CN111943853B - 一种培唑帕尼杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种培唑帕尼杂质式(I)化合物的制备方法，还涉及由此获得的中间体化合物以及中间体化合物的制备方法。采用本发明的制备方法，式(I)化合物可以成功合成，且具有可观的收率及高的纯度，可以满足杂质对照品的需求。

Description

一种培唑帕尼杂质的制备方法
1、技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种培唑帕尼杂质的制备方法，还涉及由此获得的中间体化合物以及中间体化合物的制备方法。
2、背景技术
盐酸培唑帕尼(Pazopanib Hydrochloride)，化学名：5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酸胺单盐酸盐，是由美国葛兰素史克(GSK)公司开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2009年10月19日，盐酸培唑帕尼首先以片剂在美国获得批准(11月5日上市)，商品名：Votrient，用于治疗肾细胞癌(RCC)。在我国，诺华的培唑帕尼片于2017年2月21日获批上市。
药物的杂质是影响药品质量的主要因素之一，合理控制成品中的杂质含量，对于提升药品质量，保证患者用药安全显得尤为重要。文献J.Pharm.Biomed.Anal.52(2010)493详细研究了在盐酸帕唑帕尼制备工艺中产生的杂质情况。据该文献报道，在API中检出了如式I所示结构的杂质，并发现该杂质是由原料中的杂质III与工艺中间体II反应生成的。
Figure BDA0002058180480000011
涂国庆.抗肿瘤药物帕唑帕尼有关物质的合成研究.重庆医科大学药学院硕士学位论文.2017.曾试图合成式I化合物，然而没有制备成功。其拟采用以对氯甲苯为原料，经傅克反应、氨基化、还原、磺酰化、还原、去保护、偶联等7步反应得到目标化合物杂质化合物，整个合成路线如下所示。
Figure BDA0002058180480000021
综上，现有技术中，目前还未见有关成功制备式I化合物的相关制备方法的报道。而为了控制工艺中的杂质情况，获得式I所示杂质对照品，对开发和验证分析方法，确证样品中的杂质归属，保证药品质量至关重要，因此，亟待需要开发培唑帕尼杂质即式I化合物的制备方法。
3、发明内容
本发明的目的是解决现有技术中存在的问题，提供一种培唑帕尼杂质式I化合物的制备方法以及由此获得的中间体化合物以及中间体化合物的制备方法。
具体的说，本发明提供了一种制备式(X)化合物的方法，包括以下步骤：在足以产生式(X)化合物的反应条件下，将式(XII)化合物与式(XI)化合物进行接触，制备式(X)化合物。
Figure BDA0002058180480000031
其中，所述产生式(X)化合物的反应条件是式(XII)化合物与式(XI)化合物在浓硫酸作用下反应。所述的式(XI)化合物与式(XII)化合物的摩尔比为4～10:1，优选6:1。所述的浓硫酸与式(XII)化合物的体积质量比为5～15:1，优选10:1。所述反应温度为100-150℃，优选120℃。
本发明提供了一种制备式(IX)化合物的方法，包括以下步骤：在足以产生式(IX)化合物的反应条件下，将式(X)化合物转化成式(IX)化合物。
Figure BDA0002058180480000032
其中，本发明所述的足以产生式(IX)化合物的反应条件是式(X)化合物在碱的作用下，在有机溶剂中与三氟甲磺酰化试剂反应。所述的三氟甲磺酰化试剂选自三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯或N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺，优选三氟甲磺酸酐。所述的三氟甲磺酰化试剂与式(X)化合物的摩尔比为3～10:1，优选3.5:1。所使用的碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、哌啶、四氢吡咯，N-甲基吗啉，吗啉中的一种或几种，优选吡啶。所述的碱与式(X)化合物的摩尔比为2～10:1，优选5:1。所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、二甲亚砜中的一种或几种，优选二氯甲烷。所述的有机溶剂与式(X)化合物的体积质量比为5～20:1，优选10:1。
本发明提供了一种制备式(VIII)化合物的方法，包括以下步骤：在足以产生式(VIII)化合物的反应条件下，将式(IX)化合物转化成式(VIII)化合物。
Figure BDA0002058180480000041
其中本发明所述的足以产生式(VIII)化合物的反应条件是式(IX)化合物与甲基化试剂在碱的作用下进行催化偶联反应。所述甲基化试剂选自甲基硼酸、甲基氟硼酸钾、二甲基锌、四甲基锡或甲基格式试剂，优选甲基硼酸。所述的甲基化试剂与式(IX)化合物的摩尔比为3～10:1，优选6：1。所述催化剂选自PdCl2(dppf)、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3，优选PdCl2(dppf)。所述催化剂的使用量为式(IX)化合物的5％～50％，优选20％。所使用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、醋酸钾或醋酸钠，优选碳酸钾。所述的使用的碱与式(IX)化合物的摩尔比为3～10:1，优选6：1。
本发明提供了一种制备式(VII)化合物的方法，包括以下步骤：在足以产生式(VII)化合物的反应条件下，将式(VIII)化合物转化成式(VII)化合物。
Figure BDA0002058180480000042
其中，本发明所述的产生式(VII)化合物的反应条件是式(VIII)化合物进行还原反应。所述还原体系选自选自Pd/C/H2、PtO2/H2、Pd/C/HCOONH4、Fe/醋酸或Zn/醋酸，优选Pd/C/H2。所述的Pd/C使用量为式(VIII)化合物的5％-50％，优选20％。
本发明提供了一种制备式(VI)化合物的方法，包括以下步骤：在足以产生式(VI)化合物的反应条件下，将式(VII)化合物转化成式(VI)化合物。
Figure BDA0002058180480000051
其中，本发明所述的产生式(VI)化合物的反应条件是式(VII)化合物与乙酸酐在碱的作用下，在有机溶剂中进行反应。所述的乙酸酐使用量为1～2当量，优选1.7当量。所述的碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、哌啶、四氢吡咯、N-甲基吗啉、吗啉中的一种或几种，优选三乙胺。所述的碱与式(VII)化合物的摩尔比为2～10:1，优选3:1。所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、二甲亚砜中的一种或几种，优选四氢呋喃。所述的有机溶剂与式(VII)化合物的体积质量比为5～20:1，优选10:1。反应温度为-10～0℃。
本发明提供了一种制备式(IV)化合物的方法，包括以下步骤：在足以产生式(IV)化合物的反应条件下，将式(VI)化合物与式(V)化合物接触制备式(IV)化合物。
Figure BDA0002058180480000052
其中，本发明所述的产生式(IV)化合物的反应条件是式(VI)化合物与式(V)化合物在碱的作用下，在有机溶剂中进行反应。所述的式(V)化合物与式(VI)化合物的摩尔比为1～3:1，优选1.3:1。所述的碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、哌啶、四氢吡咯、N-甲基吗啉、吗啉中的一种或几种，优选三乙胺。所述的碱与式(VI)化合物的摩尔比为1～5：1，优选2.0:1。所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、二甲亚砜中的一种或几种，优选二氯甲烷。所述的有机溶剂与式(VI)化合物的体积质量比为5～20:1，优选15:1.。
本发明提供了一种制备式(III)化合物的方法，包括以下步骤：在足以产生式(III)化合物的反应条件下，将式(IV)化合物转化成式(III)化合物。
Figure BDA0002058180480000061
其中，本发明所述的产生式(III)化合物的反应条件是式(IV)化合物在酸性体系中进行脱保护反应。所述的酸选自盐酸、氢溴酸中的一种或几种，优选盐酸。所述的酸与式(IV)化合物的摩尔比为2～10:1，优选5:1。
本发明还提供了一种式(III)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在足以产生式(X)化合物的反应条件下，将式(XII)化合物与式(XI)的化合物进行接触，制备式(X)化合物；
Figure BDA0002058180480000062
(2)在足以产生式(IX)化合物的反应条件下，将式(X)化合物转化成式(IX)化合物；
Figure BDA0002058180480000063
(3)在足以产生式(VIII)化合物的反应条件下，将式(IX)化合物转化成式(VIII)化合物；
Figure BDA0002058180480000071
(4)在足以产生式(VII)化合物的反应条件下，将式(VIII)化合物转化成式(VII)化合物；
Figure BDA0002058180480000072
(5)在足以产生式(VI)化合物的反应条件下，将式(VII)化合物转化成式(VI)化合物；
Figure BDA0002058180480000073
(6)在足以产生式(IV)化合物的反应条件下，将式(VI)化合物与式(V)化合物接触制备式(IV)化合物；
Figure BDA0002058180480000081
(7)在足以产生式(III)化合物的反应条件下，将式(IV)化合物转化成式(III)化合物。
Figure BDA0002058180480000082
其中，步骤(1)中所述的产生式(X)化合物的反应条件、步骤(2)中所述的产生式(IX)化合物的反应条件、步骤(3)中所述的产生式(VIII)化合物的反应条件、步骤(4)中所述的产生式(VII)化合物的反应条件、步骤(5)中所述的产生式(VI)化合物的反应条件、步骤(6)中所述的产生式(IV)化合物的反应条件、步骤(7)中所述的产生式(III)化合物的反应条件如上文所定义。
本发明还提供了一种式(I)化合物的制备方法：
Figure BDA0002058180480000091
其制备方法包括如下步骤：
(1)在足以产生式(X)化合物的反应条件下，将式(XII)化合物与式(XI)的化合物进行接触，制备式(X)化合物；
Figure BDA0002058180480000092
(2)在足以产生式(IX)化合物的反应条件下，将式(X)化合物转化成式(IX)化合物；
Figure BDA0002058180480000093
(3)在足以产生式(VIII)化合物的反应条件下，将式(IX)化合物转化成式(VIII)化合物；
Figure BDA0002058180480000101
(4)在足以产生式(VII)化合物的反应条件下，将式(VIII)化合物转化成式(VII)化合物；
Figure BDA0002058180480000102
(5)在足以产生式(VI)化合物的反应条件下，将式(VII)化合物转化成式(VI)化合物；
Figure BDA0002058180480000103
(6)在足以产生式(IV)化合物的反应条件下，将式(VI)化合物与式(V)化合物接触制备式(IV)化合物；
Figure BDA0002058180480000111
(7)在足以产生式(III)化合物的反应条件下，将式(IV)化合物转化成式(III)化合物；
Figure BDA0002058180480000112
(8)在足以产生式(I)化合物的反应条件下，将式(III)化合物与式(II)化合物接触制备式(I)化合物。
Figure BDA0002058180480000113
其中，步骤(1)中所述的产生式(X)化合物的反应条件、步骤(2)中所述的产生式(IX)化合物的反应条件、步骤(3)中所述的产生式(VIII)化合物的反应条件、步骤(4)中所述的产生式(VII)化合物的反应条件、步骤(5)中所述的产生式(VI)化合物的反应条件、步骤(6)中所述的产生式(IV)化合物的反应条件、步骤(7)中所述的产生式(III)化合物的反应条件如上文所定义。
步骤(8)中式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为3～20:1，优选10:1。反应中用到的有机溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、二甲亚砜、异丙醇、乙醇中的一种或几种，优选异丙醇。所用的有机溶剂与式(III)化合物的体积质量比为10～100:1，优选50:1。反应温度为60～100℃，优选80℃。
本发明还提供了一种通式(XIII)所示的化合物：
Figure BDA0002058180480000121
其中，
R1、R2、R3、R4、R5相同或不同，分别独立地选自羟基、硝基、C1-C6烷基、-NR6R6’、-NR7C(O)R7’、-S(O)2R8、-COOR9；
R6、R6’、R7、R7’相同或不同，分别独立地选自氢原子、C1-C6烷基；
R8为被卤素原子取代的C1-C6烷基；
R9为氢原子、C1-C6烷基；
且，当R2、R3为甲基时，R1、R4、R5不同时为硝基。
本发明所述的C1-C6烷基指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。优选甲基。
本发明所述的卤素原子为氟、氯、溴、碘。优选氟原子或氯原子。
本发明进一步要求保护式(X)化合物：
Figure BDA0002058180480000131
本发明进一步要求保护式(IX)化合物：
Figure BDA0002058180480000132
本发明进一步要求保护式(VII)化合物：
Figure BDA0002058180480000133
本发明进一步要求保护一种式(VI)化合物：
Figure BDA0002058180480000134
本发明进一步要求保护通式(XIII)化合物在制备式(I)化合物对照品中的应用。
本发明进一步要求保护式(X)化合物在制备式(I)化合物对照品中的应用。
本发明进一步要求保护式(IX)化合物在制备式(I)化合物对照品中的应用。
本发明进一步要求保护式(VII)化合物在制备式(I)化合物对照品中的应用。
本发明进一步要求保护式(VI)化合物在制备式(I)化合物对照品中的应用。
由于采用以上技术方案，本发明相对于现有技术的有益效果为：
(1)提供了一种新的式(I)化合物的制备方法；
(2)采用本发明的制备方法，式(I)化合物可以成功合成，且具有可观的收率及高的纯度，纯度>96％，可以满足杂质对照品的需求。
4、具体实施方式
下面详细描述本发明的具体实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例1 2,2'-((4-硝基苯基)亚甲基)双(4-硝基苯酚)的制备
Figure BDA0002058180480000141
将15.0g对硝基苯甲醛、82.8g对硝基苯酚于三口瓶中升温100℃熔融，缓慢滴加15.0ml浓硫酸，滴毕升至120℃反应1h，TLC检测反应完毕(二氯：甲醇＝10:1)。向体系加水，乙酸乙酯搅拌分散，浓缩除去乙酸乙酯，抽滤，滤饼溶于10ml 1N氢氧化钠水溶液中，用盐酸调至pH2-3析出固体，抽滤，干燥得2,2'-((4-硝基苯基)亚甲基)双(4-硝基苯酚)27g，收率66％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.39(brs,2H),8.20(d,J＝8.8Hz,2H),8.12(dd,J＝8.8,2.8Hz,2H),7.56(d,J＝2.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.09(s,1H)。MS(API)m/z 412.1[M+H]+。
实施例2 2,2'-((4-硝基苯基)亚甲基)双(4-硝基苯酚甲磺酸酯)的制备
Figure BDA0002058180480000142
将25.0g 2,2'-((4-硝基苯基)亚甲基)双(4-硝基苯酚)、25.0ml吡啶、250.0mlDCM加入反应瓶中，降至0℃，滴加60.0g三氟甲磺酸酐，滴毕室温搅拌过夜。反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)加水淬灭，DCM萃取，稀盐酸洗涤干燥浓缩柱纯化得37.5g 2,2'-((4-硝基苯基)亚甲基)双(4-硝基苯酚甲磺酸酯)，收率93％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.45(dd,J＝8.8,2.4Hz,2H),8.30(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(d,J＝2.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),6.35(s,1H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ150.5,147.4,146.9,144.2,133.4,130.9,126.4,126.3,124.2,122.7,117.7(q,J＝318Hz,-CF3)。MS(API)m/z 698.0[M+Na]+。
实施例3 2,2'-((4-硝基苯基)亚甲基)双(4-硝基苯酚甲磺酸酯)的制备
Figure BDA0002058180480000151
将36.0g 2,2'-((4-硝基苯基)亚甲基)双(4-硝基苯酚甲磺酸酯)、19.2g甲基硼酸、44.0g碳酸钾、8.8g PdCl2dppf加至400ml二氧六环中，氮气保护，升温至回流反应6h，反应完毕后加200ml水、乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得12.0g 2,2'-((4-硝基苯基)亚甲基)双(4-硝基苯酚甲磺酸酯)，收率55％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.27(d,J＝8.4Hz,2H),8.13(dd,J＝8.0,2.0Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝2.0Hz,2H),6.23(s,1H),2.27(s,6H)。MS(API)m/z 430.1[M+Na]+。
实施例4 3,3'-((4-氨基苯基)亚甲基)双(4-甲基苯胺)的制备
Figure BDA0002058180480000152
将10g 2,2'-((4-硝基苯基)亚甲基)双(4-硝基苯酚甲磺酸酯)、1.2g钯碳、120ml甲醇加入反应瓶中，氢气置换三次，室温搅拌过夜，反应完毕，过滤浓缩，加少量甲醇打浆，抽滤干燥得5.2g 2,2'-((4-硝基苯基)亚甲基)双(1-甲基-4-硝基苯)，收率67％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.75(d,J＝8.0Hz,2H),6.68(d,J＝8.0Hz,2H),6.47(d,J＝8.0Hz,2H),6.29(dd,J＝8.0,2.0Hz,2H),6.03(d,J＝2.0Hz,2H),5.21(s,1H),4.88(brs,2H),4.67(brs,4H),1.93(s,6H)。MS(API)m/z 318.2[M+H]+。
实施例5 N,N'-(((4-氨基苯基)亚甲基)双(4-甲基-3,1-亚苯基))二乙酰氨的制 备
Figure BDA0002058180480000161
将4.5g 2,2'-((4-硝基苯基)亚甲基)双(1-甲基-4-硝基苯)、4.3g三乙胺、45mlTHF加入到反应瓶中，降温至-10℃，滴加乙酸酐THF溶液(2.5g乙酸酐溶解在20mlTHF中)保温0℃反应2.5h，反应完毕加水淬灭，DCM萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得2.0g N,N'-(((4-氨基苯基)亚甲基)双(4-甲基-3,1-亚苯基))二乙酰氨，收率36％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.74(s,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.70-6.67(m,4H),6.50(d,J＝8.0Hz,2H),5.39(s,1H),4.96(s,2H),2.03(s,6H),1.94(s,6H)。MS(API)m/z 402.2[M+H]+。
实施例6 N,N'-(((4-(5-乙酰氨基-2-甲基苯磺酰胺基)苯基)亚甲基)双(4-甲基- 3,1-苯亚基))二乙酰胺的制备
Figure BDA0002058180480000162
将1.8g N,N'-(((4-氨基苯基)亚甲基)双(4-甲基-3,1-亚苯基))二乙酰氨、1.44g式N-(4-甲基-3-甲基磺酰基苯)乙酰胺、0.9g三乙胺加至30ml DCM中室温反应，TLC监控反应完毕(二氯：甲醇＝10:1)，抽滤，滤饼用乙酸乙酯打浆得1.6g N,N'-(((4-(5-乙酰氨基-2-甲基苯磺酰胺基)苯基)亚甲基)双(4-甲基-3,1-苯亚基))二乙酰胺，收率62％。MS(API)m/z 613.2[M+H]+。
实施例7 5-氨基-N-(4-(二(5-氨基-2-甲基苯基)甲基)苯基)-2-甲基苯磺酰胺的 制备
Figure BDA0002058180480000171
将1.5g N,N'-(((4-(5-乙酰氨基-2-甲基苯磺酰胺基)苯基)亚甲基)双(4-甲基-3,1-苯亚基))二乙酰胺、35ml二氧六环加到反应瓶中，滴加1.3g浓盐酸，回流反应3h，反应完毕，冷至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝9，二氯:甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，旋干，柱层析纯化得0.75g 5-氨基-N-(4-(二(5-氨基-2-甲基苯基)甲基)苯基)-2-甲基苯磺酰胺，收率63％。纯度>97％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.05(s,1H),7.17(d,J＝1.6,1H),6.96-6.94(m,3H),6.85(d,J＝5.6Hz,2H),6.75(d,J＝5.6Hz,2H),6.63(dd,J＝5.4,1.6Hz,1H),6.30(dd,J＝5.4,1.6Hz,2H),5.94(d,J＝1.6Hz,1H),5.31(s,2H),5.30(s,1H),4.68(s,4H),2.35(s,3H),1.88(s,6H)。MS(API)m/z 487.2[M+H]+。
实施例8 N-(4-(二(5-((4-((2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基)嘧啶-2- 基)氨基)-2-甲基苯基)甲基)苯基)-5-((4-((2,3-二甲基2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基)嘧 啶-2-基)氨基)-2-甲基苯甲磺酰胺(式I化合物)的制备
Figure BDA0002058180480000172
将0.7g 5-氨基-N-(4-(二(5-氨基-2-甲基苯基)甲基)苯基)-2-甲基苯磺酰胺、5.9g N-(2-氯嘧啶-4-基)-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-氨基，35ml异丙醇加入反应瓶中，升温至回流，加入1ml盐酸，回流反应3h，TLC监控反应完毕(二氯:甲醇＝10:1)，加饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8，DCM萃取，柱层析纯化得0.93g N-(4-(二(5-((4-((2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)甲基)苯基)-5-((4-((2,3-二甲基2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯甲磺酰胺(式I化合物)，收率31％，纯度>96％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.26(s,1H),9.43(s,1H),9.09(s,2H),8.66(s,1H),7.78(d,J＝6.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.69-7.63(m,5H),7.46-7.38(m,3H),7.27(s,2H),7.19(s,2H),7.08-6.89(m,7H),6.81(d,J＝7.2Hz,1H),6.68(d,J＝8.4HZ,2H),5.72(d,J＝6.0Hz,1H),5.59(d,J＝6.0Hz,2H),5.51(s,1H),4.06(s,3H),4.05(s,6H),3.44(s,3H),3.17(s,6H),2.61(s,3H),2.60(s,6H),2.42(s,3H),1.98(s,6H)。MS(API)m/z621.3[M+2H]2+
以上所述，仅为本发明的优选实施例，并不用于限定本发明；但对于本领域的普通技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，可利用以上所揭示的技术内容而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变等，均仍属于本发明的技术方案的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种式(III)所示化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在足以产生式(X)化合物的反应条件下，将式(XII)化合物与式(XI)的化合物进行接触，制备式(X)化合物；
Figure FDA0003516833480000011
(2)在足以产生式(IX)化合物的反应条件下，将式(X)化合物转化成式(IX)化合物；
Figure FDA0003516833480000012
(3)在足以产生式(VIII)化合物的反应条件下，将式(IX)化合物转化成式(VIII)化合物；
Figure FDA0003516833480000013
(4)在足以产生式(VII)化合物的反应条件下，将式(VIII)化合物转化成式(VII)化合物；
Figure FDA0003516833480000021
(5)在足以产生式(VI)化合物的反应条件下，将式(VII)化合物转化成式(VI)化合物；
Figure FDA0003516833480000022
(6)在足以产生式(IV)化合物的反应条件下，将式(VI)化合物与式(V)化合物接触制备式(IV)化合物；
Figure FDA0003516833480000023
(7)在足以产生式(III)化合物的反应条件下，将式(IV)化合物转化成式(III)化合物。
Figure FDA0003516833480000031
2.一种式(I)化合物的制备方法：
Figure FDA0003516833480000032
其特征在于，包括以下步骤：
(1)在足以产生式(X)化合物的反应条件下，将式(XII)化合物与式(XI)的化合物进行接触，制备式(X)化合物；
Figure FDA0003516833480000033
(2)在足以产生式(IX)化合物的反应条件下，将式(X)化合物转化成式(IX)化合物；
Figure FDA0003516833480000041
(3)在足以产生式(VIII)化合物的反应条件下，将式(IX)化合物转化成式(VIII)化合物；
Figure FDA0003516833480000042
(4)在足以产生式(VII)化合物的反应条件下，将式(VIII)化合物转化成式(VII)化合物；
Figure FDA0003516833480000043
(5)在足以产生式(VI)化合物的反应条件下，将式(VII)化合物转化成式(VI)化合物；
Figure FDA0003516833480000044
(6)在足以产生式(IV)化合物的反应条件下，将式(VI)化合物与式(V)化合物接触制备式(IV)化合物；
Figure FDA0003516833480000051
(7)在足以产生式(III)化合物的反应条件下，将式(IV)化合物转化成式(III)化合物；
Figure FDA0003516833480000052
(8)在足以产生式(I)化合物的反应条件下，将式(III)化合物与式(II)化合物接触制备式(I)化合物。
Figure FDA0003516833480000053
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