CN110818680A - 一种环己烷衍生物的制备方法 - Google Patents

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CN110818680A CN201810920768.9A CN201810920768A CN110818680A CN 110818680 A CN110818680 A CN 110818680A CN 201810920768 A CN201810920768 A CN 201810920768A CN 110818680 A CN110818680 A CN 110818680A
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徐辉
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SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd
Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种环己烷衍生物的制备方法，包括下述步骤：(1)将化合物SM01与化合物SM02或其盐进行亲核取代反应，得化合物A；(2)化合物A脱保护，得到化合物B；(3)化合物B与酰化试剂进行酰化反应，得到环己烷衍生物。本发明的方法副反应少、产品收率高、纯度高，有利于工业规模生产。

Description

一种环己烷衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种环己烷衍生物的制备方法。
背景技术
CN106518841A中公开了一类环己烷衍生物或其立体异构体或盐，这些环己烷衍生物的结构如下式IB所示：
Figure BDA0001764167630000011
其中X为N或C；R为：
Figure BDA0001764167630000012
这些环己烷衍生物对多巴胺D3受体、5-羟色胺具有较强亲和力，而对D2受体亲和力较弱，表现出对D3/D2受体的高选择性，有较强的抗精神分裂症症状作用，并且仅有极低的毒性，安全性好，可用于制备神经精神类疾病药物。
在CN106518841A中，由哌嗪先与R-Br对接形成式IV化合物，接着与4-氨基保护的环己烷乙醛进行还原胺化反应，生成化合物V，通过进一步反应制得这些环己烷衍生物II：
Figure BDA0001764167630000013
Figure BDA0001764167630000021
反应中所用的4-氨基保护的环己烷乙醛比如是反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧碳基)氨基]环己基}-乙醛：
Figure BDA0001764167630000022
该还原胺化路线虽然反应条件温和，操作简单，但是原料反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙醛的制备，或是通过反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙醇经Swern氧化制得；或是通过反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙酸乙酯经二异丁基氢化铝还原制得。Swern氧化需要在低温下操作，反应条件苛刻；二异丁基氢化铝还原，也需要低温操作，且产物需经柱层析纯化，操作复杂，不适宜放大。
发明内容
为了克服了现有技术制备式IB的环己烷衍生物的工艺条件苛刻、产物纯度低等的缺陷，本发明提供了一种新的制备环己烷衍生物的方法，其能够以温和的反应条件和较高的收率制得环己烷衍生物IB，并且产物中杂质含量低。具体而言，本发明采用以下技术方案。
一种制备式IB所示环己烷衍生物的方法，包括以下步骤：
(1)将化合物SM01与化合物SM02或其盐进行亲核取代反应，得化合物A；
(2)化合物A脱保护，得到化合物B或化合物B的盐；
(3)化合物B或化合物B的盐，与含有N,N-二甲氨基甲酰基的酰化试剂进行酰化反应，即得化合物IB，
合成路线为：
其中R为：
Figure BDA0001764167630000032
R2为氨基保护基；L为离去基团L’或-OH。
优选地，上述R2为叔丁氧羰基Boc。
其中，所述离去基团L’可为本领域中的亲核取代反应中常规的离去基团，较佳地为-OTs、-OMs、-Br、-Cl或-I。
在一种实施方式中，上述步骤(1)中当L为L’时，所述亲核取代反应的溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、或者它们两种以上的混合物。
上述亲核取代反应在碱存在下进行，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或二异丙基乙基胺。
上述亲核取代反应的反应温度为-20～180℃，反应时间为1-48h。
在另一种实施方式中，上述步骤(1)中当L为-OH时，所述亲核取代反应的溶剂选自甲苯、二甲苯、或者它们的混合物。
上述亲核取代反应是在钌催化剂例如Ru3(CO)12的催化下进行，膦配体选自Xantphos、Ruphos或Xphos等。
上述亲核取代反应的反应温度为-20～180℃，反应时间为1-48h。
在一种实施方式中，上述步骤(1)中当L为L’时，化合物SM01市售可得，或者可按本领域常规方法制得。例如化合物SM01较佳地由下述反应制得：
Figure BDA0001764167630000041
上述反应的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、氯仿、或者它们两种以上的混合物。
在一种实施方式中，上述反应的试剂选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、NBS、二氯亚砜、三氯氧磷、碘或三溴化磷。
上述反应在碱存在下进行，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺或咪唑。
上述反应的反应温度为-20～180℃，反应时间为1-48h。
在一种实施方式中，上述步骤(1)中，除化合物SM01外，另一反应原料为化合物SM02或者化合物SM02的盐。其中化合物SM02的盐优选自盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
化合物SM02的盐可以由化合物SM02与酸反应制得，所述酸选自盐酸、硫酸、醋酸、磺酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
化合物SM02或其盐可按本领域常规方法制得，例如，SM02化合物的盐可由SM02化合物与酸反应制得，或者，也可以由下式的SM02-A直接反应制得。相应地，SM02游离碱可以由SM02-A直接反应制得，或者，也可以由SM02-A的盐进一步游离制得。例如，化合物SM02较佳地通过包含下述步骤的方法制得：
①R-X与R1-哌嗪进行偶联反应，生成SM02-A；
②SM02-A脱保护，得到化合物SM02或SM02的盐，
合成路线为：
Figure BDA0001764167630000042
其中，X为Cl、Br或I；R1为氨基保护基。
R1较佳地为Boc。
上述步骤①中所述偶联反应是在钯催化剂催化下进行，所述钯催化剂选自Pd2(dba)3、四三苯基膦钯或dppf二氯化钯，膦配体为BINAP。
上述步骤①中所述偶联反应在碱存在下进行，所用的碱优选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾或碳酸铯。
上述步骤①中所述偶联反应的溶剂选自甲苯、二甲苯或者它们的混合物。
在一种实施方式中，步骤(2)中所述脱保护反应的所述脱保护的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件。溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、或者它们两种以上的混合物。
上述步骤(2)所述脱保护反应可以在酸存在下进行，所用的酸选自氯化氢(比如氯化氢乙醇溶液)、盐酸、硫酸或对甲苯磺酸。
所述化合物B的盐可为本领域常规的盐，例如盐酸盐、硫酸盐或对甲苯磺酸盐。
上述步骤(2)所述脱保护反应的反应温度为-80～100℃，反应时间为1-48h。
在一种实施方式中，上述步骤(3)所述酰化反应的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件。所述酰化反应的溶剂优选自二氯甲烷，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，DMF，乙腈，甲苯，或者它们两种以上的混合物。
上述步骤(3)所述酰化反应的酰化试剂选自N,N-二甲氨基甲酰氯、CDI(N,N'-羰基二咪唑)和二甲胺、三光气和二甲胺。
上述步骤(3)所述酰化反应在碱存在下进行，所用的碱选自：有机碱如三乙胺、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)或DBU(二氮杂二环)等，无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠，碱的当量为1～10eq。
上述步骤(3)所述酰化反应的反应温度优选为-20～100℃，反应时间优选为1-48h。
本发明的制备方法能够以温和的反应条件和较高的收率制备得到式IB的环己烷衍生物，并且产物中杂质如二聚体杂质(或称双取代杂质)imp6和imp8、以及单甲基杂质imp1含量低，比如imp1含量低于0.1％，imp6含量低于0.3％，imp8几乎检测不出，因而产品纯度高，容易达到药物质量标准，更适合工业化大规模生产含量低。
具体实施方式
本文中，有时将术语“式X所示化合物”表述为“化合物X”，这是本领域技术人员能够理解的。比如式A所示化合物和化合物A都是指代相同的化合物。类似地，式IB所示化合物和化合物IB都是指代相同的化合物。
本文中，化合物imp6和imp8属于二聚体杂质，化合物imp1属于单甲基杂质(或称掉甲基杂质、去甲基杂质、单杂)。
在优选的实施方式中，在上述各步骤反应完成后，可按本领域常识进行过滤、洗涤、干燥等纯化操作。
应理解，当式IB的环己烷衍生物具有特定的立体构型，则按照本领域常识，化合物SM01以及其相应的反应原料都具有相对应的立体构型。例如，在一具体实施方式中，式IB化合物为N’-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(下式IB-1)时，则SM01为1,1-二甲基-3-(反式-4-(2-氧代乙基)环己基)脲，可采用反式-2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯制备该SM01。
Figure BDA0001764167630000062
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-30℃)。
实施例
试剂：本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。
检测仪器：
核磁共振仪型号：Bruker avance HD 600MHz，Bruker avance III 400MHz；
质谱仪(液质联用(LCMS))，型号：Agilent 6120B，检测器为DAD。
实施例1化合物SM02的制备
Figure BDA0001764167630000071
于500ml单口烧瓶中，加入7-溴苯并噻吩(21.2g，0.1mol)，Boc哌嗪(20.5g，0.11mol，1.1eq)，叔丁醇钾(16.8g，0.15mol，1.5eq)，甲苯(300ml)混合搅拌，氮气置换3次。加入BINAP(3.74g)，Pd2(dba)3(2g)后，氮气置换3次。放入油浴中升温至100℃，搅拌反应过夜(8h)。取样点板(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，原料基本反应完全。停止加热，待反应液冷却至室温后，硅藻土抽滤，滤饼用甲苯(300ml)淋洗，合并滤液，饱和食盐水洗涤，旋干(水浴45℃～60℃)，得到棕红色油状物38g。经柱层析纯化，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝50：1～30：1，得到淡黄色油状物21.2g，即为中间体SM02-A。
于500L单口烧瓶中，加入中间体SM02-A(21.2g)，氯化氢乙醇溶液(20ml)，无水乙醇(150ml)混合，油浴55℃加热反应2h，反应过程中有白色固体析出。取样点板(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，原料基本反应完全。停止加热，待反应液冷却至室温后，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，烘干后得到类白色固体15g，为SM02盐酸盐。
上述15g盐酸盐经氢氧化钠溶液游离后，DCM萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干后，得到黄色油状物12g，为化合物SM02。
实施例2反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙基-4-甲基苯磺酸酯(化合物SM01)的制备
Figure BDA0001764167630000081
于100ml单口烧瓶中，加入反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙醇(3.74g，0.0154mol)，三乙胺(4.7g，0.0463mol，3eq)，二氯甲烷(40ml)混合搅拌，分批加入对甲苯磺酰氯(3.5g，0.0185mol，1.2eq)。加毕，搅拌反应过夜。取样检测原料反应完全后，将反应液倒入冰的1N稀盐酸(50ml)中，搅拌15min，分液，水相用二氯甲烷(40ml*2)萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得粗品，经石油醚打浆，过滤得到白色固体3.8g，即为反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙基-4-甲基苯磺酸酯SM01。
实施例3化合物A的制备
Figure BDA0001764167630000082
于500ml单口烧瓶中，加入SM02(12g，0.055mol，1eq)，碳酸钾(15.2g，0.11mol，2eq)，乙腈(300ml)混合搅拌；加入SM01(24.0g，0.0605mol，1.1eq)加毕，油浴升温至75℃，搅拌反应过夜(8h)。取样点板(展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1)，SM02基本反应完全，停止加热，待反应液冷却至室温后，旋干溶剂，残留物加水和乙酸乙酯溶解，搅拌溶清后，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到淡黄色固体28g，即为化合物A粗品。
经柱层析纯化，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1～2：1～0：1，得到淡黄色固体23.3g。
实施例4化合物B的制备
Figure BDA0001764167630000091
于2L单口烧瓶中，加入化合物A(100g)，无水乙醇700ml，混合搅拌，加入氯化氢乙醇溶液(100ml)后，油浴升温55℃搅拌反应，随着反应有白色固体析出，反应2h后，取样检测中间体A反应完全，停止加热，待反应液冷却至室温后，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，烘干后得到类白色固体85g，即为化合物B的二盐酸盐。
实施例5化合物IB的制备
N,N-二甲氨基甲酰氯法：
Figure BDA0001764167630000092
于2L单口烧瓶中，加入化合物B的二盐酸盐(62.28g，0.15mol)，氢氧化钠水溶液(氢氧化钠60g，1.5mol，10eq，溶于375ml水中)，二氯甲烷(375ml)混合，加入四丁基溴化磷(6g)，搅拌溶清。冰浴冷却至5℃，滴加N,N-二甲氨基甲酰氯(64.2g，0.6mol，4eq)，约45min滴完。滴毕，于25℃油浴升温搅拌反应过夜(8h)。取样检测，原料基本反应完全，反应液分液，水相二氯甲烷(200ml*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到100g淡黄色粘稠固体，即为化合物IB粗品。
粗品经柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1～30：1，得到淡黄色固体80g，上述固体用800ml乙酸乙酯重结晶，得到化合物IB白色固体35g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52 1H d，7.41 1H d，7.32 2H m，6.94 1H d，4.12 1Hd，3.59 1H m，3.29 4H s，2.88 6H s，2.72 4H m，2.50 2H m，2.03 2H m，1.79 2H m，1.502H m，1.26 1H m，1.11 4H m；
MS(EI)m/z:M+1＝415
经HPLC检测，HPLC纯度：imp1 0.06％；IB 99.64％；imp6 0.28％。
杂质包含
Figure BDA0001764167630000101
CDI法：
Figure BDA0001764167630000102
于100ml单口烧瓶中，加入化合物B游离碱(3.43g，0.01mol)，CDI(1.78g，0.011mol，1.1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中，室温搅拌反应2h。旋干溶剂，柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1～30：1，得到白色固体3.3g(中间体)。
于100ml单口烧瓶中，加入上述中间体(3.3g，0.0076mol)，溶于二氯甲烷(50ml)中，加入二甲胺盐酸盐(0.92g，0.0113mol，1.5eq)，三乙胺(2.1ml，0.0152mol，2eq)加毕，搅拌反应过夜。旋干反应液，柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1～30：1，得到淡黄色固体2.8g，上述固体用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体1.2g，即为化合物IB。
实施例6化合物IB的另一种制备方法
Figure BDA0001764167630000111
于100ml单口烧瓶中，加入反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙醇(化合物SM01C)(2.43g，0.01mol)，化合物SM02游离碱(2.4g，0.011mol，1.1eq)，Ru3(CO)12(0.25g，0.0004mol，0.04eq)，Xantphos(0.35g，0.0006mol，0.06eq)，甲苯(20ml)混合搅拌。氮气置换后，加热回流反应过夜。旋干溶剂，柱层析纯化，经柱层析纯化，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：1～0：1，得到白色固体2.6g，即为化合物A。
后续操作按照实施例4和5的方法制备化合物B的二盐酸盐和化合物IB。
实施例7-11合成不同R取代基的IB化合物
参照实施例1-6中的合成方法，按下述合成路线合成不同R取代基的IB化合物。相应的结构和收率见下表1。
Figure BDA0001764167630000112
Figure BDA0001764167630000121
其中X为Br，R1和R2均为-Boc，L为-OTs。
表1、多种IB化合物的收率
Figure BDA0001764167630000122
经HPLC检测，最终产物中无大于0.1％的imp1，IB化合物占99.5％以上。
对比例1
Figure BDA0001764167630000132
于100ml单口烧瓶中，加入化合物SM01A(1.47g，0.004mol)，SM02(0.96g，0.0044mol，1.1eq)，碳酸钾(1.1g，0.008mol，2eq)，乙腈(40ml)混合搅匀，油浴75℃加热反应过夜。取样检测，原料反应完全后，停止加热。待反应液冷却至室温后，旋干溶剂，残留物加水(50ml)和二氯甲烷(30ml)搅拌溶清，分液。水相用二氯甲烷(50ml*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到棕色固体2.5g。
经柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1～30：1，得淡黄色固体1.8g，经乙酸乙酯重结晶得到白色固体0.8g，即为化合物IB。
HPLC检测：IB 86.35％；imp8 13.22％。
含二聚物杂质imp8：
Figure BDA0001764167630000141
对比例2
Figure BDA0001764167630000142
反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙醛(化合物9-SM01)的合成：
于250ml三口烧瓶中，加入DMSO(4.37g，0.056mol，3eq)，溶于50ml二氯甲烷中，氮气置换，干冰浴冷却至-78℃。滴加草酰氯(4.74g，0.0373mol，2eq)，控温不超过-65℃。滴毕，保温-70～-78℃反应1小时。加入反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙醇的二氯甲烷溶液(反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙醇，4.55g，0.0187mol溶于30ml二氯甲烷)，控温不超过-65℃。滴毕，保温-70～-78℃反应1小时。加入三乙胺(26ml，0.1867mol，10eq)，控温不超过-45℃。加毕，撤除干冰浴，自然升温至-20℃，将反应液倒入冰冷的1N盐酸(100ml)中，搅拌15min。分液，水相二氯甲烷(50ml*2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得淡黄色固体5.2g。
经柱层析纯化，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1～5：1，得白色固体3g，即为反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙醛(化合物9-SM01)。
化合物A的合成：
于100ml单口烧瓶中，加入反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙醛(1.5g，0.00622mol)，SM02游离碱(1.36g，0.00622mol，1eq)，二氯甲烷(50ml)搅拌溶清。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.98g，0.00933mol，1.5eq)，加毕，搅拌反应过夜。取样检测基本反应完全，反应液加入60ml饱和碳酸氢钠搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷萃取(50ml*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：1～0：1，得到白色固体1.42g，即为化合物A。
后续操作按照实施例4和5的方法制备化合物B和化合物IB。
上述实验表明，本发明的方法制备的产物IB纯度高，大大降低了杂质含量、特别是二聚体杂质和单甲基杂质含量(单杂小于0.1％)，容易达到药物质量标准。而且后处理简单，能够显著降低生产成本，因而更适合工业化大规模生产。

Claims (10)

1.一种制备式IB所示环己烷衍生物的方法，包括以下步骤：
(1)将化合物SM01与化合物SM02或其盐进行亲核取代反应，得化合物A；
(2)化合物A脱保护，得到化合物B或化合物B的盐；
(3)化合物B或化合物B的盐，与含有N,N-二甲氨基甲酰基的酰化试剂进行酰化反应，即得化合物IB，
合成路线为：
Figure FDA0001764167620000011
其中R为：
Figure FDA0001764167620000012
R2为氨基保护基；L为离去基团L’或-OH。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R2为叔丁氧羰基Boc。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述L’为-OTs、-OMs、-Br、-Cl或-I。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中当L为L’时，所述亲核取代反应在碱存在下进行，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或二异丙基乙基胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中当L为-OH时，所述亲核取代反应是在钌催化剂Ru3(CO)12的催化下进行，膦配体选自Xantphos、Ruphos或Xphos。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中当L为L’时，化合物SM01由下述反应制得：
Figure FDA0001764167620000021
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，反应的试剂选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、NBS、二氯亚砜、三氯氧磷、碘或三溴化磷。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物SM02通过包含下述步骤的方法制得：
①R-X与R1-哌嗪进行偶联反应，生成SM02-A；
②SM02-A脱保护，得到化合物SM02或SM02的盐；
合成路线为：
Figure FDA0001764167620000022
其中，X为Cl、Br或I；R1为氨基保护基。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述脱保护反应在酸存在下进行，所用的酸选自氯化氢、盐酸、硫酸或对甲苯磺酸。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述酰化反应的酰化试剂为N,N-二甲氨基甲酰氯，CDI和二甲胺，或者三光气和二甲胺。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021088920A1 (zh) * 2019-11-05 2021-05-14 上海翰森生物医药科技有限公司 苯并噻吩类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN114634479A (zh) * 2020-12-16 2022-06-17 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种派嗪衍生物、其制备方法及应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103130737A (zh) * 2011-12-05 2013-06-05 江苏恒谊药业有限公司 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用
WO2015056164A1 (en) * 2013-10-14 2015-04-23 Chemo Research, S.L. 1,4-cyclohexylamine derivatives and processes for the preparation thereof
CN106518841A (zh) * 2015-09-15 2017-03-22 浙江京新药业股份有限公司 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017045599A1 (zh) * 2015-09-15 2017-03-23 浙江京新药业股份有限公司 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用
CN106543039A (zh) * 2015-09-22 2017-03-29 江苏恩华药业股份有限公司 一种用于制备卡利拉嗪的化合物及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103130737A (zh) * 2011-12-05 2013-06-05 江苏恒谊药业有限公司 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用
WO2015056164A1 (en) * 2013-10-14 2015-04-23 Chemo Research, S.L. 1,4-cyclohexylamine derivatives and processes for the preparation thereof
CN106518841A (zh) * 2015-09-15 2017-03-22 浙江京新药业股份有限公司 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021088920A1 (zh) * 2019-11-05 2021-05-14 上海翰森生物医药科技有限公司 苯并噻吩类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN114634479A (zh) * 2020-12-16 2022-06-17 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种派嗪衍生物、其制备方法及应用

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