CN106543039A - 一种用于制备卡利拉嗪的化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备卡利拉嗪的化合物及其制备方法，该方法能够克服现有技术中的缺陷，所用原料及试剂均低毒且廉价易得，反应条件温和，产生的三废较少，同时操作简单安全，收率良好，适于工业化生产。

Description

一种用于制备卡利拉嗪的化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备卡利拉嗪的化合物及其制备方法。
背景技术
盐酸卡利拉嗪，化学名为反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基脲盐酸盐，是一种D2和D3受体部分激动剂，特别对D3受体有较高的选择性，对5-HT1A也有部分激动作用，由Gedeon Richter和Forest Laboratories公司共同开发。2015年9月17日，FDA批准其用于治疗精神分裂症和双相情感障碍；目前正处于用于治疗重度抑郁症的临床III期试验阶段。卡利拉嗪结构如下所示：
目前国内外公开的卡利拉嗪的制备方法主要有三类：
(1)专利CN1829703报道了以2,3-二氯苯基哌嗪(VII)和反式叔丁基(4-(2-氧代乙基)环己基)甲酸铵(X)为关键中间体，经过氨化还原、脱保护得到中间体IX。最后酰化中间体IX，得到卡利拉嗪。
该类方法存在的缺陷是：中间体反式叔丁基(4-(2-氧代乙基)环己基)甲酸铵(X)不易得。J.Med.Chem.2013,56,9199-922报道了以4-{(叔丁氧羰基)氨基环己基}乙酸乙酯(IV-1)为原料，经过一步还原反应制备反式叔丁基(4-(2-氧代乙基)环己基)甲酸铵(X)，但此方法需要-78℃低温反应，不适于工业化生产。
(2)专利CN102256953报道了以反式氨基环己基乙酸乙酯为起始原料，经过氨基保护、还原、磺酰化反应制备关键中间体XI；XI再与2,3-二氯苯基哌嗪盐酸盐(VII)经过缩合、脱保护得到中间体IX。最后酰化中间体IX，得到卡利拉嗪。
该方法存在的缺陷是：原料反式氨基环己基乙酸乙酯不易得，制备困难。Izvesztiya Akademii Nauk SSSR，Seriya Khimicheskaya(10)，2374-9(Russian)1980以及Wustrow等人(Journal of Medicinal Chemistry；vol.41；nb.5；(1998)；p.760-771)分别以对硝基苯乙酸乙酯和对硝基苯乙酸为原料，经过氢化还原反应得到两对异构体，通过成盐将异构体分离得到反式氨基环己基乙酸乙酯。这两种方法皆需要在极高的温度(130℃)和压力(15或17MPa)下、在极易自燃的雷尼镍催化剂的存在下进行，需要附加设备和极端的条件，是不经济且危险的，并且钠盐被氢化导致后处理和回收步骤难以控制，不适于工业化生产。CN102224130对上述方法进行了改进，最高可在50-60℃、1-4bar下氢化还原，但总收率较低，仅为40％，且仍需要在高压下进行氢化，设备要求高，不利于工业推广。
此外，这两类方法均需酰化中间体IX得到卡利拉嗪，目前公开的方法主要有三种：CN1829703报道了在三乙胺、无水条件下，中间体IX与二甲氨基甲酰氯反应制备卡利拉嗪，该方法的显著缺点是：反应时间长(48h)、收率低(65％)；CN102256955报道了在氢氧化钠水溶液和与水不互溶的有机溶剂中、相转移催化剂四丁基溴化铵存在下，使中间体IX与二甲氨基甲酰氯反应制备卡利拉嗪，该方法存在的缺点是相转移催化剂污染环境，难于回收等；CN102256954中将中间体IX与三光气反应制备其异氰酸酯，并与二甲胺反应制备卡利拉嗪，反应需在较低温度下进行，且操作较为繁琐。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于制备卡利拉嗪的化合物及其制备方法，该方法能够克服现有技术中原料难得、污染环境、不适于工业化生产的缺陷。
本发明的目的可通过如下技术方案实现：
一种制备本发明所述的式IV化合物的方法，包括如下步骤：
(1)将式II化合物与式I化合物以一定摩尔比在氢化钠作用下反应得到式III化合物；
其中，R1为甲基或者乙基。
式II化合物与式I化合物的摩尔比为2.0:1～1.1:1，优选1.7:1～1.3:1，更优选1.5:1。
(2)将所述式III化合物在有机溶剂中，在一定压力下，经钯碳氢化还原制备式IV化合物；
其中，R1为甲基或者乙基。
所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种，优选乙醇。
所述的一定压力为0.1MPa～1MPa，优选0.3MPa～0.8MPa，更优选0.5MPa～0.8MPa。
反应通式如下：
其中，R1为甲基或乙基。
用式IV所示化合物进一步制备式VI所示的化合物，反应路线包括：以所述的式IV化合物为原料，在四氢呋喃中一定温度下，与氢化锂铝反应，得到式V化合物，式V化合物在有机溶剂中发生磺酰化反应得到式VI化合物，反应式如下：
其中，R1为甲基或乙基；R2为甲基或H，优选H。
所述的一定温度为-20～15℃，优选-5～5℃。
所述的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、吡啶中的一种或几种，优选二氯甲烷。
用式VI所示化合物进一步制备式IX所示的化合物，反应路线包括：以所述的式VI化合物和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐为原料，通过缩合制备出式VIII化合物。式VIII化合物经过在盐酸甲醇中通过简单的脱Boc反应制备出式IX所示的化合物。其反应式如下：
其中，R2为甲基或H，优选H。
用式IX所示化合物进一步制备卡利拉嗪，反应路线包括：式IX所示化合物与N,N-二甲基甲酰氯在四氢呋喃中，碱性物质的作用下进行酰化反应制备出卡利拉嗪。其反应式如下：
所述的碱性物质为10％～50％NaOH水溶液，优选20％～30％NaOH水溶液。
一种式VI所示的化合物：
其中，R2为甲基或H，优选H。
所述的式VI化合物选自以下任意一种化合物：
反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙基对甲苯磺酸酯；
反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙基苯磺酸酯。
本发明的有益效果：
本发明中，反式4-{(叔丁氧羰基)氨基环己基}乙酸酯(IV)的制备克服了现有技术中原料难得的缺陷，原料叔丁基(4-氧代环己基)氨基甲酸酯(I)廉价易得，且所得化合物IV的纯度高，顺式含量很低。从化合物I开始，本发明可以 通过四个操作简便且经济安全的合成步骤，以较高的产率制备反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙基苯磺酸酯(VI)，反应条件温和，避免使用极易自燃的雷尼镍，避免了极端条件，适于工业化生产。
本发明中，中间体IX与N,N-二甲氨基甲酰氯在四氢呋喃和氢氧化钠水溶液中反应制备卡利拉嗪，反应时间短，反应收率高。本发明避免使用相转移催化剂四丁基溴化铵等，用四氢呋喃代替了难溶于水的有机溶剂，如二氯甲烷，克服了现有技术中相转移催化剂污染环境、且回收困难的缺陷，节约了成本，达到了与现有技术相同的技术效果。
本发明以叔丁基(4-氧代环己基)氨基甲酸酯(I)为原料，经HWE反应、催化氢化、还原、磺酰化、缩合、脱保护、酰化得到卡利拉嗪，所用原料及试剂均低毒且廉价易得，反应条件温和，产生的三废较少，同时操作简单安全，收率良好，适于工业化生产。
具体实施例
现在通过参考一下具体的非限制性实施例说明本发明。所述的实施例不用于限制本发明的范围。
实例1
制备2-{4-[(N-叔丁氧羰基)氨基]环己基亚基}乙酸乙酯
于2l的四口瓶中，加入钠氢(60g)、200ml干燥的四氢呋喃。降温到5℃，搅拌下，滴加膦酰基乙酸三乙酯(69g，0.31mol)和THF(400ml)混合物；滴毕，同温反应30分钟；滴加叔丁基(4-氧代环己基)氨基甲酸酯(60g，0.28mol)和干燥的THF(500ml)混合物。滴毕，慢慢升温到室温反应3小时。
反应完毕后，滴加430ml水，随后加入乙酸乙酯(500mlX2)萃取；合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩至大部分固体析出，加入150ml正己烷，室温下搅拌1小时。过滤并于40℃真空干燥至恒重，得到72.2g白色固体，收率91％。Mp.103-106℃
实例2
制备2-{4-[(N-叔丁氧羰基)氨基]环己基亚基}乙酸乙酯
于2l的四口瓶中，加入钠氢(50g)、170ml干燥的四氢呋喃。降温到5℃，搅拌下，滴加膦酰基乙酸三乙酯(79g，0.35mol)和THF(450ml)混合物；滴毕，同温反应30分钟；滴加叔丁基(4-氧代环己基)氨基甲酸酯(50g，0.23mol)和干燥的THF(400ml)混合物。滴毕，慢慢升温到室温反应3小时。
反应完毕后，滴加430ml水，随后加入乙酸乙酯(500mlX2)萃取；合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩至大部分固体析出，加入125ml正己烷，室温下搅拌1小时。过滤并于40℃真空干燥至恒重，得到60g白色固体，收率92％。Mp.103-106℃
实例3
制备2-{4-[(N-叔丁氧羰基)氨基]环己基亚基}乙酸甲酯
向1l的四口瓶中，加入钠氢(30g)、100ml干燥的四氢呋喃。降温到5℃，搅拌下，滴加膦酰基乙酸三甲酯(51.2g，0.28mol)和THF(300ml)混合物；滴毕，同温反应30分钟；滴加叔丁基(4-氧代环己基)氨基甲酸酯(30g，0.14mol)和干燥的THF(260ml)混合物。滴毕，慢慢升温到室温反应3小时。
反应完毕后，滴加220ml水，随后加入乙酸乙酯(260mlX2)萃取；合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩至大部分固体析出，加入100ml正己烷，室温下搅拌1小时。过滤并于40℃真空干燥至恒重，得到34.9g白色固体，收率93％。
实例4
制备反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)氨基]环己基}乙酸乙酯
向1000ml反应釜中加入2-{4-[(N-叔丁氧羰基)氨基]环己基亚基}乙酸乙酯(30g)、钯碳(3g)及乙醇(400ml)，氮气置换3次，通入氢气加压至0.6MPa， 室温反应10小时；反应完毕后，过滤除去钯碳，浓缩溶液至干得到30g油状物。在冰水浴条件下向油状物中加入正己烷，搅拌过滤，45℃真空干燥，得到28.5g固体，收率94％。通过在正己烷中重结晶及45℃真空干燥，得到18.2g，收率60％，纯度97％，顺式含量2％。Mp.71-73℃
实例5
制备反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)氨基]环己基}乙酸乙酯
向1000ml反应釜中加入2-{4-[(N-叔丁氧羰基)氨基]环己基亚基}乙酸乙酯(15g)、钯碳(1.5g)及甲醇(200ml)，氮气置换3次，通入氢气加压至1MPa，室温反应10小时；反应完毕后，过滤除去钯碳，浓缩溶液至干得到14g油状物，在冰水浴条件下向油状物中加入正己烷，搅拌过滤，45℃真空干燥，得到14g固体，收率93％。通过在正己烷中重结晶及45℃真空干燥，得到8.8g，收率58％，纯度97％，顺式含量2％。Mp.71-73℃
实例6
制备反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)氨基]环己基}乙酸甲酯
向1000ml反应釜中加入2-{4-[(N-叔丁氧羰基)氨基]环己基亚基}乙酸甲酯(20g)、钯碳(2g)及四氢呋喃(300ml)，氮气置换3次，通入氢气加压至0.1MPa，室温反应10小时；反应完毕后，过滤除去钯碳，浓缩溶液至干得到18g油状物，在冰水浴条件下向油状物中加入正己烷，搅拌过滤，45℃真空干燥，得到19g固体，收率94％。冷冻后放置固化。通过在正己烷中重结晶及45℃真空干燥，得到11.5g，收率57％，纯度96％，顺式含量2％。
实例7
反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙醇
向1000ml四口反应瓶中加入反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)氨基]环己基}乙酸乙酯(50g)及THF(300ml)，降温到0℃，滴加四氢铝锂(9g)与THF(300ml)的混合物；滴毕，-5℃搅拌1-2小时；反应完毕后，向反应液中依次滴加水(9g)、30％氢氧化钠水溶液(9g)和水(27g)，搅拌30分钟。过滤，滤液中加入300ml水和300ml甲苯萃取分离；水相用200ml甲苯萃取，合并有机相，用饱和食盐水(300mlx2)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩得到的白色固体，通过乙腈重结晶、50℃真空干燥得到40.5g白色固体，收率95％。Mp.102-104℃
实例8
反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙醇
向1000ml四口反应瓶中加入反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)氨基]环己基}乙酸乙酯(25g)及THF(150ml)，降温到0℃，滴加四氢铝锂(4.5g)与THF(150ml)的混合物；滴毕，15℃搅拌1-2小时；反应完毕后，向反应液中依次滴加水(4.5g)、30％氢氧化钠水溶液(4.5g)和水(14g)，搅拌30分钟。过滤，滤液中加入150ml水和150ml甲苯萃取分离；水相用100ml甲苯萃取，合并有机相，用饱和食盐水(150mlx2)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩得到的白色固体，通过乙腈重结晶、50℃真空干燥得到20g白色固体，收率94％。Mp.102-104℃
实例9
反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙醇
向1000ml四口反应瓶中加入反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)氨基]环己基}乙酸甲酯(50g)及THF(300ml)，降温到0℃，滴加四氢铝锂(9g)与THF(300ml)的混合物；滴毕，5℃搅拌1-2小时；反应完毕后，向反应液中依次滴加水(9g)、30％氢氧化钠水溶液(9g)和水(27g)，搅拌30分钟。过滤，滤液中加入300ml水和300ml甲苯萃取分离；水相用200ml甲苯萃取，合并有机相，用饱和食盐水(300mlx2)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩得到的白色固体，通过乙腈重结晶、50℃真空干燥得到21g白色固体，收率94％。Mp.102-104℃
实例10
反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙醇
向1000ml四口反应瓶中加入反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)氨基]环己基}乙酸甲酯(25g)及THF(150ml)，降温到0℃，滴加四氢铝锂(4.5g)与THF(150ml)的混合物；滴毕，-20℃搅拌1-2小时；反应完毕后，向反应液中依次滴加水(4.5g)、30％氢氧化钠水溶液(4.5g)和水(14g)，搅拌30分钟。过滤，滤液中加入150ml水和150ml甲苯萃取分离；水相用100ml甲苯萃取，合并有机相，用饱和食盐水(150mlx2)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩得到的白色固体，通过乙腈重结晶、50℃真空干燥得到40.5g白色固体，收率95％。Mp.102-104℃
实例11
制备反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙基苯磺酸酯
向250ml四口反应瓶中加入反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙醇(12g)和二氯甲烷(100ml)并降温到0℃，搅拌下，滴加苯磺酰氯(13.1g)和二氯甲烷(50ml)混合物。滴毕，同温反应2小时。反应完毕后，加入50ml水搅拌30分钟。萃取，有机相分别用5％稀盐酸(150ml)、饱和碳酸氢钠溶液(150ml)和饱和食盐水(150ml)洗涤；无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到的固体通过正己烷重结晶、45℃真空干燥，得到17.2g白色固体，收率91％。Mp.77-80℃
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.79～7.77(m,2H,ArH),7.48(d,J＝8.0Hz,2H,ArH)，6.65(d,J＝8.0Hz,1H,NH),4.02(t,J＝6.4Hz,2H,CH2),3.12～3.05(m，1H，CH)，2.43(s,3H,CH3),1.69～1.67(m,2H,CH2),1.52～1.49(m,2H,CH2),1.43(t,J＝6.40Hz,2H,CH2)，1.36(s,9H,3CH3),1.18～1.09(m,1H,CH2),1.08～0.98(m,2H,CH2),0.88～0.78(m,2H,CH2).
实例12
制备反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙基苯磺酸酯
向250ml四口反应瓶中加入反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙醇 (8g)和吡啶(70ml)并降温到0℃，搅拌下，滴加苯磺酰氯(8.7g)和二氯甲烷(35ml)混合物。滴毕，同温反应2小时。反应完毕后，加入35ml水搅拌30分钟。萃取，有机相分别用5％稀盐酸(100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和饱和食盐水(100ml)洗涤；无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到的固体通过正己烷重结晶、45℃真空干燥，得到11.3g白色固体，收率90％。Mp.77-80℃
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.79～7.77(m,2H,ArH),7.48(d,J＝8.0Hz,2H,ArH)，6.65(d,J＝8.0Hz,1H,NH),4.02(t,J＝6.4Hz,2H,CH2),3.12～3.05(m，1H，CH)，2.43(s,3H,CH3),1.69～1.67(m,2H,CH2),1.52～1.49(m,2H,CH2),1.43(t,J＝6.40Hz,2H,CH2)，1.36(s,9H,3CH3),1.18～1.09(m,1H,CH2),1.08～0.98(m,2H,CH2),0.88～0.78(m,2H,CH2).
实例13
制备反式{2-1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙基4-甲基苯磺酸酯
向250ml四口反应瓶中加入反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙醇(6g)和四氢呋喃(50ml)并控温在0℃，搅拌下，滴加对甲苯磺酰氯(7g)和二氯甲烷(30ml)混合物。滴毕，同温反应3小时。反应完毕后，加入30ml水搅拌30分钟。萃取，有机相分别用5％稀盐酸(70ml)、饱和碳酸氢钠溶液(70ml)和饱和食盐水(70ml)洗涤；无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到的固体通过正己烷重结晶、45℃真空干燥，得到8.8g白色固体，收率90％。Mp.79-81℃
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.79～7.77(m,2H,ArH),7.48(d,J＝8.0Hz,2H,ArH)，6.65(d,J＝8.0Hz,1H,NH),4.02(t,J＝6.4Hz,2H,CH2),3.12～3.05(m，1H，CH)，2.43(s,3H,CH3),1.69～1.67(m,2H,CH2),1.52～1.49(m,2H,CH2),1.43(t,J＝6.40Hz,2H,CH2)，1.36(s,9H,3CH3),1.18～1.09(m,1H,CH2),1.08～0.98(m,2H,CH2),0.88～0.78(m,2H,CH2).
实例14
制备反式N-叔丁氧羰基-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺
将反式{2-1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙基苯磺酸酯(15.3g)与180ml乙腈混合搅拌15分钟，加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(11.8g)及11.6g碳酸钾加热回流8小时。反应完毕后，冷却到50℃，加入200ml水搅拌10分钟，冷却到室温搅拌1小时。过滤，并用水洗涤，直至中性；得到的固体经过乙腈重结晶、50℃真空干燥至恒重，得到14.8g固体，收率81％。Mp.149-152℃
实例15
制备反式N-叔丁氧羰基-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺
将反式{2-1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙基4-甲基苯磺酸酯(20g)与200ml乙腈混合搅拌15分钟，加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(14.8g)及14.5g碳酸钾加热回流8小时。反应完毕后，冷却到50℃，加入200ml水搅拌10分钟，冷却到室温搅拌1小时。过滤，并用水洗涤，直至中性；得到的固体经过乙腈重结晶、50℃真空干燥至恒重，得到18.7g固体，收率82％。Mp.149-152℃
实例16
制备反式-4-{2-[(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐
向500ml反应瓶中加入120ml盐酸甲醇(15％)溶液，冰水浴冷却到5℃，慢慢加入反式N-叔丁氧羰基-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺(15g)与甲醇(200ml)的混合物，加入完毕慢慢升到室温反应20小时。反应完毕，浓缩出约大部分溶剂，加入100ml乙酸乙酯，同时冷却到室温搅拌1小时。过滤所得固体于50℃真空干燥，得到化合物IX的二盐酸盐12.8g，收率91％。Mp.>250℃
实例17
制备反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺
向250ml反应瓶中加入反式-4-{2-[(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐(8.6g)、30％氢氧化钠水溶液(50ml)及四氢呋喃(100ml)，室温搅拌20分钟。加入N,N-二甲基甲酰氯(4.2g)，氮气保护下，室温搅拌8小时。反应完毕后，浓缩出有机溶剂，随后加入100ml水和120ml二氯甲烷，萃取。水相用100ml二氯甲烷萃取，合并有机相并用水(200mlX3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，所得固体通过乙醇重结晶、50℃真空干燥，得到7.9g白色固体，收率92％。Mp.211-214℃
实例18
制备反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺
向250ml反应瓶中加入反式-4-{2-[(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐(5g)、50％氢氧化钠水溶液(15ml)及四氢呋喃(60ml)，室温搅拌20分钟。加入N,N-二甲基甲酰氯(2.4g)，氮气保护下，室温搅拌9小时。反应完毕后，浓缩出有机溶剂，随后加入60ml水和70ml二氯甲烷，萃取。水相用60ml二氯甲烷萃取，合并有机相并用水(120mlX3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，所得固体通过乙醇重结晶、50℃真空干燥，得到4.5g白色固体，收率90％。Mp.211-214℃
实例19
制备反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺
向1l反应瓶中加入反式-4-{2-[(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐(15g)、10％氢氧化钠水溶液(260ml)及四氢呋喃(180ml)，室温搅 拌20分钟。加入N,N-二甲基甲酰氯(7.3g)，氮气保护下，室温搅拌10小时。反应完毕后，浓缩出有机溶剂，随后加入180ml水和200ml二氯甲烷，萃取。水相用180ml二氯甲烷萃取，合并有机相并用水(350mlX3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，所得固体通过乙醇重结晶、50℃真空干燥，得到13.6g白色固体，收率91％。Mp.211-214℃。

Claims (10)

1.一种式IV所示化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将式II化合物与式I化合物以一定摩尔比在氢化钠作用下反应得到式III化合物；
(2)将所述式III化合物在有机溶剂中，在一定压力下，经钯碳氢化还原制备式IV化合物，其反应式如下：
其中，R1为甲基或者乙基；
式II化合物与式I化合物的摩尔比为2.0:1～1.1:1，优选1.7:1～1.3:1，更优选1.5:1。
2.根据权利要求1所述的式IV所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种，优选乙醇。
3.根据权利要求1所述的式IV所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的一定压力为0.1MPa～1MPa，优选0.3MPa～0.8MPa，更优选0.5MPa～0.8MPa。
4.根据权利要求1所述的式IV所示化合物的制备方法，其特征在于，用式IV所示化合物进一步制备式VI所示的化合物，反应路线包括：以所述的式IV化合物为原料，在四氢呋喃中一定温度下，与氢化锂铝反应，得到式V化合物，式V化合物在有机溶剂中发生磺酰化反应得到式VI化合物，反应式如下：
其中，R1为甲基或乙基；R2为甲基或H，优选H。
5.根据权利要求4所述的式IV所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的一定温度为-20～15℃，优选-5～5℃。
6.根据权利要求4所述的式IV所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、吡啶中的一种或几种，优选二氯甲烷。
7.根据权利要求4所述的式IV所示化合物的制备方法，其特征在于，用式VI所示化合物进一步制备式IX所示的化合物，反应路线包括：以所述的式VI化合物和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐为原料，通过缩合制备出式VIII化合物，式VIII化合物经过在盐酸甲醇中脱Boc反应制备出式IX化合物，其反应式如下：
其中，R2为甲基或H，优选H。
8.根据权利要求7所述的式IV所示化合物的制备方法，其特征在于，用式IX所示化合物进一步制备卡利拉嗪，反应路线包括：式IX所示化合物与N,N-二甲基甲酰氯在四氢呋喃中，碱性物质的作用下进行酰化反应制备出卡利拉嗪，其反应式如下：
所述的碱性物质为10％～50％NaOH水溶液，优选20％～30％NaOH水溶液。
9.一种式VI所示的化合物：
其中，R2为甲基或H，优选H。
10.根据权利要求9所述的式VI所示的化合物，其特征在于，所述的式VI化合物选自以下任意一种化合物：
反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙基对甲苯磺酸酯；
反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙基苯磺酸酯。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108586389A (zh) * 2018-06-29 2018-09-28 成都福柯斯医药技术有限公司 一种合成卡利拉嗪的新方法
CN110240548A (zh) * 2018-03-09 2019-09-17 上虞京新药业有限公司 一种卡利拉嗪中间体的制备方法
CN110372557A (zh) * 2019-08-06 2019-10-25 上海勋和医药科技有限公司 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂
WO2020034945A1 (zh) * 2018-08-14 2020-02-20 浙江京新药业股份有限公司 一种环己烷衍生物的制备方法
WO2020042876A1 (zh) * 2018-08-29 2020-03-05 浙江华海药业股份有限公司 一种卡利拉嗪的合成方法
CN111269199A (zh) * 2018-12-05 2020-06-12 浙江京新药业股份有限公司 一种卡利拉嗪的制备方法
CN111320593A (zh) * 2018-12-13 2020-06-23 江苏恩华药业股份有限公司 一种高纯度卡利拉嗪的精制方法
CN111320594A (zh) * 2018-12-13 2020-06-23 江苏恩华药业股份有限公司 一种卡利拉嗪杂质及其制备工艺和用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4923974A (en) * 1987-08-04 1990-05-08 Sumitomo Chemical Company, Limited 2,6-dicyano-4'-morpholinoazobenzene compounds useful for dyeing hydrophobic materials
CN1829703A (zh) * 2003-08-04 2006-09-06 匈牙利吉瑞大药厂 作为d3/d2受体拮抗剂的(硫代)氨基甲酰基－环己烷衍生物
CN102083429A (zh) * 2008-04-24 2011-06-01 新联基因股份公司 Ido抑制剂
CN102224130A (zh) * 2008-12-17 2011-10-19 吉瑞工厂 反式4-氨基-环己基乙酸乙酯HCl的制备方法
CN104496854A (zh) * 2015-01-06 2015-04-08 上海医药工业研究院 3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4923974A (en) * 1987-08-04 1990-05-08 Sumitomo Chemical Company, Limited 2,6-dicyano-4'-morpholinoazobenzene compounds useful for dyeing hydrophobic materials
CN1829703A (zh) * 2003-08-04 2006-09-06 匈牙利吉瑞大药厂 作为d3/d2受体拮抗剂的(硫代)氨基甲酰基－环己烷衍生物
CN102083429A (zh) * 2008-04-24 2011-06-01 新联基因股份公司 Ido抑制剂
CN102224130A (zh) * 2008-12-17 2011-10-19 吉瑞工厂 反式4-氨基-环己基乙酸乙酯HCl的制备方法
CN104496854A (zh) * 2015-01-06 2015-04-08 上海医药工业研究院 3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物及其制备方法和应用

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110240548A (zh) * 2018-03-09 2019-09-17 上虞京新药业有限公司 一种卡利拉嗪中间体的制备方法
CN108586389A (zh) * 2018-06-29 2018-09-28 成都福柯斯医药技术有限公司 一种合成卡利拉嗪的新方法
WO2020034945A1 (zh) * 2018-08-14 2020-02-20 浙江京新药业股份有限公司 一种环己烷衍生物的制备方法
CN112533908A (zh) * 2018-08-29 2021-03-19 浙江华海药业股份有限公司 一种卡利拉嗪的合成方法
US11420948B2 (en) 2018-08-29 2022-08-23 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Synthesis method for cariprazine
WO2020042876A1 (zh) * 2018-08-29 2020-03-05 浙江华海药业股份有限公司 一种卡利拉嗪的合成方法
CN110872262A (zh) * 2018-08-29 2020-03-10 上海科胜药物研发有限公司 一种卡利拉嗪的合成方法
CN111269199A (zh) * 2018-12-05 2020-06-12 浙江京新药业股份有限公司 一种卡利拉嗪的制备方法
CN111269199B (zh) * 2018-12-05 2022-04-08 浙江京新药业股份有限公司 一种卡利拉嗪的制备方法
CN111320594A (zh) * 2018-12-13 2020-06-23 江苏恩华药业股份有限公司 一种卡利拉嗪杂质及其制备工艺和用途
CN111320593A (zh) * 2018-12-13 2020-06-23 江苏恩华药业股份有限公司 一种高纯度卡利拉嗪的精制方法
CN111320593B (zh) * 2018-12-13 2022-04-22 江苏恩华药业股份有限公司 一种高纯度卡利拉嗪的精制方法
WO2021022890A1 (zh) * 2019-08-06 2021-02-11 上海勋和医药科技有限公司 环己烷胺类d 3/d 2受体部分激动剂
CN110372557B (zh) * 2019-08-06 2021-05-18 上海勋和医药科技有限公司 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂
CN110372557A (zh) * 2019-08-06 2019-10-25 上海勋和医药科技有限公司 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂

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