JP2642955B2 - 置換ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミド類 - Google Patents

置換ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミド類

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JP2642955B2 JP63175269A JP17526988A JP2642955B2 JP 2642955 B2 JP2642955 B2 JP 2642955B2 JP 63175269 A JP63175269 A JP 63175269A JP 17526988 A JP17526988 A JP 17526988A JP 2642955 B2 JP2642955 B2 JP 2642955B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なピペリジニルベンズアミド及びその
製造法に関する。
米国特許願第403,603号に相当するヨーロツパ特許第
0,076,530号には、胃腸系の運動性の刺激剤として有用
であるＮ−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−ベ
ンズアミド誘導体が記述されている。
本発明の化合物は、ピペリジニル残基が必ず複素還族
ヘテロアルキル又は複素環族カルボニルアルキル置換基
で置換されているという事実によつて、そして好ましい
胃腸の運動性を刺激するその性質と特に胃を空にするこ
とを促進するその能力によつて上述の化合物と異なる。
従つて本発明は構造的に式 ［式中、R1は水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ
１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノ
Ｃ１〜６アルキル、又はモノ及びジ−（Ｃ１〜６アルキ
ル）アミノＣ１〜６アルキルであり； R2は水素又はＣ１〜６アルキルであり； R3、R4及びR5はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜６アルキ
ル、Ｃ１〜６アルキロキシ、ハロ、ヒドロキシ、シア
ノ、ニトロ、アミノ、モノ及びジ−（Ｃ１〜６アルキ
ル）アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルア
ミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６ア
ルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニロキシ、
アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニ
ル、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜６アルキル
スルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、メルカプト、トリ
フルオルメチル、アリールＣ１〜６アルキロキシ又はア
リーロキシであり； AlkはＣ１〜６アルカンジイル基であり； ＸはＯ、Ｓ、NR6、Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｓ）で
あり、但しR6は水素又はＣ１〜６アルキルであり； Hetはヘテロ原子数１〜４の５又は６員複素環式環で
あり、但し該ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素からなる
群から選択され、なお高々２つの酸素又は硫黄が存在
し、該５又は６員環は随時６員炭素環式環と融合してい
てよく、そして該Hetが２環式環系である場合それは随
時６つまでの置換基で置換されていてよく、且つ該Het
が単環式環系である場合それは３つまでの置換基で置換
されていてよく、該置換基はハロ、ヒドロキシ、ニト
ロ、シアノ、トリフルオルメチル、Ｃ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキロキシ、Ｃ
１〜６アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ及びジ
−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アリールＣ１〜６アル
キルアミノ、アミノカルボニル、モノ及びジ−（Ｃ
１〜６アルキル）アミノカルボニル、ピペリジニルカル
ボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキロキ
シカルボニル、アリールＣ１〜６アルキロキシカルボニ
ル、２価の基＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；但
し（ｉ）Hetは炭素原子でＸに連結し、且つ（ii）Hetは
随時ハロ又はＣ１〜６アルキルで置換されたチエニル以
外であり；なおアリールはそれぞれ独立にハロ、ヒドロ
キシ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルキロキシから
選択される１、２又は３つの置換基で随時置換されてい
る］ によつて表わすことのできる新規なピペリジニルベンズ
アミド、そのＮ−オキシド形、製薬学的に許容しうる酸
付加塩又は可能な立体異性体形に関する。
Hetは不飽和であつても或いは部分的には又は完全に
飽和であつてもよいということは明らかである。Hetが
ヒドロキシ、メルカプト又はアミノ基で置換された複素
環である式（Ｉ）の化合物はその構造中にケト−エノー
ル互変異性体系又はそのビニル形を有していてよく、結
果として化合物はそのケト形並びにエノール形で存在し
ていてもよい。
上記定義で用いる如き「ハロ」とは一般にフルオル、
クロル、ブロム及びヨードである。「Ｃ１〜６アルキ
ル」とは炭素数１〜６の直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素
基例えばメチル、エチル、１−メチルエチル、1,1−ジ
メチルエチル、プロピル、４つのブチル異性体、ペンチ
ル及びヘキシル異性体を含む。「Ｃ１〜６アルカンジイ
ル」とは炭素数１〜６の直鎖及び分岐鎖アルカンジイル
基を含む。
式（Ｉ）の化合物の該Ｎ−オキサイドは、１つ又はい
くつかの窒素原子が所謂Ｎ−オキサイドに酸化されてい
る式（Ｉ）の化合物、特にピペリジン窒素がＮ酸化され
ているものを含んでなる。
上述した如き該酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成
しうる治療学的に活性な無毒性の酸付加塩形を含む。こ
れは簡便には該化合物の塩基形を適当な酸、例えば無機
酸例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸な
ど、及び硫酸、硝酸、燐酸など、或いは有機酸例えば酢
酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロ
パン酸、２−オキソプロパン酸、エタンジオン酸、プロ
パンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジ
オン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシ
ブタンジオン酸、2,3−ジヒドロキシブタンジオン酸、
２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンス
ルフアミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−
２−ヒドロキシ安息香酸などで処理することによつて得
ることができる。
逆に塩の形はアルカリでの処理によつて遊離の塩基に
転化することができる。ここに酸付加塩とは式（Ｉ）の
化合物が形成しうる水化物及び溶媒付加形も含んでな
る。そのような形の例は例えば水化物、アルコレートな
どである。
式（Ｉ）の化合物はその構造中に少くとも２つの不斉
炭素原子、即ちピペリジン核の３及び４位に位置するも
のを有し、従つてピペリジン核の該３及び４位の置換基
はトランス又はシス配置のいずれかを有する。
式（Ｉ）の化合物の純粋な異性体形は通常の分離法に
よつて混合物から分離することができる。好ましくは、
特別な立体異性体が所望ならば、該化合物は立体選択的
製造法によつて合成されよう。これらの方法は有利には
対掌体的に純粋な物質を使用する。
特にHetは、 （ｉ） １、２又は３つの窒素原子を含有する随時置換
された５又は６員複素環式環、或いは （ii） １又は２つの窒素原子を含有する、随時置換さ
れた６員炭素環式環と融合した随時置換された５又は６
員複素環式環、或いは （iii） １つの窒素原子及び１つの硫黄又は酸素原子
を含有する随時置換された５又は６員複素環式環、或い
は （iv） １つの窒素原子及び１つの硫黄又は酸素原子を
含有する、随時置換された６員炭素環式環と融合した随
時置換された５又は６員複素環式環、 であり、なお該HetはHetが二環式環系（ii）又は（iv）
の時、随時４つまでの置換基で置換されていてよく、ま
た該HetはHetが単環式環系（ｉ）又は（iii）の時、随
時２つまでの置換基で置換されていてよく、但し該置換
基は予じめ記述したものと同一であつてよい。
更に詳細には、Hetは随時それぞれ独立にハロ、ヒド
ロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオルメチ
ル、Ｃ１〜６アルキロキシ、アミノカルボニル、モノ及
びジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、アミ
ノ、モノ及びジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ピロリ
ジニルカルボニル及びＣ１〜６アルキロキシカルボニル
から選択される１又は２つの置換基で置換されたピペリ
ジニル；随時ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アル
キル、Ｃ１〜６アルキロキシ、アミノ及びモノ及びジ−
（Ｃ１〜６アルキル）アミノから選択される１又は２つ
の置換基で置換されていてもよいピリミジニル；随時Ｃ
１〜６アルキル又はハロで置換されていてもよいピリダ
ジニル；随時それぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、シア
ノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキロキシ、アミ
ノ、モノ及びジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ及びＣ
１〜６アルキロキシカルボニルから選択される１又は２
つの置換基で置換されていてもよいピラジニル；随時Ｃ
１〜６アルキルで置換されたピロリル；随時Ｃ１〜６ア
ルキルで置換されたピラゾリル；随時Ｃ１〜６アルキル
で置換されたイミダゾリル；随時Ｃ１〜６アルキルで置
換されたトリアゾリル；随時それぞれ独立にハロ、ヒド
ロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキロ
キシ、アミノ、モノ及びジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミ
ノ及びトリフルオルメチルから選択される２つまでの置
換基で置換されていてもよいキノリニル；随時それぞれ
独立にハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキロキシ、アミノ、モノ及びジ−（Ｃ
１〜６アルキル）アミノ及びトリフルオルメチルから選
択される２つまでの置換基で置換されたイソキノリニ
ル；随時それぞれ独立にＣ１〜６アルキル、ヒドロキ
シ、ハロ、シアノ及びＣ１〜６アルキロキシから選択さ
れる２つまでの置換基で置換されていてもよいキノキサ
リニル；随時Ｃ１〜６アルキルで置換されたベンズイミ
ダゾリル；随時Ｃ１〜６アルキルで置換されたインドリ
ル；随時それぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ
１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキロキシ、アミノ、モノ
及びジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ及びトリフルオル
メチルから選択される２つまでの置換基で置換されてい
てもよい5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル；随時それ
ぞれ独立にＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シア
ノ及びＣ１〜６アルキロキシから選択される２つまでの
置換基で置換されていてもよい5,6,7,8−テトラヒドロ
キノキサリニル；随時Ｃ１〜６アルキルで置換されたオ
キサゾリル；随時Ｃ１〜６アルキルで置換されたべンゾ
キサゾリル；そして随時Ｃ１〜６アルキルで置換された
ベンゾチアゾリル、からなる群から選択される１員であ
る。上記群の複素環式環系の中で、Hetは随時置換され
た６員芳香族環であるHetが好適であり、随時置換され
たピリジニルは最も好適なHetである。
本発明の範囲内の好適な化合物は、Hetが上述した特
別なHetである式（Ｉ）の化合物である。
本発明の範囲内の特に好適な化合物は、R1が水素又は
Ｃ１〜６アルキルであり;R2が水素であり;R3、R4及びR5
がそれぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキロキシ、
アミノ、モノ又はジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ
１〜６アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、アミノスル
ホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、或いはＣ１〜６
アルキルアミノスルホニルであり、そしてＸがNR6、Ｏ
又はＳである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更に特に好適な化合物は、ピペリジン環の３
及び４位における置換基がシス配置である式（Ｉ）の化
合物である。
本発明の範囲内の特に好適な化合物は、クロル、ブロ
ム、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、アミノスルホ
ニル又はＣ１〜６アルキルスルホニルであるR3がメタ位
に置換され、アミノであるR4がパラ位に置換され、そし
てヒドロキシ又はＣ１〜４アルキロキシであるR5がオル
ト位に置換されている、更に特に好適な化合物である。
本発明の範囲内の更に特に好適な化合物は、ＸがNR6
であり、但しR6が水素又はＣ１〜４アルキルであり、そ
してHetが随時Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ハロ及びト
リフルオルメチルから選択される２つまでの置換基で置
換されたピリジニル、随時ヒドロキシ、アミノ、モノ及
びジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ及びＣ１〜４アルキ
ルから選択される２つまでの置換基で置換されたピリミ
ジニル、随時シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキロキシカル
ボニル及びＣ１〜４アルキルで置換されたピラジニル、
或いは随時ハロで置換されたピリダジニルである、特に
好適な化合物である。
本発明の範囲内の最も好適な化合物は、シス−４−ア
ミノ−５−クロル−Ｎ−［１−［４−［（３−シアノ−
２−ピリジニル）アミノ］ブチル］−３−メトキシ−４
−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド及びその
製薬学的に許容しうる酸付加塩からなる群から選択され
る。
式（Ｉ）の化合物は式（III）の中間体を式（II）の
ピペリジンでアルキル化することによつて製造すること
ができる。
（III）及び（II）において、Het−Q1及びQ2−は、ア
ルキル化反応中に式Het−Ｘ−Alk−の基が生成するよう
に選択される。
例えば式（Ｉ）の化合物は、Q2が水素の式（II）のピ
ペリジン、即ち式（II−ａ）で表わされるピペリジン
を、Q1が−Ｘ−Alk−Ｗの式（III）の試薬、即ち式（II
I−ａ）で表される試薬でＮ−アルキル化することによ
つて製造することができる。
（III−ａ）の（II−ａ）との反応に且つ次の反応ス
キームに用いる如きＷは適当な脱離基例えばハロ、好ま
しくはクロル、ブロム又はヨード、或いはスルホニロキ
シ基、例えばメチルスルホニロキシ又は４−メチルフエ
ニルスルホニロキシである。
ＸがＯ、Ｓ又はNR6である、即ちX1で表わされる式
（Ｉ）の化合物、即ち式（Ｉ−ａ）の化合物は、Q2がＨ
−X1−Alk−のピペリジン、即ち式（II−ｂ−１）で表
わされるピペリジンを、Q1が適当な脱離基W1の式（II
I）の試薬、即ち式（III−ｂ−１）で表わされる試薬で
アルキル化することによつて製造することもできる。
式中、W1は適当な脱離基例えばハロ、例えばクロル又
はブロム、スルホニロキシ基或いはＣ１〜６アルキロキ
シ又はＣ１〜６アルキルチオ基である。
式（Ｉ−ａ）の化合物は他にQ1が−X1−Ｈの式（II
I）の試薬、即ち式（III−ｂ−２）で表わされる試薬を
式（II−ｂ−２）又は（II−ｂ−３）のピペリジンでア
ルキル化することによつて合成することができる。
（II−ｂ−３）において、R7は随時置換されたフエニ
ル基を表わし、そしてAn-は適当なアニオン、例えばハ
ライド、テトラフルオルボレート、４−メチルフエニル
スルホニド、メタンスルホニド、４−ブロムフエニルス
ルホニドなどのアニオンを表わす。
（III）の（II）でのアルキル化反応は、公知の方法
に従い、例えば反応物を不活性な有機溶媒例えば芳香族
炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチル
ベンゼンなど：低級アルカノール、例えばメタノール、
エタノール、１−ブタノールなど；ケトン、例えば２−
プロパノン、４−メチル−２−プロパノンなど；エーテ
ル；例えば1,4−ジオキサン、1,1′−オキシビスエタ
ン、テトラヒドロフランなど；極性の中性溶媒、例えば
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ニトロベンゼン、１−メチ
ル−２−ピロリジノンなど或いはこれらの溶媒の２つ又
はそれ以上の混合物中で攪拌することによつて行なうこ
とができる。
反応の過程で遊離する酸を捕捉するには、適当な塩
基、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩、炭
酸水素塩、水酸化物、アルコキシド、水素化物、アミド
又は酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメト
キシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸カ
ルシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウムなど、或
いは有機塩基、例えば３級アミン、例えばN,N−ジエチ
ルエタナミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパ
ナミン、４−エチルモルフオリンなどを添加することが
できる。
いくつかの場合には、ヨウ化物の塩、例えばアルカリ
金属ヨウ化物の添加が適当である。反応速度は温度を上
昇することによつて高めることができ、いくつかの場合
には反応を反応混合物の還流温度で行なつてもよい。
（III−ｂ−２）がアルコール又はチオールの場合、
（III−ｂ−２）を、普通の方法で、例えば金属塩基例
えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどとの反応
によりその金属塩、好ましくはナトリウム塩に転化し、
そして該金属塩を続く（II−ｂ−２）又は（II−ｂ−
３）との反応に使用することが有利である。
他に（II）の（III）との上述したアルキル化反応
は、反応物の混合物をいずれかの溶媒の不存在下に加熱
し且つ攪拌することによつて達成してもよい。該融合反
応は好ましくは（III−ｂ−１）及び（II−ｂ−１）か
ら始めて（Ｉ−ａ）を合成するのに使用される。
式（Ｉ）の化合物は、式 のアミンの、式 のカルボン酸又はその官能基誘導体例えばハライド、対
称又は混合無水物或いは活性エステルでのアミド化反応
によつても製造しうる。該官能基誘導体はその場で生成
せしめ、或いは所望により単離し、そしてそれを式（I
V）のアミンと反応させる前に更に精製してもよい。官
能基誘導体は公知の方法に従い、例えば式（Ｖ）のカル
ボン酸を塩化チオニル、三塩化燐、ポリリン酸、塩化ホ
スホリルなどと反応させることにより、或いは式（Ｖ）
のカルボン酸をアシルハライド、例えばアセチルクロラ
イド、エチルカルボノクロリデートなどと反応させるこ
とにより製造しうる。または中間体（IV）及び（Ｖ）は
アミドを生成しうる適当な試剤、例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、２−クロル−１−メチルピリジニウ
ムヨーダイドなどの試剤の存在下に結合させてもよい。
該アミド化反応は反応物を適当な反応に不活性な溶媒
例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロルメタン、ト
リクロルメタンなど、芳香族炭化水素、例えばメチルベ
ンゼンなど、エーテル例えば1,1′−オキシビスエタ
ン、テトラヒドロフランなど、或いは極性の中性溶媒例
えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミドなどの中で攪拌することにより簡便に行ないう
る。適当な塩基特に３級アミン例えばN,N−ジエチルエ
タナミンの添加は適当である。反応の過程で遊離する
水、アルコール又は酸は、好ましくは公知の方法に従
い、例えば共沸蒸留により、塩の生成により、などして
反応混合物から除去される。いくらか昇温度は反応速度
を高めうる。反応中、望ましくない副反応を避けるため
には、R3、R4及びR5のアミノ又はヒドロキシ基を保護す
ることが必要なこともある。適当な保護基は例えばＣ
１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキロキシカル
ボニル、アリールＣ１〜６アルキルなどのような容易に
除去しうる基を含んでなる。
R1が水素であり且つピペリジン環の３−及び４−位の
置換基がトランス配置を有する式（Ｉ）の化合物、即ち
式（Ｉ−ｂ−１）で表わされる化合物は、式（IV）の７
−オキサ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタンを式（V
II）のアミドと反応させることによつて製造してもよ
い。式（Ｉ−ｂ−１）の化合物は公知の方法に従つてＯ
−アルキル化又はＯ−アシル化でき、斯くしてピペリジ
ン環の３及び４位の置換基がトランス配置を有し且つR1
が水素以外である、即ちR1-aで表わされる基である式
（Ｉ−ｂ−２）の対応する化合物としうる。
（Ｉ−ｂ−１）及び（Ｉ−ｂ−２）において、記号
「ｔ」はピペリジン環の３及び４位の置換基がトランス
配置であることを示す。
（VI）の（VII）との反応は反応物を適当な反応に不
活性な溶媒例えばアルコール、例えばメタノール、エタ
ノールなど中で攪拌し且つ所望により加熱することによ
つて行ないうる。
Ｏ−アルキル化又はＯ−アシル化反応は、不活性な有
機溶媒、例えば芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチル
ベンゼン、ジメチルベンゼンなど；低級アルカノール例
えばメタノール、エタノール、１−ブタノールなど；ケ
トン例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノ
ンなど；エーテル例えば1,4−ジオキサン、1,1′−オキ
シビスエタン、テトラヒドロフランなど；或いは極性の
中性溶媒例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル
−２−ピロリジノンなどの中で簡便に行なわれる。反応
中に遊離する酸を捕捉するためには、適当な塩基例えば
アルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム或いは有機塩基
例えばN,N−ジエチルエタナミ又はＮ−（１−メチルエ
チル）−２−プロパナミンが使用しうる。いくつかの場
合、ヨウ化物の塩、好ましくはアルカリ金属ヨウ化物の
添加は適当である。いくらか昇温度は反応速度を向上さ
せうる。
ピペリジン環の３及び４位の置換基がシス配置を有す
る式（Ｉ）の化合物、即ち式（Ｉ−ｃ）で表わされる化
合物は、式（IX）のピペリドンを式（VII）のアミドで
還元的Ｎ−アルキル化することによつて製造してもよ
い。
（Ｉ−ｃ）において、記号「ｃ」はピペリジン環の３及
び４位の置換基がシス配置であることを示す。該還元的
Ｎ−アルキル化反応は、公知の接触水素化法により、反
応物の混合物を適当な反応に不活性な有機溶媒中で接触
水素化することによつて簡便に行ないうる。反応は、反
応速度を高めるために攪拌及び／又は加熱してもよい。
適当な溶媒は例えば水；アルコール例えばメタノール、
エタノール、２−プロパノール；環式エーテル例えば1,
4−ジオキサン；ハロゲン化炭化水素例えばトリクロル
メタン；極性の中性溶媒例えばN,N−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド；或いはこれらの溶媒の混
合物である。ここに「公知の接触水素化法」とは反応を
水素雰囲気下且つ適当な触媒例えばパラジウム担持炭、
白金担持炭などの存在下に行なうことを意味する。反応
物及び反応生成物中のある種の官能基の望ましくない更
なる水素化を防ぐためには、適当な触媒毒性例えばチオ
フエンなどを反応混合物に添加することが有利である。
式（Ｉ−ａ）の化合物は多に式Ｌ′＝Ｏ（Ｘ）の適当
なケトン又はアルデヒド、即ちAlkの２つのgem水素が＝
Ｏで置換された式Het−X1−Alk−Ｈの化合物を、式（II
−ａ）のピペリジンで還元的Ｎ−アルキル化することに
よつて製造してもよい。
該還元的Ｎ−アルキル化反応は、（Ｉ−ｃ）を（IX）
及び（VII）から製造するために上述した公知の触媒水
素化法に従い反応物の混合物を適当な反応に不活性な有
機溶媒中で触媒水素化することにより簡便に行なわれ
る。他に該還元的Ｎ−アルキル化反応は、公知の還元法
に従い、例えば反応物の攪拌した及び所望により加熱し
た混合物を還元剤例えば水素化シアノホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム、ぎ酸又はその塩例えばア
ンモニウム塩で処理することによつて行なうことができ
る。
式（Ｉ）の化合物は公知の官能基転換法によつて互い
に転換することもできる。そのような方法のいくつかの
例を以下に示そう。
ニトロ置換基を有する式（Ｉ）の化合物は、適当な溶
媒中、適当量の適当な触媒の存在下に、出発ニトロ化合
物を水素含有媒体中において攪拌し且つ所望により加熱
することにより対応するアミンに転化することができ
る。適当な触媒は例えば白金担持炭、パラジウム担持
炭、ラネーニツケルなどの触媒である。適当な溶媒は例
えばメタノール、エタノールなどである。
式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の水素原子は公知の
方法に従い、例えばＮ−アルキル化、Ｎ−アシル化、還
元的Ｎ−アルキル化などの方法により置換しうる。
１） アルキルカルボニル、アリールカルボニルなどの
基は、適当な溶媒例えば芳香族炭化水素例えばベンゼ
ン、極性の中性溶媒例えばN,N−ジメチルホルムアミド
或いはこれらの溶媒の混合物中において出発アミンを適
当なカルボン酸又はその誘導体例えば酸ハライド、酸無
水物などと反応させることによつて窒素原子に導入する
ことができる。
２） アルキル基は、適当な溶媒例えばメタノール、エ
タノールなどの中で適当な触媒例えばパラジウム担持
炭、白金担持炭などの触媒の存在下及び水素雰囲気下
に、出発アミンをアルカナル又はアルカノンと反応させ
ることによつて導入しうる。反応物及び反応生成物中の
ある種の官能基の望ましくない更なる水素化を防ぐため
には、反応混合物に適当な触媒毒例えばチオフエンなど
を添加することが有利である。
置換されたアミンを含む化合物は、NH基の生成に対し
て公知の方法に従い、該窒素が水素を有する式（Ｉ）の
対応しうる化合物に転化しうる。例えば該窒素がＣ
１〜６アルキルカルボニルで置換されている場合、出発
物質を随時有機溶媒と混合した酸性又は塩基性水溶液で
処理することによつて行なわれる。
ヒドロキシ官能基を含有する式（Ｉ）の化合物は公知
の方法により、例えばこれを適当なアシル化剤例えば酸
無水物或いは所望により水素化ナトリウムの存在下にお
ける適当なアルキル化剤と共に攪拌することによりＯ−
アルキル化又はＯ−アシル化することができる。
アリールメトキシ置換基を含む式（Ｉ）の化合物は、
公知の触媒水素化分解法によりヒドロキシ官能基を含む
式（Ｉ）の対応する化合物に転化しうる。
式（Ｉ）の化合物は３価の窒素をＮ−オキシド形に転
化する公知の方法に従い、対応するＮ−オキシド形に転
化しうる。該Ｎ−酸化反応は一般に式（Ｉ）の出発物質
を適当な有機又は無機パーオキサイドと反応させること
によつて行ないうる。
適当な無機パーオキサイドは例えば過酸化水素、アル
カリ金属又はアルカリ土類金属パーオキサイド例えば過
酸化ナトリウム、過酸化カリウム、過酸化バリウムなど
である。適当な有機パーオキサイドは、過酸例えば過安
息香酸又はハロ置換過安息香酸例えば３−クロル過安息
香酸など、過アルカン酸例えば過酢酸など、アルキルハ
イドロパーオキサイド例えばｔ−ブチルハイドロパーオ
キサイドなどを含んでなる。
該Ｎ−酸化は適当な溶媒例えば水、低級アルカノール
例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ールなど、炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼン、
ジメチルベンゼンなど、ケトン例えば２−プロパノン、
２−ブタノンなど、ハロゲン化炭化水素例えばジクロル
メタン、トリクロルメタンなど、及びこれらの溶媒の混
合物中で行なうことができる。反応速度を高めるため
に、反応混合物を加熱することは適当である。
すべての上述の及び後述の製造法において、反応生成
物は一般に公知の方法に従つて反応混合物から単離し且
つ必要ならば更に精製することができる。
上記製造法における中間体及び出発物質のいくつかは
既知の化合物で、他は新規である。それらは該既知の又
は同様に既知の化合物を製造するための公知の方法に従
つて製造しうる。そのような中間体のいくつかの製造法
を以下に詳細に記述しよう。
式（II−ａ）の中間体は、式（XI）の適当に置換され
たピペリジンを、（IV）及び（Ｖ）から式（Ｉ）の化合
物を製造するために上述したアミド化法に従つて式
（Ｖ）の試剤又はその官能基誘導体と反応させ、続いて
得られる中間体（XII）の保護基を公知の方法で、例え
ばＰの性質に依存して酸性又はアルカリ性水性媒体中で
の加水分解により或いは接触水素化により除去すること
によつて式（XI）の適当に置換されたピペリジンから誘
導することができる。
（XI）の（Ｖ）との反応において及び次の反応式にお
いて、Ｐは水素化又は加水分解によつて容易に除去しう
る適当な保護基を表わす。好適な保護基は例えば水素化
分解しうる基例えばフエニルメチルなど、及び加水分解
しうる基例えばＣ１〜６アルキロキシカルボニルなどで
あつてよい。
式（II−ｂ−１）の中間体は試剤HX1−Alk−Ｗ（XII
I）又はその前駆物質をピペリジン（II−ａ）と反応さ
せることによつて得ることができる。
例えば式（II−ｂ−１−ａ）で表わされるX1がNR6の
式（II−ｂ−１）の中間体は、（Ｘ）及び（II−ａ）か
ら（Ｉ−ａ）を製造するために上述した方法に従い、ピ
ペリジン（II−ａ）を適当に保護されたアミン（XIII−
ａ）で還元的Ｎ−アルキル化し、続いて得られた中間体
（XIV）の保護基P1を酸性又はアルカリ性水性媒体中で
の加水分解により除去することによつて合成しうる。
上記反応式におけるP1は加水分解しうる基例えばＣ
１〜６アルキロキシカルボニルである。
式（II−ｂ−１−ａ）の中間体は他にピペリジン（II
−ａ）を適当なアセトニトリル（XIII−ｂ）と反応さ
せ、続いて得られる中間体（XV）のシアノ官能基を還元
することによつても製造しうる。
（XIII−ａ）、（XIII−ｂ）及び（XV）におけるAl
k′は１つのメチレン基が失なわれているという以外Alk
と同義である。式（XV）の中間体のシアノ置換基の還元
は、水素含有媒体中、適当量の適当な触媒例えば白金担
持炭、ラネーニツケルなどの触媒の存在下に出発シアノ
化合物を攪拌する、そして所望により加熱することによ
つて行なうことができる。
或いは（II−ｂ−１−ｂ）で表わされるX1が酸素及び
Alkがエテニルの式（II−ｂ−１）の中間体はオキシラ
ン（XVI）をピペリジン（II−ａ）と反応させることに
よつて製造できる。
該反応は適当な溶媒例えばアルカノン例えば２−プロ
パノン、４−メチル−２−ペンタノン、エーテル例えば
テトラヒドロフラン、1,1′−オキシビスエタン、アル
コール例えばメタノール、エタノール、１−ブタノー
ル、極性の中性溶媒例えば４−メチル−２−ペンタノ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミドなど中で行ないうる。
式（II−ｂ−２）及び（II−ｂ−３）の中間体は、式
（II−ｂ−１）の官能基HX1を適当な脱離基に転化する
ことによつて製造しうる。
例えば式（II−ｂ−３）の所望の中間体は、式（II−
ｂ−１−ａ）のピペリジンを式（XVII）のピリリウム塩
と反応させることによつて製造できる。
式（XVII）のピリリウム塩におけるAn-及びR7は前述
した意味を有する。該反応は適当な反応溶媒例えばハロ
ゲン化炭化水素、例えばジ又はトリクロルメタン；炭化
水素例えばベンゼン、メチルベンゼン；ケトン例えば２
−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノン；或いはこ
れらの溶媒の混合物中、随時塩基例えばN,N−ジエチル
エタナミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパナ
ミン、ピリジンなどの存在下に簡便に行ないうる。
Ｗが反応性脱離基を表わす式（II−ｂ−２）の所望の
中間体は、式（II−ｂ−１−ｂ）の中間体及びその同族
体を公知の標準的方法に従つて脱離基に転化することに
よつて製造される。ハライドは一般にヒドロキシ官能基
を適当なハロゲン化剤例えば塩化チオニル、塩化スルフ
リル、五塩化ホスホラン、五臭化ホスホラン、ホスホリ
ルクロライドなどで転化することによつて製造される。
脱離基がヨーダイドである場合、それはヨウ素を用いる
ハロゲン置換によつて対応するクロライド又はブロマイ
ドから好適に製造される。他の脱離基例えばメタンスル
ホネート及び４−メチルベンゼンスルホネートは、アル
コールを適当なスルホニルハライド例えばメタンスルホ
ニルクロライド又は４−メチルベンゼンスルホニルクロ
ライドと反応させることによつて製造される。
式（IV）の中間体は、式（XVIII）の適当に置換され
たピペリジンを、（II）及び（III）から（Ｉ）に対し
て記述したアルキル化法に従い、適当な試剤でアルキル
化し、続いて得られた中間体の保護基Ｐを前述した公知
の方法で除去することによつて該ピペリジンから誘導す
ることができる。
一般に、出発物質として使用されるピペリジン（XI）
及び（XVIII）は、本明細書に参考文献として引用され
る米国特許願第403,603号に相当する公開ヨーロツパ特
許願第76,530号、及びドラツグ・デイペロツプメント・
リサーチ（Drug Development Research）、８、225〜23
2（1986）に記述されているものと同様の方法に従つて
製造することができる。
式（XI）の中間体は、例えば保護基P2をエクソ環式窒
素原子に導入し、そしてピペリジン（XVIII）のエンド
環式窒素原子の保護基P1を選択的に除去することにより
式（XVIII）の中間体に容易に転化できる。
R1及びR2は容易に導入し且つ除去しうる前述の如き適
当な保護基を表わす。適当な保護基は、例えばP2基とし
て水素化分解しうる基例えばフエニルメチル基、及びP1
基として加水分解しうる基例えばＣ１〜６アルキロキシ
カルボニル基などである。
式（Ｉ）の化合物及び本発明における中間体のいくつ
かはその構造中に１つ又はそれ以上の不斉炭素を含有す
る。この不斉中心はＲ−及びＳ−配置で存在しうる。こ
こにこのＲ−及びＳ−という表示は、J.オルグ・ケム
（Org.Chem.）、35、2849〜2867（1970）に記述される
規則によるものである。
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形は公知
の方法を適用することによつて得ることができる。ジア
ステレオマーは物理的分離法例えば選択的結晶化及びク
ロマトグラフイー技術、例えば向流分配法、カラムクロ
マトグラフイー又は高速液体クロマトグラフイーによつ
て分離でき、そして対掌体は公知の分割法、例えば光学
的に活性な酸とで得られるジアステレオマー塩の選択的
結晶化によつて分離しうる。
純粋な立体化学的に異性体の形は、反応が立体特異的
に起こるならば適当な出発物質の対応する純粋な立体化
学的異性体形から誘導することもできる。
シス及びトランス−ジアステレオマーラセミ体が、同
業者には公知の方法を適用することによつてその光学的
異性体、シス（＋）、シス（−）、トランス（＋）及び
トランス（−）に更に分割しうることは明らかである。
式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形は当然本発明の
範囲内に包含されるものである。
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形、製薬学的に
許容しうる酸付加塩及び可能な立体異性体形は、好まし
い胃腸管の運動性を刺激する性質を有する。特にそれら
は胃を空にするのを促進する。この後者の性質は後述す
る「ラツトの液体食の胃を空にすること」の試験で得ら
れる結果から明白である。本化合物の胃腸管系の動きに
及ぼす刺激効果は、更に例えばジヤーナル・オブ・フア
ーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラピユ
ーテイクス（Journal of Pharmacology and Experiment
al Therapeutics）、234、775〜783（1985）に記述され
た「モルモツトの回腸の経壁的刺激によつて誘導された
収縮の増幅」試験によつても証明される。モルモツトの
回腸に対する同様の実験は、式（Ｉ）のいくつかの化合
物がセロトニン性（serotonergic）−5HT3拮抗性を示す
ことを明らかにした。
更に式（Ｉ）の本化合物、そのＮ−オキシド形、製薬
学的に許容しうる酸付加塩及び可能な立体異性体形は有
利なレセプター結合性を有し、特にそれらはセロトニン
性−5HT2、セロトニン性−5HT1、α−アドレナリン性、
及びドーパミン性レセプターとの見かけの著しいレセプ
ター結合親和性を示さない。
本化合物は、その有用な胃腸管の運動性を高める性質
をかんがみ、投与の目的のために種々の形態に処方する
ことができる。本発明の製薬学的組成物を製造するため
に、有効量の、塩基又は酸付加塩形の特別な化合物は、
投与に期待する調製物の形態に依存して種々の形態をと
ることのできる製薬学的に許容しうる担体と良く混合し
て組合せられる。これらの製薬学的組成物は、望ましく
は経口的、直腸的投与、或いは非経口的注射に適当な単
位投薬形である。例えば経口投薬形の組成物を製造する
場合、普通の製薬学的媒体、例えば経口液体調製剤例え
ば懸濁剤、シロツプ、エリキサー剤及び溶液剤の場合に
は水、グリコール、油、アルコールなど；或いは粉剤、
丸薬、カプセル剤及び錠剤の場合には固体担体例えば殿
粉、砂糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが使
用できる。投与の容易さから錠剤及びカプセル剤は最も
有利な経口投薬単位形である。この時には明らかに固体
の製薬学的担体が使用される。非経口的組成物の場合、
担体は普通無菌水を少くとも大部分含んでなるが、例え
ば溶解性を補助するために他の成分を含有してもよい。
例えば注射しうる溶液剤は、担体が食塩溶液、グルコー
ス溶液又は食塩及びグルコース溶液の混合物を含んで製
造しうる。注射しうる懸濁液剤も、適当な液体担体、懸
濁剤などを用いて製造できる。経皮的投与に適当な組成
物の場合、担体は随時浸透促進剤及び／又は適当な湿潤
剤を、皮膚にとつて重大な悪影響を及ぼさないいずれか
の性質の適当な添加剤と随時少割合で組合せて含んでな
る。該添加剤は皮膚への投与を容易にし及び／又は所望
の組成物の製造を補助しうる。これらの組成物は種々の
方法で、例えば経皮的貼り薬として、点滴剤として、軟
こうとして投与することができる。（Ｉ）の酸付加塩は
その対応する塩基形より水への溶解度が高いため、明ら
かに水性組成物の製造に適当である。
上述の製薬学的組成物を、投与の容易さ及び投薬の均
一性のために投薬単位形で処方することは特に有利であ
る。ここに本明細書及び特許請求の範囲に用いる如き投
薬単位形とは、単位投薬として適当に物理的に分離した
単位に関するものであり、各単位は所望の治療効果を与
えると計算された予じめ決定した量の活性成分を、必要
とされる製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投
薬単位形の例は、錠剤（割れ目入り又は被覆錠剤を含
む）、カプセル剤、丸薬、袋入り粉末剤、ウエハ、注射
用溶液剤又は懸濁液剤、テイースプーンフル、テーブル
スプーンフル、及びその分離した倍量薬である。
本化合物は、その胃腸管系の運動性を刺激する能力、
特に胃を空にする速さを促進する能力により、胃腸管の
正常化及び改善に有用である。
本発明の化合物の有用性を見ると、胃腸管系のぜん動
の減少に悩む温血動物の処置法が提供される。この方法
は式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許
容しうる酸付加塩又は可能な立体異性体形を、胃腸管の
運動性を刺激するのに有効な量で、該温血動物に全身的
投与することを含んでなる。
胃腸の変調を処置する技術をもつ者は、以下に提示す
る試験結果から動きを刺激する有効量を容易に決定する
ことができよう。
一般に有効量は0.001〜10mg/体重kg、更に好ましくは
0.01〜1mg/体重kgであると思われる。
次に実施例は本発明を例示するが、これをすべての点
において限定するものでない。実施例中、すべての部は
断らない限り重量によるものとする。
A.中間体の製造 実施例１ ２−プロパノール640部中シス−４−アミノ−５−ク
ロル−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピペリ
ジニル）ベンズアミド103部の攪拌及び還流溶液に、２
−プロペンニトリル19.7部を添加した。この混合物を還
流温度で終夜、次いで室温で週末にわたり攪拌した。こ
の混合物に更にプロペンニトリル３部を還流温度で添加
した。還流温度で３時間攪拌した後、反応混合物を蒸発
させ、シス−４−アミノ−５−クロル−Ｎ−［１−（２
−シアノエチル）−３−メトキシ−４−ピペリジニル］
−２−メトキシ−ベンズアミド１水化物（中間体１）12
1部（100％）を得た。
実施例２ N,N−ジメチルホルムアミド180部中シス−４−アミノ
−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４
−ピペリジニル）ベンズアミド12.55部の攪拌溶液に、
N,N−ジエチルエタノールアミン5.05部及び２−クロル
アセトニトリル3.4部を添加した。この全体を50℃で18
時間攪拌した。次いで溶媒を蒸発させた。この残渣を、
トリクロルメタン及びメタノール（容量比95:5）の混合
物を流出剤として用いるシリカゲルでのカラムクロマト
グラフイーによつて精製した。純粋な画分を集め、流出
液を蒸発させた。残渣を1,1′−オキシビスエタン中で
そしやくした。生成物を濾別し、乾燥し、シス−４−ア
ミノ−５−クロル−Ｎ−［１−（シアノメチル）−３−
メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズア
ミド12.21部（86.5％）を得た。融点130.4℃（中間体
２）。
実施例３ シス−４−アミノ−５−クロル−Ｎ−［１−（２−シ
アノエチル）−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２
−メトキシベンズアミド３部及びメタノール200部の、
アンモニアを飽和した混合物を、ラネーニツケル触媒２
部の存在下に定圧及び20℃で水素化した。計算量の水素
が吸収された後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。こ
の残渣をトリクロルメタンに溶解した。溶液を水洗し、
濾過し、蒸発させた。次いで残渣をアセトニトリルから
結晶化させた。生成物を濾別し、そして60℃、真空下に
乾燥し、シス−４−アミノ−Ｎ−［１−（３−アミノプ
ロピル）−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−５−ク
ロル−２−メトキシベンズアミド0.4部（13％）を得
た。融点174.8℃（中間体３）。
同様の方法により、シス−４−アミノ−Ｎ−［１−
（２−アミノエチル）−３−メトキシ−４−ピペリジニ
ル］−５−クロル−２−メトキシベンズアミド、融点15
7.2℃（中間体４）、及びシス−４−アミノ−Ｎ−［１
−（４−アミノブチル）−３−メトキシ−４−ピペリジ
ニル］−５−クロル−２−メトキシベンズアミド、融点
140.0℃（中間体５）も製造した。
実施例４ ａ） トリクロルメタン750部中４−（メチルアミノ）
ブタノール44.3部の攪拌溶液に、トリクロルメタン375
部中ビス（1,1′−ジメチルエチル）ジカーボネート109
部の溶液を滴下した。添加の完了時に、反応混合物を蒸
発させた。残渣を26.60Paで蒸留して、（1,1−ジメチル
エチル）（４−ヒドロキシブチル）メチルカーバメート
50部（57.2％）を得た。沸点120〜128℃（中間体６）。
ｂ） ジクロルメタン1300部中ピリジニウムジクロメー
ト150部の攪拌している冷（＜10℃）溶液に、ジクロル
メタン91部中（1,1−ジメチルエチル）（４−ヒドロキ
シブチル）メチルカーバメート50部の溶液を滴下した。
添加の完了時に、モレキユラーシーブ4A112部を存在さ
せて室温下に３時間攪拌を継続した。この反応混合物を
硫酸マグネシウムを通して濾過し、1,1′−オキシビス
エタンで洗浄し、濾液を蒸発させた。この残渣を、ジク
ロルメタンを流出剤として用いるシリカゲルでのカラム
クロマトグラフイーにより精製した。純粋な画分を集
め、流出液を蒸発させた。この残渣をメチルベンゼン中
に入れ、全体を再び蒸発させて、（1,1−ジメチルエチ
ル）メチル（４−オキソブチル）カーバメート（中間体
７）3.5部（6.9％）を残渣として得た。
ｃ） シス−４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−
Ｎ−（３−メトキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミド
33部、（1,1−ジメチルエチル）メチル（４−オキソブ
チルカーバメート）30部、チオフエンの４％メタノール
溶液３部及びメタノール400部の混合物を、５％白金担
持炭触媒５部の存在下に常圧及び水温で水素化した。計
算量の水素が吸収された後、触媒を濾別し、濾液を蒸発
させて、（1,1−ジメチルエチル）シス−［４−［４−
［（４−アミノ−５−クロル−２−メトキシベンゾイ
ル）アミノ］−３−メトキシ−１−ピペリジニル］ブチ
ル］メチルカーバメート（中間体８）45.1部（100％）
を残渣として得た。
ｄ） （1,1−ジメチルエチル）シス−［４−［４−
［（４−アミノ−５−クロル−２−メトキシベンゾイ
ル）アミノ］−３−メトキシ−１−ピペリジニル］ブチ
ル］メチルカーバメート及び塩酸を飽和した２−プロパ
ノール250部の混合物を攪拌し、15分間還流させた。こ
の反応混合物を蒸発させ、残渣をトリクロルメタン中に
入れた。有機層を水洗し、水酸化アンモニウムで飽和
し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣を、アンモ
ニアを飽和させたトリクロルメタン及びメタノールの混
合物（容量比95:5）を流出剤として用いるシリカゲルで
のカラムクロマトグラフイーにより精製した。純粋な画
分を集め、流出物を蒸発させた。残渣をアセトニトリル
から結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥してシス−４
−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−［３−メト
キシ−１−［４−（メチルアミノ）ブチル］−４−ピペ
リジニル］ベンズアミド33部（78.7％）を得た。融点12
9.3℃（中間体９）。
同様の方法により、シス−４−アミノ−５−クロル−
２−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［３−（メチ
ルアミノ）プロピル］−４−ピペリジニル］ベンズアミ
ドを残渣として得た（中間体10）。
実施例５ ジクロルメタン78部中シス−４−アミノ−Ｎ−［１−
（２−アミノエチル）−３−メトキシ−４−ピペリジニ
ル］−５−クロル−２−メトキシベンズアミド43部の攪
拌懸濁液に、N,N−ジエチルエタンアミン5.36部を添加
した。次いでジクロルメタン52部中2,4,6−トリフエニ
ルピリリウムテトラフルオルボレート45部の溶液を添加
した。全体を３時間攪拌し、次いで酢酸1.14部を添加し
た。終夜攪拌した後、反応混合物を1,1′−オキシビス
エタン1400部中に注いだ。油を攪拌しながら固化させ
た。生成物を濾別し、水洗し、1,1′−オキシビスエタ
ン中でそしやくし、次いで濾過後にシス−１−［２−
［４−［（４−アミノ−５−クロル−２−メトキシベン
ゾイル）アミノ］−３−メトキシ−１−ピペリジニル］
エチル］−2,4,6−トリフエニルピリジニウムテトラフ
ルオルボレート（中間体11）81部（96.6％）を得た。
同様の方法により、シス−１−［３−［４−［（４−
アミノ−５−クロル−２−メトキシベンゾイル）アミ
ノ］−３−メトキシ−１−ピペリジニル］プロピル］−
2,4,6−トリフエニルピリジニウムテトラフルオルボレ
ート（中間体12）、及び１−［４−［４−［（４−アミ
ノ−５−クロル−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−
３−メトキシ−１−ピペリジニル］ブチル］−2,4,6−
トリフエニルピリジニウムテトラフルオルボレート（中
間体12）も製造した。
実施例６ ａ） エタノール60部及び水75部中シス−４−アミノ−
５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−
ピペリジニル）ベンズアミド12.55部の攪拌溶液中に、
出発物質が最早やTLCで検出できなくなるまで室温で４
時間中気体オキシランをバブリングした。この反応混合
物を濃縮した。次いで濃厚物をトリクロルメタン中に入
れた。この溶液を水洗し、乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。残渣をアセトニトリルから結晶化させた。生成
物を濾別し、乾燥して、シス−４−アミノ−５−クロル
−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ
−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド9.81
部（68.55％）を得た。融点152.8℃（中間体14）。
ｂ） トリクロルメタン112.5部中シス−４−アミノ−
５−クロル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３
−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズ
アミド5.01部の攪拌溶液に、ピリジン1.33部及び塩化チ
オニル２部を添加した。全体を50℃で７時間攪拌し且つ
加熱し、続いて室温で終夜攪拌した。反応混合物を水酸
化ナトリウム溶液と水で洗浄した。生成物をトリクロル
メタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発さ
せ、シス−４−アミノ−５−クロル−Ｎ−［１−（２−
クロルエチル）−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−
２−メトキシベンズアミド・１水化物９部を残渣として
得た（中間体15）。
実施例７ ａ） N,N−ジメチルホルムアミド189部中トランス−４
−［（フエニルメチル）アミノ］−３−ピペリジノール
14.44部の攪拌及び加熱（±70℃）溶液に、クロルアセ
トニトリル5.81部を添加した。N,N−ジエチルエタンア
ミン9.7部の添加後、攪拌を70℃で終夜継続した。蒸発
後、残渣をクロルメタン中に入れた。有機層を炭酸ナト
リウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。
この残渣を、トリクロルメタン及びメタノール（容量比
90:10）の混合物を流出剤とするシリカゲルでのカラム
クロマトグラフイーにより精製した。純粋な画分を集
め、流出液を蒸発させた。この残渣を2,2′−オキシビ
スプロパン中に懸濁させた。生成物を濾別し、乾燥し、
トランス−３−ヒドロキシ−４−［（フエニルメチル）
アミノ］−１−ピペリジンアセトニトリル13.1部（76.2
％）を得た。融点113.2℃（中間体16）。
ｂ） トランス−３−ヒドロキシ−４−［（フエニルメ
チル）アミノ−１−ピペリジンアセトニトリル12部及び
メタノール320部の、アンモニアを飽和させた混合物
を、ラネーニツケル触媒３部の存在下に常圧及び常温で
水素化した。計算量の水素が吸収された後、触媒を濾別
し、濾液を乾固するまで蒸発させ、トランス−１−（２
−アミノエチル）−４−［（フエニルメチル）アミノ］
−３−ピペリジノール11.2部（91.6％）を残渣として得
た（中間体17）。
ｃ） エタノール135部中トランス−１−（２−アミノ
エチル）−４−［（フエニルメチル）アミノ］−３−ピ
ペリジノール11.2部の攪拌溶液に、２−クロルピリジン
5.7部を添加した。炭酸水素ナトリウム8.4部の添加後、
攪拌を還流温度で終夜継続した。蒸発後、残渣をジクロ
ルメタン及び水の混合物中に入れた。分離した有機層を
水洗し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣をアセ
トニトリルから結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥
し、トランス−４−［（フエニルメチル）アミノ］−１
−［２−（２−ピリミジニルアミノ）−エチル］−３−
ピペリジノール11.84部（80.3％）を得た。融点126.9℃
（中間体18）。
ｄ） トランス−４−［（フエニルメチル）アミノ］−
１−［２−（２−ピリミジニルアミノ）エチル］−３−
ピペリジノール10.6部及びメタノール200部の混合物
を、10％パラジウム担持炭触媒の存在下に常圧及び常温
で水素化した。計算量の水素が吸収された後、触媒を濾
別し、濾液を蒸発させた。この残渣を、トリクロルメタ
ン及びメタノール（容量比90:10）の、アンモニアを飽
和させた混合物を流出剤として用いるシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフイーにより精製した。第２の画分を集
め、流出液を蒸発させ、トランス−４−アミノ−１−
［２−（２−ピリミジニルアミノ）エチル］−３−ピペ
リジノール6.6部（86.9％）を残渣として得た（中間体1
9）。
B.最終化合物の製造 実施例８ ４−クロル−１−（３−ピリジニル）−１−ブタノン
3.47部、シス−４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ
−Ｎ−（３−メトキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミ
ド4.5部、N,N−ジエチルエタンアミン1.94部、ヨウ化カ
リウム0.1部及びN,N−ジメチルホルムアミド67.5部の混
合物を70℃で48時間攪拌し且つ加熱した。次いで反応混
合物を蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、トリクロルメタン及びメタノール（容量比90:10）
の混合物を流出剤とするシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイーにより精製した。純粋な画分を集め、流出液を
蒸発させた。この残渣をアセトニトリルから結晶化させ
た。生成物を濾別し、乾燥し、シス−４−アミノ−５−
クロル−２−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［４
−オキソ−４−（３−ピリジニル）ブチル］−４−ピペ
リジニル］ベンズアミド1.36部（20％）を得た。融点16
6.2℃（化合物１）。
実施例９ シス−４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
［３−メトキシ−１−［４−（メチルアミノ）ブチル］
−４−ピペリジニル］ベンズアミド4.8部及び2,3−ジク
ロルピラジン（C.A.89、109、367pに記述）1.7部の混合
物を100℃で30分間溶融した。冷却後、反応混合物をジ
クロルメタン、水及び水酸化アンモニウムの混合物中に
入れた。分離した有機層を水洗し、乾燥し、濾過し、蒸
発させた。この残渣を、トリクロルメタン及びメタノー
ル（容量比97:3）の混合物を流出剤として用いるシリカ
ゲルでのカラムクロマトグラフイーにより精製した。純
粋な画分を集め、流出液を蒸発させた。この残渣を2,
2′−オキシビスプロパン中に懸濁させた。生成物を濾
別し、乾燥し、シス−４−アミノ−５−クロル−Ｎ−
［１−［４−［（３−シアノ−２−ピラジニル）メチル
アミノ］ブチル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］
−２−メトキシベンズアミド・ヘミハイドレート4.66部
（75.9％）を得た。融点120.0℃（化合物２）。
同様の方法により次の化合物も製造した。
実施例10 ２−ブロム−３−メチルピラジン8.56部及びヨウ化カ
リウム0.1部の混合物を粉末にし、シス−４−アミノ−
Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−３−メトキシ−４−
ピペリジニル］−５−クロル−２−メトキシベンズアミ
ド２部を添加した。全体を120℃で３時間攪拌した。反
応混合物をジクロルメタン及び水中に入れ、水酸化アン
モニウムでアルカリ性にした。有機層を分離し、水洗
し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣を、トリク
ロルメタン及びメタノール（容量比95:5）の混合物を流
出剤とするシリカゲルでカラムクロマトグラフイーによ
り精製した。第１の画分を集め、流出液を蒸発させた。
この残渣をアセトニトリルから結晶化させた。生成物を
濾別し、乾燥し、シス−４−アミノ−５−クロル−２−
メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［２−［（３−メ
チル−２−ピラジニル）−アミノ］エチル］−４−ピペ
リジニル］ベンズアミド1.95部（36％）を得た。融点16
9.5℃（化合物27）。
実施例11 ２−クロル−1H−ベンズイミダゾール1.8部、シス−
４−アミノ−Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−３−メ
トキシ−４−ピペリジニル］−５−クロル−２−メトキ
シベンズアミド4.28部及びヨウ化カリウム0.1部の乾燥
混合物を粉末化した。数滴のN,N−ジメチルアセトアミ
ドを添加し、全体を120℃で４時間攪拌した。この反応
混合物を水とジクロルメタンの反応混合物中に入れた。
全体を水酸化アンモニウムで処理した。次いで有機層を
分離し、水洗し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残渣を、トリクロルメタン及びメタノール（容量比90:1
0）の混合物を流出剤として用いるシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフイーにより精製した。純粋な画分を集
め、流出液を蒸発させた。残渣をアセトニトリル及び2,
2′−オキシビスプロパンの混合物から結晶化させた。
生成物を濾別し、乾燥し、シス−４−アミノ−Ｎ−［１
−［２−（1H−ベンズイミダゾル−２−イルアミノ）−
エチル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−５−ク
ロル−２−メトキシベンズアミド1.06部（18.6％）を得
た。融点205.8℃（化合物28）。
実施例12 シス−４−アミノ−Ｎ−［１−（４−アミノブチル）
−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−５−クロル−２
−メトキシベンズアミド4.6部、２−クロルピリミジン
1.4部及びN,N−ジメチルアセトアミド数滴の混合物を80
℃で終夜攪拌した。この反応混合物をジクロルメタン、
水及び塩酸の混合物中に入れた。分離した水性層を炭酸
ナトリウムで処理し、生成物をジクロルメタンで抽出し
た。この抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣
を、トリクロルメタン、メタノール及びアンモニアを飽
和させたメタノール（容量比96:3:1）の混合物を希釈剤
として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフイー
により精製した。純粋な画分を集め、流出液を蒸発させ
た。残渣をアセトニトリルから結晶化させた。生成物を
濾別し、乾燥し、シス−４−アミノ−５−クロル−２−
メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［４−（２−ピリ
ミジニルアミノ）ブチル］−４−ピペリジニル］ベンズ
アミド1.34部（24.1％）を得た。融点114.8℃（化合物2
9）。
同様の方法により、次の化合物も製造した： シス−４−アミノ−５−クロル−Ｎ−［１−［４−
［［５−クロル−３−（トリフルオルメチル）−２−ピ
リジニル］−アミノ］ブチル］−３−メトキシ−４−ピ
ペリジニル］−２−メトキシベンズイミド・モノハイド
レート、融点115.9℃（化合物30）、及び シス−４−アミノ−５−クロル−Ｎ−［１−［４−
［［５−クロル−３−（トリフルオルメチル）−２−ピ
リジル］−アミノ］ブチル］−３−メトキシ−４−ピペ
リジニル］−２−メトキシベンズアミド・モノハイドレ
ート、融点99.7〜125.2℃（化合物31）。
実施例13 ２−クロル−３−ピリジンカルボニトリル1.66部、シ
ス−４−アミノ−Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−３
−メトキシ−４−ピペリジニル］−５−クロル−２−メ
トキシベンズアミド4.28部、炭酸ナトリウム1.3部及び
N,N−ジメチルアセトアミド22.5部の混合物を70℃で20
時間攪拌した。この反応混合物をジクロルメタン中に入
れた。有機層を水洗し、乾燥し、濾過し蒸発させた。残
渣を、トリクロルメタン及びメタノール（容量比95:5）
を流出剤とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフイ
ーにより精製した。純粋な画分を集め、流出液を蒸発さ
せた。残渣をアセトニトリルから結晶化させた。生成物
を濾別し、乾燥し、シス−４−アミノ−５−クロル−Ｎ
−［１−［２−［（３−シアノ−２−ピリジニル）アミ
ノ］エチル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２
−メトキシベンズアミド1.19部（21.6％）を得た。融点
134.0℃（化合物32）。
同様の方法により、次の化合物も製造した： シス−４−アミノ−５−クロル−Ｎ−［１−［２−
［（３−クロル−２−ピリジニル）アミノ］エチル］−
３−メトキシ−４−ピペリジニル］−３−メトキシベン
ズアミド、融点155.8℃（化合物33）； シス−４−アミノ−５−クロル−Ｎ−［１−［２−
［（６−クロル−３−ピリダジニル）アミノ］エチル］
−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキシベ
ンズアミド、融点228.8℃（化合物34）、及び シス−４−アミノ−Ｎ−［１−［３−（1H−ベンズイ
ミダゾル−２−イルアミノ）プロピル］−３−メトキシ
−４−ピペリジニル］−５−クロル−３−メトキシベン
ズイミド・２−プロパノール（2:1）、融点164.8℃（化
合物35）。
実施例14 ２−クロルピリミジン1.17部、シス−４−アミノ−Ｎ
−［１−（３−アミノプロピル）−３−メトキシ−４−
ピペリジニル］−５−クロル−２−メトキシベンズイミ
ド5.56部及びN,N−ジメチルアセトアミド2.7部の混合物
を90℃で6.5時間攪拌した。冷却後、炭酸ナトリウム溶
液を添加した。生成物をジクロルメタンで抽出した。こ
の抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣
を、アンモニアで飽和したトリクロルメタン及びメタノ
ール（容量比95:5）の混合物を流出剤として用いるシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフイーによつて精製し
た。純粋な画分を集め、流出液を蒸発させた。残渣を２
−プロパノール及び2,2′−オキシビスプロパンの混合
物から結晶化した。生成物を濾別し、乾燥し、シス−４
−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−［３−メト
キシ−１−［３−（２−ピリミジニルアミノ）プロピ
ル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド2.4部（35％）
を得た。融点158.5℃（化合物36）。
同様の方法により、次の化合物も製造した： シス−４−アミノ−５−クロル−Ｎ−［１−［３−
［（３−シアノ−２−ピリジニル）アミノ］プロピル］
−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキシベ
ンズアミド・ヘミハイドレート、融点125.7℃（化合物3
7）、 シス−４−アミノ−５−クロル−Ｎ−［１−［３−
［（３−クロル−２−ピリジニル）アミノ］プロピル］
−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキシベ
ンズアミド・エタンジオエート（1:1）・ヘミハイドレ
ート、融点216.6℃（化合物38）、 シス−４−アミノ−５−クロル−Ｎ−［１−［３−
［（６−クロル−３−ピリダジニル）アミノ］プロピ
ル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキ
シベンズアミド、融点176.8℃（化合物39）。
実施例15 シス−４−アミノ−Ｎ−［１−（４−アミノブチル）
−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−５−クロル−２
−メトキシベンズアミド3.78部、２−クロル−３−ピリ
ジンカルボニトリル1.66部、炭酸ナトリウム1.58部及び
N,N−ジメチルホルムアミド90部の混合物を70℃で24時
間攪拌した。この反応混合物を蒸発させた。残渣を水中
に入れ、生成物をジクロルメタンで２回抽出した。一緒
にした抽出物を水洗し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。
残渣を、アンモニアを飽和させたトリクロルメタン及び
メタノール（容量比95:5）の混合物を流出剤とするシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフイーによつて精製し
た。最初の画分を集め、流出液を蒸発させた。この残渣
をアセトニトリル中に入れた。生成物を濾別し、乾燥
し、シス−４−アミノ−５−クロル−Ｎ−［１−［４−
［（３−シアノ−２−ピリジニル）アミノ］ブチル］−
３−メトキシ−４−ピペリジニル−２−メトキシベンズ
アミド・モノハイドレート1.12部（23％）を得た。融点
103.4℃（化合物40）。
同様の方法により、次の化合物も製造した： シス−４−アミノ−５−クロル−Ｎ−［１−［３−
［（３−シアノ−２−ピリジニル）メチルアミノ］プロ
ピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メト
キシベンズアミド・モノハイドレート、融点118℃（化
合物41）。
実施例16 ２−（メチルチオ）−４−ピリミジノール1.56部、シ
ス−４−アミノ−Ｎ−［１−（３−アミノプロピル）−
３−メトキシ−４−ピペリジニル］−５−クロル−２−
メトキシベンズアミド3.7部及びアセトニトリル64部の
混合物を還流温度で40時間攪拌した。次いで更に２−
（メチルチオ）−４−ピリミジノール0.7部を添加し、
攪拌を還流温度において週末にわたり継続した。この反
応混合物を蒸発させた。残渣をトリクロルメタン中に入
れた。全体を水洗し、水酸化アンモニウムで飽和させ、
乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣を、アンモニア
を飽和したトリクロルメタン及びメタノール（容量比9
5:5）の混合物を流出剤として用いるシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋な画分
を集め、流出物を蒸発させた。残渣をアセトニトリルか
ら結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥し、シス−４−
アミノ−５−クロル−Ｎ−［１−［３−［（４−ヒドロ
キシ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］−３−メ
トキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミ
ド・モノハイドレート1.82部（39.5％）を得た。融点13
4.2℃（化合物42）。
同様にして次の化合物も製造した。
シス−４−アミノ−５−クロル−Ｎ−［１−［３−
［［４−（ジメチルアミノ）−２−ピリミジニル］アミ
ノ］プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−
２−メトキシベンズアミド、融点212.7℃（化合物4
3）。
実施例17 ２−ブロムチアゾール２部及びシス−４−アミノ−Ｎ
−［１−（２−アミノエチル）−３−メトキシ−４−ピ
ペリジニル］−５−クロル−２−メトキシベンズアミド
4.28部の混合物を60℃で１時間攪拌した。混合物は固化
した。これをピリジン10部中に懸濁させ、攪拌を還流温
度で終夜行なつた。次いで反応混合物を蒸発させた。残
渣を飽和炭酸ナトリウム溶液中に入れ、生成物をトリク
ロルメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。この残渣を、トリクロルメタン及びメタ
ノール（容量比93:7）の混合物を流出剤として用いるシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフイーによつて精製し
た。純粋な画分を集め、流出液を蒸発させた。残渣を２
−プロパノール中において塩酸塩に転化した。この塩酸
を濾別し、遊離の塩基を通常の方法で遊離させ、トリク
ロルメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発
させた。この残渣を、アンモニアを飽和したトリクロル
メタン及びメタノール（容量比95:5）の混合物を流出剤
として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフイー
によつて精製した。純粋な画分を集め、流出液を蒸発さ
せた。残渣をアセトニトリル及び2,2′−オキシビスプ
ロパンの混合物から結晶化させた。生成物を濾別し、乾
燥し、シス−４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−
Ｎ−［３−メトキシ−１−［２−（２−チアゾリルアミ
ノ）エチル］−４−ピペリジニル］−ベンズアミド0.6
部（11％）を得た。融点140.9℃（化合物44）。
実施例18 ２−クロルベンゾチアゾール1.9部、シス−４−アミ
ノ−Ｎ−［１−（３−アミノプロピル）−３−メトキシ
−４−ピペリジニル］−５−クロル−２−メトキシベン
ズアミド3.7部及びメチルベンゼン22.5部の混合物を終
夜攪拌し、還流させた。炭酸ナトリウム1.6部を添加
し、全体を還流温度で４時間攪拌した。塩化メチレン層
を水洗し、別に置いた。反応中に生成した沈殿生成物を
濾別し、トリクロルメタンに溶解した。この溶液を水洗
した。一緒にした有機層（トリクロルメタン及びメチル
ベンゼン層）を乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣
を、アンモニアを飽和したトリクロルメタン及びメタノ
ール（容量比95:5）の混合物を流出剤として用いるシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフイーにより精製した。
純粋な画分を集め、流出液を蒸発させた。この残渣をア
セトニトリルから結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥
し、シス−４−アミノ−Ｎ−［１−［３−（２−ベンゾ
チアゾリルアミノ）プロピル］−３−メトキシ−４−ピ
ペリジニル］−５−クロル−２−メトキシベンズアミド
2.06部（41.2％）を得た。融点161.5℃（化合物45）。
実施例19 シス−４−アミノ−Ｎ−［１−（２−アミノエチル）
−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−５−クロル−２
−メトキシベンズアミド4.28部、N,N−ジエチルエタン
アミン1.21部及びトリクロルメタン150部の攪拌混合物
に、トリクロルメタン75部中２−クロルピリミジン1.5
部の溶液を添加した。この全体を80時間攪拌し且つ還流
させた。冷却後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液
中に注入した。そして生成物をトリクロルメタンで抽出
した。抽出物を水洗し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。
この残渣をトリクロルメタン及びメタノール（容量比9
5:5）の混合物を流出剤として用いるシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフイーにより精製した。純粋な画分を
集め、流出液を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから
結晶化させた。次いで生成物を濾別し、乾燥し、シス−
４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−［３−メ
トキシ−１−［２−（２−ピリミジニルアミノ）エチ
ル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド・モノハイドレ
ート1.52部（29.2％）を得た。融点123.5℃（化合物4
6）。
実施例20 N,N−ジメチルホルムアミド135部中３−ピリジノール
1.43部の攪拌溶液に、50％水素化ナトリウム溶液0.77部
を30℃以下の温度で添加した。最初に全体を室温で1.5
時間、次いで60℃で10分間攪拌した。氷水で冷却後、N,
N−ジメチルホルムアミド135部中シス−４−アミノ−５
−クロル−Ｎ−［１−（２−クロルエチル）−３−メト
キシ−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド
5.64部の溶液を17〜20℃の温度で滴下した。完了後、先
ず室温で終夜攪拌を行ない、次いで50℃で３時間攪拌し
た。シス−４−アミノ−５−クロル−Ｎ−［１−（２−
クロルエチル）−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−
２−メトキシベンズアミドを更に5.64部添加し、そして
混合物を50℃で１時間攪拌した。砕いた氷の添加後、反
応混合物を濃縮した。一緒にした有機層を乾燥し、濾過
し、蒸発させた。この残渣を、トリクロルメタン及びメ
タノール（容量比95:5）の混合物を流出剤として用いる
シリカゲルでのカラムクロマトグラフイーによつて精製
した。純粋な画分を集め、流出液を蒸発させた。残渣を
2,2′−オキシビスプロパン中で引かくことによつて固
化させた。生成物を濾別し、乾燥し、シス−４−アミノ
−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−１
−［２−（３−ピリジニロキシ）エチル］−４−ピペリ
ジニル］−ベンズアミド・モノハイドレート1.38部（20
％）を得た。融点90.2℃（化合物47）。
実施例21 1H−1,2,4−トリアゾール−５−チオール2.16部、50
％水素化ナトリウム分散液1.03部、及びメチルベンゼン
18部の混合物を室温で３時間攪拌した。次いでメチルベ
ンゼン９部中シス−１−［２−［４−［（４−アミノ−
５−クロル−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−
メトキシ−１−ピペリジニル］エチル］−2,4,6−トリ
フエニルピリジニウムテトラフルオルボレート6.3部の
溶液を添加し、最初還流温度で４時間及び次いで室温で
週末にわたり攪拌を継続した。全体を1N塩酸溶液100部
で５回抽出した。一緒にした酸水性相を水酸化カリウム
で処理し、ジクロルメタンで抽出した。抽出物を乾燥
し、濾過し、蒸発させた。この残渣をアセトニトリルか
ら結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥し、シス−４−
アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−［３−メトキ
シ−１−［２−（1H−1,2,4−トリアゾル−５−イルチ
オ）エチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド・モノ
ハイドレート1.24部（33％）を得た。融点161.8℃（化
合物48）。
同様にして次の化合物も製造した： シス−４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
［３−メトキシ−１−［３−（２−ピリミジニルチオ）
プロピル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド・モノハ
イドレート、融点107,4℃（化合物49）； シス−４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
（３−メトキシ−１−［２−（２−ピリジニルチオ）エ
チル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド・モノハイド
レート、融点121.5℃（化合物50）； シス−４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
［３−メトキシ−１−［２−［（１−メチル−1H−イミ
ダゾル−２−イル）チオ］エチル］−４−ピペリジニ
ル］ベンズアミド、融点117.4℃（化合物51）； シス−４−アミノ−５−クロル−Ｎ−［１−［２−
［（4,6−ジメチル−２−ピリミジニル）チオ］エチ
ル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキ
シベンズアミド・ジハイドレート、融点205.8℃（化合
物52）； シス−４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
［３−メトキシ−１−［２−［４−ピリジニルチオ）エ
チル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド・モノハイド
レート、融点121.8℃（化合物53）； シス−４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
［３−メトキシ−１−［２−［２−ピリミジニルチオ）
エチル］−４−ピペリジニル］−ベンズアミド、融点17
6.7℃（化合物54）； シス−４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
［３−メトキシ−１−［３−（1H−1,2,4−トリアゾル
−５−イルチオ）プロピル］−４−ピペリジニル］ベン
ズアミド・モノハイドレート、融点130.4℃（化合物5
5）； シス−４−アミノ−５−クロル−Ｎ−［１−［３−
［（4,6−ジメチル−２−ピリミジニル）チオ）プロピ
ル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキ
シベンズアミド・ヘミハイドレート、融点98.0℃（化合
物56）； シス−４−アミノ−Ｎ−［１−［２−［（1H−ベンズ
イミダゾル−２−イル）チオ］エチル］−３−メトキシ
−４−ピペリジニル］−５−クロル−２−メトキシベン
ズアミド、融点220.6℃（化合物57）；及び シス−４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
［３−メトキシ−１−［４−［（２−ピリミジニル）チ
オ］ブチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド・モノ
ハイドレート、融点102.4℃（化合物58）。
実施例22 ４−ピリジンチオール2.8部、50％水素化ナトリウム
分散液1.2部及びフエノール45部の混合物を、室温で４
時間攪拌した。次いでシス−１−［３−［４−［（４−
アミノ−５−クロル−２−メトキシベンゾイル）アミ
ノ］−３−メトキシ−１−ピペリジニル］プロピル］−
2,4,6−トリフエニルピリジニウムテトラフルオルボレ
ート7.5部及びフエノール30部を添加した。攪拌を還流
温度で４時間継続した。この反応混合物を1N塩酸溶液10
0部ずつで５回抽出した。一緒にした酸水性相を水酸化
カリウムで抽出し、ジクロルメタンで抽出した。抽出物
を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。この残渣を、ア
ンモニアを飽和したトリクロルメタン及びメタノール
（容量比95:5）の混合物を流出剤として用いるシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフイーにより精製した。純粋
な画分を集め、流出液を蒸発させた。この残渣を、ジク
ロルメタン及びメタノール（容量比95:5）の混合物を流
出剤として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
イー（HPLC）により更に精製した。純粋な画分を集め、
流出液を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶化
させた。生成物を濾別し、乾燥し、シス−４−アミノ−
５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−１−
［３−（４−ピリジニルチオ）プロピル］−４−ピペリ
ジニル］ベンズアミド・モノハイドレート0.88部（19
％）を得た。融点114.3℃（化合物59）。
実施例23 ４−ピリジノール2.36部、50％水素化ナトリウム分散
液1.2部及びメチルベンゼン18部を室温で２時間攪拌し
た。メチルベンゼン９部中シス−１−［２−［４−
［（４−アミノ−５−クロル−２−メトキシベンゾイ
ル）アミノ］−３−メトキシ−１−ピペリジニル］エチ
ル］−2,4,6−トリフエニルピリジニウムテトラフルオ
ルボレート7.1部の溶液を添加し、最初に還流温度で４
時間、次いで室温で終夜攪拌した。全体を1N塩酸溶液10
0部ずつで５回抽出した。一緒にした酸水性相を水酸化
カリウムで処理し、ジクロルメタンで抽出した、抽出物
を乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣を、最初にア
ンモニアを飽和させたトリクロルメタン及びメタノール
（容量比90:10）の混合物、次いでアンモニアを飽和さ
せたトリクロルメタン及びメタノール（容量比95:5）の
混合物を流出剤とするシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフイーにより２回精製した。純粋な画分を集め、流出
液を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶化させ
た。生成物を濾別し、乾燥し、シス−１−アミノ−５−
クロル−２−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［２
−（４−ピリジニロキシ）エチル］−４−ピペリジニ
ル］ベンズアミド1.23部（28.3％）を得た。融点212.2
℃（化合物60）。
同様にして次の化合物も製造した： シス−４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
［３−メトキシ−１−［２−［（６−メチル−３−ピリ
ジニル）オキシ］エチル］−４−ピペリジニル］ベンズ
アミド、融点131.1℃（化合物61）； シス−４−アミノ−５−クロル−Ｎ−［１−［２−
［（５−クロル−３−ピリジニル）オキシ］−エチル］
−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキシベ
ンズアミド・モノハイドレート、融点178.8℃（化合物6
2）； シス−４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
［３−メトキシ−１−［３−［（６−メチル−３−ピリ
ジニル）オキシ］プロピル］−４−ピペリジニル］ベン
ズアミド・モノハイドレート、融点86.7℃（化合物6
3）；及び シス−４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
［３−メトキシ−１−［４−（３−ピリジニロキシ）ブ
チル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド・モノハイド
レート、融点101.0℃（化合物64）。
実施例24 トリクロルメタン120部中トランス−４−アミノ−１
−［２−（２−ピリミジニルアミノ）エチル］−３−ピ
ペリジノール2.37部の攪拌溶液に、３−（トリフルオル
メチル）ベンゾイルクロライド2.08部を添加した。全体
を氷浴中で15分間攪拌した。N,N−ジエチルエタナミン
1.26部を添加した後、攪拌を18時間続け、温度を室温に
達しさせた。反応混合物を炭酸ナトリウム溶液と水で洗
浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣を、アン
モニアを飽和したトリクロルメタン及びメタノール（容
量比95:5）の混合物を流出剤として用いるシリカゲルで
のカラムクロマトグラフイーにより精製した。純粋な画
分を集め、流出剤を蒸発させた。残渣を2,2′−オキシ
ビスプロパン中に懸濁させた。生成物を濾別し、乾燥
し、トランス−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−［２−（２
−ピリミジニルアミノ）エチル］−４−ピペリジニル］
−３−（トリフルオルメチル）ベンズアミド2.07部（5
0.5％）を得た。融点148.3℃（化合物65）。
C.薬理学的例 式（Ｉ）の化合物の、胃を空にするのを促進する有用
な性質は次の試験で示すことができる。
実施例25:ラツトにおける液体食の胃を空にする作用 レイネル（Reynell）及びスプレイ（Spray）［J.フイ
ジオル（Physiol.）131、452〜456（1956）］により元
々工案された方法の改変法に従い、ラツトにおける胃を
空にする状態を測定した。ラツトを24時間絶食させ、個
々のカゴに隔離した。水を実験を開始時に取り出した。
蒸留水40ml中フエノールレツド200mgの暖い懸濁液か
らなる試験食を、式（Ｉ）の化合物0.63mg/kg又は食塩
水の皮下投与から30分間後に経口挿管法により与えた
（0.4ml/ラツト）。30分後に頚部を変位して殺した。次
いで胃を開腹術によつて露出させ、幽門及び噴門で急い
で結紮し、切除した。胃を切り、その内容物を0.1N水酸
化ナトリウム100mlで抽出した。この抽出物をフェノー
ルレツド含有量を分光計により558nmで比色分析した。
第１表は試験化合物の溶液又は対照としての食塩水の注
射後の吸光度単位での各結果を示す。
D.組成物例 次の処方物は、本発明に従い動物及び人間対象物へ全
身的に投与するのに適当な投薬単位形での典型的な製薬
学的組成物を例示する。これらの実施例を通して用いる
如き「活性成分」）（A.I.）は式（Ｉ）の化合物又はそ
の製薬学的に許容しうる酸付加塩に関するものである。
実施例26:経口点滴液剤 A.I.500gを２−ヒドロキシプロパン酸0.5及びポリ
エチレングリコール1.5に60〜80℃で溶解した。30〜4
0℃まで冷却後、ポリエチレングリコール35を添加
し、混合物を良く攪拌した。次いで精製水2.5中サツ
カリンナトリウム1750gの溶液を添加し、ココア・フレ
ーバー2.5及び全量を50にするのに十分な量のポリ
エチレングリコールを攪拌しながら添加し、A.I.10mg/m
lを含む経口点滴液剤を得た。得られた溶液を適当な容
器に満した。
実施例27:経口溶液剤 ４−ヒドロキシ安息香酸9g及び４−ヒドロキシ安息香
酸プロピル1gを沸とう精製水４に溶解した。この溶液
３に、最初に2,3−ジヒドロキシブタンジオン酸10g及
び次いでA.I.20gを溶解した。後者の溶液を前者の溶液
の残りの部分と一緒にし、これに1,2,3−プロパントリ
オール12及び70％ソルビトール溶液３を添加した。
サツカリンナトリウム40gを水0.5に溶解し、そして木
イチゴのエツセンス2mlと西洋スグリのエツセンス2mlを
添加した。後者の溶液を前者と一緒にし、全量を20に
するのに十分な量で水を添加し、活性成分20mg/テイー
スプーンフル（5ml）を含んでなる経口溶液剤を得た。
得られた溶液を適当な容器に満した。
実施例28:カプセル剤 A.I.20g、ラウリル硫酸ナトリウム6g、殿粉56g、ラク
トース56g、コロイド状二酸化珪素0.8g、及びステアリ
ン酸マグネシウム1.2gを一緒に激しく攪拌した。続いて
得られた混合物を1000コの適当な硬いゼラチンカプセル
中に充填した。各は活性成分20mgを含んだ。
実施例29:フイルムを被覆した錠剤 錠剤中心部の製造 A.I.100g、ラクトース570g及び殿粉200gの混合物を良
く混合し、次いで水約200ml中ドデシル硫酸ナトリウム5
g及びポリビニルピロリドン［コリドン（Kollidon）−K
90 ］10gの溶液で湿めらせた。この湿つた粉末混合物
をふるいにかけ、乾燥し、再びふるいにかけ、乾燥し、
再びふるいにかけた。次いで微結晶セルロース［アビセ
ル（Avicel ）］100g及び水添植物油［ステロテツクス
（Sterotex ）］15gを添加した。全体を良く混合し、
錠剤に圧縮成形し、10,000コの錠剤を製造した。各は活
性成分10mgを含有した。
被覆 変性エタノール75ml中メチルセルロース［メトセル
（Methocel）60HG ］10gの溶液に、ジクロルメタン150
ml中エチルセルロース［エトセル（Ethocel）22cps ］
5gの溶液を添加した。次いでジクロロメタン75ml及び1,
2,3−プロパントリオール2.5mlを添加した。ポリエチレ
ングリコール10gを溶解し、ジクロルメタン75mlに溶解
した。後者の溶液を前者に添加し、次いでオクタデカン
酸マグネシウム2.5g、ポリビニルピロリドン5g及び濃色
素懸濁液［オパスプレイ（Opaspray）Ｋ−１−2109 ］
30mlを添加し、全体を均質にした。このように調製した
混合物を用い、錠剤中心部を被覆装置で被覆した。
実施例30:注射溶液剤 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル1.8g及び４−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル0.2gを注射用の沸とう水約0.5に
溶解した。約50℃まで冷却後、乳酸4g、プロピレングリ
コール0.05g及びA.I.4gを攪拌しながら添加した。この
溶液を室温まで冷却し、全体を１にするのに十分な注
射用の水を補充し、A.I.4mg/mlの溶液を得た。この溶液
を濾過により殺菌し（U.S.P.XVII、811頁）、無菌の容
器に充填した。
実施例31:座薬 A.I.3gを、ポリエチレングリコール400の25ml中2,3−
ジヒドロキシブタンジオン酸3gの溶液中に溶解した。表
面活性剤［スパン（SPAN ）］12g及び全体を300gにす
るのに十分な量のトリグリセリド［ウイテプゾル（Wite
psol）555 ］を一緒に溶融した。後者の混合物を前者
の溶液と良く混合した。このようにして得た混合物を37
〜38℃の温度で型内に注入し、それぞれ活性成分30mgを
含有する座薬100コを製造した。
本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである： 1.式 ［式中、R1は水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ
１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノ
Ｃ１〜６アルキル、又はモノ及びジ−（Ｃ１〜６アルキ
ル）アミノＣ１〜６アルキルであり； R2は水素又はＣ１〜６アルキルであり； R3、R4及びR5はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜６アルキ
ル、Ｃ１〜６アルキロキシ、ハロ、ヒドロキシ、シア
ノ、ニトロ、アミノ、モノ及びジ−（Ｃ１〜６アルキ
ル）アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルア
ミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６ア
ルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニロキシ、
アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニ
ル、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜６アルキル
スルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、メルカプト、トリ
フルオルメチル、アリールＣ１〜６アルキロキシ又はア
リーロキシであり； AlkはＣ１〜６アルカンジイル基であり； ＸはＯ、Ｓ、NR6、Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｓ）で
あり、但しR6は水素又はＣ１〜６アルキルであり； Hetはヘテロ原子数１〜４の５又は６員複素環式環で
あり、但し該ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素からなる
群から選択され、なお高々２つの酸素又は硫黄が存在
し、該５又は６員環は随時６員炭素環式環と融合してい
てよく、そして該Hetが２環式環系である場合それは随
時６つまでの置換基で置換されていてよく、且つ該Het
が単環式環系である場合それは随時３つまでの置換基で
置換されていてよく、該置換基はハロ、ヒドロキシ、ニ
トロ、シアノ、トリフルオルメチル、Ｃ１〜６アルキ
ル、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキロキ
シ、Ｃ１〜６アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ
及びジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アリールＣ
１〜６アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ及びジ
−（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、ピペリジニ
ルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｃ１〜６アル
キロキシカルボニル、アリールＣ１〜６アルキロキシカ
ルボニル、２価の基＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択さ
れ；但し（ｉ）Hetは炭素原子でＸに連結し、且つ（i
i）Hetは随時ハロ又はＣ１〜６アルキルで置換されたチ
エニル以外であり；なおアリールはそれぞれ独立にハ
ロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルキ
ロキシから選択される１、２又は３つの置換基で随時置
換されていてもよい］ を有する化合物、そのＮ−オキシド形、製薬学的に許容
しうる酸付加塩、或いは可能な立体異性体形。
2.Hetが （ｉ） １、２又は３つの窒素原子を含有する随時置換
されていてもよい５又は６員複素環式環、或いは （ii） １又は２つの窒素原子を含有する、随時置換さ
れていてもよい６員炭素環式環と融合した随時置換され
ていてもよい５又は６員複素環式環、或いは （iii） １つの窒素原子及び１つの硫黄又は酸素原子
を含有する随時置換されていてもよい５又は６員複素環
式環、或いは （iv） １つの窒素原子及び１つの硫黄又は酸素原子を
含有する、随時置換されていてもよい６員炭素環式環と
融合した随時置換されていてもよい５又は６員複素環式
環、 であり、なお該HetはHetが二環式環系（ii）又は（iv）
の時、随時４つまでの置換基で置換されていてよく、ま
た該HetはHetが単環式環系（ｉ）又は（iii）の時、随
時２つまでの置換基で置換されていてよく、但し該置換
基はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオル
メチル、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキ
ル、Ｃ１〜６アルキロキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、メ
ルカプト、アミノ、モノ及びジ−（Ｃ１〜６アルキル）
アミノ、アリールＣ１〜６アルキルアミノ、アミノカル
ボニル、モノ及びジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノカル
ボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボ
ニル、Ｃ１〜６アルキロキシカルボニル、アリールＣ
１〜６アルキロキシカルボニル、２価の基＝Ｏ及び＝Ｓ
からなる群から選択され、またアリールは随時１、２又
は３つの置換基で置換されていてよく、但し各置換基は
独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ
１〜６アルキロキシから選択される、上記１の化合物。
3.R1が水素又はＣ１〜６アルキルであり;R2が水素であ
り;R3、R4及びR5がそれぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ
１〜６アルキロキシ、アミノ、モノ又はジ−（Ｃ１〜６
アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミ
ノ、ニトロ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスル
ホニル、或いはＣ１〜６アルキルアミノスルホニルであ
り、そしてＸはNR6、Ｏ又はＳである、上記２の化合
物。
4.ピペリジン環の３及び４位における置換基がシス配置
を有する上記３の化合物。
5.クロル、ブロム、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニ
ル、アミノスルホニル又はＣ１〜６アルキルスルホニル
であるR3がメタ位に置換され、アミノであるR4がパラ位
に置換され、そしてヒドロキシ又はＣ１〜４アルキロキ
シであるR5がオルト位に置換されている上記４の化合
物。
6.XがNR6であり、但しR6が水素又はＣ１〜４アルキルで
あり、そしてHetが随時Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ハ
ロ及びトリフルオルメチルから選択される２つまでの置
換基で置換されていてもよいピリジニル、随時ヒドロキ
シ、アミノ、モノ及びジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ
及びＣ１〜４アルキルから選択される２つまでの置換基
で置換されたピリミジニル、随時シアノ、ハロ、Ｃ
１〜４アルキロキシカルボニル及びＣ１〜４アルキルで
置換されていてもよいピラジニル、或いは随時ハロで置
換されていてもよいピリダジニルである上記５の化合
物。
7.化合物がシス−４−アミノ−５−クロル−Ｎ−［１−
［４−［（３−シアノ−２−ピリジニル）アミノ］−ブ
チル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メト
キシベンズアミドである上記１の化合物。
8.1つ又はそれ以上の不活性な担体及び活性成分として
の胃腸の動きを刺激する量の上記１の化合物を含んでな
る製薬学的組成物。
9.Hetが （ｉ） １、２又は３つの窒素原子を含有する随時置換
されていてもよい５又は６員複素環式環、或いは （ii） １又は２つの窒素原子を含有する、随時置換さ
れていてもよい６員炭素環式環と融合した随時置換され
ていてもよい５又は６員複素環式環、或いは （iii） １つの窒素原子及び１つの硫黄又は酸素原子
を含有する随時置換されていてもよい５又は６員複素環
式環、或いは （iv） １つの窒素原子及び１つの硫黄又は酸素原子を
含有する、随時置換されていてもよい６員炭素環式環と
融合した随時置換された５又は６員複素環式環、 であり、なお該HetはHetが二環式環系（ii）又は（iv）
の時、随時４つまでの置換基で置換されていてよく、ま
た該HetはHetが単環式環系（ｉ）又は（iii）の時、随
時２つまでの置換基で置換されていてよく、但し該置換
基はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオル
メチル、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキ
ル、Ｃ１〜６アルキロキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、メ
ルカプト、アミノ、モノ及びジ−（Ｃ１〜６アルキル）
アミノ、アリールＣ１〜６アルキルアミノ、アミノカル
ボニル、モノ及びジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノカル
ボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボ
ニル、Ｃ１〜６アルキロキシカルボニル、アリールＣ
１〜６アルキロキシカルボニル、２価の基＝Ｏ及び＝Ｓ
からなる群から選択され、またアリールは随時１、２又
は３つの置換基で置換されていてよく、但し各置換基は
独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ
１〜６アルキロキシから選択される、上記８の製薬学的
組成物。
10.R1が水素又はＣ１〜６アルキルであり;R2が水素であ
り;R3、R4及びR5がそれぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ
１〜６アルキロキシ、アミノ、モノ又はジ−（Ｃ１〜６
アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミ
ノ、ニトロ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスル
ホニル、或いはＣ１〜６アルキルアミノスルホニルであ
り、そしてＸはNR6、Ｏ又はＳである、上記９の製薬学
的組成物。
11.ピペリジン環の３及び４位における置換基がシス配
置を有する上記10の製薬学的組成物。
12.クロル、ブロム、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニ
ル、アミノスルホニル又はＣ１〜６アルキルスルホニル
であるR3がメタ位に置換され、アミノであるR4がパラ位
に置換され、そしてヒドロキシ又はＣ１〜４アルキロキ
シであるR5がオルト位に置換されている上記11の製薬学
的組成物。
13.XがNR6であり、但しR6が水素又はＣ１〜４アルキル
であり、そしてHetが随時Ｃ１〜４アルキル、シアノ、
ハロ及びトリフルオルメチルから選択される２つまでの
置換基で置換されていてもよいピリジニル、随時ヒドロ
キシ、アミノ、モノ及びジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミ
ノ及びＣ１〜４アルキルから選択される２つまでの置換
基で置換されたピリミジニル、随時シアノ、ハロ、Ｃ
１〜４アルキロキシカルボニル及びＣ１〜４アルキルで
置換されたピラジニル、或いは随時ハロで置換されたピ
リダジニルである上記12の製薬学的組成物。
14.化合物がシス−４−アミノ−５−クロル−Ｎ−［１
−［４−［（３−シアノ−２−ピリジニル）アミノ］−
ブチル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メ
トキシベンズアミドである上記８の製薬学的組成物。
15.上記１の化合物の胃腸管内有効量を、胃腸管系のぜ
ん動の減少に悩む温血動物に全身的に投与することを含
んでなる該温血動物の処置法。
16.Hetが （ｉ） １、２又は３つの窒素原子を含有する随時置換
された５又は６員複素環式環、或いは （ii） １又は２つの窒素原子を含有する、随時置換さ
れていてもよい６員炭素環式環と融合した随時置換され
ていてもよい５又は６員複素環式環、或いは （iii） １つの窒素原子及び１つの硫黄又は酸素原子
を含有する随時置換されていてもよい５又は６員複素環
式環、或いは （iv） １つの窒素原子及び１つの硫黄又は酸素原子を
含有する、随時置換されていてもよい６員炭素環式環と
融合した随時置換された５又は６員複素環式環、 であり、なお該HetはHetが二環式環系（ii）又は（iv）
の時、随時４つまでの置換基で置換されていてよく、ま
た該HetはHetが単環式環系（ｉ）又は（iii）の時、随
時２つまでの置換基で置換されていてよく、但し該置換
基はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオル
メチル、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキ
ル、Ｃ１〜６アルキロキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、メ
ルカプト、アミノ、モノ及びジ−（Ｃ１〜６アルキル）
アミノ、アリールＣ１〜６アルキルアミノ、アミノカル
ボニル、モノ及びジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノカル
ボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボ
ニル、Ｃ１〜６アルキロキシカルボニル、アリールＣ
１〜６アルキロキシカルボニル、２価の基＝Ｏ及び＝Ｓ
からなる群から選択され、またアリールは随時１、２又
は３つの置換基で置換されていてよく、但し各置換基は
独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ
１〜６アルキロキシから選択される、上記15の方法。
17.R1が水素又はＣ１〜６アルキルであり;R2が水素であ
り;R3、R4及びR5がそれぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ
１〜６アルキロキシ、アミノ、モノ又はジ−（Ｃ１〜６
アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミ
ノ、ニトロ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスル
ホニル、或いはＣ１〜６アルキルアミノスルホニルであ
り、そしてＸはNR6、Ｏ又はＳである、上記16の方法。
18.ピペリジン環の３及び４位における置換基がシス配
置を有する上記17の方法。
19.クロル、ブロム、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニ
ル、アミノスルホニル又はＣ１〜６アルキルスルホニル
であるR3がメタ位に置換され、アミノであるR4がパラ位
に置換され、そしてヒドロキシ又はＣ１〜４アルキロキ
シであるR5がオルト位に置換されており、そしてＸがNR
6であり、但しR6が水素又はＣ１〜４アルキルであり、
そしてHetが随時Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ハロ及び
トリフルオルメチルから選択される２つまでの置換基で
置換されたピリジニル、随時ヒドロキシ、アミノ、モノ
及びジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ及びＣ１〜４アル
キルから選択される２つまでの置換基で置換されていて
もよいピリミジニル、随時シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アル
キロキシカルボニル及びＣ１〜４アルキルで置換されて
いてもよいピラジニル、或いは随時ハロで置換されたピ
リダジニルである上記18の方法。
20.化合物がシス−４−アミノ−５−クロル−Ｎ−［１
−［４−［（３−シアノ−２−ピリジニル）アミノ］−
ブチル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メ
トキシベンズアミドである上記15の方法。
21.式 ［式中、R1は水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ
１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノ
Ｃ１〜６アルキル、又はモノ及びジ−（Ｃ１〜６アルキ
ル）アミノＣ１〜６アルキルであり； R2は水素又はＣ１〜６アルキルであり； R3、R4及びR5はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜６アルキ
ル、Ｃ１〜６アルキロキシ、ハロ、ヒドロキシ、シア
ノ、ニトロ、アミノ、モノ及びジ−（Ｃ１〜６アルキ
ル）アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルア
ミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６ア
ルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニロキシ、
アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニ
ル、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜６アルキル
スルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、メルカプト、トリ
フルオルメチル、アリールＣ１〜６アルキロキシ又はア
リーロキシであり； AlkはＣ１〜６アルカンジイル基であり； ＸはＯ、Ｓ、NR6、Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｓ）で
あり、但しR6は水素又はＣ１〜６アルキルであり； Hetはヘテロ原子数１〜４の５又は６員複素環式環で
あり、但し該ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素からなる
群から選択され、なお高々２つの酸素又は硫黄が存在
し、該５又は６員環は随時６員炭素環式環と融合してい
てよく、そして該Hetが２環式環系である場合それは随
時６つまでの置換基で置換されていてよく、且つ該Het
が単環式環系である場合それは３つまでの置換基で置換
されていてよく、該置換基はハロ、ヒドロキシ、ニト
ロ、シアノ、トリフルオルメチル、Ｃ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキロキシ、Ｃ
１〜６アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ及びジ
−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アリールＣ１〜６アル
キルアミノ、アミノカルボニル、モノ及びジ−（Ｃ
１〜６アルキル）アミノカルボニル、ピペリジニルカル
ボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキロキ
シカルボニル、アリールＣ１〜６アルキロキシカルボニ
ル、２価の基＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；但
し（ｉ）Hetは炭素原子でＸに連結し、且つ（ii）Hetは
随時ハロ又はＣ１〜６アルキルで置換されたチエニル以
外であり；なおアリールはそれぞれ独立にハロ、ヒドロ
キシ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルキロキシから
選択される１、２又は３つの置換基で随時置換されてい
る］ を有する化合物、そのＮ−オキシド形、製薬学的に許容
しうる酸付加塩、或いは可能な立体異性体形を製造する
際に ａ） 式 Het−Q1 （III） の中間体を、所望により反応に不活性な溶媒の存在下に
及び／又は塩基の存在下に及び／又はヨウ化物塩の存在
下に式 のピペリジンと反応させ、但し上式において ｉ） Q1は式−Ｘ−Alk−Ｗの基であり、なおＷは反応
性の脱離基を表わし、そしてQ2は水素であり、或いは ii） Q1は反応性の脱離基−W1を表わし、そしてQ2は式
HX1−Alk−の基を表わし、なおX1はＯ、Ｓ又はNR6を表
わし、 斯くして式 の化合物を製造し、或いは iii） Q1は式−X1Hの基であり、そしてQ2は式Ｗ−Alk
−の基であり、なおＷは反応性の脱離基又は式 の基を表わし、ここにR7は随時置換されたフエニル基を
表わし、そしてAn-は適当なアニオンを表わし、 斯くして式（Ｉ−ａ）の化合物を製造し； ｂ） 式 のピペリジンを、反応に不活性な媒体中において、所望
によりアミドを生成しうる試剤の存在下に式 のカルボン酸又はその官能基誘導体と反応させ、 ｃ） 式 の７−オキサ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン
を、反応に不活性な媒体中において式 のベンズアミドと反応させ、斯くして式 の化合物を製造し、但し上式においてピペリジン環の３
−及び４−位における置換基はトランス配置であり、そ
して所望により（Ｉ−ｂ−１）を試剤R1-aW（VIII）で
Ｏ−アルキル化又はＯ−アシル化し、但し式中Ｗは反応
系の脱離基であり、斯くして式 の化合物を製造し、但しR1-aは水素を除いてR1と同義で
あり、 ｂ） 式 のピペリドンを式（VII）のアミドと反応させ、斯くし
て式 の化合物を製造し、但し式中ピペリジン環の３及び４位
の置換基はシス配置であり、 ｅ） 式（II−ａ）の化合物を式Ｌ′＝Ｏ（Ｘ）のケト
ン又はアルデヒドで還元的にＮ−アルキル化し、但し
Ｌ′＝Ｏは式Het−X1−Alk−Ｈの化合物であり、なお該
Alkの２つのgem−水素原子は＝Ｏによつて置換され、斯
くして式（Ｉ−ａ）の化合物を製造し、 或いは 随時式（Ｉ）の化合物を公知の官能基転換法に従つて
相互に転化し、そして所望により式（Ｉ）の化合物を適
当な酸で処理して治療学的に活性な無毒性の酸付加塩に
転化し、又は逆に酸付加塩をアルカリで遊離の塩基形に
転化し、及び／又はこれらの立体化学的に異性体形を製
造する、 ことからなる式（Ｉ）の化学化合物、そのＮ−オキサイ
ド形、製薬学的に許容しうる酸付加塩又は可能な立体異
性体形の製造法。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１１ ２１３ ２１３ ２３３ ２３３ ２３５ ２３５ ２３９ ２３９ ２４１ ２４１ ２４９ ２４９ 417/12 ２１１ 417/12 ２１１

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、R1は水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ
    １〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノ
    Ｃ１〜６アルキル、又はモノもしくはジ−（Ｃ１〜６ア
    ルキル）アミノＣ１〜６アルキルであり； R2は水素又はＣ１〜６アルキルであり； R3、R4及びR5はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜６アルキ
    ル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シア
    ノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ−（Ｃ１〜６アル
    キル）アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニル
    アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６
    アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキ
    シ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホ
    ニル、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜６アルキ
    ルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、メルカプト、ト
    リフルオルメチル、アリールＣ１〜６アルキルオキシ又
    はアリールオキシであり； AlkはＣ１〜６アルカンジイル基であり； ＸはＯ、Ｓ、NR6、Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｓ）であ
    り、ここでR6は水素又はＣ１〜６アルキルであり； Hetはヘテロ原子数１〜４の５又は６員複素環式環であ
    り、ここで該ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素よりなる
    群から選択され、但し２個以下の酸素又は硫黄が存在
    し、該５又は６員環は場合により６員炭素環式環と融合
    していてもよく、そして該Hetが２環式環系である場合
    それは場合により６個までの置換基で置換されていても
    よく、且つ該Hetが単環式環系である場合それは場合に
    より３個までの置換基で置換されていてよく、該置換基
    はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオルメ
    チル、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、
    Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、メル
    カプト、アミノ、モノ及びジ−（Ｃ１〜６アルキル）ア
    ミノ、アリールＣ１〜６アルキルアミノ、アミノカルボ
    ニル、モノ及びジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボ
    ニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニ
    ル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アリールＣ
    １〜６アルキルオキシカルボニル、２価の基＝Ｏ及び＝
    Ｓよりなる群から選択され；但し（ｉ）Hetは炭素原子
    でＸに連結し、そして（ii）Hetは場合によりハロ又は
    Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよいチエニル以外
    であり； ここでアリールはそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ
    １〜６アルキル及びＣ１〜６アルキルオキシから選択さ
    れる１、２又は３個の置換基で場合により置換されてい
    てもよい］ を有する化合物、そのＮ−オキシド形、製薬学的に許容
    しうる酸付加塩又は可能な立体異性体形。
  2. 【請求項２】特許請求の範囲第１項記載の化合物を有効
    成分として含有することを特徴とする胃腸の運動性を刺
    激するための薬剤。
  3. 【請求項３】胃腸系の蠕動が低下したヒト以外の温血動
    物に、胃腸有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物
    を全身的に投与することを特徴とする胃腸系の蠕動が低
    下したヒト以外の温血動物の処置法。
  4. 【請求項４】式 ［式中、R1は水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ
    １〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノ
    Ｃ１〜６アルキル、又はモノもしくはジ−（Ｃ１〜６ア
    ルキル）アミノＣ１〜６アルキルであり； R2は水素又はＣ１〜６アルキルであり； R3、R4及びR5はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜６アルキ
    ル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シア
    ノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ−（Ｃ１〜６アル
    キル）アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニル
    アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６
    アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキ
    シ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホ
    ニル、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜６アルキ
    ルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、メルカプト、ト
    リフルオルメチル、アリールＣ１〜６アルキルオキシ又
    はアリールオキシであり； AlkはＣ１〜６アルカンジイル基であり； ＸはＯ、Ｓ、NR6、Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｓ）であ
    り、ここでR6は水素又はＣ１〜６アルキルであり； Hetはヘテロ原子数１〜４の５又は６員複素環式環であ
    り、ここで該ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素よりなる
    群から選択され、但し２個以下の酸素又は硫黄が存在
    し、該５又は６員環は場合により６員炭素環式環と融合
    していてもよく、そして該Hetが２環式環系である場合
    それは場合により６個までの置換基で置換されていても
    よく、且つ該Hetが単環式環系である場合それは場合に
    より３個までの置換基で置換されていてもよく、該置換
    基はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオル
    メチル、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキ
    ル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、
    メルカプト、アミノ、モノ及びジ−（Ｃ１〜６アルキ
    ル）アミノ、アリールＣ１〜６アルキルアミノ、アミノ
    カルボニル、モノ及びジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ
    カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカ
    ルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アリー
    ルＣ１〜６アルキルオキシカルボニル、２価の基＝Ｏ及
    び＝Ｓよりなる群から選択され；但し（ｉ）Hetは炭素
    原子でＸに連結し、そして（ii）Hetは場合によりハロ
    又はＣ１〜６アルキルで置換されていてもよいチエニル
    以外であり； ここでアリールはそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ
    １〜６アルキル及びＣ１〜６アルキルオキシから選択さ
    れる１、２又は３個の置換基で場合により置換されてい
    てもよい］ を有する化合物、そのＮ−オキシド形、製薬学的に許容
    しうる酸付加塩又は可能な立体異性体形を製造するにあ
    たり、式 Het−Q1 （III） の化合物を、所望により反応に不活性な溶媒中で及び／
    又は塩基の存在下に及び／又はヨウ化物塩の存在下に式 のピペリジンと反応させ［上記式において、Q1とQ2はア
    ルキル化反応により一緒になって−Ｘ−Alk−で示され
    る結合を形成する基を表わす］、そして所望により、得
    られる式（Ｉ）の化合物を適当な酸で処理して治療学的
    に活性な無毒性の酸付加塩に転化し、又は逆に酸付加塩
    をアルカリで遊離の塩基形に転化し、及び／又はこれら
    の立体化学的異性体形を製造することを特徴とする前記
    式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキサイド形、製薬学的に
    許容しうる酸付加塩又は可能な立体異性体形の製造法。
  5. 【請求項５】式 ［式中、R1は水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ
    １〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノ
    Ｃ１〜６アルキル、又はモノもしくはジ−（Ｃ１〜６ア
    ルキル）アミノＣ１〜６アルキルであり； R2は水素又はＣ１〜６アルキルであり； R3、R4及びR5はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜６アルキ
    ル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シア
    ノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ−（Ｃ１〜６アル
    キル）アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニル
    アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６
    アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキ
    シ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホ
    ニル、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜６アルキ
    ルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、メルカプト、ト
    リフルオルメチル、アリールＣ１〜６アルキルオキシ又
    はアリールオキシであり； AlkはＣ１〜６アルカンジイル基であり； ＸはＯ、Ｓ、NR6、Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｓ）であ
    り、ここでR6は水素又はＣ１〜６アルキルであり； Hetはヘテロ原子数１〜４の５又は６員複素環式環であ
    り、ここで該ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素よりなる
    群から選択され、但し２個以下の酸素又は硫黄が存在
    し、該５又は６員環は場合により６員炭素環式環と融合
    していてもよく、そして該Hetが２環式環系である場合
    それは場合により６個までの置換基で置換されていても
    よく、且つ該Hetが単環式環系である場合それは場合に
    より３個までの置換基で置換されていてもよく、該置換
    基はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオル
    メチル、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキ
    ル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、
    メルカプト、アミノ、モノ及びジ−（Ｃ１〜６アルキ
    ル）アミノ、アリールＣ１〜６アルキルアミノ、アミノ
    カルボニル、モノ及びジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ
    カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカ
    ルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アリー
    ルＣ１〜６アルキルオキシカルボニル、２価の基＝Ｏ及
    び＝Ｓよりなる群から選択され；但し（ｉ）Hetは炭素
    原子でＸに連結し、そして（ii）Hetは場合によりハロ
    又はＣ１〜６アルキルで置換されていてもよいチエニル
    以外であり； ここでアリールはそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ
    １〜６アルキル及びＣ１〜６アルキルオキシから選択さ
    れる１、２又は３個の置換基で場合により置換されてい
    てもよい］ を有する化合物、そのＮ−オキシド形、製薬学的に許容
    しうる酸付加塩又は可能な立体異性体形を製造するにあ
    たり、式 のピペリジンを、反応に不活性な媒体中で、所望により
    アミドを形成しうる試薬の存在下に式 のカルボン酸又はその官能基誘導体と反応させ、そして
    所望により、得られる式（Ｉ）の化合物を適当な酸で処
    理して治療学的に活性な無毒性の酸付加塩に転化し、又
    は逆に酸付加塩をアルカリで遊離の塩基形に転化し、及
    び／又はこれらの立体化学的異性体形を製造することを
    特徴とする前記式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキサイド
    形、製薬学的に許容しうる酸付加塩又は可能な立体異性
    体形の製造法。
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