CN114634479A - 一种派嗪衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种哌嗪衍生物，如式(I)所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐；本发明提供的派嗪衍生物对多巴胺的D2，D3，以及5‑羟色胺的5‑HT1A，5‑HT2A受体亲和力较强，而对多巴胺的D4以及5‑羟色胺的5‑HT2C、5‑HT7以及α1‑肾上腺素、组胺H1受体有中等的亲和力，对5‑羟色胺再摄取位点也有中等亲和力，对胆碱能蕈毒碱受体无明显的亲和力，在功能上，它是D2、5‑HT1A受体的部分激动剂和5‑HT2A受体的拮抗剂，可用于治疗或预防需要调节多巴胺D2类受体、5‑HT1受体、5‑HT2受体、5‑HT7受体、α1‑肾上腺素受体、组胺H1受体与5‑羟色胺再摄取位点中的一种或多种的病症。
Description
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，尤其涉及一种哌嗪衍生物、其制备方法及应用。
背景技术
随着社会的发展，社会公共卫生体系的完善和保障水平的提高，人们对精神分裂症的重视程度会越来越高。精神分裂症治疗药物将会有更广阔的前景，市场规模将超过20亿美元。
目前在精神分裂症等精神疾病领域仍缺乏足够优秀的疗法，卡利拉嗪(Cariprazine)的上市能够缓解患者对此类药物的迫切需求。2004年Richter公司与ForestLaboratories公司就该药物的研发达成合作协议，2014年Actavis以250亿美元的价格入主Forest Laboratories公司后获得了对这一药物的权利。由此可见精神分裂症药物的开发仍然有巨大的前景和潜力。
卡利拉嗪是D2和D3受体的部分激动剂，对D3受体具有更显著的亲和力；部分激动5-HT1A受体，拮抗5-HT2A和5-HT2B受体，与多巴胺受体的完全拮抗相反，对多巴胺的部分激动能使静坐不能、迟发性运动障碍、锥体外系症状和异常催乳素水平的风险降低。对D3受体的调节能发挥认知改善效应，并可以减少阴性症状。对组胺受体较小的拮抗作用降低了镇静和体重增加的风险。虽如此，但卡利拉嗪作为精神分裂症药物，还存在一定的缺陷。卡利拉嗪在服药后，血药浓度不稳定，影响治疗；卡利拉嗪的羟基代谢产物为活性物质，存在安全性风险。鉴于卡利拉嗪药物的缺陷，精神分裂症药物的进一步研究具有潜在的市场前景。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种哌嗪衍生物、其制备方法及应用。
本发明提供了一种哌嗪衍生物如式(I)所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐：
n为1～6的整数，优选为2～4的整数，更优选为2或4；m为0或1；
-Ar为V1或V2所示的取代基：
a与b各自独立地为0～3的整数，更优选为0～2的整数，再优选为1或1，最优选为0；R1与R2各自独立地选自卤素、C1～C10的烷基，更优选为卤素、C1～C6的烷基，再优选为卤素、C1～C4的烷基，最优选为氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；X1与X2各自独立地为C或杂原子，更优选X1与X2至少有一个为杂原子，再优选X1与X2至少有一个为杂原子且X1与X2不相同；该杂原子优选为N、O或S。
R为V3～V5所示取代基中的一种：
X3为C或杂原子；该杂原子优选为N、O或S，更优选为N。
R3～R7各自独立地为卤素、C1～C10的烷基或羟基，优选为卤素、C1～C8的烷基或羟基，更优选为卤素、C1～C6的烷基或羟基，再优选为卤素、C1～C4的烷基或羟基，最优选为氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或羟基。
在本发明中，优选地，该派嗪衍生物为如式(I-1)～式(I-5)所示化合物中的一种或多种或其立体异构体及其药学上可接受的盐：
更优选地，该派嗪衍生物优选为式(M-1)～式(M-12)所示化合物中的一种或多种或其立体异构体及其药学上可接受的盐：
其中，上述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；所述无机酸盐优选为硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐与氢溴酸盐中的一种或多种；所述有机酸盐优选为乙酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、苹果酸盐与氨基酸盐中的一种或多种；所述氨基酸盐优选为天冬氨酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、缬氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、苯丙氨酸盐、脯氨酸盐、色氨酸盐、丝氨酸盐、酪氨酸盐、半胱氨酸盐、蛋氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酰胺盐与苏氨酸盐中的一种或多种。
本发明提供的派嗪衍生物对多巴胺的D2，D3，以及5-羟色胺的5-HT1A，5-HT2A受体亲和力较强，而对多巴胺的D4以及5-羟色胺的5-HT2C、5-HT7以及α1-肾上腺素、组胺H1受体有中等的亲和力，对5-羟色胺再摄取位点也有中等亲和力，对胆碱能蕈毒碱受体无明显的亲和力，在功能上，它是D2、5-HT1A受体的部分激动剂和5-HT2A受体的拮抗剂，可用于治疗或预防需要调节多巴胺D2类受体、5-HT1受体、5-HT2受体、5-HT7受体、α1-肾上腺素受体、组胺H1受体与5-羟色胺再摄取位点中的一种或多种的病症。
本发明还提供了一种上述派嗪衍生物的制备方法，包括：
将式(II)所示的化合物与氨基被保护的式(III-1)所示的化合物反应，得到氨基被保护的式(IV)所示的化合物；
将氨基被保护的式(IV)所示的化合物脱氨基保护后，与式(V)所示的化合物反应，得到式(VI)所示的化合物；
R1'为C1～C3的烷基、C1～C3的卤代烷基或烷基取代的苯基；X1'为卤素。
其中，本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制，为市售即可，Ar、a、b、R1～R4同上所述，在此不再赘述；该R1'优选为C1～C2的烷基、C1～C3的卤代烷基或C1～C3烷基取代的苯基，再优选为甲基、卤代甲基或甲基苯基；该卤代甲基优选为氟代甲基，更优选为三氟代甲基；所述X1'为卤素，优选为氟、氯或溴，更优选为氯。
将式(II)所示的化合物与氨基被保护的式(III-1)所示的化合物反应，得到氨基被保护的式(IV)所示的化合物；所述氨基被保护的式(III-1)所示的化合物即为式(III-1)所示的化合物中氨基被氨基保护基团保护，在本发明中，所述氨基保护基团优选为叔丁氧羰基氨基保护基团。
然后将氨基被保护的式(IV)所示的化合物脱氨基保护后，与式(V)所示的化合物反应，得到式(VI)所示的化合物；所述氨基脱保护的方法可根据所采用的氨基保护基团进行选择。
或者将式(II)所示的化合物与式(III-2)所示的化合物反应，得到式(VII)所示的化合物；
X2'为卤素，优选为氟、氯或溴，更优选为氯。
R2'为V4或V5所示的取代基；
X3选自C或杂原子；该杂原子优选为N、O或S，更优选为N。
本发明提供的派嗪衍生物制备方法简单，收率高。
本发明还提供了上述派嗪衍生物在制备治疗精神分裂症药物中的应用。
本发明还提供了上述派嗪衍生物在制备治疗或预防需要调节多巴胺D2类受体、5-HT1受体、5-HT2受体、5-HT7受体、α1-肾上腺素受体、组胺H1受体与5-羟色胺再摄取位点中的一种或多种的病症的药物中的应用。
其中，5-HT1受体优选为5-HT1A受体；5-HT2受体优选为5-HT2A受体和/或5-HT2C受体。
本发明还提供了一种药物组合物，包括上述的派嗪衍生物，及其药学上可接受的无机盐或有机盐。优选还包括药学上可接受的辅料，如载体或赋形剂。在某些实施方案中，所述组合物是通过口服、注射、透皮、鼻腔、黏膜以及吸入方式使用的。
本发明所述的药物组合物可含有一种或多种本发明提供的派嗪衍生物。此外，所述药物组合物可任选地还包含一种或多种其他的药物活性化合物。
根据本发明，该药物组合物包含本发明派嗪衍生物与常规药用载体或赋形剂。该药物组合物可通过例如口服或非肠道等途径给药。本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等，例如口服或非肠道等途径给药。
本发明所述药物组合物可以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型存在。这种单位可含有0.001～1000mg，例如，0.05mg、0.1mg、0.5mg、1mg、10mg、20mg、50mg、80mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、500mg、750mg或1000mg的本发明派嗪衍生物，其取决于所治疗的疾病、给药途径和受试者的年龄、体重和症状，或者药物组合物可以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型存在。在另一实施方案中，所述单位剂量组合物是含有本文所述的每日剂量或亚剂量或其适当分数的活性成分的那些。此外，这种药物组合物可通过本领域技术人员熟知的任意方法制备。
本发明提供了一种哌嗪衍生物，如式(I)所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐；与现有技术相比，本发明提供的派嗪衍生物对多巴胺的D2，D3，以及5-羟色胺的5-HT1A，5-HT2A受体亲和力较强，而对多巴胺的D4以及5-羟色胺的5-HT2C、5-HT7以及α1-肾上腺素、组胺H1受体有中等的亲和力，对5-羟色胺再摄取位点也有中等亲和力，对胆碱能蕈毒碱受体无明显的亲和力，在功能上，它是D2、5-HT1A受体的部分激动剂和5-HT2A受体的拮抗剂，可用于治疗或预防需要调节多巴胺D2类受体、5-HT1受体、5-HT2受体、5-HT7受体、α1-肾上腺素受体、组胺H1受体与5-羟色胺再摄取位点中的一种或多种的病症。
附图说明
图1为本发明实施例1中得到的式(M-1)所示化合物的氢谱图；
图2为本发明实施例1中得到的式(M-1)所示化合物的液质联用质谱图；
图3为本发明实施例2中得到的式(M-2)所示化合物的氢谱图；
图4为本发明实施例2中得到的式(M-2)所示化合物的液质联用质谱图；
图5为本发明实施例3中得到的式(M-3)所示化合物的氢谱图；
图6为本发明实施例3中得到的式(M-3)所示化合物的液质联用质谱图；
图7为本发明实施例4中得到的式(M-4)所示化合物的氢谱图；
图8为本发明实施例4中得到的式(M-4)所示化合物的液质联用质谱图；
图9为本发明实施例5中得到的式(M-5)所示化合物的氢谱图；
图10为本发明实施例5中得到的式(M-5)所示化合物的液质联用质谱图；
图11为本发明实施例6中得到的式(M-6)所示化合物的氢谱图；
图12为本发明实施例6中得到的式(M-6)所示化合物的液质联用质谱图；
图13为本发明实施例7中得到的式(M-7)所示化合物的氢谱图；
图14为本发明实施例7中得到的式(M-7)所示化合物的液质联用质谱图；
图15本发明实施例8中得到的式(M-8)所示化合物的氢谱图；
图16为本发明实施例8中得到的式(M-8)所示化合物的液质联用质谱图；
图17为本发明实施例9中得到的式(M-9)所示化合物的氢谱图；
图18为本发明实施例9中得到的式(M-9)所示化合物的液质联用质谱图；
图19为本发明实施例10中得到的式(M-10)所示化合物的氢谱图；
图20为本发明实施例10中得到的式(M-10)所示化合物的液质联用质谱图；
图21为本发明实施例11中得到的式(M-11)所示化合物的氢谱图；
图22为本发明实施例11中得到的式(M-11)所示化合物的液质联用质谱图；
图23为本发明实施例12中得到的式(M-12)所示化合物的氢谱图；
图24为本发明实施例12中得到的式(M-12)所示化合物的液质联用质谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
术语定义
本文中，所用术语“化合物”是指如上所定义的式(I)所示化合物，其呈任意形式，包括各种立体异构体、任意盐或非盐形式(例如，作为游离酸或游离碱的形式，或作为盐，尤其是其药学上可接受的盐)及其任意物理形式(例如，包括非固体形式(例如，液体或半固体形式)和固体形式(例如，无定形或结晶形式))，以及各种形式的混合物。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种哌嗪衍生物、其制备方法及应用进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例1式(M-1)所示化合物的制备
1.工艺路线：
2.操作方法
(1)称量20.0g化合物1于反应瓶中；量取100.0ml乙醇加入反应瓶中，体系混浊；称量13.4gNaOH于100.0ml H2O中，全部溶解；将氢氧化钠水溶液滴加至反应瓶中，体系混浊；升温至80℃，搅拌过夜；TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)监测反应完毕；反应结束后，反应液悬干；加入300.0ml水，体系混浊；量取300.0ml乙酸乙酯洗涤；水相用1M稀盐酸调酸至pH 4～5,有大量白色固体析出；过滤，得白色固体14.0g。
按照下式计算收率，得到收率为65％；其中：W2是化合物2的重量；238.33是化合物1的分子量；W1是化合物1的重量；257.33是化合物2的分子量。
(2)称量13.0g化合物2于三口瓶中；量取130.0ml THF加入反应瓶中，体系混浊；加冰降温于0℃；T＝0℃，滴加7.7ml BH3(二甲硫醚)，体系逐渐澄清；室温搅拌过夜；TLC(PE:EA＝3:1)监测反应完毕；反应结束后，加30.0ml甲醇淬灭；加入1.0M稀盐酸调至pH＝5；量取400.0ml乙酸乙酯萃取；无水硫酸钠干燥，有机相悬干；过柱纯化，极性(PE:EA＝5:1～1:1),得6.0g白色固体。
计算收率为49％。
(3)称量1.0g化合物3于反应瓶中；量取20.0ml DCM加入反应瓶中，体系澄清；称量1.7g三乙胺加入反应瓶中，体系澄清；加冰降温于0℃；T＝0℃，滴加962.0mg MsCl；室温搅拌；TLC监测反应完毕；反应结束后，加20.0ml水淬灭；量取30.0ml*3二氯甲烷萃取三次；无水硫酸钠干燥；有机相悬干，得1.3g淡黄色固体。计算收率为98％。
(4)称量0.7g化合物4A于反应瓶中；量取20.0ml乙腈加入反应瓶中，体系混浊；称量1.3g化合物4加入反应瓶中，体系混浊；依次加入1.0g三乙胺，1.4g碳酸钾和0.5gKI，体系混浊；升温至80℃，搅拌过夜；LCMS监测反应完毕；反应结束后，向反应液加入100.0ml水，加20.0ml水淬灭；量取30.0ml*2乙酸乙酯萃取两次；无水硫酸钠干燥；有机相悬干，得1.5g粗品；向粗品中加入10.0ml甲基叔丁基醚，室温搅拌；过滤，收集固体，得1.2g产品，得到收率为84.3％。
(5)称量1.2g化合物5于反应瓶中；量取12.0ml二氯甲烷加入反应瓶中，体系溶解；滴加12.0ml HCl/EtOH，体系溶解；室温搅拌；TLC监测反应完毕；反应结束后,悬干，得0.8g粗品淡黄色固体；收率为86％。
(6)称量800.0mg化合物6于反应瓶中；量取16.0ml二氯甲烷加入反应瓶中，体系溶解；称量1.2g TEA加入反应瓶中，体系溶解；降温于0℃；T＝0℃,滴加492.0mg二甲氨基甲酰氯，体系溶解；室温搅拌过夜；LCMS监测反应完毕；反应结束后,制备纯化，得68.0mg，纯度：98.1604％，类白色固体即为式(M-1)所示化合物；收率为7％。
利用核磁共振对实施例1中得到的式(M-1)所示化合物进行分析，得到其氢谱图如图1所示，HNMR MeOD-d4：8.48(br s,1H),7.85-7.83(d,1H),7.80-7.78(d,1H),7.72-7.5(m,2H),6.94(s,1H),3.55-3.50(m,1H),3.33-3.32(m,8H),3.02-2.99(m,2H),2.89(s,6H),1.95-1.86(m,4H),1.67-1.64(m,2H),1.33-1.13(m,5H)。
利用液质联用对实施例1中得到的式(M-1)所示化合物进行分析，得到其质谱图如图2所示，LC-MS:(ES,m/z):[M+1]＝415.2。
实施例2式(M-2)所示化合物的制备
1.工艺路线：
2.操作方法
(1)称量10.0g化合物1于反应瓶中；称量27.2g NaOAc加入反应瓶中；量取100.0ml乙醇加入反应瓶中；称量NH2OH.HCl加入反应瓶中，加热至45℃，搅拌反应；TLC监测反应完毕；反应结束后，将反应液过滤，滤饼用50.0ml乙酸乙酯淋洗，滤液浓缩，得11.4g粗品；收率100％。
(2)称量11.4g化合物2于反应瓶中；量取114.0ml DMF加入反应瓶中，降温至0℃；称量11.7gNCS缓慢加入反应瓶中，内温不超过5℃；NCS加入完毕，室温搅拌；TLC监测反应完毕；反应结束后，向反应液中加入500.0ml水，用MTBE(200.0ml)萃取；无水硫酸钠干燥，有机相悬干，得15.0g粗品黄色油状物，不进行纯化，直接用于下一步，粗品收率大于100％。
(3)称量10.0g化合物3于反应瓶中；量取100.0ml DCM加入反应瓶中；称量10.6g三乙胺加入反应瓶中，有轻微放热，降温至10℃；称量18.1g哌嗪加入反应瓶中，内温不超过15℃；加料完毕，室温搅拌反应，有大量固体析出；TLC监测反应完毕；反应结束后，将反应液加入200.0ml水，萃取；有机相悬干，得20.0g粗品；粗品过柱纯化，极性：DCM/MeOH:1/0-20/1,得5.5g棕色固体产品；收率为43.6％。
(4)称量3.9g化合物4加入250.0ml高压釜中；量取60.0ml二氧六环和20.0ml水加入反应瓶中；称量2.7g KOH加入反应瓶中，升温至120℃反应；TLC监测反应，显示大部分原料剩余；称量6.0g KOH加入反应瓶中，升温至120℃，继续反应；TLC监测反应完毕；反应结束后，向滤液中加入200.0ml水，和50.0ml乙酸乙酯；有机相悬干，得1.4g淡黄色固体，直接用于下一步。
(5)称量670.0mg化合物5于反应瓶中；量取20.0ml乙腈加入反应瓶中，体系溶解；称量1.3g化合物5A于反应瓶中，体系溶解；称量1.0g三乙胺加入反应瓶中，体系澄清；室温搅拌过夜，LCMS(HYKR00652009S-1021-01)监测反应，大部分为原料；升温至8℃，搅拌过夜；LCMS(HYKR00652009S-1022-01)监测反应完毕；反应结束后，有机相悬干；粗品过柱纯化，极性：正庚烷-正庚烷/乙酸乙酯3/1，得600.0mg淡黄色固体；收率为42％。
(6)称量600.0mg化合物6于反应瓶中；量取6.0ml二氯甲烷加入反应瓶中；量取6.0ml HCl/MeOH加入反应瓶中，室温搅拌；TLC监测反应完毕；反应结束后，有机相悬干，得400.0mg粗品白色固体，直接用于下一步。
(7)称量400.0mg化合物7于反应瓶中；称量606.0mg三乙胺加入反应瓶中；量取12.0ml DCM加入反应瓶中；将反应液降温至5℃；称取257.0mg二甲氨基甲酰氯加入反应瓶中，内温不超过10℃；滴加完毕，室温反应过夜；LCMS监测反应完毕；反应结束后，制备纯化，冻干，得110.0mg，纯度98.7676％，类白色固体即为式(M-2)所示化合物；收率为23％。
利用核磁共振对实施例2中得到的式(M-2)所示化合物进行分析，得到其氢谱图如图3所示，HNMR MeOD-d4：8.40(br s,1H),7.91-7.89(d,1H),7.62-7.60(t,1H),7.53-7.51(d,1H),7.35-7.32(t,1H),3.76-3.74(m,4H),3.22-3.20(m,4H),2.99-2.95(m,2H),2.89(s,6H),1.94-1.84(m,4H),1.66-1.62(m,2H),1.32-1.2(m,5H)。
利用液质联用对实施例2中得到的式(M-2)所示化合物进行分析，得到其质谱图如图4所示，LC-MS:(ES,m/z):[M+1]＝400.2。
实施例3式(M-3)所示化合物的制备
1.工艺路线：
2.操作方法
(1)称量5.0g化合物1于反应瓶中；量取20.0ml三乙胺加入反应瓶中，搅拌；将三乙胺浓缩悬干；称量5.0g化合物1A加入反应瓶中；称量5.0g碳酸钾加入反应瓶中；量取50.0ml二乙二醇二甲醚加入反应瓶中，加热至160℃，反应；TLC监测反应完毕；反应结束后，加入500.0ml水，200.0ml乙酸乙酯萃取；过柱纯化，极性：正庚烷/乙酸乙酯3/1-乙酸乙酯/甲醇10/1，得3.0g产品；收率50.8％。
(2)称量700.0mg化合物2于反应瓶中；量取20.0ml乙腈加入反应瓶中；依次加入1.3g化合物2A，1.4g碳酸钾；1.0g三乙胺；80℃搅拌过夜；LCMS监测反应完毕；反应结束后，过柱纯化，极性：PE/EA:10/1-5/1，得900.0mg白色固体；收率为62％。
(3)称量900.0mg化合物3于反应瓶中；量取18.0ml DCM加入反应瓶中，体系溶解；滴加18.0ml HCl/MeOH，体系逐渐混浊；室温搅拌；TLC监测反应完毕；反应结束后，悬干，得600.0mg黄色油状物；收率为86％。
(4)量取12.0ml二氯甲烷于反应瓶中；称量600.0mg化合物4于反应瓶中，体系溶解；称量909.0mg三乙胺加入反应瓶中，体系溶解；加冰降温于0℃；T＝0℃，滴加385.0mg二甲氨基甲酰氯，体系溶解；室温搅拌过夜；LCMS监测反应完毕；反应结束后，制备纯化，冻干，得303.2mg类白色固体即为式(M-3)所示化合物,纯度:97.44％；收率41.2％。
利用核磁共振对实施例3中得到的式(M-3)所示化合物进行分析，得到其氢谱图如图5所示，HNMR MeOD-d4：8.20-8.18(d,1H),7.85-7.83(d,1H),7.58-7.56(d,1H),7.49-7.39(m,3H),7.16-7.15(d,1H),5.93-5.90(d,1H),3.55-3.49(m,1H),3.17-3.15(m,4H),2.89-2.80(m,10H),2.61-2.57(m,2H),1.92-1.86(m,4H,)1.58-1.52(m,2H),1.37-1.08(m,5H)。
利用液质联用对实施例3中得到的式(M-3)所示化合物进行分析，得到其质谱图如图6所示，LC-MS:(ES,m/z):[M+1]＝409.3。
实施例4式(M-4)所示化合物的制备
1.工艺路线：
2.操作方法
(1)称量1.0g化合物1于反应瓶中；量取20.0ml乙腈加入反应瓶中，体系溶解；称量1.3g化合物1A加入反应瓶中，体系溶解；称量41.0mg KI加入反应瓶中，体系混浊；称量245.0mg NaOH加入反应瓶中，体系混浊；室温搅拌过夜；LCMS监测反应，大部分为原料；补加1.0eq NaOH,0.08eq KI和1.0eq化合物1A；升温至45℃，搅拌过夜；LCMS监测反应完毕；反应结束后，过柱纯化，极性：PE/EA:10/1到1/1，得370.0mg白色固体；收率20％。
(2)称取148.0mg化合物2A于反应瓶中；量取10.0ml乙腈加入反应瓶中，体系混浊；依次加入244.0mg化合物2,113.0mg KI,206.0mg三乙胺加入反应瓶中；升温至80℃，搅拌过夜；LCMS监测反应完毕；反应结束后，制备纯化，冻干得50.0mg，纯度99.3034％，白色固体即为式(M-4)所示化合物,收率17％。
利用核磁共振对实施例4中得到的式(M-4)所示化合物进行分析，得到其氢谱图如图7所示(右图为局部放大图)，HNMR MeOD-d4：9.98(s,1H),8.15(s,1H),7.91-7.90(d,1H),7.74-7.72(d,1H),7.37-7.35(m,2H),7.05-7.03(d,1H),6.89(s,1H),6.50-6.48(d,1H),6.43(s,1H),3.94-3.91(t,2H),3.09-3.00(m,4H),2.79-2.75(t,2H),2.69-2.60(m,4H),2.44-2.39(m,4H),1.75-1.59(m,4H)。
利用液质联用对实施例4中得到的式(M-4)所示化合物进行分析，得到其质谱图如图8所示，LC-MS:(ES,m/z):[M+1]＝436.2。
实施例5式(M-5)所示化合物的制备
1.工艺路线：
2.操作方法
(1)称量10.0g化合物1于反应瓶中；量取100.0ml DCM加入反应瓶中；称量1.0gDMAP加入反应瓶中；称量16.2g TEA加入反应瓶中，降温至5℃；称量11.6g化合物1A缓慢加入反应瓶中；滴加完毕；TLC监测反应完毕；反应结束后，向反应液中加入100.0ml水，分液萃取；收集有机相，浓缩，得20.0g粗品；过柱纯化，得16.0g白色固体；收率为95.4％。
(2)称量16.0g化合物2于反应瓶中；量取160.0ml Me-THF加入反应瓶中，氮气保护，降温至-70℃；量取105.6ml n-BuLi缓慢滴加至反应瓶中，温度不超过-60℃，大量固体析出；滴加完毕，缓慢升温至0℃，反应4h；将反应液降温至-70℃；称量17.3g二溴乙烷缓慢滴加入反应瓶中；滴加完毕，缓慢升温至室温，溶液变澄清，继续反应；TLC监测反应完毕；反应结束后，向反应液中加入100.0ml乙酸乙酯萃取；收集有机相，浓缩，得20.0g黄棕色固体粗品；过柱纯化，得14.9g白色固体；收率为65.7％。
(3)称量5.0g化合物3于反应瓶中；量取100.0ml 二氧六环加入反应瓶中；称量2.7g化合物3A加入反应瓶中；称量100.0mg二(叔丁基膦)加入反应瓶中；称量100.0mg Pd2(dba)3加入反应瓶中；称量2.7g DIEA加入反应瓶中，氮气保护；升温至100℃，反应过夜；TLC监测反应完毕；反应结束后，过滤，滤液浓缩，得8.0g黄色固体粗品，直接用于下一步。
(4)称量6.9g化合物4于反应瓶中；量取140.0ml乙醇加入反应瓶中，体系为淡黄色；称量690.0mg Pd/C加入反应瓶中，置换氢气，氢气球室温反应过夜；LCMS监测反应完毕；反应结束后，将反应液过滤，用20.0ml乙醇淋洗；滤液悬干，得7.0g淡黄色油状物，直接用于下一步反应。
(5)称量6.0g化合物5于反应瓶中；量取15.0ml水加入反应瓶中；量取15.0ml HCl加入反应瓶中，升温至100℃反应；LCMS监测反应完毕；反应结束后，向反应液浓缩，加入200.0ml乙腈，搅拌；过滤，收集滤饼，得3.1g黄色固体；收率105％。
(6)称量1.0g化合物6于反应瓶中；量取20.0ml DMF加入反应瓶中；称量1.3g化合物6A加入反应瓶中；称量2.0g碳酸铯加入反应瓶中；称量276.0mg三乙胺加入反应瓶中；升温至80℃，搅拌；LCMS监测反应完毕；反应结束后，向反应液中加入200.0ml水，30.0ml*3乙酸乙酯萃取；有机相悬干，过柱纯化，得620.0mg产品；收率34％。
(7)称量200.0mg化合物7A于反应瓶中；量取20.0ml乙腈加入反应瓶中；称量272.0mg化合物7加入反应瓶中；称量151.0mg KI加入反应瓶中；称量276.0mg三乙胺加入反应瓶中；升温至80℃，搅拌过夜；LCMS监测反应完毕；反应结束后，过滤，滤液悬干，制备纯化，冻干得111.9mg，纯度98.3498％，白色固体即为式(M-5)所示化合物；收率为28％。
利用核磁共振对实施例5中得到的式(M-5)所示化合物进行分析，得到其氢谱图如图9所示，HNMR MeOD-d4：8.42(br s,1H),8.05-8.03(d,1H),7.96-7.94(d,1H),7.58-7.55(t,1H),7.49-7.44(m,2H),6.42-6.40(d,1H),4.32-4.31(m,2H),3.70-3.68(m,4H),3.17-3.15(m,4H),2.96-2.93(m,2H),2.90-2.86(t,2H),2.62-2.58(t,2H)1.87-1.84(m,4H)。
利用液质联用对实施例5中得到的式(M-5)所示化合物进行分析，得到其质谱图如图10所示，LC-MS:(ES,m/z):[M+1]＝438.2。
实施例6式(M-6)所示化合物的制备
1.工艺路线：
2.操作方法
称量200.0mg化合物1A于反应瓶中；量取20.0ml乙腈加入反应瓶中；称量294.0mg化合物1加入反应瓶中；称量164.0mg KI加入反应瓶中；称量298.0mg三乙胺加入反应瓶中；升温至80℃，搅拌过夜；LCMS监测反应完毕；反应结束后，滤液悬干，制备纯化，冻干，得43.7mg，纯度97.5663％，白色固体。白色固体即为式(M-6)所示化合物；收率为10.5％。
利用核磁共振对实施例6中得到的式(M-6)所示化合物进行分析，得到其氢谱图如图11所示，HNMR MeOD-d4：10.23(br s,1H),8.14(br s,1H),7.98-7.96(d,1H),7.58-7.57(d,2H),7.49-7.47(d,1H),7.31-7.27(m,1H),6.36-6.34(d,1H),4.21-4.18(t,2H),3.48-3.46(m,4H),2.79-2.75(t,2h),2.55-2.54(m,4H),2.46-2.38(m,4H),1.74-1.58(m,4H)。
利用液质联用对实施例6中得到的式(M-6)所示化合物进行分析，得到其质谱图如图12所示，LC-MS:(ES,m/z):[M+1]＝422.2。
实施例7式(M-7)所示化合物的制备
1.工艺路线：
2.操作方法
(1)称取5.0g的化合物1于反应瓶中；量取50.0ml甲苯加入反应瓶中，体系溶解；称量2.4g哌嗪加入反应瓶中，体系溶解；称量6.8g叔丁醇钠于反应瓶中，体系混浊；称量500.0mg R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦加入反应瓶中，体系混浊；称量500.0mg Pd2dba3加入反应瓶中，体系变黑；置换N2 3次，80℃搅拌过夜；LCMS监测反应完毕；反应结束后，过柱纯化，极性：DCM/MeOH:50/1到20/1，得2.5g黑色油状物；收率为40％。
(2)称取500.0mg化合物2于反应瓶中；量取10.0ml乙腈加入反应瓶中，体系混浊；称量630.0mg化合物2B加入反应瓶中，体系混浊；称量380.0mg KI加入反应瓶中；称量700.0mg三乙胺加入反应瓶中，体系混浊；升温至80℃，反应过夜；LCMS监测反应完毕；反应结束后，制备纯化，冻干得450.0mg，纯度98.6081％，淡黄色固体即为式(M-7)所示化合物；收率为48％。
利用核磁共振对实施例7中得到的式(M-7)所示化合物进行分析，得到其氢谱图如图13所示，HNMR MeOD-d4：7.83-7.77(m,2H),7.40-7.34(m,2H),6.86(s,1H),3.96-3.92(t,2H),3.33-3.23(m,4H),2.92-2.82(m,8H),2.67-2.63(m,2H),2.36(s,3H),2.02-1.89(m,4H)。
利用液质联用对实施例7中得到的式(M-7)所示化合物进行分析，得到其质谱图如图14所示，LC-MS:(ES,m/z):[M+1]＝409.2。
实施例8式(M-8)所示化合物的制备
1.工艺路线：
2.操作方法
称量500.0mg化合物1于反应瓶中；量取10.0ml乙腈加入反应瓶中，体系混浊；依次加入630.0mg化合物1A，460.0mg KI，700.0mg三乙胺于反应瓶中，体系混浊；升温至80℃，搅拌过夜；LCMS监测反应完毕；反应结束后，悬干，制备纯化，冻干得129.0mg，纯度99.9538％，白色固体即为式(M-8)所示化合物；收率为14％。
利用核磁共振对实施例8中得到的式(M-8)所示化合物进行分析，得到其氢谱图如图15所示，HNMR MeOD-d4：8.39(br s,1H),8.06-8.04(d,1H),7.95-7.93(d,1H),7.58-7.54(t,1H),7.48-7.44(t,1H),3.96-3.93(t,1H),3.68-3.66(m,4H),3.13-3.11(m,4H),2.93-2.87(m,6H),2.36(s,1H),2.02-1.89(m,4H)。
利用液质联用对实施例8中得到的式(M-8)所示化合物进行分析，得到其质谱图如图16所示，LC-MS:(ES,m/z):[M+1]＝410.2。
实施例9式(M-9)所示化合物的制备
1.工艺路线：
2.操作方法
称量500.0mg化合物1于反应瓶中；量取20.0ml乙腈加入反应瓶中；称量533.0mg化合物1A加入反应瓶中；称量399.0mg KI加入反应瓶中；称量710.0mg三乙胺加入反应瓶中；升温至80℃，搅拌过夜；LCMS监测反应完毕；反应结束后，悬干，制备纯化，冻干得290.6mg，纯度98.9458％，白色固体即为式(M-9)所示化合物；收率为30.7％。
利用核磁共振对实施例9中得到的式(M-9)所示化合物进行分析，得到其氢谱图如图17所示，HNMR MeOD-d4：8.39(br s,1H),8.23-8.21(d,1H),7.88-7.86(d,1H),7.59-7.43(m,3H),7.23-7.21(d,1H),3.98-3.95(t,2H),3.51-3.40(m,8H),3.16-3.12(m,2H),3.01-2.97(m,2H),2.92-2.91(m,2H),2.39(s,3H),2.03-1.91(m,4H)。
利用液质联用对实施例9中得到的式(M-9)所示化合物进行分析，得到其质谱图如图18所示，LC-MS:(ES,m/z):[M+1]＝425.1。
实施例10式(M-10)所示化合物的制备
1.工艺路线：
2.操作方法
量取10.0ml乙腈加入反应瓶中；依次加入500.0mg化合物1,678.0mg化合物1B，460.0mg KI，700.0mg三乙胺，体系混浊；升温至80℃，搅拌过夜；LCMS监测反应完毕；反应结束后，悬干，制备纯化，冻干得532.0mg，纯度97.2169％，淡黄色固体即为式(M-10)所示化合物；收率为55％。
利用核磁共振对实施例10中得到的式(M-10)所示化合物进行分析，得到其氢谱图如图19所示，HNMR MeOD-d4：8.32(s,1H),8.07-8.05(d,1H),7.96-7.94(d,1H),7.59-7.55(t,1H),7.49-7.45(t,1H),4.63-4.60(m,1H),4.10-4.03(m,1H),3.89-3.71(5H),3.33-3.27(m,4H),3.01-2.96(m,4H),2.42(s,3H),2.19-1.96(m,4H)。
利用液质联用对实施例10中得到的式(M-10)所示化合物进行分析，得到其质谱图如图20所示，LC-MS:(ES,m/z):[M+1]＝426.2。
实施例11式(M-11)所示化合物的制备
1.工艺路线：
2.操作方法
称量250.0mg化合物1于反应瓶中；量取5.0ml乙腈加入反应瓶中；称量298.0mg化合物1A加入反应瓶中；称量204.0mg KI加入反应瓶中；称量373.0mg三乙胺加入反应瓶中；升温至80℃，搅拌过夜；LCMS监测反应完毕；反应结束后，悬干，制备纯化，冻干得17.8mg，纯度96.2577％，白色固体即为式(M-11)所示化合物；收率为30.7％。
利用核磁共振对实施例11中得到的式(M-11)所示化合物进行分析，得到其氢谱图如图21所示，HNMR MeOD-d4：7.91-7.89(d,1H),7.60-7.51(t,1H),7.50-7.48(d,1H),7.33-7.29(t,1H),4.61-4.59(m,1H),4.07-4.02(m,1H),3.86-3.82(m,1H),3.63-3.60(m,4H),2.86-2.83(m,6H),2.65-2.61(m,2H),2.40(s,3H),2.18-1.95(m,4H)。
利用液质联用对实施例11中得到的式(M-11)所示化合物进行分析，得到其质谱图如图22所示，LC-MS:(ES,m/z):[M+1]＝410.15，[M-1]＝408.1。
实施例12式(M-12)所示化合物的制备
1.工艺路线：
2.操作方法
称量300.0mg化合物1于反应瓶中；量取10.0ml乙腈加入反应瓶中，体系混浊；称量412.0mg化合物1A加入反应瓶中，体系混浊；称量232.0mg KI加入反应瓶中，体系混浊；称量425.0mg三乙胺加入反应瓶中，体系混浊；升温至80℃，搅拌过夜；LCMS监测反应完毕；反应结束后，悬干，制备纯化，冻干得39.0mg，纯度95.7619％，白色固体即为式(M-12)所示化合物；收率为7％。
利用核磁共振对实施例12中得到的式(M-12)所示化合物进行分析，得到其氢谱图如图23所示，HNMR MeOD-d4：8.40(br s,1H)7.81-7.77(m,2H),7.38-7.32(m,2H),6.89(s,1H),4.60-4.57(m,1H),4.17-4.00(m,1H),3.85-2.79(m,1H),3.29-2.92(m,8H),2.84-2.76(m,4H),2.45(s,3H),2.16-1.90(m,4H)。
利用液质联用对实施例12中得到的式(M-12)所示化合物进行分析，得到其质谱图如图24所示，LC-MS:(ES,m/z):[M+1]＝425.15。
本发明的哌嗪衍生物是在卡利拉嗪的基础上进行的结构优化，故本发明的哌嗪衍生物的药效活性是参照卡利拉嗪作用的机制，进行的各靶点亲和力验证，试验如下。
试验例1待测化合物在5HT1A受体cAMP实验中活性测试。
试验例2利用FLIPR calcium assay测定待测化合物对人源五羟色胺受体5HT2A的抑制作用。
试验例3利用FLIPR calcium assay测定待测化合物对人源五羟色胺受体5HT2B的抑制作用。
试验例4待测化合物在D2L受体cAMP实验中活性测试。
试验例5待测化合物在D3受体cAMP实验中活性测试。
1.细胞培养及试剂配制
2.试验方法
3.数据分析
表1 化合物在5HT1A受体cAMP实验中活性测试结果
从表1可以看出，在5HT1A受体cAMP实验中，M-7、M-5、M-8、M-9、M-10、M-12均有相应活性，其中M-9活性高于卡利拉嗪。
表2 化合物对人源五羟色胺受体5HT2A的抑制活性测试结果
从表2可以看出，对人源五羟色胺受体5HT2A的抑制活性测试实验中，M1-M12化合物均有相应活性，且活性均高于或与卡利拉嗪相当。
表3 化合物对人源五羟色胺受体5HT2B的抑制活性测试结果
从表3可以看出，对人源五羟色胺受体5HT2B的抑制活性测试实验中，M-1、M-7、M-8、M-12的活性与卡利拉嗪相当，M-9、M-3活性高于卡利拉嗪。
表4 化合物在D2L受体cAMP实验中活性测试结果
从表4可以看出，在D2L受体cAMP实验的活性测试实验中，M-3、M-4的活性与卡利拉嗪相当。
表5 化合物在D3受体cAMP实验中活性测试结果
从表5可以看出，M1-M12化合物在D3受体cAMP实验的测试中均无活性。
综上实验表明，本发明提供的派嗪衍生物对多巴胺的D2、D3以及5-羟色胺的5-HT1A，5-HT2A受体亲和力较强，对5-HT再摄取位点也有中等亲和力，对胆碱能蕈毒碱受体无明显的亲和力，在功能上，它是D2、5-HT1A受体的部分激动剂和5-HT2A受体的拮抗剂，可用于治疗或预防需要调节多巴胺D2类受体、5-HT1受体、5-HT2受体与5-HT再摄取位点中的一种或多种的病症，例如，精神分裂症等。
从表1-表5可知，本发明中的哌嗪衍生物在体外的药效实验中均有部分或全部活性，其中，M-9活性在5HT1A受体cAMP实验和人源五羟色胺受体5HT2B的抑制活性测试中均高于卡利拉嗪，在其他方面活性与卡利拉嗪类似；M-3活性在人源五羟色胺受体5HT2B的抑制活性测试中高于卡利拉嗪，在其他方面活性与卡利拉嗪类似。
Claims (10)
1.一种哌嗪衍生物，其特征在于，如式(I)所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐：
其中，n为1～6的整数；m为0或1；
-Ar选自V1或V2所示的取代基：
a与b各自独立地选自0～3的整数；所述R1与R2各自独立地选自卤素、C1～C10的烷基；X1与X2各自独立地选自C或杂原子；
R选自V3～V5所示取代基中的一种：
X3选自C或杂原子；
所述R3～R7各自独立地选自卤素、C1～C10的烷基或羟基。
2.根据权利要求1所述的派嗪衍生物，其特征在于，如式(I-1)～式(I-5)所示化合物中的一种或多种或其立体异构体及其药学上可接受的盐：
3.根据权利要求2所述的派嗪衍生物，其特征在于，所述n为2～4的整数；所述R1与R2各自独立地选自卤素、C1～C4的烷基；所述R3～R7各自独立地选自卤素、C1～C4的烷基或羟基；所述杂原子选自N、O或S。
4.根据权利要求1所述的派嗪衍生物，其特征在于，所述派嗪衍生物为式(M-1)～式(M-12)所示化合物中的一种或多种或其立体异构体及其药学上可接受的盐：
5.根据权利要求1所述的派嗪衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为无机盐或有机盐；所述无机盐选自硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐与氢溴酸盐中的一种或多种；所述有机盐选自甲酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、苹果酸盐与氨基酸盐中的一种或多种。
6.一种派嗪衍生物的制备方法，其特征在于，包括：
将式(II)所示的化合物与氨基被保护的式(III-1)所示的化合物反应，得到氨基被保护的式(IV)所示的化合物；
将所述氨基被保护的式(IV)所示的化合物脱氨基保护后，与式(V)所示的化合物反应，得到式(VI)所示的化合物；
或者将式(II)所示的化合物与式(III-2)所示的化合物反应，得到式(VII)所示的化合物；
其中，n为1～6的整数；m为0或1；
-Ar选自V1或V2所示的取代基：
a与b各自独立地选自0～3的整数；所述R1与R2各自独立地选自卤素、C1～C10的烷基；X1与X2各自独立地选自C或杂原子；
R1'选自C1～C3的烷基、C1～C3的卤代烷基或烷基取代的苯基；
X1'与X2'各自独立地选自卤素；
R2'选自V4或V5所示的取代基：
X3选自C或杂原子；
所述R3～R7各自独立地选自卤素、C1～C10的烷基或羟基。
7.权利要求1～5任意一项所述的派嗪衍生物或权利要求6所述制备方法制备的派嗪衍生物在制备治疗精神分裂症药物中的应用。
8.权利要求1～5任意一项所述的派嗪衍生物或权利要求6所述制备方法制备的派嗪衍生物在制备治疗或预防需要调节多巴胺D2类受体、5-HT1受体、5-HT2受体、5-HT7受体、α1-肾上腺素受体、组胺H1受体与5-羟色胺再摄取位点中的一种或多种的病症的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述5-HT1受体为5-HT1A受体；所述5-HT2受体为5-HT2A受体和/或5-HT2C受体。
10.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～5任意一项所述的派嗪衍生物，及其药学上可接受的无机盐或有机盐。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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