KR0145705B1 - 항 고혈압성 3-피페리디닐-인다졸 유도체 - Google Patents

항 고혈압성 3-피페리디닐-인다졸 유도체

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KR0145705B1
KR0145705B1 KR1019890012700A KR890012700A KR0145705B1 KR 0145705 B1 KR0145705 B1 KR 0145705B1 KR 1019890012700 A KR1019890012700 A KR 1019890012700A KR 890012700 A KR890012700 A KR 890012700A KR 0145705 B1 KR0145705 B1 KR 0145705B1
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구스타프 반 리이트
쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이.
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Abstract

내용없음.

Description

항 고혈압성 3-피페리디닐-인다졸 유도체
항세로토닌 및 항정신병 활성을 가지는 다수의 3-피페리디닐-1,2-벤즈이속사졸 및 3-피페리디닐-1,2-벤즈이소티아졸이 미합중국 특허출원 제 4,804,663 호 및 문헌[J. Med. Chem. 1985, 28, 761-768]에 공지되어 있다. 1985년 4월 3일에 공개된 유럽 특허출원 제 0,135,781 호에 다수의 3-피페리디닐-인다졸 유도체가 항정신병제 및 진통제로 기술되어 있다.
본 발명은 하기 일반식(1)의 3-피페리디닐-인다졸 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 그의 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소, C1-6알킬; 히드록시 C1-6알킬; C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 히드록시, 할로아미노, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환제에 의해 임의로 치환된 페닐; 아릴 C1-6알킬; C1-6알킬카르보닐; C1-6알킬옥시카르보닐 또는 페닐카르보닐이며, 여기에서 페닐은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 히드록시, 할로, 아미노, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬이며; Alk는 C1-4알칸디일이고;
Q는 하기 일반식 (a),(b) 또는 (c)의 2가 헤테로사이클릭 래디칼이며;
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
여기에서,
R5는 수소 또는 C1-6알킬이고;
Z는 -S- 또는 -CR6=CR7-이며, 여기에서 R8및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나,
Z는 하나의 수소원자가 히드록시 또는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있는 -CH2- 이고, A는 하나 또는 두 개의 수소원자가 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있는 -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 이거나;
A는 -CH8=CH9- 이고, 여기에서 R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로, 아미노 또는 C1-6알킬이거나;
Z가 -S-인 경우에 A는 또한 -CR10=N-일 수 있으며, 여기에서 R10은 수소 또는 C1-6알킬이거나;
Z가 -CR6=CR7-인 경우에 A는 또한 -O-일 수 있고;
Y1및 Y2는 각각 독립적으로 O 또는 S이며;
R11은 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-10알킬카르보닐아미노, 시아노, 히드록시, C1-10알킬카르보닐옥시, 페닐메톡시 또는 아지도이고;
R12는 수소 또는 할로이며;
아릴은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 히드록시, 할로, 아미노, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 독립적으로선택된 3개 이하의 치환제에 의해 임의로 치환된 페닐; 피리디닐, 푸라닐 또는 C1-6알킬 치환된 푸라닐이다.
일반식(I)에서 인다졸 부위내의 점선은 공액디엔 계를 나타내며, 그의 정확한 위치는 R2래디칼의 위치에 따라 결정된다: R2가 N1상에서 치환되면, 이중 결합은 인디졸계의 N2와 위치 3사이 및 3a와 7a사이에 형성되고; R2가 N2상에서 치환되면, 이중결합은 인다졸계의 위치 3과 3a 사이 및 7a와 N1사이에 형성된다.
상기 정의에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이고; C1-6알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 헥실 등을 의미하며; C1-10알킬은 상기 언급한 C1-6알킬 래디칼 및 탄소수 7 내지 10의 그의 고급 동족체를 의미하고; C1-4알칸디일은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 2가 탄화수소 래디칼, 예를들어 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일 및 그의 측쇄 이성체를 의미한다.
일반식 (b)의 래디칼에서 Z-A 부위는 특히
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
일 수 있다.
각종 치환체의 성질에 따라 일반식(I)의 화합물은 여러개의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있다. 다른 언급이나 지시가 없는 한, 화합물의 화학명은 모든 가능한 입체 화학적 이성체의 혼합물을 나타내며, 이 혼합물에는 기본 분자구조의 모든 부분입체이성체 및 거울상 이성체 등이 포함된다. 각 키랄중심의 절대배열은 입체화학적 표기 R 및 S로 표시될 수 있으며, 이들 R 및 S는 문헌[Pure Appl. Chem, 1976, 45, 11-30]에 기재된 규칙에 따른다. 일반식(I)의 화합물의 입체화학적 이성체는 명백히 본 발명의 범위내에 포함된다.
일반식(I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 당해 기술에 공지된 방법으로 수득할 수 있다. 부분입체이성체는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들어 역류분배, 액체크로마토그래피 등과 같은 물리적 분리방법에 의해 분리할 수 있으며; 거울상이성체는 그의 부분입체이성체 염을 광학적 활성산으로 선택적 결정화하여 상호 분리할 수 있다. 순수 입체 화학적 이성체는 또한 반응이 입체특이적으로 일어나는 한, 적합한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로 부터 유도할 수 있다.
본 발명내에서 바람직한 화합물은 R1수소이고/이거나; R2는 N1상에서 치환되고/되거나; R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬옥시 또는 할로이고/이거나; Q는 일반식 (a)의 래디칼이며, 여기에서 R5는 C1-6알킬인 일반식(I)의 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 R2가 수소, C1-6알킬, 할로 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 할로, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 페닐메틸이고/이거나; R3는 할로이고/이거나; R4는 수소인 바람직한 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 R3이 6-플루오로인 특히 바람직한 화합물이다.
일반식(I)의 화합물은 일반적으로 일반식(III)의 적합하게 치환된 피페리딘을 일반식(II)의 화합물로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
상기 일반식(II) 및 이후 어느 일반식에서나, W는 반응성 이탈기, 예를 들어 할로(예: 클로로, 브로모 또는 요오도), 또는 설포닐옥시그룹(예: 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 4-메틸벤젠설포닐옥시) 등을 나타낸다.
화합물(II)와 (III)의 반응은 반응-불활성용매, 예를들어 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등); 저급알칸올(예: 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등); 케톤(예: 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 등); 에테르(예: 1,4-디옥산, 1,1-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란 등); N,N-디메틸포름아미드; N,N-디메틸아세트아미드; 니트로벤젠; 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논; 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논; 1-메틸-2피롤리디논 등 중에서 편리하게 수행할 수 있다.
적당한 염기, 예를들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 중탄산염, 수산화물, 알콕시드 또는 수소화물(예: 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡시드, 수소화나트륨 등), 또는 유기염기, 예를 들어 3급 아민(예: N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸-에틸)-2-프로판아민, 4-메틸모르폴린 등)을 첨가하여 반응과정 동안에 유리되는 산을 흡수할 수 있다. 경우에 따라 요오다이드 염 바람직하기로는 알칼리금속 요오드화물을 첨가하는 것이 적합하다. 약간의 상승된 온도가 반응속도를 촉진시킬 수 있다.
R2가 수소 (여기에서 R2는 R2-a로 표시된다)인 일반식(I)의 화합물[일반식(1-a)로 표시된다]은 R2가 수소인 일반식(1-b)의 3-피페리디닐-인다졸을 알킬화제 또는 아실화제 R2-a-W1(IV)으로 N-알킬화 또는 N-아실화시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00009
상기 일반식(IV)의 시약에서, W1은 할로(예: 클로로, 브로모 등) 또는 설포닐옥시 그룹(예: 메탄설포닐옥시, 4-메틸벤젠설포닐옥시 등)과 같은 적합한 이탈기를 나타내고; R2-a가 C1-6알킬카르보닐 또는 임의로 치환된 페닐카르보닐옥시(즉, R2-a-W1은 산 무수물)일 수 있다.
화합물(1-b)를 화합물(IV)로 N-알킬화 시키는 상기 반응은 반응물을, 임의로 적당한 반응-불활성 용매, 예를들어 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등); 저급알칸올(예: 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등); 케톤(예: 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 등); 에테르(예: 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란 등); 이극성 비양자성 용매(예: N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 니트로벤젠, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1-메틸-2-피롤리디논 등)중에서 교반하고, 필요에 따라 가열함으로써 수행할 수 있다. 또한 염기 예를들어 수성 알칼리(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등); 또는 알칼리 금속 알콕시드(예: 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등)를 첨가하는 것이 적합할 수 있다. 1- 및 2-치환된 인다졸의 혼합물이 수득된 경우에, 이 혼합물은 당해 기술에 공지된 방법, 예를들어 선택적 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 또한 일반식(V)의 중간체를 적합한 히드라진 유도체 R2-NH-NH2(VI) 또는 그의 산 부가염으로 폐환 반응시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00010
일반식(V)에서, Y는 적합한 반응성 이탈기, 예를들어 할로(예: 플루오로 또는 클로로) 또는 니트로를 나타낸다. 상기 폐환 반응은 반응물을 염기의 존재하에 적합한 반응-불활성 용매중에서 교반하고, 필요에 따라 가열함으로써 수행할 수 있다. 적합한 용매는 일반적으로 비교적 비점이 높은 것으로, 예를들어 물; 알칸올(예: 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등); 디올(예: 1,2-에탄올 등); 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등); 할로겐화 탄화수소(예: 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄 등); 에테르(예:테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스부탄, 1,1'-옥시비스-(2-메톡시에탄 등); 이극성 비양자성 용매(예: N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 등); 또는 이들용매의 혼합물이다. 적합한 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 탄산염 또는 중탄산염(예: 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등); 또는 아민(예: N,N-디메틸에탄아민, 4-메틸모르폴린, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 등)이다.
또한, 일반식(I)의 화합물은 일반식(VII)의 중간체 아닐린을 수성 산 매질중에서 알칼리금속 아질산염(예: 아질산나트륨)으로 니트로소화(nitrosation)시키고, 수득한 N-니트로소 화합물(VIII-a), 또는 R2가 수소인 경우에 디아조늄 염(VIII-b)을 적합한 환원제, 예를들어 수소화 금속촉매(예: 라니니켈 또는 라니 코발트)의 존재하의 수소; 또는 아황산 염(예: 아황산나트륨)으로 처리하여 일반식(IX)의 상응하는 히드라진 유도체를 수득하고; 이를 대부분의 경우에 자발적으로, 또는 필요에 따라 온도를 상승시켜 폐환시킴으로써 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
상기식에서, A-는 상기 사용한 산의 공액염기(conjugated base)를 나타낸다.
일반식(I)의 화합물은 또한 일반식Q의 래디칼을 형성시키는 당해 기술에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, Q가 일반식(b)의 래디칼인 일반식(I)의 화합물[일반식(I-c)로 표시된다]은 일반식(X)의 중간체를 일반식(XI)의 시약으로 축합반응시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00015
상기 일반식 (XI)에서, 각 L은 독립적으로 적합한 반응성 이탈기를 나타낸다.
일반식(XI)의 시약의 대표적인 예로 우레아, 티오우레아, 이염화탄산, 1,1'-카르보닐비스[1H-이미다졸], 디(C1-6알킬) 카르보네이트(예: 디메틸카르보네이트, 디에틸카르보네이트 등), 클로로포르메이트(예: 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 페닐클로로포르메이트 등)시약이 언급될 수 있다.
일반식(I-c)의 화합물은 또한 일반식(XII)의 중간체를 일반식(XIII)의 1급아민으로 폐환시키거나, 또는 일반식(XIV)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 일반식(XIII)의 아민으로 폐환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
상기 반응식에서, 각 R13은 독립적으로 적합한 반응 이탈기, 예를 들어 C1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노를 나타내고, 일반식(XII)에서 두 R13그룹은 또한 함께 -O-를 나타낼 수 있다. 상기 폐환반응은 반응물을, 임의로 적합한 반응-불활성용매, 예를들어 지방족 또는 방향족 탄화수소(예: 석유 에테르, 디메틸벤젠 등); 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등); 에테르(예: 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등); 케톤(예: 2-프로파논, 4-메틸-3-펜타논 등)중에서 교반하고, 필요에 따라 가열함으로써 편리하게 수행한다. Q가 일반식(c)의 래디칼인 일반식(I)의 화합물[일반식( I-d)로 표시된다.]은 일반식(X)의 중간체를 일반식(XV)의 카복실산 또는 아실 할라이드, 무수물 또는 에스테르와 같은 그의 적합한 작용성 유도체로 처리하여 수득할 수 있다. 일반식(XV) 및 이후 일반식에서, 각 R14는 독립적으로 적합한 반응성 이탈기, 예를들어 히드록시, 할로 C1-6알킬옥시, C1-6알킬카르보닐옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노를 나타낸다.
Figure kpo00018
Q가 일반식(a)의 래디칼인 일반식(I)의 화합물[일반식(I-e)로 표시된다.]은 피리미딘-4-온을 제조하는 당해 기술에 공지된 폐환 방법에 따라, 예를들어 일반식(XVI)의 아민을 일반식(XVII)의 β-디카르보닐 화합물과 반응시키거나, 일반식(XVIII)의 시약을 일반식(XIX)의 엔아민으로 폐환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00019
상기 폐환반응은 일반적으로 반응물을, 임의로 적합한 반응-불활성용매, 즉 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소(예: 헥산, 시클로헥산, 벤젠 등); 또는 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 등의 이극성 비양자성 용매중에서 교반함으로써 수행할 수 있다. 승온이 반응속도를 촉진시키는데 적합할 수 있으며, 더욱 특히 반응을 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행하는 것이 유리할 수 있다.
상기와 동일한 방법에 따라, 일반식(I-e)의 화합물은 또한 일반식(XIX)의 중간체를 일반식(XX)의 시약으로 폐환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00020
Z가 S인 일반식(I-e)의 화합물[일반식(I-e-1)로 표시된다]은 일반식(XXI)의 2-메르캅토 피리미디논을 일반식(XXII)의 시약으로 폐환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00021
A가 CR8=CR9인 일반식(I-e-1)의 화합물[일반식(I-e-2)로 표시된다]은 일반식(XXI)의 2-메르캅토-피리미디논을 일반식(XXIII)의 시약으로 폐환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00022
일반식(I-e-1) 및 (I-e-2)의 화합물을 제조하는 상기 폐환반응은 일반적으로 반응물을, 필요에 따라 적합한 반응-불활성용매, 예를들어 지방적, 지환족 또는 방향족 탄화수소(예: 헥산, 시클로헥산, 벤젠 등), 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 등의 이극성 비양자성 용매의 존재하에서 교반함으로써 수행할 수 있다. 승온이 반응속도를 촉징시키는데 적합할 수 있으며, 더욱 특히는 반응을 반응물의 환류온도에서 수행하는 것이 바람직할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 당해 기술에 공지된 작용 그룹 변환방법에 따라 상호 전환시킬 수 있다.
예를들어, R11이 아미노인 일반식(I-e) 및 (I-d)의 화합물은 당해 기술에 공지된 니트로-아민 환원방법에 따라 상응하는 니트로-치환된 퀴나졸린으로 부터 유도할 수 있다. 적합한 니트로-아민 환원 방법은 예를들어 비교적 극성인 용매, 예를들면 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올)중에서 적합한 촉매(예: 목탄상 백금)의 존재하에 촉매적 수소화시키는 것이다. 경우에 따라, 반응 혼합물에 적합한 촉매독(예: 티오펜)을 첨가하는 것이 유용할 수 있다.
R11이 페닐메톡시인 일반식(I-e) 및 (I-d)의 화합물은 당해 기술에 공지된 촉매적 가수소 분해방법에 따라 R11이 히드록시인 일반식(I-e) 및 (I-d)의 화합물로 전환시킬 수 있으며; R11이 아미노 또는 히드록시인 일반식(I-e) 및 (I-d)의 화합물은 이들 화합물을 적합한 아실화제(예: 아실 할라이드 또는 산 무수물)와 반응시켜 R11이 각각 (C1-10알킬카르보닐)아미노 및 (C1-10알킬카르보닐)옥시인 일반식(I-e) 및 (I-d)의 화합물로 전환시킬 수 있고; R11이 아미노인 일반식(I-e) 및 (I-d)의 화합물은 이들을 질산 또는 그의 적합한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염으로 처리하여 아미노 그룹을 디아조늄 그룸으로 전환시키고, 계속해서 디아조늄 그룹을 나트륨 아지드 또는 그 밖의 적당한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 아지드로 처리하여 아지도 그룹으로 전환시킴으로써 R11이 아지도인 일반식(I-e) 및 (I-d)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 염기성을 가지며, 따라서 적당한 산, 예를들어 할로겐화수소산(예: 염산, 브롬화수소산 등), 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디산, 프로판디산, 부탄디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부텐디산, 2-히드록시부탄디산, 2,3-디히드록시부탄디산, 2-히드록시-1,2,3-프로판-트리카르복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸-벤젠설폰산, 시클로헥산설팜산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 등과 같은 유기산으로 처리하여 그의 치료학적으로 활성인 무독성 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 반대로, 염은 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다. 용어 산부가염에는 일반식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 용매화물도 포함되며, 이들 용매물은 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 용매화물로는 예를들어 수화물, 알콜레이트 등이 있다.
상기 제조과정에서 사용된 출발물질 및 중간체 다수는 이들 화합물 또는 이와 유사한 화합물을 제조하는 당해 기술에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있는 공지된 화합물이다.
일반식(II)의 중간체 및 그의 제조방법이 본원의 참고문헌으로 인용된 미합중국 특허 제 4,335,127 호, 제 4,342,870 호, 제 4,443,451 호 및 제 4,485,107 호에 기재되어 있다. 일반식(III)의 중간체도 EP-A-0,135,781에 기술되어 있다.
일반식(I)의 화합물 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 그의 입체화학적 이성체는 신경전달물질(neurotransmitter), 특히 매개체(mediator) 세로토닌 및 도파민의 유효한 길항제이다. 상기 매개체를 길항화하면 이러한 매개체의 방출, 특히 과다방출로 인해 유도된 현상과 관련된 각종 증상을 억제하거나 경감시킬 수 있다. 본 발명의 화합물을 사용할 수 있는 치료 부위는 주로 CNS 영역, 위장 및 심장맥관 부위 및 그의 관련 기관이다. 세포토닌 길항제는 정신병, 공격적 행동, 불안, 우울 및 편두통을 치료하는데 효과적인 것으로 보고되었다. 복합 세로토닌-도파민 길항제는 정신분열증의 양성 또는 음성 증세를 모두 경감시키기 때문에 특히 관심이 있다. 위장 부위에 대한 치료적 적용은, 예를 들어 화학요법 및 방사선 치료를 받고 있는 암환자에게서 지사제, 위식도 역류 억제제 및 특히 진토제로 사용되는 것이 포함된다.
또한, 세로토닌은 유효한 기관지- 및 혈관수축제이며, 따라서 본 발명의 길항제는 고혈압 및 맥관 장해에 대해 사용할 수 있다. 한편, 세로토닌 길항제는 식욕감퇴 및 체중감량(따라서 비만치료에 효과적일 수 있다), 및 또한 금주 및 금연을 시도하는 음주 및 흡연 상습자에게서 나타나는 부작용의 경감과 같은 그밖의 다른 여러 성질들과도 관련이 있다.
본 발명의 화합물은 온혈동물의 수축기 및 확장기 혈압을 모두 현저하게 강하시킬 수 있기 때문에 고혈압 치료제로 특히 유용하다. 본 발명의 화합물의 항고혈압 효과는 자발적 고혈압 상태의 랫트에 대한 혈압 강하시험에서 뚜렷이 나타난다. 특히 랫트에 대한 아포모르핀, 트립타민 및 노레피네프린에서 나타난 결과는 매우 흥미로운 것으로, 구조적으로 가장 관련있는 3-피페리디닐벤즈아졸과는 반대로, 본 발명의 화합물은 중추신경계에는 뚜렷한 작용을 나타내지 않고, 말초적으로 작용을 한다.
그의 유용한 약리학적 활성을 고려하여, 본 발명의 목적 화합물은 투여 목적에 따라 각종 약제학적 형태로 제형화시킬 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성성분으로서 염기 또는 산부가염 형태의 특정 화합물의 유효량을, 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구, 직장, 경피 투여 또는 비경구적 주사에 의해 투여하기에 적합한 단위 용량형인 것이 바람직 하다. 예를 들어, 경구 투여형 조성물을 제조하는 경우에는 통상적인 약제학적 매질중의 어느 것이나를, 예를들어 현탁제, 시럽제, 엘릭서제 및 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체를 사용할 수 있다. 투여의 특이성 때문에 가장 바람직한 경구투여용 단위 제형은 고체 약제학적 담체가 명백하게 사용되는 정제 및 캅셀제이다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수로 이루어지지만 용해보조제과 같은 다른 성분들을 포함시킬 수도 있다. 주사용 용액은 예를들어 담체가 식염용액, 글루코즈 용액 또는 식염과 글루코즈 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주사용 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피투여에 적합한 조성물에서 담체는 임의로 피부에 어떠한 심각한 유해효과도 미치지 않는 특정의 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 배합된 침투 증진제 및/또는 적합한 수화제를 임의로 함유한다. 이들 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 목적하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법으로, 예를들면 경피용 패치, 점적제 또는 좌제로서 투여될 수 있다. 일반식(I)의 산 부가염은 상응하는 염기 형태보다 수용해도가 크기 때문에 명백히 수성 조성물의 제조에 더욱 적합하다.
투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해서는 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위용량형으로 제형화시키는 것이 특히 유리하다. 단위용량형이란 단일 투여에 적합한 물리적으로 분리되어 있는 단위를 의미하며, 여기에서 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료효과를 제공하는 것으로 계산된 예정량의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위용량형의 예로는 정제(분할정제 또는 피복정제), 캅셀제, 환제, 분말패킷, 웨이퍼, 주사용 용액 또는 현탁액, 티스푼형, 테이블스푼형 등 및 그의 분리된 복합체가 있다.
본 발명의 화합물이 고혈압 치료에 유용한 관점에서, 본 발명은 약제학적으로 유효한 양의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 약제학적 담체와 혼합하여 전신 투여함을 특징으로 하여, 고혈압으로 고통받는 온혈동물을 치료하는 방법을 제공함이 명백하다. 고혈압 치료의 전문가는 이후 예시되는 시험결과들로 부터 유효용량을 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로 일일 유효용량은 체중 kg당 0.01mg 내지 4mg, 더욱 바람직하게는 체중 kg당 0.04mg 내지 2mg인 것으로 판단된다.
상기 유효량은 처리 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가시킬 수 있다. 따라서, 상기 언급한 유효량은 참고로 제시된 것에 지나지 않으며, 본 발명의 범위 또는 용도를 어떤 한도내로도 제한하고자 하는 것은 아니다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 다른 지시가 없는 한 모든 부는 중량부이다.
실험부분
A. 중간체의 제조
[실시예 1]
a) 15.8부의 수소화나트륨 분산액(50%) 및 660부의 디메틸설폭시드의 교반 혼합물에 질소 대기하에 78.4부의 1-아세틸-4-(6-플루오로-2H-인다졸-3-일)피페리딘을 적가한다. 적가가 끝나면, 실온에서 한시간 동안 교반을 계속한다. 42부의 클로로메틸벤젠을 45분 동안 적가한다. 적가를 끝마친 후, 실온에서 하룻밤 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 얼음조각위에 붓고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼크로마토그래피(HPLC)[용출제: 메틸벤젠 및 메탄올(90:10의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 제1분획을 모으고, 용출제를 증발시켜 잔류물로서 91부(86.3%)의 1-아세틸-4-[6-플루오로-2-(페닐메틸)-2H-인다졸-3-일]피페리딘을 수득한다(중간체 1).
b) 8부의 1-아세틸-4-[6-플루오로-2-(페닐메틸)-2H-인다졸-3-일]피페리딘 및 70부의 6N 염산용액의 혼합물을 환류온도에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 오일상 잔류물을 2-프로판올로 결정화 시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점300℃인 2부(25.1%)의 6-플루오로-2-(페닐메틸)-3-(4-피페리디닐)-2H-인다졸 모노히드로클로라이드를 수득한다(중간체 2).
[실시예 2]
a) 50부의 5-메틸-3-이속사졸아민, 70부의 3-아세틸-4,5-디하이드로-2(3H)-푸라논, 435부의 메틸벤젠 및 16부의 폴리인산의 혼합물을 수분리기를 사용하여 3시간 동안 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시켜 오일상 잔류물로서 99부(95.1%)의 4,5-디히드로-3-[1-(5-메틸-3-이속사졸릴)아미노]에틸]-2(3H)-푸라논을 수득한다(중간체 3).
b) 98부의 4,5-디히드로-3-[1-(5-메틸-3-이속사졸릴)아미노]에틸]-2(3H)-푸라논, 348부의 메틸벤젠 및 300부의 트리클로로메탄의 교반혼합물에 150부의 염화 포스포릴을 적가한다. 적가를 끝마친 후, 환류온도에서 3시간 동안 교반을 계속 한다. 반응 혼합물을 그의 용적의 반이 되도록 농축시키고, 잔류물을 얼음조각에 붓는다. 전체를 수산화암모늄 용액으로 처리하고, 생성물을 240부의 4-메틸-2-펜타논으로 2회 추출한다. 추출물을 모아 건조시키고, 여과한 후 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 트리클로로메탄에 용해시키고, 실리카겔을 통해 여과한 후 여액을 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 메틸벤젠 및 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물로 결정화시켜 융점 165℃인 96부(88.2%)의 6-(2-클로로에틸)-2,5-디메틸-7H-이속사졸로[2,3-a]피리미딘-7-온을 수득한다(중간체 4).
[B. 최종화합물의 제조]
[실시예 3]
4부의 3-(2-클로로에틸)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온, 4.4부의 6-플루오로-1-메틸-3-(1-피페리디닐)-1H-인다졸 모노히드로크로라이드, 10부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화칼륨 및 144부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 환류온도에서 하룻밤 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물을 물에 붓는다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그래피[용출제:트리클로로메탄 및 메탄올(95:5의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고, 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정시킨다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 융점 250.1℃인 4부(59.3%)의 3-[2-[4-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2,4(1H,3H) 퀴나졸린디온을 수득한다(화합물 1).
[실시예 4]
4.4부의 6-(2-브로모에틸)-2,3-디히드로-7-메틸-5H-티아졸로-[3,2-a]피리미딘-5-온 모노히드로브로마이드, 3.7부의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸디히드로클로라이드, 4.25부의 탄산나트륨 및 120부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 환류온도에서 6시간 동안 교반한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과한다. 침전물을 수중에서 교반하고 전체를 다시 여과한다. 침전생성물을 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그래피[용출제: 트리클로로메탄 및 메탄올(90:10의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수분획을 모으고, 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 207.6℃인 2.5부(48.3%)의 6-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2,3-디히드로-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 수득한다(화합물 2)
[실시예 5]
광유중의 0.7부의 수소화나트륨 분산액(50%)을 질소대기하에서 석유 에테르중에 현탁시킨다. 용매를 경사 분리시키고, 55부의 디메틸 설폭시드를 가한다. 6부의 6-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2,3-디히드로-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 실온에서 교반하면서 적가한다. 적가를 끝마친 후, 실온에서 1시간 동안 교반을 계속한다. 2.6부의 1-클로로메틸-4-메톡시벤젠을 적가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 전체를 물에 붓고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다.
잔류물을 칼럼크로마토그래피(실리카겔: CHCl3/CH3OH 95:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 2-프로판올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 융점 145.8℃인 2.4부(30.0%)의 6-[2-[4-(6-플루오로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2,3-디히드로-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 수득한다(화합물 30).
[실시예 6]
3.2부의 3-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2,9-디메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 27부의 아세트산 무수물 및 15.7의 아세트산의 혼합물을 환류온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 100부의 물에 붓는다. NH4OH로 염기화 시킨 후, 생성물을 다클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과하고 증발시킨 후, 잔류물을 2-프로판올로 결정화시켜 융점 210.3℃인 3.3부(95.3%)의 3-[2-[4-(1-아세틸-6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2,9-디메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득한다(화합물 46).
표1 내지 3에 기재된 다른 모든 화합물을 실시예 2 내지 6에 기재된 것과 유사한 방법(실시예 번호란에 제시되어 있다)에 따라 수득할 수 있다.
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
C) 약리학적 실시예
신경전달물질의 길항제로서의 본 발명의 화합물의 활성은 두개의 다른 시험 방법, 즉 랫트에 대한 아포모르핀-, 트립타민-, 및 노레피네프린 시험 및 개에 대한 아포모르핀 시험중의 적어도 하나에서 수득된 실험데이타에 의해 입증된다. 시험은 이후 기술하는 방법에 따라 수행하고, 실험결과는 표4에 나타내었다. 본 발명의 화합물의 항고혈압 효과는 자발적 고혈암 상태의 랫트에 대한 혈압강하시험에서 확연히 볼 수 있다. 실험결과는 표5에 나타내었다.
[실시예 7]
랫트에 대한 아포모르핀(APO)-, 트립타민(TRY)- 및 노레피네프린(NOR) 시험
본 시험에서 체중 240±10g의 성숙 수컷 위스타 랫트(Wistar rat)를 실험동물로 사용한다. 시험 랫트를 하룻밤 굶긴 후, 시험화합물의 수용액(1㎖/체중 100g)(시간=0)을 피하 또는 경구투여하고, 격리된 관찰용 우리에 넣는다. 30분후(시간=30분), 아포모르핀 히드로클로라이드(APO) 1.25mg/kg을 정맥주사하고, 아포모르핀-유발현상[초조 및 상동저작(stereotypic chewing)]의 존재 또는 부재를 1시간에 걸쳐 관찰한다. 1시간 주기가 종료하면(시간=90분), 동일한 실험 랫트에 트립타민(TRY) 40mg/kg을 정맥주사하고, 전형적인 트립타민-유발 양측 귀의 충혈 및 강직성 발작의 존재 유무를 관찰한다. 마지막으로, 예비처리 2시간 후(시간=120분), 동일한 실험랫트에 노레피네프린(NOR) 1.25mg/kg을 정맥주사하고 60 분후에 치사율을 조사한다.
표4에 시험화합물에 대한 ED값을 나타내었다. 본 시험에서 사용한 ED값은 아포모르핀-, 트립타민 또는 노레피네프린-유발 증후로 부터 실험랫트 50%를 구제한 용량을 나타낸다.
개에 대한 아포모르핀 시험(APO-개)
피.에이.제이. 얀센(P.A.J. Janssen) 및 씨.제이.이. 니에메게르스(C.J.E. Niemegeers)에 의한 방법을 사용한다[참조: Arzneim. -Forsch. (Drug Res.), 9, 765-767(1959)]. 표4에 기재된 화합물을 비이글 견(beagle dog)에 상이한 용량으로 피하 또는 경구 투여하고, 1시간 경과후, 아포모르핀 0.31mg/kg의 표준 용량을 피하투여한다.
표4에 시험화합물의 ED값을 나타내었다. 본 시험에서 ED값은 구토(emesis)로 부터 시험 랫트를 50% 구제하는 용량을 나타낸다.
표4에 기재된 화합물은 본 발명을 한정하기 위한 것은 아니며, 일반식(I)의 범위내에 드는 모든 화합물의 유용한 약리학적 활성을 예시하기 위한 것이다.
Figure kpo00030
[실시예 8]
자발적 고혈압 상태의 랫트(SHR)에 대한 혈압 강하 시험
자발적 고혈압 증상의 성숙 랫트(6개월령)를 에테르로 마취시킨다. 대퇴동맥을 절개하여 카뉼라(cannula)를 삽관하고, 카테터(catheter)를 스트레인 게이지(strain-gauge) 혈압변환기에 연결한다. 시험동물이 완전히 의식을 회복하면, 고정시키고 수축 및 확장기의 혈압을 지속적으로 기록한다. 적어도 30분 이상 관찰하고, 시험 화합물을 투여한다. 모든 시험 화합물을 20%의 폴리프로필렌글리콜에 용해시켜 복강내 주입한다. 시험화합물을 투여한 후, 120분간에 걸쳐 수축 및 확장기 혈압과 박동수를 기록한다. 평균혈압 및 박동수를 시험약제 투여후 여러 시간 간격에서 얻은 결과로 부터 계산한다.
다음 표는 수축 및 확장기 혈압 강하 결과를 나타낸다.
Figure kpo00031
D. 조성물 실시예
[실시예 9]
경구용 드롭제
A.I. (활성성분) 500g을 60 내지 80℃에서 2-하이드록시프로판산 0.5ℓ 및 폴리에틸렌글리콜 1.5ℓ에 용해시킨다. 30 내지 40℃로 냉각시킨 후에 폴리에틸렌글리콜 35ℓ를 가하고 혼합물을 잘 교반한다. 그후, 여기에 정제수 2.5ℓ중의 사카린나트륨 1750g의 용액을 가하고, 교반하면서 코코아향 2.5ℓ 및 총 용적이 50ℓ가 되도록 하는 적량의 폴리에틸렌글리콜을 가하여 ml당 A.I. 10mg을 함유하는 경구용 드롭제 용액을 수득한다. 생성된 용액은 적합한 용기에 충진시킨다.
[실시예 10]
경구용 용액
메틸-4-하이드록시벤조에이트 9g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1g을 비등 정제수 4ℓ에 용해시킨다. 이 용액 3ℓ에 우선 2,3-디하이드록시부탄디산 10g을 용해시킨 후에 이어서 A.I, 20g을 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액의 나머지와 합하고, 여기에 1,2,3-프로판트리올 12ℓ 및 70% 솔비톨 용액 3ℓ를 가한다. 사카린나트륨 40g을 물 0.5ℓ에 용해시키고, 라즈베리(raspberry) 2㎖ 및 구즈베리(gooseberry) 에센스 2㎖를 가한다. 후자의 용액을 전자의 용액과 합하고, 용적이 20ℓ가 되도록 하는 적량의 물을 가하여 티스푼양(5㎖) 당, A.I. 5mg을 함유하는 경구용 용액을 수득한다. 생성된 용액은 적합한 용기에 충진시킨다.
[실시예 11]
캅셀제
A.I. 20g, 나트륨 라우릴 설페이트 6g, 전분 56g, 락토즈 56g, 콜로이드성 이산화규소 0.8g 및 마그네슘 스테아레이트 1.2g을 함께 격렬히 교반한다. 이어서 생성된 혼합물을 각각 A.I. 20mg씩을 함유하도록 적합한 경질 젤라틴 캅셀 1000개에 충진시킨다.
[실시예 12]
필름-피복 정제
정제 핵의 제조
A.I. 100g, 락토즈 570g 및 전분 200g의 혼합물을 잘 혼합시킨 후에 물 약 200㎖ 중의 나트륨 도데실 설페이트 5g 및 폴리비닐피롤리돈(Kollidon-K 90
Figure kpo00032
) 10g의 용액으로 습윤시킨다. 습윤 분말 혼합물을 체로 치고 건조시킨 후에 다시 체로 친다. 그후에 미세결정성 셀룰로오즈(Avicel
Figure kpo00033
) 100g 및 경화 식물유(Sterotex
Figure kpo00034
) 15g을 가한다. 전체를 잘 혼합하여 각 정제당 활성성분 10mg을 함유하도록 10000개의 정제로 타정한다.
피복
변성 에탄올 75㎖ 중의 메틸 셀룰로오즈(Methocel 60HG
Figure kpo00035
) 10g의 용액에 디클로로메탄 150㎖ 중의 에틸셀룰로오즈(Ethocel 22cps
Figure kpo00036
) 5g의 용액을 가한다. 그후에 디클로로메탄 75㎖ 및 1,2,3-프로판트리올 2.5㎖를 가한다. 폴리에틸렌글리콜 10g을 용융시키고 디클로로메탄 75㎖에 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가한 다음에, 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5g, 폴리비닐피롤리돈 5g 및 농축 색소 현탁액(Opaspray K-1-2109
Figure kpo00037
) 30㎖를 가하고, 전체를 균질화시킨다. 이렇게 하여 수득된 혼합물로 피복장치내에서 정제 핵을 피복시킨다.
[실시예 13]
주사용 용액
메틸 4-하이드록시벤조에이트 1.8g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 0.2g을 주사용 비등수 약 0.5ℓ에 용해시킨다. 약 50℃로 냉각시킨 후에, 교반하면서 락트산 4g, 프로필렌 글리콜 0.05g 및 A.I. 4g을 가한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 용적이 1ℓ가 되도록 적량의 주사용수를 보충하여 ㎖당 A.I. 4mg을 함유하는 용액을 수득한다. 생성된 용액을 여과(U.S.P. XVII p.811)하여 멸균시켜 멸균 용기에 충진시킨다.
[실시예 14]
좌제
A.I. 3g을 25㎖의 폴리에틸렌 글리콜 400 중의 2,3-디하이드록시부탄디산 3g의 용액에 용해시킨다. 계면활성제(SPAN
Figure kpo00038
) 12g 및 트리글리세라이드(Witepsol 555
Figure kpo00039
) 적량을 가해 300g으로 하여 함께 용융시킨다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합시킨다. 이렇게 하여 수득된 혼합물을 37내지 38℃의 주형에 부어 각각 활성성분 30mg 씩을 함유하는 좌제 100개를 제조한다.

Claims (8)

  1. 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 입체화학적 이성체:
    Figure kpo00040
    상기식에서,R1은 수소 또는 C1-6알킬이고;R2는 수소; C1-6알킬; 히드록시 C1-6알킬; 미치환되거나 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 히드록시, 할로, 아미노, 니트로 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체가 치환된 페닐; 아릴 C1-6알킬; C1-6알킬카르보닐; C1-6알킬옥시카르보닐 또는 페닐카르보닐이며, 여기에서, 페닐은 미치환되거나 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 히드록시, 할로, 아미노, 니트로 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체가 치환되고; R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬이며;Alk는 C1-4알칸디일이고;Q는 하기 일반식 (a),(b) 또는 (c)의 2가 헤테로사이클릭 래디칼이며;
    Figure kpo00041
    여기에서, R5는 수소 또는 C1-6알킬이고;Z는 -S- 또는 -CR6=R7이거나(여기에서 R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다), Z는 수소원자 한 개가 히드록시 또는 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있는 -CH2-이고;A는 수소원자 한 개 또는 두 개가 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있는 -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-이며; 또는 A는 -CR8=CR9이거나(여기에서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로, 아미노 또는 C1-6알킬이다); Z가 -S-인 경우에 A는 또한 -CR10=N-일 수 있거나(여기에서 R10은 수소 또는 C1-6알킬이다); Z가 -CR6=CR7-인 경우에 A는 또한 -O-일 수 있고; Y1및 Y2는 각각 독립적으로 O 또는 S이며; R11은 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-10알킬카르보닐아미노, 시아노, 히드록시, C1-10알킬카르보닐옥시, 페닐메톡시 또는 아지도이고;R12는 수소 또는 할로이며;아릴은 미치환되거나 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 히드록시, 할로, 아미노, 니트로 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체가 치환된 페닐; 피리디닐, 푸라닐 또는 C1-6알킬 치환 푸라닐이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소이고; R2는 N1상에서 치환되며; R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬옥시 또는 할로이고; Q는 일반식 (a)의 래디칼이며, 여기에서 R5는 C1-6알킬인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 수소, C1-6알킬, 미치환되거나 할로 또는 트리플루오로메틸이 치환된 페닐, 또는 미치환되거나 할로, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸이 치환된 페닐메틸이고; R3은 할로이며; R4는 수소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3이 6-플루오로인 화합물.
  5. 활성성분으로서 항고혈압 유효량의 제1항에서 청구한 화합물 및 하나 이상의 불활성 담체를 함유하는 항고혈압 조성물.
  6. 고혈압 유효량의 제1항에서 청구한 화합물을 인간을 제외한 온혈동물에 투여함을 특징으로 하여, 고혈압을 앓고 있는 인간을 제외한 온혈동물을 치료하는 방법.
  7. a) 일반식(III)의 피페리딘을 반응-분활성용매중 승온에서 교반하면서 알킬화제 Q-Alk-W(II)로 N-알킬화시키는 것을 특징으로 하여, 제1항에서 청구한 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure kpo00042
    상기식에서, R1,R2,R3및 R4는 제1항에 정의된 바와 같고,Q 및 Alk는 제1항에 정의된 바와 같고, W는 이탈기이다.
  8. b) 일반식(I-b)의 화합물을 반응-불활성 용매중 염기의 존재하에 일반식 R2-aW1(IV)의 알킬화제 또는 아실화제로 N-알킬화시키거나 또는 N-아실화시켜 일반식(I-a)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하여, 제1항에서 청구한 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure kpo00043
    상기식에서, Q, Alk, R1, R3및 R4는 제1항에 정의된 바와 같으며, W1은 이탈기이고, R2-a는 C1-6알킬; 히드록시 C1-6알킬; 미치환되거나 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 히드록시, 할로, 아미노, 니트로 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체가 치환된 페닐; 아릴 C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐; C1-6알킬옥시카르보닐 또는 페닐카르보닐이며, 영기서 페닐은 미치환되거나 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 히드록시, 할로, 아미노, 니트로 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체가 치환된다.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US5364866A (en) 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
WO2004069828A1 (ja) * 2003-02-04 2004-08-19 Mitsubishi Pharma Corporation ピペリジン化合物およびその医薬用途
EP3609883B1 (en) * 2017-04-11 2022-06-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
JPS58159480A (ja) * 1982-03-17 1983-09-21 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なフエニルピペラジン誘導体
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
US4670447A (en) * 1983-08-22 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US4716161A (en) * 1984-04-17 1987-12-29 Mitsubishi Chemical Industries Limited Phenylpiperazine derivatives and their acid addition salts
CA1246074A (en) * 1984-12-05 1988-12-06 Albertus H.M.T. Van Heertum Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
ATE61054T1 (de) * 1985-01-23 1991-03-15 Hoechst Roussel Pharma 3-piperidinyl- 1h-indazole, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung als arzneimittel.
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
US4711883A (en) * 1985-09-30 1987-12-08 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkylquinazolin-2,4-(1H,3H) diones, methods of preparation, compositions and method of use
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines

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