JP5124285B2 - 細胞増殖性障害を処置する組成物および方法 - Google Patents

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Description

（発明の背景）
癌は、米国において毎年５６３，０００人より多い死者を出す、心臓疾患に次ぐ第二の主な死因である（非特許文献１）。この疾患が早期に発見された場合は、手術および放射線治療が治効であり得るが、転移性疾患のための現行の薬物療法は大抵は待機的であり、そして長期的治癒をめったに示さない。市場に入っている新しい化学療法さえも、患者の生存の向上は年単位よりむしろ月単位で評価され、そして、第一選択療法として既存する薬剤と組み合わせて、ならびに第二および第三選択療法として耐性腫瘍（ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｕｍｏｒ）の処置において有効な新たな薬剤に対する必要性があり続けている。
細胞増殖性障害および癌の改良された処置が当該分野において依然として必要である。
ＵＢＳ Ｗａｒｂｕｒｇ 「Ｄｉｓｅａｓｅ Ｄｙｎａｍｉｃｓ：Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｍａｒｋｅｔ」，２０００年１１月８日
（発明の要旨）
本発明は、細胞増殖性障害を処置するための化合物およびその化合物を使用する方法に関連している。
本発明の化合物は、薬学的物質として有用である。例えば、この化合物は哺乳動物を処置するための（例えば、ヒトおよび動物を処置するための）、抗増殖剤として有用であり得る。この化合物は制限なく使用され得る（例えば、抗癌剤、抗血管新生剤、抗転移剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤および／もしくは抗ウイルス剤として）。本発明の化合物は、例えば肺癌の処置において有用である。本発明の化合物はまた、例えば結腸癌の処置においても有用である。本発明の化合物はまた、例えば乳癌の処置においても有用である。
本発明の化合物は、チロシンキナーゼ阻害によって調節される疾患および障害の処置において有用である。例えば、本発明の化合物は、Ｓｒｃキナーゼによって調節される疾患および障害の処置において有用である。本発明の化合物はまた、病巣接着キナーゼ（ｆｏｃａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｋｉｎａｓｅ）（ＦＡＫ）によって調節される疾患および障害の処置においても有用であり得る。
本発明の化合物としては、式Ｉ：
の化合物、およびその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグが挙げられ、ここで：
Ｔは、存在しないか（すなわち、これらの環が結合によってつながっている）、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ１４、Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１７Ｒ１８）、ＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２であり；
Ｘｙは、ＣＺ、ＣＹ、ＮもしくはＮ−Ｏであり；
Ｘｚは、ＣＺ、ＣＹ、ＮもしくはＮ−Ｏであり；
ＸｙおよびＸｚの少なくとも１つがＣＺであり；
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル−アリールおよびＯ−ベンジルから選択され；
Ｘａは、ＣＲａ、ＮもしくはＮ−Ｏであり；
Ｘｂは、ＣＲｂ、ＮもしくはＮ−Ｏであり；
Ｘｃは、ＣＲｃ、ＮもしくはＮ−Ｏであり；
Ｘｄは、ＣＲｄ、ＮもしくはＮ−Ｏであり；
Ｘｅは、ＣＲｅ、ＮもしくはＮ−Ｏであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１アルキル−ＯＨ、Ｃ２アルキル−ＯＨ、Ｃ３アルキル−ＯＨ、Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ５アルキル−ＯＨもしくはＣ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、Ｃ２アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、Ｃ３アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、Ｃ４アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、Ｃ５アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキルもしくはＣ６アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、あるいは
であり、ここで、Ｗは、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルキル−アリール、Ｃ２アルキル−アリール、Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ５アルキル−アリールもしくはＣ６アルキル−アリールであり；
Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキルであり；
Ｚは：（ＣＨＲ１）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２（ＣＨＲ３）ｍ−Ａｒであり、ここで、Ａｒは置換もしくは非置換アリールあるいは窒素含有のへテロアリール基（例えば、ベンゼン、ピリジンもしくはピリミジン）である。例えば、Ｚは：
であり、ここで、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立してＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキルであり；
ｎおよびｍは、独立して０、１もしくは２であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１アルキル−ＯＨ、Ｃ２アルキル−ＯＨ、Ｃ３アルキル−ＯＨ、Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ５アルキル−ＯＨもしくはＣ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６アルキル−Ｏ−Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６アルキル、
であり、ここで、Ｗは、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルキル−アリール、Ｃ２アルキル−アリール、Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ５アルキル−アリールもしくはＣ６アルキル−アリールであり；
Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
本発明の特定の実施形態において、Ｚは
である。
本発明の特定の化合物は、化合物１〜１３６および１３７から選択される。例えば、本発明の化合物は、
である。
本発明の化合物としては、化合物３３、３８、４０、７６、１３３、１３４、１３６および１３７が挙げられる。
式Ｉの特定の化合物において、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、ＸｄおよびＸｅのうち少なくとも１つはＮである。
例えば、式Ｉの化合物において、ＸａはＮであり、Ｘｂ、Ｘｃ、ＸｄおよびＸｅの各々はＣＲである。
式Ｉの特定の化合物において、ＸｙはＣＹであり、ＸｚはＣＺである。
例えば、式Ｉの特定の化合物において、Ｙは水素である。
式Ｉの特定の化合物において、Ｒｂは、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシである。例えば、Ｒｂはメトキシもしくはエトキシである。式Ｉの特定の化合物において、Ｒｂは水素である。式Ｉの他の化合物において、Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される。
式Ｉの他の化合物において、Ｒｂは、
であり、ここで、Ｗは、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルキル−アリール、Ｃ２アルキル−アリール、Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ５アルキル−アリールもしくはＣ６アルキル−アリールであり；そしてＶは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。例えば、Ｖは結合である。式Ｉの特定の化合物において、Ｗは水素である。式Ｉの他の化合物において、Ｗは、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキルである。
式Ｉの特定の化合物において、Ｒｃは、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシである。例えば、Ｒｃはメトキシもしくはエトキシである。式Ｉの他の化合物において、Ｒｃは、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。
式Ｉの他の化合物において、Ｒｃは、
であり、ここで、Ｗは、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルキル−アリール、Ｃ２アルキル−アリール、Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ５アルキル−アリールもしくはＣ６アルキル−アリールであり；そしてＶは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
例えば、Ｖは結合である。式Ｉの特定の化合物において、Ｗは水素である。式Ｉの他の化合物において、Ｗは、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキルである。
式Ｉの特定の化合物において、Ｒｄは、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシである。例えば、Ｒｄはメトキシもしくはエトキシである。式Ｉの他の化合物において、Ｒｄは、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。
式Ｉの他の化合物において、Ｒｄは、
であり、ここで、Ｗは、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルキル−アリール、Ｃ２アルキル−アリール、Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ５アルキル−アリールもしくはＣ６アルキル−アリールであり；そしてＶは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
例えば、Ｖは結合である。式Ｉの特定の化合物において、Ｗは水素である。式Ｉの他の化合物において、Ｗは、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキルである。
本発明は、式Ｉの化合物の溶媒和物を含む。
本発明はまた、式Ｉの化合物の水和物も含む。
本発明はまた、式Ｉの化合物の酸付加塩も含む。例えば、塩酸塩。
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグも含む。
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩も含む。
本発明はまた、式Ｉの化合物および少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤の組成物も含む。
本発明は、式ＩＩ〜ＸＩＩＩ：
の構造を有する式Ｉの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグに関連しており、ここで：
Ｒｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１アルキル−ＯＨ、Ｃ２アルキル−ＯＨ、Ｃ３アルキル−ＯＨ、Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ５アルキル−ＯＨもしくはＣ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、Ｃ２アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、Ｃ３アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、Ｃ４アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、Ｃ５アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキルもしくはＣ６アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、
であり、ここで、Ｗは、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルキル−アリール、Ｃ２アルキル−アリール、Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ５アルキル−アリールもしくはＣ６アルキル−アリールであり、そしてＶは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
例えば、式ＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物において、Ｒ８は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。例えば、Ｒ８はＦである。特定の化合物において、Ｒ８はＨである。
式ＩＩ〜ＸＩＩＩの特定の化合物において、Ｒｂは、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシである。例えば、Ｒｂはメトキシもしくはエトキシである。
式ＩＩ〜ＸＩＩＩの特定の化合物において、Ｒｂは、水素、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。他の化合物において、式ＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物において、Ｒｂは、
であり、ここで、Ｗは、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルキル−アリール、Ｃ２アルキル−アリール、Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ５アルキル−アリールもしくはＣ６アルキル−アリールであり、そしてＶは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
式ＩＩ〜ＸＩＩＩの特定の化合物において、Ｒ４は、水素、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。他の化合物において、式ＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物において、Ｒ４は、
であり、ここで、Ｗは、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルキル−アリール、Ｃ２アルキル−アリール、Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ５アルキル−アリールもしくはＣ６アルキル−アリールであり；そしてＶは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
式ＩＩ〜ＸＩＩＩの特定の化合物において、Ｒ５は、水素、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。他の化合物において、式ＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物において、Ｒ５は、
であり、ここで、Ｗは、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルキル−アリール、Ｃ２アルキル−アリール、Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ５アルキル−アリールもしくはＣ６アルキル−アリールであり；そしてＶは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
式ＩＩ〜ＸＩＩＩの特定の化合物において、Ｒ１０は、水素、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。例えば、Ｒ１０はメトキシ、エトキシもしくはイソブトキシである。
式ＩＩ〜ＸＩＩＩの他の化合物において、Ｒ１０は、
であり、ここで、Ｗは、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルキル−アリール、Ｃ２アルキル−アリール、Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ５アルキル−アリールもしくはＣ６アルキル−アリールであり；そしてＶは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
例えば、式ＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物において、Ｗは、水素あるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキルである。
本発明の特定の化合物としては、式ＩＩの化合物が挙げられる。
本発明は、式ＩＩ〜ＸＩＩＩのうちの１つの化合物の溶媒和物に関連している。本発明はまた、式ＩＩ〜ＸＩＩＩのうちの１つの化合物の水和物にも関連している。
本発明はまた、式ＩＩ〜ＸＩＩＩのうちの１つの化合物の酸付加塩にも関連している。例えば、塩酸塩。
さらに、本発明は、式ＩＩ〜ＸＩＩＩのうちの１つの化合物のプロドラッグに関連している。
本発明はまた、式ＩＩ〜ＸＩＩＩのうちの１つの化合物の薬学的に受容可能な塩にも関連している。
本発明は、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちの１つの化合物および少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤を含む組成物を含む。
本発明の特定の化合物は、非−ＡＴＰ競合性キナーゼインヒビターである。
本発明はまた、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちの１つの化合物、あるいはそれらの塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、および少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与することで、細胞増殖性障害を予防もしくは処置する方法も含む。
例えば、この細胞増殖性障害は、前癌もしくは癌である。本発明の化合物によって処置もしくは予防される細胞増殖性障害は、癌（例えば、結腸癌もしくは肺癌）であり得る。
本発明の化合物によって処置もしくは予防される細胞増殖性障害は、過剰増殖性障害であり得る。
本発明の化合物によって処置もしくは予防される細胞増殖性障害は、乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｅｓ）であり得る。
例えば、細胞増殖性障害の処置もしくは予防は、チロシンキナーゼの阻害によって起こり得る。例えば、このチロシンキナーゼはＳｒｃキナーゼもしくは病巣接着キナーゼ（ＦＡＫ）であり得る。
本発明は、式Ｉもしくは式ＩＩ〜ＸＩＩＩのうちの１つの化合物、あるいはそれらの塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、および少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を投与することで、チロシンキナーゼ阻害によって調節される疾患もしくは障害を処置もしくは予防する方法に関連している。例えば、チロシンキナーゼ阻害によって調節される疾患もしくは障害は、癌、前癌、過剰増殖性障害もしくは微生物感染である。例えば、この化合物は式Ｉもしくは式ＩＩの化合物である。
本発明の薬学的組成物は、キナーゼ経路を調節し得る。例えば、このキナーゼ経路は、Ｓｒｃキナーゼ経路もしくは病巣接着キナーゼ経路である。
本発明の薬学的組成物は、キナーゼを直接調節し得る。例えば、このキナーゼは、Ｓｒｃキナーゼもしくは病巣接着キナーゼである。
本発明の特定の薬学的組成物は、非−ＡＴＰ競合性キナーゼインヒビターである。
本発明の化合物はまた、微生物感染（例えば、細菌性、真菌性、寄生虫性もしくはウイルス性感染）を処置もしくは予防するのにも有用である。
本発明の特定の薬学的組成物は、
から選択される化合物を含む。例えば、この薬学的組成物は、化合物３３、３８、４０、７６、１３３、１３４、１３６もしくは１３７を含む。
本発明の特定の薬学的組成物は、表２に列挙する化合物から選択される化合物を含む。
本発明の化合物は、薬学的物質として使用され得る。例えば、本発明の化合物は、ヒトおよび／もしくは動物を処置するために（例えば、ヒトおよび／もしくは他の哺乳動物を処置するために）抗増殖剤として使用される。この化合物は、制限なしに使用され得る（例えば、抗癌剤、抗血管新生剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤および／もしくは抗ウイルス剤として）。さらに、この化合物は、他の細胞増殖に関連する障害（例えば、糖尿病性網膜症、黄斑変性および乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｅｓ））に使用され得る。抗癌剤は抗転移剤を含む。
薬学的物質として使用される本発明の化合物は、化合物１〜１３６および１３７から選択され得る。例えば、薬学的物質として使用される本発明の化合物は、
である。例えば、薬学的物質として使用される本発明の化合物は、化合物３３、３８、４０、７６、１３３、１３４、１３６および１３７から選択される。
特定の薬学的物質は、表２に列挙する化合物から選択される化合物を含む。
本発明の一つの局面において、本発明の化合物（例えば、式Ｉもしくは式ＩＩ〜ＸＩＩＩのうちの１つの化合物）は、被験体の細胞増殖性障害を処置もしくは予防するために使用される。実施形態の一つの局面において、この細胞増殖性障害は前癌もしくは癌である。実施形態の別の局面において、この細胞増殖性障害は過剰増殖性障害である。別の実施形態において、細胞増殖性障害、癌もしくは過剰増殖性障害の予防もしくは処置は、キナーゼの阻害によって生じる。別の実施形態において、細胞増殖性障害、癌もしくは過剰増殖性障害の予防もしくは処置は、チロシンキナーゼの阻害によって生じる。別の実施形態において、細胞増殖性障害、癌もしくは過剰増殖性障害の予防もしくは処置は、Ｓｒｃキナーゼもしくは病巣接着キナーゼ（ＦＡＫ）の阻害によって生じる。別の実施形態において、被験体は哺乳動物である。好ましくは、被験体はヒトである。
本発明はまた、被験体の癌もしくは増殖性障害を処置もしくは予防する方法に関しても叙述されており、この方法は、有効量の本発明の化合物（例えば、式Ｉもしくは式ＩＩ〜ＸＩＩＩのうちの１つの化合物）を投与する工程を包含する。例えば、本発明の化合物はキナーゼインヒビターであり得る。本発明の化合物は、非−ＡＴＰ競合性キナーゼインヒビターであり得る。本発明の化合物は、キナーゼを直接阻害し得るか、もしくはキナーゼ経路に影響を与え得る。
上記の説明は、以下の詳細な説明が理解され得る目的で、そして当該分野への本貢献がより良く認識され得る目的で本発明のより重要な特色をやや広範に述べる。本発明の他の目的および特色は、実施例と関連して考慮される以下の詳細な説明から明らかとなる。
（発明の詳細な説明）
本発明の１つ以上の実施形態の詳細が以下に付随する説明内で述べられている。本発明の実施もしくはテストにおいて本明細書に記載されている方法および材料と同様または同等の任意の方法および材料が使用され得るが、好ましい方法および材料がここで記載される。本発明の他の特性、目的および利点がこの説明から明らかとなる。本明細書において、文脈が明白にそうでないと指図しない限り、単数形はまた複数形も含む。そうでないと定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。不一致の場合には、本明細書が支配する。
本発明は、細胞増殖性障害を処置するための化合物および化合物を使用する方法に関連している。
本発明の化合物は、ヒトおよび動物を処置するための（特に、ヒトおよび他の哺乳動物を処置するための）薬学的物質として（特に抗増殖剤として）有用である。この化合物は制限なく使用され得る（例えば、抗癌剤、抗血管新生剤、抗転移剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤および／もしくは抗ウイルス剤として）。この化合物は、他の細胞増殖に関連する障害（例えば、乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｅｓ））に使用され得る。
本発明の化合物は、式Ｉ：
の化合物、およびその塩を含み、ここで：
Ｔは、存在しないか（すなわち、これらの環が結合によってつながっている）、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ１４、Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１７Ｒ１８）、ＣＨ２ＯもしくはＯＣＨ２であり；
Ｘｙは、ＣＺ、ＣＹ、ＮもしくはＮ−Ｏであり；
Ｘｚは、ＣＺ、ＣＹ、ＮもしくはＮ−Ｏであり；
ＸｙおよびＸｚの少なくとも１つがＣＺであり；
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル−アリールおよびＯ−ベンジルから選択され；
Ｘａは、ＣＲａもしくはＮあるいはＮ−Ｏであり；
Ｘｂは、ＣＲｂ、ＮもしくはＮ−Ｏであり；
Ｘｃは、ＣＲｃもしくはＮあるいはＮ−Ｏであり；
Ｘｄは、ＣＲｄもしくはＮあるいはＮ−Ｏであり；
Ｘｅは、ＣＲｅ、ＮもしくはＮ−Ｏであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１アルキル−ＯＨ、Ｃ２アルキル−ＯＨ、Ｃ３アルキル−ＯＨ、Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ５アルキル−ＯＨもしくはＣ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、Ｃ２アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、Ｃ３アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、Ｃ４アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、Ｃ５アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキルもしくはＣ６アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、
であり、ここで、Ｗは、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルキル−アリール、Ｃ２アルキル−アリール、Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ５アルキル−アリールもしくはＣ６アルキル−アリールであり；
Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキルであり；
Ｚは、（ＣＨＲ１）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２（ＣＨＲ３）ｍ−Ａｒであり、ここで、Ａｒは置換もしくは非置換アリールあるいは窒素含有のへテロアリール基（例えば、ベンゼン、ピリジンもしくはピリミジン）である。例えば、Ｚは：
であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立してＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキルであり；
ｎおよびｍは、独立して０、１もしくは２であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１アルキル−ＯＨ、Ｃ２アルキル−ＯＨ、Ｃ３アルキル−ＯＨ、Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ５アルキル−ＯＨもしくはＣ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６アルキル−Ｏ−Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６アルキル、
であり、ここで、Ｗは、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルキル−アリール、Ｃ２アルキル−アリール、Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ５アルキル−アリールもしくはＣ６アルキル−アリールであり；
Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
本発明の特定の化合物において、Ｚは、
である。
本発明の特定の化合物は、化合物１〜１３６および１３７から選択される。例えば、本発明の化合物は、
である。
本発明の化合物としては、化合物３３、３８、４０、７６、１３３、１３４、１３６および１３７が挙げられる。
式Ｉの特定の化合物において、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、ＸｄおよびＸｅのうち少なくとも１つはＮである。
例えば、式Ｉの化合物において、ＸａはＮであり、Ｘｂ、Ｘｃ、ＸｄおよびＸｅの各々はＣＲである。
式Ｉの特定の化合物において、ＸｙはＣＹであり、ＸｚはＣＺである。
例えば、式Ｉの特定の化合物において、Ｙは水素である。
本発明の化合物は、多種の官能基を許容し得るので、これらを合成するために、種々の置換された出発材料が使用され得る。本明細書中に記載されている合成は、特定の場合において、化合物を、薬学的に受容可能なその塩、エステルもしくはプロドラッグにさらに転換させることが望ましくあり得るが、一般的に、所望する最終的なビアリール化合物を全プロセスの最後でもしくは最後付近で提供する。
式Ｉの特定の化合物において、Ｒｂは、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシである。例えば、Ｒｂはメトキシもしくはエトキシである。式Ｉの特定の化合物において、Ｒｂは水素である。式Ｉの他の化合物において、Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される。例えば、ＲｂはＦである。
式Ｉの他の化合物において、Ｒｂは、
であり、ここで、Ｗは、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルキル−アリール、Ｃ２アルキル−アリール、Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ５アルキル−アリールもしくはＣ６アルキル−アリールであり；そしてＶは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。例えば、Ｖは結合である。式Ｉの特定の化合物において、Ｖは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。他の化合物において、Ｖは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
式Ｉの特定の化合物において、Ｗは水素である。他の化合物において、Ｗは、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキルである。いくつかの化合物において、Ｗはメチルである。
式Ｉの特定の化合物において、Ｒｃはハロゲンであり、例えば、ＲｃはＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。いくつかの化合物において、ＲｃはＦである。他の化合物において、ＲｃはＣｌである。
いくつかの化合物において、Ｒｃは、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシである。いくつかの化合物において、Ｒｃはメトキシもしくはエトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒｃはエトキシである。
式Ｉの他の化合物において、Ｒｃは水素である。
式Ｉの他の化合物において、Ｒｃは、
であり、ここで、Ｗは、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルキル−アリール、Ｃ２アルキル−アリール、Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ５アルキル−アリールもしくはＣ６アルキル−アリールであり；Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの化合物において、Ｖは結合である。他の化合物において、Ｖは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。他の化合物において、Ｖは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
式Ｉのいくつかの化合物において、Ｗは水素である。他の化合物において、Ｗは、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキルである。特定の化合物において、Ｗはメチルである。
式Ｉの特定の化合物において、Ｒｂは、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシである。例えば、Ｒｂはメトキシもしくはエトキシである。式Ｉの特定の化合物において、Ｒｂは水素である。式Ｉの他の化合物において、Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される。例えば、ＲｂはＦである。
式Ｉの他の化合物において、Ｒｂは、
であり、ここで、Ｗは、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルキル−アリール、Ｃ２アルキル−アリール、Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ５アルキル−アリールもしくはＣ６アルキル−アリールであり；そしてＶは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。例えば、Ｖは結合である。式Ｉの特定の化合物において、Ｖは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。他の化合物において、Ｖは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
式Ｉの特定の化合物において、Ｗは水素である。他の化合物において、Ｗは、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキルである。いくつかの化合物において、Ｗはメチルである。
式Ｉの特定の化合物において、Ｒｄはハロゲンであり、例えば、ＲｄはＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。いくつかの化合物において、ＲｄはＦである。他の化合物において、ＲｄはＣｌである。
いくつかの化合物において、Ｒｄは、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシである。いくつかの化合物において、Ｒｄはメトキシもしくはエトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒｄはエトキシである。
式Ｉの他の化合物において、Ｒｄは水素である。
式Ｉの他の化合物において、Ｒｄは、
であり、ここで、Ｗは、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルキル−アリール、Ｃ２アルキル−アリール、Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ５アルキル−アリールもしくはＣ６アルキル−アリールであり；Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの化合物において、Ｖは結合である。他の化合物において、Ｖは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。他の化合物において、Ｖは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
式Ｉのいくつかの化合物において、Ｗは水素である。他の化合物において、Ｗは、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキルである。特定の化合物において、Ｗはメチルである。
本発明は、式ＩＩ〜ＸＩＩＩ：
の構造を有する式Ｉの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグに関連しており、ここで：
Ｒｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１アルキル−ＯＨ、Ｃ２アルキル−ＯＨ、Ｃ３アルキル−ＯＨ、Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ５アルキル−ＯＨもしくはＣ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、Ｃ２アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、Ｃ３アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、Ｃ４アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、Ｃ５アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキルもしくはＣ６アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、
であり、ここで、Ｗは、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルキル−アリール、Ｃ２アルキル−アリール、Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ５アルキル−アリールもしくはＣ６アルキル−アリールであり、そしてＶは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
例えば、式ＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物において、Ｒ８は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。例えば、Ｒ８はＦである。特定の化合物において、Ｒ８はＨである。
式ＩＩ〜ＸＩＩＩの特定の化合物において、Ｒｂは、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシである。例えば、Ｒｂはメトキシもしくはエトキシである。特定の化合物において、Ｒｂはエトキシである。特定の化合物において、Ｒｂは水素である。
式ＩＩ〜ＸＩＩＩの特定の化合物において、Ｒｂは、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。例えば、Ｒｂは、ＦもしくはＣｌである。他の化合物において、式ＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物において、Ｒｂは、
であり、ここで、Ｗは、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルキル−アリール、Ｃ２アルキル−アリール、Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ５アルキル−アリールもしくはＣ６アルキル−アリールであり、そしてＶは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの化合物において、Ｖは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。特定の化合物において、ＷはＨである。他の化合物において、Ｗは、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキルである。例えば、Ｗはメチルである。
式ＩＩ〜ＸＩＩＩの特定の化合物において、Ｒ４は、水素、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。いくつかの化合物において、Ｒ４は、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシである。例えば、Ｒ４はメトキシもしくはエトキシである。特定の化合物において、Ｒ４はメトキシである。他の化合物において、式ＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物において、Ｒ４は、
であり、ここで、Ｗは、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルキル−アリール、Ｃ２アルキル−アリール、Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ５アルキル−アリールもしくはＣ６アルキル−アリールであり；そしてＶは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。特定の化合物において、Ｖは結合である。他の化合物において、Ｖは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。他の化合物において、Ｖは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
式ＩＩ〜ＸＩＩＩの特定の化合物において、Ｒ５は、水素、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。例えば、Ｒ５は水素である。いくつかの化合物において、Ｒ５はエトキシである。特定の化合物において、Ｒ５はＦである。他の化合物において、式ＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物において、Ｒ５は、
であり、ここで、Ｗは、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルキル−アリール、Ｃ２アルキル−アリール、Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ５アルキル−アリールもしくはＣ６アルキル−アリールであり；そしてＶは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。特定の化合物において、Ｖは結合である。他の化合物において、Ｖは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。他の化合物において、Ｖは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
式ＩＩ〜ＸＩＩＩの特定の化合物において、Ｒ１０は、水素、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。いくつかの化合物において、Ｒ１０は、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシである。例えば、Ｒ１０は、メトキシもしくはエトキシである。いくつかの化合物において、Ｒ１０はイソブトキシである。いくつかの化合物において、Ｒ１０は水素である。特定の化合物において、Ｒ１０はハロゲンである。例えば、Ｒ１０はＦもしくはＣｌである。
式ＩＩ〜ＸＩＩＩの他の化合物において、Ｒ１０は、
であり、ここで、Ｗは、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルキル−アリール、Ｃ２アルキル−アリール、Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ５アルキル−アリールもしくはＣ６アルキル−アリールであり；そしてＶは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。特定の化合物において、Ｖは結合である。他の化合物において、Ｖは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。他の化合物において、Ｖは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
例えば、式ＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物において、Ｗは、水素あるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキルである。いくつかの化合物において、Ｗはメチルである。
本発明の特定の化合物としては、式ＩＩの化合物が挙げられる。
本発明の化合物としては、表１に列挙する化合物が挙げられる：
他の化合物を表２に列挙する。
本発明は、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちの１つの化合物の溶媒和物に関連している。本発明はまた、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちの１つの化合物の水和物にも関連している。
本発明はまた、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちの１つの化合物の酸付加塩にも関連している。例えば、塩酸塩。
さらに、本発明は、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちの１つの化合物のプロドラッグに関連している。
本発明はまた、式Ｉ〜ＸＩＩＩＩのうちの１つの化合物の薬学的に受容可能な塩にも関連している。
本発明は、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちの１つの化合物および少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤を含む組成物を含む。
本発明の特定の化合物は、非−ＡＴＰ競合性キナーゼインヒビターである。
本発明はまた、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちの１つの化合物、あるいはそれらの塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、および少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与することで、細胞増殖性障害を予防もしくは処置する方法も含む。
例えば、この細胞増殖性障害は、前癌もしくは癌である。本発明の化合物によって処置もしくは予防される細胞増殖性障害は、例えば、結腸癌もしくは肺癌のような癌であり得る。
本発明の化合物によって処置もしくは予防される細胞増殖性障害は、過剰増殖性障害であり得る。
本発明の化合物によって処置もしくは予防される細胞増殖性障害は、乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｅｓ）であり得る。
例えば、増殖性障害の処置もしくは予防は、チロシンキナーゼの阻害によって生じ得る。例えば、このチロシンキナーゼはＳｒｃキナーゼもしくは病巣接着キナーゼ（ＦＡＫ）であり得る。
本発明は、式Ｉもしくは式ＩＩ〜ＸＩＩＩのうちの１つの化合物、あるいはそれらの塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、および少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を投与することで、チロシンキナーゼ阻害によって調節される疾患もしくは障害を処置もしくは予防する方法に関連している。例えば、チロシンキナーゼ阻害によって調節される疾患もしくは障害は、癌、前癌、過剰増殖性障害もしくは微生物感染である。例えば、この化合物は式Ｉもしくは式ＩＩの化合物である。
本発明の薬学的組成物は、キナーゼ経路を調節し得る。例えば、このキナーゼ経路は、Ｓｒｃキナーゼ経路もしくは病巣接着キナーゼ経路である。
本発明の薬学的組成物は、キナーゼを直接調節し得る。例えば、このキナーゼは、Ｓｒｃキナーゼもしくは病巣接着キナーゼである。
本発明の特定の薬学的組成物は、非−ＡＴＰ競合性キナーゼインヒビターである。
例えば、本発明の化合物は、微生物感染（例えば、細菌性、真菌性、寄生虫性もしくはウイルス性感染）を処置もしくは予防するのに有用である。
本発明の特定の薬学的組成物は、
から選択される化合物を含む。例えば、この薬学的組成物は、化合物３３、３８、４０、７６、１３３、１３４、１３６もしくは１３７を含む。
本発明の特定の薬学的組成物は、表２に列挙する化合物から選択される化合物を含む。
本発明の化合物は、薬学的物質として使用され得る。例えば、本発明の化合物は、ヒトおよび／もしくは動物を処置するために（例えば、ヒトおよび／もしくは他の哺乳動物を処置するために）抗増殖剤として使用される。この化合物は、制限なしに使用され得る（例えば、抗癌剤、抗血管新生剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤および／もしくは抗ウイルス剤として）。さらに、この化合物は、他の細胞増殖に関連する障害（例えば、糖尿病性網膜症、黄斑変性および乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｅｓ））に使用され得る。抗癌剤は抗転移剤を含む。
薬学的物質として使用される本発明の化合物は、化合物１〜１３６および１３７から選択され得る。例えば、薬学的物質として使用される本発明の化合物は、
である。例えば、薬学的物質として使用される本発明の化合物は、化合物３３、３８、４０、７６、１３３、１３４、１３６および１３７から選択される。
特定の薬学的物質は、表２に列挙する化合物から選択される化合物を含む。
本発明の一つの局面において、本発明の化合物（例えば、式Ｉもしくは式ＩＩ〜ＸＩＩＩのうちの１つの化合物）は、被験体の細胞増殖性障害を処置もしくは予防するために使用される。実施形態の一つの局面において、この細胞増殖性障害は前癌もしくは癌である。実施形態の別の局面において、この細胞増殖性障害は過剰増殖性障害である。別の実施形態において、細胞増殖性障害、癌もしくは過剰増殖性障害の予防もしくは処置は、キナーゼの阻害によって生じる。別の実施形態において、細胞増殖性障害、癌もしくは過剰増殖性障害の予防もしくは処置は、チロシンキナーゼの阻害によって生じる。別の実施形態において、細胞増殖性障害、癌もしくは過剰増殖性障害の予防もしくは処置は、Ｓｒｃキナーゼもしくは病巣接着キナーゼ（ＦＡＫ）の阻害によって生じる。別の実施形態において、被験体は哺乳動物である。好ましくは、被験体はヒトである。
本発明はまた、被験体の癌もしくは増殖性障害を処置もしくは予防する方法に関しても叙述されており、この方法は、有効量の本発明の化合物（例えば、式Ｉもしくは式ＩＩ〜ＸＩＩＩのうちの１つの化合物）を投与する工程を包含する。例えば、本発明の化合物はキナーゼインヒビターであり得る。本発明の化合物は、非−ＡＴＰ競合性キナーゼインヒビターであり得る。本発明の化合物は、キナーゼを直接阻害し得るか、もしくはキナーゼ経路に影響を与え得る。
（定義）
便宜上、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲内で使用される特定の用語をここに集める。
プロテインキナーゼは、ＡＴＰからタンパク質およびペプチドのＳｅｒ／ＴｈｒもしくはＴｙｒ側鎖上のヒドロキシル基へのγ−リン酸の転移を触媒する、酵素の大きなクラスであり、種々の重要な細胞機能（おそらく、最も顕著には：シグナル変換、分化および増殖）の制御に深く関連している。約２，０００種の異なるプロテインキナーゼが人体に存在すると推定されており、これらの各々は特定のタンパク質／ペプチド基質をリン酸化するにもかかわらず、これらは全て同じ第二基質ＡＴＰと高度に保存されたポケットにおいて結合する。公知のオンコジーン産物のうちの約５０％は、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）であり、これらのキナーゼ活性は、細胞トランスフォーメーションを導くことが示されている。
ＰＴＫは、膜受容体型ＰＴＫ（例えば、成長因子受容体ＰＴＫ）および非−受容体型ＰＴＫ（例えば、プロトオンコジーン産物のＳｒｃファミリーおよび病巣接着キナーゼ（ＦＡＫ））の２つのカテゴリーに分類され得る。多くのヒトの癌（結腸癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、および皮膚癌ならびに胃癌、ヘアリーセル白血病ならびに神経芽細胞腫が挙げられる）におけるＳｒｃの過剰な活性化が報告されている。
「処置する」は、任意の効果（例えば、減少する、縮小する、調節するもしくは除去する）を含み、状態、疾患、障害などの改善をもたらす。疾患状態を「処置する」もしくは疾患状態の「処置」は：（１）疾患状態を予防する、すなわち、疾患状態の臨床的症状が、この疾患状態にさらされ得るかもしくはかかりやすくあり得るが、まだこの疾患状態の症状を経験もしくは発症していない被験体に発症しないようにすること；（２）この疾患状態を阻害する、すなわち、この疾患状態もしくはその臨床的症状の発症を停止させること；（３）この疾患状態を軽減する、すなわち、この疾患状態もしくはその臨床的症状の一時的なもしくは永久的な後退をもたらすことを含む。
「疾患状態」は、任意の疾患、障害、状態、症状もしくは徴候を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「細胞増殖性障害」は、細胞の調節されないおよび／もしくは異常な増殖が、望ましくない状態もしくは疾患の発症を引き起こし得る状態を意味し、この状態もしくは疾患は癌性もしくは非癌性（例えば、乾癬状態）であり得る。本明細書中で使用される場合、用語「乾癬状態」もしくは「乾癬」は、ケラチノサイトの過剰増殖、炎症性細胞の浸潤、およびサイトカインの変化（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）に関連する障害を意味する。
好ましい実施形態において、この細胞増殖性障害は癌である。本明細書中で使用される場合、用語「癌」は、固形腫瘍（例えば、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、脳の癌、肝臓癌、すい臓癌、前立腺癌、悪性黒色腫、非−悪性の皮膚癌）、ならびに血液性腫瘍およびもしくは悪性疾患（例えば、小児期の白血病およびリンパ腫）、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ性および皮膚起源のリンパ腫、急性および慢性の白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病もしくは慢性骨髄性白血病）、プラスマ細胞新生物、リンパ球性新生物、およびＡＩＤＳに関連する癌を意味する。
乾癬状態に加えて、本発明の組成物を使用して処置され得る増殖性疾患のタイプは、表皮および類皮嚢腫、脂肪腫、腺腫、毛細血管性血管腫および皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成性腫瘍および他の形成異常塊（Ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｍａｓｓ）などである。この増殖性疾患は、そのようなものの形成異常および障害を含み得る。
開示された本発明の化合物の「有効量」は、疾患もしくは障害を有する被験体に投与された際に、被験体の疾患もしくは障害に後退をもたらす量である。ゆえに、開示された本発明の化合物の有効量は、細胞増殖性障害を有する被験体に投与された際に、被験体の細胞増殖の後退をもたらす量である。被験体に投与される開示された化合物の量は、特定の障害、投与の様式、同時に投与される化合物（あれば）、および被験体の特徴（例えば、一般的な健康、他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、体重および薬物耐性）に依存する。当業者は、これらの要因もしくは他の要因に依存して適切な投薬量を決定し得る。
本明細書中で使用される場合、用語「有効量」は、抗増殖剤として単独でもしくは組み合わせて投与された際に、本発明の化合物もしくは化合物の組み合わせが有効である量を意味する。例えば、有効量は、生物学的活性（例えば、抗増殖活性（例えば、抗癌活性もしくは抗腫瘍性活性））を引き起こすのに充分な、レシピエント患者もしくは被験体に与えられる処方物内にもしくは医療装置上に存在する化合物の量を意味する。化合物の組み合わせは、必要に応じて相乗的な組み合わせである。相乗作用は、例えば、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．ｖｏｌ．２２，ｐｐ．２７−５５（１９８４）に記載されているように、単剤として単独で投与された際の化合物の相加効果よりも、組み合わせて投与された際の化合物の効果が高い場合に起こる。一般的に、相乗効果は、化合物の最適以下の濃度において最も明白に証明される。相乗作用は、個々の成分と比べて、組み合わせのより低い細胞毒性もしくは向上した抗増殖効果もしくは他のいくつかの有益な効果に関し得る。
「治療上の有効量」は、疾患を処置するために哺乳動物に投与された際に、この疾患にこのような処置をもたらすのに充分な化合物の量を意味する。この「治療上の有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される哺乳動物の年齢、体重などに依存して変わる。
１つ以上の化合物の治療上の有効量は、ヒトもしくは動物への投与のために薬学的に受容可能なキャリアとともに処方され得る。したがって、この化合物もしくは処方物は、この化合物の有効量を提供するために、例えば、経口、非経口もしくは局所的経路をとおして投与され得る。代わりの実施形態において、本発明にしたがって調製された化合物は、医療装置（例えばステント）をコーティングもしくは飽和させるために使用され得る。
用語「予防上の有効量」は、望ましくない細胞増殖のリスクを予防もしくは軽減するために投与される本発明の化合物の有効量を意味する。
「薬理学的効果」は、本明細書で使用される場合、治療の意図する目的に達するように被験体に生じる効果を含む。一つの好ましい実施形態において、薬理学的効果は、処置されている被験体の一次徴候が予防、緩和もしくは軽減されること意味する。例えば、薬理学的効果は、処置される被験体の一次徴候の予防、緩和もしくは軽減をもたらす効果である。別の好ましい実施形態において、薬理学的効果は、処置されている被験体の一次徴候の障害もしくは症状が予防、緩和もしくは軽減されることを意味する。例えば、薬理学的効果は、処置される被験体の一次徴候の予防もしくは軽減をもたらす効果である。
本発明において有用な化学的化合物に関して、以下の用語が適用され得る：
用語「置換」は、本明細書中で使用される場合、示された原子上の任意の１個以上の水素が指示された群から選ばれたもので置き換えられる（但し、示された原子の通常の原子価は超えない）こと、およびこの置換によって安定した化合物を得ることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族部分上には存在しない。環二重結合は、本明細書中で使用される場合、２個の隣接した環原子間に形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮもしくはＮ＝Ｎ）。
本発明は、本発明の化合物中に起こる原子の全ての同位体を含むことが意図されている。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般例によって、そして制限なしに、水素の同位体はトリチウムおよびジュウテリウムを含み、炭素の同位体はＣ−１３およびＣ−１４を含む。
本明細書中に記載の化合物は、不斉中心を有し得る。不斉に置換された原子を有する本発明の化合物は、光学活性形態もしくはラセミ形態に単離され得る。光学活性形態の調製の仕方は当該分野においては周知である（例えば、ラセミ形態の分割によって、もしくは光学活性の出発物質からの合成によって）。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた本明細書中に記載の化合物中に存在し得、そして全てのこのような安定した異性体は本発明中に企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は記載されており、これらは異性体の混合物としてもしくは分離された異性体形態として単離され得る。特定の立体化学もしくは異性体形態が具体的に示されていない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミおよび幾何の異性体形態が意図される。示されているもしくは記載されている化合物の全ての互変異性体もまた、本発明の一部として考慮される。
化合物の任意の構成成分または式中で、１つより多くの任意の変数(例えば、Ｒ１)がある場合、それぞれの存在におけるその定義は、その他の全ての存在におけるその定義とは独立する。ゆえに、例えば、基が０〜２個のＲ１部分で置換されると示された場合、この基は２個までのＲ１部分に必要に応じて置換され得、それぞれの存在におけるＲ１はＲ１の定義より独立して選択される。また、置換基および／もしくは変数の組み合わせは差し支えないが、このような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合のみである。
置換基への結合が、環中の２個の原子に結合している結合を交差するように示された場合、このような置換基は環中の任意の原子と結合し得る。置換基が原子（この原子を介してこのような置換基が所定の式の化合物の残りに結合している）の指定なく列挙されている場合、このような置換基はこのような置換基内の任意の原子を介して結合し得る。置換基および／もしくは変数の組み合わせは差し支えないが、このような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合のみである。
窒素を有する本発明の化合物は、本発明の他の化合物を得るために酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）および／もしくは過酸化水素）での処理によってＮ−酸化物に転換され得る。ゆえに、全ての示されているおよび特許請求されている窒素含有化合物は、原子価および構造によって許容された場合に、示されている化合物およびそのＮ−酸化物誘導体の両方を含むとみなされる（Ｎ→ＯもしくはＮ＋−Ｏ−と表示され得る）。さらに、他の場合において、本発明の化合物内の窒素は、Ｎ−ヒドロキシもしくはＮ−アルコキシ化合物に転換され得る。例えば、Ｎ−ヒドロキシ化合物は、酸化剤（例えば、ｍ−ＣＰＢＡ）による親アミンの酸化によって調製され得る。全ての示されているおよび特許請求されている窒素含有化合物もまた、原子価および構造によって許容された場合に、示されている化合物ならびにそのＮ−ヒドロキシ（すなわち、Ｎ−ＯＨ）誘導体およびＮ−アルコキシ（すなわち、Ｎ−ＯＲで、ここで、Ｒは置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−１４炭素環もしくは３〜１４員の複素環）誘導体の両方を含むとみなされる。
原子もしくは化学部分に下つき数字の範囲（例えば、Ｃ１−６）が続く場合、本発明は、その範囲およびすべての中間範囲内のそれぞれの数字を含むと意図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５、６、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜６、３〜５、３〜４、４〜６、４〜５および５〜６個の炭素を有するアルキル基を含むと意図される。
本明細書中で使用される場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、分枝状および直鎖状の飽和した脂肪族炭化水素基の両方を含むと意図される。例えば。Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル基を含むと意図される。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキル」は、１個以上の炭化水素骨格の炭素原子を置換する酸素、窒素、硫黄もしくはリン原子を有するアルキル基をさらに含む。特定の実施形態において、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルは、６個以下の炭素原子をその骨格内に有し（例えば、直鎖に関してはＣ１−Ｃ６、分枝鎖に関してはＣ３−Ｃ６）、さらに好ましくは、４個以下である。同様に、好ましいシクロアルキルは、３〜８個の炭素原子をそれらの環構造中に有しており、さらに好ましくは、その環構造中に５個もしくは６個の炭素を有する。
炭素数がそうでないと特定されない限り、「低級アルキル」は、上記に定義したようなアルキル基を含むが、これは１〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜６個の炭素原子をその骨格構造中に有する。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、例えば、２〜５個の炭素原子の長さの鎖を有する。
用語「アルキル」はまた、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方も含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を意味する。このような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリール、あるいは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。シクロアルキルは、例えば、上記に記載の置換基によってさらに置換され得る。「アルキルアリール」もしくは「アラルキル」部分は、アリールで置換されたアルキルである（例えば、フェニルメチル（ベンジル））。
「アルケニル」は、上記に記載したアルキルと長さおよび可能な置換において類似している不飽和の脂肪族基を含むが、これは少なくとも１つの二重結合を有する。例えば、用語「アルケニル」は、直鎖状のアルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、分枝鎖状アルケニル基、シクロアルケニル（例えば、脂環式）基（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクテニル）、アルキルもしくはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。用語「アルケニル」は、１個以上の炭化水素骨格の炭素を置換する酸素、窒素、硫黄もしくはリン原子を有するアルケニル基をさらに含む。特定の実施形態において、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニル基は、６個以下の炭素原子をその骨格内に有する（例えば、直鎖に関してはＣ２−Ｃ６、分枝鎖に関してはＣ３−Ｃ６）。同様に、シクロアルケニル基は、３〜８個の炭素原子をそれらの環構造中に有し得、さらに好ましくは、その環構造中に５個もしくは６個の炭素原子を有する。用語「Ｃ２−Ｃ６」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を含む。用語「Ｃ３−Ｃ６」は、３〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を含む。
用語「アルケニル」はまた「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方も含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素原子上の水素を置換する置換基を有するアルケニル部分を意味する。このような置換基としては、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリール、あるいは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。
「アルキニル」は、上記に記載したアルキルと長さおよび可能な置換において類似している不飽和の脂肪族基を含むが、これは少なくとも１つの三重結合を有する。例えば、用語「アルキニル」は、直鎖状のアルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、分枝鎖状アルキニル基、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。用語「アルキニル」は、１個以上の炭化水素骨格の炭素を置換する酸素、窒素、硫黄もしくはリン原子を有するアルキニル基をさらに含む。特定の実施形態において、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキニルは、６個以下の炭素原子をその骨格内に有する（例えば、直鎖に関してはＣ２−Ｃ６、分枝鎖に関してはＣ３−Ｃ６）。用語「Ｃ２−Ｃ６」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を含む。用語「Ｃ３−Ｃ６」は、３〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を含む。
用語「アルキニル」はまた、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方も含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素原子上の水素を置換する置換基を有するアルキニル部分を意味する。このような置換基としては、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリール、あるいは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。
「アリール」は、０〜４個のヘテロ原子を有し得る、５員および６員の「非共役」もしくは単環の芳香族基、ならびに少なくとも１個の芳香族環を有する「共役」もしくは多環系を含む芳香族性を有する基を含む。アリール基の例としては、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。さらに、用語「アリール」は、多環アリール基（例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン（ｎａｐｔｈｒｉｄｉｎｅ）、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン（ｄｅａｚａｐｕｒｉｎｅ）もしくはインドリジン）を含む。この環構造中にヘテロ原子を有するこれらのアリール基はまた、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」もしくは「ヘテロ芳香族」とも呼ばれ得る。この芳香族環は、１つ以上の環位置において上記に記載したような置換基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリール、あるいは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分）によって置換され得る。アリール基はまた、脂環式環もしくは複素環と縮合もしくは架橋され得、これらは芳香族ではないため、多環系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成する。
本明細書中で使用される場合、「ハロ」もしくは「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。用語「過ハロゲン化」は、一般的に全ての水素がハロゲン原子によって置換された部分を意味する。
「対イオン」は、小さい、負電荷の種（例えば、塩化物、臭化物、水酸化物、アセテート、スルフェート）を表すために使用される。
用語「非−水素置換基」は、水素ではない置換基を意味する。非限定的な例としては、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アリール基などが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、「炭素環」もしくは「炭素環式環」は、特定数の炭素を有する任意の安定した、単環式環、二環式環もしくは三環式環を意味することが意図され、任意のこれらが飽和、不飽和もしくは芳香族であり得る。例えば、Ｃ３−１４炭素環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４個の炭素原子を有する、単環式環、二環式環もしくは三環式環を意味することが意図される。炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。架橋環もまた炭素環の定義に含まれ、例としては、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカンおよび［２．２．２］ビシクロオクタンが挙げられる。架橋環は、１個以上の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子と結合した際に生じる。好ましい架橋は１個もしくは２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に転換することを注記する。環が架橋された場合、この環に関して詳述された置換基もまたこの架橋中にも存在し得る。縮合環（例えば、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル）およびスピロ環もまた含まれる。
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」もしくは「複素環式」は、飽和、不飽和もしくは芳香族であり、かつ炭素原子および窒素、酸素、硫黄からなる群から独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する（例えば、１個、もしくは１〜２個もしくは１〜３個もしくは１〜４個もしくは１〜５個もしくは１〜６個のヘテロ原子）、任意の安定した単環式環、二環式環もしくは三環式環を意味することが意図される。二環式もしくは三環式の複素環は、１つの環内に位置する１個以上のヘテロ原子を有し得るか、もしくは１つより多い環内に位置し得るヘテロ原子を有し得る。窒素および硫黄のヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得る（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐ＝１もしくは２）。窒素原子がこの環内に含まれる場合、それが環内の二重結合に結合しているかしていないかに依存して、それはＮもしくはＮＨのいずれかである（すなわち、窒素原子の３価を維持する必要がある場合は水素が存在する）。この窒素原子は置換され得るか、もしくは置換され得ない（すなわち、ＮもしくはＮＲ、ここで、定義したようにＲはＨもしくは別の置換基である）。この複素環式環は、任意のヘテロ原子もしくは炭素原子においてそのペンダント基に結合し得、安定した構造を生じる。本明細書中に記載する複素環式環は、生じる化合物が安定であれば、炭素原子もしくは窒素原子において置換され得る。複素環中の窒素は、必要に応じて、四級化され得る。複素環中のＳ原子およびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。架橋環もまた複素環の定義に含まれる。架橋環は、１個以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮもしくはＳ）が２個の隣接しない炭素原子もしくは窒素原子に結合した場合に生じる。好ましい架橋としては、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、炭素−窒素基が挙げられるが、これらに限定されない。架橋は常に単環式環を三環式環に転換することを注記する。環が架橋された場合、この環に関して詳述された置換基もまたこの架橋中にも存在し得る。スピロ環および縮合環もまた含まれる。
本明細書中で使用される場合、用語「芳香族複素環」もしくは「ヘテロアリール」は、安定した、５員、６員もしくは７員の単環式もしくは二環式の芳香族複素環式環、あるいは７員、８員、９員、１０員、１１員もしくは１２員の二環式の芳香族複素環式環を意味することが意図され、これは炭素原子および窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、１個もしくは１〜２個もしくは１〜３個もしくは１〜４個もしくは１〜５個もしくは１〜６個のヘテロ原子）からなる。二環式の複素環式芳香族環の場合は、２つの環のうち一方のみが芳香族である必要がある（例えば、２，３−ジヒドロインドール）が、両方が芳香族であり得ることもある（例えば、キノリン）。２つめの環は、複素環に関して上記で定義したように縮合または架橋され得る。窒素原子は置換され得るか、もしくは置換され得ない（すなわち、ＮもしくはＮＲ、ここで、定義したようにＲはＨもしくは別の置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得る（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐ＝１もしくは２）。芳香族複素環内のＳ原子およびＯ原子の総数は１以下であることを注記する。
複素環の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アシル」は、アシルラジカル（ＣＨ３ＣＯ−）もしくはカルボニル基を有する化合物および部分を含む。「置換アシル」は、１個以上の水素原子が、例えばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリール、あるいは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分によって置換されたアシル基を含む。
「アシルアミノ」は、アシル部分がアミノ基に結合している部分を含む。例えば、この用語は、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基およびウレイド基を含む。
「アロイル」は、アリール部分もしくはヘテロ芳香族部分がカルボニル基に結合している化合物および部分を含む。アロイル基の例としては、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」は、上記に記載したようなアルキル基を含み、これらは、１個以上の炭化水素骨格の炭素原子を置換する酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子をさらに含む（例えば、酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子）。
用語「アルコキシ」もしくは「アルコキシル」は、酸素原子と共有結合した置換もしくは非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基（もしくはアルコキシルラジカル）の例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基およびペントキシ基が挙げられる。置換アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。このアルコキシ基は、基（例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリール、あるいは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分）によって置換され得る。ハロゲン置換アルコキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「チオカルボニル」もしくは「チオカルボキシ」は、硫黄原子と二重結合で結合している炭素を有する化合物および部分を含む。
用語「エーテル」は、２個の異なる炭素原子もしくはヘテロ原子に結合する酸素を有する化合物もしくは部分を含む。例えば、この用語は、別のアルキル基に共有結合した酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を意味する「アルコキシアルキル」を含む。
用語「エステル」は、カルボニル基の炭素に結合した酸素原子に結合した炭素もしくはヘテロ原子を有する化合物および部分を含む。用語「エステル」は、アルコキシカルボキシ基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなど）を含む。このアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基は上記で定義したとおりである。
用語「チオエーテル」は、２個の異なる炭素もしくはヘテロ原子に結合した硫黄原子を有する化合物および部分を含む。チオエーテルの例としては、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル、アルクチオアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「アルクチオアルキル」は、アルキル基に結合した硫黄原子に結合したアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を有する化合物を含む。同様に、用語「アルクチオアルケニル（ａｌｋｔｈｉｏａｌｋｅｎｙｌ）」および「アルクチオアルキニル（ａｌｋｔｈｉｏａｌｋｙｎｙｌ）」は、アルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合した硫黄原子に結合した化合物もしくは部分を意味する。
用語「ヒドロキシ」もしくは「ヒドロキシル」は、−ＯＨもしくは−Ｏ−を有する基を含む。
「多環」もしくは「多環式ラジカル」は、２個以上の環式環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／もしくは複素環）を意味し、この環中で、２個以上の炭素が２つの隣接した環に共有される。隣接していない原子をとおして一緒になっている環は「架橋」環と命名される。多環の各々の環は、上記に記載したような置換基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキル、アルキルアリール、あるいは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分）で置換され得る。
「アニオン基」は、本明細書中で使用される場合、生理的ｐＨにおいて負電荷を帯びた基を意味する。好ましいアニオン基としては、カルボキシラート、スルフェート、スルホナート、スルフィナート、スルファメート、テトラゾリル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、もしくはホスホロチオエートあるいはその機能的等価物が挙げられる。アニオン基の「機能的等価物」は、生物同配体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）（例えば、カルボキシラート基の生物同配体）を含むことが意図されている。生物同配体は、古典的な生物同配体の等価物および非古典的な生物同配体の等価物の両方を含む。古典および非古典的な生物同配体は、当該分野において公知である（例えば、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｒ．Ｂ．Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９９２，ｐｐ．１９−２３を参照されたい）。特に好ましいアニオン基はカルボキシラートである。
本明細書において、化合物の構造式は、いくつかの場合において便宜上特定の異性体を表すが、本発明は全ての異性体（例えば、構造的に生じる幾何異性体、不斉炭素を基にした光学異性体、立体異性体、互変異成体など）および異性体の混合物を含み、そしてこれは便宜上の式の記載に限定されず、任意の１つの異性体もしくは混合物であり得る。ゆえに、不斉炭素原子は分子内に存在し得、光学活性化合物およびラセミ化合物が本発明の化合物内に存在し得るが、本発明はこれらに限定されず、あらゆるものを含む。さらに、結晶多形が存在し得るが、これに限定されず、任意の結晶形態が単一形態もしくは結晶形態の混合物、あるいは無水物もしくは水和物であり得る。さらに、インビボでの本発明の化合物の分解によって生成されるいわゆる代謝物質は、本発明の範囲内に含まれる。
「異性」は、同一の分子式を有するが、性質あるいはそれらの原子の結合の順序もしくは空間内でのその原子の配置が異なる化合物を意味する。空間内でのそれらの原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ねあわすことができない鏡像体である立体異性体は「エナンチオマー」もしくは時々、光学異性体と呼ばれる。４個の同一ではない置換基と結合している炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。これは、反対のキラリティの２つのエナンチオマー形態を有し、個々のエナンチオマーとしてか、もしくはエナンチオマーの混合物としてのいずれかで存在し得る。反対のキラリティーを有する個々のエナンチオマー形態を等量含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。２つ以上のキラル中心を有する化合物は２ｎ−１個のエナンチオマーのペアを有し、ここで、ｎはキラル中心の数である。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとしてか、もしくはジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる）としてかのいずれかで存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲもしくはＳ）によって特徴づけられ得る。絶対配置は、キラル中心に結合している置換基の空間における配置を意味する。考慮中のキラル中心に結合している置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｒｕｌｅ ｏｆ Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ ａｎｄ Ｐｒｅｌｏｇ．（Ｃａｈｎら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９９６，５、３８５；正誤表 ５１１；Ｃａｈｎら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎら，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）にしたがって分類される。
「幾何異性体」は、それらの存在が二重結合のまわりの回転障害に帰する、ジアステレオマーを意味する。これらの配置は、これらの名称中の接頭辞、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓもしくはＺおよびＥ（これらは、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ法にしたがって、基が分子中の二重結合の同じ側にあるかもしくは逆側にあるかを示す）によって区別される。
さらに、本出願で議論されている構造および他の化合物は、その全てのアトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｃ ｉｓｏｍｅｒ）を含む。「アトロプ異性体」は、２つの異性体の原子が空間中で異なる配置をとる立体異性体のタイプである。アトロプ異性体は、その存在が、中心結合のまわりの大きな基の回転障害によって起こされる制限された回転に帰する。このようなアトロプ異性体は典型的には混合物として存在するが、最近のクロマトグラフィー技術の発展の結果、２つのアトロプ異性体の混合物を選ばれた状態に単離することが可能となった。
用語「結晶多形」もしくは「多形」もしくは「結晶形態」は、化合物（あるいはその塩もしくは溶媒和物）が異なる結晶の充填配置で結晶化し得る（全ての配置は同一の元素組成を有する）結晶構造を意味する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学特性、電気的特性、安定性および溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化の速度、貯蔵温度、および他の要因は、１つの主要となる結晶形態を生じ得る。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製され得る。
さらに、本発明の化合物、例えば、この化合物の塩は、水和もしくは脱水された（無水物）の形態で、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物としてかのいずれかで存在し得る。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
「溶媒和物」は、化学量論的もしくは非化学量論的な量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶状の固体状態中の溶媒分子の固定モル比率を取り込む傾向があり、ゆえに、溶媒和物を形成する。この溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、この溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の１つ以上の分子と、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保つ物質の1つとの組み合わせで形成され、このような組み合わせは１つ以上の水和物を形成し得る。
「互変異成体」は、原子の配置においてその構造は著しく異なるが、容易かつ急速な平衡状態で存在する化合物を意味する。式Ｉの化合物は、異なる互変異成体として表され得ることは理解されるべきである。化合物が互変異成体を有する場合、全ての互変異性形態は本発明の範囲内であることが意図され、その化合物の命名はいかなる互変異性形態も除外しないこともまた理解されるべきである。
本発明のいくつかの化合物は、互変異成形態で存在し得、これらもまた本発明の範囲内にふくまれることが意図されている。
本発明の化合物、塩およびプロドラッグは、いくつかの互変異性形態（エノールおよびイミン形態、ならびにケトおよびエナミン形態、ならびに幾何異性体ならびにそれらの混合物）で存在し得る。このような互変異性形態は全て、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、互変異性の集合の混合物として溶液中に存在する。固体形態において、通常、１つの互変異性体が大部分を占める。１つの互変異性体が記載され得るとしても、本発明は、本発明の化合物の全ての互変異性体を含む。
互変異性体は、平衡状態で存在し、１つの異性形態から別の異性形態に容易に転換され得る２つ以上の構造異性体の１つである。この反応は、水素原子の形式上の移動を生じ、隣接する共役二重結合の交換をともなう。互変異性化が可能である溶液中において、互変異性体の化学平衡が達成される。互変異性体の正確な割合は、いくつかの要因（温度、溶媒およびｐＨを含む）に依存する。互変異性化によって相互に転換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
可能である互変異性の種々のタイプの中で、２つが一般的に観察される。ケト−エノール互変異性において、電子と水素原子との同時シフトが起こる。環鎖互変異性はグルコースによって表される。それは、糖鎖分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同一分子内のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応して環式（環状）形態を生じた結果として起こる。
互変異性化は：塩基：１．脱プロトン化；２．非局在化アニオンの形成（例えば、エノラート）；３．アニオンの異なる位置におけるプロトン化；酸：１．プロトン化；２．非局在化カチオンの形成；３．カチオンに隣接する異なる位置における脱プロトン化によって触媒される。
一般的な互変異性のペアは：ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環式環におけるアミド−イミド酸の互変異性（例えば、核酸塩基のグアニン、チミンおよびシトシン中）、アミン−エナミンおよびエナミン−エナミンである。例としては：
が挙げられる。
本発明のいくつかの化合物の構造は、不斉炭素原子を含むことを注記する。したがって、そうでないと示されていない限り、このような不斉から生じた異性体（例えば、全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー）は、本発明の範囲内に含まれることは理解されるべきである。このような異性体は、古典的な分離技術および立体化学的に制御した合成によって実質的に純粋な形態で得られ得る。さらに、本出願中で議論される構造、他の化合物および部分もまた、それらの互変異性体を全て含む。アルケンは、適切なＥ−もしくはＺ−幾何構造のいずれかを含み得る。本発明の化合物は、立体異性体の形態で存在し得、ゆえに、個々の立体異性体としてか、もしくは混合物として生成され得る。
本明細書中で使用される場合、用語「アナログ」は、互いに構造的に類似しているが、組成においてわずかに異なる化合物を意味する（１つの原子の異なる元素の原子による置換、特定の官能基の存在下、もしくは１つの官能基の別の官能基による置換のように）。ゆえに、アナログは、参照化合物と官能基および出現において類似するか、または匹敵するが、構造もしくは起源においてはそうではない化合物である。
本明細書で定義する場合、用語「誘導体」は、共通の中心部構造を有し、それが本明細書中に記載の多種の基によって置換された化合物を意味する。例えば、式Ｉによって表される全ての化合物はインドール誘導体であり、共通の中心部として式Ｉを有する。
用語「生物同配体」は、原子もしくは原子団を、別の概して類似した原子もしくは原子団との交換によって生じる化合物を意味する。生物同配的置換の目的は、親化合物と類似する生物学的な特徴を有する新たな化合物を作製することである。生物同配的置換は、物理化学もしくはトポロジーに基づき得る。カルボン酸の生物同配体の例としては、アシルスルホンアミド、テトラゾール、スルホナートおよびホスホナートが挙げられる。例えば、Ｐａｔａｎｉ ａｎｄ ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７−３１７６（１９９６）を参照されたい。
「薬学的組成物」は、開示された化合物を、被験体に投与するのに適切な形態で含む処方物である。一つの実施形態において、この薬学的組成物はバルクの投薬形態もしくは単位投薬形態である。この単位投薬形態は、多種の形態のいずれかである（例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エーロゾル吸入器の単一ポンプもしくはバイアルが挙げられる）。組成物の単位用量内の活性成分（例えば、開示された化合物、あるいはその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の処方物）の量は、有効量であり、関連する特定の処置にしたがって変わる。当業者は、患者の年齢および状態に依存して、投薬に関する慣例的な変更をなす必要が時々あることを理解する。この投薬はまた、投与の経路にも依存する。多種の経路（経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、吸入、口腔（ｂｕｃｃａｌ）、舌下、胸内、鞘内、鼻腔内などが挙げられる）が企図される。本発明の化合物の局所的もしくは経皮投与の投薬形態としては、粉末、スプレー、軟膏、パスタ、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。好ましい実施形態において、活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に受容可能なキャリアと、そして所望される任意の保存薬、緩衝剤もしくはプロペラントと混合される。
用語「急速投与量（ｆｌａｓｈ ｄｏｓｅ）」は、投薬形態を急速に分散する化合物の処方物を意味する。
用語「即時放出」は、比較的短時間の間（一般的に約６０分まで）の投薬形態からの化合物の放出と定義される。用語「改変された放出」には、遅延放出、延長放出および律動的放出（ｐｕｌｓｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）が含まれると定義される。用語「律動的放出（ｐｕｌｓｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」は、投薬形態からの薬剤の一連の放出と定義される。用語「徐放」もしくは「延長放出」は、長期間にわたる投薬形態からの化合物の絶え間ない放出と定義される。
「被験体」は、哺乳動物（例えば、ヒト、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコ、トリなど）、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、家禽など）および実験室動物（例えば、ラット、ネズミ、モルモット、トリなど））を含む。最も好ましくは、この被験体はヒトである。
本明細書中で使用される場合、語句「薬学的に受容可能」は、化合物、材料、組成物、キャリアおよび／もしくは投薬形態に言及し、これらは、ヒトおよび動物の組織に、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応もしくは他の問題あるいは合併症なしに、合理的な利益／リスク比とつりあった接触をする際の使用に、確かな医療判断の範囲内で適している。
「薬学的に受容可能な賦形剤」は、一般的に安全、非毒性かつ生物学的に望ましくないか、他に望ましくないものではない薬学的組成物を調製する際に有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒトの薬学的使用に受容可能な賦形剤を含む。「薬学的に受容可能な賦形剤」は、本明細書および特許請求の範囲中で使用される場合、１つおよび１つより多いこのような賦形剤の両方を含む。
本発明の化合物は、さらに塩を形成することが可能である。これらの形態の全てもまた、特許請求されている発明の範囲内で企図される。
化合物の「薬学的に受容可能な塩」は、薬学的に受容可能で、親化合物の所望する薬学的活性を有する塩を意味する。
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能な塩」は、開示された化合物の誘導体を意味し、ここで、親化合物は、それらの酸性塩もしくは塩基性塩を作製することで改変される。薬学的に受容可能な塩の例としては、塩基性残基（例えば、アミン）の無機酸もしくは有機酸の塩、酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ塩もしくは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能な塩としては、例えば、非毒性の無機酸もしくは有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩もしくは四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性塩としては、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ ａｃｉｄ）、ヘキシルレゾルシン酸（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、ヒドラバミン酸（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル酸、スルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸（ｎａｐｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般的に生じるアミン酸（例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなど）から選択される無機酸および有機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。本発明はまた、親化合物に酸性プロトンが存在するか、もしくは金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオン）に置き換えられるか、あるいは有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と配位結合した際に形成される塩も含む。
薬学的に受容可能な塩に関する全ての参考は、本明細書中で定義したような、同様の塩の溶媒付加形態（溶媒和物）もしくは結晶形態（多形）を含むことは理解されるべきである。
本発明の薬学的に受容可能な塩は、塩基性部分もしくは酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法によって合成され得る。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸もしくは遊離塩基の形態と化学量論的な量の適切な塩基もしくは酸を水もしくは有機溶媒あるいはその２つの混合物中（一般的に、非水性媒質（例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルが好ましい）で反応させて調製され得る。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１８ｔｈ ｅｄ。（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）中で見出される。例えば、塩としては、本発明の脂肪族アミン含有化合物、ヒドロキシルアミン含有化合物およびイミン含有化合物の塩酸塩ならびにアセテート塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、エステル（例えば、薬学的に受容可能なエステル）としても調製され得る。例えば、化合物中のカルボン酸の官能基は、その対応するエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステルもしくは他のエステル）に転換され得る。また、化合物中のアルコール基はその対応するエステル（例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル）に転換され得る。
本発明の化合物はまた、プロドラッグ（例えば、薬学的に受容可能なプロドラッグ）としても調製され得る。用語「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」は、本明細書中で交換可能に使用され、インビボで活性な親薬剤を放出する任意の化合物を意味する。プロドラッグは、多数の望ましい薬学的な品質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造性など）を増強させることで公知であるので、本発明の化合物はプロドラッグ形態で送達され得る。ゆえに、本発明は、現在特許請求されている化合物のプロドラッグ、これを送達する方法、およびこれを含む組成物を含むことが意図される。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが被験体に投与された際にインビボで本発明の活性な親薬剤を放出する任意の共有結合したキャリアを含むことが意図される。本発明のプロドラッグは、慣例的な操作もしくはインビボのいずれかで修飾が切断されて親化合物になるような様式で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、本発明の化合物を含み、ここで、ヒドロキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、もしくはカルボニル基は、インビボで切断されてそれぞれが遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、遊離スルフヒドリル基、遊離カルボキシ基もしくは遊離カルボニル基を形成し得る任意の基に結合している。
プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物における、エステル（例えば、アセテート誘導体、ジアルキルアミノアセテート誘導体、ギ酸エステル誘導体、リン酸エステル誘導体、硫酸エステル誘導体および安息香酸エステル誘導体）、およびヒドロキシ官能基のカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル基（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−Ｍａｎｎｉｃｈ塩基、Ｓｃｈｉｆｆ塩基およびエナミノン（ｅｎａｍｉｎｏｎｅ）、ケトンのオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステル、ならびにのアルデヒド官能基など挙げられるが、これらに限定されない。Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｐ１−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）を参照されたい。
「保護基」は、分子面（ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｍａｓｋ）の反応性基に結合した場合、その反応性を軽減もしくは予防する原子団を意味する。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｗｉｌｅｙ，２ｎｄ ｅｄ．１９９１）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓｏｎら，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）；およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｖｅｒｌａｇ，３ｒｄ ｅｄ．２００３）内で見出され得る。
用語「アミン保護基」は、アミン、アミドもしくは他の窒素含有部分を特定の化学反応の条件に対して実質的に不活性である異なる化学基に転換する官能基を意味すると意図される。アミン保護基は、好ましくは、分子の他の官能基には影響を及ぼさないという条件下で容易にかつ選択的に高い収率で取り除かれる。アミン保護基の例としては、ホルミル、アセチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、トシル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、フルオレニル−メチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリル−エチルオキシカルボニル、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などが挙げられるが、これらに限定されない。他の適切なアミン保護基は、当業者によって率直に識別される。
代表的なヒドロキシ保護基としては、ヒドロキシ基がアシル化もしくはアルキル化されるような基が挙げられ、例えば、ベンジル、ならびにトリチルエーテル、およびアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルである。
「安定した化合物」および「安定した構造」は、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への処方でも残存するに充分に頑丈である化合物を示すことが意味される。
本明細書中で、文脈が明白にそうでないと指図しない限り、単数形もまた複数形を含む。そうでないと定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。不一致があった場合、本明細書が支配する。
本明細書中で使用される全てのパーセントおよび比は、そうでないと示されていない限り、重量によるものである。
「併用療法」（または「同時療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」）は、本発明の化合物と少なくとも第二の薬剤を特定の処置レジメンの一部として（これらの治療剤の仲作用（ｃｏ−ａｃｔｉｏｎ）により有益な効果を提供することが意図される）投与することを含む。この併用療法の有益な効果としては、治療剤の組み合わせから生じる薬物動態学的もしくは薬力学的相互作用が挙げられるが、これに限定されない。これらの治療剤の組み合わせての投与は、典型的に、定義した時間（通常、選択される組み合わせに依存して、分、時間、日もしくは週）にわたって行なわれる。「併用療法」は、２つ以上のこれらの治療剤の、偶然かつ随意に本発明の組み合わせになる別々の単一療法レジメンの一部としての投与を含むことが意図され得るが、一般的にはそうではない。
「併用療法」は、逐次的な様式でのこれらの治療剤の投与（すなわち、各々の治療剤が異なる時間に投与される）、ならびに実質的に同時の様式での、これらの治療剤もしくは少なくとも２つの治療剤の投与を含むことが意図される。実質的な同時投与は、例えば、各々の治療剤の固定比を有する単一のカプセルをか、もしくは各々の治療剤の単一カプセルを複数、被験体に投与することで遂行され得る。各々の治療剤の逐次的投与もしくは実質的な同時投与は、任意の適切な経路（経口経路、静脈内経路、筋肉内経路および粘膜組織をとおしての直接吸収を含むが、これらに限定されない）によって達成され得る。この治療剤は同じ経路で投与され得るか、もしくは異なる経路で投与され得る。例えば、選択された組み合わせのうちの最初の治療剤は、静脈内注入によって投与され得るが、組み合わせのうちの他方の治療剤は経口投与され得る。あるいは、例えば、全ての治療剤は経口投与され得るか、もしくは全ての治療剤は静脈内注入によって投与され得る。この治療剤が投与される順序は厳密に重要ではない。
「併用療法」はまた、上記に記載した治療剤と他の生物学的活性成分および非薬物処置（例えば、手術もしくは放射線治療）とをさらに組み合わせての投与も含む。この併用療法が非薬物処置をさらに含む場合、この非薬物処置は、治療剤と非薬物処置との組み合わせの相互作用からの有益な効果が得られる限り、任意の適切な時間で実施され得る。例えば、適切な場合では、治療剤の投与から非薬物処置が一時的に取り除かれたとしてもなおこの有益な効果は、おそらく数日もしくは数週間も得られる。
本説明をとおして、組成物が特定の成分を有する、含むもしくは包含するものとして記載される場合、組成物もまた本質的に列挙された成分からなるか、もしくは列挙された成分からなると企図される。同様に、プロセスが特定のプロセスの工程を有する、含むもしくは包含するものとして記載される場合、これらのプロセスもまた、本質的に列挙されたプロセスの工程からなるか、もしくは列挙されたプロセスの工程からなる。さらに、本発明が実施可能である限り、工程の順序もしくは特定の行為を実施するための順序は重要でないことは理解されるべきである。さらに、２つ以上の工程もしくは行為が同時に遂行され得る。
化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩は、経口、鼻腔内、経皮、肺、吸入、口腔、舌下、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｎｔｏｎｅａｌｌｙ）、皮下、筋内、静脈内、直腸、胸内、鞘内、および非経口で投与される。好ましい実施形態において、この化合物は経口投与される。当業者は、特定の投与経路の利点を認知する。
この化合物を利用する投薬レジメンは、多種の要因（患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、および医療状態；処置される状態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；および使用される特定の化合物もしくはその塩を含む）にしたがって選択される。通常技術を有する医師もしくは獣医師は、状態の進行を予防、阻止もしくは停止するのに必要な薬剤の有効な量を容易に決定および処方し得る。
開示された本発明の化合物の処方および投与の技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）内で見出され得る。実施形態において、本明細書中に記載される化合物および薬学的に受容可能なその塩は、薬学的に受容可能なキャリアもしくは希釈剤と組み合わせて薬学的調製物において使用される。適切な薬学的に受容可能なキャリアとしては、不活性の固体充填剤もしくは希釈剤および滅菌の水溶液もしくは有機溶液が挙げられる。この化合物は、本明細書中に記載する範囲で所望する投薬量を提供するのに充分な量でこのような薬学的組成物中に存在する。
一つの実施形態において、この化合物は、経口投与用に調製され、ここで、この開示された化合物もしくはその塩は適切な固体もしくは液体キャリアあるいは希釈剤と組み合わされて、カプセル、錠剤、丸剤、粉剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤などを形成する。
錠剤、丸剤、カプセルなどは、約１〜約９９重量％の活性成分ならびに結合剤（例えば、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチ、もしくはゼラチン）；賦形剤（例えば、リン酸二カルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモのデンプンもしくはアルギン酸）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；および／もしくは甘味料（例えば、スクロース、ラクトース、サッカリン、キシリトールなど）を含む。投薬単位形態がカプセルである場合、上記のタイプの物質に加えて、それはしばしば液体キャリア（例えば、脂肪油）を含む。
いくつかの実施形態において、多種の他の物質がコーティング剤としてもしくは投薬単位の物理的形態を改変するために存在する。例えば、いくつかの実施形態において、錠剤はシェラック、糖もしくはその両方でコーティングされている。いくつかの実施形態において、シロップ剤もしくはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味料としてスクロース、保存薬としてメチルパラベンもしくはプロピルパラベン、染料および矯味矯臭剤（例えば、サクランボ味もしくはオレンジ味）などを含む。
非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）投与に関連するいくつかの実施形態では、開示された化合物、あるいはその塩、溶媒和物、互変異成体もしくは多形体は、滅菌の水性媒質もしくは有機媒質と組み合わされ得、注入可能な溶液もしくは懸濁液を形成する。注入可能な組成物は、好ましくは水性の等張性の溶液もしくは懸濁液である。この組成物は滅菌され得、そして／もしくは補助薬（例えば、保存薬、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐｒｏｍｏｔｅｒ）、浸透圧を調節するための塩、および／もしくは緩衝剤）を含み得る。さらに、これらはまた、他の治療上有益な物質も含み得る。この組成物は、従来の混合法、顆粒化法もしくはコーティング法のそれぞれにしたがって調製され、約０．１〜７５％の、好ましくは約１〜５０％の活性成分を含む。
例えば、注入可能な溶液は、溶媒（例えば、ゴマ油もしくは落花生油あるいは水性のプロピレングリコール）ならびに水溶性の薬学的に受容可能なこの化合物の塩の水溶液を使用して生産される。いくつかの実施形態において、分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のそれらの混合物中に調製される。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を予防するために保存薬を含む。用語「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、本明細書中で使用される場合、通常、注入による、腸内および局所的投与とは異なる投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、皮膜下、くも膜下、脊椎内および陰嚢内の注射および注入を含むが、これらに限定されない。
直腸投与では、適切な薬学的組成物は、例えば、局所調製物、坐剤もしくは浣腸である。坐剤は、脂肪性のエマルジョンもしくは懸濁剤から都合よく調製される。この組成物は滅菌され得、そして／もしくは補助薬（例えば、保存薬、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／もしくは緩衝剤）を含み得る。さらに、これらはまた、他の治療上有益な物質も含み得る。この組成物は、従来の混合法、顆粒化法もしくはコーティング法のそれぞれにしたがって調製され、約０．１〜７５％の、好ましくは約１〜５０％の活性成分を含む。
いくつかの実施形態において、この化合物は、肺の投与（例えば、活性剤を含むエーロゾル処方物の投与）によって活性剤を送達する（例えば、手動のポンプスプレー、ネブライザもしくは加圧された定量吸入器から）ために処方される。いくつかの実施形態において、このタイプの適切な処方物はまた、開示された化合物を有効なエーロゾルとして維持するために他の薬剤（例えば、帯電防止剤）も含む。
エーロゾルを送達するための薬剤送達装置は、記載したような薬学的エーロゾル処方物を含む計量バルブを備えた適切なエーロゾルキャニスター、およびキャニスターを保持し、薬剤送達させるのに適合させたアクチュエーターハウジング（ａｃｔｕａｔｏｒ ｈｏｕｓｉｎｇ）を含む。この薬剤送達装置のキャニスターは、キャニスターの総容量の約１５％より多くの頭隙を有する。しばしば、肺の投与のために意図されるポリマーが溶媒、界面活性剤およびプロペラントの混合物中に溶解、懸濁、もしくは乳化される。この混合物は、計量バルブで封をされたキャニスター内に圧力下で保持される。
鼻の投与では、固体キャリアもしくは液体キャリアのいずれかが使用され得る。この固体キャリアは、例えば、約２０〜約５００ミクロンの範囲の粒子サイズの粗い粉末を含み、このような処方物は鼻道をとおす急速吸入によって投与される。液体キャリアが使用されるいくつかの実施形態において、この処方物は、鼻のスプレーもしくは点鼻薬として投与され、これは活性成分の油性溶液もしくは水溶液を含む。
また、投薬形態をすばやく分散させる処方物（「急速用量（ｆｌａｓｈ ｄｏｓｅ）」形態としても公知である）も企図される。特に、本発明のいくつかの実施形態は、それらの活性成分を短時間内（例えば、典型的に、約５分未満、好ましくは、約９０秒未満、さらに好ましくは、約３０秒未満内、最も好ましくは、約１０秒もしくは１５秒未満内）に放出する組成物として処方される。このような処方物は、多種の経路での被験体への投与（例えば、体腔への挿入あるいは湿った体の表面もしくは開放創への塗布）に適している。
典型的に、「急速投薬（ｆｌａｓｈ ｄｏｓａｇｅ）」は、経口投与される固体の投薬形態であり、これは口内で急速に分散し、ゆえに、飲み込むのに大きな苦労がなく、その化合物が、口の粘膜を通して急速に摂取されるか、もしくは吸収される。いくつかの実施形態において、適切な急速に分散する投薬形態もまた、他の適用（創傷および他の体の傷害ならびに、外的に供給される湿気での薬の放出が不可能である疾患状態の処置を含む）においても使用される。
「急速用量（ｆｌａｓｈ ｄｏｓｅ）」形態は当該分野において公知であり；例えば、米国特許第５，５７８，３２２号および同５，６０７，６９７号内の起泡性の投薬形態および不溶の微粒子の急速放出コーティング；米国特許第４，６４２，９０３号および同５，６３１，０２３号内の凍結乾燥させた気泡および液体；米国特許第４，８５５，３２６号、同５，３８０，４７３号および同５，５１８，７３０号内の投薬形態の溶解紡糸（ｍｅｌｔ ｓｐｉｎｎｉｎｇ）；米国特許第６，４７１，９９２号内の固体の遊離形態の製造；米国特許第５，５８７，１７２号、同５，６１６，３４４号、同６，２７７，４０６号および同５，６２２，７１９号内のサッカリドベースのキャリア基質および液体結合剤；ならびに当該分野に公知の他の形態を参照されたい。
本発明の化合物はまた、「律動的放出（ｐｕｌｓｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」処方物としても処方され、これは、この化合物が薬学的組成物から連続した（すなわち、律動的）放出で放出される。この化合物はまた、「徐放」処方物としても処方され、これは、この化合物が長期間にわたって継続的に放出される。
また、例えば、液体処方物（環式もしくは非環式の被包剤もしくは溶媒和剤（ｓｏｌｖａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、シクロデキストリン、ポリエーテルもしくはポリサッカリド（例えば、メチルセルロース）、あるいはさらに好ましくは、アルキルエーテルスペーサー基（ｓｐａｃｅｒ ｇｒｏｕｐ）もしくはポリサッカリドによって脂肪親和性の空洞（ｃａｖｉｔｙ）から分離されたスルホン酸ナトリウム塩による、多価陰イオン性のβ−シクロデキストリン誘導体を含む）も企図される。好ましい実施形態において、この薬剤は、メチルセルロースである。別の好ましい実施形態において、この薬剤は、ブチルエーテルスペーサー基（例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（ＣｙＤｅｘ，Ｏｖｅｒｌａｎｄ，ＫＳ））によって脂肪親和性の空洞から分離されたスルホン酸ナトリウム塩による、多価陰イオン性のβ−シクロデキストリン誘導体である。当業者は、水中に薬剤の溶液を調製し（例えば、４０重量％溶液）；連続希釈物を調製し（例えば、２０％、１０％、５％、２．５％、０％（コントロール）などの溶液を作製）；過剰（薬剤によって可溶化され得る量と比較して）の開示された化合物を加え；適切な条件下（例えば、加熱、攪拌、超音波処理など）で混合し；生じた混合物を遠心分離もしくはろ過して透明な溶液を得；そして開示された化合物の濃度に関してその溶液を分析することで、適切な薬剤／開示された化合物の処方比率を評価し得る。
本明細書中に引用されている全ての刊行物および特許文書は、各々の刊行物もしくは文書が具体的かつ個々に本明細書中に参考として援用されると示されているように参考として援用される。刊行物および特許文書の引用は、どれもが適切な先行技術であるという承認であるとは意図されず、そしてまた、これはその内容および日付に関するいかなる承認も構成しない。本発明はいまや書面の説明によって記載されたので、当業者は、本発明は多種の実施形態で行なわれ得、そして前述の説明および以下の実施例は説明の目的であって、上記の特許請求の範囲の制限ではないことを理解する。
（実施例１：合成）
本発明の化合物の代表的合成が本明細書中に記述される。
化合物１および化合物２（ＫＸ１−１３６およびＫＸ１−３０５）の合成
３−ベンジルオキシベンゾニトリル
アセトン（１００ｍｌ）中の３−シアノフェノール（５．００ｇ、４２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．７９ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３３５ｍｇ、２１．０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（４．２０ｍｌ、４２．００ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合物を１２時間にわたって還流した（ＴＬＣ、酢酸エチル：ヘキサン １：１、Ｒｆ＝０．６）。次にその溶媒を真空下で除去し、そしてその残渣を水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）の間で分配し、その有機層を水で２回洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させ、標的のエーテルを黄色の油状物（８．４６ｇ）として得た（収率９６％）。
３−ベンジルオキシベンジルアミン塩酸塩
乾燥エーテル（２００ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（４．３１４ｇ、１１３．６８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エーテル中の３−ベンジルオキシベンゾニトリル（７．９２ｇ、３７．８９４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間の間滴下し、そして４時間にわたって撹拌させた（ＴＬＣ、酢酸エチル：ヘキサン １：３、Ｒｆ＝０．５）。その反応を１０ｍｌの酢酸エチルおよび１０ｍｌの水でクエンチし、そして濾過した。その有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして１０ｍｌの濃ＨＣｌで処理し、白色の沈殿物（６ｇ）をすぐに得た（収率６８％）。
Ｎ（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−４−ビフェニルアセトアミド
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍｌ）中の４−ビフェニル酢酸（２．２９ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（５．４７ｍｌ、３１．３５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１５分にわたって撹拌した。次に、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス[ピロリジノ]−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰＴＭ）（５．４３ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌をさらに３０分間にわたって続けた。次に、３−ベンジルオキシベンジルアミン塩酸塩（２．６ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を２４時間にわたって続けた。次にその反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で酸性化した氷冷水に注ぎ、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、そしてその有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を真空下で除去し、所望の化合物の黄色がかった白色の粉末（２．６５ｇ）を得た（収率６２％）。
別の手順は、次の反応に示されるように、酸塩化物を用いるアミド形成の使用を包含する。
フラスコ内の４−ビスフェニル酢酸（２．５ｇ）に、塩化チオニル（２０ｍｌ）を加え、そして１時間にわたって熱して還流し、冷却し、そして過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、乾燥させた。次に、その生成した粗製の酸塩化物２．８ｇを乾燥ＤＣＭ（ジクロロメタン）（３０ｍｌ）に溶解させ、そして、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（１．５ｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍｌ）中の等モル量の３−ベンジルオキシベンジルアミンの溶液に０℃で滴下し、そして５時間にわたって撹拌し、次に酸性化させた冷水に注ぎ、その有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてその溶媒を減圧下で除去し、収率８０％で標的のアミドを得た。
化合物１：Ｎ（３−ヒドロキシ−ベンジル）−４−ビフェニルアセトアミド
このエーテル（５．００ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）のベンジル基を除去するために、メタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、この溶液に、Ｐａｒｒ水素化装置（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）（５５ｐｓｉ）中で、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（３５５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のを５時間にわたって加え、セライトを通して濾過した。そして、その溶媒を真空下で除去し、黄色がかった粉末（３．２０ｇ）として標的のフェノールを得た（収率８４％）。それをメタノールから結晶化し、白色の結晶状の物質（１．５ｇ）を得た（融点＝１６９〜１７０℃）。
ＦＡＢ（高速原子衝突）ＨＲＭＳ ｍ／e （Ｍ＋Ｈ）Ｃ２１Ｈ２０ＮＯ２に対する計算値：３１８．１４４９；実測値：３１８．１４８４。
化合物２：N（３−フルオロ−ベンジル）−４−ビフェニルアセトアミド
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−ビフェニル酢酸（２．００ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．２９ｍｌ、１８．８４ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１５分間にわたって撹拌した。次に、ＰｙＢＯＰ(４．９０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌をさらに３０分間にわたって続けた。次に、３−フルオロベンジルアミン（１．１８ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を２４時間にわたって続けた。次に、その反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で酸性化した氷冷水に注ぎ、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。そしてその有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を真空下で除去し、所望の化合物の白色の粉末（１．００ｇ）を得た（収率３３％）。別の方法は以下に記述される酸塩化物カップリング方法を包含する。
４−ビフェニル酢酸（２．５ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）をフラスコの中に入れ、次に塩化チオニル（１５ｍｌ）を加え、１時間にわたって加熱して還流し、冷却し、そして過剰の塩化チオニルを真空下で除去して乾燥させ、次に生成した粗製の酸塩化物（２．８ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解させ、そして（１．６９ｍｌ、１２．１３ｍｍｏｌ）のＴＥＡとともに、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（１．３８ｍｌ、１２．１３ｍｍｏｌ）の３−フルオロベンジルアミン溶液に０℃で滴下した。そして、５時間にわたって撹拌し、次に酸性化した冷水に注ぎ、その有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてその溶媒を減圧下で除去し、標的のアミン（３．１ｇ）を得た（収率８０％）。それをメタノールから再結晶した（融点＝１７０〜１７２℃）
ＦＡＢ ＨＲＭＳ ｍ／ｅ （Ｍ＋Ｈ）Ｃ２１Ｈ１８ＦＮＯに対する計算値：３２０．１４０６；実測値：３２０．２、そして（Ｍ＋Ｎａ）に対するベースピーク実測値 ３４２．１２６２：計算値 ３４２．１３７２。
化合物３（ＫＸ１−３０６）の合成
スキーム１に略述された合成は、ビフェニル酢酸の酸塩化物の形成から始まり、その後、３，５−ジベンジルオキシベンジルアミンとのアミドカップリングへと続いた。非常に多くの不純物が、酸塩化物の形成によりもたらされた。しかしながら、例えば、ＰｙＢＯＰまたはカルボジイミドのような他のアミドカップリングの手順はまた、この反応において用いられ得る。
ベンジル基のうちの一つの切断を、１５時間にわたって高圧水素下（５０ｐｓｉ〜６０ｐｓｉ）で行った。その反応をＴＬＣによりモニターした。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、その生成物を出発物質およびジヒロドキシ副生成物から分離した。
ビフェニル酢酸（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させ、５当量（０．３８ｍＬ）の塩化チオニルを加え、そしてその反応物を４時間にわたって還流した。溶媒を真空下で除去し、そしてその残渣をＤＣＭに溶解させた。３，５−ジベンジルオキシベンジルアミン（１．１当量）、続いてＴＥＡ（１当量）を加えた。次にその反応物を室温で一晩中撹拌した。その反応物を（ＤＣＭで）４５ｍＬに希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ（３×２０Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３×２０ｍＬ）、およびブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。次にその反応物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で除去し、３３０ｍｇの粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル））より、２２０ｍｇの純生成物を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（単一のスポット、７：３ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。
ジベンジルオキシアミド（１）を、Ｐａｒｒ瓶内で緩やかに熱しながら、１５ｍｌ ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）に溶解させた。これを、１５時間にわたって５０ｐｓｉの水素で、水素化装置にかけた。その反応物をセライトを通して濾過し、そしてその溶媒を真空下で除去し、出発物質および生成物の粗製の混合物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより、５０ｍｇの１および４１ｍｇの所望の生成物ＫＸ１−３０６を得た。
スキーム１
試薬ｉ）ＳＯＣｌ２、ＤＣＭ．ｉｉ）３，５ジベンジルオキシベンジルアミン（１．０当量）、ＴＥＡ（２．０当量）、収率２０％（クロマトグラフィーを使用、２工程）．ｉｉｉ）１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）、Ｈ２、５５ｐｓｉ，ＥｔＯＡｃ，２４時間（５３％、クロマトグラフィー後、ＢＯＲＭＳ）。
化合物４（ＫＸ１−３０７）の合成
合成はスキーム２に略述される。一つの合成において、その反応はアミド結合形成から開始し、２を得て、続いてフェニルボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリングにより、メタ−ビフェニル生成物である化合物４（ＫＸ１−３０７）を得た。Ｓｕｚｕｋｉ反応において、そのビフェニル生成物が形成されたが、その反応は添加物、時間、熱、および追加の触媒にかかわらず、（ＮＭＲまたはＬＣＭＳによれば）、完了しなかった。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、その生成物をブロモ出発物質２から分離し得なかった。Ｓｕｚｕｋｉおよびアミドカップリングを交換することで、その分離問題は解決し、そしてメタビフェニルアミドＫＸ１−３０７および２’−フルオロビフェニル−４−アセトアミドＫＸ１−３０９（化合物６、スキーム３）の生成に成功した。
３−ブロモフェニル酢酸（２５０ｍｇ、１．１６３ｍｍｏｌ）および１５６ｍｇ（１．１当量）のフェニルボロン酸を６ｍＬの水：イソプロパノール（６：１）に溶解させた。炭酸ナトリウム（１６０ｍｇ、１．３当量）を０．５ｍＬの蒸留水に溶解させ、そして反応物に加え、続いてＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７４ｍｇ、３ｍｏｌ％）を反応物に加えた。これを６５℃の水浴で５時間にわたって回転させた。その反応物を濾紙を通して濾過した。濾紙を、２５ｍＬのイソプロパノール：水：１Ｎ ＮａＯＨ（３５：５：１）で洗浄した。洗浄物を合わせ、そして１Ｎ 硫酸でｐＨ２に酸性化した。イソプロパノールを真空下で除去し、水（１０ｍＬ）を加えた。この水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機洗浄物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で除去し、２１５ｍｇのビフェニル生成物３を得た（収率８７％）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７（長い線状（ｓｔｒｅａｋ）、１：１ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）。
３−ビフェニル酢酸（３）（１００ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンジルアミン（１．１当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１．１当量）およびＨＯＢＴ（１−ヒドロキシエンゾトリアゾール、１．０当量）をすべて１０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させた。１０分後、ＤＩＥＡ（１．１当量）を加えて、その反応を一晩中続けさせた。その反応物を２５ｍＬに希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ（３×１０Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３×１０ｍＬ）、およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。その反応物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で除去し、１２４ｍｇの純粋なＫＸ１−３０７を得た（収率８３％）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７（単スポット、１：１ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）。
スキーム２
試薬ｉ）ＳＯＣｌ２、ＤＣＭ．ｉｉ）３−フルオロベンジルアミン（１．１当量）、ＤＩＥＡ（２．２当量）（クロマトグラフィー後２０％）．ｉｉｉ）フェニルボロン酸（１．２当量）、２Ｍ 炭酸ナトリウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｏｌ％）、トルエン（分離不可能混合物（ｍｉｔｕｒｅ））．ｉｖ）フェニルボロン酸（１．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３当量）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３ｍｏｌ％）、１：６ イソプロパノール：水（収率８７％）．ｖ）３−フルオロベンジルアミン（１．１当量）、ＥＤＣＩ（１．１当量）、ＨＯＢＴ（１．０当量）、ＤＩＥＡ（１．１当量）（収率８３％）。
化合物６（ＫＸ−３０９）の合成
合成は、スキーム３に略述される。４−ブロモフェニル酢酸（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および３５８ｍｇの２−フルオロフェニルボロン酸（１．１当量）を、１２ｍＬ、６：１ 水：イソプロパノールに溶解させた。炭酸ナトリウム（３２０ｍｇ、１．３当量）を１ｍＬ蒸留水に溶解させ、そして反応物に加え、続いてＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１４８ｍｇ、３ｍｏｌ％）を加えた。これを６５℃の水浴中で５時間にわたって回転させた。その反応物を濾紙を通して濾過した。濾紙を５０ｍＬのイソパノール：水：１Ｎ ＮａＯＨ（３５：５：１）で洗浄した。洗浄物を合わせ、そして１Ｎ 硫酸でｐＨ２に酸性化した。イソプロパノールを真空下で除去し、水（２０ｍＬ）を加え、そしてジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機洗浄物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で除去し、１７７ｍｇのビフェニル生成物４を得た（収率３５％）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７（長い線状（ｓｔｒｅａｋ）、１：１ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）
２’−フルオロビフェニル酢酸（４）（１０３ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンジルアミン（１．１当量）、ＥＤＣＩ（１．１当量）、およびＨＯＢＴ（１．０当量）をすべて６ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させた。１０分後、ＤＩＥＡ（１．１当量）を加え、そしてその反応を一晩続けさせた。反応物を２５ｍＬに希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ（３×１０Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３×１０ｍＬ）、およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。その反応物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で除去し、１２６ｍｇの純化合物６（ＫＸ１−３０９）を得た（収率８３％）。
スキーム３
試薬：ｉ）フェニルボロン酸（１．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３当量）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３ｍｏｌ％）、１：６ イソプロパノール：水（収率３５％）．ｉｉ）３−フルオロベンジルアミン（１．１当量）、ＥＤＣＩ（１．１当量）、ＨＯＢＴ（１．０当量）、ＤＩＥＡ（１．１当量）、収率８３％。
化合物５：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ビフェニルアセトアミド（ＫＸ１−３０８）の合成
塩化チオニル（０．３８ｍｌ、５．０ミリモル）を、５ｍＬジクロロメタン中の４−ビフェニル酢酸（０．２ｇ、０．９ミリモル）の氷水で冷却した溶液に加え、溶液を室温まで温め、次に１時間にわたって還流下で加熱した。その溶媒および過剰の塩化チオニルを真空下で蒸発させ、形成した油状物を５ｍｌのジクロロメタンに再溶解させ、続いて４−ジメチルアミノピリジン（０．１２グラム、１．０ミリモル）および３−フルオロアニリン（０．１１グラム、１．０ミリモル）を加え、室温で一晩中撹拌した。次にその反応混合物を１０ｍｌのジクロロメタンおよび２０ｍｌの水で希釈し、その有機層を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、そして蒸発乾固した（０．２グラム、７２％）。
化合物７：Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロフェニル）フェニルアセトアミド（ＫＸ１−３１０）の合成
（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−酢酸の合成：４−ブロモ−フェニル酢酸（０．５グラム、２．３ミリモル）、３−フルオロフェニルボロン酸（０．３６グラム、２．４ミリモル）および５０％水湿潤、１０％パラジウム炭素（０．１６グラム、０．０７５ミリモル Ｐｄ）を、１０ｍｌの５：１ 水：イソプロパノールの混合物に加え、次に３ｍｌの水に溶解させたＮａ２ＣＯ３（０．３２グラム、３ミリモル）を上記混合物に加え、その反応物を一晩中６５〜７０℃に加熱した。その反応物を室温まで冷却し、２０ｍｌの７０：１５：１ ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ／１０％ ＮａＯＨで希釈し、濾過し、その触媒を上記混合物を用いて２０ｍｌ（×３）で洗浄し、その濾液を２０％ Ｈ２ＳＯ４を用いて酸性化し、濾過し、そして（３’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−酢酸を乾燥させた：（０．４グラム、７５％）
３−フルオロベンジルアミン（０．１４ｍｌ、１．１ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（０．５７グラム、１．１ミリモル）、およびＤＩＥＡ（０．３６ｍｌ、２．２ミリモル）を、ＤＭＦに溶解させ一晩撹拌し、次にその反応混合物を水に注ぎ、固形物を濾過により収集し、水−メタノールを用いて再結晶化した。（０．２２グラム、７６％）；
化合物８、Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−（４−フルオロフェニル）フェニルアセトアミド（ＫＸ１−３１１）の合成
（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−酢酸の合成：４−ブロモ−フェニル酢酸（０．５グラム、２．３ミリモル）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．３６グラム、２．４ミリモル）および５０％水湿潤、１０％パラジウム炭素（０．１６グラム、０．０７５ミリモル Ｐｄ）を、１０ｍｌの５：１ 水：イソプロパノールの混合物に加え、次に３ｍｌの水に溶解させたＮａ２ＣＯ３（０．３２グラム、３ミリモル）を上記混合物に加え、その反応物を一晩中６５〜７０℃に加熱した。その反応物を室温まで冷却し、２０ｍｌの７０：１５：１ ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ／１０％ ＮａＯＨで希釈し、濾過し、その触媒を上記混合物を用いて２０ｍｌ（×３）で洗浄し、その濾液を２０％ Ｈ２ＳＯ４を用いて酸性化し、濾過し、そして乾燥させた（０．４グラム、７５％）。
（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−酢酸（０．２グラム、０．９ミリモル）、３−フルオロベンジルアミン（０．１４ｍｌ、１．１ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（０．５７グラム、１．１ミリモル）、およびＤＩＥＡ（０．３６ｍｌ、２．２ミリモル）を、ＤＭＦに溶解させ一晩撹拌し、次にその反応混合物を水に注ぎ、固形物を濾過により収集し、水−メタノールを用いて再結晶化した。（０．２６グラム、９０％）；
化合物９、Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−４−ビフェニルアセトアミド（ＫＸ１−３１２）の合成
４−ビフェニル酢酸（０．２５グラム、１．２ミリモル）、Ｎ−メチル−３−フルオロベンジルアミン（０．１６グラム、１．２ミリモル）、ＥＤＣＩ(０．２３グラム、１．２ミリモル)、およびＤＩＥＡ（０．４２ｍｌ、２．４ミリモル）を、１０ｍｌのＤＣＭに溶解させ、そして一晩中撹拌した。その反応混合物を１０ｍｌのＤＣＭで希釈し、１０％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、そして蒸発させ、粘性の透明な油状物（１６０ｍｇ、４３％）を生成した。Ｈ１−ＮＭＲ ＩＮＯＶＡ−５００（ＤＭＳＯ ｄ６）により、１：２の割合でシス異性体およびトランス異性体の混合物が存在し、ＮＭＲ実験の実施を５０℃で行うと、化学シフトについてのその値を変化させたが、その割合にはほとんど何の影響も与えなかったことが示された。プロトンは、それが一方の異性体に属するのか他方の異性体に属するのかを示すために、ＨａまたはＨｂと名付けた。
化合物１０、Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−フェニル−２−フルオロフェニルアセトアミド（ＫＸ１−３１３）の合成
４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアセトアミドの合成：４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド（５グラム、１８．７ミリモル）を３０ｍｌエタノールに溶解させ、それにＫＣＮ（２．４３グラム、３７．４ミリモル）水溶液（１０ｍｌ）を加え、一晩中還流した。次に、それを室温まで冷却し、２００ｍｌの砕いた氷に注ぎ、濾過し、１：１酢酸エチル、続いて酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーを行い（そのシアノ化合物をシリカゲルで加水分解し、カルボキサミドを生成した）、蒸発させ、白色の固形物を生成した（１．３グラム、３２％）。
４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル酢酸の合成：４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアセトアミド（１．３グラム）を、１００ｍｌの３０％ ＮａＯＨに懸濁させ、２４時間にわたって還流温度で加熱し、室温まで冷却し、ＤＣＭおよび酢酸エチルで洗浄した。その水層を濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、蒸発させた；その残渣をイソプロパノール−水から結晶化し、針状結晶（０．５グラム、３８％）を得た。
４−フェニル−２−フルオロフェニル酢酸の合成：４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル酢酸（０．２５グラム、１．１ミリモル）、フェニルボロン酸（０．１５グラム、１．２ミリモル）および５０％水湿潤、１０％パラジウム炭素（０．０７グラム、０．０３３ミリモル Ｐｄ）を、１０ｍｌの５：１ 水：イソプロパノールの混合物に加え、次に３ｍｌの水に溶解させたＮａ２ＣＯ３（０．１４グラム、１．３ミリモル）を上記混合物に加え、その反応物を一晩中６５〜７０℃に加熱した。その反応物を室温まで冷却し、２０ｍｌの７０：１５：１ ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ／１０％ ＮａＯＨで希釈し、濾過し、その触媒を上記混合物を用いて２０ｍｌ（×３）で洗浄し、その濾液を２０％ Ｈ２ＳＯ４を用いて酸性化し、濾過し、そして乾燥させた（０．２グラム、８３％）。
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−フェニル−２−フルオロアセトアミドの合成：４−フェニル−２−フルオロフェニル酢酸（０．２グラム、０．９ミリモル）、３−フルオロベンジルアミン（０．１４ｍｌ、１．１ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（０．５７グラム、１．１ミリモル）、およびＤＩＥＡ（０．３６ｍｌ、２．２ミリモル）を、ＤＭＦに溶解させ一晩撹拌し、次にその反応混合物を水に注ぎ、固形物を濾過により収集し、水−メタノールから再結晶化した（０．２０グラム、７０％）。
化合物１１、Ｎ（３−フルオロベンジル）−２−フェニルピリジン−５−アセトアミド（ＫＸ１−３１４）の合成
２−フェニルピリジン−５−酢酸の合成：２−クロロピリジン−５−酢酸（０．２グラム、１．２１ミリモル）、フェニルボロン酸（０．１６グラム、１．３ミリモル）および５０％水湿潤、１０％パラジウム炭素（０．０８グラム、０．０３６ミリモル Ｐｄ）を、１０ｍｌの５：１ 水：イソプロパノールの混合物に加え、次に３ｍｌの水に溶解させたＮａ２ＣＯ３（０．１５グラム、１．４ミリモル）を上記混合物に加え、その反応物を一晩中６５〜７０℃に加熱した。その反応物を室温まで冷却し、２０ｍｌの７０：１５：１ ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ／１０％ ＮａＯＨで希釈し、濾過し、その触媒を上記混合物を用いて２０ｍｌ（×３）で洗浄し、その濾液を真空下で乾燥させ、そして粗製の混合物は、さらに精製することなく次の工程で用いた。
Ｎ（３−フルオロベンジル）−２−フェニルピリジン−５−アセトアミドの合成：上記反応からの粗生成物に、３−フルオロベンジルアミン（０．１５グラム、１．２ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（０．６７グラム、１．３ミリモル）、およびＤＩＥＡ（０．３２グラム、２．６ミリモル）を加え、そして一晩中ＤＭＦ中で撹拌した。次にその反応混合物を水に注ぎ、固形物を濾過により収集し、水−メタノールを用いて再結晶化した（０．０６グラム、二つの工程で１８％）。
化合物１２、Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセトアミド（ＫＸ１−３１５）の合成
４−（２−ピリジニル）ベンジルアルコールの合成：４−（２−ピリジニル）ベンズアルデヒド（２グラム、１１ミリモル）、およびＮａＢＨ４（０．４２グラム、１１ミリモル）を、２時間にわたって室温で撹拌し、エタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、そして蒸発させ、白色の固形物を生成した（１．５グラム、７５％）。
（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−酢酸の合成：４−（２−ピリジニル）ベンジルアルコールの粗生成物を、２０ｍｌのＤＣＭに溶解させ、氷／メタノールを用いて冷却し、トリエチルアミン（１．２５ｍｌ、８．９ミリモル）を加え、続いて塩化メタンスルホニル（０．７ｍｌ、８．９ミリモル）を５分間にわたって滴下した。その反応物を、ＴＬＣにより出発物質の消費が示される（３時間）まで、室温で撹拌させ、反応完了後、その反応混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、そして蒸発させ、黄色の油状物を生成した。その生成した油状物を２５ｍｌの９０％ エタノールに溶解させ、次にＫＣＮ（１．０５グラム、１６．２ミリモル）を加え、そして一晩中還流下で加熱した。エタノールを蒸発させ；固形物を５０ｍｌの水で洗浄し、そして濾過した。その固形物を３０ｍｌの濃ＨＣｌに溶解させ、４８時間にわたって還流し；木炭を加えて１時間にわたって還流し、濾過した。ＨＣｌを蒸発させ、形成した固形物を５ｍｌの水に溶解させ、ＮａＯＨ １Ｎを、酢酸エチルで抽出する間に滴下し、その酢酸エチル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させ、白色の固形物（０．６グラム、三つの工程で３５％）を生成した。
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセトアミドの合成：（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−酢酸（０．２グラム、０．９ミリモル）、３−フルオロベンジルアミン（０．１４ｍｌ、１．１ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（０．５７グラム、１．１ミリモル）、およびＤＩＥＡ（０．３６ｍｌ、２．２ミリモル）を、ＤＭＦに溶解させ一晩撹拌し、次にその反応混合物を水に注ぎ、固形物を濾過により収集し、水−メタノールを用いて再結晶化した。（０．１３グラム、４５％）；
化合物１３および２４の合成
ピリジル誘導体、化合物１３（ＫＸ１−３１６）、および化合物２４（ＫＸ１−３２７）の合成をスキーム４に示す。最初にアミドをＥＤＣＩカップリングで作製し、アミド５を得た。次に３−ピリジルボロン酸または４−ピリジルボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ反応を行った。ピリジン環の塩基性の性質を利用して、残留出発物質からその生成物を精製した。その生成物を、１Ｎ ＨＣｌを用いて出発物質から水相に入れた。数回の有機物質での洗浄後、その水層を塩基性化し、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。この精製の手順は十分に機能し、そしてクロマトグラフィーに対する必要性を排除した。
ＫＸ１−３１６（化合物１３）
二つの冷却器を有する、火炎乾燥した５０ｍｌの丸底フラスコを、アルゴンを入れた。ジメトキシエタン、１５ｍＬおよび１ｍＬ ２Ｍ 炭酸カリウムを、アルゴンを溶液中に通気させながら、４５℃で加熱した。１時間後、ブロモアミド（２４０ｍｇ、０．７４７５ｍｍｏｌ）および３−ピリジルボロン酸（９２ｍｇ、１．１当量）を加えた。１時間後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３ｍｇ、５ｍｏｌ％）をニートで加えた。反応物を４８時間にわたって６５〜７５℃で加熱した。その溶媒を丸底フラスコに注ぎ、残留残渣を酢酸エチルで洗浄した。溶媒を合わせ、そして真空下で除去した。その残渣を２０ｍＬ １Ｎ ＨＣｌに採り、そして酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次にその酸性の層を２Ｎ ＮａＯＨおよび飽和炭酸水素ナトリウムを併用して、ｐＨ８〜９に塩基性化した。次にその水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラム（１：１ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）で精製し、９０ｍｇの所望の生成物を得た（収率３８％）。
ＫＸ１−３２７（化合物２４）
二つの冷却器を有する、火炎乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに、アルゴンを入れた。ジメトキシエタン、１５ｍＬおよび１ｍＬ ２Ｍ 炭酸カリウムを、アルゴンを溶液中に通気させながら、４５℃で加熱した。１時間後、ブロモアミド（１５０ｍｇ、０．４６７２ｍｍｏｌ）および４−ピリジルボロン酸（５７ｍｇ、１当量）を加えた。１時間後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７ｍｇ、５ｍｏｌ％）をニートで加えた。反応物を７２時間にわたって６５〜７５℃で加熱した。その溶媒を丸底フラスコに注ぎ、残留残渣を酢酸エチルで洗浄した。溶媒を合わせ、そして真空下で除去した。その残渣を２０ｍＬ １Ｎ ＨＣｌに採り、そして酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次にその酸性の層を２Ｎ ＮａＯＨおよび飽和炭酸水素ナトリウムを併用して、ｐＨ８〜９に塩基性化した。次にその水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で除去し、７１ｍｇの所望の生成物を得た（収率４８％）。
スキーム４
試薬ｉ）３−フルオロベンジルアミン（１．１当量）、ＥＤＣＩ（１．１当量）、ＨＯＢＴ（１．０当量）、ＤＩＥＡ（１．１当量）、収率８８％．ｉｉ）３−ピリジルボロン酸または４−ピリジルボロン酸（１．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｏｌ％）、ジメトキシエタン、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２当量）、ＫＸ１−３１６（Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｃ）３８％、ＫＸ１−３２７（Ｘ１＝Ｃ、Ｘ２＝Ｎ）４７％。
化合物１４、２−[６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル]−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（ＫＸ１−３１７）の合成
２−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−５−酢酸の合成：２−クロロピリジン−５−酢酸（０．２グラム、１．２１ミリモル）、３−クロロフェニルボロン酸（０．２グラム、１．３ミリモル）および５０％水湿潤、１０％パラジウム炭素（０．０８グラム、０．０３６ミリモル Ｐｄ）を、１０ｍｌの５：１ 水：イソプロパノールの混合物に加え、次に３ｍｌの水に溶解させたＮａ２ＣＯ３（０．１５グラム、１．４ミリモル）を上記混合物に加え、その反応物を一晩中６５〜７０℃に加熱した。その反応物を室温まで冷却し、２０ｍｌの７０：１５：１ ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ／１０％ ＮａＯＨで希釈し、濾過し、その触媒を上記混合物を用いて２０ｍｌ（×３）で洗浄し、その濾液を真空下で乾燥させ、そして粗製の混合物は、さらに精製することなく次の工程で用いた。
２−[６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル]−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成：上記反応からの粗生成物に、３−フルオロベンジルアミン（０．１５グラム、１．２ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（０．６７グラム、１．３ミリモル）、およびＤＩＥＡ（０．３２グラム、２．６ミリモル）を加え、そして一晩中ＤＭＦ中で撹拌した。次にその反応混合物を水に注ぎ；固形物を濾過により収集し、水−メタノールを用いて再結晶化した（０．０２グラム、二つの工程で６％）。
化合物１４、２−[６−（４−エチル−フェニル）−ピリジン−３−イル]−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（ＫＸ１−３１８）の合成
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成：２−クロロピリジン−５−酢酸（０．２グラム、１．２１ミリモル）、３−フルオロベンジルアミン（０．１５ｍｌ、１．２ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（０．６７グラム、１．３ミリモル）、およびＤＩＥＡ（０．４３ｍｌ、２．６ミリモル）を撹拌しながら、ＤＭＦに溶解させ一晩撹拌し、次にその反応混合物を水に注ぎ、固形物を濾過により収集し、水−メタノールを用いて再結晶化した（０．３グラム、８５％）。
２−[６−（４−エチル−フェニル）−ピリジン−３−イル]−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成：２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（０．１２５グラム、０．５ミリモル）および４−エチルベンゼンボロン酸（０．０８３グラム、０．５５ミリモル）を、ジメトキシメタン（ＤＭＥ）に溶解させ、５ｍｌの水中のＮａ２ＣＯ３（０．１１グラム、１ミリモル）を、ＤＭＥ溶液に加え、次にその溶液を３０分間にわたって脱ガスし（アルゴンをこの溶液に通気し、そして最初の５分間の間真空を適用した）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０２９グラム、０．０２５ミリモル）を加え、さらに１５分間にわたって脱ガスし、２４時間にわたって還流した。その反応物を室温まで冷却し、濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した；その有機層を乾燥、蒸発させた。その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン ３：２を用いてクロマトグラフィーを行った。その生成物は白色の固形物である（０．０８グラム、４７％）。
化合物１６、Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド（ＫＸ１−３１９）の合成
２−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの合成：４−ブロモ−２−フルオロ−ビフェニル（２グラム、８ミリモル）を２０ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させ、アルゴン（Ａｒ）下で、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム ２．５Ｍ（３．５ｍｌ、８．８ミリモル）を１０分間にわたって滴下し、そしてさらに１時間にわたって撹拌した。次に、無水ＤＭＦ（０．６８ｍｌ、８．８ミリモル）を加え、さらに１時間にわたって撹拌し、次に４時間にわたって室温まで温めた。次にそれを水でクエンチし、エーテルで抽出し、エーテルを乾燥、蒸発させ、生成した化合物を９：１ ヘキサン／酢酸エチルを用いて精製し、白色の固形物（１グラム、６２．５％）を生成した；
（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−メタノールの合成：２−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（１グラム、５ミリモル）、ＮａＢＨ４を、２時間にわたって撹拌しながらエタノールに溶解させ、ＮａＯＨ １０％を加え、エタノールを蒸発させ、その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その酢酸エチル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させ、白色の固形物（０．８グラム、８０％）を生成した。
（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−酢酸の合成：（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−メタノール（０．７５グラム、３．７ミリモル）を２０ｍｌ ＤＣＭに溶解させ、氷／メタノールを用いて冷却し、トリエチルアミン（０．５５ｍｌ、４．０ミリモル）を加え、続いて塩化メタンスルホニル（０．３ｍｌ、４．０ミリモル）を５分間にわたって滴下した。その反応物を、ＴＬＣにより出発物質の消費が示される（２時間）まで、室温で撹拌させ、反応完了後、その反応混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、そして蒸発させ、黄色の油状物を生成した。その生成した油状物を２５ｍｌの７０％ エタノールに溶解させ、次にＫＣＮ（０．４グラム、６ミリモル）を加え、そして一晩中還流下で加熱した。エタノールを蒸発させ；固形物を５０ｍｌの水で洗浄し、そして濾過した。その固形物を２０ｍｌのエタノールに溶解させ、次に２０ｍｌの濃Ｈ２ＳＯ４を加え、そして一晩中還流した；その溶液を室温まで冷却し、２００ｍｌの砕いた氷に注ぎ、その固形物を真空濾過により収集し、２５ｍｌのＮａＯＨ ３０％中に懸濁させ、２４時間にわたって還流温度で加熱し、室温まで冷却し、ＤＣＭおよび酢酸エチルで洗浄した。その水層を濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、蒸発させた；その残渣をイソプロパノール−水から結晶化し、白色の固形物（０．１５グラム、３つの工程で１８％）を得た。
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミドの合成：（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−酢酸（０．１２グラム、０．５ミリモル）、３−フルオロベンジルアミン（０．０８ｍｌ、０．６ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（０．３４グラム、０．６ミリモル）、およびＤＩＥＡ（０．２２ｍｌ、１．３ミリモル）を、ＤＭＦに溶解させ一晩撹拌し、次にその反応混合物を水に注ぎ、固形物を濾過により収集し、水−メタノールを用いて再結晶化した。（０．１４０グラム、８３％）；
化合物１７、Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−[６−（４―フルオロ―フェニル）−ピリジン−３−イル]−アセトアミド（ＫＸ１−３２０）の合成
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成：２−クロロピリジン−５−酢酸（０．２グラム、１．２１ミリモル）、３−フルオロベンジルアミン（０．１５ｍｌ、１．２ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（０．６７グラム、１．３ミリモル）、およびＤＩＥＡ（０．４３ｍｌ、２．６ミリモル）を撹拌しながらＤＭＦに一晩中溶解させた。次に、その反応混合物を水に注ぎ、固形物を濾過により収集し、水−メタノールを用いて再結晶化した（０．３グラム、８５％）。
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−[６−（４―フルオロ―フェニル）−ピリジン−３−イル]−アセトアミドの合成：２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（０．０９３グラム、０．３３ミリモル）および４−フルオロベンゼンボロン酸（０．０５２グラム、０．３７ミリモル）を、ＤＭＥに溶解させ、５ｍｌの水中のＮａ２ＣＯ３（０．０７グラム、０．６６ミリモル）を、ＤＭＥ溶液に加え、次にその溶液を３０分間にわたって脱ガスし（アルゴンをこの溶液に通気し、そして最初の５分間の間真空を適用した）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０１６グラム、０．０１５ミリモル）を加え、さらに１５分間にわたって脱ガスし、２４時間にわたって還流した。その反応物を室温まで冷却し、濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した；その有機層を乾燥、蒸発させた。その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン ３：２を用いてクロマトグラフィーを行った。次にそれをメタノール−水から結晶化し、白色の固形物を生成した（０．０１３グラム、１２％）。
化合物１８、Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−[６−（３―フルオロ―フェニル）−ピリジン−３−イル]−アセトアミド（ＫＸ１−３２１）の合成
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成：２−クロロピリジン−５−酢酸（０．２グラム、１．２１ミリモル）、３−フルオロベンジルアミン（０．１５ｍｌ、１．２ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（０．６７グラム、１．３ミリモル）、およびＤＩＥＡ（０．４３ｍｌ、２．６ミリモル）を、ＤＭＦに溶解させ一晩撹拌した。次に、その反応混合物を水に注ぎ、固形物を濾過により収集し、水−メタノールを用いて再結晶化した（０．３グラム、８５％）。
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−[６−（３―フルオロ―フェニル）−ピリジン−３−イル]−アセトアミドの合成：２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（０．１２５グラム、０．５ミリモル）および３−フルオロベンゼンボロン酸（０．０８グラム、０．５５ミリモル）を、ＤＭＥに溶解させ、５ｍｌの水中のＮａ２ＣＯ３（０．１１グラム、１．０ミリモル）を、ＤＭＥ溶液に加え、次にその溶液を３０分間にわたって脱ガスし（アルゴンをこの溶液に通気し、そして最初の５分間の間真空を適用した）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０２９グラム、０．０２５ミリモル）を加え、さらに１５分間にわたって脱ガスし、２４時間にわたって還流した。その反応物を室温まで冷却し、濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した；その有機層を乾燥、蒸発させた。その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン ３：２を用いてクロマトグラフィーを行った。次にそれをメタノール−水から結晶化し、白色の固形物を生成した（０．０７５グラム、４５％）。
化合物１９、２−[６−（３―エトキシ―フェニル）―ピリジン―３−イル]−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（ＫＸ１−３２２）の合成
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成：２−クロロピリジン−５−酢酸（０．２グラム、１．２１ミリモル）、３−フルオロベンジルアミン（０．１５ｍｌ、１．２ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（０．６７グラム、１．３ミリモル）、およびＤＩＥＡ（０．４３ｍｌ、２．６ミリモル）を、ＤＭＦに溶解させ一晩撹拌した。次に、その反応混合物を水に注ぎ、固形物を濾過により収集し、水−メタノールを用いて再結晶化した（０．３グラム、８５％）。
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−[６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル]−アセトアミドの合成：２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（０．１５グラム、０．５４ミリモル）、３−エトキシベンゼンボロン酸（０．０９６グラム、０．６ミリモル）を、ＤＭＥに溶解させ、５ｍｌの水中のＮａ２ＣＯ３（０．１１グラム、１．０８ミリモル）を、ＤＭＥ溶液に加え、次にその溶液を３０分間にわたって脱ガスし（アルゴンをこの溶液に通気し、そして最初の５分間の間真空を適用した）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０３１グラム、０．０２７ミリモル）を加え、さらに１５分間にわたって脱ガスし、２４時間にわたって還流した。その反応物を室温まで冷却し、濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した；その有機層を乾燥、蒸発させた。その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン ３：２を用いてクロマトグラフィーを行った。次にそれをメタノール：水から結晶化し、白色の固形物を生成した（０．０３グラム、１７％）。
化合物２０、４−｛５−[（３―フルオロ―ベンジルカルバモイル）−メチル]−ピリジン−２−イル｝−安息香酸（ＫＸ１−３２３）の合成
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成：２−クロロピリジン−５−酢酸（０．２グラム、１．２１ミリモル）、３−フルオロベンジルアミン（０．１５ｍｌ、１．２ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（０．６７グラム、１．３ミリモル）、およびＤＩＥＡ（０．４３ｍｌ、２．６ミリモル）を、ＤＭＦに溶解させ一晩撹拌した。次に、その反応混合物を水に注ぎ、固形物を濾過により収集し、水−メタノールを用いて再結晶化した（０．３グラム、８５％）。
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−[６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル]−アセトアミドの合成：２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（０．１５グラム、０．５４ミリモル）、および４−カルボキシベンゼンボロン酸（０．０９６グラム、０．６ミリモル）を、ＤＭＥに溶解させ、５ｍｌの水中のＮａ２ＣＯ３（０．１１グラム、１．０８ミリモル）を、ＤＭＥ溶液に加え、次にその溶液を３０分間にわたって脱ガスし（アルゴンをこの溶液に通気し、そして最初の５分間の間真空を適用した）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０３１グラム、０．０２７ミリモル）を加え、さらに１５分間にわたって脱ガスし、２４時間にわたって還流した。その反応物を室温まで冷却し、濾過し、固形物を酢酸エチル、ＮａＯＨ １０％で洗浄し、その水層を酢酸エチルで数回洗浄し、媒質に酢酸エチルを有するＨＣｌ １％を滴下することで（ＨＣｌを追加する度に撹拌しながら）中和し、酢酸エチルを蒸発させ、そして形成した固形物をメタノール−水から結晶化し、白色の固形物を生成した（０．０７グラム、４０％）。
化合物２１、２−[６−（２―エトキシ―フェニル）−ピリジン−３−イル]−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（ＫＸ１−３２４）の合成
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成：２−クロロピリジン−５−酢酸（０．２グラム、１．２１ミリモル）、３−フルオロベンジルアミン（０．１５ｍｌ、１．２ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（０．６７グラム、１．３ミリモル）、およびＤＩＥＡ（０．４３ｍｌ、２．６ミリモル）を、ＤＭＦに溶解させ一晩撹拌した。次に、その反応混合物を水に注ぎ、固形物を濾過により収集し、水−メタノールを用いて再結晶化した（０．３グラム、８５％）
２−[６−（２―エトキシ―フェニル）−ピリジン−３−イル]−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成：２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（０．１５グラム、０．５４ミリモル）、および２−エトキシベンゼンボロン酸（０．０９６グラム、０．６ミリモル）を、ＤＭＥに溶解させ、５ｍｌの水中のＮａ２ＣＯ３（０．１１グラム、１．０８ミリモル）を、ＤＭＥ溶液に加え、次にその溶液を３０分間にわたって脱ガスし（アルゴンをこの溶液に通気し、そして最初の５分間の間真空を適用した）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０３１グラム、０．０２７ミリモル）を加え、さらに１５分間にわたって脱ガスし、２４時間にわたって還流した。その反応物を室温まで冷却し、濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した；その有機層を乾燥、蒸発させた。その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン ２：１を用いてクロマトグラフィーを行った。次にそれをメタノール−水から結晶化し、白色の固形物を生成した（０．０７５グラム、４０％）。
化合物２２、２−[６−（４―エトキシ―フェニル）−ピリジン−３−イル]−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（ＫＸ１−３２５）の合成
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成：２−クロロピリジン−５−酢酸（０．２グラム、１．２１ミリモル）、３−フルオロベンジルアミン（０．１５ｍｌ、１．２ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（０．６７グラム、１．３ミリモル）、およびＤＩＥＡ（０．４３ｍｌ、２．６ミリモル）を、ＤＭＦに溶解させ一晩撹拌した。次に、その反応混合物を水に注ぎ、固形物を濾過により収集し、水−メタノールを用いて再結晶化した（０．３グラム、８５％）
２−[６−（４―エトキシ―フェニル）−ピリジン−３−イル]−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成：２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（０．１５グラム、０．５４ミリモル）、および４−エトキシベンゼンボロン酸（０．０９６グラム、０．６ミリモル）を、ＤＭＥに溶解させ、５ｍｌの水中のＮａ２ＣＯ３（０．１１グラム、１．０８ミリモル）を、ＤＭＥ溶液に加え、次にその溶液を３０分間にわたって脱ガスし（アルゴンをこの溶液に通気し、そして最初の５分間の間真空を適用した）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０３１グラム、０．０２７ミリモル）を加え、さらに１５分間にわたって脱ガスし、２４時間にわたって還流した。その反応物を室温まで冷却し、濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した；その有機層を乾燥、蒸発させた。その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン ２：１を用いてクロマトグラフィーを行った。次にそれをメタノール−水から結晶化し、白色の固形物を生成した（０．０８グラム、４２％）。
化合物２２ ＨＣｌ、２−[６−（４―エトキシ―フェニル）−ピリジン−３−イル]−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドＨＣｌ（ＫＸ１−３２５ ＨＣｌ）のスケールアップ合成
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドＨＣｌの合成：２−クロロピリジン−５−酢酸（６．０グラム、３４ミリモル）、３−フルオロベンジルアミン（４．５ｍｌ、３４ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（１８グラム、３６ミリモル）、およびＤＩＥＡ（１２．５ｍｌ、７５ミリモル）を、ＤＭＦに溶解させ一晩撹拌した。次に、その反応混合物を水に注ぎ、固形物を濾過により収集し、水−メタノールを用いて再結晶化した（６．３グラム、７０％）；
２−[６−（４―エトキシ―フェニル）−ピリジン−３−イル]−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成：２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（４．８グラム、１７．２ミリモル）、および４−エトキシベンゼンボロン酸（３．１４グラム、１８．９ミリモル）を、ＤＭＥ（１００ｍｌ）に懸濁させ、１５ｍｌの水中のＮａ２ＣＯ３（３．６グラム、３４．４ミリモル）を、ＤＭＥ溶液に加え、次にその溶液を３０分間にわたって脱ガスし（アルゴンをこの溶液に通気し、そして最初の５分間の間真空を適用した）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．９９グラム、０．８６ミリモル）を加え、さらに１５分間にわたって脱ガスし、一晩中還流した。その反応物を室温まで冷却し、濾過し、その固形物を冷たい酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、その固形物をメタノールから再結晶化し、白色の固形物を生成した（４．８グラム）。
４．６グラムの遊離アミンを５０ｍｌエタノールに、緩やかに加熱しながら溶解させ、次に酢酸エチル中の２５ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを加え、その溶液を２０ｍｌまで濃縮し、次に１００ｍｌの冷たい酢酸エチルで希釈し、形成した固形物を濾過し、さらなる酢酸エチル（５０×２）で洗浄し、そして乾燥させた（４．３グラム、６５％）；
遊離塩基の融点：０．１グラムのＨＣｌ塩を、１０ｍｌの２０％ ＮａＯＨ中で１０分間にわたって撹拌し、濾過した；その固形物をエタノール：水から結晶化し、１００℃のオーブンで２時間にわたって乾燥させた。融点は１７３〜１７６℃であることがわかった。
化合物２３、Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−[６−（４―メタンスルホニル―フェニル）−ピリジン−３−イル]−アセトアミド（ＫＸ１−３２６）の合成
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成：２−クロロピリジン−５−酢酸（０．２グラム、１．２１ミリモル）、３−フルオロベンジルアミン（０．１５ｍｌ、１．２ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（０．６７グラム、１．３ミリモル）、およびＤＩＥＡ（０．４３ｍｌ、２．６ミリモル）を撹拌しながら、ＤＭＦに溶解させ一晩撹拌した。次に、その反応混合物を水に注ぎ、固形物を濾過により収集し、水−メタノールを用いて再結晶化した（０．３グラム、８５％）；
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−[６−（４―メタンスルホニル―フェニル）−ピリジン−３−イル]−アセトアミドの合成：２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（０．１５グラム、０．５４ミリモル）、および４−メタンスルホニルベンゼンボロン酸（０．１２グラム、０．６ミリモル）を、ＤＭＥに溶解させ、５ｍｌの水中のＮａ２ＣＯ３（０．１１グラム、１．０８ミリモル）を、ＤＭＥ溶液に加え、次にその溶液を３０分間にわたって脱ガスし（アルゴンをこの溶液に通気し、そして最初の５分間の間真空を適用した）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０３１グラム、０．０２７ミリモル）を加え、さらに１５分間にわたって脱ガスし、２４時間にわたって還流した。その反応物を室温まで冷却し、濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した；その有機層を乾燥、蒸発させた。その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン２：１を用いてクロマトグラフィーを行った。次にそれをメタノール：水から結晶化し、白色の固形物を生成した（０．０２グラム、１０％）。
化合物２４（ＫＸ１−３２７）および化合物２６（ＫＸ１−３５７）の合成
合成はスキーム５に示される。
化合物２４（ＫＸ１−３２７ ＨＣｌ）
７５ｍＬ １，２−ジメトキシエタンおよび１６ｍＬ ２Ｍ 炭酸ナトリウムの溶液を、アルゴン蒸気を溶媒中に行き渡らせながら、５０℃に加熱することで完全に脱ガスした。５．００ｇの４−ブロモフェニルアセトアミド（５、１５．６ｍｍｏｌ）および１．９５グラムの４−ピリジルボロン酸（１．００当量）を加え、そして１時間にわたって脱ガスを続けた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）をニートで加え、そしてその反応物を２４時間にわたって還流した。その反応物を冷却し、そして３００ｍｌの蒸留水に注ぎ、そして濾過し、５．０１４ｇの粗生成物を得た。この粗生成物を１Ｌの１Ｎ ＨＣｌおよび酢酸エチルの１：１混合物に採った。その有機層を捨て、そして水層をＥｔＯＡｃでさらに２回洗浄した。その水層を、固体の炭酸水素ナトリウムでｐＨ７．５に塩基性化した。次に、これを３×３００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、約３．２５ｇの半純生成物を得た。遊離塩基の純結晶を、緩やかに加熱かつ音波処理しながら、少量の酢酸エチルに２００ｍｇを溶解させることで作製した。ヘキサンをこの溶液に、それが混濁するまで加えた。これを透明になるまで加熱した。ヘキサンをさらに加え、続いて加熱する工程をさらに２回繰り返した。この透明な溶液を一晩中密閉した容器の中に静置させた。形成した白色の結晶をヘキサンで洗浄し、そして乾燥させ、約５０ｍｇ（融点１４５〜１４６℃）を得た。残りの生成物をエタノールに溶解させ、そして２当量の塩酸（ＥｔＯＡｃ中１．１Ｍ）を加えた。１時間後、エタノールを除去し、最少量のエタノールに４０℃で再溶解させた。その溶液が混濁するまで、ＥｔＯＡｃを加えた。その溶液を静置させ、そして所望の生成物を、純粋な白色の結晶として結晶化した。その結晶を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして乾燥させ、２．４グラムを得た（全体の収率４８％）。
化合物２６（ＫＸ１−３５７）
４７．０ｍｇのＫＸ１−３２７を５ｍＬ ＤＣＭに溶解させた。メタ−クロロ過安息香酸（３５．０ｍｇ、１．４当量）を加え、そしてその反応物を１３時間にわたって撹拌した。その反応物を３×５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮し、４５ｍｇの黄色の固形物を得た。ＮＭＲより、その生成物は約１５％の不純物を含むことが明らかになり、それはｍ−クロロ安息香酸（またはｍ−クロロ過安息香酸）であり得た。その固形物を５ｍＬのＤＣＭに再溶解させ、そして３×５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、２６ｍｇの所望の生成物を黄色の固形物として得た。
スキーム５
４−ブロモフェニル酢酸（６．００ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で４０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解させ、そして氷浴で冷却した。３−フルオロベンジルアミン（１．００当量）を加えると、酢酸／ベンジルアミン塩の意図しない沈降が生じた。さらにジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＥＡ（２．２当量）、ＨＯＢＴ（１．０当量）、およびＥＤＣＩ（１．１当量）を加えた。約２時間後、固形物を破壊し、４時間後、その反応は、ＴＬＣによれば終了した。その反応物を、２００ｍＬのジクロロメタンおよび２００ｍＬの１Ｎ 塩酸で希釈した。分液漏斗における振盪の際に、エマルジョンが形成した。このエマルジョンを半分に分け、そしてジクロロメタンを除去した。５００ｍＬ 酢酸エチルおよび別の３００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを、それぞれに加えた。その有機層をさらに１Ｎ ＨＣｌで２回、３００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで３回、および２００ｍＬの飽和塩化ナトリウムで３回洗浄した。各抽出物からの有機層を合わせて、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を除去し、１３．１２ｇの所望の生成物を得た（収率８５％）；
化合物２５（ＫＸ１−３２９）の合成
スキーム６に示されるように、５−ヒドロキシ−２−メチルピリジンをトリフラート、６に変換し、続いてＳｕｚｕｋｉ反応により、５−フェニル−２−メチルピリジンを得た。メチルピリジン７をｎ−ブチルリチウムで脱プロトン化し、そして炭酸エチルの溶液に加えた。けん化、それに続くＰｙＢＯＰとのアミドカップリングにより、所望の化合物を得た。
５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（３．００ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水ピリジンに溶解させ、そして０℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（７．７６ｇ、１．１当量）を３分間にわたって滴下した。滴下に続いて、その反応物を氷浴から取り出し、そして６時間にわたって撹拌させた。次にその容積を真空下で８ｍＬに縮減し、５０ｍＬの蒸留水で希釈し、次に７５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。次にその有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で除去し、２．７８ｇの琥珀色の油状物（６）を得た（４２％）；
二つの冷却器を有する、火炎乾燥した５０ｍｌの丸底フラスコに、アルゴンを入れた。ジメトキシエタン、２５ｍＬおよび６ｍＬ ２Ｍ 炭酸カリウムを、アルゴンを溶液中に通気させながら、４５℃で加熱した。１時間後、ピリジルトリフラート（６）（１．５３８ｇ、６．３８２ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（８５６ｍｇ、１．１当量）を加えた。１時間後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７０ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加え、その反応物を４８時間にわたって６５〜７５℃で加熱した。その溶媒を丸底フラスコに注ぎ、残留残渣を酢酸エチルで洗浄した。溶媒を合わせ、そして真空下で除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、７０２ｍｇの所望の生成物７を得た（収率６５％）。
５−フェニル−２−メチルピリジン（７、２０５ｍｇ、１．２２３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で、火炎乾燥したガラス容器中の新たに蒸留したＴＨＦに溶解させ、ドライアイス／アセトン浴中で２０分間にわたって、−７８℃に冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（０．４８５ｍＬ、１．０当量）を５分間にわたって滴下した。この溶液をカニューレにより、炭酸エチル（１．５当量）のＴＨＦ溶液に加えた。その溶液を２時間にわたって撹拌した後、メタノールを滴下してクエンチした。１Ｎ 水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加えた後、その有機溶媒を真空下で除去した。その残留水溶液をエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で除去し、２０８ｍｇの８を得た（収率７１％）。
エチルエステル８（２０８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を５ｍＬ ＴＨＦに溶解させた。１Ｎ ＮａＯＨ（約１ｍＬ）を加え、そしてその反応物を一晩中３５℃の水浴中に置いた。その反応物の容積を約１ｍＬに縮減し、次に１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、所望の生成物を沈殿させた。その沈殿物をデカントにより分離し、そして真空下で乾燥させ、５４ｍｇの９を得た（収率３０％）。
カルボン酸９（５４ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンジルアミン（１．１当量）、およびＰｙＢＯＰ（１．１当量）を３ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた。１０分後、ＤＩＥＡ（１．１当量）を加え、そしてその反応物を一晩中撹拌させた。ＤＭＦを真空下で除去し、そして残渣をメタノールとともに採り、そしてメタノール／水から結晶化し、４４ｍｇの化合物２５（ＫＸ１−３２９）を透明な針状結晶として得た（５５％）。
スキーム６
試薬：ｉ）Ｔｆ２Ｏ、ピリジン（４３％）．ｉｉ）フェニルボロン酸（１．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｏｌ％）、ジメトキシエタン、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２当量）（クロマトグラフィー後６５％）．ｉｉｉ）ｎ−ブチルリチウム（１．０当量）、炭酸ジエチル（１．５当量）、無水ＴＨＦ．ｉｖ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ ３０Ｃ（結晶化後１８％）．ｖ）３−フルオロベンジルアミン（１．１当量）、ＰｙＢＯＰ（１．１当量）、ＤＩＥＡ（１．１当量）、ＤＭＦ（収率５５％）。
化合物２７、２−[６−（４―エトキシ―フェニル）−１−オキソ−ピリジン−３−イル]−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（ＫＸ１−３５８）の合成
８０ｍｌ ＤＣＭ中の０．２グラムの２−[６−（４―エトキシ―フェニル）ピリジン−３−イル]−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの氷冷溶液に、０．１３グラムのｍ−クロロ過安息香酸を固形物として加えた。一晩中撹拌した後、その反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固し、次に酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の１０％メタノールを用いるクロマトグラフィー（シリカゲル）を行い、０．１６グラムを生成した（７８％）。
次の合成に対して、他に述べられない限り、商業的供給者から手に入れたような試薬および溶媒を用いた。プロトンおよび炭素の核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｎｋｅｒ ＡＣ ３００またはＢｒｕｎｋｅｒ ＡＶ ３００スペクトロメーターから得られた（プロトンに対して３００ＭＨｚ、そして炭素に対して７５ＭＨｚ）。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与えられ、そしてカップリング定数、Ｊはヘルツで表される。テトラメチルシランを、プロトンスペクトルに対する内標準として用い、そして溶媒のピークを、炭素のスペクトルに対する基準ピークとして用いた。マススペクトルおよびＬＣ−ＭＳ質量データは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｃｉｅｘ １００大気圧イオン化（ＡＰＣＩ）マススペクトロメーターから得られた。ＬＣ−ＭＳ分析は、標準溶媒勾配プログラム（方法Ｂ）を用いて、２５４ｎｍのＵＶで検出するＬｕｎａ Ｃ８（２）カラム（１００×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を用いて得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ａｎａｌｔｅｃｈシリカゲルプレートを用いて行い、そして紫外線（ＵＶ）光、ヨウ素、または２０重量％のエタノール中リンモリブデン酸により視覚化した。ＨＰＬＣ分析は、標準溶媒勾配プログラム（方法Ａ）を用いて、２５４ｎｍのＵＶで検出するＰｒｅｖａｉｌ Ｃ１８カラム（５３×７ｍｍ、Ａｌｔｅｃｈ）を用いて得た。
Ｎ−ベンジル−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミドの合成：
フラスコに、５−（５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．０３９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．５０ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２０ｍＬ）を加えた。その反応物を窒素下で１８時間にわたって還流し、次に冷却し、そして凍結するまでフリーザ中に置いた。その生成物を濾過により収集し、そしてヘキサンで洗浄し、明るい白色の結晶の塊を得た（１．０１８ｇ、９６％）。
４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ）エチル）モルホリン：
塩化メチレン（６０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（２．５５ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）、２−モルホリン−４−イルエタノール（１．６０ｍＬ、１．７３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．６４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（２．８２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。その反応物を室温まで温め、そして一晩中撹拌した。１８時間後、さらなる部分のトリフェニルホスフィン（１．５１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、２−モルホリン−４−イルエタノール（０．７０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（１．１７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間、室温で撹拌した後、その反応物を濃縮し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％〜２５％ ＣＨＣｌ３中ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色の固形物として生成物を得た（２．８５５ｇ、７４％）。
化合物１３４（ＫＸ２−３９１）の合成
セプタムキャップおよび撹拌棒を有する１０ｍＬの反応チューブに、Ｎ−ベンジル−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（１２３ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ）エチル）モルホリン（１７１ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）、およびＦｉｂｒｅＣａｔ １００７（ポリマー結合 ジ（アセタト）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（ｉｉ）、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ，Ｉｎｃ．製造、そしてＡｌｄｒｉｃｈ（カタログ番号 ５９０２３１）から入手可能）（３０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を入れた。エタノール（３ｍＬ）を加え、続いて、炭酸カリウム水溶液（０．６０ｍＬ、１．０Ｍ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。そのチューブを密閉し、そしてマイクロ波条件下で、１５０℃で１０分間にわたって加熱した。その反応物を冷却し、そして濃縮し、メタノールの大部分を除去し、次に１０ｍＬの酢酸エチルに採り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で引き続いて洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、白色の固形物を得た。この白色の固形物を酢酸エチルで粉砕し、白色の固形物としてＡＬＢ３０３４９を得た（１３７ｍｇ、７９％）：融点 １３５〜１３７℃；
（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン：
５００ｍＬのフラスコに、４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（５．００ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）、１００ｍＬ ＤＭＦ、モルホリン（２．４ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ）、および４−エチルモルホリン（８．６ｍｌ、６７．９ｍｍｏｌ）を入れた。ＨＯＢｔ（４．３２ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ（５．２５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を加え、そして、その反応物を室温で１８時間にわたって撹拌させた。その反応物を濃縮し、そして生じたオレンジ色のシロップを１００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１００ｍＬの水中に採った。その有機層を１００ｍＬ ２Ｎ ＨＣｌ、１００ｍＬ 飽和炭酸水素ナトリウム、および１００ｍｌ飽和塩化ナトリウムで洗浄した。次にその有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、６．４７６ｇの粘性の黄色の油状物を得た（９８％）。この物質は、さらなる精製をせずに用いた。
４−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）モルホリン：
２５０ｍｌのフラスコに、（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン（４．５６９ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）を入れ、１６ｍＬのＴＨＦに溶解させた。ジフェニルシラン（６．２ｍｌ、３３．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてカルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ｉ）ヒドリド（１００ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応物を室温で２０時間にわたって撹拌した。
その反応物を２００ｍＬのエーテルで希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。このことにより、分液漏斗において白色の沈殿物が形成した。その酸性の層および生じた白色の沈殿物を、エーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次にＮａＯＨペレット固形物（２３ｇ）で塩基性化した。次にその水層をエーテル（３×１２５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、１．３５ｇの無色の油状物を得た（３１％）。この物質は、さらなる精製をせずに用いた。
４−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン：
セプタムキャップを有する１０ｍＬのマイクロ波反応チューブに、４−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）モルホリン（４０５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５１６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６５９ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３．６ｍＬ）を入れた。そのバイアルを真空排気／再充填（ｂａｃｋｆｉｌｌｉｎｇ）（５サイクル）により窒素下に置き、そして８時間にわたって８０℃で撹拌した。その反応物を冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その有機物を水（２５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮し、薄暗い油状物を得た。その生成物を、ＣＨＣｌ３中２％ ＭｅＯＨを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３１０ｍｇの灰色がかった白色の固形物を得た（６５％）。
化合物１３６（ＫＸ２−３９３）の合成：
セプタムキャップを有する１０ｍＬのマイクロ波反応チューブに、４−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（３０７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アセトアミド（２４７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、およびＦｉｂｒｅＣａｔ １００７（６０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を入れた。エタノール（３ｍＬ）を加え、続いて、炭酸カリウム水溶液（１．２ｍＬ、１．０Ｍ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。そのチューブを密閉し、そしてマイクロ波条件下で、１５０℃で１０分間にわたって加熱した。その反応物を冷却し、そして濃縮し、メタノールの大部分を除去し、次に１０ｍＬの酢酸エチルに採り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で引き続いて洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００：０ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ 〜９５：５ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により精製し、白色の固形物（２４０ｍｇ、７４％）として、ＡＬＢ３０３５１を得た。融点 ９１〜９２℃．；
４−（２−（４―ブロモ―３―フルオロフェノキシ）エチル）モルホリン：
フラスコに、４−ブロモ−３−フルオロフェノール（４．９９９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０．２９８ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を入れた。塩化メチレン（１２０ｍＬ）、続いて２−モルホリノエタノール（４ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を氷浴上で撹拌し、冷却した。５分後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７．６ｍｌ、３９．１ｍｍｏｌ）を６分〜８分間にわたって加えた。その反応物は、撹拌しながら冷浴上に残し、一晩中ゆっくりと室温まで温めた。その反応物を濃縮し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５％〜１００％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製し、無色の油状物としての生成物を得た（２．６２１ｇ、３３％）。
４−（２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン：
セプタムキャップおよび撹拌棒を有する４０ｍＬのマイクロ波反応チューブに、４−（２−（４―ブロモ―３―フルオロフェノキシ）エチル）モルホリン（３０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３１８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（６８ｍｇ、８３μｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３１６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＥ（２０ｍｌ）を加え、そしてそのチューブを密閉した。そのチューブを真空排気／窒素で再充填（ｂａｃｋｆｉｌｌｉｎｇ）（５サイクル）し、そして１２５℃で３０分間にわたってマイクロ波にかけた。その反応物を室温まで冷却し、濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％ ＣＨＣｌ３中ＭｅＯＨ）で精製し、無色の油状物として生成物を得た（３５６ｍｇ、９９％を超える）。１ＨＮＭＲスペクトルは、その生成物は少量のピナコールのような不純物を含むことを示している。その物質をそのまま用いた。
化合物１３３（ＫＸ２−３９２）：
セプタムキャップを有する１０ｍＬのマイクロ波反応チューブを、４−（２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン（１７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アセトアミド（１２１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびＦｉｂｒｅＣａｔ １００７（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を入れた。エタノール（３ｍＬ）を加え、続いて、炭酸カリウム水溶液（０．６００ｍＬ、１．０Ｍ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。そのチューブを密閉し、そしてマイクロ波条件下で、１５０℃で１０分間にわたって加熱した。その反応物を冷却し、濾過し、そして濃縮し、メタノールの大部分を除去し、次に１０ｍＬの酢酸エチルに採り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で引き続いて洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００：０ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ〜９５：５ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により精製し、白色の固形物（７０ｍｇ、４０％）として、ＡＬＢ３０３５０を得た：融点１２６〜１２７℃．；
１−（２−（４―ブロモ―３―フルオロフェノキシ）エチル）−４−メチルピペラジン：
フラスコに、４−ブロモ−３−フルオロフェノール（５．００ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０．３０ｇ、３９ｍｍｏｌ）を入れた。塩化メチレン（１２０ｍＬ）、続いて２−（４―メチルピペラジン−１−イル）エタノール（４．６１ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を氷浴上で撹拌し、冷却した。５分後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７．６ｍｌ、３９．１ｍｍｏｌ）を６分〜８分間にわたって加えた。その反応物は、冷浴上で撹拌しながら残したままにし、一晩中室温まで温めた。その反応物を濃縮し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５％〜１００％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製し、無色の油状物として生成物を得た（２．６２ｇ、３３％）。
１−（２−（３―フルオロ―４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）−４−メチルピペラジン：
セプタムキャップおよび撹拌棒を有する４０ｍＬのマイクロ波反応チューブに、１−（２−（４―ブロモ―３―フルオロフェノキシ）エチル）−４−メチルピペラジン（４２８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３７５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（６３ｍｇ、７７μｍｏｌ）、および酢酸カリウム（４１０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＥ（１０ｍｌ）を加え、そしてそのチューブを密閉した。そのチューブを窒素下で真空排気／窒素で再充填（ｂａｃｋｆｉｌｌｉｎｇ）し（５サイクル）、そして１００℃で３０分間にわたってマイクロ波にかけた。さらに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（６３ｍｇ、７７μｍｏｌ）を加え、その反応物を１００℃で６０分間にわたってマイクロ波にかけた。その反応物を室温まで冷却し、濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１％〜２％ ＣＨＣｌ３中ＭｅＯＨ）で精製し、薄暗い油状物としてその生成物を得た（３５４ｍｇ、７２％）。
化合物１３７（ＫＸ２−３９４）の合成
セプタムキャップを有する１０ｍＬのマイクロ波反応チューブに、１−（２−（３―フルオロ―４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）−４−メチルピペラジン（３４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アセトアミド（２０１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＦｉｂｒｅＣａｔ １００７（１２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を入れた。エタノール（３ｍＬ）を加え、続いて、炭酸カリウム水溶液（１．００ｍＬ、１．０Ｍ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。そのチューブを密閉し、そしてマイクロ波条件下で、１５０℃で１０分間にわたって加熱した。その反応物を冷却し、濾過し、そして濃縮し、メタノールの大部分を除去し、次に１０ｍＬの酢酸エチルに採り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で引き続いて洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９８：２ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ〜９０：１０ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により精製し、黄褐色のガム状物（２８ｍｇ、９％）として、ＡＬＢ３０３５２−２を得た：
（実施例２：細胞増殖阻害）
コントロール試料と比較して正味の細胞増殖を５０％ブロックするのに必要な薬物の濃度は、ＧＩ５０として測定される。本発明の数種の化合物に対するＧＩ５０を、本明細書中に記述されるようにアッセイした。
ＨＴ２９細胞株は、ＮＣＩ標準ヒト結腸癌細胞株である。ＨＴ−２９は、継代１２５代でのＡＴＣＣから入手され、そして継代１２６〜１５１代の間で阻害研究のために用いた。ＨＴ２９細胞は慣習的に、ウシ胎仔血清（１．５％ ｖ／ｖ）およびＬ−グルタミン（２ｍＭ）で補充したＭｃＣｏｙの５Ａ培地に培養した。
ｃ−Ｓｒｃ ３Ｔ３は、チロシン５２７がフェニルアラニンに変換されたヒトｃ−Ｓｒｃの点変異体によってトランスフェクトさせた、マウス線維芽細胞ＮＩＨ ３Ｔ３正常細胞株である。この変異は、「構成的に活性な」ｃ―Ｓｒｃをもたらす。なぜなら、チロシン５２７でのリン酸化が、Ｓｒｃ自身のＳＨ２ドメインを折りたたませることにより、Ｓｒｃの自己阻害をもたらすからである。Ｐｈｅがそこに存在する場合、このリン酸化は起こり得ず、したがって自己阻害は起こり得ない。したがって、常に完全に活性な変異体Ｓｒｃは、次に正常マウス線維芽細胞を、急速に成長する腫瘍細胞に変換する。過剰に活性なＳｒｃは、これらの細胞において増殖を推進させる主要な因子である（特に、低増殖血清条件下で培養された場合）ので、この増殖のブロックに活性を有する化合物は、Ｓｒｃシグナル伝達を阻害する（例えば、直接的なＳｒｃキナーゼインヒビターとして、またはＳｒｃシグナル伝達カスケードのどこか別の部分で作用するインヒビターとして）ことにより機能すると考えられる。その細胞は、ウシ胎仔血清（２．０％ ｖ／Ｖ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）およびピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）で補充したＤＭＥＭ中で慣習的に培養される。
細胞増殖阻害のためのＢｒｄＵアッセイにおいて、細胞増殖の定量は、ＤＮＡ合成の間のＢｒｄＵ取り込みの測定に基づいたものであった。細胞増殖ＥＬＩＳＡ ＢｒｄＵアッセイキット（比色定量）はＲｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅから入手し、そして業者の指示通りに実施した。
増殖阻害はＧＩ５０として表され、ここでＧＩ５０は細胞増殖を５０％阻害する試料投与量である。その増殖阻害（ＧＩ）は、式ＧＩ＝（Ｔ０−Ｔｎ×１００／Ｔ０−ＣＯＮｎ）から決定され、ここでＴ０は時間「０」における処理されていない細胞のＢｒｄＵ増殖であり、Ｔｎは日数「ｎ」における処理された細胞のＢｒｄＵ増殖であり、そしてＣＯＮｎは日数「ｎ」におけるコントロール細胞のコントロールＢｒｄＵ増殖である。ＸＬ−Ｆｉｔ ４．０ソフトウェアを用いて、ＧＩ５０を外挿し、そしてデータをプロットした。
活性に増殖する培養物をトリプシン処理し、そして細胞を、９６ウェル培養プレート（１０００ＨＴ−２９細胞；２５００ｃ−Ｓｒｃ ３Ｔ３細胞）の各ウェルにおいて、１．０５％ＦＢＳを補充した１９０μＬの適切な培地に再懸濁させた。９６ウェル培養プレート実験に対して、ｃ−Ｓｒｃ ３Ｔ３培地を１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液で補充した。ＨＴ−２９細胞を標準組織培養９６ウェルプレート中に播種し、そしてｃ−Ｓｒｃ ３Ｔ３細胞をポリ−Ｄ−リシン（ＢＩＯＣＯＡＴＴＭ）で被覆された９６ウェルプレート中に播種した。ＣＯ２拡散を増加させるため、ｃ−Ｓｒｃ ３Ｔ３ ９６ウェルプレートは、無菌のゴムキャップを用いて、約２ｍｍ蓋を持ち上げてインキュベートした。
播種した９６ウェルプレートを、一晩中１８時間〜２４時間にわたって接着させ、ＨＴ−２９に対して３７℃かつ５％ＣＯ２か、またはｃ−Ｓｒｃ ３Ｔ３に対して３７℃かつ１０％ ＣＯ２のいずれかで行った。播種した約１８〜２４時間後に、初期の細胞増殖（Ｔ０）を、ＢｒｄＵアッセイを用いて、処理していない細胞に対して決定した。試料は２０ｍＭでＤＭＳＯ中で再構成し、そして中間希釈溶液を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭを用いて作製した。最終アッセイ濃度は、ＦＢＳに対して１．５％であり、ＤＭＳＯに対して０．０５％であった。試料は、三連で１０μＬアリコートとして加え、そしてプレートは上記のように約７２時間にわたってインキュベートした。陰性のコントロール（ビヒクル）および陽性のコントロール（例えば、ＡＺ（ＫＸ−３２８））が含まれた。プレートをＢｒｄＵに対してアッセイし、そしてそのデータをＧＩ５０に対して上記のように分析した。
その結果を表３に示す。この表において、データはコントロールの増殖％として列挙され、ここで、示された濃度におけるより低い数字が、その腫瘍細胞株の増殖をブロックすることにおけるその化合物の能力がより高いことを示す。すべての化合物は、初めに２０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液として調製し、次にインビトロの腫瘍増殖アッセイのために緩衝液中に希釈した。ＮＧは、コントロールを上回る細胞増殖がないことを示し、Ｔは薬物処理したウェル中の腫瘍細胞数がコントロール中より少なかった（すなわち、正味の細胞損失）ことを示す。ＮＴは、試験を行わなかったことを示す。化合物ＡＺ（ＫＸ−３２８）は、Ｐｌｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，４７：８７１−８８７（２００４）に記述されるように、ＡＴＰ−競合チロシンキナーゼインヒビターである。
表３に示されるように、ＧＩ５０を他の細胞株において多数の化合物に対して得た。これらのＧＩ５０は、標準的な腫瘍増殖阻害（上記のＨＴ２９細胞株に対して詳細に記述した方法と類似）、ならびに以下の細胞株：結腸腫瘍細胞株ＫＭ１２、肺癌細胞株Ｈ４６０および肺癌細胞株Ａ５４９（すべてＮＩＣ標準腫瘍細胞株である）を用いて決定した。
（他の実施形態）
本発明は、その詳細な説明とともに記述されたが、前述の説明は、本発明を説明することが意図され、その範囲を制限することが意図されたものではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲により規定される。他の局面、利点、および改変は、添付の特許請求の範囲内にある。当業者は、形式および詳細における種々の変化が、添付の特許請求に包含される本発明の範囲から外れずに行われ得ることを理解する。

Claims (39)

  1. 式Ｉ
    の化合物、あるいはその塩、溶媒和物、もしくは水和物であって、
    ここで：Ｔは、存在せず；
    Ｘｙは、ＣＹ、ＮもしくはＮ−Ｏであり；
    Ｘｚは、ＣＺであり；
    Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル−アリールおよびＯ−ベンジルから選択され；
    Ｘａは、ＣＲａ 、ＮもしくはＮ−Ｏであり；
    Ｘｂは、ＣＲｂ、ＮもしくはＮ−Ｏであり；
    Ｘｃは、ＣＲｃ 、ＮもしくはＮ−Ｏであり；
    Ｘｄは、ＣＲｄ 、ＮもしくはＮ−Ｏであり；
    Ｘｅは、ＣＲｅ、ＮもしくはＮ−Ｏであり；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１アルキル−ＯＨ、Ｃ２アルキル−ＯＨ、Ｃ３アルキル−ＯＨ、Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ５アルキル−ＯＨもしくはＣ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、Ｃ２アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、Ｃ３アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、Ｃ４アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、Ｃ５アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキルもしくはＣ６アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル、
    であり、ここで、Ｗは、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルキル−アリール、Ｃ２アルキル−アリール、Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ５アルキル−アリールもしくはＣ６アルキル−アリールであり；
    Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
    Ｚは、
    であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１アルキル−ＯＨ、Ｃ２アルキル−ＯＨ、Ｃ３アルキル−ＯＨ、Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ５アルキル−ＯＨもしくはＣ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６アルキル−Ｏ−Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６アルキル、
    であり；そして
    Ｒ ２ は、ＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキルであり；
    ここで、Ｘ ａ 、Ｘ ｂ 、Ｘ ｃ 、Ｘ ｄ およびＸ ｅ のうちの少なくとも１つがＮであり、
    但し、Ｘ ａ がＮである場合、Ｘ ｅ は、Ｎではない、
    化合物、あるいはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  2. ＸｙがＣＹである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｙが水素である、請求項１に記載の化合物。
  4. ＲｂがＣ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシもしくはＣ６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒｂが水素である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒｂが
    であって、ここで、ＷはＨあるいはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキル、Ｃ１アルキル−アリール、Ｃ２アルキル−アリール、Ｃ３アルキル−アリール、Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ５アルキル−アリールもしくはＣ６アルキル−アリールであり；そしてＶは結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｖが結合または−ＯＣＨ２ＣＨ２−である、請求項６に記載の化合物。
  8. ＸａがＮであり、Ｘｂ がＣＲ ｂ であり、Ｘｃ がＣＲ ｃ であり、Ｘｄ がＣＲ ｂ であり、そしてＸｅ がＣＲ ｅ である、請求項１に記載の化合物。
  9. 請求項１に記載の化合物であって、該化合物が
    から選択される化合物である、化合物。
  10. 以下：
    から選択される、化合物。
  11. 前記化合物が薬学的に受容可能な塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 前記化合物が酸付加塩である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 前記化合物が塩酸塩である、請求項１２に記載の化合物。
  14. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤を含む、組成物。
  15. 細胞増殖性障害を予防もしくは処置するための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤の使用。
  16. 細胞増殖性障害を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤の使用。
  17. チロシンキナーゼ阻害によって調節される疾患もしくは障害を処置もしくは予防するための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤の使用。
  18. 前記チロシンキナーゼ阻害によって調節される疾患もしくは障害が、細胞増殖性障害である、請求項１７に記載の使用。
  19. 前記チロシンキナーゼ阻害によって調節される疾患もしくは障害が、癌、前癌、過剰増殖性障害もしくは微生物感染である、請求項１７に記載の使用。
  20. 前記微生物感染が、細菌性感染、真菌性感染、寄生虫性感染もしくはウイルス性感染である、請求項１９に記載の使用。
  21. 前記細胞増殖性障害が、乾癬、糖尿病性網膜症、および黄斑変性から選択される過剰増殖性障害である、請求項１８に記載の使用。
  22. 前記細胞増殖性障害が、癌である、請求項１８に記載の使用。
  23. 前記癌が、固形腫瘍である、請求項２２に記載の使用。
  24. 前記癌が、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、脳の癌、肝臓癌、すい臓癌、前立腺癌、悪性黒色腫、または非黒色腫性の皮膚癌である、請求項２２に記載の使用。
  25. 前記癌が、血液性腫瘍、血液性悪性疾患、小児期の白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ性または皮膚起源のリンパ腫、急性または慢性の白血病、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、プラスマ細胞新生物、リンパ球性新生物、あるいはＡＩＤＳに関連する癌である、請求項２２に記載の使用。
  26. 前記細胞増殖性障害が、表皮嚢腫、類皮嚢腫、脂肪腫、腺腫、毛細血管性血管腫、皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成性腫瘍または形成異常塊である、請求項１８に記載の使用。
  27. 前記チロシンキナーゼが、Ｓｒｃキナーゼまたは病巣接着キナーゼである、請求項１７に記載の使用。
  28. 細胞増殖性障害を予防もしくは処置するための請求項１４に記載の組成物。
  29. 細胞増殖性障害を処置するための請求項１４に記載の組成物。
  30. チロシンキナーゼによって調節される疾患もしくは障害を処置もしくは予防するための請求項１４に記載の組成物。
  31. 前記チロシンキナーゼ阻害によって調節される疾患もしくは障害が、細胞増殖性障害である、請求項３０に記載の組成物。
  32. 前記チロシンキナーゼ阻害によって調節される疾患もしくは障害が、癌、前癌、過剰増殖性障害もしくは微生物感染である、請求項３０に記載の組成物。
  33. 前記微生物感染が、細菌性感染、真菌性感染、寄生虫性感染もしくはウイルス性感染である、請求項３２に記載の組成物。
  34. 前記細胞増殖性障害が、乾癬、糖尿病性網膜症、および黄斑変性から選択される過剰増殖性障害である、請求項３１に記載の組成物。
  35. 前記細胞増殖性障害が、癌である、請求項３１に記載の組成物。
  36. 前記癌が、固形腫瘍である、請求項３５に記載の組成物。
  37. 前記癌が、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、脳の癌、肝臓癌、すい臓癌、前立腺癌、悪性黒色腫、または非黒色腫性の皮膚癌である、請求項３５に記載の組成物。
  38. 前記癌が、血液性腫瘍、血液性悪性疾患、小児期の白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ性または皮膚起源のリンパ腫、急性または慢性の白血病、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、プラスマ細胞新生物、リンパ球性新生物、あるいはＡＩＤＳに関連する癌である、請求項３５に記載の組成物。
  39. 前記細胞増殖性障害が、表皮嚢腫、類皮嚢腫、脂肪腫、腺腫、毛細血管性血管腫、皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成性腫瘍または形成異常塊である、請求項３１に記載の組成物。
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