CN112939983A - 一种SYK激酶抑制剂Lanraplenib的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种SYK激酶抑制剂Lanraplenib的合成方法。首先，6,8‑二氯咪唑[1,2‑a]吡嗪与4‑(4‑(氧杂环丁烷‑3‑基)哌嗪‑1‑基)苯胺混合，发生取代反应得到6‑氯‑N‑(4‑(4‑(氧杂环丁烷‑3‑基)哌嗪‑1‑基)苯基)咪唑‑[1,2‑a]吡嗪‑8‑胺，随后和4‑Boc氨基‑6‑吡嗪硼酸频哪醇酯，发生Suzuki反应得到Boc保护的Lanraplenib，然后脱去保护剂得到Lanraplenib。本方法提供的Lanraplenib的合成方法，具有原料成本低、收率高的优异性能。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种SYK激酶抑制剂Lanraplenib的合成方法。
背景技术
Lanraplenib，CAS 1800046-95-0，化学名6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(3-氧杂环丁基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-胺，该化合物结构式为：
Lanraplenib是一种第二代SYK激酶抑制剂，用来治疗狼疮和干燥综合征。
目前合成Lanraplenib主要有两条路线(WO2015100217A1)。
路线1
该方法由于需要额外的Boc保护，并且使用剧毒的有机锡试剂，不适合工业放大。
路线2
该方法由于也需要额外的Boc保护，并且Boc双保护的硼酸酯在Suzuki反应条件下不稳定，会发生额外的副反应；此路线起始原料为双溴代物，后续反应都会被取代，产物收率仅达到46％收率，原子经济性比较低；
鉴于以上各种合成方法的利弊，需要一条产率高、成本低、原子经济性高且环境友好的合成路线来满足目前对Lanraplenib的生产需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种SYK激酶抑制剂Lanraplenib的合成方法，以解决现有技术中反应成本高、收率低、原子经济性低且产物质量低的问题。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
一种SYK激酶抑制剂Lanraplenib的合成方法，其包括如下步骤：
(1)6,8-二氯咪唑[1,2-a]并吡嗪与4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺发生反应得到6-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑-[1,2-a]吡嗪-8-胺；
(2)6-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑-[1,2-a]吡嗪-8-胺和4-Boc氨基-6-吡嗪硼酸频哪醇酯发生反应得到Boc保护的Lanraplenib；
(3)Boc保护的Lanraplenib，在酸存在下反应得到Lanraplenib。
优选地，步骤(1)所述6,8-二氯咪唑[1,2-a]与4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺摩尔比为1:0.9-3；优选为1：0.9-1.5；进一步优选为0.9-1.2。
优选地，步骤(1)所述反应温度为20-140℃，进一步优选地，所述反应温度为70-80℃。
优选地，步骤(1)所述反应的反应时间为4-48h，进一步优选为4-5h。
优选地，步骤(1)所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为DMSO、DMF或乙腈，进一步优选地，所述有机溶剂为DMF。
优选地，步骤(1)所述有机溶剂的用量与原料6,8-二氯咪唑[1,2-a]并吡嗪的比例为8-20mL/g，优选为8-15mL/g。
优选地，步骤(1)所述反应在碱存在下进行，所述碱为三乙胺、无水碳酸钾、DBU、碳酸氢钠、醋酸钠或N,N-二异丙基乙胺，进一步优选地，所述碱为N,N-二异丙基乙胺。
优选地，所述碱的用量与6,8-二氯咪唑[1,2-a]并吡嗪的质量比为1-5：1，进一步优选为1-3：1。
优选地，步骤(2)6-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑-[1,2-a]吡嗪-8-胺和4-Boc氨基-6-吡嗪硼酸频哪醇酯摩尔比为1:0.9-3；优选为1：0.9-1.5；进一步优选为0.9-1.2。
优选地，步骤(2)所述反应温度为40-110℃，进一步优选地，所述反应温度为70-80℃。
优选地，步骤(2)所述反应在有机溶剂和水混合溶剂中进行，所述有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、DMF、THF、1,4-二氧六环或乙二醇二甲醚，进一步优选地，所述有机溶剂为1,4-二氧六环。
进一步优选地，步骤(2)所述有机溶剂与水的体积比为1：1-12，例如1:10。
优选地，步骤(2)所述反应在碱存在下进行，所述碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸铯和N,N-二异丙基乙胺，进一步优选地，所述碱为碳酸钾。
优选地，步骤(2)所述反应在钯催化剂和配体共同存在下进行，所述钯催化剂为二氯化钯、醋酸钯或Pd2(dba)3，进一步优选地，所述钯催化剂为Pd2(dba)3；
优选地，所述配体为三叔丁基膦，三环己基膦或正丁基二(1-金刚烷基)膦，进一步优选地，所述配体为正丁基二(1-金刚烷基)膦。
优选地，所述钯催化剂的加入量为0.1-10％，进一步优选为1-5％；更一步优选为1-3％.
优选地，所述配体的加入量为0.2-20％，进一步优选为0.5-10％；更一步优选为2-6％。
优选地，步骤(3)所述酸为盐酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸，进一步优选地，所述酸为对甲苯磺酸。
优选地，步骤(3)所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，进一步优选地，所述溶剂为二氯甲烷。
优选地，步骤(3)所述脱保护温度为20-30℃，反应时间为4-5h。
优选地，步骤(3)所述酸与Boc保护的Lanraplenib的摩尔比为1-20：1；进一步优选为1-10：1；更进一步优选为1-8：1。
本发明的反应式如下所示：
其反应式如下所示：
本发明的有益效果：
(1)本发明采用氯代物6,8-二氯咪唑[1,2-a]并吡嗪代替溴代物6,8-二溴咪唑[1,2-a]并吡嗪作为原料，降低了原料成本，提高了原子经济性；而且本发明所需步骤少、操作简单，适于工业化生产。
(2)采用和专利WO2015100217A1不同的钯催化体系，提高反应选择性；而且6-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑-[1,2-a]吡嗪-8-胺采用正丁基二(1-金刚烷基)膦作为配体进行Suzuki反应，省去了Boc保护的额外步骤。
(3)本发明提供的方法产物总收率达60-70％，与现有技术(如WO2015100217A1记载的方法，收率46％)相比，收率明显提高，具有较好的工业应用前景。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
1.合成6-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑-[1,2-a]吡嗪-8-胺
首先，将6,8-二氯咪唑[1,2-a]并吡嗪(18.8g，0.1mol)、4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(23.3g，0.1mol)、碳酸钾(27.2g，0.2mol)和DMF(200ml)加入反应瓶中，氮气保护，20-30℃保温搅拌反应48小时。将反应液加入2L水中，固体逐渐析出，过滤得到6-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑-[1,2-a]吡嗪-8-胺粗品。将上述粗品中加入异丙醇(200mL)，加热至70℃，搅拌0.5-1h至固体全部溶解；自然冷却至20℃，约需3h，过滤得到6-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑-[1,2-a]吡嗪-8-胺32.7g。收率85％，HPLC纯度99.51％。
2.合成Boc保护的Lanraplenib
首先，将6-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑-[1,2-a]吡嗪-8-胺(19.3g，0.05mol)、4-Boc氨基-6-吡嗪硼酸频哪醇酯(16.1g，0.05mol)、碳酸钾(13.6g，0.1mol)、水(20ml)和1,4-二氧六环(200ml)加入500mL三口烧瓶中；氮气置换三次，加入Pd2(dba)3(0.46g，0.5mmol)，三叔丁基膦(0.20g，1mmol)。40-50℃保温搅拌反应72小时。反应液减压浓缩大部分溶剂，加入500ml二氯甲烷，N-乙酰基-L-半胱氨酸(8.2g，0.05mol)，20-30℃搅拌12h。分液，收集有机相，用300ml饱和食盐水洗涤。有机相中20-30℃缓慢加入1000ml正庚烷，冷却至0-5℃，搅拌2-3h。过滤，减压干燥得到19.1g Boc保护的Lanraplenib，收率70％，HPLC纯度99.39％。
3.合成Lanraplenib
首先，Boc保护的Lanraplenib(10.4g，0.02mol)溶解于150ml二氯甲烷中，氮气保护，加入三氟乙酸(11.4g，0.1mol)，20-30℃保温搅拌反应4-5小时。减压浓缩大部分溶剂，加入20％碳酸钠溶液(50ml)，固体逐渐析出，过滤得到Lanraplenib粗品。将上述粗品中加入异丙醇(200mL)，加热至70℃，搅拌0.5-1h至固体全部溶解；自然冷却至20℃，约需3h，过滤得到Lanraplenib成品8.2g。收率90％，HPLC纯度99.85％。
实施例2
1.合成6-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑-[1,2-a]吡嗪-8-胺
首先，将6,8-二氯咪唑[1,2-a]并吡嗪(18.8g，0.1mol)、4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(23.3g，0.1mol)、碳酸钾(27.2g，0.2mol)和DMF(200ml)加入500mL三口烧瓶中，氮气保护，70-80℃保温搅拌反应4小时。将反应液加入2L水中，固体逐渐析出，过滤得到6-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑-[1,2-a]吡嗪-8-胺粗品。将上述粗品中加入异丙醇(200mL)，加热至70℃，搅拌0.5-1h至固体全部溶解；自然冷却至20℃，约需3h，过滤得到6-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑-[1,2-a]吡嗪-8-胺成33.9g。收率88％，HPLC纯度99.65％。
2.合成Boc保护的Lanraplenib
首先，将6-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑-[1,2-a]吡嗪-8-胺(19.3g，0.05mol)、4-Boc氨基-6-吡嗪硼酸频哪醇酯(16.1g，0.05mol)、碳酸钾(13.6g，0.1mol)、水(20ml)和1,4-二氧六环(200ml)加入500mL三口烧瓶中；氮气置换三次，加入Pd2(dba)3(0.46g，0.5mmol)，正丁基二(1-金刚烷基)膦(0.36g，1mmol)。70-80℃保温搅拌反应24小时。反应液减压浓缩大部分溶剂，加入500ml二氯甲烷，N-乙酰基-L-半胱氨酸(8.2g，0.05mol)，20-30℃搅拌12h。分液，收集有机相，用300ml饱和食盐水洗涤。有机相中20-30℃缓慢加入1000ml正庚烷，冷却至0-5℃，搅拌2-3h。过滤，减压干燥得到21.8g Boc保护的Lanraplenib，收率80％，HPLC纯度99.61％。
3.合成Lanraplenib
首先，Boc保护的Lanraplenib(10.4g，0.02mol)溶解于150ml二氯甲烷中，氮气保护，加入对甲苯磺酸(19.0g，0.1mol)，20-30℃保温搅拌反应4-5小时。减压浓缩大部分溶剂，加入20％碳酸钠溶液(50ml)，固体逐渐析出，过滤得到Lanraplenib粗品。将上述粗品中加入异丙醇(200mL)，加热至70℃，搅拌0.5-1h至固体全部溶解；自然冷却至20℃，约需3h，过滤得到Lanraplenib成品8.4g。收率95％，HPLC纯度99.91％。
实施例3
1.合成6-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑-[1,2-a]吡嗪-8-胺
首先，将6,8-二氯咪唑[1,2-a]并吡嗪(18.8g，0.1mol)、4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(23.3g，0.1mol)、碳酸钾(27.2g，0.2mol)和DMF(200ml)加入500mL三口烧瓶中，氮气保护，130-140℃保温搅拌反应1小时。将反应液加入2L水中，固体逐渐析出，过滤得到6-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑-[1,2-a]吡嗪-8-胺粗品。将上述粗品中加入异丙醇(200mL)，加热至70℃，搅拌0.5-1h至固体全部溶解；自然冷却至20℃，约需3h，过滤得到6-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑-[1,2-a]吡嗪-8-胺成28.9g。收率75％，HPLC纯度99.12％。
2.合成Boc保护的Lanraplenib
首先，将6-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑-[1,2-a]吡嗪-8-胺(19.3g，0.05mol)、4-Boc氨基-6-吡嗪硼酸频哪醇酯(16.1g，0.05mol)、碳酸钾(13.6g，0.1mol)、水(20ml)和1,4-二氧六环(200ml)加入500mL三口烧瓶中；氮气置换三次，加入Pd2(dba)3(0.46g，0.5mmol)，三环己膦(0.30g，1mmol)。100-110℃保温搅拌反应48小时。反应液减压浓缩大部分溶剂，加入500ml二氯甲烷，N-乙酰基-L-半胱氨酸(8.2g，0.05mol)，20-30℃搅拌12h。分液，收集有机相，用300ml饱和食盐水洗涤。有机相中20-30℃缓慢加入1000ml正庚烷，冷却至0-5℃，搅拌2-3h。过滤，减压干燥得到20.4gBoc保护的Lanraplenib，收率75％，HPLC纯度99.41％。
3.合成Lanraplenib
首先，Boc保护的Lanraplenib(10.4g，0.02mol)溶解于150ml二氯甲烷中，氮气保护，加入甲磺酸(9.6g，0.1mol)，20-30℃保温搅拌反应4-5小时。减压浓缩大部分溶剂，加入20％碳酸钠溶液(50ml)，固体逐渐析出，过滤得到Lanraplenib粗品。将上述粗品中加入异丙醇(200mL)，加热至70℃，搅拌0.5-1h至固体全部溶解；自然冷却至20℃，约需3h，过滤得到Lanraplenib成品8.0g。收率90％，HPLC纯度99.87％。
实施例4
其与实施例1的区别在于：
1.合成6-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑-[1,2-a]吡嗪-8-胺，
首先，将6,8-二氯咪唑[1,2-a]并吡嗪(18.8g，0.1mol)、4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺(23.3g，0.1mol)、三乙胺(20.2g，0.2mol)和DMF(200ml)加入反应瓶中，氮气保护，20-30℃保温搅拌反应48小时。将反应液加入2L水中，固体逐渐析出，过滤得到6-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑-[1,2-a]吡嗪-8-胺粗品。将上述粗品中加入异丙醇(200mL)，加热至70℃，搅拌0.5-1h至固体全部溶解；自然冷却至20℃，约需3h，过滤得到6-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑-[1,2-a]吡嗪-8-胺30.1g。收率78％，HPLC纯度99.20％。
实施例5
其与实施例1的区别在于：
2.合成Boc保护的Lanraplenib
首先，将6-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑-[1,2-a]吡嗪-8-胺(19.3g，0.05mol)、4-Boc氨基-6-吡嗪硼酸频哪醇酯(16.1g，0.05mol)、碳酸钾(13.6g，0.1mol)、水(20ml)和DMF(200ml)加入500mL三口烧瓶中；氮气置换三次，加入Pd2(dba)3(0.46g，0.5mmol)，三叔丁基膦(0.20g，1mmol)。40-50℃保温搅拌反应72小时。反应液减压浓缩大部分溶剂，加入500ml二氯甲烷，N-乙酰基-L-半胱氨酸(8.2g，0.05mol)，20-30℃搅拌12h。分液，收集有机相，用300ml饱和食盐水洗涤。有机相中20-30℃缓慢加入1000ml正庚烷，冷却至0-5℃，搅拌2-3h。过滤，减压干燥得到18.5g Boc保护的Lanraplenib，收率67.8％，HPLC纯度99.15％。
实施例6
其与实施例1的区别在于：
2.合成Boc保护的Lanraplenib
首先，将6-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑-[1,2-a]吡嗪-8-胺(19.3g，0.05mol)、4-Boc氨基-6-吡嗪硼酸频哪醇酯(16.1g，0.05mol)、碳酸铯(32.6g，0.1mol)、水(20ml)和1,4-二氧六环(200ml)加入500mL三口烧瓶中；氮气置换三次，加入Pd2(dba)3(0.46g，0.5mmol)，三叔丁基膦(0.20g，1mmol)。40-50℃保温搅拌反应72小时。反应液减压浓缩大部分溶剂，加入500ml二氯甲烷，N-乙酰基-L-半胱氨酸(8.2g，0.05mol)，20-30℃搅拌12h。分液，收集有机相，用300ml饱和食盐水洗涤。有机相中20-30℃缓慢加入1000ml正庚烷，冷却至0-5℃，搅拌2-3h。过滤，减压干燥得到19.0g Boc保护的Lanraplenib，收率70％，HPLC纯度99.05％。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种SYK激酶抑制剂Lanraplenib的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)6,8-二氯咪唑[1,2-a]并吡嗪与4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺发生反应得到6-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑-[1,2-a]吡嗪-8-胺；
(2)6-氯-N-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑-[1,2-a]吡嗪-8-胺和4-Boc氨基-6-吡嗪硼酸频哪醇酯发生反应得到Boc保护的Lanraplenib；
(3)Boc保护的Lanraplenib在酸存在下反应得到Lanraplenib。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述反应温度为20-140℃，优选地，所述反应温度为70-80℃。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为DMSO、DMF或乙腈，优选地，所述有机溶剂为DMF。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在碱存在下进行，所述碱为三乙胺、无水碳酸钾、DBU、碳酸氢钠、醋酸钠或N,N-二异丙基乙胺；优选地，所述碱为N,N-二异丙基乙胺。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)所述反应温度为40-110℃，优选地，所述反应温度为70-80℃。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述反应在有机溶剂和水混合溶剂中进行，所述有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、DMF、THF、1,4-二氧六环或乙二醇二甲醚，优选地，所述有机溶剂为1,4-二氧六环。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述反应在碱存在下进行，所述碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸铯和N,N-二异丙基乙胺，优选地，所述碱为碳酸钾。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述反应在钯催化剂和配体共同存在下进行，所述钯催化剂为二氯化钯、醋酸钯或Pd2(dba)3，优选地，所述钯催化剂为Pd2(dba)3；所述配体为三叔丁基膦、三环己基膦或正丁基二(1-金刚烷基)膦，优选地，所述配体为正丁基二(1-金刚烷基)膦。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述酸为盐酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸，优选地，所述酸为对甲苯磺酸。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯，优选地，所述溶剂为二氯甲烷。
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- 2021-02-01 CN CN202110135866.3A patent/CN112939983A/zh active Pending
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