JP2779216B2 - 抗精神病性を有する３―ピペラジニルベンゾアゾール誘導体 - Google Patents

抗精神病性を有する３―ピペラジニルベンゾアゾール誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第4,452,799号；同第4,524,206号及び同第4,
590,196号において向精神、精神安定及び鎮痛特性を有
する多数の３−ピペラジニル−1,2−ベンゾイソオキサ
ゾール及び−1,2−ベンゾイソチアゾールが記載されて
いる。米国特許第4,804,663号において抗精神病薬とし
て３−ピペリジニル−1,2−ベンゾイソオキサゾール及
び−1,2−ベンゾイソチアゾールが記載されている。米
国特許第4,745,117号及びヨーロッパ特許出願公開第0,2
81,309号において抗精神病特性を有するピペラジニル誘
導体が記載されている。1985年４月３日付け、ヨーロッ
パ特許出願公開第0,135,781号において抗精神病及び鎮
痛特性を有する多数の３−ピペリジニル−インダゾール
誘導体が開示されている。ヨーロッパ特許出願公開第0,
302,423号において鎮痛薬、鎮痙薬及び抗うつ薬として
有用である１−フエニル−３−ピペラジニル−1H−イン
ダゾールが記載されている。
本発明は、式 式中、Ｒは、水素またはＣ１〜６アルキルであり； R1及びR2は、各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、
Ｃ１〜６アルキルオキシまたはＣ１〜６アルキルであ
り； Ｘは、Ｏ、ＳまたはNR3であり；ここに該R3は、水
素、Ｃ１〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ
１〜６アルキルであり； Alkは、Ｃ１〜４アルキレンであり；そしてＱは、式 の基であり、ここに Y1及びY2は、各々独立してＯまたはＳであり； R4は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アル
コキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロ
キシ、（Ｃ１〜10アルキルカルボニル）オキシ、アミ
ノ、モノ−及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、（Ｃ
１〜10アルキルカルボニル）アミノ、フエニルメトキシ
またはアジドであり； R5は、水素またはハロであるか；或いはＱは、式 の基であり、ここに R6は、水素またはＣ１〜６アルキルであり； Ｚは、−Ｓ−または−CR7＝CR6であり； ここに該R7及びR8は、各々独立して水素またはＣ
１〜６アルキルであるか；或いはＺは、−CH2−であ
り、ここに水素原子１個はヒドロキシまたはＣ１〜６ア
ルキルで置換されることができ； Ａは、二価の基−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2
−であり、ここに後者の２個の基において水素原子１ま
たは２個はＣ１〜６アルキルで置換されることができる
か；或いはＡは、二価の基−CR9＝CR10であり、ここにR
9及びR10は、各々独立して水素、ハロ、アミノまたはＣ
１〜６アルキルであるか；或いはＺが−Ｓ−である場
合、Ａは、−CR11＝Ｎ−であることもでき、ここにR11
は水素またはＣ１〜６アルキルであるか；或いはＺが−
CR7＝CR8である場合、Ａは、−Ｏ−でもあることがで
き；そして 各々のアリールは、随時独立してＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、
ニトロ及びトリフルオロメチルから選ばれる３個までの
置換基で置換されていてもよいフエニルである、 を有する新規な３−ピペラジニルベンゾアゾールに関す
るものである。
本発明は、要約すれば、有用な抗精神病特性を有し、
そしてセロトニン及び／またはドーパミン放出が主に重
要である種々の疾病の処置に有用である３−ピペラジニ
ル−1,2−ベンゾアゾール及びその製薬学的に許容し得
る酸付加塩に関わる。
上の定義において、ハロなる用語は、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ及びヨードを総称し;C１〜６アルキルは、炭
素原子１〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化
水素基例えばメチル、エチル、１−メチルエチル、1,1
−ジメチルエチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シルなどを定義し;C１〜10アルキルは、上記で定義され
るＣ１〜６アルキル、並びに炭素原子７〜10個を有する
その高級同族体例えばブチル、オクチル、ノニル、デシ
ル及びその分枝鎖状異性体を定義し；そしてＣ１〜４ア
ルキレン基は、炭素原子１〜４個を有する二価の直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキレン基例えばメチレン、1,2
−エチレン、1,3−プロピレン、1,4−ブチレン及びその
分枝鎖状異性体を定義する。
式（ｂ）の基におけるＺ−Ａ部分は、殊に−Ｓ−CH2
−CH2−、−Ｓ−CH2−CH2−CH2−、−Ｓ−CH＝CH−、−
Ｓ−CH＝Ｃ（CH3）−、−Ｓ−Ｃ（CH3）＝Ｎ−、−CH＝
CH−CH＝CH−、−Ｃ（CH3）＝CH−CH＝CH−、−CH＝CH
−Ｃ（CH3）＝CH−、−CH＝CH−CCl＝CH−、−CH＝CH−
CBr＝CH−、−CH＝Ｃ（CH3）−Ｏ−、−CH2−CH2−CH2
−CH2−、−CHOH−CH2−CH2−CH2−、−CH（CH3）−CH2
−CH2−CH2−、−CH2−CH（CH3）−CH2−CH2−または−
CH（CH3）−CH2−CH（CH3）−CH2であり得る。
種々の置換基の特性に依存して、式（Ｉ）の化合物
は、数個の不斉炭素原子を有することもある。特記せぬ
限り、化合物の化学的名称は、基本的分子構造のすべて
のジアステレオマー及びエナンチオマーを含むすべての
可能な立体異性体の混合物を表わす。各々のキラル中心
の絶対的配置は、立体化学的記号Ｒ及びＳにより示すこ
とができ、このＲ及びＳの表示法は、Pure Appl.Chem.1
976、45、11〜30に記載される方法に対応する。式
（Ｉ）の化合物の各立体異性体は、明らかに本発明の範
囲内に方包含される。
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体異性体は、本分野で公
知の方法を応用することにより得ることができる。ジア
ステレオマーは、物理的分離法例えば選択的結晶化及び
クロマトグラフイー技術、例えば向流分配、液体クロマ
トグラフイーなどにより分離することができ；そしてエ
ナンチオマーは、光学的に活性な酸とのそのジアステレ
オマー塩の選択的結晶化により相互に分離し得る。また
反応が立体特異的に起こる場合には、純粋な立体化学異
性体は、対応する適当な出発物質の純粋な立体化学異性
体から誘導し得る。
好適な化合物は、Ｒが水素であり；および／またはR1
及びR2が各々独立して水素、ハロまたはＣ１〜６アルキ
ルであり；および／またはＱが、Y1及びY2が酸素であ
り、そしてR4及びR5が水素である式（ａ）の基である
か、またはＱが、R6がＣ１〜６アルキルである式（ｂ）
の基である式（Ｉ）の化合物である。
殊に好適な化合物は、R2が水素またはハロであり；お
よび／またはＸがＯ、ＳまたはNHであり：および／また
はＱが式（ｂ）の基であり、Ｚが−Ｓ−または−CR7＝C
H−であり、ここに該R7が水素またはＣ１〜６アルキル
であるか、或いはＺがCH2であり、ここに水素原子１個
をＣ１〜６アルキルで置換することができ；そしてＡが
−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−であり、ここに
後者の２個の基の各々において水素原子１または２個を
Ｃ１〜６アルキルで置換することができるか、或いはＡ
が−CR9＝CR10であり、ここに該R9及びR10が各々独立し
て水素またはＣ１〜６アルキルである化合物である。
更に殊に好適な化合物は、R1が水素、フルオロまたは
メチルであり；および／またはR2が水素であり；および
／または−Ｚ−Ａが−Ｓ−CH2−CH2−、−Ｓ−CH2−CH2
−CH2−、−Ｓ−CH＝CR10−、−CH2−CH2−CH2−CH
2−、−CH（CH3）−CH2−CH2−CH2−、−Ｃ（CH3）＝CH
−CH＝CH−または−CH＝CH−CH＝CR10−であり、ここに
R10が水素またはメチルである化合物である。
最も好適な化合物は、ＸがＯまたはNHであり；および
／またはR1が水素または６−フルオロである化合物であ
る。
式（Ｉ）の化合物は、式（III）のピペラジンベンゾ
アゾールを式（II）のアルキル化剤と反応させることに
より一般に製造し得る。式（II）において、Ｗは反応性
脱離基、例えばハロ例えばクロロ、ブロモもしくはヨー
ド、またはスルホニルオキシ基例えばメタンスルホニル
オキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ及び同様
の脱離基を表わす。
該Ｎ−アルキル化反応は、反応不活性有機溶媒、例え
ば芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジ
メチルベンゼンなど；低級アルカノール例えばメタノー
ル、エタノール、１−ブタノールなど；ケトン例えば２
−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど；エー
テル例えば1,4−ジオキサン、1,1′−オキシビスエタ
ン、テトラヒドロフランなど；極性の非プロトン性溶媒
例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセ
トアミド、ニトロベンゼン、１−メチル−２−ピロリド
ンなど；またはかかる溶媒の混合物中で好適に行い得
る。反応の過程中に遊離する酸を捕捉するために、適当
な塩基例えばアルカリまたはアルカリ土金属炭酸塩、炭
酸水素塩、水酸化物、アルコラートまたは水素化物例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメチラート、水素化
ナトリウムなど、または有機塩基例えばアミン例えばN,
N−ジエチルエチルアミン、Ｎ−（１−メチルエチル）
−２−プロピルアミン、４−エチルモルホリンなどの添
加を利用し得る。ある状況においては、ヨウ素塩、好ま
しくはアルカリ金属ヨウ化物の添加が適している。ある
程度の昇温は反応の速度を高める。本製造及び続いての
製造において、反応生成物を反応混合物から単離し、そ
して必要に応じて一般的に公知の方法、例えば抽出、蒸
留、結晶化、粉砕及びクロマトグラフイーにより更に精
製し得る。
また式（Ｉ）の化合物は、式（IV）のピペラジン誘導
体をW1が適当な脱離基、例えばハロ例えばクロロまたは
ブロモを表わす式（Ｖ）のベンゾアゾールを用いてＮ−
アルキル化することにより製造し得る。
（IV）と（Ｖ）との該Ｎ−アルキル化反応は、中間体
（II）及び（III）からの式（Ｉ）の化合物の製造に関
して上記して手順と同様の手順によつて行い得る。
またＸが酸素またはNR3であり、ここに該ＸがX1によ
り表わされる式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ａ）
によつて表わされる化合物は、反応不活性培養中で適当
な塩基で式（VI）の中間体を処理し環化せしめることに
より得ることもできる。
式（VI）においてW2は、適当な脱離基例えばハロ例え
ばフルオロもしくはクロロまたはニトロ基を表わす。か
かる環化に適する塩基には、例えばアルカリ及びアルカ
リ土金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、アルコラート
または水素化物例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメ
チラート、水素化ナトリウム或いは有機塩基例えばアミ
ン例えばN,N−ジエチルエチルアミン、４−エチルモル
ホリン及び同様の塩基がある。適当な溶媒には、例えば
芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメ
チルベンゼンなど；低級アルカノール例えばメタノー
ル、エタノール、１−ブタノールなど；ケトン例えば２
−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど；エー
テル例えば1,4−ジオキサン、テトラヒドロフランな
ど；極性の非プロトン性溶媒例えばN,N−ジメチルホル
ムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、１−メチル−２−ピロリジノンなどまたはか
かる溶媒の混合物がある。反応の速度を高めるために、
反応混合物の温度を上げることができ、そして殊に該環
化は反応混合物の還流温度で行い得る。
またX1が０であり、式（Ｉ−ａ−１）で表わされる式
（Ｉ−ａ）の化合物は、R12がホルミル、（Ｃ１〜６ア
ルキルまたはアリール）カルボニル例えばアセチル、プ
ロピオニル、ベンゾイルなど；（Ｃ１〜６アルキルまた
はアリール）オキシカルボニル例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、（1,1−ジメチル）エトキシ
カルボニル、フエニルオキシカルボニルなど；（Ｃ
１〜６アルキルまたはアリール）スルホニル例えばメタ
ンスルホニル、ベンゼンスルホニル、４−メチルベンゼ
ンスルホニル、２−ナフタレンスルホニルなど;N−アシ
ルアミノカルボニル例えばトリクロロメチルカルボニル
アミノカルボニルなどである式（VII）の活性化された
オキシム誘導体を環化することにより得ることができ
る。
式（VII）の活性化されたオキシム誘導体の該環化反
応は、好ましくは適当な反応不活性溶媒中にて20〜200
℃、殊に50〜150℃の範囲の温度で、そして好ましくは
反応混合物の還流温度で適当な塩基で処理することによ
り有利に行い得る。しかしながらある場合においては、
塩基を反応混合物に加えず、そして反応中に遊離される
酸を常圧または必要に応じて減圧で除去することが有利
であり得る。また、該環化は溶媒を用いずに真空中にオ
キシム誘導体（VII）を加熱することにより行うことも
できる。適当な塩基には、例えばアルカリ及びアルカリ
土金属炭酸塩、炭酸水素塩及びアミン例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、N,N−ジエ
チルエチルアミン、４−エチルモルホリン、1,4−ジア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン、ピリジン及び同様な塩
基がある。該環化に適する溶媒には、例えば芳香族炭化
水素例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼ
ンなど；エーテル例えば1,1′−オキシビスエタン、1,
1′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジ
オキサン、2,2′−オキシビス［メトキシエタン］、2,
5,8,11−テトラオキサドデカンなど；極性の非プロトン
性溶媒例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチ
ルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド、ピリジン、無水酢酸など；ハ
ロゲン化された炭化水素例えばトリクロロメタン、テト
ラクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼ
ン及び同様の溶媒がある。
R2が水素以外であつてR3-aで表わされ、そして化合物
が式（Ｉ−ｂ−１）で表わされる式（Ｉ）の化合物は、
R3が水素である式（Ｉ）の化合物である式（Ｉ−ｂ−
２）の化合物をＷが上で定義される反応性離脱基である
式R3-aW（VIII）のアルキル化剤を用いてＮ−アルキル
化することにより得ることができる。
該Ｎ−アルキル化反応は、中間体（II）及び（III）
からの式（Ｉ）の化合物の製造に関して上記した方法と
同様の方法によつて行い得る。
また式（Ｉ）の化合物は、式Ｑの基を生成するための
従来公知の方法に従つても製造し得る。
例えば、Ｑが式（ａ）の基であり、化合物が式（Ｉ−
ｃ）で表わされる式（Ｉ）の化合物は、適当な式（IX）
の２−アミノベンゼアミドまたは２−アミノベンゼンチ
オアミドを式（Ｘ）の試薬で環化することにより製造し
得る。
式（Ｘ）の該試薬において、Y2は酸素または硫黄であ
り、そして各々のＬは独立して反応性脱離基例えばハロ
例えばクロロまたはブロモ、Ｃ１〜６アルキルオキシ例
えばメトキシ、エトキシなど；アリールオキシ例えばフ
エノキシなど；アミノ；モノ−及びジ（Ｃ１〜６アルキ
ル）アミノ例えばメチルアミノ、ジメチルアミノなど;1
H−イミダゾル−１−イル及び同様の脱離基である。
また式（Ｉ−ｃ）の化合物は、式（XI）の適当に置換
された中間体を式（XII）のアミンで環化することによ
るか、 または式（XIII）のイソシアネートまたはイソチオシア
ネートを式（XII）のアミンで環化することにより製造
し得る。
該環化反応は、反応体を随時比較的高い沸点を有する
適当な反応不活性溶媒、例えば脂肪族または芳香族炭化
水素例えば石油エーテル、ジメチルベンゼンなど中で撹
拌し、そして必要に応じて加熱することにより好適に行
い得る。
上記の反応式において、各々のR13は、独立して適当
な脱離基例えばＣ１〜６アルコキシ、アミノまたはモノ
−及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノを表わし；式（X
I）において両方のR13基は、一緒になつて−Ｏ−も表わ
し得る。
Ｑが式（ｂ）の基であり、化合物が式（Ｉ−ｄ）によ
り表わされる式（Ｉ）の化合物は、例えば式（XIV）の
アミンと式（XV）のβ−ジカルボニル中間体との反応に
よるか、または式（XVII）のアミンを用いる式（XVI）
の試薬の環化によるピリミジン−４−オンの生成のため
の従来公知の環化法に従つて製造し得る。
該環化反応は、一般に必要に応じて適当な反応不活性
溶媒、例えば脂肪族、環式脂肪族または芳香族炭化水素
例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンなど；ピリ
ジン;N,N−ジメチルホルムアミド及び同様の極子性の非
プロトン性溶媒の存在下で、反応体を撹拌することによ
り行い得る。反応速度を高めるために昇温が適当であり
得る。ある場合には、反応を反応混合物の還流温度で行
うことが好適であり得る。
上記の反応式において各々のR14は、独立して適当な
脱離基、例えば（Ｃ１〜６アルキル）オキシ、ヒドロキ
シ、ハロ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ１〜６アルキル）
アミノなどを表わす。
同様の環化反応により、式（Ｉ−ｄ）の化合物は式
（XVII）の中間体を式（XVIII）の試薬を用いて環化す
ることによつても製造し得る。
ＺがＳであり、そしてＡが−CH2−CH2−または−CH2
−CH2−CH2−であり、後者の基の各々が随時Ｃ１〜６ア
ルキル基１または２個で置換されていてもよく、化合物
が式（Ｉ−ｄ−１）で表わされる式（Ｉ−ｄ）の化合物
は、式（XIX）の２−メルカプトピリミジノンを各々の
Ｗが独立して前記と同様の意味を有する式（XX）の試薬
を用いて環化することによつても製造し得る。
ＺがＳであり、そしてＡが−CR9＝CR10−であり、化
合物が式（Ｉ−ｄ−２）で表わされる式（Ｉ−ｄ）の化
合物は、式（XIX）の２−メルカプトピリミジノンを式
（XXI）の試薬を用いて環化することにより製造し得
る。
式（Ｉ−ｄ−１）及び（Ｉ−ｄ−２）の化合物を製造
する際の環化反応は、一般に反応体を必要に応じて適当
な反応不活性溶媒、例えば脂肪族、環式脂肪族または芳
香族炭化水素例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ンなど；ピリジン;N,N−ジメチルホルムアミド及び同様
の極性の非プロトン性溶媒の存在下で撹拌することによ
り行い得る。反応速度を高めるために昇温が適当であり
得る。ある場合には、反応混合物の還流温度で反応を行
うことが好適であり得る。
また式（Ｉ）の化合物は、従来公知の官能基変換法に
よつて相互に転化し得る。
例えば、R4がアミノである式（Ｉ−ｃ）の化合物を従
来公知のニトロからアミンへの還元法によつて対応する
ニトロ置換されたキナゾリンから誘導し得る。適当なニ
トロ−アミン還元法は、例えば比較的極性の溶媒、例え
ばアルコール例えばメタノールまたはエタノール中で、
適当な触媒、例えば木炭担持白金の存在下での接触水添
である。ある場合に適当な触媒毒例えばチオフエンを加
えることが有用であり得る。
R4がフエニルメトキシである式（Ｉ−ｃ）の化合物を
従来公知の接触水添法に従つてR4がヒドロキシである式
（Ｉ−ｃ）の化合物に転化することができ;R4がアミノ
またはヒドロキシである式（Ｉ−ｃ）の化合物をR4がそ
れぞれ（Ｃ１〜10アルキルカルボニル）アミノまたは
（Ｃ１〜10アルキルカルボニル）オキシである式（Ｉ−
ｃ）の化合物に、前者の化合物を適当なアシル化剤例え
ばアシルハロゲン化物または酸無水物と反応させること
により転化することができ;R4がアミノである式（Ｉ−
ｃ）の化合物を亜硝酸またはその適当なアルカリ金属も
しくはアルカリ土金属を用いてアミノ基をジアゾニウム
基に転化し、続いて該ジアゾニウム基をアジ化ナトリウ
ムまたはいずれかの他の適当なアルカリ金属もしくはア
ルカリ土金属アジ化物を用いてアシド基に転化すること
によりR4がアジドである式（Ｉ−ｃ）の化合物に転化し
得る。
式（Ｉ）の化合物は、塩基的特性を有し、従つてこれ
らは、適当な酸、例えば無機酸例えば塩酸、臭化水素酸
などの酸、硫酸、硝酸、リン酸など；または有機酸例え
ば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキ
シプロピオン酸、２−オキソプロピオン酸、エタン二
酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二
酸、（Ｅ）−２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二
酸、2,3−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−
1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベ
ンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルフアミン酸、２
−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安
息香酸などの酸で処理することにより、その治療的に活
性な無毒性の酸付加塩に転化し得る。逆にアルカリで処
理することにより塩を遊離塩基に転化し得る。
また、上に使用される酸付加塩なる用語は、式（Ｉ）
の化合物か生成することができる溶媒和物を含み、そし
て該溶媒和物は本発明の範囲内に包まれる。かかる溶媒
和物の例には、例えば水和物、アルコラートなどがあ
る。
上記の製造における多数の中間体及び出発物質は、該
化合物または類似の化合物を製造する従来公知の方法に
より製造し得る公知の化合物である。例えば、式（II
I）及び（Ｖ）の中間体のあるもの並びにその製造は、
米国特許第4,452,799号、同第4,524,206号及び同第4,59
0,196号並びにヨーロツパ特許公開明細書第0,302,423号
に記載され；式（II）の中間体及びその製造は、米国特
許第4,804,663号及びそこに引用された文献に記載され
ている。他の中間体は、類似の化合物を製造する従来公
知の方法により製造することができ、これらのあるもの
について製造方法を以下に示す。
ＸがNR3であり、そしてR3がアリール以外であり、該
基がR3-bで表わされ、化合物が式 で表わされる式（III）の中間体は新規であり、そして
式 式中、Ｐは、保護基例えば（Ｃ１〜６アルキルまたは
アリール）カルボニル、（Ｃ１〜６アルコキシもしくは
アリールオキシ）カルボニルまたはフエニルメチルを表
わす、 の中間体を酸もしくは塩基加水分解または接触水添によ
り脱保護することにより得ることができる。式（XXII）
の保護された中間体は、式 式中、W2は、上に定義した反応性脱離基を表わす、 のチオアミドから酸、例えば酢酸の存在下で、式R3-b−
NH−NH2（XXIV）のヒドラジン誘導体を用いる縮合及び
続いてのアルカリ中での環化により製造し得る。また式
（XXIII）のチオアミドは、2,4−ビス（４−メトキシフ
エニル）−2,4−ジスルフイド−1,3,2−4,−ジアチホス
フエタン（ローソン試薬）との反応により式 のアミドから得られる。
式（XXV）のアミドは、式（XXVII）のカルボン酸また
はその官能性誘導体、例えばハロゲン化物、対称または
混合無水物、を用いて従来公知のＮ−アシル化法に従つ
て−保護されたピペラジン（XXVI）をＮ−アシル化する
ことにより製造し得る。
X1が酸素であり、中間体が式（VI−ａ）で表わされる
式（VI）の中間体は、一般に、中間体（II）及び（II
I）からの式（Ｉ）の化合物の製造について記載したＮ
−アルキル化法に従つて、上記の式（II）のアルキル化
試薬及び式（XXVIII）のアミドキシムから誘導し得る。
また試薬（XXVIII）は、式 の適当に置換されたベンズアルデヒドオキシムから、反
応不活性溶媒中の該オキシム（XXIX）の溶液を塩素ガス
で処理し、続いて適当な塩基例えばトリアルキルアミ
ン、例えばN,N−ジエチルエチルアミンで処理すること
により、かくて得られた式 の中間体から塩化水素を除去し、そして生じた式 のニトリルＮ−オキシドをピペラジンで処理することに
より容易に得ることができる。この反応式の重要な特徴
は、中間体（XXX）及び（XXXI）を更に中間体（XXVII
I）に転化する前に、精製も単離も必要としないことで
ある。
ＸがNR3であり、中間体が式（VI−ｂ）で表わされる
式（VI）の中間体は、中間体（II）及び（III）からの
式（Ｉ）の化合物の製造について前記した方法により式
（II）のアルキル化剤を用いて式（XXXII）の適当に置
換されたヒドラゾンアミドをＮ−アルキル化することに
より得ることができる。
中間体（XXXII）は、ピペラジンを、式 のヒドラジドをハロゲン化剤、例えばペンタクロロホス
ホラン、三塩化リンなどの試薬を用いてハロゲン化して
得られる式 の試薬で処理することにより製造し得る。
式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加
塩及び立体化学的異性体は、神経伝達物質並びに殊に伝
達物質セロトニン及びドーパミンの強力な拮抗剤であ
る。該伝達物質を拮抗させることは、これらの伝達物質
の放出、殊に過剰の放出により誘導される現象に付随す
る種々の症候を抑制するか、または緩和する。本発明の
化合物を用いる治療的適応症は、主にCNS分野、胃腸及
び心臓血管分野並びに関連する領域にある。セロトニン
拮抗剤は、精神病、攻撃的挙動、不安、うつ病及び偏頭
痛を治療するのに有効であると報告されている。ドーパ
ミン受容拮抗剤は、鎮静特性を有することが知られてい
る。セロチン及びドーパミン両者に対する拮抗剤は、精
神分裂病の正及び負の両方の症候の緩和を与えるように
見えることから特に興味深い。更にまた本化合物は、自
閉症の有用な治療剤として考えられる。胃腸分野におけ
る治療的用途は、例えば抗下痢剤、胃−食道逆流の阻止
剤並びに殊に化学療法及び放射線治療を受けている癌患
者における制吐剤としての用途である。更に、セロトニ
ンは、有効な気管及び血管収縮剤であり、かくて本拮抗
剤は、高血圧症及び血管疾病に対して使用し得る。加え
て、セロトニン拮抗剤は、多数の他の特性、例えば食欲
の抑制及び体重減少の促進作用を有し、このことは肥満
症を防除する際に有効であり；そしてまた飲酒及び喫煙
の習慣をやめようとしている中毒者の禁断症状の軽減に
有効であることがわかるであろう。
その有用な薬理学的特性からみると、本化合物は、投
与目的のために種々の製剤学的形態に調製し得る。本発
明の製薬学的組成物を製造するためには、塩基または酸
付加塩の形の有効量の化合物を、投与に望まれる調製物
の形態に依存して、広い種々の形態の製薬学的に許容し
得る賦形剤と十分に混合する。これらの製薬学的組成物
は、好ましくは経口、肛門、経皮または非経口的注射に
よる投与に適する投与単位形態にするのが望ましい。例
えば、経口投与形態に組成物を調製するには、通常の製
薬学的媒質、例えば経口液体調製物、例えば懸濁剤、シ
ロツプ、エリキシル及び液剤、の場合には水、グリコー
ル、油、アルコールなど：または粉剤、丸剤、カプセル
剤及び錠剤の場合には固体賦形剤、例えばでん粉、糖、
カオリン、潤滑剤、結合剤、崩解剤などを使用し得る。
その投与の容易さのために、錠剤及びカプセルが最も有
利な径口投与単位形態であり、この場合固体の賦形剤が
用いられる。非径口的組成物においては、賦形剤は通常
少なくとも大部分において滅菌水からなるが、他の成分
例えば溶解助剤も含有し得る。例えば、注射溶液は、賦
形剤が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩及びグル
コース混合溶液からなるものが調製し得る。また注射用
懸濁液は、適当な液体賦形剤、懸濁剤などを使用し得る
場合に調製し得る。皮下投与に適する組成物において、
賦形剤は随時、皮膚に重大な傷害を与えない少量の任意
の特性の適当な添加剤と組合わせて、浸透促進剤及び／
または適当な潤滑剤を含んでいてもよい。該添加剤は、
皮下投与に役立ち、そして／または所望の組成物を調製
する際に有用であり得る。これらの組成物は、種々の方
法で、例えば皮膚透過性パツチ（transdermal patc
h）、スポツト−オン（spot−on）または軟膏として投
与し得る。対応する塩基に比して高い溶解度のために、
（Ｉ）の酸付加塩は、水性組成物の調製において明らか
により適している。
投与の容易さ及び投与量の均一化のために、上記の製
薬学的組成物を投与単位形態で組成物化することが特に
有利である。ここに本明細書及び特許請求の範囲に用い
られる投薬単位形態は、単位投薬量として適する物理的
に分割された単位を表わし、各々の単位は必要とされる
所望の治療効果を生じさせるように計算された所定量の
活性成分及び付随する賦形剤を含む。かかる投薬単位形
態の例には、錠剤（記号付き、または被覆された錠剤を
含む）、カプセル、丸剤、粉末分包、ウエハー、注射溶
液または懸濁液、テイースプーンフル（teaspoonfu
l）、テーブルスプーンフル（tablespoonful）など、及
びその分離された複合体がある。
精神病の治療における本化合物の有用性から、本発明
が精神病にかかつた温血動物の治療方法を提供すること
は明らかであり、該方法は抗精神病有効量の式（Ｉ）の
化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加塩の賦形
剤との混合物全身性の投与からなる。精神病の治療に精
通せる者は、ここに示される試験結果から容易に有効量
を決めることができよう。一般に有効量は、0.01mg/kg
〜4mg/kg体重、より好ましくは0.04mg/kg〜2mg/kg体重
であると考えられる。
次の実施例は、説明のためのものであり、本発明の範
囲を限定するものではない。ここで、特記せぬ限りすべ
ての部は重量によるものである。
A.中間体の製造 実施例１ ａ）1,2−ベンゾイソオキサゾール−３−オール114部及
び塩化ホスホリン230部の撹拌された混合物にN,N−ジエ
チルエチルアミン160部を滴下しながら加えた（発熱反
応）。完全に添加した後、反応混合物を135℃で一夜撹
拌した。混合物を砕いた水中に注ぎ、そして生成物をト
リクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。残留物を2,2′−オキシビスプロパ
ン中で沸騰させた。溶媒をデカンテーシヨンで除去し
（これを２回くり返した）、そして残留物を溶離液とし
てトリクロロメタン及びメタノール（97:3容量）の混合
物を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーに
より精製した。精製フラクシヨンを捕集し、そして溶離
液を蒸発させて残留物として３−クロロ−７−メチル−
1,2−ベンゾイソオキサゾール60部（51.5％）を生成さ
せた（中間体１）。
ｂ）ピペラジン120部及び１−ブタノール400部の撹拌さ
れ、そして加熱された（90℃）混合物に３−クロロ−７
−メチル−1,2−ベンゾイソオキサゾール60部を滴下し
ながら加えた。添加が完了した後、撹拌を還流温度で６
時間続けた。冷却後、反応混合物を濾過し、そして濾液
を蒸発させた。残留物を水中に取り入れ、そして生成物
をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残留物を溶離液としてトリクロ
ロメタン及びメタノール（95:5容量）の混合物を用いる
シリカゲル上のカラムクロマトグラフイーにより精製し
た。精製フラクシヨンを捕集し、そして溶離液を蒸発さ
せた。残留物を静置して固化させ、残留物として７−メ
チル−３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンゾイソオ
キサゾール56部（71.5％）を生成させた（中間体２）。
実施例２ ａ）１−ピペラジニルカルボン酸エチル32部、３−クロ
ロ−1,2−ベンゾイソチアゾール17部及びN,N−ジメチル
アセトアミド45部の混合物を150℃で0.5時間撹拌した。
50℃に冷却後、反応混合物を氷水中に注いだ。水層をデ
カンテーシヨンで除去し、そして油層を水中で撹拌し
た。油層からの生成物をトリクロロメタンで抽出した。
抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を
溶離液としてトリクロロメタン及びメタノール（95:5容
量）の混合物を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフイーにより精製した。精製フラクシヨンを捕集し、
そして溶離液を蒸発させて残留物として４−（1,2−ベ
ンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカル
ボン酸エチル13部（44％）を生成させた（中間体３）。
ｂ）４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−
１−ピペラジンカルボン酸エチル12.5部及び水中の48％
臭化水素酸溶液187.5部を還流温度で1.5時間撹拌した。
蒸発後、残渣を２−プロパノール中に取り入れ、そして
溶媒を再び蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、再
び蒸発させ、そして２−プロパノン中で撹拌した。生成
物を濾別し、そして乾燥して３−（１−ピペラジニル）
−1,2−ベンゾイソチアゾール二臭化水素酸塩11.5部（7
3％）を生成させた。
実施例３ ａ）１−（フエニル−メチル）ピペラジン64部及びテト
ラヒドロフラン360部の撹拌され、そして冷却された混
合物（10℃）に20分間にわたつて塩化2,4−ジフルオロ
ベンゾイル32.5部を加えた。添加が完了した際に、室温
になるまで撹拌を続けた。生じた塩を濾別し、そして濾
液を真空中で蒸発させた。残留物を溶離液としてトリク
ロロメタン及びメタノール（95:5容量）の混合物を用い
るシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーにより精製
した。精製フラクシヨンを捕集し、そして溶離液を蒸発
させて残留物として１−（2,4−ジフルオロベンゾイ
ル）−４−（フエニルメチル）−ピペラジン50部（87.8
％）を生成させた（中間体５）。
ｂ）１−（2,4−ジフルオロベンゾイル）−４−（フエ
ニルメチル）−ピペラジン30部、2,4−ビス（４−メト
キシフエニル）−2,4−ジスルフイド−1,3,2,4−ジチア
ホスフエタン19部及びベンゼン174部の混合物を撹拌
し、そして３時間還流した。反応混合物を蒸発させ、そ
して残留物をトリクロロメタンに溶解した。残留物を溶
離液としてトリクロロメタンを用いるシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフイーにより精製した。精製フラクシ
ヨンを捕集し、そして溶離液を真空中で蒸発させた。残
留物を室温で２日間静置した。生成物を濾別し、そして
乾燥して１−［（2,4−ジフルオロフエニル）チオキソ
メチル］−４−（フエニル−メチル）ピペラジン25部
（79.2％）を生成させた（中間体６）。
ｃ）１−［（2,4−ジフルオロフエニル）チオキソメチ
ル］−４−（フエニルメチル）−ピペラジン40部、１−
ブタノール144部、ヒドラジン−水和物13部及び酢酸24
部の混合物を還流温度で一夜撹拌した。冷却後、炭酸ナ
トリウム50部を加え、そして撹拌を還流温度で３時間続
けた。反応混合物を室温まで冷却し、そして水及びメチ
ルベンゼンを加えた。15分間撹拌後、分離した有機相を
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を溶離液と
してトリクロロメタン及びメタノール（92:8容量）の混
合物を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフイ
ーにより精製した。精製フラクシヨンを捕集し、そして
溶離液を蒸発させた。残留物をアセトニトリルから結晶
化させた。生成物を濾別し、そして乾燥して６−フルオ
ロ−３−［（４−（フエニルメチル）ピペラジニル］−
1H−インダゾール12部（32.2％）を生成させた；融点16
2.0℃（中間体７）。
ｄ）６−フルオロ−３−［４−（フエニルメチル）−ピ
ペラジニル］−1H−インダゾール12部、ラネー・ニツケ
ル触媒１部及びメタノール200部の混合物を10％木炭担
持白金触媒２部を用いてパール（Parr）装置中にて常圧
及び50℃で水添した。計算量の水素が取り込まれた後、
触媒をケイソウ土上で濾別し、そして濾液を真空中で蒸
発させた。残渣をアセトニトリルから結晶化させた。生
成物を濾別し、そし乾燥して６−フルオロ−３−（１−
ピペラジニル）−1H−インダゾール7.7部（92.0％）を
生成させた（中間体８）。
実施例４ ａ）ピペラジン12.5部、N,N−ジエチルエチルアミン3.6
部及びトリクロロメタン75部の撹拌された混合物にトリ
クロロメタン75部中の塩化２−フルオロ−Ｎ−フエニル
ベンゼンカルボヒドラゾノイル９部の溶液を加えた。全
体を室温で２時間撹拌した。炭酸カリウム５部の添加
後、反応混合物を還流温度で30分間撹拌した。混合物を
冷却し、水100部で洗浄し、そして層を分離した。有機
層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させて残留物として１
−（２−フルオロベンゾイル）−ピペラジン、２−フエ
ニルヒドラジン６部（55.8％）を生成させた（中間体
９）。
ｂ）３−（２−クロロエチル）−２−メチル−4H−ピリ
ド−［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン4.5部、１−（２
−フルオロベンゾイル）ピペラジン、２−フエニルヒド
ラジン６部、炭酸ナトリウム5.04部、ヨウ化カリウム0.
1部及び４−メチル−２−ペンタノン120部の混合物を還
流温度で一夜撹拌した。無機塩を濾別し、そして濾液を
蒸発させた。残留物を溶離液としてトリクロロメタン及
びメタノール（95:5容量）の混合物を用いるシリカゲル
上のカラムクロマトグラフイーにより精製した。精製フ
ラクシヨンを捕集し、そして溶離液を蒸発させた。残留
物を２−プロパノールから結晶化させた。生成物を濾別
し、そして乾燥して３−［２−［４−［（２−フルオロ
フエニル）（２−フエニルヒドラゾノ）メチル］−１−
ピペラジニル］エチル］−２−メチル−4H−ピリド［1,
2−ａ］ピリミジン−４−オン2.5部（25.8％）を生成さ
せた；融点180℃（中間体10）。
実施例５ ａ）2,4−ジフルオロベンズアルデヒド98部、ヒドロキ
シルアミン−塩酸塩49部、メタノール160部及び塩酸を
飽和させた２−プロパノール80部の混合物を撹拌し、そ
して４時間還流させた。反応混合物を真空中で濃縮し、
そして残留物を2,2′−オキシビスプロハン中で摩砕し
た。生成物を濾別し、そして乾燥して2,4−ジフルオロ
ベンズアルデヒド、オキシム塩酸塩60部（45.0％）を生
成させた（中間体11）。
ｂ）2,4−ジフルオロベンズアルデヒド、オキシム塩酸
塩58部及びトリクロロメタン750部の撹拌され、そして
冷却された（−10℃）混合物を通して塩素を30分間にわ
たつて吹き込んだ。過剰の塩素を窒素気流を用いて除去
し、そしてN,N−ジエチルエチルアミン42部を滴下しな
がら溶液に加えた。完了後、撹拌を続け、その間に反応
温度を室温に到達させた。沈殿を濾別した。濾液を−20
℃に冷却し、そしてトリクロロメタン900部中のピペラ
ジン86部の撹拌され、そして冷却された（−10℃）溶液
に10分間にわたつて加えた。反応混合物を室温で一夜撹
拌した。次に混合物を30℃まで加熱し、そして濾過し
た。濾液を真空中にて25℃で濃縮した。過剰のピペラジ
ンを水100部で２回洗浄することにより除去した。分離
した有機層を乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し
た。濃縮物を2,2′−オキシビスプロパン中で摩砕し
た。固体生成物を濾別し、そして乾燥して１−［［2,4
−ジフルオロフエニル）（ヒドロキシルイミノ）メチ
ル］−ピペラジン50部（69.1％）を生成させた（中間体
12）。
ｃ）６−（２−ブロモエチル）−2,3−ジヒドロ−７−
メチル−5H−チアゾロ［3,2−ａ］−ピリミジン−５−
オン−臭化水素酸塩８部、１−［（2,4−ジフルオロフ
エニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］ピペラジン4.8
部、炭酸水素ナトリウム８部及び４−メチル−２−ペン
タノン180部の混合物を還流温度で20時間撹拌した。反
応混合物を熱時濾過し、そして濾液を真空中で蒸発させ
た。残渣を溶離液としてトリクロロメタン及びメタノー
ル（95:5容量）の混合物を用いるシリカゲル上のカラム
クロマトグラフイーにより精製した。精製フラクシヨン
を捕集し、そして溶離液を真空中で濃縮した。残留物を
アセトニトリルから結晶化させた。生成物を濾別し、そ
して乾燥して６−［２−［４−［（2,4−ジフルオロフ
エニル）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−ピペラ
ジニル］エチル］−2,3−ジヒドロ−７−メチル−5H−
チアゾロ［3,2−ａ］ピリミジン−５−オン4.4部（50.5
％）を生成させた（中間体13）。
実施例６ ５−メチル−1,3,4−チアジアゾル−２−アミン58
部、３−アセチル−4,5−ジヒドロ−２（3H）−フラノ
ン76部、12N塩酸溶液1.2部及びメチルベンゼン540部の
混合物を撹拌し、そして水分離器を用いて２時間還流さ
せた。室温に冷却後、塩化ホスホリル340部を滴下しな
がら20〜40℃で加えた（この温度を保つためには冷却が
必要であつた）。全体を徐々に95℃の還流温度に加熱し
た。塩化水素ガスの発生が開始した。次に混合物100部
を留去し、残留物を撹拌し、そして２時間還流させた。
冷却後、反応混合物を蒸発させ、そして残留物を撹拌し
ながら氷／水酸化アンモニウム混合物中に注いだ。生成
物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残留物を各々溶離液としてト
リクロロメタン及びメタノール（95:5容量）の混合物を
用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーにより
３回精製した。精製フラクシヨンを捕集し、そして溶離
液を蒸発させた。残留物を2,2′−オキシビスプロパン
から結晶化させて６−（２−クロロエチル）−2,7−ジ
メチル−5H−1,3,4−チアジアゾロ［3,2−ａ］ピリミジ
ン−５−オン11.8部を生成させた；融点118℃（中間体1
4）。
実施例７ ａ）５−メチル−３−イソオキサゾールアミン50部、３
−アセチル−4,5−ジヒドロ−２（3H）−フラノン70
部、メチルベンゼン435部及びポリリン酸16部の混合物
を撹拌し、そして水分離器を用いて３時間還流させた。
反応混合物を真空中で濃縮して油状残渣として4,5−ジ
ヒドロ−３−［１−（５−メチル−３−イソオキサゾリ
ル）イミノ］エチル］−２（3H）−フラノン99部（95.1
％）を生成させた（中間体15）。
ｂ）4,5−ジヒドロ−３−［１−（５−メチル−３−イ
ソオキサゾリル）イミノ］エチル］−２（3H）−フラノ
ン98部、メチルベンゼン348部及びトリクロロメタン300
部の撹拌された混合物に塩化ホスホリル150部を滴下し
ながら加えた。添加が完了した際に、撹拌を還流温度で
３時間続けた。反応混合物をその容量の半分まで濃縮
し、そして残留物を粉砕した氷中に注いだ。全体を水酸
化アンモニウム溶液で処理し、そして生成物を４−メチ
ル−２−ペンタノン240部で２回抽出した。一緒にした
抽出液を乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させた。
残留物をトリクロロメタンに溶解し、シリカゲル上で濾
過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物をメチル
ベンゼン及び2,2′−オキシビスプロパンの混合物から
結晶化させて６−（２−クロロエチル）−2,5−ジメチ
ル−7H−イソオキサゾロ［2,3−ａ］ピリミジン−７−
オン96部（88.2％）を生成させた；融点165℃（中間体1
6）。
B.最終化合物の製造 実施例８ ３−（２−クロロエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
−２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４
−オン−塩酸塩５部、３−（１−ピペラジニル）−1,2
−ベンズイソチアゾール二塩酸塩５部、炭酸ナトリウム
８部、ヨウ化カリウム0.2部及び４−メチル−２−ペン
タノン200部の混合物を還流温度で20時間撹拌した。反
応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物を
溶離液としてトリクロロメタン及びメタノール（95:5容
量）の混合物を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフイーにより精製した。精製フラクシヨンを捕集し、
そして溶離液を蒸発させた。残留物を２−プロパノール
中で（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩に転化した。塩を
濾別し、そしてエタノールから結晶化させた。生成物を
濾別し、そして乾燥して３−［２−［４−（1,2−ベン
ズイソチアゾール−３−イル）１−ピペラジニル］エチ
ル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−２−エチル−4H−ピリ
ド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン（Ｅ）−２−ブテ
ンジオエート（1:1）7.4部（85％）を生成させた；融点
186.0℃（化合物１）。
実施例９ ７−（２−ブロモエチル）−3,4−ジヒドロ−８−メ
チル−2H,6H−ピリミド−［2,1−ｂ］［1,3］チアジン
−６−オン−臭化水素酸塩7.4部、７−メチル−３−
（１−ピペラジニル）−1,2−ベンソイソオキサゾール
4.4部、炭酸ナトリウム10部及びN,N−ジメチルホルムア
ミド94部の混合物を90℃で一夜撹拌した。冷却後、反応
混合物を水中に注ぎ、そして生成物を４−メチル−２−
ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残留物を溶離液としてトリクロロメタン
及びメタノール（95:5容量）の混合物を用いるシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフイーにより精製した。精製
フラクシヨンを捕集し、そして溶離液を蒸発させた。残
留物を４−メチル−２−ペンタノンから結晶化させた。
生成物を濾別し、そして乾燥して3,4−ジヒドロ−８−
メチル−７−［２−［４−（７−メチル−1,2−ベンソ
イソキサゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］−2H,6H−ピリミド［2,1−ｂ］［1,3］−チアジン
−６−オン3.8部（44.6％）を生成させた；融点170.0℃
（化合物２）。
実施例10 テトラヒドロフラン45部中の６−［２−［４−［（2,
4−ジフルオロフエニル）（ヒドロキシイミノ）メチ
ル］−１−ピペラジニル］エチル］−2,3−ジヒドロ−
７−メチル−5H−チアゾロ［3,2−ａ］ピリミジン−５
−オン4.4部の溶液を室温で撹拌した。50％水素化ナト
リウム分散体0.5部を一部ずつ加えた。添加が完了した
際に、メチルベンゼン108部を加え、そして反応混合物
を還流温度で18時間撹拌した。冷却後、エタノール16部
を加え、続いて酢酸３部を加えた。全体を10分間撹拌し
た。混合物を水酸化アンモニウムで処理し、そして生成
物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液を
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を溶離液と
してトリクロロメタン及びメタノール（95:5容量）の混
合物を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフイー
により精製した。精製フラクシヨンを捕集し、そして溶
離液を蒸発させた。残留物をアセトニトリルから再結晶
させた。生成物を濾別し、そして乾燥して６−［２−
［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−2,3−ジ
ヒドロ−７−メチル−5H−チアゾロ［3,2−ａ］ピリミ
ジン−５−オン3.8部（91.4％）を生成させた；融点19
3.0℃（化合物３）。
実施例11 ３−［２−［４−［（２−フルオロフエニル）（２−
フエニルヒドラゾノ）メチル］−１−ピペリジニル］エ
チル］−２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジ
ン−４−オン2.5部、炭酸カリウム１部及び1,2−エタン
ジオール27.8部の混合物を還流温度で一夜撹拌した。反
応混合物を冷却し、次に水中に注いだ。生成物をジクロ
ロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。残留物を溶離液としてトリクロロメタン及
びメタノール（95:5容量）の混合物を用いるシリカゲル
上のカラムクロマトグラフイーにより精製した。精製フ
ラクシヨンを捕集し、そして溶離液を蒸発させた。残留
物を２−プロパノール中の塩酸塩に転化した。塩を濾別
し、そして乾燥して３−［２−［４−（１−フエニル−
1H−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］エ
チル］−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン
0.7部（25.5％）を生成させた；融点260.0℃（分解）
（化合物４）。
第１表に示すすべての化合物は、上段「実施例No.」
と記した欄に示す実施例（実施例８〜10）に示される製
造方法に従つて製造された。
ｃ）薬理学的試験例 本発明の化合物の抗精神病薬としての活性は、２つの
異なつた試験方法の少なくとも１つ、即ちラツトにおけ
るアポモルフイン−、トリプタミン−及びノルエピネフ
リン試験及びイヌにおけるアポモルフイン−試験におい
て得られるデータにより明らかである。試験は、下記の
方法に従つて行い、そして試験データを第３表に要約す
る。
実施例12 ラツトにおける結合されたアポモルフイン（APO）−、
トリプタミン−（TRY）−及びイルエピネフリン（NOR）
試験 この試験に用いた実験動物は、成熟した牡のウイスタ
ー（Wistar）ラツト（体重240±10g）であつた。一夜断
食した後、動物を検査される化合物の水溶液で皮下また
は径口的に処置し（1ml/100g体重）（時間＝０）、そし
て隔離された観察カゴ中に置いた。30分後（時間＝30
分）、アポモルフイン塩酸塩（APO）1.25mg/kgを静脈注
射し、そしてラツトを次のアポモルフイン誘導された現
象の存在または不在について１時間にわたつて観察し
た：興奮及び常動的な咀嚼。この１時間の期間の最後に
（時間＝90分）同じ動物にトリプタミン（TRY）40mg/kg
を静脈注射し、そして代表的なトリプタミン誘導された
耳の内側の強直性急発作及び充血の存在を記録した。最
後に処置２時間後（時間＝120分）、ノルエピネフリン
（NOR）1.25mg/kgで誘発試験を行い、そして起りうる死
亡率を60分間後までに観察した。
第３表は多数の化合物のED50値を示す。ここに使用さ
れるように、ED50値はアポモルフイン−、トリプタミン
−またはノルエピネフリン誘導された現象からの動物の
50％を保護する投薬量を表わす。
イヌにおけるアポモルフイン試験（APO−イヌ） 用いた方法は、P.A.ジヤンセン（Janssen）及びC.J.
E.ニーメギールズ（Niemegeers）によるArzneim.−Fors
ch.（Drug Res.）、９、765〜767（1959）に記載されて
いる。第３表に示す化合物を異なつた投与量でビーグル
犬に皮下または径口投与し、そして動物を１時間後にア
ポモルフイン0.31mg/kg（s.c.）の標準投与で誘発試験
した。
第３表は、多数の化合物のED50値を示す。ここに用い
られるように、ED50値は、嘔吐から50％の動物を保護す
る投与量を表わす。
第３表に示す化合物は、本発明を限定する目的ではな
く、式（Ｉ）の範囲内のすべての化合物の有用な薬理学
的活性を例示するためにのみ示すものである。
D.組成物実施例 次の調製物は、本発明に従つて動物及び人間の患者に
全身的に投与するために適する投与単位形態における代
表的な製薬学的組成物を例示するものである。
これらの実施例に用いた如き「活性成分」（A.I.）は
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付
加塩に関する。
実施例13:経口用ドロツプ A.I.500gを２−ヒドロキシプロピオン酸0.5及びポ
リエチレングリコール1.5に60〜80℃で溶解した。30
〜40℃に冷却後、ポリエチレングリコール35を加え、
この混合物を十分に撹拌した。次に精製水2.5中のナ
トリウムサツカリン1750gの溶液を加え、撹拌しなが
ら、ココア風味剤2.5及び容量50にするために十分
な量のポリエチレングリコールを加え、1ml当たりA.I.1
0mgからなる経口用ドロツプ溶液を製造した。生じた溶
液を適当な容器に充填した。
実施例14:経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル9g及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピル1gを沸騰している精製水４に溶解し
た。この溶液３にまず2,3−ジヒドロキシブタンジオ
イツク酸10g、その後、A.I.20gを溶解した。後者の溶液
を前者の溶液の残りの部分と合液し、これに1,2,3−プ
ロパントリオール12及び70％ソルビトール溶液３を
加えた。ナトリウムサツカリン40gを水0.5に溶解し、
きいちごエツセンス2mg及びグーズベリーエツセンス2ml
を加えた。後者の溶液を前者と合液し、十分な量の水を
加えて容量20にし、茶さじ一杯（5ml）当たり活性成
分20mgかならる経口用溶液を製造した。生じた溶液を適
当な容器に充填した。
実施例15:カプセル剤 A.I.20g、ラウリル硫酸ナトリウム6g、澱粉56g、ラク
トース56g、コロイド状二酸化ケイ素0.8g及びステアリ
ン酸マグネシウム1.2gを共にはげしく撹拌した。次に生
じた混合物を活性成分各20mgからなる1000個の適当な硬
質ゼラチンカプセルに充填した。
実施例16:フイルム−被覆した錠剤 錠剤芯の製造 A.I.100g、ラクトース570g及び澱粉200gの混合物を十
分に混合し、その後、水約200ml中のドデシル硫酸ナト
リウム5g及びポリビニルピロリドン［コリドン−Ｋ（Ko
llidon−K90 ］10gの溶液で湿らせた。湿つた粉末混合
物をふるいにかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。次に
微結晶性セルロース［アビセル（Avicel ）］100g及び
水素添加した植物脂［ステロテツクス（Sterotex ）］
15gを加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、各
々活性成分10mgを含有する10,000個の錠剤を得た。
被覆 変性エタノール75ml中のメチルセルロース［メトセル
（Methocel）60HG ］10gの溶液に、ジクロロメタン150
ml中のエチルセルロース［エトセル（Ethocel）22cp
s ］5gの溶液を加えた。次にジクロロメタン75mg及び
1,2,3−プロパントリオール2.5mlを加えた。ポリエチレ
ングリコール10gを溶融し、そしてジクロロメタン75ml
に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次にオクタデカ
ン酸マグネシウム2.5gポリビニルピロリドン5g及び濃色
素懸濁液［オパスプレイ（Opaspray）Ｋ−１−2109 ］
30mlを加え、全体を均質化した。
被覆装置中にてかくして得られた混合物で錠剤芯を被
覆した。
実施例17:注射液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル1.8g及び４−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル0.2gを注射用の沸騰水約0.5に溶
解した。約50℃に冷却後、撹拌しながら乳酸4g、プロピ
レングリコール0.05g及びA.I.4gを加えた。この溶液を
室温に冷却し、十分な量の注射用水を補足して容量１
にし、1ml当たりA.I.4mgの溶液を得た。この溶液を濾過
によつて滅菌し（U.S.P.XVII p.811）、無菌の容器に充
填した。
実施例18:坐薬 A.I.3gをポリエチレングリコール400 25ml中の2,3−
ジヒドロキシブタンジオイツク酸3gの溶液に溶解した。
表面活性剤［スパン（SPAN） ］12g及び300gにするた
めに十分な量のトリグリセリド［ワイテプゾル（Witeps
ol）555 ］を共に溶融した。後者の混合物を前者の溶
液と十分に混合した。かくして得られた混合物を37〜38
℃の温度で型に注ぎ、各々活性成分30mgを含有する100
個の坐薬を製造した。
本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
1.式 式中、Ｒは、水素またはＣ１〜６アルキルであり； R1及びR2は、各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、
Ｃ１〜６アルキルオキシまたはＣ１〜６アルキルであ
り； Ｘは、Ｏ、ＳまたはNR3であり；ここに該R3は水素、
Ｃ１〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ１〜６ア
ルキルであり； Alkは、Ｃ１〜４アルキレンであり；そしてＱは、式 の基にあり、ここに Y1及びY2は、各々独立してＯまたはＳであり； R4は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アル
コキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロ
キシ、（Ｃ１〜10アルキルカルボニル）オキシ、アミ
ノ、モノ−及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、（Ｃ
１〜10アルキルカルボニル）アミノ、フエニルメトキシ
またはアジドであり； R5は、水素またはハロであるか；或いはＱは、式 の基であり、ここに R6は、水素またはＣ１〜６アルキルであり;Zは、−Ｓ
−または−CR7＝CR8−であり；ここに該R7及びR8は、各
々独立して水素またはＣ１〜６アルキルであるか；或い
はＺは、−CH2−であり、ここに水素原子１個はヒドロ
キシまたはＣ１〜６アルキルで置換されることができ； Ａは、二価の基−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2
−であり、ここに後者の２個の基において水素原子１ま
たは２個はＣ１〜６アルキルで置換されることができる
か；或いはＡは、二価の基−CR9＝CR10であり、ここにR
9及びR10は、各々独立して水素、ハロ、アミノまたはＣ
１〜６アルキルであるか；或いはＺが−Ｓ−である場
合、Ａは、−CR11＝Ｎ−であることもでき、ここにR11
は水素またはＣ１〜６アルキルであるか；或いはＺが−
CR7＝CR8である場合、Ａは、−Ｏ−でもあることがで
き；そして 各々のアリールは随時独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ
１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニ
トロ及びトリフルオロメチルから選ばれる３個までの置
換基で置換されていてもよいフエニルである、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
たは該化合物の立体異性体。
2.Rが水素であり;R1及びR2が各々独立して水素、ハロま
たはＣ１〜６アルキルであり;QがY1及びY2が酸素であ
り。そしてR4及びR5が水素である式（ａ）の基である
か、またはＱがR6がＣ１〜６アルキルである式（ｂ）の
基である、上記１に記載の化学的化合物。
3.R3が水素またはハロであり;XがＯ、ＳまたはNHであ
り;Qが式（ｂ）の基であり、Ｚが−Ｓ−または−CR7＝C
H−であり、ここに該R7が水素またはＣ１〜６アルキル
であるか、或いはＺがCH2であり、ここに水素原子１個
がＣ１〜６アルキルで置換されることができ；そしてＡ
が−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−であり、ここ
に後者の２個の基の各々において水素原子１または２個
がＣ１〜６アルキルで置換されることができるか、或い
はＡが−CR9＝CR10−であり、ここに該R9及びR10が各々
独立して水素またはＣ１〜６アルキルである。上記２に
記載の化学的化合物。
4.R1が水素、フルオロまたはメチルであり;R2が水素で
あり；−Ｚ−Ａが−Ｓ−CH2−CH2−、−Ｓ−CH2−CH2−
CH2−、−Ｓ−CH＝CR10−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH（CH3）−CH2−CH2−CH2−、−Ｃ（CH3）＝CH−CH
＝CH−または−CH＝CH−CH＝CR10−であり、ここにR10
が水素またはメチルである、上記３に記載の化学的化合
物。
5.XがＯまたはNHであり；そしてR1が水素または６−フ
ルオロである、上記４に記載の化合物。
6.不活性賦形剤及び活性成分として抗精神病効果量の上
記１〜５のいずれかに記載の化合物からなる抗精神病組
成物。
7.温血動物に抗精神病的に有効量の上記１〜５のいずれ
かに記載の化合物を投与することからなる、精神病に罹
患した該温血動物の処置方法。
8.式 式中、Ｒは水素またはＣ１〜６アルキルであり;R1及
びR2は各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６
アルキルオキシまたはＣ１〜６アルキルであり； R3-bは水素、Ｃ１〜６アルキルまたはアリールＣ
１〜６アルキルである、 を有する化合物、該化合物の製薬学的に許容し得る酸付
加塩または該化合物の立体異性体。
9.a）式 式中、Ｒ、R1、R2及びＸは式（Ｉ）で定義されたもの
である、 の試薬を反応不活性有機溶媒中にて随時塩基の存在下及
び随時アルカリ金属ヨウ化物の存在下で、昇温下で撹拌
することにより式 Ｑ−Alk−Ｗ （II） 式中、Ｑ及びAlkは、式（Ｉ）で定義されたものであ
り、そして Ｗは脱離基である、 のアルキル化剤を用いてＮ−アルキル化するか； ｂ）式 式中、Ｑ、Alk及びＲは、式（Ｉ）で定義されたもの
である、 のピペラジン誘導体を反応不活性有機溶媒中にて随時塩
基の存在下及び随時アルカリ金属ヨウ化物の存在下で、
昇温下で撹拌することにより式 式中、R1、R2及びＸは、式（Ｉ）で定義したものであ
り、そして W1は脱離基である、 のベンゾアゾールを用いてＮ−アルキル化するか； ｃ）式 式中、X1は酸素またはNR3を表わし、 Ｗは脱離基であり、そして Ｑ、Alk、Ｒ、R1、R2及びR3は、式（Ｉ）で定義され
たものである、 の中間体を反応不活性溶媒中にて随時昇温下で環化し、
かくして式 式中、X1は酸素またはCR3であり、そして Ｑ、Alk、Ｒ、R1、R2及びR3は、式（Ｉ）で定義した
ものである、 の化合物を生成させるか； ｄ）式 式中、Ｑ、Alk、Ｒ、R1、R2及びR12は、式（Ｉ）で定
義されたものである、 の中間体を昇温下で、随時反応不活性溶媒の存在下及び
随時塩基の存在下で環化し、かくして式 式中、Ｑ、Alk、Ｒ、R1及びR2は、式（Ｉ）で定義し
たものである、 の化合物を生成させるか；或いは ｅ）式 式中、Ｑ、Alk、Ｒ、R1及びR2は、式（Ｉ）で定義し
たものである、 の化合物を反応不活性溶媒中にて随時昇温下で塩基で処
理することにより式 R3-a−Ｗ （VIII） 式中、Ｗは、脱離基であり、そして R3-aは、Ｃ１〜６アルキルである、 のアルキル化剤を用いてＮ−アルキル化し、かくして式 式中、Ｑ、Alk、Ｒ、R1及びR2は、式（Ｉ）で定義し
たものであり、そして R3-aは、Ｃ１〜６アルキル、アリールまたはアーリル
Ｃ１〜６アルキルである、 の化合物を生成させ；そして必要に応じて酸で処理する
ことにより式（Ｉ）の化合物を治療的に活性な無毒性酸
付加塩形に転化するか；または逆に酸塩をアルカリで遊
離塩基に転化し、そして／またはその立体異性体形を製
造することを特徴とする、上記１〜５のいずれかに記載
の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１７ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１７Ａ 498/04 １０５ 498/04 １０５ 513/04 ３５５ 513/04 ３５５ ３８１ ３８１ (72)発明者 ジヨセフス・カロルス・メルテンス ベルギー国ビー‐2360‐オウド‐トウル ンホウト・スターツバーン 35／１ (56)参考文献 特開 昭61−221186（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−100573（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−110576（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 403/12 231 C07D 413/12 239 C07D 417/12 239 C07D 498/04 105 C07D 513/04 355 C07D 513/04 381 C07D 417/04 117 A ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 式中、Ｒは、水素またはＣ１〜６アルキルであり； R1及びR2は、各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ
    １〜６アルキルオキシまたはＣ１〜６アルキルであり； Ｘは、Ｏ、ＳまたはNR3であり；ここに該R3は水素、Ｃ
    １〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ１〜６アル
    キルであり； Alkは、Ｃ１〜４アルキレンであり；そして Ｑは、式 の基であり、ここに Y1及びY2は、各々独立してＯまたはＳであり； R4は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコ
    キシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
    シ、（Ｃ１〜10アルキルカルボニル）オキシ、アミノ、
    モノ−及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、（Ｃ１〜10
    アルキルカルボニル）アミノ、フエニルメトキシまたは
    アジドであり； R5は、水素またはハロであるか；或いは Ｑは、式 の基であり、ここに R6は、水素またはＣ１〜６アルキルであり； Ｚは、−Ｓ−または−CR7＝CR8−であり；ここに該R7及
    びR8は、各々独立して水素またはＣ１〜６アルキルであ
    るか；或いはＺは、−CH2−であり、ここに水素原子１
    個はヒドロキシまたはＣ１〜６アルキルで置換されるこ
    とができ； Ａは、二価の基−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−
    であり、ここに後者の２個の基において水素原子１また
    は２個はＣ１〜６アルキルで置換されることができる
    か；或いはＡは、二価の基−CR9＝CR10−であり、ここ
    にR9及びR10は、各々独立して水素、ハロ、アミノまた
    はＣ１〜６アルキルであるか；或いはＺが−Ｓ−である
    場合、Ａは、−CR11＝Ｎ−であることもでき、ここにR
    11は水素またはＣ１〜６アルキルであるか；或いはＺが
    −CR7＝CR8−である場合、Ａは、−Ｏ−でもあることが
    でき；そして各々のアリールは随時独立してＣ１〜６ア
    ルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、
    アミノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから選ばれる３
    個までの置換基で置換されていてもよいフエニルであ
    る、 を有する化合物、該化合物の製薬学的に許容し得る酸付
    加塩または該化合物の立体異性体。
  2. 【請求項２】不活性賦形剤及び活性成分として抗精神病
    効果量の請求項１記載の化合物からなる抗精神病組成
    物。
  3. 【請求項３】式 式中、Ｒ、R1、R2及びＸは、請求項１に記載の式（Ｉ）
    について定義されたものである、 の試薬を反応不活性有機溶媒中にて随時塩基の存在下及
    び随時アルカリ金属ヨウ化物の存在下で、昇温下で撹拌
    することにより式 Ｑ−Alk−Ｗ （II） 式中、Ｑ及びAlkは、請求項１に記載の式（Ｉ）につい
    て定義されたものであり、そして Ｗは脱離基である、 のアルキル化剤を用いてＮ−アルキル化し、そして必要
    に応じて酸で処理することにより式（Ｉ）の化合物を治
    療的に活性な無毒性酸付加塩形に転化するか、または逆
    に酸塩をアルカリで遊離塩基に転化し、そして／または
    その立体異性体形を製造することを特徴とする、請求項
    １記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
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