CO2. Сокращения измерялись изотонически с помощью контрольной установки датчика смещения НР 7 ДСДТ-1000, JSID.
После периода стабилизации около 20 мин давалось 3,4 х 10-6 моль метахолина с интервалом времени в 15 мин. Когда получались воспроизводимые сокращения, в промывочный раствор вводилось испытываемое соединение. Эффект соединения исследовался в течение 10 мин и выражался относительно максимальных концентраций, вызываемых метахолином в количестве 3,4 х 10-6 моль. Эффект для характерных представителей ряда соединений формулы (I) показан в табл. 4 и 5.
Соединения A, B, C, E и F описаны в [1] соединение D в [2]
Д. Примеры композиций.
П р и м е р 28. Капли для орального приема.
500 мас. ч. активного ингредиента растворялось в 0,5 л 2-гидроксипропановой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60-80оС. После охлаждения до 30-40оС добавлялось 35 л полиэтиленгликоля и смесь хорошо перемешивалась. Затем добавлялся раствор 1750 мас.ч. сахариннатрия в 2,5 л очищенной воды и при перемешивании добавлялось 2,5 л ароматизирующего вещества какао и сколько нужно полиэтиленгликоля до объема 50 л, давая раствор оральных капель, содержащий 10 мг/мл активного ингредиента. Получающийся раствор заполнялся в подходящие контейнеры.
П р и м е р 29. Раствор для орального приема.
9 мас. ч. метил-4-гидроксибензоата и 1 мас.ч. пропил-4-гидроксибензоата растворялись в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л данного раствора растворялись сначала 10 мас.ч. 2,3-дигидроксибутандионовой кислоты, после 20 мас.ч. активного ингредиента. Этот раствор объединялся с оставшейся частью первого раствора и добавлялось 12 л 1,2,3-пропантриола и 3 л 70% раствора сорбита. 40 мас.ч. сахариннатрия растворялось в 0,5 л воды и добавлялось 2 мл малиновой и 2 мл крыжовниковой эссенции. Последний раствор объединялся с первым, добавлялась вода в нужном количестве до объема 20 л, давая оральный раствор, содержащий 5 мг активного ингредиента на полную чайную ложку (5 мл). Получающийся раствор заполнялся в подходящие контейнеры.
П р и м е р 30. Капсулы.
20 мас.ч. активного ингредиента, 6 мас.ч. лаурилсульфата натрия, 56 мас. ч. крахмала, 56 мас.ч. лактозы, 0,8 мас.ч. коллоидной двуокиси кремния и 1,2 мас. ч. стеарата магния энергично перемешивались вместе. Получающаяся смесь впоследствии заполнялась в 1000 подходящих затвердевших желатиновых капсул, содержащих 20 мг активного ингредиента каждая.
П р и м е р 31. Таблетки, покрытые пленкой.
Получение ядра таблеток. Смесь 100 мас.ч. активного ингредиента, 570 мас. ч. лактозы и 200 мас.ч. крахмала хорошо перемешивалась, после этого увлажнялась раствором 5 мас.ч. додецилсульфата натрия и 10 мас.ч. поливинилпирролидона (Kollidon К 90®) в примерно 200 мл воды. Смесь влажного порошка просеивалась, сушилась и просеивалась снова. Затем к ней добавлялось 100 мас. ч. микрокристаллической целлюлозы (Avicel) и 15 мас.ч. гидрированного растительного масла (Sterotex). Все хорошо смешивалось и прессовалось в таблетки, давая 10000 таблеток, содержащих 10 мг активного ингредиента каждая.
Покрытие. К раствору 10 мас.ч. метилцеллюлозы (Methocel 60 HG) в 75 мл денатурированного этанола добавлялся раствор 5 мас.ч. этилцеллюлозы (Ethocel 22 cps) в 150 мл дихлорметана. Затем к нему добавлялось 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 мас.ч. полиэтиленгликоля расплавлялось и растворялось в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавлялся к первому, затем добавлялось 2,5 мас.ч. октадеканоата магния, 5 мас.ч. поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии (Opasprax K-1-2109) и все гомогенизировалось. Ядра таблеток покрывались полученной смесью в покрывающем устройстве.
П р и м е р 32. Инъецируемый раствор.
1,8 мас. ч. метил-4-гидроксибензоата и 0,2 мас.ч. пропил-4-гидроксибензоата растворялись примерно в 0,5 л кипящей воды для инъекций. После охлаждения до примерно 50оС при перемешивании добавлялось 4 мас.ч. молочной кислоты, 0,05 мас. ч. пропиленгликоля и 4 мас.ч. активного ингредиента. Раствор охлаждался до комнатной температуры и в него добавлялась вода для инъекций в необходимом количестве до 1 л, давая раствор, содержащий 4 мг/мл активного ингредиента. Раствор стерилизовался фильтрацией (U.S.P. XVII стр. 811) и заполнялся в стерильные контейнеры.
П р и м е р 33. Медицинские свечи или суппозитории.
3 мас. ч. активного ингредиента растворялось в растворе 3 мас.ч. 2,3-дигидроксибутандионовой кислоты в 25 мл полиэтиленгликоля 400. 12 мас.ч. поверхностно-активного вещества (SPAN) и триглицериды (Witepsol 555) в необходимом до 300 мас.ч. количестве расплавлялись вместе. Последняя смесь хорошо перемешивалась с прежним раствором. Полученная таким образом смесь выливалась в формы при температуре 37-38оС для формирования 100 суппозирориев, содержащих 30 мг/мл активного ингредиента каждый.
П р и м е р 34. Инъецируемый раствор.
60 мас. ч. активного ингредиента и 12 мас.ч. бензилового спирта хорошо перемешивались и добавлялось кунжутное масло в количестве необходимом для доведения смеси до 1 л, давая раствор, содержащий 60 мг/мл активного ингредиента. Раствор стерилизовался и заполнялся в стерильные контейнеры.

Claims (1)

  1. Способ получения производных N-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2Н-бензопиран или дигидробензодиоксин)-карбоксамида общей формулы I
    Figure 00000064

    их солей или стереохимически изомерной формы, где А радикал формулы
    -СН2 СН2- (а 1);
    -СН2 СН2 СН2- (а 2);
    или
    -СН2 СН2 О- (а 3)
    причем один или два атома водорода в указанном радикале (а 1) могут быть замещены С1 С4-алкильным радикалом;
    R1 галоген;
    R2 аминогруппа;
    R3 водород или С1 С4-алкил;
    L С3 С6-циклоалкил, С3 С6-алкенил или L - радикал формулы
    -Alk R5 (в 1);
    -Alk X R6 (в 2);
    -Alk Y C/=O/ R8 (в 3)
    или
    -Alk Y C/=O/ NR1 0R1 1 (в 4)
    где каждый Alk С1 С6-алкандиил;
    R5 водород, циано С3 С6-циклоалкил, фенил, необязательно замещенный атомом галогена или Het;
    R6 водород, С1 С6-алкил, С3 - С6-циклоакил, галоидфенил, необязательно замещенный С1 - С4-алкилкарбонилом, 3-циано-2-пипиридинилом, 2-метил-5-пиридилом, 4-гидрокси-2-пиримидинилом, 2-метил-3-пиразинилом или 3,4-дигидро-4-оксо-2-хиназолинилом;
    Х О или NH;
    R8 водород, С1 С6-алкил, 2,4,6-триметоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2,6-дихлорфенил или С1 С6-алкокси,
    Y NR9 или простая связь;
    R9 водород, С1 С4-алкил или фенил;
    R1 0 и R1 1 каждый независимо С1 - С6-алкил
    или R1 0 и R1 1, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинильное кольцо;
    Het система простого циклического эфира, выбранная в группе, состоящей из
    Figure 00000065

    Figure 00000066

    Figure 00000067

    где R1 2 водород или С1 С4-алкил,
    или Het гетероциклическая система, выбранная в группе, состоящей из пиридинила или бензимидазолила, замещенного C1 C6-алкилом,
    или Het моноциклическая амидная система, выбранная в группе, состоящей из
    Figure 00000068

    где R1 4 водород или С1 С6-алкил;
    R1 5 галоген, С1 С6-алкил или фенил;
    G1 -СН2 СН2-, СН СН-, или -С(=О)-СН2-;
    или Het бициклическая амидная система, выбранная в группе, состоящей из
    Figure 00000069

    Figure 00000070

    Figure 00000071

    Figure 00000072

    где R1 6 С1 С6-алкил или фенилметил;
    R1 7 С1 С6-алкил;
    R1 8 водород или галоген;
    G3 -S (CH2)2- или -S CH CH-;
    G4 -CH CH CH CH-, -CH CCl CH CH-, -CH N CH CH- или -N CH N CH-;
    или их солей, или их стереохимически изомерной формы, отличающийся тем, что осуществляют N-алкилирование пиперидина формулы II
    Figure 00000073

    где R1, R2, R3 и А имеют указанные значения,
    промежуточным продуктом формулы III
    L W,
    где L имеет указанные значения;
    W галоген или сульфонилоксигруппа,
    или альдегидом формулы IV
    L' 0,
    где L' 0 является соединением формулы L H, у которого два соседних атома водорода в С1 С6-алкандииле или С3 - С6-циклоалкандииле замененыО,
    или алкеном формулы V NC CH CH2, в реакционно-инертном растворителе, необязательно в присутствии основания, иодидной соли или восстанавливающего агента
    и необязательно, при желании, восстанавливают соединение формулы I-с
    Figure 00000074

    где R1, R2, R3, А и Alk имеют указанные значения,
    в реакционно-инертном растворителе в присутствии катализатора и в атмосфере водорода, в результате получают соединение формулы I-d
    Figure 00000075

    которое подвергают взаимодействию с соединением формулы VI
    RW,
    где R R6 C(= O) R8 или -C(=O) R1 0, R1 1, где R6, R8, R1 0 и R1 1 имеют указанные значения;
    W галоген или метилтиогруппа,
    необязательно в реакционно-инертном растворителе, необязательно в присутствии основания, при этом получают соединение формулы I-е
    Figure 00000076

    где R, R1, R2, R3, R9, Alk и А имеют указанные значения,
    или, при желании, проводят деацетализацию соединения формулы 1-f
    Figure 00000077

    где R1, R2, R3, R8, Alk и А имеют указанные значения,
    в реакционно-инертном растворителе в присутствии кислоты, при этом получают соединение формулы 1-g
    Figure 00000078

    или, при желании, превращают соединение формулы 1-h
    Figure 00000079

    где R1, R2, R3, R6, Alk и А имеют указанные значения,
    в реакционно-инертном растворителе в присутствии кислоты, при этом получают соединение формулы 1-i
    Figure 00000080

    и, при желании, превращают соединение формулы I в его терапевтически активную нетоксичную соль при обработке кислотой или, наоборот, превращают кислую соль в свободное основание обработкой щелочью и/или получают стереохимически изомерную форму.
SU904743491A 1989-03-22 1990-03-21 Способ получения производных n-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2н-бензопиран или дигидробензодиоксин)-карбоксамида, или их солей, или их стереохимически изомерной формы RU2037492C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32694189A 1989-03-22 1989-03-22
US326.941 1989-03-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2037492C1 true RU2037492C1 (ru) 1995-06-19

Family

ID=23274437

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904743491A RU2037492C1 (ru) 1989-03-22 1990-03-21 Способ получения производных n-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2н-бензопиран или дигидробензодиоксин)-карбоксамида, или их солей, или их стереохимически изомерной формы
RU93050009A RU2108332C1 (ru) 1989-03-22 1993-11-02 Производные n-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2н-бензопиран или дигидробензодиоксин)-карбоксамида и фармацевтическая композиция

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93050009A RU2108332C1 (ru) 1989-03-22 1993-11-02 Производные n-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2н-бензопиран или дигидробензодиоксин)-карбоксамида и фармацевтическая композиция

Country Status (30)

Country Link
US (12) US5374637A (ru)
EP (1) EP0389037B1 (ru)
JP (1) JP2845341B2 (ru)
KR (1) KR0163587B1 (ru)
CN (1) CN1034502C (ru)
AT (1) ATE128132T1 (ru)
AU (1) AU616838B2 (ru)
CA (1) CA2012432C (ru)
CY (1) CY1921A (ru)
DE (1) DE69022453T2 (ru)
DK (1) DK0389037T3 (ru)
DZ (1) DZ1405A1 (ru)
ES (1) ES2081340T3 (ru)
FI (1) FI101624B1 (ru)
GR (1) GR3017992T3 (ru)
HK (1) HK131596A (ru)
HU (2) HU221621B1 (ru)
IE (1) IE67184B1 (ru)
IL (1) IL93817A (ru)
JO (1) JO1613B1 (ru)
MA (1) MA21778A1 (ru)
MY (2) MY106407A (ru)
NO (1) NO176101C (ru)
NZ (1) NZ232964A (ru)
PT (1) PT93531B (ru)
RU (2) RU2037492C1 (ru)
TN (1) TNSN90032A1 (ru)
ZA (1) ZA902188B (ru)
ZM (1) ZM1290A1 (ru)
ZW (1) ZW3390A1 (ru)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2009542C (en) * 1989-02-10 2000-03-14 Albert A. Carr Cyclic guanidines as calcium antagonists
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
FR2674849B1 (fr) * 1991-04-02 1994-12-23 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique.
CA2118812C (en) * 1991-09-12 2006-01-17 Francis David King 5-ht4 receptor antagonists
US5240943A (en) * 1991-12-19 1993-08-31 G. D. Searle & Co. Benzopyran class iii antiarrhythmic agents
EP0625149A1 (en) * 1992-02-06 1994-11-23 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-ht4 antagonists
GB9219163D0 (en) * 1992-09-10 1992-10-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
TW294595B (ru) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
GB9301660D0 (en) * 1993-01-28 1993-03-17 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US6127379A (en) * 1993-02-01 2000-10-03 Smithkline Beecham P.L.C. Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
GB9312348D0 (en) * 1993-06-16 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JPH0820586A (ja) * 1994-07-05 1996-01-23 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途
JPH0873463A (ja) 1994-07-05 1996-03-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途
WO1996010027A1 (en) * 1994-09-27 1996-04-04 Janssen Pharmaceutica N.V. N-substituted piperidinyl bicyclic benzoate derivatives
AU702846B2 (en) * 1994-09-27 1999-03-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenyl-oxo-alkyl-(4-piperidinyl)benzoate derivatives
TW490465B (en) 1994-11-24 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof
TW360653B (en) * 1995-03-01 1999-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv A oxadiazole compound having colon motility stimulating properties, its preparation process and its pharmaceutical composition
SK56798A3 (en) 1995-10-30 1998-12-02 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors, pharmaceutical composition containing them and their use
US6586466B2 (en) 1995-10-30 2003-07-01 Smithkline Beecham Corporation Carbohydrazide-protease inhibitors
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
NZ330263A (en) * 1996-02-15 1999-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives to improve gastric emptying
US20020128476A1 (en) * 1996-08-08 2002-09-12 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of cysteine protease
DZ2285A1 (fr) * 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
JP2002505684A (ja) * 1997-06-18 2002-02-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド α１ａアドレナリン受容体拮抗薬
US6037354A (en) 1997-06-18 2000-03-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
TW402591B (en) * 1997-07-11 2000-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
EP1112270B1 (en) 1998-09-10 2007-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
NZ511117A (en) * 1998-11-23 2002-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Use of prucalopride for the manufacture of a medicament for the treatment of dyspepsia
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
US20030044399A1 (en) * 1998-12-23 2003-03-06 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
US20030144175A1 (en) * 1998-12-23 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
TW592709B (en) * 1999-04-29 2004-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Prucalopride oral solution
JP2003513972A (ja) 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
AU1588901A (en) 1999-11-10 2001-06-06 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2003513924A (ja) 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテア−ゼ阻害剤
SK13632002A3 (sk) * 2000-03-21 2003-02-04 Smithkline Beecham Corporation C1-6-alkyl-4-amino-azepán-3-ónové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty
US20040038965A1 (en) * 2001-10-09 2004-02-26 Marquis, Jr. Robert W. Protease inhibitors
KR100471499B1 (ko) * 2002-01-08 2005-03-09 학교법인 이화학당 크로만 유도체 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학적조성물
RU2301806C2 (ru) * 2002-01-16 2007-06-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Прукалоприд-n-оксид
US7169744B2 (en) 2002-06-06 2007-01-30 Procter & Gamble Company Organic catalyst with enhanced solubility
US7557076B2 (en) * 2002-06-06 2009-07-07 The Procter & Gamble Company Organic catalyst with enhanced enzyme compatibility
TW200409637A (en) * 2002-06-26 2004-06-16 Glaxo Group Ltd Compounds
DE10251394A1 (de) * 2002-11-05 2004-05-13 Clariant Gmbh Blaues Farbmittel mit besonders hoher Reinheit und positiver triboelektrischer Steuerwirkung
JP4631702B2 (ja) * 2003-02-14 2011-02-16 和光純薬工業株式会社 イオン交換樹脂固定化白金触媒を用いたヒドロキシルアミン化合物の製造方法
DE602004009069T2 (de) 2003-06-19 2008-06-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-(aminomethyl)-piperidinbenzamide als 5ht4-antagonisten
WO2005003124A1 (en) * 2003-06-19 2005-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5ht4-antagonists
JO2478B1 (en) * 2003-06-19 2009-01-20 جانسين فارماسوتيكا ان. في. (Aminomethyl) -biperidine benzamides as 5 HT4 antagonists
US20050113246A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-26 The Procter & Gamble Company Process of producing an organic catalyst
JP4864717B2 (ja) * 2003-11-20 2012-02-01 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼインヒビターとしての７−フェニルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン
BRPI0416206A (pt) 2003-11-20 2006-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv 2-quinolinonas e 2-quinoxalinonas substituìdas por 6-alquenila e 6-fenilalquila como inibidores de polimerase de poli(adp-ribose)
CN1890224B (zh) * 2003-12-05 2011-06-08 詹森药业有限公司 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的6-取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮
AU2005259190B2 (en) 2004-06-30 2011-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinazolinedione derivatives as PARP inhibitors
ES2563954T3 (es) * 2004-06-30 2016-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ftalazina como inhibidores de PARP
EA012416B1 (ru) * 2004-06-30 2009-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные замещенного 2-алкилхиназолинона как ингибиторы parp
AR051659A1 (es) * 2005-06-17 2007-01-31 Procter & Gamble Una composicion que comprende un catalizador organico con compatibilidada enzimatica mejorada
GB0525661D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2008223793B2 (en) 2007-03-08 2012-08-23 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP and TANK inhibitors
ES2448870T3 (es) * 2007-10-26 2014-03-17 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinolina como inhibidores de PARP
ATE513818T1 (de) * 2008-03-27 2011-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinazolinonderivate als tubulinpolymerisationshemmer
RU2490260C2 (ru) 2008-03-27 2013-08-20 Янссен Фармацевтика Нв Тетрагидрофенантридиноны и тетрагидроциклопентахинолиноны в качестве ингибиторов parp и ингибиторов полимеризации тубулина
CN102295594B (zh) * 2011-07-12 2016-01-20 上海医药工业研究院 4-n-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物及制备和应用
CN102942542B (zh) * 2012-11-20 2015-08-05 南京华威医药科技开发有限公司 2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法
CN103755689B (zh) * 2013-12-25 2016-06-29 连云港恒运医药科技有限公司 普卡必利降解杂质的制备方法
CN103664912B (zh) * 2013-12-31 2015-11-25 南京正大天晴制药有限公司 一种普卡必利的合成工艺
US11053255B2 (en) * 2015-06-22 2021-07-06 Georgetown University Synthesis of mahanine and related compounds
EP3413891B1 (en) * 2016-02-11 2024-01-03 Symed Labs Limited Processes for the preparation of highly pure prucalopride succinate
CN110938064B (zh) * 2019-11-06 2022-12-27 广东东阳光药业有限公司 N-取代哌啶酰胺衍生物及其用途
CN116082319A (zh) * 2020-06-04 2023-05-09 南京恒通医药开发有限公司 一种琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2652399A (en) * 1950-10-24 1953-09-15 Sterling Drug Inc Tertiary-aminoalkyl derivatives of coumarilic acids and their preparation
US4129655A (en) * 1976-04-26 1978-12-12 Ciba-Geigy Corporation Neuroleptic 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans
JPS5328181A (en) * 1976-08-04 1978-03-16 Ile De France Production of nove substituted 2*33alkylenebis *oxy* benzoic acid
US4186135A (en) * 1976-08-04 1980-01-29 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation
FR2360305A1 (fr) * 1976-08-04 1978-03-03 Ile De France Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy)benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation
FR2396757A2 (fr) * 1977-07-08 1979-02-02 Ile De France Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation
US4281014A (en) * 1980-06-04 1981-07-28 Fmc Corporation Stabilized compositions containing N-aminosulfenylated derivatives of carbofuran
NL183618C (nl) * 1980-10-08 1988-12-01 Stago Bv Koppelingssysteem voor in elkaars verlengde liggende kabelgoten.
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0069481A1 (en) * 1981-06-17 1983-01-12 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0068700A1 (en) * 1981-06-29 1983-01-05 Beecham Group Plc Azobicycloalkylbenzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0069482A1 (en) * 1981-06-29 1983-01-12 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
JPS59186969A (ja) * 1983-04-08 1984-10-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゾフラン−およびベンゾピランカルボキサミド誘導体
CA1297877C (en) * 1983-12-22 1992-03-24 Daniel Lednicer Benzofurancarboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
US4888353A (en) * 1986-02-28 1989-12-19 Erbamont, Inc. Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
US4722935A (en) * 1985-04-03 1988-02-02 Ciba-Geigy Corporation Pesticidal compositions
SE8503055D0 (sv) * 1985-06-19 1985-06-19 Astra Laekemedel Ab Piperonylcarboxamido derivatives
GB8519707D0 (en) * 1985-08-06 1985-09-11 Fordonal Sa Chemical compounds
FR2586018B1 (fr) * 1985-08-12 1988-03-25 Ile De France Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique
JPS6299375A (ja) * 1985-10-25 1987-05-08 Kowa Co ベンゾジオキソ−ル誘導体
GB8527052D0 (en) * 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
FR2593504B1 (fr) * 1986-01-30 1988-12-09 Ile De France Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques
JPS62234083A (ja) * 1986-02-28 1987-10-14 アーバモント　インク　ディビーエイ　アドリヤ　ラボラトリーズ 鎮吐薬または精神病治療薬として有用なカルボキサミド類
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
ZA886585B (en) * 1987-09-08 1990-05-30 Lilly Co Eli Specific 5-ht,antagonists
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4863921A (en) * 1988-04-27 1989-09-05 Rorer Pharmaceutical Corporation Dibenzofurancarboxamides and their pharmaceutical compositions and methods
TW294595B (ru) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. ЕР N 76530, кл. C 07D311/58, опублик. 1982. *
2. ЕР N 299566, кл. C 07D401/06, опублик. 1989. *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ232964A (en) 1991-07-26
IL93817A0 (en) 1990-12-23
CN1034502C (zh) 1997-04-09
NO176101C (no) 1995-02-01
US5374637A (en) 1994-12-20
ATE128132T1 (de) 1995-10-15
AU616838B2 (en) 1991-11-07
US5552553A (en) 1996-09-03
US5565582A (en) 1996-10-15
US5536733A (en) 1996-07-16
KR0163587B1 (ko) 1998-12-01
JPH02289566A (ja) 1990-11-29
HU901627D0 (en) 1990-06-28
NO176101B (no) 1994-10-24
AU5209190A (en) 1990-09-27
TNSN90032A1 (fr) 1991-03-05
ZA902188B (en) 1991-11-27
RU2108332C1 (ru) 1998-04-10
ZW3390A1 (en) 1991-10-23
HU221621B1 (hu) 2002-12-28
DK0389037T3 (da) 1995-10-16
ZM1290A1 (en) 1992-07-31
DZ1405A1 (fr) 2004-09-13
US5602129A (en) 1997-02-11
IE901040L (en) 1990-09-22
CA2012432C (en) 2000-11-14
US5521314A (en) 1996-05-28
HK131596A (en) 1996-07-26
JO1613B1 (en) 1990-07-01
NO901306L (no) 1990-09-24
CY1921A (en) 1997-03-07
IL93817A (en) 1995-03-30
HU211171A9 (en) 1995-11-28
US5554772A (en) 1996-09-10
MY106407A (en) 1995-05-30
DE69022453T2 (de) 1996-03-28
EP0389037B1 (en) 1995-09-20
US5739134A (en) 1998-04-14
GR3017992T3 (en) 1996-02-29
NO901306D0 (no) 1990-03-21
HUT58322A (en) 1992-02-28
PT93531B (pt) 1998-01-30
CN1045781A (zh) 1990-10-03
FI101624B (fi) 1998-07-31
DE69022453D1 (de) 1995-10-26
EP0389037A1 (en) 1990-09-26
US5610157A (en) 1997-03-11
MA21778A1 (fr) 1990-10-01
CA2012432A1 (en) 1990-09-22
MY131911A (en) 2007-09-28
PT93531A (pt) 1990-11-07
KR900014371A (ko) 1990-10-23
FI901421A0 (fi) 1990-03-21
ES2081340T3 (es) 1996-03-01
US5616583A (en) 1997-04-01
FI101624B1 (fi) 1998-07-31
US5616738A (en) 1997-04-01
US5576448A (en) 1996-11-19
IE67184B1 (en) 1996-03-06
JP2845341B2 (ja) 1999-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2037492C1 (ru) Способ получения производных n-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2н-бензопиран или дигидробензодиоксин)-карбоксамида, или их солей, или их стереохимически изомерной формы
JP2601566B2 (ja) Ｎ−（４−ピペリジニル）（ジヒドロベンゾフランまたはジヒドロ−２ｈ−ベンゾピラン）カルボキサミド誘導体類
US6750349B2 (en) Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3-or 4-substituted 4-(aminoethyl)-piperidine derivatives
KR0124054B1 (ko) 치환된 n-(1-알킬-3-히드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드
JP3953097B2 (ja) Ｎ−置換ピペリジニル二環式ベンゾエート誘導体
EP0880500B1 (en) Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
US5872131A (en) Phenyl-oxo-alkyl-(4-piperidinyl)benzoate derivatives
KR100388253B1 (ko) N-치환된피페리디닐바이사이클릭벤조에이트유도체
HUT77311A (hu) Fenil-oxo-alkil-(4-piperidinil)-benzoát-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
MXPA97002363A (es) Derivados biciclicos de benzoato de piperidinilon-substituidos

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060322