JP2845341B2 - Ｎ―（３―ヒドロキシ―４―ピペリジニル）（ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピランまたはジヒドロベンゾジオキシン）カルボキシアミド誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、胃腸の運動を刺激する性質を有するＮ−
（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）（ジヒドロベン
ゾフラン、ジヒドロ−2H−ベンゾピランまたはジヒドロ
ベンゾジオキシン）カルボキシアミド誘導体類、それら
のそのＮ−オキシドの形態および製剤学的に許容されう
る塩類、これらの化合物を活性成分を含有する組成物お
よび胃腸系の所望の蠕動に悩まされる混血動物を処置す
る方法に関する。

ある数の置換（３−ヒドロキシ４−ピペリジニル）ベ
ンズアミドは、欧州特許出願（EP−Ａ）0,076,530号、
欧州特許出願（EP−Ａ）2,299,566号および欧州特許出
願（EP−Ａ）0,309,043号において、胃腸系の運動の刺
激剤として記載されている。

欧州特許出願（EP−Ａ）0,307,172号、欧州特許出願
（EP−Ａ）0,124,783号、ドイツ国特許（DE）第3,702,0
05号、欧州特許出願（EP−Ａ）0,147,044号、欧州特許
出願（EP−Ａ）0,234,874号および米国特許第4,772,459
号において、アルキルアミノであるいは必要に応じてア
ルキル鎖を通して単環または二環の複素環で置換されて
いるベンゾフラン、ベンゾピランまたはベンゾオキセピ
ンのカルボキシアミドが記載されている。これらの化合
物は、抗嘔吐剤、抗精神病剤および神経弛緩剤であるこ
とが教示されている。

欧州特許出願（EP−Ａ）0,068,700号、ベルギー特許
（BE）第0,890,962号およびフランス国特許（FR）第2,3
96,757号において、窒素上で単環または二環の環で置換
されたジヒドロベンゾジオキシンカルボキシアミドは記
載されている。これらの化合物は、中枢神経系の疾患の
処置および抗嘔吐剤として有用であることが記載されて
いる。

本発明のＮ−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）
（ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロ−2H−ベンゾピラン
またはジヒドロベンゾジオキシン）カルボキシアミド誘
導体は、前記化合物と構造的におよび好適な胃腸の運動
刺激性質により薬理学的に異なる。とくに、本発明の化
合物は結腸へ予期されない運動増強作用を示す。

本発明は、式 式中、 Ａは式 −CH₂−CH₂− （ａ−１）、 −CH₂−CH₂−CH₂− （ａ−２）、 −CH₂−CH₂−CH₂−CH₂− （ａ−３）、 −CH₂−Ｏ− （ａ−４）、 −CH₂−CH₂−Ｏ− （ａ−５）、 または −CH₂−CH₂−CH₂−Ｏ− （ａ−６）、 の基であり、ここで前記基（ａ−１）〜（ａ−６）中の
１つまたは２つの水素原子はC₁−C₆アルキルにより置換
されることができ、 R¹は水素、ハロ、C₁−C₆アルキルスルホニルまたはア
ミノスルホニルであり、 R²は水素、アミノ、モノまたはジ（C₁−C₆アルキル）
アミノ、アリールC₁−C₆アルキルアミノまたはC₁−C₆ア
ルキルカルボニルアミノであり、 R³およびR⁴は各独立に水素またはC₁−C₆アルキルであ
り、 ＬはC₃−C₆シクロアルキル、C₅−C₆ シクロアルカノ
ン、アリールで置換されていてもよいC₃−C₆アルケニル
であるか、あるいはＬは式 −Alk−R⁵ （ｂ−１）、 −Alk−Ｘ−R⁶ （ｂ−２）、 −Alk−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−R⁸ （ｂ−３）、 または −Alk−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−NR¹⁰R¹¹ （ｂ−４）、 の基であり、ここで各AlkはC₁−C₆アルカンジイルであ
り、そして R⁵は水素、シアノ、C₁−C₆アルキルスルホニルアミ
ノ、C₃−C₆シクロアルキル、C₅−C₆シアノアルカノン、
アリール、ジ（アリール）メチルまたはHetであり、 R⁶は水素、C₁−C₆アルキル、C₃−C₆シクロアルキル、
C₅−C₆シクロアルカノン、アリールまたはHetであり、 ＸはＯ、Ｓ、SO₂またはNR⁷であり、前記R⁷は水素、C₁
−C₆アルキルまたはアリールであり、 R⁸は水素、C₁−C₆アルキル、C₃−C₆シクロアルキル、
アリール、アリールC₁−C₆アルキル、ジ（アリール）メ
チルまたはC₁−C₆アルキルオキシであり、 ＹはNR⁹または直接結合であり、前記R⁹は水素、C₁−C
₆アルキルまたはアリールであり、 R¹⁰およびR¹¹は各々独立に水素、C₁−C₆アルキル、C₃
−C₆シクロアルキル、アリールまたはアリールC₁−C₆ア
ルキルであるか、あるいはR¹⁰およびR¹¹はR¹⁰およびR¹¹
を有する窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピ
ペリジニル環を形成することができ、それらの両者はC₁
−C₆アルキル、アミノまたはモノまたはジ（C₁−C₆アル
キル）アミノで置換されていてもよいか、あるいはR¹⁰
およびR¹¹はR¹⁰およびR¹¹を有する窒素原子と一緒にな
ってピペラジニルまたは４−モルホリニル基を形成する
ことができ、それらの両者はC₁−C₆アルキルで置換され
ていてもよく、 各アリールは非置換フェニルであるか、あるいは１、
２または３つの置換基で置換されており、前記置換基は
各々独立にハロ、ヒドロキシ、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆
アルキルオキシ、アミノスルホニル、C₁−C₆アルキルカ
ルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノまたは
アミノカルボニルから選択され、そして 各Hetは１、２、３または４つの酸素、イオウおよび
窒素から選択される異種原子を含有する５または６員の
複素環族環であり、ただし２つ以下の酸素および／また
はイオウ原子が存在し、前記５または６員の環は酸素、
イオウおよび窒素から選択される１、２、３または４つ
の異種原子をまた含有する５または６員の炭素環または
複素環の環をもつと考えてもよく、ただし後者の環は２
つより多い酸素および／またはイオウを含有せず、そし
て二環系における異種原子の合計の数は６より小さく;H
etが単環の環系であるとき、それは４つまでの置換基で
置換されていてもよく;Het二環の環系であるとき、それ
は６つまでの置換基で置換されていてもよく；前記置換
基はハロ、シアノ、トリフルオロメチル、C₁−C₆アルキ
ル、アリールC₁−C₆アルキル、アリール、C₁−C₆アルキ
ルオキシ、C₁−C₆アルキルオキシC₁−C₆アルキル、ヒド
ロキシC₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルキルチオ、メルカプ
ト、ニトロ、アミノ、モノおよびジ（C₁−C₆アルキル）
アミノ、アリールC₁−C₆アルキルアミノ、アミノカルボ
ニル、モノおよびジ（C₁−C₆アルキル）アミノカルボニ
ル、C₁−C₆アルキルオキシカルボニル、アリールC₁−C₆
アルキルオキシカルボニル、二価の基＝Ｏおよび＝Ｓか
ら成る群より選択され；ただしR⁶がHetであるとき、Het
炭素原子上のＸに接続している、 を有する新規なベンズアミド誘導体に関する。

前に定義において使用するとき、「ハロ」は、フルオ
ロ、クロロ、ブロモおよびヨウドを一般に意味する。
「C₁−C₆アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直
鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、１−メチル
エチル、２−メチルプロピルなどを定義する；「C₃−C₆
シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルおよびシクロヘキシルを一般に意味す
る；「C₅−C₆シクロアルカン」は、一般に、シクロペン
タノンおよびシクロヘキサノンである；「C₃−C₆アルケ
ニル」は、１つの二重結合および３〜６個の炭素原子を
有する直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基、例えば、２
−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペン
テニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルな
どである；そして、C₃−C₆アルケニルは異種原子上で置
換されており、前記異種原子に接続する前記C₃−C₆アル
ケニルの炭素原子は、好ましくは、飽和されている；
「C₁−C₆アルカンジイル」は、１〜６個の炭素原子を有
する二価の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基、例え
ば、1,2−エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,4−
ブタンジイル、1,5−ペンタンジイル、1,6−ヘキサンジ
イルおよびそれらの枝分かれ異性体を定義する。

前述の塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができ
る、治療学的に活性な無毒の付加塩からなることが意味
する。後者は、便利には、塩基性を次の適当な酸で処理
することによって得ることができる：無機酸、例えば、
ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸、臭化水素酸など、強
酸、硝酸、リン酸など；または有機酸、例えば、酢酸、
プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン
酸、２−オキソプロパン酸、エタンジオン酸、ブタン
酸、（Ｚ）−２−ブタンジオン酸、（Ｅ）−２−ブタン
ジオン酸、２−ヒドロキシブタンジオン酸、2,3−ジヒ
ドロキシブタンジオン酸、２−ヒドロキシ−1,2,3−プ
ロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスル
ホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、２−ヒドロキシ安
息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸など。逆
に、塩の形態はアルカリを遊離塩基で処理することによ
って遊離塩基に転化することができる。

酸のプロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、また、
適当な有機または無機の塩基で処理することによって、
治療学的に活性な無毒の金属またはアミンに転化するこ
とができる。

用語の付加塩は、また、式（Ｉ）の化合物が形成する
ことができる、水和物および溶媒の付加の形態からな
る。このような例は、例えば、水和物、アルコラートな
どを形成することができる。

式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは、１つまたはいく
つかの窒素原子がＮ−オキシドの形態、とくにピペリジ
ン−窒素がＮ−オキシド化されるＮ−オキシドにオキシ
ド化されている。式（Ｉ）の化合物からなることを意味
する。

式（Ｉ）の化合物は、それらの構造中に少なくとも２
つの非対称炭素原子、ピペリジン核の３−または４−位
置に位置するものを有する。さらに、本発明の化合物は
シス／トランス異性体を形成することができ、よりとく
に、ピペリジン核の前記３−および４−位置における置
換基はトランスまたはシスの立体配置を有することがで
き、そしてこのようなシス／トランス異性体はまた本発
明の範囲内に入ることを意図する。

R⁵およびR⁶がHetである式（Ｉ）の化合物において、H
etは部分的にまたは完全に飽和もしくは不飽和であるこ
とができる。Hetが部分的に飽和もしくは不飽和であ
り、そしてヒドロキシ、メルカプトまたはアミノで置換
されている式（Ｉ）の化合物は、また、互変異性体の形
態で存在することができる。このような形態は、上に明
瞭に示されていないが、本発明の範囲内に入ることを意
図する。

とくに、Hetは次のとおりであることができる： ｉ）１、２、３または４つの酸素、イオウおよび窒素か
ら選択される異種原子を含有する置換されていてもよい
５または６員の複素環族環であり、ただし２つ以下の酸
素および／またはイオウ原子が存在する、または ii）１、２、３または４つの酸素、イオウおよび窒素か
ら選択される異種原子を含有する置換されていてもよい
５または６員の複素環族環であり、前記環は２つの炭素
原子または１つの炭素原子および１つの窒素原子を通し
て置換されていてもよい５または６員の環と融合してお
り、融合した環の残部中に炭素原子のみを含有する、ま
たは iii）１、２、３または４つの酸素、イオウおよび窒素
から選択される異種原子を含有する置換されていてもよ
い５または６員の複素環族環であり、前記環は２つの炭
素原子または１つの炭素原子および１つの窒素原子を通
して置換されていてもよい５または６員の環と融合して
おり、融合した環の残部中に酸素、イオウおよび窒素か
ら選択される１つまたは２つの異種原子を含有する、 ここでHetが単環の環系であるとき、それは４つまで
の置換基で置換されていてもよく;Het二環の環系である
とき、それは６つまでの置換基で置換されていてもよ
く、前記置換基は上に定義したものと同一である。

Hetのより特定のサブグループは、１つまたは２つの
イオウ原子を含有する環状のエーテルまたはチオエーテ
ルの環系であり、ただし２つの酸素および／または吸引
濾過原子が存在するとき、それらは環中に隣接しない位
置に存在する。前記環状のエーテルまたはチオエーテル
の環系は５または６員の炭素環の環を有すると考えるこ
とができる。環状のエーテルまたはチオエーテルの環系
は、また、１または２以上のC₁−C₆アルキル、C₁−C₆ア
ルキルオキシ、C₁−C₆アルキルオキシC₁−C₆アルキルま
たはヒドロキシC₁−C₆アルキル置換基で置換されること
ができる。

本発明の化合物中のHetであるR⁵によりカバーされる
典型的な環状のエーテルまたはチオエーテルは、次の式
により表すことができる： 式中、各X¹およびX²は各々独立にＯまたはＳであり;mは
１または２であり；各R¹²は水素、C₁−C₄アルキル、C₁
−C₄アルキルオキシC₁−C₄アルキルまたはヒドロキシC₁
−C₄アルキルであり、そしてR¹³は水素、ハロまたはC₁
−C₄アルキルである。

さらに特定の環状のエーテルまたはチオエーテルは、
C₁−C₄アルキルで置換されていてもよい1,3−ジオキソ
ラニル、C₁−C₄アルキルで置換されていてもよい1,3−
ジオキサニル、C₁−C₄アルキルで置換されていてもよい
テトラヒドロフラニル、C₁−C₄アルキルで置換されてい
てもよいテトラヒドロピラニル、2,3−ジヒドロ−1,4−
ベンゾジオキシニル、2,3−ジヒドロベンゾフランおよ
び3,4−ジヒドロ−１（2H）−ベンゾピラニルから成る
群より選択され、テトラヒドロフラニルは好ましい。

他のより特定のHetのサブグループは、ピリジニル、
前記ピリジニルはハロ、ヒドロキシ、シアノ、C₁−C₆ア
ルキル、トリフルオロメチル、C₁−C₆アルキルオキシ、
アミノカルボニル、モノおよびジ（C₁−C₆アルキル）ア
ミノカルボニル、アミノ、モノおよびジ（C₁−C₆アルキ
ル）アミノまたはC₁−C₆アルキルオキシカルボニルから
成る群より各々独立に選択される１つまたは２つの置換
基で置換されていてもよい；ピリミジニル、前記ピリミ
ジニルはハロ、ヒドロキシ、シアノ、C₁−C₆アルキル、
C₁−C₆アルキルオキシ、アミノおよびモノおよびジ（C₁
−C₆アルキル）アミノから成る群より各々独立に選択さ
れる１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい；
ピリダジニル、前記ピリダジニルはC₁−C₆アルキルまた
はハロで置換されていてもよい；ピラジニル、前記ピラ
ジニルはハロ、ヒドロキシ、シアノ、C₁−C₆アルキル、
C₁−C₆アルキルオキシ、アミノ、モノおよびジ（C₁−C₆
アルキル）アミノおよびC₁−C₆アルキルオキシカルボニ
ルから成る群より各々独立に選択される１つまたは２つ
の置換基で置換されていてもよい；ピロリル、前記ピロ
リルはC₁−C₆アルキルで置換されていてもよい；ピラゾ
リル、前記ピラゾリルはC₁−C₆アルキルで置換されてい
てもよい；イミダゾリル、前記イミダゾリルはC₁−C₆ア
ルキルで置換されていてもよい；トリアゾリル、前記ト
リアゾリルはC₁−C₆アルキルで置換されていてもよい；
キノリニル、前記キノリニルはハロ、ヒドロキシ、シア
ノ、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルキルオキシ、アミキ、
モノおよびジ（C₁−C₆アルキル）アミノおよびトリフル
オロメチルから成る群より各々独立に選択される２つま
での置換基で置換されていてもよい；イソキノリニル、
前記イソキノリニルはハロ、ヒドロキシ、シアノ、C₁−
C₆アルキル、C₁−C₆アルキルオキシ、アミノ、モノおよ
びジ（C₁−C₆アルキル）アミノおよびトリフルオロメチ
ルから成る群より選択される２つまでの置換基で各々独
立に置換されていてもよい；キノキサリニル、前記キノ
キサリニルはC₁−C₆アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シア
ノ、およびC₁−C₆アルキルオキシから成る群より選択さ
れる２つまでの置換基で各々独立に置換されていてもよ
い；キナゾリニル、前記キナゾリニルはC₁−C₆アルキル
で置換されていてもよい；ベンズイミダゾリル、前記ベ
ンズイミダゾリルはC₁−C₆アルキルで置換されていても
よい；インドリル、前記インドリルはC₁−C₆アルキルで
置換されていてもよい;5,6,7,8−テトラヒドロキノリニ
ル、前記5,6,7,8−テトラヒドロキノリニルはハロ、ヒ
ドロキシ、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルキルオ
キシ、アミノ、モノおよびジ（C₁−C₆アルキル）アミノ
およびトリフルオロメチルから成る群より選択される２
つまでの置換基で各々独立に置換されていてもよい;5,
6,7,8−テトラヒドロキノキサリニル、前記5,6,7,8−テ
トラヒドロキノキサリニルはC₁−C₆アルキル、ヒドロキ
シ、ハロ、シアノ、およびC₁−C₆アルキルオキシから成
る群より選択される２つまでの置換基で各々独立に置換
されていてもよい；チアゾリル、前記チアゾリルはC₁−
C₆アルキルで置換されていてもよい；オキサゾリル、前
記オキサゾリルはC₁−C₆アルキルで置換されていてもよ
い；ベンズオキサゾリル、前記ベンズオキサゾリルはC₁
−C₆アルキルで置換されていてもよい；から成る群より
選択される複素環の環系である。このサブグループの範
囲内のさらに特定の複素環の環系は、Hetが置換されて
いてもよい６員の芳香族環、例えば、C₁−C₄アルキル、
シアノ、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される
２つまでの置換基で置換されていてもよいピリジニル；
ヒドロキシ、アミノ、モノおよびジ（C₁−C₄アルキル）
アミノおよびC₁−C₄アルキルから選択される２つまでの
置換基置換されていてもよいピリミジル；シアノ、ハ
ロ、C₁−C₄アルキルオキシカルボニルおよびC₁−C₄アル
キルで置換されていてもよいピラジニル；およびハロで
置換されていてもよいピリダジニルである環系である。

Hetの他のより特定のサブグループは、１、２または
３つの窒素原子を含有する置換されていてもよい５また
は６員の環状アミドであり、前記５または６員の複素環
の環は１つまたは２つの窒素原子または１つイオウまた
は酸素原子を含有する５または６員の炭素環または複素
環の環を有すると考えることができる。Hetのこのサブ
グループは記号Het³により以後表す。

本発明の化合物中のHetであるR⁵およびR⁶によりカバ
ーされる典型的な単環のアミドは、次の式により表すこ
とができる： 式中、 X³はＯまたはＳであり、 R¹⁴は水素、C₁−C₆アルキルまたはアリールC₁−C₆ア
ルキルであり、 R¹⁵は水素、ハロ、C₁−C₆アルキルまたはアリールで
あり、 G¹はCH₂−CH₂−、−CH＝CH−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（＝
Ｏ）−CH₂−または−CH₂−CH₂−CH₂−であり、ここで１
つまたは２つの水素原子は各々独立にC₁−C₆アルキルで
置換されることができ、そして、 G²は−CH₂−CH₂−、−CH₂−（R¹⁴）−または−CH₂−C
H₂−CH₂−であり、ここで１つまたは２つの水素原子は
各独立にC₁−C₆アルキルで置換されることができる。

R⁵およびR⁶の定義によりカバーされる典型的な二環の
アミドは、次の式により表すことができる： 式中、 X⁴およびX⁵は各々独立にＯまたはＳであり、各R¹⁶は
独立に水素、C₁−C₆アルキルまたはアリールC₁−C₆アル
キルであり、 各R¹⁷は独立に水素、ハロ、C₁−C₆アルキルまたはC₁
−C₆アルキルオキシであり、そして R¹⁸は水素、ハロ、C₁−C₆アルキルまたはアリールで
あり、 ここで基（ｄ−５）、（ｄ−６）、（ｄ−７）および
（ｄ−８）は、それぞれ、AlkまたはＸに水素または基R
¹⁶およびR¹⁷のいずれかを遊離結合で置換することによ
り接続することができ、 G³は−CH＝CH−CH＝CH−、−(CH₂)₄−、−Ｓ−(CH₂)₂
−、−Ｓ−(CH₂)₃−、−Ｓ−CH＝CH−、−CH＝CH−Ｏ
−、−NH−(CH₂)₂−、−NH−(CH₂)₃−、−NH−CH＝CH
−、−NH−Ｎ＝CH−CH₂−、−NH−CH＝Ｎ−または−NH
−Ｎ＝CH−であり、 G⁴は−CH＝CH−CH＝CH−、CH＝CCl−CH＝CH−、−CCl
＝CH−CH＝CH−、−Ｎ＝CH−CH＝CH−、−CH＝Ｎ−CH＝
CH−、−CH＝CH−Ｎ＝CH−、−CH＝CH−CH＝Ｎ−、−Ｎ
＝CH−Ｎ＝CH−または−CH＝Ｎ−CH＝Ｎ−である。

このサブグループの範囲内のそれ以上の特定の複素環
の環系は、C₁−C₄アルキルで置換されていてもよい2,3
−ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベンズイミダゾル；C₁−
C₄アルキルで置換されていてもよい２−オキソ−１−イ
ミダゾリジニル；C₁−C₄アルキルで置換されていてもよ
い2,5−ジオキソ−１−イミダゾリジニル;3,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−３−イル;
1−オキソ−２（1H）−フタラジニル；C₁−C₄アルキル
で置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−５−オキソ−5
H［3,2−ａ］−ピリミジン−６−イル；およびC₁−C₄ア
ルキルで置換されていてもよい５−オキソ−5H［3,2−
ａ］−ピリミジン−６−イルから成る群より選択され
る。

本発明の範囲内の好ましい化合物は、各記号が次の意
味を有する式（Ｉ）の化合物である：R¹は水素またはハ
ロであり、R²は水素またはアミノであり、R³は水素また
はC₁−C₄アルキルであり、R⁴は水素であり、そして Ｌは式（ｂ−１）の基であり、ここでR⁵は水素、C₃−
C₆シクロアルキル、C₅−C₆シクロアルカノン、アリール
またはHetであるか、あるいは Ｌは式（ｂ−２）の基であり、ここでＸはＯ、Ｓまた
はNHであり、そしてR⁶は水素、C₁−C₄アルキル、アリー
ルまたはHetであるか、あるいは Ｌは式（ｂ−３）の基であり、ここでＹはNHまたは直
接結合であり、そしてR⁸は水素、C₁−C₄アルキル、アリ
ールまたはC₁−C₄アルキルオキシであるか、あるいは Ｌは式（ｂ−４）の基であり、ここでＹはNHまたは直
接結合でありそしてR¹⁰およびR¹¹は各々独立に水素、C₁
−C₄アルキルまたはアリールであるか、あるいはR¹⁰お
よびR¹¹は前記R¹⁰およびR¹¹を有する窒素と一緒になっ
てピロリジニルまたはピペリジニル基を形成することが
できる。

より好ましい化合物は、ピペリジン環の３および４位
置上の置換基はシス−立体配置を有する好ましい化合物
である。

とくに好ましい化合物は、R¹はハロであり、R²はアミ
ノであり、R³はC₁−C₄アルキルであり、R⁴は水素であ
り、そしてＡは式（ａ−１）または（ａ−２）の基であ
り、ここで酸素原子に隣接する炭素原子は１つまたは２
つのC₁−C₄アルキル置換基で置換されていてもよい、よ
り好ましい化合物である。

他のとくに好ましい化合物は、R¹はハロであり、R²は
アミノであり、R³はC₁−C₄アルキルであり、R⁴は水素で
あり、そしてＡは式（ａ−５）の基である、より好まし
い化合物である。

最も好ましい化合物は、シス−４−アミノ−５−クロ
ロ−2,3−ジヒドロ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［２−
（１−オキソ−２−（1H）フタラジニル）エチル］−４
−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキシアミ
ド、シス−４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−
Ｎ−［３−メトシキ−１−［（テトラヒドロ−２−フラ
ニル）メチル］−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフラ
ンカルボキシアミド、シス−４−アミノ−５−クロロ−
Ｎ−［１−［３−（３−エチル−2,3−ジヒドロ−２−
オキソ−1H−ベンズイミダゾル−１−イル）−プロピ
ル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−2,3−ジヒ
ドロ−７−ベンゾフランカルボキシアミド、シス−４−
アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−（２−シクロヘキシル
エチル）−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−2,3−
ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシアミド、シス−
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−エチル−３−メト
キシ−４−ピペリジニル）−2,3−ジヒドロ−７−ベン
ゾフランカルボキシアミド、シス−４−アミノ−５−ク
ロロ−Ｎ−［１−［２−（2,3−ジヒドロ−７−メチル
−５−オキソ−5H−チアゾロ［3,2−ａ］ピリミジン−
６−イル）エチル］−３−メトキシ−４−ピペリジニ
ル］−2,3−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシア
ミド、シス−４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ
−Ｎ−［３−メトキシ−１−［３−（１−メチルエトキ
シ）プロピル］−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフラ
ンカルボキシアミド、シス−４−アミノ−５−クロロ−
2,3−ジヒドロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチル−４
−ピペリジニル）−７−ベンゾフランカルボキシアミ
ド、シス−５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１−エチル
−３−メトキシ−４−ピペリジニル）−3,4−ジヒドロ
−2H−１−ベンゾピラン−８−カルボキシアミド、シス
−５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［３−メトキシ−１−
［２−（１−メチルエトキシ）エチル］−４−ピペリジ
ニル］−2H−１−ベンゾピラン−８−カルボキシアミ
ド、シス−５−アミノ−６−クロロ−3,4−ジヒドロ−
Ｎ−［３−メトキシ−１−［３−（１−メチルエトキ
シ）プロピル］−４−ピペリジニル］−2H−１−ベンゾ
ピラン−８−カルボキシアミド、シス−５−アミノ−６
−クロロ−3,4−ジヒドロ−Ｎ−［３−メトキシ−１−
［（テトラヒドロ−２−フラチル）メチル］−４−ピペ
リジニル］−2H−１−ベンゾピラン−８−カルボキシア
ミドまたはシス−８−アミノ−７−クロロ−Ｎ−［１−
［３−（３−エチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−1H
−ベンズイミダゾル−１−イル）−プロピル］−３−メ
トキシ−４−ピペリジニル］−2,3−ジヒドロ−1,4−ベ
ンゾジオキシン−５−カルボキシアミドから成る群より
選択される。

式（Ｉ）の化合物およびある種の出発物質および中間
体の構造の表示を簡素化するために、基 を以後記号Ｄで表す。

式（Ｉ）の化合物は、式（II）のピペリジンを式（II
I）の中間体でＮ−アルキル化することによって調製す
ることができる。

（III）と（II）との反応および引き続く反応の概要
において記載するＷは、適当な離脱基、例えば、ハロ、
好ましくはクロロ、ブロモまたはヨウド、またはスルホ
ニルオキシ基、メチルスルホニルオキシ、４−メチルベ
ンゼンスルホニルオキシなどの離脱基である。

（II）と（III）のＮ−アルキル化反応は、反応に不
活性の溶媒中で便利に実施される。この溶媒の例は次の
とおりである：水、芳香族炭化水素、例えば、ベンゼ
ン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン、クロロベンゼ
ン、メトキシベンゼンなど、アルカノール、例えば、メ
タノール、エタノール、１−ブタノールなど、ハロゲン
化炭化水素、例えば、ジクロロメタンなど、エステル、
例えば、エチルアセトン、γ−ブチロラクトンなど、ケ
トン、例えば、２−プロパノン、４−メチル−２−ペン
タノンなど、エーテル、例えば、1,4−ジオキサン、1,
1′−オキシビスエタン、テトラヒドロフランなど、極
性非プロトン性溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N
−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルホスホルトリアミド、1,3−ジメチル−3,4,5,6
−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジノン、1,3−ジメ
チル−２−イミダゾリジノン、1,1,3,3−テトラメチル
尿素、ニトロベンゼン、１−メチル−２−ピロリジノン
など、またはこのような溶媒の混合物。

適当な塩基を添加して、反応の過程の間遊離する酸を
吸収することができる。このような塩基の例は、次のと
おりである：アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭
酸塩、水素炭酸塩、カルボン酸塩、アミド、オキシド、
ヒドロキシドまたはアルコキシド、例えば、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、酸化カルシ
ウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナト
リウム、ナトリウムメトキシドなどまたは有機塩基、例
えば、アミン、例えば、N,N−ジメチル−４−ピリジン
アミン、N,N−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１−メチ
ルエチル）−２−プロパンアミン、1,4−ジアザビシク
ロ［2,2,2］オクタン、４−エチルモルホリンなど。あ
る場合において、ヨウ化物塩、例えば、アルカリ金属の
ヨウ化物、またはクラウンエーテル、例えば、1,4,7,1
0,13,16−ヘキサオキサシクロオクタデカンなどは適当
であることがある。撹拌および多少の高温は反応速度を
増加することがある。さらに、Ｎ−アルキル化は不活性
雰囲気、例えば、酸素不含アルゴンまたは窒素ガス下に
実施することは有利であろう。あるいは、Ｎ−アルキル
化は転相触媒反応の既知の条件を適用することによって
実施することができる。このような条件は、反応成分
を、適当な塩基とともに、必要に応じて前述の不活性雰
囲気下に、適当な転相触媒、例えば、トリアルキルフェ
ニルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、テト
ラアルキルホスホニウム、テトラアリールホスホニウム
ハライド、ヒドロキシド、水素硫酸塩などの触媒の存在
下に撹拌することからなる。多少の高温は反応速度の増
大に適当なことがある。

この調製および引き続く調製において、反応生成物は
反応混合物から単離することができそして、必要に応じ
て、一般にこの分野において知られている方法、例え
ば、抽出、蒸留、結晶化、粉砕およびクロマトグラフィ
ーによりさらに精製することができる。

式（Ｉ）の化合物は、また、式 のアミンを、式 のカルボン酸またはその官能性誘導体、例えば、ハライ
ド、対称混合無水物またはエステル、好ましくは活性化
エステルでアミド化することによって調製することがで
きる。前記官能性誘導体は、その場で発生することがで
きるか、あるいは必要に応じて、式（IV）のアミンとの
反応前に、単離しそしてさらに精製することができる。
官能性誘導体は、既知の方法に従い、例えば、式（Ｖ）
のカルボン酸を塩化チオニル、三塩化リンなどと反応さ
せるか、あるいは式（Ｖ）のカルボン酸をアシルハライ
ド、例えば、塩化アセチル、エチルカーボノクロリデー
トなどと反応させることによって調製することができ
る。あるいは、中間体（IV）および（Ｖ）は、アミドを
形成できる試薬、例えば、ジシクロヘキシルカーボジイ
ミド、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリミジンなどの
存在下にカップリングすることができる。

アミド化反応は、便利には、適当な反応に不活性の溶
媒中で反応成分を撹拌することによって実施することが
できる。このような溶媒の例は、次のとおりである：ハ
ロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロ
ロメタンなど、芳香族炭化水素、例えば、メチルベンゼ
ンなど、エーテル、例えば、1,1′−オキシビスエタ
ン、テトラヒドロフランなどまたは二極性非プロトン性
溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミドなど。適当な塩基、とくに第三アミ
ン、例えば、N,N−ジエチルエタンアミンの添加は適当
であることがある。反応の過程の間に遊離する水、アル
コールまたは酸は、一般にこの分野において知られてい
る方法に従い、例えば、共沸蒸留、錯塩化または塩の形
成により反応混合物から除去することができる。ある場
合において、反応混合物を冷却することが有利であるこ
とがある。さらに、反応の過程の間アミノまたはヒドロ
キシ基を保護して、望ましくない副反応を回避すること
が便利であることがある。適当な保護基は、除去容易な
基、例えば、C₁−C₆アルキルカルボニル、C₁−C₄アルキ
ルオキシカルボニル、アリールメチル、第三ブチルなど
の保護基からなる。

あるいは、式（Ｉ）の化合物は、Ｌ′＝Ｏ（VI）の適
当なケトンまたはアルデヒド（前記Ｌ′＝Ｏは式Ｌ−Ｈ
の化合物であり、ここでC₁−C₆アルカンジイルまたはC₃
−C₆シクロアルカンジイル部分中の２つのジェムの水素
原子は＝Ｏにより置換されている）を式Ｈ−Ｄ（II）で
還元的にＮ−アルキル化することによって調製すること
ができる。

前記還元的Ｎ−アルキル化反応は、便利には、反応成
分の混合物を適当な反応に不活性の溶媒中で還元するこ
とによって実施することができる。とくに、反応混合物
を撹拌および／またはＨ型して反応速度を増大すること
ができる。適当な溶媒の例は、次のとおりである：水、
C₁−C₆アルカノール、例えば、メタノール、エタノー
ル、２−プロパノールなど、エーテル、例えば、エチル
アトセン、γ−ブチロラクトンなど、エーテル、例え
ば、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,1′−オ
キシビスエタン、２−メトキシエタノールなど、ハロゲ
ン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメ
タンなど、二極性非プロトン性溶媒、例えば、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど、カル
ボン酸、例えば、酢酸、プロパン酸など、またはこのよ
うな溶媒の混合物。用語「既知の還元的Ｎ−アルキル化
方法」は、反応をシアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水
素化ナトリウム、ギ酸またはその塩、例えば、ギ酸アン
モニウムなど還元剤を使用するか、あるいは水素の雰囲
気下に、必要に応じて高温および／または高圧におい
て、適当な触媒、例えば、炭素担持パラジウム、炭素担
持白金などの存在下に実施する。反応成分および反応生
成物中のある種の望ましくないそれ以上の水素化を防止
するために、適当な触媒毒、例えば、チオフェン、キノ
リン−イオウなどを反応混合物に添加することは有利で
あることがある。ある場合において、また、アルカリ金
属塩、例えば、フッ化カリウム、アルカン酸カリウムな
どを添加することは有利であることがある。

Ｌが式（ｂ−２）の基であり、そしてR⁶がHetである
式（Ｉ）の化合物は、別法で、次のアルキル化方法の１
つに従い調製することができる。

（VII）および（IX）において、W¹およびW²は適当な
離脱基、例えば、W¹の場合においてハロ、例えば、クロ
ロまたはブロモ、C₁−C₆アルキルオキシまたはC₁−C₆ア
ルキルチオ、例えば、メトキシまたはメチルチオ、また
はW²の場合においてスルホニルオキシまたはピリジニウ
ム基である。

（VII）の（Ｉ−ｂ−２−ａ）によるおよび（VIII）
の（IX）によるアルキル化反応は、既知の方法に従い、
例えば、溶媒の不存在下にあるいは不活性有機溶媒中で
実施することができる。このような溶媒の例は、次のと
おりである：芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、メチ
ルベンゼン、ジメチルベンゼンなど、低級アルカノー
ル、例えば、メタノール、エタノール、１−ブタノール
など、ケトン、例えば、２−プロパノン、４−メチル−
２−プロパノンなど、エーテル、例えば、1,4−ジオキ
サン、1,1′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン
など、極性非プロトン性溶媒、例えば、N,N−ジメチル
ホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、ニトロベンゼン、１−メチル−２−ピロ
リジノンなどまたはこのような溶媒の２またはそれ以上
の混合物。適当な塩基を添加して、反応の過程の間遊離
する酸を吸収することができる。このような塩基の例
は、次のとおりである：アルカリ金属またはアルカリ土
類金属の炭酸塩、水素炭酸塩、カルボン酸塩、アミド、
オキシド、ヒドロキシドまたはアルコキシド、例えば、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、
酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムアミド、
水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナト
リウムなどまたは有機塩基、例えば、第三アミン、例え
ば、N,N−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１−メチルエ
チル）−２−プロパンアミン、４−エチル−モルホリン
など。

Ｌが式（ｂ−４）の基であり、（Ｉ−ｂ−４）により
表される式（Ｉ）の化合物は、また、式（Ｘ）のピペリ
ジンと式（XI）のアミンとの反応により調製することが
できる。

（XI）において、R¹⁰およびR¹¹は前述と同一の意味を有
する。

Ｌが式（ｂ−４）の基でありそしてＹがNR⁹であり、
（Ｉ−ｂ−４−ａ）により表される式（Ｉ）の化合物
は、式（XII）のアミドと式（XIII）のアミンとの反応
により調製することができる。

（XI）と（Ｘ）および（XII）と（XIII）との反応は、
適当な反応に不活性の溶媒中で便利に実施される。この
ような溶媒の例は、次のとおりである：炭化水素、例え
ば、ベンゼン、メチルベンゼン、ケトン、例えば、アセ
トン、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、
トリクロロメタン、エーテル、例えば、1,1′−オキシ
ビスエタン、テトラヒドロフランなど、極性非プロトン
性溶媒、例えば、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジ
メチルホルムアミドまたはこのような溶媒の混合物。適
当な塩基を添加して、反応の過程の間遊離する酸を吸収
することができる。このような塩基の例は、次のとおり
である：アルカリ金属の炭酸塩、水素化ナトリウムなど
または有機塩基、例えば、N,N−ジエチルエタンアミン
またはＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミド
など。多少の高温は反応速度を増大するであろう。

Ｌが式（ｂ−３）の基でありそしてＹがNR⁹であり、
（Ｉ−ｂ−３−ａ）により表される式（Ｉ）の化合物
は、また、式（XIV）のカルボン酸またはその誘導体と
式（XIII）のアミンとの反応により調製することができ
る。

（XIV）と（XIII）との反応は、一般に（Ｖ）と（IV）
との反応について前述と同一の手順に従い実施すること
ができる。

ＬがNC−CH₂−CH₂−であり、（Ｉ−ｃ）により表され
る式（Ｉ）の化合物は、また、式（II）のピペリジンを
アクリロニトリル（XV）で反応に不活性の溶媒中でアル
キル化することによって調製することができる。このよ
うな溶媒の例は、次のとおりである：芳香族炭化水素、
例えば、ベンゼン、メチルベンゼンなど、アルカノー
ル、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノー
ルなど、ケトン、例えば、２−プロパノンなど、エーテ
ル、例えば、テトラヒドロフランなど、またはこのよう
な溶媒の混合物。

式（Ｉ）の化合物は、また、官能基の転位の既知の方
法に従い互いに転化することができる。このような方法
のいくつかの例を以後引用する。

ヒドロキシ官能基を含有する式（Ｉ）の化合物は、既
知Ｏ−アルキル化方法に従い、例えば、前者を適当なア
ルキル化剤とともに、必要に応じて水素化ナトリウムと
くに、撹拌することによってＯ−アルキル化することが
できる。

保護のジオキソラン環を有する式（Ｉ）の化合物は脱
アセタール化して、対応するオキソ化合物を生成するこ
とができる。前記脱アセタール化は広く知られている方
法に従い、例えば、出発物質を酸性水性媒質中で反応さ
せることによって実施することができる。

シアノを含有する式（Ｉ）の化合物は、水素含有媒質
中で適当な触媒、例えば、炭素担持白金、ラネーニッケ
ルなどの触媒の存在下に、必要に応じて塩基、例えば、
アミン、例えば、N,N−ジエチルエタンアミンなど、ま
たはヒドロキシド、例えば、水酸化ナトリウムなどの存
在下に、出発シアノ化合物を撹拌しかつ、必要に応じて
加熱することによって、対応するアミンに転化すること
ができる。適当な溶媒は、例えば、アルカノール、例え
ば、メタノール、エタノールなど、エーテル、例えば、
テトラヒドロフランなどまたはこのような溶媒の混合物
である。

式（Ｉ）の化合物は、また、三価の窒素をＮ−オキシ
ドの形態に転化するために既知の方法に従い、対応する
Ｎ−オキシドの形態に転化することができる。前記Ｎ−
オキシド化の反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を適
当な有機または無機の過酸化物と反応させることによっ
て実施することができる。適当な無機過酸化物は、例え
ば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属
の過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウ
ム、過酸化バリウムなどからなることができる。適当な
有機過酸化物は、パーオキシ酸、例えば、ベンゼン炭素
過酸またはハロ置換ベンゼン炭素過酸、例えば、３−ク
ロロベンゼン炭素過酸など、パーオキソアルカン酸、例
えば、パーオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキシ
ド、例えば、ｔ−ブチルヒドロパーオキシドなどからな
ることができる。前記Ｎ−オキシド化は適当な溶媒、例
えば、水、低級アルカノール、例えば、メタノール、エ
タノール、ブタノールなど、炭化水素、例えば、ベンゼ
ン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど、ケトン、
例えば、２−プロパノン、２−ブタノンなど、ハロゲン
化炭化水素、ジクロロメタン、トリクロロメタンなどま
たはこのような溶媒の混合物中で実施することができ
る。反応速度を増大するために、反応混合物を加熱する
ことは適当であることがある。

前述の調製における中間体および出発物質のあるもの
は既知の化合物であるが、他のものは新規である。それ
らは前記の既知または同様に既知の化合物を調製する既
知の方法に従い調製することができる。このような中間
体を調製するいくつかの方法は、下に詳しく記載する。

式（II）の中間体は、式（XVI）の適当に置換された
ピペリジンから、次のようにして誘導することができ
る。（IV）および（Ｖ）から出発する（Ｉ）の調製につ
いて記載したアミド化方法に従い、後者を式（Ｖ）の試
薬またはその官能性誘導体と反応させ、引き続いて既知
の方法に従い、例えば、P¹の種類に依存して、酸性また
はアルカリ性の媒質中の加水分解によるか、あるいは接
触水素化により、こうして得られた中間体（XVII）中の
保護基P¹を除去する。

（XVI）と（Ｖ）との反応および引き続く反応の概要
において、P¹は水素化または加水分解により容易に除去
可能である適当な保護基を表す。好ましい保護基は、例
えば、加水分解可能な基、例えば、C₁−C₄アルキルオキ
シカルボニル、例えば、ベンジルオキシなどであること
ができる。

式（IV）の中間体は、式（XVIII）の適当に置換され
たピペリジンから、次のようにして誘導することができ
る。（II）および（III）から出発する（Ｉ）の調製に
ついて記載したアミド化方法に従い、後者を式（Ｖ）の
試薬またはその官能性誘導体と反応させ、引き続いて前
述の既知の方法に従い、こうして得られた中間体中の保
護基P¹を除去する。

一般に、出発物質として使用するピペリジン（IV）、
（XVI）および（XVIII）は、薬物開発の研究（Drug Dev
lelopment Research）８、225−232（1986）および欧州
特許（EP）76,530号（米国特許出願第403,603号に対応
する）に記載されているものに類似する方法に従い調製
することができる。

式（Ｖ）の中間体およびその官能性誘導体は、式（X
X）（式中W³は水素または適当な離脱基、例えば、ハ
ロ、例えば、クロロ、ブロモ、ヨウドなどである）の中
間体から、中間体（XX）をアルキルリチウム、例えば、
ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウムなど、アルカリ金
属、例えば、リチウム、ナトリウムなど、遷移金属、例
えば、マグネシウム、亜鉛、カドミウムなど、またはア
ミド、例えば、ナトリウムアミドなどで処理し、次いで
COまたは式L¹−Ｃ（＝Ｏ）−L¹（式中L¹は適当な離脱
基、例えば、C₁−C₆アルキルオキシ、ハロなどである）
の試薬で処理することによって調製することができる。

前記反応は、便利には、反応に不活性の溶媒中で、必
要に応じてアミン、例えば、エタンアミン、N,N−ジエ
チルエタンアミン、N,N,N′,N′−テトラメチルエチル
ジアミンなどの存在下に、実施することができる。この
ような溶媒の例は、次のとおりである：ペンタン、ヘキ
サン、シクロヘキサンなど、芳香族溶媒、例えば、ベン
ゼン、クロロベンゼンなど、エーテル、例えば、テトラ
ヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどまたはこのような
溶媒の混合物。

次いで、W³が反応性離脱基であり、そしてW³がW^3-aで
あり、そして（XX−ａ）で表される式（XX）の中間体
は、既知ハロゲン化方法に従い、必要に応じて望ましく
ない異性体を分離することによって、調製することがで
きる。

例えば、式（XXI）の中間体はジハライド、例えば、
塩素、臭素などで、必要に応じて炭素原子、例えば、ル
イス惨、例えば、塩化第二鉄、塩化アルミニウムなどの
存在下にハロゲン化することができる。中間体（XXI）
は、また、Ｎ−ハロアミド、例えば、Ｎ−クロロスクシ
ンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどでハロゲン化
することができる。ある場合において、反応は酸、例え
ば、酢酸、塩酸などの添加により触媒することができ
る。前記ハロゲン化反応は、便利には、反応に不活性の
溶媒中の実施することができる。このような溶媒の例
は、次のとおりである：水、脂肪族炭化水素、例えば、
ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンなど、芳香族溶
媒、例えば、ベンゼン、メチルベンゼンなど、ハロゲン
化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタ
ンなど、またはエーテル、例えば、1,1′−オキシビス
エタン、テトラヒドロフランなど。

R¹が水素以外であり、R¹がR^1-aでありそして（XXI−
ａ）により表される式（XXI）の中間体は、式（XXII）
の中間体のハロゲン化またはスルホニル化により表すこ
とができる。

ハロゲン化反応は、（XXI）のハロゲン化について前
述したハロゲン化方法に従い実施することができる。ス
ルホニル化反応は、中間体（XXII）を、例えば、ハロゲ
ン化スルホニル、例えば、塩化C₁−C₆アルキルスルホニ
ル、臭化C₁−C₆アルキルスルホニルなどで、必要に応じ
て触媒、例えば、ルイス酸、例えば、塩化第二鉄、臭化
第二鉄、塩化アルミニウムなどの存在下に、処理する
か、あるいはクロロ硫酸でハロスルホニル化および引き
続くアンモニアで処理することによって実施することが
できる。

Ａは−CH₂−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH₂−または−CH₂−
−CH₂−CH₂−CH₂−であり、ここで１つまたは２つの水
素原子はC₁−C₆アルキルにより置換することができ、前
記ＡはA¹であり、そして式（XXII−ａ）により表され
る、式（XXII）の出発物質は、式（XXIII）の中間体
を、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸など、または酢酸と
それらの混合物の存在下に環化することによって得るこ
とができる。

中間体（XXIII）においておよび以下の説明および反
応の概要において、R¹⁹はC₁−C₄アルキルである。

次いで、中間体（XXIII）は、中間体（XXIV）中の官
能化アルコールを脱保護することによって調製すること
ができる。

式（XXIV）において、P²は保護基、例えば、テトラヒド
ロピラニル、ｔ−ブチル、フェニルメチルなどである。
これらの保護基は、例えば、酸、例えば、塩酸、臭化水
素酸、酢酸などを使用する加水分解によるか、あるいは
水素および適当な触媒の存在下に接触水素化することに
よって容易に除去することができる。R²がアミノである
場合において、この基を上および引き続く反応の過程の
間に保護して望ましくない副反応を回避することは便利
である。適当な保護基は、例えば、C₁−C₆アルキルカル
ボニル、C₁−C₆アルキルオキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニルおよびアリールメチル基である。保護基
の除去は、一般に、例えば、C₁−C₆アルキルカルボニル
基を適当な酸または塩基で無水または水性の溶媒中でま
たは水中で脱ブロッキングするか、あるいは保護基の種
類に依存して水素および適当な触媒の存在下に接触水素
化することによって実施することができる。

式（XXIV）の中間体は、式（XXV）の中間体の還元に
より得ることができる。

式（XXV）および引き続く式において、炭素鎖の１つ
または２つの水素原子はC₁−C₆アルキル基により置換す
ることができそしてｎは０、１または２であることがで
きることを理解すべきである。式（XXV）の二重結合
は、適当な溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール
などの中で、水素および適当な触媒、例えば、炭素担持
白金、炭素担持パラジウム、ラネーニッケルなどの存在
下に、必要に応じて高温および／または高圧において、
接触水素化により還元することができる。

式（XXV）の中間体は、アルデヒド（XXVI）を適当な
イリド、例えば、リンイリド（例えば、R²⁰およびR²¹は
アリールまたはアルキルである：ウッティヒ反応）また
はホスホネートから調製したイリド（例えば、R²⁰はア
ルキルオキシでありそしてR²¹はO^-である：ホーマー−
エンモンス反応）と反応させることによって調製するこ
とができる。

前記イリドはホスホニウム塩またはホスホネートを適
当な塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチ
ルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウムなど
の塩基で、不活性雰囲気下におよび反応に不活性の溶
媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、
1,4−ジオキサンなど中で処理することによって調製す
ることができる。

式（XXVI）の中間体は、便利には、式（XXVII）のア
ルキルオキシベンゼン誘導体から、既知の方法に従い、
必要に応じて望ましくない異性体を分離して、調製する
ことができる。

例えば、式（XXVII）のアルキルオキシ誘導体は適当
な塩基、例えば、アルキルリチウム、例えば、メチルリ
チウム、ｎ−ブチルリチウムなどと反応させ、引き続く
こうして得られたメチル化アルキルオキシベンゼン誘導
体をホルムアミド、例えば、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミドなどと反応
させることによって調製することができる。前記ホルミ
ル化は、また、ビルスマイヤーハーク（塩化ホスホリル
化、ホルムアミド）またはガッターマン（シアン化亜鉛
（II）、塩酸）の条件下に酸性媒質中で実施することが
できる。

あるいは、Ａが−CH₂−CH₂−であり、ここで１つまた
は２つの水素原子はC₁−C₆アルキルにより置換すること
ができ、式（XXII−ａ−１）により表される式（XXII）
の出発中間体は、酸性媒質中でＪ・Het、Chem.、17、13
33（1980）に記載されている方法に従い、式（XXIII−
ａ−１）の中間体を環化することによって置換すること
ができる。

式（XXII−ａ−１）および式（XXIII−ａ−１）にお
いて、エチルまたはテトラヒドロフランの部分の１つま
たは２つの水素原子はC₁−C₆アルキル基により置換する
ことができることを理解すべきである。式（XXIII−ａ
−１）の所望の中間体は、式（XXVII）のアルキルオキ
シベンゼン誘導体から、後者をエチレンオキシド誘導体
を反応に不活性の溶媒、例えば、エーテル、例えば、テ
トラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなど中で塩基の存
在下に反応させることによって調製することができる。
適当な塩基は、例えば、アルキルリチウム、例えば、メ
チルリチウム、ｎ−ブチルリチウムなどである。

R²がアミノであり、そしてＡが−CH₂−CH₂−Ｏ−であ
り、１つまたは２つの水素原子がC₁−C₆アルキルにより
置換されることができ、式（XXII−ａ−５）により表さ
れる、式（XXII）の出発中間体は、式（XXVIII）のアジ
ド基を対応するアミノ基に還元することにって調製する
ことができる。

前記還元反応は、適当な還元剤、例えば、水素化リチ
ウムアルミニウムまたは1,2−エタンジチオールを使用
して反応に不活性の溶媒中で実施することができる。式
（XXII−ａ−５）および引き続く式（XXVIII）、（XXI
X）および（XXX）において、ジオキシン部分の１つまた
は２つの水素原子はC₁−C₆アルキル基により置換するこ
とができる。

上の式（XXVIII）の中間体は、２つの工程において、
式（XXX）のジヒドロベンゾジオキシンをアルキルリチ
ウム、例えば、ｎ−ブチルリチウムなどでリチウム化
し、次いでナトリウムアジドで処理することによって調
製することができる。

R²がアミノであり、そしてＡが−CH₂−CH₂−CH₂−Ｏ
−であり、１つまたは２つの水素原子がC₁−C₆アルキル
により置換されることができ、式（XXII−ａ−６）によ
り表される、式（XXII）の出発中間体は、３−ニトロカ
テコール（XXX）を1,3−ジブロモプロパン（XXXII）で
J.Med.Chem.、31、1934（1988）に記載されている方法
に従いシクロアルキル化することによって調製すること
ができる。引き続いて式（XXXIII）のニトロ基を、ニト
ロ対アミノ還元方法に従い、アニリン誘導体（XXII−ａ
−６）を調製する。

式（XXII−ａ−６）、（XXXII）および（XXXIII）に
おいて、アルキルまたはジオキセピン部分の１つまたは
２つの水素原子はC₁−C₆アルキル基により置換すること
ができる。

R¹はクロロであり、R²はアミノであり、そしてＡは−
CH₂−CH₂−Ｏ−であり、（XXI−ａ−５）により表され
る、式（XXI）の出発物質は、J.Chem.Soc.、1315（195
5）に記載されているように、式（XXXIV）の対応する誘
導体を、既知のニトロからアミノへの還元方法、例え
ば、四塩化炭素水素化に従い、適当な溶媒中で水素およ
び適当な触媒、例えば、炭素担持白金などの存在下に還
元することによって調製することができる。次いで、ニ
トロベンゾジオキシン誘導体（XXXIV）は、式（XXXV）
のアミノジニトロ誘導体のジアゾ化、脱ジアゾ化および
塩素による親核芳香族置換により調製することができ
る。

式（XXI−ａ−５）および引き続く（XXXIV）および
（XXXV）において、ジオキシン部分の１つまたは２つの
水素原子はC₁−C₆アルキルにより置換することができる
ことを理解すべきである。

式（Ｖ）の塩基性中間体は、また、塩基性または酸性
の水性媒質中で式（XXXVI）のエステル基加水分解する
ことによって調製することができる。

（XXXVI）においておよび次の説明および反応の概要
を通じて、R²²はC₁−C₄アルキル基である。

次いで、上の式（XXXVI）のエステルは、（XXII）か
らの式（XXI−ａ）の中間体の調製について前述の方法
に従い、式（XXXVII）の水素化またはスルホニル化によ
り調製することができる。

Ａが−C(CH₃)₂−CH₂−であり、式（XXXVII−ａ−１）
より表される、（XXXVII）の中間体は、酸、例えば、ギ
酸、酢酸、臭化水素など、またはこれらの酸の混合物の
存在下に、フェニルアリル中間体（XXXVIII）を環化す
ることによって調製することができる。

上のアリル中間体（XXXVIII）は、式（XXXIX）のフェ
ニルアリルのクライゼン転位により調製することができ
る。

前記反応は、反応に不活性の溶媒中で多少高温、とく
に反応混合物の還流温度において実施することができ
る。適当な溶媒の例は、次のとおりである：脂肪族また
は芳香族の炭化水素、例えば、メチルベンゼン、フェニ
ルベンゼンなど、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロ
ベンゼンなど、アルコール、例えば、シクロヘキサノー
ルなど、エーテル、例えば、1,1′−オキシビスエタ
ン、1,1′−オキシビスベンゼンなど、アミン、例え
ば、N,N−ジメチルアミンなど、二極性非プロトン性溶
媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル
−２−ピロリジノンなど。

次いで、式（XXXIX）のフェニルアリルエーテルは、
既知のＯ−アルキル化方法に従い、式（XXXX）のフェノ
ール中間体を式（XXXXI）のアルキル化試薬でＯ−アル
キル化することによって調製することができる。

式（XXXXI）において、Ｗは中間体（III）について上
に定義した通りである。Ｏ−アルキル化反応は、便利に
は、必要に応じて反応に不活性の溶媒、例えば、水、芳
香族溶媒、例えば、ベンゼンなど、C₁−C₆アルカノー
ル、例えば、エタノールなど、ケトン、例えば、２−プ
ロパノンなど、または二極性非プロトン性溶媒、例え
ば、N,N−ジメチルホルムアミドなど中で、反応成分を
混合することによって実施することができる。適当な溶
媒に適合性の塩基、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナト
リウムまたは水素化ナトリウムなどを必要に応じて添加
して、反応の過程の間に形成した吸収することができ
る。

Ａが−CH₂−CH₂−CH₂−であり、１つまたは２つの水
素原子が、C₁−C₆アルキルにより置換されることがで
き、式（XXXVI−ａ−２）により表される、式（XXXVI）
の中間体は、式（XXIV）の中間体の調製について記載し
た方法に従い、式（XXXXII）の2H−ベンゾピランを還元
することによって調製することができる。

式（XXXVI−ａ−２）、（XXXXII）および（XXXXIII）
において、ピラン部分または炭素鎖の１つまたは２つの
水素原子はC₁−C₆アルキルにより置換することができる
ことを理解すべきである。

式（XXXXII）の中間体は、式（XXXXII）の中間体を得
る環化反応に従い、式（XXXXIII）のフェニルエーテル
のクライゼン転位により調製することができる。

前記反応は、エルデルフィールド（Elderfield）、複
素環化合物（Hetrocyclic Compounds）、Vol.2、393−4
18ページに記載されている方法に類似する反応法に従い
実施することができる。好ましくは転位は反応に不活性
の溶媒中の100℃以上のの温度において実施する。適当
な溶媒の例は、次のとおりである：炭化水素、例えば、
フェニルベンゼン、ジフェニルメタン、ナフタレン、デ
カヒドロナフタレンなど、ハロゲン化炭化水素、例え
ば、クロロベンゼンなど、アルコール、例えば、シアノ
ヘキサノールど、エーテル、例えば、1,1′−オキシビ
スベンゼンなど。

ある場合において、式（XXXXIII）のフェニルエーテ
ルのクライゼン転位は、式（XXXXII）の2H−ベンゾピラ
ンの代わりに式（XXXXIV）のベンゾフランが生ずる。適
当な塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金
属の炭酸塩、水素炭酸塩、水酸化物などの存在下に、あ
るいは適当な二極性非プロトン性溶媒、例えば、アミ
ン、例えば、ピリジン、キノリン、N,N−ジエチルベン
ゼンアミンなど、二極性非プロトン性溶媒、例えば、N,
N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド
など中で、クライゼン転位反応を実施するとき、式（XX
XXIV）のベンゾフランが得られる。

R¹、R²、R³、R⁴、ＡおよびP¹が上の意味を有する、式
（II）および（XVII）の中間体は、新規であると思わ
れ、そしてそれら自体本発明の津かの特徴を表す。さら
に、R¹がクロロでありそしてR²がアミノである、式
（Ｖ）および（XXXVI）の中間体は、新規な化合物であ
ると信じられそしてさらに、本発明の追加の面を構成す
る。

式（Ｉ）の化合物および式（II）の中間体の純粋な立
体異性体は、既知の方法により調製することができる。
ジアステレオマーは物理学的方法、例えば、選択的結晶
化およびクロマトグラフィーの技術、例えば、向流分布
により分離することができ、そして対掌体はジアステレ
オマーを光学的に活性な酸または光学的に活性な誘導体
で選択的結晶化することによって互いに分離することが
できる。

シスおよびトランスのジアステレオマーのラセミ体
は、この分野において知られている方法の適用により、
光学的異性体、シス（＋）、シス（−）、トランス
（−）にさらに分割することができる。

純粋な立体異性体の形態は、また、反応が立体的に起
こるかぎり、適当な出発物質の対応する純粋な立体異性
体の形態から誘導することができる。

アルケン部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、「Ｅ」
または「Ｚ」の形態で存在することができ、前記Ｅおよ
びＺの表示はジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー（J.Org.Chem.）、35、2849−2868（1970）に記
載されている意味を有する。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの式（II）の中間体、
Ｎ−オキシドの形態、製剤学的に許容されうる塩および
可能な立体異性体の形態は、好適な胃腸運動の刺激性質
を有する。とくに、本発明の化合物は結腸への有意の運
動増強作用を示す。後者の性質は、後述する「結腸優勢
誘発収縮（coln ascendense induced contractions」試
験において得られた結果により明瞭に証明される。

胃腸系の運動への式（Ｉ）および（II）の主題化合物
の刺激作用は、例えば、薬理学および実験の治療学の雑
誌（The Journal of Pharmacology and Experimental T
herapeutics）、234、775−783（1985）および薬物開発
の研究（Drug Developments Research）、８、243−250
（1986）に記載されている種々の試験モデルにより、さ
らに実証することができる。後者の論文に記載されてい
る「ラットにおける液状食物の胃をからにすること（Ga
stric emptying of a liquid meal in rats）試験およ
び「リダミジンの投与後の意識のあるイヌにおける無カ
ロリーの食物の胃をからにすること（Gastric emptying
of a acaloric meal in conscious dog after admistr
ation of lidamidine）」試験は、代表的な数の化合物
が、また、胃をからにすることを有意に刺激することを
さらに明らかにした。

さらに、式（Ｉ）および（II）の化合物、式（II）の
中間体、Ｎ−オキシドの形態、製剤学的に許容されうる
塩および可能な立体異性体の形態は、特定の受容体結合
のプロフィルを有する。本発明の範囲内の化合物のある
群、とくに基ＡがC₁−C₆アルキルで置換されていないも
のは、モルモットの回腸へのセロトニンの高い投与量に
より誘発するとき、劣った５HT₃拮抗活性を有する。本
発明のほとんどの化合物は、セロトニン作動（serotone
rgic）５HT₁およびセロトニン５HT₂受容体との見掛けの
顕著な受容体結合親和性を示さず、そしてドーパミン発
生拮抗活性をほとんどまたはまったくもたない。

有用な胃腸増強性質にかんがみて、本発明の化合物は
投与の目的で種々の形態に配合することができる。

本発明の製剤学的組成物を調製するために、有効量の
特定の化合物を、塩基または酸付加塩の形態で、活性成
分として製薬学的に許容されうる担体と緊密に混合す
る。前記担体は、投与のために望ましい調製物の形態に
依存して、広範な種類の形態を取ることができる。これ
らの製剤学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口
的、経直腸的または非経口的投与のために、適当な単一
の投与形態である。例えば、経口的投与形態の組成物の
調製において、通常な製剤学的媒質の任意のものを使用
することができる。このような製剤学的媒質の例は、次
のとおりである：経口的液状調製物、例えば、懸濁、シ
ロップ剤、エリキシルおよび溶液の場合において、水、
グリコール、油、アルコールなど、あるいは粉末、丸
剤、カプセル剤および錠剤の場合において、固体担体、
例えば、澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤な
ど。投与の容易のため、錠剤およびカプセル剤は最も有
利な経口的投与単位形態を表し、この場合において固体
の製薬学的担体を明らかなように使用する。非経口的投
与のため、担体は、通常、少なくとも大部分において、
無菌の水からなるが、他の成分、を、例えば、溶解を促
進するために、含めることができる。例えば、注射可能
な溶液を調製することができ、ここで担体は生理的食塩
水、グルコース溶液または生理的食塩水およびグルコー
ス溶液の混合物からなる。注射可能な懸濁を、また、調
製することができる。この場合において、適当な液状担
体、懸濁剤などを使用することができる。経皮的投与に
適当な組成物において、担体は、必要に応じて、浸透増
強剤および／または適当な湿潤剤から、必要に応じて小
さい比率の任意の種類の適当な添加剤と組み合わせて、
なり、前記添加剤は皮膚に有意の悪影響を及ぼさない。
これらの組成物は、皮膚への投与を促進することができ
るおよび／または所望の組成物の調製に有用であること
ができる。これらの組成物は、種々の方法で、例えば、
経皮的パッチ、スポット−オン、軟膏として投与するこ
とができる。（１）の酸付加塩は、対応する塩基の塩基
の形態より増大した水溶性のために、水性組成物の調製
において明らかなようにより適当である。

投与の容易さおよび投与の均一性のために、投与単位
形態の前述の製剤学的組成物を配合することは、ことに
有利である。この明細書および特許請求の範囲において
使用する投与単位形態は、単一の投与として適当な物理
学的に離散した単位を意味し、各単位は要求される製薬
学的担体と関連して所望の治療学的作用を生成するよう
に計算した前以て決定した量の活性成分を含有する。こ
のような投与単位形態の例は、次のとおりである：錠剤
（刻み付けたまたは被覆した錠剤）、カプセル剤、丸
剤、粉末パケット、オブラート、注射可能な溶液または
懸濁液、茶さじ一杯、テーブルスプーン一杯など、およ
びそれらの分離した多数のもの。

胃腸系の運動を刺激する能力および、とくに結腸の運
動を増強する能力にかんがみて、本発明の化合物は、混
乱した運動、例えば、胃および／または小腸および／ま
たは大腸の蠕動の減少に悩む患者における胃および腸を
からにすることを正常にするか、あるいは改良するため
に有用である。

本発明の化合物の実用性にかんがみて、胃腸系の運動
の疾患、例えば、胃不全麻痺、鼓脹性消化不良、非潰瘍
性消化不良、偽閉塞、およびとくに障害された結腸の移
動（colonic transit）に悩む温血動物を処置する方法
が提供される。前記方法は、有効胃腸運動刺激量の式
（Ｉ）の化合物、Ｎ−オキシドの形態、製剤学的に許容
されうる塩または可能な立体異性体の形態を混血動物に
投与することからなる。本発明のいくつかの特定の化合
物は、また、上部の腸の運動および胃食道の逆流の疾患
において治療学的価値を有する。

関連する技術における熟練者は、以後表す試験結果か
ら有効な運動刺激量を容易に決定することができるであ
ろう。一般に、有効量は0.001〜10mg/kg、より好ましく
は0.01〜1mg/kg体重であろう。次の実施例によって、本
発明をさらに説明する。これらの実施例は本発明を限定
しない。特記しない限り、すべての部は重量による。

実験の部分 A.中間体の調製 実施例１ ａ）218部のトリクロロメタンおよび3.43部のN,N−ジエ
チルエタンアミン中の8.1部の４−アミノ−2,3−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−７−ベンゾフランカルボン酸の溶
液に、3.63部のエチルクロロホルメートを滴々添加し、
その間温度を10℃以下に保持した。10℃において0.5時
間撹拌した後、全体を145部のトリクロロメタン中の6.2
6部のエチル４−アミノ−３−メトキシ−１−ピペリジ
ンカルボキシレートの溶液に10℃において添加した。撹
拌を室温において0.5時間続けた。反応混合物を水、NaO
H5％および水で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、そして
蒸発した。残留物を2,2′−オキシビスプロパン中に懸
濁した。生成物を濾過し、そして乾燥し、12.3部（93.2
％）のエチルシス−４−［（４−アミノ−５−クロロ−
2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチ−７−ベンゾフラニル）カ
ルボニルアミノ］−３−メトキシ−１−ピペリジンカル
ボキシレート（中間体１）を生成した。

ｂ）12.3部の中間体１、15.9部の水酸化カリウムおよび
156部の２−プロパノールの混合物を12時間還流温度に
おいて撹拌した。反応混合物を蒸発し、そして水を残留
物に添加した。全体を再び蒸発させ、そして残留物を水
で希釈した。生成物をジクロロメタン（２×）で抽出
し、そして一緒にした抽出液を乾燥し、濾過し、そして
蒸発した。残留物はカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；CH₂Cl₂／CH₃OH(NH₃)90:10）。所望の分画の溶離
液を蒸発させ、そして残留物を2,2′−オキシビスプロ
パン中に懸濁させた。生成物を濾過し、そして乾燥する
と、7.4部（71.0％）のシス−４−アミノ−５−クロロ
−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（３−メチル−４−ピペリジニ
ル）−2,2−ジメチル−７−ベンゾフランカルボキシア
ミドが得られた；融点179.3℃（中間体５）。

同様な方法において、また、表１に列挙する中間体を
調製した。

実施例２ ａ）9.1部の５−クロロ−2,3−ジヒドロ−４−ベンゾフ
ランアミン［J.Het.Chem.、17（６）1333（1980）に記
載されている］、9.6部のＮ−ブロモスクシンイミドお
よび130.5部のベンゼンの溶液を還流温度において１時
間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を387.4部
のトリクロロメタン中に溶解した。溶液を水（２×200
部）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；C₆H₁₄／CH₂Cl₂50:50）により精製した。所望の分画
の溶離液を蒸発させると、11.8部（87.9％）の７−ブロ
モ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−４−ベンゾフランア
ミン（中間体８）が生成した。

ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの2.5モルの溶液の1
5.6部およびテトラヒドロフランの44.5部の冷却（−70
℃）および撹拌した混合物に、窒素流れ下に26.7部のテ
トラヒドロフラン中の４部の中間体８の溶液を滴々添加
した。反応混合物を約−60℃において１時間撹拌し、そ
して44.5部のテトラヒドロフラン中の二酸化炭素（氷）
の飽和懸濁中に注いだ。全体を撹拌しながら室温に加温
し、そして80部の水を添加した。水性層を塩酸で中和
し、そして形成した沈澱を濾過し、そして60℃において
真空乾燥すると、1.1部（32.2％）の４−アミノ−2,3−
ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸が生成した；融
点258.4℃（中間体９）。

同様な方法において、８−アミノ−７−クロロ−2,3
−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸
（中間体10）を調製した。

実施例３ ａ）40部のメチル４−（アセチルアミノ）−５−クロロ
−２−（２−プロピノキシ）ベンゾエートおよび172部
のフェノキシベンゼンの混合物を230℃において45分間
撹拌した。冷却後、反応混合物を石油エーテル中に注い
だ。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
CH₂Cl₂／CH₃OH97:3）により精製した。所望の分画の溶
離液を蒸発させ、そして残留物をアセトニトリルから結
晶化すると、11.9部（33.8％）のメチル５−（アセチル
アミノ）−６−クロロ−2H−ベンゾピラン−８−カルボ
キシレート（中間体11）が得られた。

ｂ）の313.部の中間体11、31部のN,N−ジエチルエタン
アミンおよび395部のメタノールの混合物を常圧および
室温において４部の炭素担持白金10％で水素化した。計
算量の水素が吸収された後、触媒を濾過し、そして濾液
を蒸発させた。残留物を水中に懸濁し、そして生成物を
ジクロロメタン（２×）で抽出した。一緒にした抽出液
を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残
留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；CH₂Cl₂
／CH₃OH97.5:2.5）により精製した。所望の分画の溶離
液を蒸発させ、そして残留物をアセトニトリルから結晶
化した。生成物を濾過し、そして乾燥すると、19.1部
（69.7％）のメチル５−（アセチルアミノ）−3,4−ジ
ヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−８−カルボキシレート
が生成した；融点175.1℃（中間体12）。

ｃ）19.1部の中間体12、10.22部のＮ−クロロスクシン
イミドおよび237部のアセトニトリルの混合物を還流温
度において１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を300
部の水中に注いだ。生成物をジクロロメタン（２×）で
抽出し、一緒にした抽出液を水で洗浄し、濾過し、そし
て蒸発させた。残留物を2,2′−オキシビスプロパン中
に懸濁させた。生成物を濾過し、そして乾燥すると、1
7.8部（81.5％）のメチル５−（アセチルアミノ）−６
−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−８
−カルボキ］レートが生成した；融点184.2℃（中間体1
3）。

ｄ）1.34部の中間体13、2.62部の水酸化カリウムおよび
20部の水を還流温度において３時間撹拌した。冷却後、
反応混合物を濃塩酸でpH4に酸性とした。沈澱を濾過
し、そして乾燥すると、0.65部（60.7％）の５−アミノ
−６−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン
−８−カルボン酸が生成した；融点225.9℃（中間体1
4）。

実施例４ ａ）470部のN,N−ジメチルホルムアミド中の104.6部の
メチル２−ヒドロキシ−４−（アセチルアミノ）ベンゾ
エートの溶液に、鉱油中の水素化ナトリウムの分散液
（50％）の24部をアルゴン雰囲気下に添加した。室温に
おいて１時間撹拌した後、47部のN,N−ジメチルホルム
アミド中の55.2部の３−クロロ−２−メチル−１−プロ
ペンの溶液を添加した。50℃において３日間撹拌した。
反応混合物を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン
中に溶解した。この溶液を水、水酸化ナトリウム10％お
よび水で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。残留物を2,2′−オキシビスプロパンから結晶化
した。生成物を濾過し、そして乾燥すると、65.8部（5
0.0％）のメチル４−（アセチルアミノ）−２−［（２
−メチル−２−プロペニル）オキシ］ベンゾエートが生
成した（中間体15）。

ｂ）72部の中間体15および226部の１−メチル−２−ピ
ロリジノンの混合物を還流温度において1.5時間撹拌し
た。冷却後、反応混合物を氷水中に注いだ。生成物をジ
クロロメタン（２×）で抽出し、そして一緒にした抽出
液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残留物を2,2′−オキシビスプロパンから結晶化した。
生成物を濾過し、そして乾燥すると、35.4部（49.8％）
のメチル４−（アセチルアミノ）−２−ヒドロキシ−３
−（２−メチル−２−プロペニル）ベンゾエートが生成
した。母液を蒸発させ、そして残留物を順次に水中に懸
濁し、そして2,2′−オキシビスプロパンから再結晶化
すると、追加の17.6部（24.8％）の４−（アセチルアミ
ノ）−２−ヒドロキシ−−３−（２−メチル−２−プロ
ペニル）ベンゾエートが生成した。合計の収量:53.0部
（74.6％）（中間体16）。

ｃ）126部の中間体16および1220部のギ酸の混合物を還
流温度において20時間撹拌した。冷却後、反応混合物を
氷水中に注ぎ、そして全体をジクロロメタン（２×）で
抽出した。一緒にした抽出液を水酸化ナトリウム10％お
よび水で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。生成物を濾過し、そして乾燥すると、105.5部（8
3.8％）のメチル４−（アセチルアミノ）−2,3−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−７−ベンゾフランカルボキシレー
トが生成した；（中間体17）。

ｄ）10.5部の中間体17、5.87部のＮ−クロロスクシンイ
ミドおよび158部のアセトニトリルの混合物を氷水中に
注いだ。生成物をジクロロメタン（２×）で抽出し、そ
して一緒にした抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。残留物を2,2′−オキシビスプロパン中に懸濁し
た。生成物を濾過し、そして乾燥すると、11.9部（99.9
％）のメチル４−（アセチルアミノ）−５−クロロ−2,
3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−ベンゾフランカルボ
キシレートが生成した（中間体18）。

ｅ）11.9部の中間体18、22.4部のpHおよび200部の水の
混合物を還流温度において３時間撹拌した。冷却後、反
応混合物をpH4〜５に酸性化した。沈澱を濾過し、そし
て乾燥すると、8.1部（83.8％）の４−アミノ−５−ク
ロロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−ベンゾフラ
ンカルボン酸が生成した（中間体19）。

B.最終化合物の調製 実施例５ 3.9部の中間体２、2.54部の炭酸ナトリウム、ヨウ化
カリウムの１つの結晶および144部の４−メチル−２−
ペンタノンの混合物を還流温度において水分離器を使用
して１時間撹拌した。3.2部の１−（２−クロロエチ
ル）−３−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダ
ゾル−２−オンの添加後、還流温度において一夜撹拌し
た。反応混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル；CH₂Cl₂／CH₃OH96:4）により精製し
た。所望の分画の溶離液を蒸発させ、そして残留物を2,
2′−オキシビスプロパンから結晶化した。生成物を70
℃において真空乾燥すると、2.30部（37.3％）のシス−
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［２−（３−エチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベンズイミダゾ
ル−１−イル）エチル］−３−メトキシ−４−ピペリジ
ニル］−2,3−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシ
アミドが生成した；融点173.7℃（化合物１）。

実施例６ 4.2部の３−（２−ブロモエチル）−２−メチル−4H
−キナゾリン−４−オン一臭化水素酸塩、3.3部の中間
体２、4.24部の炭酸ナトリウム、160部の４−メチル−
２−ペンタノンおよびヨウ化カリウムの数個の結晶の混
合物を還流温度において20時間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、そして残留物をトリクロロメタンおよび水の間で分
配した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル；CHCl₃／CH₃OH97:3;HPLC;シリカゲル；C₆H₅−CH
₃/i−C₃H₇OH80:20）により精製した。所望の分画の溶離
液を蒸発させ、そして残留物をアセトニトリルから結晶
化した。生成物を濾過し、そして60℃において真空乾燥
すると、2.10部（60.5％）のシス−４−アミノ−５−ク
ロロ−2,3−ジヒドロ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［２
−（２−メチル−４−オキソ−３（4H）キナゾリニル）
エチル］−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカル
ボキシアミドが生成した；融点274.9℃（化合物30）。

実施例７ 4.07部の中間体７、3.82部の炭酸ナトリウムおよび20
0部の４−メチル−２−ペンタノンの混合物を１時間撹
拌および還流（水分離器を使用する）させた。2.7部の
６−クロロ−２−（３−クロロプロピル）−2H−１−ピ
リダジン３−オンを添加し、そして還流温度において一
夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物をジ
クロロメタン中に取った。この溶液を水で洗浄し、乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル；CH₂Cl₂／CH₃OH(NH₃)95:5）
により精製した。所望の分画の溶離液を蒸発させ、そし
て残留物を2,2′−オキシビスプロパン中で固化した。
生成物を濾過し、そして乾燥すると、3.9部（63.7％）
のシス−５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［１−［３−
（３−クロロ−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−１−ピリ
ダジニル）プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニ
ル］−3,4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−８−カ
ルボキシアミドが生成した；融点149.5℃（化合物13
6）。

実施例８ 3.4部の中間体７、3.16部のテトラヒドロ−２−フラ
ンメタノールメタンスルホネート（エステル）、４−メ
チル−２−ペンタノンおよび1.58部の炭酸ナトリウムの
混合物を30時間撹拌および還流（水分離器を使用する）
させた。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を水で希
釈した。生成物をジクロロメタン（２×）で抽出し、そ
して一緒にした抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル；CH₂Cl₂／CH₃OH95:5）により精製した。
生成物を濾過し、そして乾燥すると、2.44部（57.6％）
のシス−５−アミノ−６−クロロ−3,4−ジヒドロ−Ｎ
−［３−メトキシ−１−［（テトラヒドロ−２−フラニ
ル）メチル］−2H−１−ベンゾピラン−８−カルボキシ
アミドが生成した；融点℃158.1（化合物76）。

実施例９ 3.53部の中間体５、2.1部の１−（３−クロロプロピ
ル）３−エチル−２−イミダゾリジノン、94部のN,N−
ジメチルアセトアミドおよび1.58部の炭酸ナトリウムの
混合物を70℃において20時間撹拌した。反応混合物を蒸
発させ、そして残留物を水で希釈した。生成物をジクロ
ロメタン（２×）で抽出し、そして一緒にした抽出液を
水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；CH₂Cl₂／
CH₃OH(NH₃)96:4）により精製した。所望の分画の溶離液
を蒸発させ、そして残留物を２−プロパノール中のエタ
ンジオエート塩に転化した。生成物を濾過し、そして乾
燥すると、4.18部（70.0％）のシス−４−アミノ−５−
クロロ−Ｎ−［１−［３−（３−エチル−２−オキソ−
１−イミダゾリジニル）プロピル］−３−メトキシ−４
−ピペリジニル］−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７
−ベンゾフランカルボキシアミドエタンジオエート（1:
1）が生成した；融点208.0℃（化合物121）。

実施例10 2.6部の２−ヨウドメチル−1,3−ジオキソラン、3.3
部の中間体２、2.12部の炭酸ナトリウムおよび47部のN,
N−ジメチルホルムアミドの混合物を70℃において３日
間撹拌した。冷却後、反応混合物を蒸発させた。残留物
をジクロロメタンと水との間に分配した。有機層を分離
し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；CH₂C
l₂／CH₃OH95:5）により精製した。所望の分画の溶離液
を蒸発させ、そして残留物をアセトニトリル（これに数
滴の水を添加した）から結晶化させた。生成物を０℃に
おいて濾過し、そして40℃において真空乾燥すると、2.
3部（55.8％）のシス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
［１−（1,3−ジオキソラン−２−イルメチル）−３−
メトキシ−４−ピペリジニル］−2,3−ジヒドロ−７−
ベンゾフランカルボキシアミドが生成した；融点149.1
℃（化合物83）。

実施例11 2.78部の１−（３−クロロプロピル）−２−メチル−
1H−ベンズイミダゾール、3.3部の中間体２、2.04部の
N,N−ジエチルエタンアミンおよび94部のN,N−ジメチル
ホルムアミドの混合物を70℃において20時間撹拌した。
反応混合物を蒸発させ、そして残留物に水を添加した。
生成物をジクロロメタン（２×）で抽出し、そして一緒
にした抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸
発させた。残留物をアセトニトリル（これに数滴の水を
添加した）から結晶化させると、2.30部（44.6％）のシ
ス−４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−Ｎ−
［３−メトキシ−１−［３−（２−メチル−1H−ベンズ
イミダゾル−１−イル）−プロピル］−４−ピペリジニ
ル］−７−ベンゾフランカルボキシアミド一水和物が生
成した；融点151.5℃（化合物27）。

実施例12 3.3部の中間体２、4.4部のＮ−（２−オキソエチル）
−Ｎ−フェニルカルバメート、２部のメタノール４％中
のチオフェンの溶液および198部のメタノールの混合物
を常圧および50℃において２部の炭素担持白金触媒５％
の存在下に水素化した。計算量の水素が吸収された後、
触媒を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物を水で
希釈し、そして生成物をジクロロメタン（２×）で抽出
した。一緒にした抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；CH₂Cl₂／CH₃OH95:5）により精製した。所望の分画
の溶離液を蒸発させ、そして残留物を2,2′−オキシビ
スプロパン中に懸濁させた。生成物を濾過し、そして乾
燥すると、3.08部（58.6％）のエチルシスＮ−［２−
［４−［［（４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ
−７−ベンゾフラニル）カルボニル］アミノ］−３−メ
トキシ−１−ピペリジニル］エチル］−Ｎ−フェニルカ
ルバメートヘミハイドレートが生成した；融点116.4℃
（化合物57）。

実施例13 3.4部の中間体７、２部のテトラヒドロフラン、２部
のメタノール４中のチオフェンの溶液および119部のメ
タノールの撹拌した混合物に、11mlのテトラヒドロフラ
ン10％中のアセトアルデヒド溶液および8.9部ののテト
ラヒドロフランの混合物を、水素化の間に、滴々添加し
た。水素化の完結後、触媒を濾過し、そして濾液を蒸発
させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、そしてこ
の溶液を水（２×）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。残留物をアセトニトリルから再結晶化し
た。生成物を濾過し、そして乾燥すると、2.66部（72.3
％）のシス−５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１−エチ
ル−３−メトキシ−４−ピペリジニル）−3,4−ジヒド
ロ−2H−１−ベンゾピラン−８−カルボキシアミドが生
成した；融点153.8℃（化合物81）。

実施例14 ３部の１−ヘキサナール、3.7部のの中間体３、１部
の２−メトキシエタノールの混合物を、常圧および50℃
において２部の炭素担持白金触媒５％の存在下に水素化
した。計算量の水素が吸収された後、触媒を濾過し、そ
して濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル；CH₂Cl₂／CH₃OH(NH₃)98:2）により精
製した。所望の分画の溶離液を蒸発させ、そして残留物
を2,2′−オキシビスプロパン結晶化させた。生成物を7
0℃において真空乾燥すると、3.20部（68.5％）のシス
−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−ヘキシル−３−
メトキシ−４−ピペリジニル）−2,3−ジヒドロ−７−
ベンゾフランカルボキシアミドが生成した；融点130.4
℃（化合物８）。

実施例15 4.5部の（1,1−ジメチルエチル）（２−オキソエチ
ル）メチルカルバメート、5.5部の中間体２、１部のメ
タノール％中のチオフェンの溶液、198部のメタノール
および２部の酢酸カリウムの混合物を常圧および室温に
おいて２部の炭素担持白金の触媒10％の存在下に水素化
した。計算量の水素が吸収された後、触媒を濾過し、そ
して濾液を蒸発させた。残留物をトリクロロメタンと水
との間に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を2,2′−オキ
シビスプロパン（これに数滴の水が添加されている）中
で固化した。生成物を０℃において濾過し、そして40℃
において真空乾燥すると、6.3部（76.7％）の（1,1−ジ
メチルエチル）シス−［２−［４−［（４−アミノ−５
−クロロ−2,3−ジヒドロ−７−ベンゾフラニル）カル
ボニルアミノ］−３−メトキシ−１−ピペリジニル］エ
チル］メチルカルバメートが生成した（化合物41）。

実施例16 195部の２−プロパノール中の17.4部のの中間体２の
還流した溶液に、4.03部の２−プロパンニトリルを添加
した。還流温度において18時間撹拌した。反応混合物を
蒸発させ、そして残留物を２−プロパノールから結晶化
した。生成物を濾過し、そして60℃において真空乾燥す
ると、14.8部（73.7％）のシス−４−アミノ−５−クロ
ロ−Ｎ−［１−（２−シアノエチル）−３−メトキシ−
４−ピペリジニル］−2,3−ジヒドロ−７−ベンゾフラ
ンカルボキシアミドが生成した；融点190.7℃（化合物9
7）。

実施例17 178部のテトラヒドロフランおよび158部のメタノール
中の15.7部のシス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１
−（２−シアノエチル）−３−メトキシ−４−ピペリジ
ニル］−2,3−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシ
アミドの溶液を、常圧および室温において６部のラネー
ニッケルの存在下に水素化した。計算量の水素が吸収さ
れた後、触媒を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；CH₂Cl₂／
CH₃OH(NH₃)937）により精製した。所望の分画の溶離液
を蒸発させ、そして残留物をアセトニトリル（これに数
滴の水を添加した）から結晶化させた。生成物を０℃に
おいて濾過し、そして40℃において真空乾燥すると、8.
5部（53.6％）のシス−４−アミノ−Ｎ−［１−（２−
アミノエチル）−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−
５−クロロ−2,3−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボ
キシアミドが生成した（化合物35）。

実施例18 104.3部のトリクロロメタン中の3.8部のシス−４−ア
ミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−Ｎ−［３−メトキ
シ−１−［２−（メチルアミノ）エチル］−４−ピペリ
ジニル］−７−ベンゾフランカルボキシアミド一水和物
の冷却した（氷浴）混合物に、1.3部の１−ピロリジン
カルボニルクロライドを添加した。０℃において15分間
撹拌した後、温度を10℃以下に保持しながら、1.31部の
N,N−ジエチルエタンアミンを滴々添加した。室温にお
いて20時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をアセトニトリ
ル（これに数滴の水を添加した）から結晶化させた。生
成物を０℃において濾過し、そして40℃において真空乾
燥すると、3.3部（73.6％）のシス−４−アミノ−５−
クロロ−2,3−ジヒドロ−Ｎ−［３−メトキシ−１−
［２−［メチル（１−ピロリジニルカルボニルアミノ）
エチル］−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカル
ボキシアミド一水和物が生成した；融点112.0℃（化合
物43）。

実施例19 1.4部の２−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、
3.2部のシス−４−アミノ−Ｎ−［１−（４−アミノブ
チル）−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−５−クロ
ロ−2,3−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシアミ
ド、65.8部のN,N−ジメチルホルムアミドおよび1.3部の
炭酸ナトリウムの混合物を70℃において20時間撹拌し
た。溶媒を蒸発させ、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；CH₂Cl₂／CH₃OH(NH₃)98:2）により精製した。所望の
分画の溶離液を蒸発させ、そして残留物を2,2′−オキ
シビスプロパン結晶化させた。生成物を60℃において真
空乾燥すると、1.44部（35.4％）のシス−４−アミノ−
５−クロロ−Ｎ−［１−［４−（３−シアノ−２−ピリ
ジニル）アミノ］ブチル］−３−メトキシ−４−ピペリ
ジニル］−2,3−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキ
シアミドヘミハイドレートが生成した；融点129.7℃
（化合物６）。

実施例20 1.18部の２−クロロ−４（3H）−キナゾリノン、2.40
部の化合物35および最小量のN,N−ジメチルホルムアミ
ドの混合物を120℃において３時間撹拌した。冷却後、
反応混合物をトリクロロメタンとメタノールとの間に分
配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。残留物ををカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；CH₂Cl₂／CH₃OH90:10）により精製した。所望の分
画の溶離液を蒸発させ、そして残留物をアセトニトリル
（これに多少の水を添加した）から結晶化させた。生成
物を０℃において濾過し、そして乾燥すると、0.95部
（37.5％）のシス−４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジ
ヒドロ−Ｎ−［１−［（2,3−ジヒドロ−４−オキソ−
２−キナゾリニル）アミノ］エチル］−３−メトキシ−
４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキシアミ
ドセスキハイドレートが生成した；融点191.8℃（化合
物88）。

実施例21 シス−４−アミノ−Ｎ−［１−（２−アミノエチル）
−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−５−クロロ−2,
3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−ベンゾフランカルボ
キシアミド二塩酸塩、1.54部の２−クロロ−３−メチル
ピリダジンおよび1.68部のカルシウムオキシドの混合物
を120℃において20時間撹拌した。冷却後、反応混合物
を水で希釈し、そして生成物をジクロロメタン（３×）
で抽出した。一緒にした抽出液を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル；CH₂Cl₂／CH₃OH(NH₃)95:5）により精製した。
所望の分画の溶離液を蒸発させ、そして残留物を２−プ
ロパノール中でエタンジオエート塩に転化した。生成物
を濾過し、そして乾燥すると、1.38部（23.1％）のシス
−４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−Ｎ−［３
−メトキシ−１−［２−［（３−メチル−２−ピラジニ
ル）アミノ］エチル］−４−ピペリジニル］−2,2−ジ
メチル−７−ベンゾフランカルボキシアミドエタンジオ
エート（1:1）一水和物が生成した；融点117.1℃（化合
物130）。

実施例22 ５部のcis−シス−５−アミノ−Ｎ−［１−（３−ア
ミノプロピル）−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−
６−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−
８−カルボキシアミド、3.2部の２−メチルチオ４−ピ
リミジノールおよび79部のアセトニトリルの混合物を還
流温度において週末にかけて撹拌した。反応混合物を蒸
発させ、そして残留物をジクロロメタンとアンモニア
（水性）との間で分配した。水性層を分離し、そしてを
ジクロロメタン（２×）で再抽出した。一緒にしたジク
ロロメタン層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残
留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；CH₂Cl₂
／CH₃OH(NH₃)95:5）により精製した。２つの所望の分画
の溶離液を蒸発させ、そして残留物を別々にアセトニト
リルから結晶化した。生成物を濾過し、そして70℃にお
いて真空乾燥すると、第１分画の22.2部（35.2％）のシ
ス−５−アミノ−６−クロロ−3,4−ジヒドロ−Ｎ−
［１−［３−［（４−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）
アミノ］プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニ
ル］−2H−１−ベンゾピラン−８−カルボキシアミドヘ
ミハイドレート；融点142.6℃および第２分画の1.00部
（15.9％）のシス−５−アミノ−６−クロロ−3,4−ジ
ヒドロ−Ｎ−［１−［３−［（４−ヒドロキシ−２−ピ
リミジニル）アミノ］プロピル］−３−メトキシ−４−
ピペリジニル］−2H−１−ベンゾピラン−８−カルボキ
シアミドヘミハイドレート；融点143.5℃が生じた。合
計の収率:3.22部の生成物（化合物128）。

実施例23 5.4部のシス−４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒド
ロ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［３−（２−メチル−1,
3−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−４−ピペリ
ジニル］−2,2−ジメチル−７−ベンゾフランカルボキ
シアミドおよび85mlの水性硫酸溶液１％の混合物を還流
温度において２時間撹拌した。冷却後、反応混合物をア
ンモニアで塩基性にし、そしてジクロロメタン（２×）
で抽出した。一緒にした抽出液を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル；CH₂Cl₂／CH₃OH95:5）により精製した。所望
の分画び溶離液を蒸発させ、そして残留物を2,2′−オ
キシビスプロパン中に懸濁させた。生成物を濾過し、そ
して乾燥すると、2.4部（51.6％）のシス−４−アミノ
−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−Ｎ−［３−メトキシ−
１−（４−オキソペンチル）−４−ピペリジニル］−2,
2−ジメチル−７−ベンゾフランカルボキシアミドヘミ
ハイドレートが生成した；融点137.7℃（化合物112）。

実施例24 6.3部の化合物41、23.4部の塩酸で飽和した２−プロ
パノールおよび198部のメタノールの混合物を、還流温
度においてにおいて15分間撹拌した。冷却後、反応混合
物を蒸発させた。残留物を水中に取り、そして全体をア
ンモニアで塩基性とした。生成物をトリクロロメタンで
抽出し、抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残留物ををアセトニトリル（これに数滴の水を添加し
た）から結晶化させた。生成物を０℃において濾過し、
そして40℃において真空乾燥すると、3.8部（72.9％）
のシス−４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−Ｎ
−［３−メトキシ−１−［２−（メチルアミノ）エチ
ル］−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキ
シアミドモノハイドレートが生成した（化合物42）。

表２中に列挙する化合物を、前の実施例５〜24のいず
れかに記載する手順に類似する手順に従い調製した。

実施例25 表３中に列挙する化合物を、前の実施例のいずれかに
記載する手順に類似する手順に従い調製した。

C.製剤学的実施例 本発明の化合物の化合物の有用な胃腸運動刺激性質お
よびとくに結腸の収縮を増強するそれらの能力を、次の
試験において実証する。

実施例26 結腸上行の誘発された収縮 実験は、薬理学および実験の治療学の雑誌（The Jour
nal of Pharmacology and Experimental Therapeutic
s）、234、776−783（1985）に記載されている手順に類
似する手順に従い実施した。長さ4.5cmの結腸のセグメ
ントを、100mlのデ・ジャロン（De Jalon）溶液［KCl
5.6ミリモル；CaCl₂・2H₂O 0.54ミリモル；NaHCO₃ 5.9
ミリモル;NaCl 154.1ミリモル；グルコース 2.8ミリモ
ル］中で2gの予備荷重で37.5℃において垂直に懸垂し、
そして95％のO₂および５％のCO₂の混合物の気体を通じ
た。収縮をHP 7 DCDT−1000、JSID（Displacement Tran
sducer Control Unit）で等張的に測定した。

約20分の安定化期間後、3.4×10^-6モルのメタコリン
を15分の間隔で与えた。再現性ある収縮が得られたと
き、試験化合物を浴の溶液に投与した。化合物の作用を
10分間追跡し、そして3.4×10^-6モルのメタコリンによ
り誘発された最大の収縮に関して表した。代表的な数の
式（Ｉ）の化合物の作用（％）を下表４に記載する。

D.組成物の実施例 実施例27:経口的滴 500部の活性成分を、0.5lの２−ヒドロキシプロパン
酸および1.5lのポリエチレングリコール中に60〜80℃に
おいて溶解した。30〜40℃に冷却後、35lのポリエチレ
ングリコールを添加し、そしてこの混合物をよく撹拌し
た。次いで、2.5lの精製した水中で1750部のナトリウム
サッカリンの溶液を添加し、そして撹拌しながら2.5lの
ココア香料および適量のポリエチレングリコールを50l
の体積に添加して、10mg/mlの活性成分を含有する経口
的滴溶液を形成した。

実施例28:経口的溶液 ９部のメチル４−ヒドロキシベンゾエートおよび１部
のプロピル４−ヒドロキシベンゾエートを、4lの沸騰す
る精製した水中に溶解した。3lのこの溶液中にまず10部
の2,3−ジヒドロキシブタンジオン酸を溶解し、次いで2
0部の活性成分を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の
残部と一緒にし、そして12lの1,2,3−プロパントリオー
ルおよび3lのソルビトールの70％の溶液をそれに添加し
た。40部のナトリウムサッカリンを0.5lの水中に溶解
し、そして2mlのラスプベリーおよび2mlのグースベリー
のエッエンスを添加した。後者の溶液を前者と一緒に
し、適量の水を添加して体積を20lにして、茶さじ１杯
（5ml）当たり5mgの活性成分を含有する経口的溶液を形
成した。生ずる溶液を適当な容器に充填した。

実施例29:カプセル剤 20部の活性成分、６部のラウリル硫酸ナトリウム、56
部のラクトース、0.8部のコロイド状二酸化ケイ素およ
び1.2部のステアリン酸マグネシウムを一緒に激しく撹
拌した。生ずる混合物を引き続いて1000個の適当な硬化
したゼラチンカプセル中に充填し、カプセル剤の各々は
20mgの活性成分からなっていた。

実施例30:フィルム被覆した錠剤 錠剤コアの調製 100部の活性成分、570部のラクトースおよび200部の
澱粉の混合物をよく混合し、次いで約200mlの水中の５
部ののドデシル硫酸ナトリウムおよび10部のポリビニル
ピロリドン（Kollidon−K90 ）の溶液で湿潤化した。
湿った粉末の混合物を篩がけし、乾燥し、そして再び篩
がけした。次いで、100部の微結晶質セルロース（Avice
l ）および15部の水素化植物性油（Sterotex ）を添
加した。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮して、各
々が10mgの活性成分を含有する10,000個の錠剤を形成し
た。

被覆 75mlの変性したエタノール中の10部のメチルセルロー
ス（Methocel60HG ）の溶液に、150mlのジクロロメタ
ン中の５部のエチルセルロース（Ethocel22cps ）の溶
液を添加した。次いで、75mlのジクロロメタンおよび2.
5mlの1,2,3−プロパントリオールを添加した。10部のポ
リエチレングリコールを溶融し、そして75mlのジクロロ
メタン中に溶解した。後者を前者に添加し、次いで2.5
部のマグネシウムオクタデカノエート、５部のポリビニ
ルピロリドンおよび30mlの濃縮した色懸濁液（Opaspray
K−１−2109 ）を添加し、そして全体を水素化した。
錠剤のコアをこうして得られた混合物で被覆装置で被覆
した。

実施例31:注射可能な溶液 1.8部のメチル４−ヒドロキシベンゾエートおよび0.2
部のプロピル４−ヒドロキシベンゾエートを、約0.5lの
注射用の沸騰している水中に溶解した。約50℃に冷却
後、撹拌しながら４部の乳酸、0.05部のポリプロピレン
グリコールおよび４部の活性成分を添加した。この溶液
を室温に冷却し、そして適量の注射用の水を補充して１
にして、4mg/mlの活性成分を含有する溶液を形成し
た。この溶液を濾過により滅菌し（米国薬局方XVIIp.81
1）そして無菌の容器中に充填した。

実施例32:座薬 ３部の活性成分を25mlの界面活性剤（SPAN ）中の３
部の2,3−ジヒドロキシブタンジオン酸の溶液中に溶解
した。後者の混合物を前者の溶液とよく混合した。こう
して得られた混合物を型中に37〜38℃の温度において注
入して、各々が30mg/mlの活性成分を含有する100個の座
薬を形成した。

実施例33:注射溶液 60部の活性成分および12部のベンジルアルコールをよ
く混合し、そして適量のゴマ油を添加して１にして、
60mg/mlの活性成分からなる溶液を形成した。この溶液
を滅菌し、そして無菌の容器中に充填した。

本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。

１、式 式中、 Ａは式 −CH₂−CH₂− （ａ−１）、 −CH₂−CH₂−CH₂− （ａ−２）、 −CH₂−CH₂−CH₂−CH₂− （ａ−３）、 −CH₂−Ｏ− （ａ−４）、 −CH₂−CH₂−Ｏ− （ａ−５）、 または −CH₂−CH₂−CH₂−Ｏ− （ａ−６）、 の基であり、ここで前記基（ａ−１）〜（ａ−６）中の
１つまたは２つの水素原子はC₁−C₆アルキルにより置換
されることができ、 R¹は水素、ハロ、C₁−C₆アルキルスルホニルまたはア
ミノスルホニルであり、 R²は水素、アミノ、モノまたはジ（C₁−C₆アルキル）
アミノ、アリールC₁−C₆アルキルアミノまたはC₁−C₆ア
ルキルカルボニルアミノであり、 R³およびR⁴は各独立に水素またはC₁−C₆アルキルであ
り、 ＬはC₃−C₆シクロアルキル、C₅−C₆シクロアルカノ
ン、アリールで置換されていてもよいC₃−C₆アルケニル
であるか、あるいはＬは式 −Alk−R⁵ （ｂ−１）、 −Alk−Ｘ−R⁶ （ｂ−２）、 −Alk−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−R⁸ （ｂ−３）、 または −Alk−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−NR¹⁰R¹¹ （ｂ−４）、 の基であり、ここで各AlkはC₁−C₆アルカンジイルであ
り、そして R⁵は水素、シアノ、C₁−C₆アルキルスルホニルアミ
ノ、C₃−C₆シクロアルキル、C₅−C₆シアノアルカノン、
アリール、ジ（アリール）メチルまたはHetであり、 R⁶は水素、C₁−C₆アルキル、C₃−C₆シクロアルキル、
C₅−C₆シクロアルカノン、アリールまたはHetであり、 ＸはＯ、Ｓ、SO₂またはNR⁷であり、前記R⁷は水素、C₁
−C₆アルキルまたはアリールであり、 R⁸は水素、C₁−C₆アルキル、C₃−C₆シクロアルキル、
アリール、アリールC₁−C₆アルキル、ジ（アリール）メ
チルまたはC₁−C₆アルキルオキシであり、 ＹはNR⁹または直接結合であり、前記R⁹は水素、C₁−C
₆アルキルまたはアリールであり、 R¹⁰およびR¹¹は各々独立に水素、C₁−C₆アルキル、C₃
−C₆シクロアルキル、アリールまたはアリールC₁−C₆ア
ルキルであるか、あるいはR¹⁰およびR¹¹はR¹⁰およびR¹¹
を有する窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピ
ペリジニル環を形成することができ、それらの両者はC₁
−C₆アルキル、アミノまたはモノまたはジ（C₁−C₆アル
キル）アミノで置換されていてもよいか、あるいはR¹⁰
およびR¹¹はR¹⁰およびR¹¹を有する窒素原子と一緒にな
ってピペラジニルまたは４−モルホリニル基を形成する
ことができ、それらの両者はC₁−C₆アルキルで置換され
ていてもよく、 各アリールは非置換フェニルであるか、あるいは１、
２または３つの置換基で置換されており、前記置換基は
各々独立にハロ、ヒドロキシ、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆
アルキルオキシ、アミノスルホニル、C₁−C₆アルキルカ
ルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノまたは
アミノカルボニルから選択され、そして 各Hetは１、２、３または４つの酸素、イオウおよび
窒素から選択される異種原子を含有する５または６員の
複素環族環であり、ただし２つ以下の酸素および／また
はイオウ原子が存在し、前記５または６員の環は酸素、
イオウおよび窒素から選択される１、２、３または４つ
の異種原子をまた含有する５または６員の炭素環または
複素環の環をもつと考えてもよく、ただし後者の環は２
つより多い酸素および／またはイオウを含有せず、そし
て二環系における異種原子の合計の数は６より小さく;H
etが単環の環系であるとき、それは４つまでの置換基で
置換されていてもよく;Het二環の環系であるとき、それ
は６つまでの置換基で置換されていてもよく；前記置換
基はハロ、シアノ、トリフルオロメチル、C₁−C₆アルキ
ル、アリールC₁−C₆アルキル、アリール、C₁−C₆アルキ
ルオキシ、C₁−C₆アルキルオキシC₁−C₆アルキル、ヒド
ロキシC₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルキルチオ、メルカプ
ト、ニトロ、アミノ、モノおよびジ（C₁−C₆アルキル）
アミノ、アリールC₁−C₆アルキルアミノ、アミノカルボ
ニル、モノおよびジ（C₁−C₆アルキル）アミノカルボニ
ル、C₁−C₆アルキルオキシカルボニル、アリールC₁−C₆
アルキルオキシカルボニル、二価の基＝Ｏおよび＝Ｓか
ら成る群より選択され；ただしR⁶がHetであるとき、Het
炭素原子上のＸに接続している、 の化合物、そのＮ−オキシドの形態、塩および立体化学
的異性体の形態。

２、R¹は水素またはハロであり、R²は水素またはアミ
ノであり、R³は水素またはC₁−C₄アルキルであり、R⁴は
水素であり、そして Ｌは式（ｂ−１）の基であり、ここでR⁵は水素、C₃−
C₆シクロアルキル、C₅−C₆シクロアルカノン、アリール
またはHetであるか、あるいは Ｌは式（ｂ−２）の基であり、ここでＸはＯ、Ｓまた
はNHであり、そしてR⁶は水素、C₁−C₄アルキル、アリー
ルまたはHetであるか、あるいは Ｌは式（ｂ−３）の基であり、ここでＹはNHまたは直
接結合であり、そしてR⁸は水素、C₁−C₄アルキル、アリ
ールまたはC₁−C₄アルキルオキシであるか、あるいは Ｌは式（ｂ−４）の基であり、ここでＹはNHまたは直
接結合でありそしてR¹⁰およびR¹¹は各々独立に水素、C₁
−C₄アルキルまたはアリールであるか、あるいはR¹⁰お
よびR¹¹は前記R¹⁰およびR¹¹を有する窒素と一緒になっ
てピロリジニルまたはピペリジニル基を形成することが
できる、 上記第１項記載の化合物。

３、ピペリジン環の３および４位置上の置換基はシス
−立体配置を有する、上記第２項記載の化合物。

４、R¹はハロであり、R²はアミノであり、R³はC₁−C₄
アルキルであり、R⁴は水素であり、そしてＡは式（ａ−
１）または（ａ−２）の基であり、ここで酸素原子に隣
接する炭素原子は１つまたは２つのC₁−C₄アルキル置換
基で置換されていてもよい、上記第１項記載の化合物。

５、R¹はハロであり、R²はアミノであり、R³はC₁−C₄
アルキルであり、R⁴は水素であり、そしてＡは式（ａ−
５）の基である、上記第１項記載の化合物。

６、シス−４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ
−Ｎ−［３−メトキシ−１−［２−（１−オキソ−２
（1H）フタラジニル）エチル］−４−ピペリジニル］−
７−ベンゾフランカルボキシアミド、シス−４−アミノ
−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−Ｎ−［３−メトキシ−
１−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］−４−
ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキシアミド、
シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［３−（３
−エチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベンズイ
ミダゾル−１−イル）−プロピル］−３−メトキシ−４
−ピペリジニル］−2,3−ジヒドロ−７−ベンゾフラン
カルボキシアミド、シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ
−［１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−メトキシ
−４−ピペリジニル］−2,3−ジヒドロ−７−ベンゾフ
ランカルボキシアミド、シス−４−アミノ−５−クロロ
−Ｎ−（１−エチル−３−メトキシ−４−ピペリジニ
ル）−2,3−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシア
ミド、シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［２
−（2,3−ジヒドロ−７−メチル−５−オキソ−5H−チ
アゾロ［3,2−ａ］ピリミジン−６−イル）エチル］−
３−メトキシ−４−ピペリジニル］−2,3−ジヒドロ−
７−ベンゾフランカルボキシアミド、シス−４−アミノ
−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−Ｎ−［３−メトキシ−
１−［３−（１−メチルエトキシ）プロピル］−４−ピ
ペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキシアミド、シ
ス−４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−Ｎ−
（３−メトキシ−１−メチル−４−ピペリジニル）−７
−ベンゾフランカルボキシアミド、シス−５−アミノ−
６−クロロ−Ｎ−（１−エチル−３−メトキシ−４−ピ
ペリジニル）−3,4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン
−８−カルボキシアミド、シス−５−アミノ−６−クロ
ロ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［２−（１−メチルエト
キシ）エチル］−４−ピペリジニル］−2H−１−ベンゾ
ピラン−８−カルボキシアミド、シス−５−アミノ−６
−クロロ−3,4−ジヒドロ−Ｎ−［３−メトキシ−１−
［３−（１−メチルエトキシ）プロピル］−４−ピペリ
ジニル］−2H−１−ベンゾピラン−８−カルボキシアミ
ド、シス−５−アミノ−６−クロロ−3,4−ジヒドロ−
Ｎ−［３−メトキシ−１−［（テトラヒドロ−２−フラ
ニル）メチル］−４−ピペリジニル］−2H−１−ベンゾ
ピラン−８−カルボキシアミドまたはシス−８−アミノ
−７−クロロ−Ｎ−［１−［３−（３−エチル−2,3−
ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベンズイミダゾル−１−イ
ル）−プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］
−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−５−カルボ
キシアミドから成る群より選択される、上記第１項記載
の化合物。

７、Hetは、 式中、各X¹およびX²は各々独立にＯまたはＳであり;m
は１または２であり；各R¹²は水素、C₁−C₄アルキル、C
₁−C₄アルキルオキシC₁−C₄アルキルまたはヒドロキシC
₁−C₄アルキルであり、そしてR¹³は水素、ハロまたはC₁
−C₄アルキルである、 から成る群より選択される環状エーテルまたはチオエー
テルの環系である、上記第１項記載の化合物。

８、Hetは、ピリジニル、前記ピリジニルはハロ、ヒ
ドロキシ、シアノ、C₁−C₆アルキル、トリフルオロメチ
ル、C₁−C₆アルキルオキシ、アミノカルボニル、モノお
よびジ（C₁−C₆アルキル）アミノカルボニル、アミノ、
モノおよびジ（C₁−C₆アルキル）アミノまたはC₁−C₆ア
ルキルオキシカルボニルから成る群より各々独立に選択
される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよ
い；ピリミジニル、前記ピリミジニルはハロ、ヒドロキ
シ、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルキルオキシ、
アミノおよびモノおよびジ（C₁−C₆アルキル）アミノか
ら成る群より各々独立に選択される１つまたは２つの置
換基で置換されていてもよい；ピリダジニル、前記ピリ
ダジニルはC₁−C₆アルキルまたはハロで置換されていて
もよい；ピラジニル、前記ピラジニルはハロ、ヒドロキ
シ、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルキルオキシ、
アミノ、モノおよびジ（C₁−C₆アルキル）アミノおよび
C₁−C₆アルキルオキシカルボニルから成る群より各々独
立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されてい
てもよい；ピロリル、前記ピロリルはC₁−C₆アルキルで
置換されていてもよい；ピラゾリル、前記ピラゾリルは
C₁−C₆アルキルで置換されていてもよい；イミダゾリ
ル、前記イミダゾリルはC₁−C₆アルキルで置換されてい
てもよい；トリアゾリル、前記トリアゾリルはC₁−C₆ア
ルキルで置換されていてもよい；キノリニル、前記キノ
リニルはハロ、ヒドロキシ、シアノ、C₁−C₆アルキル、
C₁−C₆アルキルオキシ、アミノ、モノおよびジ（C₁−C₆
アルキル）アミノおよびトリフルオロメチルから成る群
より各々独立に選択される２つまでの置換基で置換され
ていてもよい；イソキノリニル、前記イソキノリニルは
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆ア
ルキルオキシ、アミノ、モノおよびジ（C₁−C₆アルキ
ル）アミノおよびトリフルオロメチルから成る群より選
択される２つまでの置換基で各々独立に置換されていて
もよい；キノキサリニル、前記キノキサリニルはC₁−C₆
アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、およびC₁−C₆ア
ルキルオキシから成る群より選択される２つまでの置換
基で各々独立に置換されていてもよい；キナゾリニル、
前記キナゾリニルはC₁−C₆アルキルで置換されていても
よい；ベンズイミダゾリル、前記ベンズイミダゾリルは
C₁−C₆アルキルで置換されていてもよい；インドリル、
前記インドリルはC₁−C₆アルキルで置換されていてもよ
い;5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、前記5,6,7,8−
テトラヒドロキノリニルはハロ、ヒドロキシ、シアノ、
C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルキルオキシ、アミノ、モノ
およびジ（C₁−C₆アルキル）アミノおよびトリフルオロ
メチルから成る群より選択される２つまでの置換基で各
々独立に置換されていてもよい;5,6,7,8−テトラヒドロ
キノキサリニル、前記5,6,7,8−テトラヒドロキノキサ
リニルはC₁−C₆アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、
およびC₁−C₆アルキルオキシから成る群より選択される
２つまでの置換基で各々独立に置換されていてもよい；
チアゾリル、前記チアゾリルはC₁−C₆アルキルで置換さ
れていてもよい；オキサゾリル、前記オキサゾリルはC₁
−C₆アルキルで置換されていてもよい；ベンズオキサゾ
リル、前記ベンズオキサゾリルはC₁−C₆アルキルで置換
されていてもよい；から成る群より選択される複素環の
環系である、上記第１項記載の化合物。

９、Hetは 式中、 X³はＯまたはＳであり、 R¹⁴は水素、C₁−C₆アルキルまたはアリールC₁−C₆ア
ルキルであり、 R¹⁵は水素、ハロ、C₁−C₆アルキルまたはアリールで
あり、 G¹は−CH₂−CH₂−、−CH＝CH−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ
（＝Ｏ）−CH₂−または−CH₂−CH₂−CH₂−であり、ここ
で１つまたは２つの水素原子は各々独立にC₁−C₆アルキ
ルで置換されることができ、そして G²は−CH₂−CH₂−、−CH₂−（R¹⁴）−または−CH₂−C
H₂−CH₂−であり、ここで１つまたは２つの水素原子は
各々独立にC₁−C₆アルキルで置換されることができる、 から成る群より選択される単環アミドの環系である、上
記第１項記載の化合物。

10、Hetは 式中、 X⁴およびX⁵は各々独立にＯまたはＳであり、 各R¹⁶は独立に水素、C₁−C₆アルキルまたはアリールC
₁−C₆アルキルであり、 各R¹⁷は独立に水素、ハロ、C₁−C₆アルキルまたはC₁
−C₆アルキルオキシであり、そして R¹⁸は水素、ハロ、C₁−C₆アルキルまたはアリールで
あり、 ここで基（ｄ−５）、（ｄ−６）、（ｄ−７）および
（ｄ−８）は、それぞれ、AlkまたはＸに水素または基R
¹⁶およびR¹⁷のいずれかを遊離結合で置換することによ
り接続することができ、 G³は−CH＝CH−CH＝CH−、−(CH₂)₄−、−Ｓ−(CH₂)₂
−、−Ｓ−(CH₂)₃−、−Ｓ−CH＝CH−、−CH＝CH−Ｏ
−、−NH−(CH₂)₂−、−NH−(CH₂)₃−、−NH−CH＝CH
−、−NH−Ｎ＝CH−CH₂−、−NH−CH＝Ｎ−または−NH
−Ｎ＝CH−であり、 G⁴は−CH＝CH−CH＝CH−、−CH＝CCl−CH＝CH−、−C
Cl＝CH−CH＝CH−、−Ｎ＝CH−CH＝CH−、−CH＝Ｎ−CH
＝CH−、−CH＝CH−Ｎ＝CH−、−CH＝CH−CH＝Ｎ−、−
Ｎ＝CH−Ｎ＝CH−または−CH＝Ｎ−CH＝Ｎ−である、 から成る群より選択される二環アミドの環系である、上
記第１項記載の化合物。

11、不活性担体および活性成分として胃腸の運動刺激
量の上記第１〜10項のいずれかに記載の化合物からなる
製剤組成物。

12、温血動物に有効胃腸刺激量の上記第１〜10項のい
ずれかに記載の化合物を全身的に投与することからな
る、胃腸系の蠕動の減少に悩む温血動物を処置する方
法。

13、式 式中、 Ａは式 −CH₂−CH₂− （ａ−１）、 −CH₂−CH₂−CH₂− （ａ−２）、 −CH₂−CH₂−CH₂−CH₂− （ａ−３）、 −CH₂−Ｏ− （ａ−４）、 −CH₂−CH₂−Ｏ− （ａ−５）、 または −CH₂−CH₂−CH₂−Ｏ− （ａ−６）、 の基であり、ここで前記基（ａ−１）〜（ａ−６）中の
１つまたは２つの水素原子はC₁−C₆アルキルにより置換
されることができ、 R¹は水素、ハロ、C₁−C₆アルキルスルホニルまたはア
ミノスルホニルであり、 R²は水素、アミノ、モノまたはジ（C₁−C₆アルキル）
アミノ、アリールC₁−C₆アルキルアミノまたはC₁−C₆ア
ルキルカルボニルアミノであり、そして R³およびR⁴は各独立に水素またはC₁−C₆アルキルであ
る、 の化合物、そのＮ−オキシドの形態、塩および立体化学
的異性体の形態。

14、式 式中、 Ａは式 −CH₂−CH₂− （ａ−１）、 −CH₂−CH₂−CH₂− （ａ−２）、 −CH₂−CH₂−CH₂−CH₂− （ａ−３）、 −CH₂−Ｏ− （ａ−４）、 −CH₂−CH₂−Ｏ− （ａ−５）、 または −CH₂−CH₂−CH₂−Ｏ− （ａ−６）、 の基であり、ここで前記基（ａ−１）〜（ａ−６）中の
１つまたは２つの水素原子はC₁−C₆アルキルにより置換
されることができ、 R¹は水素、ハロ、C₁−C₆アルキルスルホニルまたはア
ミノスルホニルであり、そして R²は水素、アミノ、モノまたはジ（C₁−C₆アルキル）
アミノ、アリールC₁−C₆アルキルアミノまたはC₁−C₆ア
ルキルカルボニルアミノである、 の化合物、その塩および立体化学的異性体の形態。

15、R¹はクロロであり、そしてR²はアミノである、上
記第14項記載の化合物。

16、工程、 ａ）式 のピペリジンを、式 Ｌ−Ｗ （III） 式中、 Ｗは反応性離脱基である、 の反応に不活性の溶媒中で、必要に応じて塩基および／
またはヨウ化物塩の存在下に、アルキル化し、 ｂ）式 のピペリジンアミンを、式 のカルボン酸またはその官能性誘導体と、反応に不活性
の溶媒中で、必要に応じてアミドを形成することができ
る試薬の存在下に、反応させるか、あるいは ｃ）式 HD （II） の化合物を、式 Ｌ′＝Ｏ （VI） 式中、Ｌ′＝Ｏは前記C₁−C₆アルカンジイルまたはC₃
−C₆シクロアルカンジイル中の２つのジェムの水素原子
が＝Ｏにより置換されている式Ｌ−Ｈの化合物である、 のケトンまたはアルデヒドで反応に不活性の媒質中で還
元的にＮ−アルキル化し、 ｄ）式 Het−W¹ （VII） または Het−Ｘ−Ｈ （VIII） の試薬を、それぞれ、式 HX−Alk−Ｄ （Ｉ−ｂ−２−ａ） または W²−Alk−Ｄ （IX） 式中、W¹およびW²の両者は反応性の離脱基である、 のピペリジンと反応に不活性の溶媒中で反応させ、こう
して式 Het−Ｘ−Alk−Ｄ （Ｉ−ｂ−２−ｂ） の化合物を生成し、 ｅ）式 R¹⁰−NH−R¹¹ （XI） のアミンを、式 W¹−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙ−Alk−Ｄ （Ｘ） の中間体と反応に不活性の溶媒中で反応性させ、こうし
て式 の化合物を生成し、 ｆ）式 のアミドを、式 HNR⁹−Alk−Ｄ （XIII） のアミンと反応に不活性の溶媒中で反応させ、こうして
式 の化合物を生成し、 ｇ）式 R⁸−COOH （XIV） の化合物を式（XIII）のアミンと反応させ、こうして式 を生成し、 ｈ）式 Ｈ−Ｄ （II） のピペリジンを、式 CH₂＝CH−CN （XV） で、反応に不活性の溶媒中でアルキル化し、こうして式 NC−CH₂−CH₂−Ｄ （Ｉ−ｃ） の化合物を生成し、ここでＤは基 式中、R¹、R²、R³およびR⁴は式（Ｉ）におけるのと同
一の意味を有する、 であるか、あるいは 必要に応じて式（Ｉ）の化合物を既知の官能基の転位
反応に従い互いに転化し、そして、必要に応じて、式
（Ｉ）の化合物を治療的に活性な無毒の塩に、適当な酸
で処理することにより、転化するか、あるいは、逆に、
塩の形態をアルカリで遊離塩基の形態に転化するおよび
／またはＮ−オキシドの形態およびその立体的異性体の
形態を調製する、 からなることを特徴とする、上記第１〜10項のいずれか
に記載の式（Ｉ）を有する化合物を生成する方法。

17、工程 式 式中、P¹は反応性基である、 のピペリジンアミンを、式 のカルボン酸またはその官能性誘導体と反応させ、そし
て引き続いてこうして得られる中間体 中の保護基P¹を、既知の手順に従い、反応に不活性の溶
媒中で除去し、そして、必要に応じて、式（Ｉ）の化合
物を治療的に活性な無毒の塩に、適当な酸で処理するこ
とにより、転化するか、あるいは、逆に、塩の形態をア
ルカリで遊離塩基の形態に転化するおよび／またはＮ−
オキシドの形態およびその立体的異性体の形態を調製す
る、からなることを特徴とする、上記第13項記載の式II
の化合物を生成する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３５５ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３５５ (56)参考文献 特開 昭62−277376（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−234083（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−99375（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−229876（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−169473（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−186969（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−28181（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−18570（ＪＰ，Ａ) 欧州公開234872（ＥＰ，Ａ１) 欧州公開69481（ＥＰ，Ａ１) 欧州公開69482（ＥＰ，Ａ１) 欧州公開68700（ＥＰ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 405/12 C07D 405/14 C07D 513/04 C07D 471/04 C07D 487/04 ＥＰＡＴ（ＱＥＳＴＥＬ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 式中、 Ａは式 −CH₂−CH₂− （ａ−１）、 −CH₂−CH₂−CH₂− （ａ−２）、 −CH₂−CH₂−CH₂−CH₂− （ａ−３）、 −CH₂−Ｏ− （ａ−４）、 −CH₂−CH₂−Ｏ− （ａ−５）、 または −CH₂−CH₂−CH₂−Ｏ− （ａ−６）、 の基であり、ここで前記基（ａ−１）〜（ａ−６）中の
   １つまたは２つの水素原子はC₁−C₆アルキルにより置換
   されることができ、 R¹はハロであり、 R²はアミノであり、 R³およびR⁴は各々独立に水素またはC₁−C₆アルキルであ
   り、 ＬはC₃−C₆シクロアルキル、C₅−C₆シクロアルカノン、
   アリールで置換されていてもよいC₃−C₆アルケニルであ
   るか、あるいはＬは式 −Alk−R⁵ （ｂ−１）、 −Alk−Ｘ−R⁶ （ｂ−２）、 −Alk−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−R⁸ （ｂ−３）、 または −Alk−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−NR¹⁰R¹¹ （ｂ−４）、 の基であり、ここで各AlkはC₁−C₆アルカンジイルであ
   り、そして R⁵は水素、シアノ、C₁−C₆アルキルスルホニルアミノ、
   C₃−C₆シクロアルキル、C₅−C₆シアノアルカノン、アリ
   ール、ジ（アリール）メチルまたはHetであり、 R⁶は水素、C₁−C₆アルキル、C₃−C₆シクロアルキル、ア
   リールまたはHetであり、 ＸはＯ、Ｓ、SO₂またはNR⁷であり、前記R⁷は水素、C₁−
   C₆アルキルまたはアリールであり、 R⁸は水素、C₁−C₆アルキル、C₃−C₆シクロアルキル、ア
   リール、アリールC₁−C₆アルキル、ジ（アリール）メチ
   ルまたはC₁−C₆アルキルオキシであり、 ＹはNR⁹または直接結合であり、前記R⁹は水素、C₁−C₆
   アルキルまたはアリールであり、 R¹⁰およびR¹¹は各々独立に水素、C₁−C₆アルキル、C₃−
   C₆シクロアルキル、アリールまたはアリールC₁−C₆アル
   キルであるか、あるいはR¹⁰およびR¹¹はR¹⁰およびR¹¹を
   有する窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペ
   リジニル環を形成することができ、それらの両者はC₁−
   C₆アルキル、アミノまたはモノまたはジ（C₁−C₆アルキ
   ル）アミノで置換されていてもよいか、あるいはR¹⁰お
   よびR¹¹はR¹⁰およびR¹¹を有する窒素原子と一緒になっ
   てピペラジニルまたは４−モルホリニル基を形成するこ
   とができ、それらの両者はC₁−C₆アルキルで置換されて
   いてもよく、 各アリールは非置換フェニルであるか、あるいは１、２
   または３つの置換基で置換されており、前記置換基は各
   々独立にハロ、ヒドロキシ、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆ア
   ルキルオキシ、アミノスルホニル、C₁−C₆アルキルカル
   ボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノまたはア
   ミノカルボニルから選択され、そして 各Hetは１、２、３または４つの酸素、イオウおよび窒
   素から選択される異種原子を含有する５または６員の複
   素環族環であり、ただし２つ以下の酸素および／または
   イオウ原子が存在し、前記５または６員の環は酸素、イ
   オウおよび窒素から選択される１、２、３または４つの
   異種原子をまた含有する５または６員の炭素環または複
   素環の環と縮合していてもよく、ただし後者の環は２つ
   より多い酸素および／またはイオウを含有せず、そして
   二環系における異種原子の合計の数は６より小さく;Het
   が単環の環系であるとき、それは４つまでの置換基で置
   換されていてもよく;Hetが二環の環系であるとき、それ
   は６つまでの置換基で置換されていてもよく；前記置換
   基はハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、
   C₁−C₆アルキル、アリールC₁−C₆アルキル、アリール、
   C₁−C₆アルキルオキシ、C₁−C₆アルキルオキシC₁−C₆ア
   ルキル、ヒドロキシC₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルキルチ
   オ、メルカプト、ニトロ、アミノ、モノおよびジ（C₁−
   C₆アルキル）アミノ、アリールC₁−C₆アルキルアミノ、
   アミノカルボニル、モノおよびジ（C₁−C₆アルキル）ア
   ミノカルボニル、C₁−C₆アルキルオキシカルボニル、ア
   リールC₁−C₆アルキルオキシカルボニル、二価の基＝Ｏ
   および＝Ｓから成る群より選択され；ただしR⁶がHetで
   あるとき、Het炭素原子上のＸに接続している、 の化合物、そのＮ−オキシドの形態、塩および立体化学
   的異性体の形態。
2. 【請求項２】不活性担体および活性成分として胃腸の運
   動刺激量の上記第１項記載の化合物からなる、胃腸の運
   動を刺激するための医薬製剤組成物。
3. 【請求項３】ヒト以外の温血動物に有効胃腸刺激量の上
   記第１項記載の化合物を全身的に投与することからな
   る、胃腸系の蠕動の減少に悩むヒト以外の温血動物を処
   置する方法。
4. 【請求項４】式 式中、 Ａは式 −CH₂−CH₂− （ａ−１）、 −CH₂−CH₂−CH₂− （ａ−２）、 −CH₂−CH₂−CH₂−CH₂− （ａ−３）、 −CH₂−Ｏ− （ａ−４）、 −CH₂−CH₂−Ｏ− （ａ−５）、または −CH₂−CH₂−CH₂−Ｏ− （ａ−６）、 の基であり、ここで前記基（ａ−１）〜（ａ−６）中の
   １つまたは２つの水素原子はC₁−C₆アルキルにより置換
   されることができ、 R¹はハロであり、 R²はアミノであり、そして R³およびR⁴は各々独立に水素またはC₁−C₆アルキルであ
   る、 の化合物、そのＮ−オキシドの形態、塩および立体化学
   的異性体の形態。
5. 【請求項５】式 式中、 Ａは式 −CH₂−CH₂−CH₂− （ａ−２）、 −CH₂−CH₂−CH₂−CH₂− （ａ−３）、 −CH₂−Ｏ− （ａ−４）、 −CH₂−CH₂−Ｏ− （ａ−５）、 または −CH₂−CH₂−CH₂−Ｏ− （ａ−６）、 の基であり、ここで前記基（ａ−２）〜（ａ−６）中の
   １つまたは２つの水素原子はC₁−C₆アルキルにより置換
   されることができ、 R¹はハロであり、 R²はアミノである、 の化合物、その塩および立体化学的異性体の形態。
6. 【請求項６】工程、 ａ）式 のピペリジン類を、式 Ｌ−Ｗ （III） 式中、 Ｗは反応性離脱基である、 の中間体と、反応に不活性の溶媒中で、必要に応じて塩
   基および／またはヨウ化物塩の存在下に、Ｎ−アルキル
   化し、 ｂ）式 のピペリジンアミン類を、式 のカルボン酸またはその官能性誘導体と、反応に不活性
   の溶媒中で、必要に応じてアミドを形成することができ
   る試薬の存在下に、反応させるか、あるいは ｃ）式 HD （II） の化合物を、式 Ｌ′＝Ｏ （VI） 式中、Ｌ′＝Ｏは前記C₁−C₆アルカンジイルまたはC₃−
   C₆シクロアルカンジイル中の２つのジェムの水素原子が
   ＝Ｏにより置換されている式Ｌ−Ｈの化合物である、 のケトンまたはアルデヒドで、反応に不活性の媒質中で
   還元的にＮ−アルキル化し、 ｄ）式 Het−W¹ （VII） または Het−Ｘ−Ｈ （VIII） の試薬を、それぞれ、式 HX−Alk−Ｄ （Ｉ−ｂ−２−ａ） または W²−Alk−Ｄ （IX） 式中、W¹およびW²の両者は反応性の離脱基である、 のピペリジン類と、反応に不活性の溶媒中で反応させ、
   こうして式 Het−Ｘ−Alk−Ｄ （Ｉ−ｂ−２−ｂ） の化合物を生成し、 ｅ）式 R¹⁰−NH−R¹¹ （XI） のアミンを、式 W¹−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙ−Alk−Ｄ （Ｘ） の中間体と、反応に不活性の溶媒中で反応させ、こうし
   て式 の化合物を生成し、 ｆ）式 のアミドを、式 HNR⁹−Alk−Ｄ （XIII） のアミンと、反応に不活性の溶媒中で反応させ、こうし
   て式 の化合物を生成し、 ｇ）式 R⁸−COOH （XIV） の化合物を式（XIII）のアミンと不活性溶媒中で反応さ
   せ、こうして式 を生成し、 ｈ）式 Ｈ−Ｄ （II） のピペリジン類を、式 CH₂＝CH−CN （XV） で、反応に不活性の溶媒中でアルキル化し、こうして式 NC−CH₂−CH₂−Ｄ （Ｉ−ｃ） の化合物を生成し、ここでＤは基 式中、R¹、R²、R³およびR⁴は式（Ｉ）におけるのと同一
   の意味を有する、 であるか、あるいは 必要に応じて式（Ｉ）の化合物を既知の官能基の転位反
   応に従い互いに転化し、そして、必要に応じて、式
   （Ｉ）の化合物を治療的に活性な無毒の塩に、適当な酸
   で処理することにより、転化するか、あるいは、逆に、
   塩の形態をアルカリで遊離塩基の形態に転化するおよび
   ／またはＮ−オキシドの形態およびその立体的異性体の
   形態を調製する、 からなることを特徴とする、上記第１項記載の式（Ｉ）
   を有する化合物を製造する方法。