CN108794448B - 一种曲格列汀及其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种曲格列汀及其盐的制备方法,它包括以下步骤:a、氮气保护下,化合物3、Pd(OAc)2、配位体、K3PO4、3‑叔丁氧羰基‑氨基哌啶在有机溶剂中,搅拌反应,得到反应液;b、分离,纯化,得到化合物6;c、取化合物6,与乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液,搅拌反应后,分离,纯化,得到固体;d、取步骤c的固体,加水溶解,调节pH为8~9,分离,纯化,得到化合物4,即为曲格列汀。本发明方法,减少了副反应以及杂质化合物的生成;曲格列汀的分离纯化方法简便,具有生产周期短、收率高、纯度高、成本低等优点;本发明曲格列汀的收率可高达95%以上,非常适合工业化生产。
Description
本申请是申请号为201510073686.1、申请日为2015年2月11日、名称为“一种曲格列汀及其盐的制备方法”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种曲格列汀及其盐的制备方法。
背景技术
曲格列汀(Trelagliptin),化学名为:2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苄腈,其结构如式I所示;曲格列汀是一种二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂,是由日本武田公司(Takeda公司)开发的一种长效DPP-IV抑制剂,主要用于2型糖尿病的治疗(见中国专利CN 104003975 A)。
目前,曲格列汀的制备方法包括以下步骤:将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈,(R)-3-氨基-哌啶二盐酸盐和碳酸氢钠在密封管中混合在乙醇中搅拌反应,经高效液相色谱(HPLC)分离纯化后,得到曲格列汀,如合成路线1所示,例如:中国专利CN 1926128A、CN 101360723 A、CN 101573351 A都是采用上述方法制备得到曲格列汀;
由于2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈的分子结构中,苯环上有一个氟原子,其对位还有一个强吸电的氰基,从而使氟成为一个很好的离去基团,容易参与取代反应生成杂质化合物5,实际反应中该杂质化合物5在粗品中含量高达12%,导致曲格列汀的收率低;且该杂质化合物5与曲格列汀的性质类似,两者分离困难,粗品的分离纯化步骤繁琐,不适合工业化生产。
因此,需要发明一种副反应少、后处理方法简便、收率高、纯度高、适合工业化生产的制备曲格列汀的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种曲格列汀的制备方法。
本发明提供的一种曲格列汀的制备方法,其合成路线为:
它包括以下步骤:
a、氮气保护下,2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈、Pd(OAc)2、配位体、K3PO4、3-叔丁氧羰基-氨基哌啶在有机溶剂中,于40℃~100℃搅拌反应,薄层色谱检测反应完毕,得到反应液;
2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈、Pd(OAc)2、配位体、K3PO4、3-叔丁氧羰基-氨基哌啶的摩尔比为1:(0.01~0.1):(0.015~0.15):(1~10):(1~5);2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈与有机溶剂的质量体积比为1:(5~12)(m:v);
b、将步骤a的反应液冷却,过滤,得到滤液;滤液加入水,用卤代烃或酯萃取,得到有机相;对有机相进行干燥、蒸干,得到(R)-叔丁基-(1-(3-(2-氰基-5-氟苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯;
c、取步骤b的化合物(R)-叔丁基-(1-(3-(2-氰基-5-氟苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯,与乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液,于20℃~30℃搅拌反应5h~16h后,析出固体,过滤,洗涤,得到固体;
所述HCl的乙酸乙酯溶液中,HCl的含量为1~4mol/L;
所述化合物(R)-叔丁基-(1-(3-(2-氰基-5-氟苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯、乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液的质量体积比为1:(5~8):(5~8)(m:v:v);
d、取步骤c的固体,加水溶解,调节pH为8~9,用卤代烃或酯萃取,得到有机相;对有机相进行干燥、蒸干,得到化合物(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈,即为曲格列汀。
优选的,步骤a中,所述配位体为(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、三叔丁基膦,2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯中的任意一种或多种;
所述有机溶剂选自二甲基亚砜、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚中的任意一种或多种。
优选的,步骤a中,所述2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈、Pd(OAc)2、配位体、K3PO4、3-叔丁氧羰基-氨基哌啶的摩尔比为1:0.01:0.015:3:(1.2~1.5);2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈与有机溶剂的质量体积比为1:(6~11)(m:v)。
优选的,步骤a中,所述化合物2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈按照以下步骤制备:
i、6-氯-3甲基尿嘧啶、碳酸钾、2-氰基-5-氟溴苄在有机溶剂中,于50℃~60℃反应3h~8h后,得到反应液;
所述6-氯-3甲基尿嘧啶、碳酸钾、2-氰基-5-氟溴苄的摩尔比为1:(2~5):(1.2~1.5);所述6-氯-3甲基尿嘧啶、有机溶剂的质量体积比为1:(5~20)(m:v);
ii、将步骤i的反应液冷却,加水析出固体,过滤,洗涤,干燥,得到化合物2-((6-
氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈。
优选的,步骤i中,所述有机溶剂选自二甲基亚砜、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚中的任意一种或多种;
所述6-氯-3甲基尿嘧啶、碳酸钾、2-氰基-5-氟溴苄的摩尔比为1:3:(1.2~1.3);所述6-氯-3甲基尿嘧啶、有机溶剂的质量体积比为1:(5~15)(m:v)。
优选的,步骤b中,所述卤代烃或酯选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的任意一种或多种。
优选的,步骤c中,所述反应时间为8h;
所述化合物(R)-叔丁基-(1-(3-(2-氰基-5-氟苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯、乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液的质量体积比为1:(5~6):(5~6)(m:v:v)。
优选的,步骤d中,所述调节pH的试剂选自碳酸钠、碳酸钾、氨、氢氧化钠中的任意一种或多种;所述卤代烃或酯选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的任意一种或多种。
本发明还提供了一种曲格列汀琥珀酸盐的制备方法。
本发明提供的一种曲格列汀琥珀酸盐的制备方法,它包括以下步骤:
①、按照上述方法制备曲格列汀;
②、将步骤①的曲格列汀溶于四氢呋喃/异丙醇的混合溶剂中,升温至30℃~70℃,得到曲格列汀的溶液;
所述混合溶剂中,四氢呋喃与异丙醇的体积比为3:1;
所述曲格列汀、混合溶剂的质量体积比为1:(5~15)(m:v);
③、将丁二酸溶于四氢呋喃/异丙醇的混合溶剂中,得到丁二酸的溶液;
所述混合溶剂中,四氢呋喃与异丙醇的体积比为3:1;
所述丁二酸、混合溶剂的质量体积比为1:(5~15)(m:v);
④、将步骤②曲格列汀的溶液与步骤③丁二酸的溶液的混匀,冷却,过滤,洗涤,干燥,得到曲格列汀琥珀酸盐;
所述溶液中,曲格列汀与丁二酸的摩尔比为1:1.0~1.3。
优选的,
步骤②中,所述曲格列汀、混合溶剂的质量体积比为1:(8~10)(m:v);
步骤③中,所述丁二酸、混合溶剂的质量体积比为1:(10~15)(m:v);
步骤④中,曲格列汀与丁二酸的摩尔比为1:1.0~1.3。
本发明中,“m:v”对应“g:ml”或其等比例放大或缩小;“m:v:v”对应“g:ml:ml”或其等比例放大或缩小。
本发明方法,具有以下有益效果:
(1)本发明采用3-叔丁氧羰基-氨基哌啶为原料,3-叔丁氧羰基-氨基哌啶只与化合物2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈中嘧啶环上的氯原子发生反应,不与氟原子反应,减少了副反应以及杂质化合物的生成;
(2)本发明曲格列汀的分离纯化方法简便,具有生产周期短、收率高、纯度高、成本低等优点,非常适合工业化生产。
本发明曲格列汀及其盐的制备方法,减少了副反应以及杂质化合物的生成;曲格列汀的分离纯化方法简便,具有生产周期短、收率高、纯度高、成本低等优点;本发明曲格列汀的收率可高达95%以上,非常适合工业化生产,具有很好的应用前景。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1曲格列汀琥珀酸盐的1H NMR谱图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品,通过购买市售产品获得。
本发明中,缩写或英文代表的中文名称如下所述:
DMSO:二甲基亚砜;Boc:叔丁氧羰基;BINAP:(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘;DPPF:1,1'-双(二苯基膦)二茂铁;P(t-Bu)3:三叔丁基膦;X-PHOS:2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯;S-PHOS:2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯;EA:乙酸乙酯;THF:四氢呋喃;i-PrOH:异丙醇;TLC:薄层色谱。
本发明的合成路线为:
实施例1
6-氯-3甲基尿嘧啶(1.5g),碳酸钾(3.88g),2-氰基-5-氟溴苄(2.6g)溶于20mLDMSO中,上述混合物加热至50~60℃反应5h,降温至10℃,向反应液中加水20mL,有淡黄色固体析出,过滤,固体用异丙醇洗涤,真空干燥,得到产品(化合物3)1.6g;
氮气保护下,化合物3(1g,3.41mmol)溶于10mL DMSO中,搅拌至澄清,向溶液中加入(Pd(OAc)2(7.7mg,0.034mmol),BINAP(32mg,0.051mmol),K3PO4(2.17g,10.23mmol),上述混合物升温至80℃,将3-Boc-氨基哌啶(化合物7,0.82g,4.1mmol)溶于1mL DMSO并加入上述反应混合物中,80℃搅拌5h,TLC检测化合物3消失;降温至室温,将反应液过滤,滤液倒入水中,用二氯甲烷萃取,有机相干燥,蒸干,得到化合物6粗品(1.8g),直接用于下一步反应;
化合物6(1.8g)溶于乙酸乙酯(9mL)中,加入等体积的HCl/乙酸乙酯溶液(9mL,HCl的乙酸乙酯溶液中,HCl的含量为4mol/L),室温搅拌8h,有类白色固体析出,过滤,用乙酸乙酯洗涤固体;固体加水(5mL)溶解,用K2CO3调节pH为8~9,用二氯甲烷萃取,干燥,蒸干溶剂,得到化合物4(1.13g,收率:93.8%,纯度:99.06%);
化合物4(1g)溶于THF/i-PrOH(3:1)混合溶剂(10ml)中,升温至60℃,得到化合物4的溶液;丁二酸(0.363g)溶于THF/i-PrOH(3:1)混合溶剂(5ml)中,得到丁二酸的溶液;将丁二酸的溶液滴加入上述化合物4的溶液中,搅拌下降温至室温,过滤,用THF洗涤固体,真空干燥,得到化合物1(1.2g,纯度:99.93%)。
化合物1(曲格列汀琥珀酸盐)的1H-NMR数据:
1H-NMR(DMSO)δ7.97~7.94(m,1H),7.37~7.33(m,1H),7.19~7.16(m,1H),5.39(s,1H),5.23~5.09(ABq,2H),3.25~3.08(m,5H),2.90~2.70(m,3H),2.29(s,4H),1.88~1.76(m,2H),1.51~1.48(m,2H)。
化合物1(曲格列汀琥珀酸盐)的Ms数据:
负离子模式HRESI-,测试条件:电离方式:ESI-;扫描范围:100~2000Da;分辨率:15000(2GHz);
曲格列汀琥珀酸盐负离子分子量计算值为474.1789,低分辨质谱(电离方式:ESI-)证明其组成为C22H25N5O6F,这与琥珀酸曲格列汀负离子的分子结构相符。
实施例2
6-氯-3甲基尿嘧啶(30g),碳酸钾(77.6g),2-氰基-5-氟溴苄(52g)溶于200mLDMSO中,上述混合物加热至50~60℃反应5h,降温至10℃,向反应液中加水200mL,有淡黄色固体析出。过滤,固体用异丙醇洗涤,真空干燥,得到产品(化合物3)33g;
氮气保护下,化合物3(10g,34.1mmol)溶于50mL DMSO中,搅拌至澄清,向溶液中加入Pd(OAc)(77mg,0.34mmol),BINAP(320mg,0.51mmol),K3PO4(21.7g,102.3mmo),上述混合物升温至80℃,将3-Boc-氨基哌啶(化合物7,8.2g,40.9mmol)溶于DMSO(10ml)并加入上述反应混合物中,80℃搅拌5h,TLC检测化合物3消失;降温至室温,将反应液过滤,滤液倒入水中,用二氯甲烷萃取,有机相干燥,蒸干,得到化合物6粗品(18.92g),直接用于下一步反应;
化合物6(18.92g)溶于乙酸乙酯(100mL)中,加入等体积的HCl/乙酸乙酯溶液(100ml,HCl的乙酸乙酯溶液中,HCl的含量为2mol/L),室温搅拌8h,有类白色固体析出,过滤,用乙酸乙酯洗涤固体;固体加水(50ml)溶解,用K2CO3调节pH为8~9,用二氯甲烷萃取,干燥,蒸干溶剂,得到化合物4(11.65g,收率:95.5%,纯度:99.70%,);
化合物4(10g)溶于THF/i-PrOH(3:1)混合溶剂(80ml)中,升温至60℃,得到化合物4的溶液;丁二酸(3.63g)溶于THF/i-PrOH(3:1)混合溶剂(50mL)中,得到丁二酸的溶液;将丁二酸的溶液滴加入上述化合物4的溶液中,搅拌下降温至室温,过滤,用THF洗涤固体,真空干燥,得到化合物1(10g,纯度:99.95%)。
实施例3
6-氯-3甲基尿嘧啶(3g,18.8mmol),碳酸钾(12.9g,94mmol),2-氰基-5-氟溴苄(6g,28.1mmol)溶于60mL DMSO中,上述混合物加热至50~60℃反应5h,降温至10℃,向反应液中加水60mL,有淡黄色固体析出。过滤,固体用异丙醇洗涤,真空干燥,得到产品(化合物3)2.8g;
氮气保护下,化合物3(2g,6.8mmol)溶于20mL DMSO中,搅拌至澄清,向溶液中加入Pd(OAc)(153mg,0.68mmol),BINAP(622mg,1mmol),K3PO4(4.3g,20.4mmol),上述混合物升温至80℃,将(R)-3-Boc-氨基哌啶(化合物7,2g,10.2mmol)溶于DMSO(50ml)并加入上述反应混合物中,80℃搅拌5h,TLC检测化合物3消失;降温至室温,将反应液过滤,滤液倒入水中,用二氯甲烷萃取,有机相干燥,蒸干,得到化合物6粗品(3.8g),直接用于下一步反应;
化合物6(3.8g)溶于乙酸乙酯(30mL)中,加入等体积的HCl/乙酸乙酯溶液(30ml,HCl的乙酸乙酯溶液中,HCl的含量为3mol/L),室温搅拌8h,有类白色固体析出,过滤,用乙酸乙酯洗涤固体;固体加水(20ml)溶解,用K2CO3调节pH为8~9,用二氯甲烷萃取,干燥,蒸干溶剂,得到化合物4(2.2g,收率:91.2%,纯度:98.91%,)。
实施例4
氮气保护下,化合物3(2.93g,10mmol)溶于30mL DMSO中,搅拌至澄清,向溶液中加入(Pd(OAc)2(22.5mg,0.1mmol),BINAP(93.4mg,0.15mmol;名称为:(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘),K3PO4(6.37g,30mmol),上述混合物升温至80℃,将3-Boc-氨基哌啶(化合物7,3g,15mmol)溶于5mL DMSO并加入上述反应混合物中,80℃搅拌8h,TLC检测化合物3消失;降温至室温,将反应液过滤,滤液倒入水中,用二氯甲烷萃取,有机相干燥,蒸干,得到化合物6粗品,直接用于下一步反应;
化合物6溶于乙酸乙酯(30mL)中,加入等体积的HCl/乙酸乙酯溶液(30mL,HCl的乙酸乙酯溶液中,HCl的含量为4mol/L),室温搅拌8h,有类白色固体析出,过滤,用乙酸乙酯洗涤固体;固体加水(20mL)溶解,用K2CO3调节pH为8~9,用二氯甲烷萃取,干燥,蒸干溶剂,得到化合物4(收率:94.2%)。
实施例5
氮气保护下,化合物3(2.93g,10mmol)溶于30mL DMSO中,搅拌至澄清,向溶液中加入(Pd(OAc)2(22.5mg,0.1mmol),DPPF(0.15mmol;名称为:1,1'-双(二苯基膦)二茂铁),K3PO4(6.37g,30mmol),上述混合物升温至80℃,将3-Boc-氨基哌啶(化合物7,3g,15mmol)溶于5mL DMSO并加入上述反应混合物中,80℃搅拌8h,TLC检测化合物3消失;降温至室温,将反应液过滤,滤液倒入水中,用二氯甲烷萃取,有机相干燥,蒸干,得到化合物6粗品,直接用于下一步反应;
化合物6溶于乙酸乙酯(30mL)中,加入等体积的HCl/乙酸乙酯溶液(30mL,HCl的乙酸乙酯溶液中,HCl的含量为4mol/L),室温搅拌8h,有类白色固体析出,过滤,用乙酸乙酯洗涤固体;固体加水(20mL)溶解,用K2CO3调节pH为8~9,用二氯甲烷萃取,干燥,蒸干溶剂,得到化合物4(收率:83.2%)。
实施例6
氮气保护下,化合物3(2.93g,10mmol)溶于30mL DMSO中,搅拌至澄清,向溶液中加入(Pd(OAc)2(22.5mg,0.1mmol),P(t-Bu)3(0.15mmol;名称为:三叔丁基膦),K3PO4(6.37g,30mmol),上述混合物升温至80℃,将3-Boc-氨基哌啶(化合物7,3g,15mmol)溶于5mL DMSO并加入上述反应混合物中,80℃搅拌8h,TLC检测化合物3消失;降温至室温,将反应液过滤,滤液倒入水中,用二氯甲烷萃取,有机相干燥,蒸干,得到化合物6粗品,直接用于下一步反应;
化合物6溶于乙酸乙酯(30mL)中,加入等体积的HCl/乙酸乙酯溶液(30mL,HCl的乙酸乙酯溶液中,HCl的含量为4mol/L),室温搅拌8h,有类白色固体析出,过滤,用乙酸乙酯洗涤固体;固体加水(20mL)溶解,用K2CO3调节pH为8~9,用二氯甲烷萃取,干燥,蒸干溶剂,得到化合物4(收率:90.2%)。
实施例7
氮气保护下,化合物3(2.93g,10mmol)溶于30mL DMSO中,搅拌至澄清,向溶液中加入(Pd(OAc)2(22.5mg,0.1mmol),X-PHOS(0.15mmol;名称为:2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯),K3PO4(6.37g,30mmol),上述混合物升温至80℃,将3-Boc-氨基哌啶(化合物7,3g,15mmol)溶于5mL DMSO并加入上述反应混合物中,80℃搅拌8h,TLC检测化合物3消失;降温至室温,将反应液过滤,滤液倒入水中,用二氯甲烷萃取,有机相干燥,蒸干,得到化合物6粗品,直接用于下一步反应;
化合物6溶于乙酸乙酯(30mL)中,加入等体积的HCl/乙酸乙酯溶液(30mL,HCl的乙酸乙酯溶液中,HCl的含量为4mol/L),室温搅拌8h,有类白色固体析出,过滤,用乙酸乙酯洗涤固体;固体加水(20mL)溶解,用K2CO3调节pH为8~9,用二氯甲烷萃取,干燥,蒸干溶剂,得到化合物4(收率:82.3%)。
实施例8
氮气保护下,化合物3(2.93g,10mmol)溶于30mL DMSO中,搅拌至澄清,向溶液中加入(Pd(OAc)2(22.5mg,0.1mmol),S-PHOS(0.15mmol;名称为:2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯),K3PO4(6.37g,30mmol),上述混合物升温至80℃,将3-Boc-氨基哌啶(化合物7,3g,15mmol)溶于5mL DMSO并加入上述反应混合物中,80℃搅拌8h,TLC检测化合物3消失;降温至室温,将反应液过滤,滤液倒入水中,用二氯甲烷萃取,有机相干燥,蒸干,得到化合物6粗品,直接用于下一步反应;
化合物6溶于乙酸乙酯(30mL)中,加入等体积的HCl/乙酸乙酯溶液(30mL,HCl的乙酸乙酯溶液中,HCl的含量为4mol/L),室温搅拌8h,有类白色固体析出,过滤,用乙酸乙酯洗涤固体;固体加水(20mL)溶解,用K2CO3调节pH为8~9,用二氯甲烷萃取,干燥,蒸干溶剂,得到化合物4(收率:77.9%)。
为了说明本发明的有益效果,本发明提供以下试验例作为对比:
试验例1
三颈瓶中依次加入化合物3(29.3g,0.1mol),碳酸钾(60g,0.435mol),(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(18.92g,0.11mol),异丙醇(300mL),升温至80℃反应8小时后,反应液降至20~30℃,过滤,用异丙醇(50mL×2)洗涤固体,滤液减压蒸干异丙醇,向残余物中加入二氯甲烷(150mL),水(100mL);分出有机相,水相再用二氯甲烷萃取(50mL*2),合并有机相,减压蒸干溶剂,得到粗品,其中主要杂质为:杂质化合物5,其含量为7%;粗品用柱层析纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇=100:1~5:1),得到化合物4(22.5g,收率63.2%,纯度98.8%)。
由试验结果可知,对比试验例1由于副反应而产生的杂质多,粗品的后处理复杂、繁琐,需要采用柱层析或高效液相色谱(HPLC)对曲格列汀进行分离纯化,生产周期长,制备成本高;同时,对比试验例1曲格列汀的收率(63.2%)远低于本发明,其曲格列汀的纯度也不及本发明。
综上所述,本发明曲格列汀及其盐的制备方法,减少了副反应以及杂质化合物的生成;曲格列汀的分离纯化方法简便,具有生产周期短、收率高、纯度高、成本低等优点;本发明曲格列汀的收率可高达95%以上,非常适合工业化生产,具有很好的应用前景。
Claims (4)
1.一种曲格列汀琥珀酸盐的制备方法,其特征在于:其合成路线包括以下步骤:
①、制备曲格列汀;
②、将步骤①制备的曲格列汀溶于四氢呋喃/异丙醇的混合溶剂中,升温至30℃~70℃,得到曲格列汀的溶液;
所述混合溶剂中,四氢呋喃与异丙醇的体积比为3:1;
所述曲格列汀、混合溶剂的质量体积比g:ml为1:(5~15);
③、将丁二酸溶于四氢呋喃/异丙醇的混合溶剂中,得到丁二酸的溶液;
所述混合溶剂中,四氢呋喃与异丙醇的体积比为3:1;
所述丁二酸、混合溶剂的质量体积比g:ml为1:(5~15);
④、将步骤②制备的曲格列汀溶液与步骤③制备的丁二酸溶液混匀,冷却,过滤,洗涤,干燥,得到曲格列汀琥珀酸盐;
所述步骤①制备曲格列汀具体包括如下步骤:
a、氮气保护下,2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈、Pd(OAc)2、配位体、K3PO4、3-叔丁氧羰基-氨基哌啶在有机溶剂中,于40℃~100℃搅拌反应,薄层色谱检测反应完毕,得到反应液;
2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈、Pd(OAc)2、配位体、K3PO4、3-叔丁氧羰基-氨基哌啶的摩尔比为1:0.01:0.015:3:(1.2~1.5);2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈与有机溶剂的质量体积比g:ml为1:(6~11);
b、将步骤a的反应液冷却,过滤,得到滤液;滤液加入水,用卤代烃或酯萃取,得到有机相;对有机相进行干燥、蒸干,得到(R)-叔丁基-(1-(3-(2-氰基-5-氟苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯;
c、取步骤b的化合物(R)-叔丁基-(1-(3-(2-氰基-5-氟苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯,与乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液,于20℃~30℃搅拌反应8h后,析出固体,过滤,洗涤,得到固体;
所述HCl的乙酸乙酯溶液中,HCl的含量为1~4mol/L;
所述化合物(R)-叔丁基-(1-(3-(2-氰基-5-氟苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯、乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液的质量体积比g:ml:ml为1:(5~6):(5~6);
d、取步骤c的固体,加水溶解,调节pH为8~9,用卤代烃或酯萃取,得到有机相;对有机相进行干燥、蒸干,得到化合物(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈,即为曲格列汀;
步骤a中,所述配位体为(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘;
所述有机溶剂选自二甲基亚砜、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚中的任意一种或多种;
步骤a中,所述化合物2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈按照以下步骤制备:
i、6-氯-3甲基尿嘧啶、碳酸钾、2-氰基-5-氟溴苄在有机溶剂中,于50℃~60℃反应3h~8h后,得到反应液;
所述6-氯-3甲基尿嘧啶、碳酸钾、2-氰基-5-氟溴苄的摩尔比为1:(2~5):(1.2~1.5);所述6-氯-3甲基尿嘧啶、有机溶剂的质量体积比g:ml为1:(5~20);
ii、将步骤i的反应液冷却,加水析出固体,过滤,洗涤,干燥,得到化合物2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈;
步骤i中,所述有机溶剂选自二甲基亚砜、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚中的任意一种或多种;
所述6-氯-3甲基尿嘧啶、碳酸钾、2-氰基-5-氟溴苄的摩尔比为1:3:(1.2~1.3);所述6-氯-3甲基尿嘧啶、有机溶剂的质量体积比g:ml为1:(5~15);
所述步骤④中,曲格列汀与丁二酸的摩尔比为1:1.0~1.3。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤b中,所述卤代烃或酯选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的任意一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤d中,所述调节pH的试剂选自碳酸钠、碳酸钾、氨、氢氧化钠中的任意一种或多种;所述卤代烃或酯选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的任意一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤②中,所述曲格列汀、混合溶剂的质量体积比g:ml为1:(8~10);
步骤③中,所述丁二酸、混合溶剂的质量体积比g:ml为1:(10~15);
步骤④中,曲格列汀与丁二酸的摩尔比为1:1.0~1.3。
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