ES2550667T3 - Derivados de fenilheteroarilo y métodos de uso de los mismos - Google Patents

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Devi Reddy Gohimukkula
David Jones
Ghassan Qabaja
Jeff Jiqun Zhu
Jeremy T. Cooper
William Kenneth Banner
Kurt Sundermann
Muralidhar Bondlela
Mohan Rao
Pingzhen Wang
Raju Bore Gowda
Robert C. Andrews
Suparna Gupta
Anitha Hari
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en la que W es C-R6, y X e Y son N, y R6 es -H; R1, R2, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -halógeno, -ciano, -NO2, -OR9, -SR9, -S(O)sR9, -S(O)2OR9, -S(O)sNR9R10, -NR9S(O)2R10, -NHC(O)NHR9, - NR9C(O)R10, -(CR11R12)tNR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)O(CR11R12)tCONR9R10, -C(O)NR9R10, -alquilo (C1-C10), - alquenilo (C2-C10), -alquinilo (C2-C10), -fenilo, -cicloalquilo (C3-C10), -pirazolilo, -isoxazolilo, -tetrazolilo, -oxazolilo, - dihidro-oxazolilo, en la que los grupos alquilo, alquenilo, fenilo, cicloalquilo, pirazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, oxazolilo y dihidro-oxazolilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, en la que R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3- C10), -fenilo, -alquileno (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), y -alquileno (C1-C6)-fenilo, en la que los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo, fenilo de R9 y R10 están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, o R9 y R10 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y el anillo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, y R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3- C10), -fenilo, -alquileno (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), y -alquileno (C1-C6)-fenilo, en la que los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo, fenilo de R11 y R12 están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, o R11 y R12 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que contienen de 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y el anillo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -X1-L1-R13 y -L1-X1-R13 en la que X1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NH-, -NHS(O)2-, -C(O)NH- y -NHC(O)-, L1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -alquileno (C1-C6)-, y R13 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C10), -cicloalquenilo (C5-C10), - fenilo, -piridilo, -piridazinilo, -piperidinilo y -tetrahidropiranilo, en la que los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, piridilo, piridazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo de R13 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R14, en la que cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo R39; R7 es el grupo -L2-X2-R15 en la que L2 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -alquileno (C1-C6)-, X2 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -O-, y R15 es -alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido una o más veces con R16, en la que cada R16 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y -haloalquilo (C1-C3), o R15 es -cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido una o más veces con R16, en la que cada R16 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -alquilo (C1-C3), -haloalquilo (C1-C3), -O-alquilo (C1- C3), y -O-haloalquilo (C1-C3); R8 es -X3-L3-R17 en la que X3 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)N(R18)-, - NHC(O)-, y -N(R18)C(O)- en la que R18 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3- C6), -alquileno (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C6), L3 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -alquileno (C1-C6)- en la que el grupo alquileno está opcionalmente sustituido una o más veces con R19, en la que cada R19 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -NH2, -O-alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-NH2, -alquileno (C1-C6)-NH(alquilo (C1- C6)), y -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1-C6))2, en la que los grupos alquilo y alquileno de R19 están opcionalmente sustituidos una o más veces con -halógeno, R17 se selecciona entre el grupo que consiste en**Fórmula** en la que cada R22 puede unirse a cualquiera de los átomos de carbono del anillo de R17, y en la que cada R22 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -ciano, -halógeno, -X4-R24, -alquileno (C1-C6)-R24, -X4-alquileno (C1-C6)-R24, -alquileno (C1-C6)-X5-R24, - X4-alquileno (C1-C6)-X5-R24, y -X4-alquileno (C1- C6)-NR25R26, en la que X4 y X5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace directo, -O-, -N(R27)-, -C(O)-, - C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)2-, - C(O)N(R27)-, -N(R27)C(O)-, -S(O)2 N(R27)-, -N(R27)S(O)2-, y -C(O)N(R27)-S(O)2-, en la que R27 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y - alquilo (C1-C6), R24 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -fenilo y -cicloalquilo (C3-C10), en la que los grupos alquilo, fenilo y cicloalquilo de R24 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R28, en la que cada R28 se selecciona independientemente entre R39, R25 y R26 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en - H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1- C6), en la que los grupos alquileno de R22 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R29, en la que cada R29 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -OH, -NH2, -O-alquilo (C1-C6), - alquileno (C1-C6)-NH2, -alquileno (C1-C6)-NH(alquilo (C1-C6)), y -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1-C6))2, en la que los grupos alquilo y alquileno de R29 están opcionalmente sustituidos una o más veces con halógeno; R23 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -R30, -alquileno (C1-C6)-R31, -alquileno (C1-C6)-NR32R33, -X6- alquileno (C2-C6)-NR32R33, y -alquileno (C1-C6)-X7-R31, en la que X6 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)2-, - C(O)N(R34)-, y -S(O)2 N(R34)-, en la que R34 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6), X7 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -N(R35)-, -C(O)--C(O)O- -O-C(O)-, -C(O)N(R35)-, -N(R35)C(O)-- S(O)2 N(R35)-, y -N(R35)S(O)2-, en la que R35 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6), R30 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -fenilo y -cicloalquilo (C3-C10), en la que los grupos alquilo, fenilo y cicloalquilo de R30 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R36, en la que cada R36 se selecciona independientemente entre R39, R31 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -fenilo, -cicloalquilo (C3-C10), -tetrazolilo, -1,3- dioxanilo, 1,3,4-oxadiazolilo y piperidinilo, en la que los grupos alquilo, fenilo, cicloalquilo, tetrazolilo, 1,3-dioxanilo, 1,3,4-oxadiazolilo y piperidinilo de R31 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R37, en la que cada R37 se selecciona independientemente entre R39, R32 y R33 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en - H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1- C6), en la que los grupos alquileno de R23 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R38, en la que cada R38 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, -O-alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-NH2, -alquileno (C1-C6)-NH(alquilo (C1-C6)), y -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1-C6))2, en la que los grupos alquilo y alquileno de R38 están opcionalmente sustituidos una o más veces con halógeno; cada R39 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -haloalquilo (C1-C6),-C(O)OH, -alquilo (C1-C6), -O-alquilo (C1-C6), -O-haloalquilo (C1-C6), -C(O)-alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C10), -O-cicloalquilo (C3-C10), -OH, -NH2, -alquileno (C1-C6)-OH, -alquileno (C1-C6)-NH2, -NH(alquilo (C1-C6)), -N(alquilo (C1-C6))2, - alquileno (C1-C6)-NH(alquilo (C1-C6)), -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1-C6))2, -fenilo, -O-fenilo, -alquileno (C1-C6)- fenilo, -O-alquileno (C1-C6)-fenilo, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo (C1-C6), -C(O)N(alquilo (C1-C6))2, -S(O)2-alquilo (C1- C6), -C(O)O-alquilo (C1-C6), y -C(O)O-alquileno (C1-C6)-fenilo, n es un número entero de 0 a 5, s es un número entero de 1 a 2, y t es un número entero de 1 a 10.

Description

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DESCRIPCIÓN
Derivados de fenilheteroarilo y métodos de uso de los mismos
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la interacción entre el receptor para los productos finales de la glucosilación avanzada (RAGE) y sus ligandos fisiológicos, tales como los productos finales glucosilados avanzados (AGE), S100/calgranulina/EN-RAGE, β-amiloide y anfoterina, para el tratamiento de enfermedades mediadas por RAGE.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El Receptor para los Productos Finales de la Glucosilación Avanzada (RAGE) es un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas de moléculas de la superficie celular. El dominio extracelular (N-terminal) de RAGE incluye tres regiones de tipo inmunoglobulina, un dominio de tipo V (variable) seguido de dos dominios de tipo C (constantes) (Neeper et al., J. Biol. Chem. 267:14998-15004 (1992)). El dominio extracelular va seguido por un solo dominio transmembrana y una cola citosólica altamente cargada. El dominio extracelular N-terminal puede aislarse mediante la proteólisis de RAGE para generar RAGE soluble (sRAGE) compuesto por los dominios V y C.
RAGE se expresa en la mayoría de los tejidos, y en particular, se encuentra en neuronas corticales durante la embiogénesis (Hori et al. (1995)). También se encuentran niveles aumentados de RAGE en los tejidos en envejecimiento (Schleicher et al., J. Clin. Invest. 99 (3): 457-468 (1997)), y en la retina diabética, la vasculatura y el riñón (Schmidt et al., Nature Med. 1:1002-1004 (1995)). La activación de RAGE en distintos tejidos u órganos da lugar a una serie de consecuencias patofisiológicas. Se ha implicado a RAGE con una diversidad de afecciones incluyendo: inflamación aguda y crónica (Hofmann et al., Cell 97:889-901 (1999)), el desarrollo de complicaciones diabéticas tardías, tales como permeabilidad vascular aumentada (Wautier et al., J. Clin. Invest. 97:238-243 (1996)), nefropatía (Teillet et al. J. Am. Soc. Nephrol. 11:1488-1497 (2000)), ateroesclerosis (Vlassara et. al., The Finnish Medical Society DUODECIM, Ann. Med. 28:419-426 (1996)), y retinopatía (Hammes et al., Diabetologia 42:603-607 (1999)). También se ha implicado a RAGE con la enfermedad de Alzheimer (Yan et al., Nature 382: 685-691 (1996)), disfunción eréctil, y en la invasión y metástasis tumoral (Taguchi et al., Nature 405: 354-357 (2000)).
Los productos finales de la glucosilación avanzada (AGE) se han implicado en una diversidad de trastornos que incluyen complicaciones asociadas con la diabetes y el envejecimiento normal. La incubación de proteínas o lípidos con azúcares de aldosa da como resultado la glucosilación y oxidación no enzimática de grupos amino en proteínas para formar aductos de Amadori. A lo largo del tiempo, los aductos experimentan reorganizaciones, deshidrataciones y reticulación adicionales con otras proteínas para formar complejos conocidos como AGE. Los factores que promueven la formación de los AGE incluyen el retraso de la renovación de proteínas (por ejemplo, como en las amiloidosis), la acumulación de macromoléculas que tienen alto contenido en lisina y altos niveles de glucosa en sangre (por ejemplo, como en la diabetes) (Hori et al., J. Biol. Chem. 270: 25752-761, (1995)).
Los AGE muestran unión específica y saturable a los receptores de la superficie celular de células endoteliales de la microvasculatura, monocitos y macrófagos, célula de músculo liso, células mesangiales y neuronas.
Además de los AGE, otros compuestos pueden unirse a, e inhibir la interacción de, ligandos fisiológicos con RAGE. En el desarrollo normal, RAGE interactúa con anfoterina, un polipéptido que media la extensión de neuritas en neuronas embrionarias cultivadas (Hori et al., (1995)). También se ha demostrado que RAGE interactúa con ENRAGE, una proteína que tiene una similitud sustancial con respecto a calgranulina (Hofmann et al. (1999)). También se ha demostrado que RAGE interactúa con el β-amiloide (Yan et al., Nature 389:689-695 (1997); Yan et al., Nature 382:685-691 (1996); Yan et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 94:5296-5301 (1997)).
Se ha demostrado que la unión de ligandos tales como los AGE, S100/calgranulina/EN-RAGE, β-amiloide, CML (Nε-CarboxImetil lisina) y anfoterina a RAGE modifica la expresión de una diversidad de genes. Por ejemplo, en muchos tipos celulares, la interacción entre RAGE y sus ligandos genera estrés oxidativo, que de este modo da como resultado la activación del factor de transcripción sensible a radicales libres NF-κB y la activación de genes regulados por NF-κB, tales como las citocinas IL-1β, TNF-α, y similares.
Además, se ha demostrado que varias otras rutas reguladoras, tales como aquellas que implican a p21 ras, MAP cinasas, ERK1 y ERK2 se activan mediante la unión de los AGE y otros ligandos para RAGE. De hecho, la transcripción de RAGE en sí misma está regulada al menos en parte por NF-κB. Por lo tanto, se alimenta una espiral ascendente, a menudo perjudicial, mediante un bucle de retroalimentación positiva iniciado por la unión de ligando. La inhibición de la unión de ligandos fisiológicos para RAGE proporciona la regulación negativa de los cambios patofisiológicos provocados por las concentraciones excesivas de los AGE y otros ligandos para RAGE, tal como se han descrito anteriormente.
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Los documentos US 7.087.632 y US 7.714.013 describen compuestos de azol y de azoles bicíclicos condensados útiles como moduladores de la interacción del receptor con respecto a productos finales glucosilados avanzados (RAGE) con sus ligandos, tales como los productos finales glucosilados avanzados (AGE), S100/calgranulina/EN-RAGE, [beta]-amiloide y anfoterina.
5 Por lo tanto, existe una necesidad para el desarrollo de compuestos adicionales que inhiban la unión de ligandos fisiológicos a RAGE.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN 10 La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I): imagen1
Fórmula (I)
15 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se describen en el presente documento. Esta invención también proporciona métodos para la preparación de compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por RAGE.
20 Los compuestos de Fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles como inhibidores de la interacción del receptor con respecto a los productos finales de glucosilación avanzada (RAGE) con ligandos tales como los productos finales glucosilados avanzados (AGE), S100/calgranulina/EN-RAGE, β-amiloide y anfoterina. Los compuestos también son útiles en el tratamiento de una diversidad de enfermedades o afecciones en
25 seres humanos que pueden responder a la inhibición de RAGE. Dichas enfermedades o afecciones incluyen, pero sin limitación, inflamación aguda y crónica, el desarrollo de complicaciones diabéticas tardías tales como aumento de la permeabilidad vascular, nefropatía, ateroesclerosis, y retinopatía, el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y trastornos relacionados, disfunción eréctil, invasión y metástasis tumoral y osteoporosis.
30 El alcance de la presente invención incluye combinaciones de los diversos aspectos, realizaciones y preferidas como se describen en el presente documento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
35 No aplicable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Las siguientes definiciones pretenden aclarar, pero no limitar, los términos definidos. Si un término particular usado
40 en el presente documento no se define específicamente, tal término no debe considerarse indefinido. En su lugar, dichos términos se usan dentro de su significado común y ordinario.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a diez átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido como se describe
45 adicionalmente en el presente documento, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "alquilo" como se usa en el presente documento incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, nbutilo, terc-butilo, isopentilo y n-pentilo.
Como se usa a lo largo de toda esta memoria descriptiva, el número de átomos, tales como átomos en un grupo
50 alquilo, por ejemplo, se representará por la frase "alquilo Cx-Cy", que se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que contiene de x a y, inclusive, átomos de carbono. Se empleará terminología similar también para otros términos e intervalos. Por lo tanto, alquilo C1-C6 representa una cadena alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos como se ha descrito anteriormente.
55 Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena lineal
o ramificada que tiene de dos a diez átomos de carbono y que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono, que puede estar opcionalmente sustituido como se describe adicionalmente en el presente documento,
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permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "alquenilo" como se usa en el presente documento incluyen, pero sin limitación, vinilo y alilo.
Como se usa en el presente documento, el término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada que tiene de dos a diez átomos de carbono y que contiene uno o más triples enlaces carbono-carbono, que puede estar opcionalmente sustituido como se describe adicionalmente en el presente documento, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "alquinilo" como se usa en el presente documento incluyen, pero sin limitación, acetileno.
Como se usa en el presente documento, el término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a diez átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido como se describe adicionalmente en el presente documento, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "alquileno" como se usa en el presente documento incluyen, pero sin limitación, metileno, etileno, npropileno y n-butileno.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo saturado cíclico de tres a diez miembros, que puede estar opcionalmente sustituido como se describe adicionalmente en el presente documento, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los grupos "cicloalquilo" ejemplares como se usan en el presente documento incluye, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquenilo" se refiere a un anillo hidrocarburo cíclico no aromático de tres a doce miembros que contiene uno o más grados de insaturación, que puede estar opcionalmente sustituido como se describe adicionalmente en el presente documento, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "cicloalquenilo" como se usa en el presente documento incluyen, pero sin limitación, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un sistema anular opcionalmente sustituido mono o policíclico, que contiene opcionalmente uno o más grados de insaturación y también que contiene uno o más heteroátomos, que puede estar opcionalmente sustituido como se describe adicionalmente en el presente documento, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los heteroátomos ejemplares incluyen átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, incluyendo N-óxidos, óxidos de azufre y dióxidos de azufre. Típicamente, el anillo tiene de tres a doce miembros, y está completamente saturado o tiene uno o más grados de insaturación. Dichos anillos pueden estar opcionalmente condensados a uno o más anillos heterocíclicos, anillos cicloalquilo, grupos arilo (como se define a continuación) o grupos heteroarilo (como se define a continuación). Los ejemplos de grupos "heterocíclicos" como se usan en el presente documento incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano y tetrahidrotiofeno.
Como se usa en el presente documento, el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en el presente documento, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que está sustituido con al menos un halógeno. Los ejemplos de grupos "haloalquilo" de cadena lineal o ramificada como se usan en el presente documento incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo y t-butilo independientemente sustituidos con uno o más halógenos, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo. El término "haloalquilo" debe interpretarse que incluye grupos tales como -CF3, -CH2-CF3 y -CF2Cl.
Como se usa en el presente documento, el término "enlace directo", donde parte de una memoria descriptiva de variable estructural, se refiere a la unión directa de los sustituyentes que flanquean (precedente y subsiguiente) la variable tomada como un "enlace directo". Cuando dos o más variables consecutivas se especifican cada una como un "enlace directo", los sustituyentes que flanquean (precedente y subsiguiente) los dos o más "enlaces directos" especificados consecutivos se unen directamente.
Como se usa en el presente documento, el término "sustituido" se refiere a una sustitución de uno o más hidrógenos del resto designado con el sustituyente o sustituyentes nombrados, permitiéndose múltiples grados de sustitución, a menos que se indique otra cosa, con la condición de que la sustitución dé como resultado un compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o químicamente factible es uno en el que la estructura química no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de aproximadamente -80 ºC a aproximadamente +40 ºC, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana, o un compuesto que mantiene su integridad el tiempo suficiente para se útil para administración terapéutica o profiláctica a un paciente. Como se usa en el presente documento, la frase "sustituido con uno o más…" se refiere a un número de sustituyentes que iguala de uno al número máximo de sustituyentes posibles en base al número de sitios de unión, con la condición de que las condiciones anteriores de estabilidad y factibilidad química se cumplan.
Como se usa en el presente documento, se entenderá que los diversos grupos funcionales representados tienen un punto de unión en el grupo funcional que tiene el guión (-) o un asterisco (*). En otras palabras, en el caso de -CH2CH2CH3, se entenderá que el punto de unión es el grupo CH2 en el extremo izquierdo.
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Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente (por ejemplo, R22), o múltiples constituyentes, su definición en cada caso es independiente de su definición en otro caso diferente.
En una primera realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, imagen2
en la que W es C-R6, y X e Y son N, y R6 es -H; R1, R2, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -halógeno, -ciano, -NO2, -OR9, -SR9, -S(O)sR9, -S(O)2OR9, -S(O)sNR9R10, -NR9S(O)2R10, -NHC(O)NHR9, -NR9C(O)R10, -(CR11R12)tNR9R10, C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)O(CR11R12)tCONR9R10, -C(O)NR9R10, -alquilo (C1-C10), -alquenilo (C2-C10), -alquinilo (C2-C10), -fenilo, -cicloalquilo (C3-C10),-pirazolilo, -isoxazolilo, -tetrazolilo, -oxazolilo, -dihidro-oxazolilo, en la que los grupos alquilo, alquenilo, fenilo, cicloalquilo, pirazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, oxazolilo y dihidro-oxazolilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, en la que R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C10), -fenilo, -alquileno (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10) y -alquileno (C1-C6)-fenilo, en la que los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo, fenilo de R9 y R10 están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, o R9 y R10 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y el anillo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, y R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C10), -fenilo, -alquileno (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), y -alquileno (C1C6)-fenilo, en la que los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo, fenilo de R11 y R12 están opcionalmente sustituidos una
o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, o R11 y R12 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que contienen de 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y el anillo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -X1-L1-R13 y -L1-X1-R13 en la que X1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NH-, -NHS(O)2-, -C(O)NH-y -NHC(O)-, L1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -alquileno (C1-C6)-, y R13 se selecciona entre el grupo que consiste en-alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C10), -cicloalquenilo (C5-C10), fenilo, -piridilo, -piridazinilo, -piperidinilo y -tetrahidropiranilo, en la que los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, piridilo, piridazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo de R13 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R14, en la que cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo R39; R7 es el grupo -L2-X2-R15 en la que L2 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -alquileno (C1-C6)-, X2 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -O-, y
R15
es -alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido una o más veces con R16, en la que cada R16 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y -haloalquilo (C1-C3), o R15 es -cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido una o más veces con R16, en la que cada R16 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -alquilo (C1-C3), -haloalquilo (C1-C3), -O-alquilo (C1-C3), y -O-haloalquilo (C1-C3); R8 es -X3-L3-R17 en la que X3 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)N(R18)-, -NHC(O)-, y -N(R18)C(O)-en la que R18 se selecciona entre el grupo que consiste en-alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C6), -alquileno (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C6), L3 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -alquileno (C1-C6)-en la que el grupo alquileno está opcionalmente sustituido una o más veces con R19, en la que cada R19 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -NH2, -O-alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-NH2, -alquileno (C1-C6)-NH(alquilo (C1-C6)) y -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1C6))2, en la que los grupos alquilo y alquileno de R19 están opcionalmente sustituidos una o más veces con halógeno, R17 se selecciona entre el grupo que consiste en
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en la que cada R22 puede unirse a cualquiera de los átomos de carbono del anillo de R17, y en la que cada R22 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -ciano, -halógeno, -X4-R24, -alquileno (C1-C6)-R24, -X4-alquileno (C1-C6)-R24, -alquileno (C1-C6)-X5-R24, -X4-alquileno (C1-C6)-X5-R24, y -X4-alquileno (C1-C6)-NR25R26, en la que X4 y X5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace directo, -O-, -N(R27)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)2-, -C(O)N(R27)-, -N(R27)C(O)-, -S(O)2 N(R27)-, -N(R27)S(O)2-, y -C(O)N(R27)-S(O)2-, en la que R27 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y -alquilo (C1-C6), R24 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -fenilo y -cicloalquilo (C3-C10), en la que los grupos alquilo, fenilo y cicloalquilo de R24 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R28, en la que cada R28 se selecciona independientemente entre R39, R25 y R26 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6), en la que los grupos alquileno de R22 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R29, en la que cada R29 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en-halógeno, -OH, -NH2, -O-alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-NH2, -alquileno (C1-C6)-NH(alquilo (C1-C6)), y -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1-C6))2, en la que los grupos alquilo y alquileno de R29 están opcionalmente sustituidos una o más veces con halógeno; R23 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -R30, -alquileno (C1-C6)-R31, -alquileno (C1-C6)-NR32R33, -X6alquileno (C2-C6)-NR32R33 y -alquileno (C1-C6)-X7-R31, en la que X6 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)2-, -C(O)N(R34)-, y -S(O)2 N(R34)-, en la que R34 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6), X7 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -N(R35)-, -C(O)-, -C(O)O-, -O-C(O)-, -C(O)N(R35)-, -N(R35)C(O)-, -S(O)2 N(R35)-, y -N(R35)S(O)2-, en la que R35 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y haloalquilo (C1-C6), R30 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -fenilo, y -cicloalquilo (C3-C10), en la que los grupos alquilo, fenilo y cicloalquilo de R30 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R36, en la que cada R36 se selecciona independientemente entre R39, R31 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -fenilo, -cicloalquilo (C3-C10), -tetrazolilo, -1,3dioxanilo, 1,3,4-oxadiazolilo y piperidinilo, en la que los grupos alquilo, fenilo, cicloalquilo, tetrazolilo, 1,3-dioxanilo, 1,3,4-oxadiazolilo y piperidinilo de R31 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R37, en la que cada R37 se selecciona independientemente entre R39, R32 y R33 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6), en la que los grupos alquileno de R23 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R38, en la que cada R38 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, -O-alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-NH2, -alquileno (C1-C6)-NH(alquilo (C1-C6)), y -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1-C6))2, en la que los grupos alquilo y alquileno de R38 están opcionalmente sustituidos una o más veces con halógeno; cada R39 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -haloalquilo (C1-C6), -C(O)OH, -alquilo (C1-C6), -O-alquilo (C1-C6), -O-haloalquilo (C1-C6), -C(O)-alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C10), -Ocicloalquilo (C3-C10), -OH, -NH2, -alquileno (C1-C6)-OH, -alquileno (C1-C6)-NH2, -NH(alquilo (C1-C6)), -N(alquilo (C1C6))2, -alquileno (C1-C6)-NH(alquilo (C1-C6)), -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1-C6))2,-fenilo, -O-fenilo, -alquileno (C1C6)-fenilo, -O-alquileno (C1-C6)-fenilo, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo (C1-C6), -C(O)N(alquilo (C1-C6))2, -S(O)2-alquilo (C1-C6), -C(O)O-alquilo (C1-C6), y -C(O)O-alquileno (C1-C6)-fenilo, n es un número entero de 0 a 5, s es un número entero de 1 a 2, y t es un número entero de 1 a 10.
Otras realizaciones de la presente invención se ilustran en la siguiente lista de realizaciones. Realización 2: Un compuesto de acuerdo con la realización 1, en el que W es CR6, X es N, e Y es N. Realización 3: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que R1, R2, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en-H, -halógeno, -ciano, -OR9, -S(O)sR9, S(O)2OR9, -S(O)sNR9R10, -NR9S(O)2R10, -NHC(O)NHR9, -NR9C(O)R10, -(CR11R12)tNR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, C(O)O(CR11R12)tCONR9R10, -C(O)NR9R10, -alquilo (C1-C10), -alquenilo (C2-C10), -alquinilo (C2-C10), -fenilo, cicloalquilo (C3-C10), -pirazol-5-ilo, -pirazol-4-ilo, -isoxazol-4-ilo, -tetrazol-5-ilo, -oxazol-2-ilo, y -4,5-dihidro-oxazol-2ilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, fenilo, cicloalquilo, pirazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, oxazolilo y dihidrooxazolilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39. Realización 4: Un compuesto de acuerdo con la realización 3, en el que
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R1 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -halógeno, -alquilo (C1-C6), -OR9, en el que R9 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C6),-fenilo, -alquileno (C1C6)-cicloalquilo (C3-C6), y -alquileno (C1-C6)-fenilo, en el que los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo y fenilo de R9 están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, y en el que el grupo alquilo de R1 y R5 está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39. Realización 5: Un compuesto de acuerdo con la realización 4, en el que R1 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -halógeno, -alquilo (C1-C6), -OR9, en el que R9 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C6),-fenilo, -alquileno (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C6), y -alquileno (C1-C6)fenilo, en el que los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo, fenilo de R9 están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, y en el que el grupo alquilo de R1 y R5 está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39. Realización 6: Un compuesto de acuerdo con la realización 5, en el que R1 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H y -halógeno. Realización 7: Un compuesto de acuerdo con la realización 6, en el que R1 y R5son -H. Realización 8: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que R2 y R4son -H. Realización 9: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, en el que R2 es -H, y R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -halógeno, -OR9, -SR9, -S(O)sR9, -S(O)2OR9, S(O)sNR9R10, -NR9S(O)2R10, -NHC(O)NHR9, -NR9C(O)R10,-(CR11R12)tNR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, C(O)O(CR11R12)tCONR9R10, -C(O)NR9R10, -alquilo (C1-C6), -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -fenilo, -cicloalquilo (C3-C6), -pirazol-5-ilo, -pirazol-4-ilo, -isoxazol-4-ilo, -tetrazol-5-ilo, -oxazol-2-ilo, y -4,5-dihidro-oxazol-2-ilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, fenilo, cicloalquilo, pirazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, oxazolilo y dihidro-oxazolilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, en el que R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C6), -fenilo, -alquileno (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C6), y -alquileno (C1-C6)-fenilo, en el que los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo, fenilo de R9 y R10 están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, o R9 y R10 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y el anillo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, y R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C6), -fenilo, -alquileno (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C6), y -alquileno (C1C6)-fenilo, en el que los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo, fenilo de R11 y R12 están opcionalmente sustituidos una
o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, o R11 y R12 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que contienen de 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y el anillo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39. Realización 10: Un compuesto de acuerdo con la realización 9, en el que R2 es -H, y R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -halógeno, -OR9, -SR9, -S(O)sR9, -S(O)2OR9, S(O)sNR9R10, -NR9S(O)2R10, -NHC(O)NHR9, -NR9C(O)R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10, -alquilo (C1-C6), -(C2C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -fenilo, -cicloalquilo (C3-C6), -pirazol-5-ilo, -pirazol-4-ilo, -isoxazol-4-ilo, -tetrazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, y -4,5-dihidro-oxazol-2-ilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, fenilo, cicloalquilo, pirazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, oxazolilo y dihidro-oxazolilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, en el que R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6),-cicloalquilo (C3-C6), -fenilo, -alquileno (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C6), y -alquileno (C1-C6)-fenilo, en el que los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo, fenilo de R9 y R10 están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, o R9 y R10 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y el anillo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39. Realización 11: Un compuesto de acuerdo con la realización 9, en el que R2 es -H, y R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -halógeno, -OR9, -alquilo (C1-C6), -fenilo, -cicloalquilo (C3-C6), -pirazol-5-ilo, -pirazol-4-ilo, -isoxazol-4-ilo, -tetrazol-5-ilo, -oxazol-2-ilo, y -4,5-dihidro-oxazol-2-ilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, fenilo, cicloalquilo, pirazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, oxazolilo y dihidro-oxazolilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, en el que R9 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C6), -fenilo, -alquileno (C1-C6)cicloalquilo (C3-C6), y -alquileno (C1-C6)-fenilo, en el que los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo, fenilo de R9 están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39. Realización 12: Un compuesto de acuerdo con la realización 9, en el que R2 es -H, y R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -halógeno, -O-alquilo (C1-C6), -alquilo (C1-C6), -fenilo, cicloalquilo (C3-C6), -pirazol-5-ilo, -pirazol-4-ilo, -isoxazol-4-ilo, -tetrazol-5-ilo, -oxazol-2-ilo, y -4,5-dihidro-oxazol-2-ilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, fenilo, cicloalquilo, pirazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, oxazolilo y dihidro
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oxazolilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -haloalquilo (C1-C6), y -alquilo (C1-C6). Realización 13: Un compuesto de acuerdo con la realización 9, en el que R2 es -H, y R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -SR9, -S(O)sR9, -S(O)2OR9, -S(O)sNR9R10, -NR9S(O)2R10, -NHC(O)NHR9, -NR9C(O)R10, -(CR11R12)tNR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, y -C(O)NR9R10. Realización 14: Un compuesto de acuerdo con la realización 13, en el que R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C6), -fenilo, -alquileno (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C6), y -alquileno (C1-C6)-fenilo, en el que los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo, fenilo de R9 y R10 están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39. Realización 15: Un compuesto de acuerdo con la realización 14, en el que R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C6), -fenilo, -alquileno (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C6), y -alquileno (C1-C6)-fenilo, en el que los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo, fenilo de R9 y R10 están opcionalmente sustituidos una o más veces con halógeno. Realización 16: Un compuesto de acuerdo con la realización 13, en el que R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -S(O)sNR9R10, -NR9S(O)2R10, -NR9C(O)R10, -(CH2)tNR9R10, y C(O)NR9R10, en el que R9 y R10 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y el anillo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39. Realización 17: Un compuesto de acuerdo con la realización 16, en el que R9 y R10 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 0 heteroátomos adicionales y el anillo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre -halógeno, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6). Realización 18: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que R3 es el grupo -X1-L1-R13 en el que X1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NH-, -NHS(O)2-, -C(O)NH-y -NHC(O)-, L1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -alquileno (C1-C6)-, y R13 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C6), -cicloalquenilo (C5-C6), -fenilo, -piridilo, -piridazinilo, -piperidinilo y -tetrahidropiranilo, en el que los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, piridilo, piridazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo de R13 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R14, en el que cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo R39. Realización 19: Un compuesto de acuerdo con la realización 18, en el que X1 es un enlace directo. Realización 20: Un compuesto de acuerdo con la realización 18, en el que X1 es -O-. Realización 21: Un compuesto de acuerdo con la realización 18, en el que X1 es -SO2-. Realización 22: Un compuesto de acuerdo con la realización 18, en el que X1 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)2NH-, -NHS(O)2-, -C(O)NH-y -NHC(O)-. Realización 23: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 88 a 22, en el que L1 es un enlace directo. Realización 24: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 18 a 22, en el que L1 es -alquileno (C1-C6)-. Realización 25: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 18 a 22, en el que L1 es -CH2-. Realización 26: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 18 a 25, en el que
R13
es -alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido una o más veces con R14, en el que cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo R39. Realización 27: Un compuesto de acuerdo con la realización 26, en el que
R13
es -alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido una o más veces con R14, en el que cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y -haloalquilo (C1-C6). Realización 28: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 18 a 25, en el que
R13
es -cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido una o más veces con R14, en el que cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo R39. Realización 29: Un compuesto de acuerdo con la realización 28, en el que
R13
es -cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido una o más veces con R14, en el que cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -haloalquilo (C1-C6), -alquilo (C1-C6), -O-alquilo (C1-C6), y -O-haloalquilo (C1-C6). Realización 30: Un compuesto de acuerdo con la realización 29, en el que R13 es -ciclohexilo. Realización 31: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 18 a 25, en el que R13 es -cicloalquenilo (C5-C6) opcionalmente sustituido una o más veces con R14, en el que cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo R39.
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Realización 32: Un compuesto de acuerdo con la realización 31, en el que
R13 R14
es -ciclohexenilo opcionalmente sustituido una o más veces con , en el que cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -haloalquilo (C1-C6), -alquilo (C1-C6), -O-alquilo (C1-C6), y -O-haloalquilo (C1-C6). Realización 33: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 18 a 25, en el que
R13 R14 R14
es -fenilo opcionalmente sustituido una o más veces con , en el que cada se selecciona independientemente entre el grupo R39. Realización 34: Un compuesto de acuerdo con la realización 33, en el que
R13 R14 R14
es -fenilo opcionalmente sustituido una o más veces con , en el que cada se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -haloalquilo (C1-C6), -alquilo (C1-C6), -O-alquilo (C1-C6) y -O-haloalquilo (C1-C6). Realización 35: Un compuesto de acuerdo con la realización 34, en el que
R13 R14 R14
es -fenilo opcionalmente sustituido una o más veces con , en el que cada se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno. Realización 36: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 18 a 25, en el que
R13 R14 R14
es -piridilo, opcionalmente sustituido una o más veces con , en el que cada se selecciona independientemente entre el grupo R39. Realización 37: Un compuesto de acuerdo con la realización 36, en el que R13 se selecciona entre el grupo que consiste en -pirid-2-ilo, -3-ilo o -4-ilo opcionalmente sustituido una o más veces
R14
con , en el que cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, haloalquilo (C1-C6), -alquilo (C1-C6), -O-alquilo (C1-C6) y -O-haloalquilo (C1-C6). Realización 38: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 18 a 25, en el que
R13 R14
es -piridazinilo, opcionalmente sustituido una o más veces con , en el que cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo R39. Realización 39: Un compuesto de acuerdo con la realización 38, en el que
R13 R14
es -piridazinilo opcionalmente sustituido una o más veces con , en el que cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -haloalquilo (C1-C6), -alquilo (C1-C6), -O-alquilo (C1-C6), y -O-haloalquilo (C1-C6). Realización 40: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 18 a 25, en el que
R13 R14
es -piperidinilo, opcionalmente sustituido una o más veces con , en el que cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo R39. Realización 41: Un compuesto de acuerdo con la realización 40, en el que
R13 R14
es -piperidin-4-ilo opcionalmente sustituido una o más veces con , en el que cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -haloalquilo (C1-C6), -alquilo (C1-C6), -O-alquilo (C1-C6) y -O-haloalquilo (C1-C6). Realización 42: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 18 a 25, en el que
R13
es tetrahidropiranilo, opcionalmente sustituido una o más veces con R14, en el que cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo R39. Realización 43: Un compuesto de acuerdo con la realización 42, en el que R13 es tetrahidropiran-4-ilo. Realización 44: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que R7 es el grupo -L2-X2-R15 en el que L2 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -alquileno (C1-C6)-, X2 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -O-, y R15 es -CH2CH2CH2CH3; o
R15
es -cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido una o más veces con R16, en el que cada R16 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -alquilo (C1-C3), -haloalquilo (C1-C3), O-alquilo (C1-C3), y -O-haloalquilo (C1-C3). Realización 45: Un compuesto de acuerdo con la realización 44, en el que L2 es un enlace directo. Realización 46: Un compuesto de acuerdo con la realización 44, en el que L2 es -alquileno (C1-C6)-. Realización 47: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 44 a 46, en el que X2 es un enlace directo. Realización 48: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 44 a 46, en el que X2 es -O-. Realización 49: Un compuesto de acuerdo con la realización 1, en el que X3 es un enlace directo. Realización 50: Un compuesto de acuerdo con la realización 1, en el que X3 es -O-. Realización 51: Un compuesto de acuerdo con la realización 1, en el que X3 es -C(O)NH-. Realización 52: Un compuesto de acuerdo con la realización 1, en el que X3 es -C(O)-. Realización 53: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 49 a 52, en el que L3 es un enlace directo. Realización 54: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 49 a 52, en el que L3 es un -alquileno (C2-C6)-, en el que el grupo alquileno está opcionalmente sustituido una o más veces con R19, en el que cada R19 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -NH2, -O-alquilo (C1-C6),
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alquileno (C1-C6)-NH2, -alquileno (C1-C6)-NH(alquilo (C1-C6)), y -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1-C6))2, en el que los grupos alquilo y alquileno de R19 están opcionalmente sustituidos una o más veces con -halógeno. Realización 55: Un compuesto de acuerdo con la realización 54, en el que L3 es un grupo -CH2CH2CH2-opcionalmente sustituido una vez con R19, en el que R19 se selecciona entre el grupo que consiste en -OH, -O-alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-NH(alquilo (C1-C6)), y -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1C6))2. Realización 56: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 49 a 55, en el que R23 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -R30, -alquileno (C1-C6)-R31, -alquileno (C1-C6)-NR32R33, -X6alquileno (C2-C6)-NR32R33 y -alquileno (C2-C6)-X7-R31, en el que X6 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)2-, -C(O)N(R34)-, y -S(O)2 N(R34)-, en el que R34 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6), X7 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -N(R35)-, -C(O)-, -C(O)O-, -O-C(O)-,-C(O)N(R35)-, -N(R35)C(O)-, -S(O)2 N(R35)-, y -N(R35)S(O)2-, en el que R35 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y haloalquilo (C1-C6), R30 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -fenilo y -cicloalquilo (C3-C6), en el que los grupos alquilo, fenilo y cicloalquilo de R30 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R36, en el que cada R36 se selecciona independientemente entre R39, R31 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -fenilo, -cicloalquilo (C3-C6), -tetrazolilo, -1,3dioxanilo, 1,3,4-oxadiazolilo y piperidinilo, en el que los grupos alquilo, fenilo, cicloalquilo, tetrazolilo, 1,3-dioxanilo, 1,3,4-oxadiazolilo y piperidinilo de R31 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R37, en el que cada R37 se selecciona independientemente entre R39, R32 y R33 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6), en el que los grupos alquileno de R23 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R38, en el que cada R38 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, -Oalquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-NH2, -alquileno (C1-C6)-NH(alquilo (C1-C6)), y -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1-C6))2, en el que los grupos alquilo y alquileno de R38 están opcionalmente sustituidos una o más veces con halógeno. Realización 57: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 49 a 55, en el que R23 es -H. Realización 58: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 49 a 55, en el que R23 es -alquilo (C1-C3). Realización 59: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 49 a 55, en el que R23 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquileno (C1-C6)-NR32R33, y -X6-alquileno (C2-C6)-NR32R33, en el que X6 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)2-, -C(O)N(R34)-, y -S(O)2 N(R34)-, en el que R34 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6), R32 y R33 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6), en el que los grupos alquileno de R23 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R38, en el que cada R38 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, -Oalquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-NH2, -alquileno (C1-C6)-NH(alquilo (C1-C6)), y -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1-C6))2, en el que los grupos alquilo y alquileno de R38 están opcionalmente sustituidos una o más veces con halógeno. Realización 60: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 49 a 55, en el que
R23
es -alquileno (C1-C6)-NR32R33, en el que R32 y R33 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6). Realización 61: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 49 a 55, en el que R23 se selecciona entre el grupo que consiste en -R30, -alquileno (C1-C6)-R31, y -alquileno (C2-C6)-X7-R31, en el que X7 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -N(R35)-, -C(O)-, -C(O)O-, -O-C(O)-, -C(O)N(R35)-, -N(R35)C(O), -S(O)2 N(R35)-, y -N(R35)S(O)2-, en el que R35 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6), R30 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -fenilo y -cicloalquilo (C3-C6), en el que los grupos alquilo, fenilo y cicloalquilo de R30 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R36, en el que cada R36 se selecciona independientemente entre -halógeno, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6), R31 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -fenilo, -cicloalquilo (C3-C6), -tetrazolilo, -1,3dioxan-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo y piperidinilo, en el que los grupos alquilo, fenilo, cicloalquilo, tetrazolilo, 1,3dioxanilo, 1,3,4-oxadiazolilo y piperidinilo de R31 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R37, en el que cada R37 se selecciona independientemente entre R39, en el que los grupos alquileno de R23 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R38, en el que cada R38 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, -O-alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-NH2, -alquileno (C1-C6)-NH(alquilo (C1-C6)), y -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1-C6))2, en el que los grupos alquilo y alquileno de R38 están opcionalmente sustituidos una o más veces con halógeno. Realización 62: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 49 a 55, en el que R23 se selecciona entre el grupo que consiste en -R30, -alquileno (C1-C6)-R31 y -alquileno (C2-C6)-X7-R31, en el que
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X7 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -N(R35)-, -C(O)-, -C(O)O-, -O-C(O)-, -C(O)N(R35)-, -N(R35)C(O), -S(O)2 N(R35)-, y -N(R35)S(O)2-, en el que R35 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y haloalquilo (C1-C6), R30 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -fenilo y -cicloalquilo (C3-C6), en el que los grupos alquilo, fenilo y cicloalquilo de R30 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R36, en el que cada R36 se selecciona independientemente entre -halógeno, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6), R31 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -fenilo, -cicloalquilo (C3-C6), -tetrazolilo, -1,3dioxan-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, y piperidinilo, en el que los grupos alquilo, fenilo, cicloalquilo, tetrazolilo, 1,3dioxanilo, 1,3,4-oxadiazolilo y piperidinilo de R31 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R37, en el que cada R37 se selecciona independientemente entre -halógeno, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6). Realización 63: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 49 a 55, en el que R23 se selecciona entre el grupo que consiste en -R30, y -alquileno (C1-C6)-R31, en el que R30 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -fenilo y -cicloalquilo (C3-C6), en el que los grupos alquilo, fenilo y cicloalquilo de R30 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R36, en el que cada R36 se selecciona independientemente entre -halógeno, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6), R31 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -fenilo, -cicloalquilo (C3-C6), -tetrazolilo, -1,3dioxan-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, y piperidinilo, en el que los grupos alquilo, fenilo, cicloalquilo, tetrazolilo, 1,3dioxanilo, 1,3,4-oxadiazolilo y piperidinilo de R31 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R37, en el que cada R37 se selecciona independientemente entre -halógeno, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6). Realización 64: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 49 a 55, en el que R23 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquileno (C2-C6)-X7-R31, en el que X7 es -O-, y R31 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y -alquilo (C1-C6). Realización 65: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 49 a 64, en el que cada R22 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -X4-R24, -alquileno (C1-C6)-
R24
, -X4-alquileno (C1-C6)-R24, -alquileno (C1-C6)-X5-R24, -X4-alquileno (C1-C6)-X5-R24, y -X4-alquileno (C1-C6)-NR25R26, en el que X4 y X5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un enlace directo, -O-, -N(R27)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)2-, -C(O)N(R27)-, -N(R27)C(O)-, -S(O)2 N(R27)-, -N(R27)S(O)2-, y -C(O)N(R27)-S(O)2-, en el que R27 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y -alquilo (C1-C6), R24 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -fenilo, y -cicloalquilo (C3-C6), en el que los grupos alquilo, fenilo y cicloalquilo de R24 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R28, en el que cada R28 se selecciona independientemente entre R39, R25 y R26 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6), en el que los grupos alquileno de R22 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R29, en el que cada R29 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en-halógeno, -OH, -NH2, -O-alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-NH2, -alquileno (C1-C6)-NH(alquilo (C1-C6)), y -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1-C6))2, en el que los grupos alquilo y alquileno de R29 están opcionalmente sustituidos una o más veces con halógeno. Realización 66: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 49 a 64, en el que cada R22 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno y -X4-alquileno (C1-C6)-NR25R26, en el que X4 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo, -O-, -N(R27)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)2-, C(O)N(R27)-, y -S(O)2 N(R27)-, en el que R27 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y -alquilo (C1-C6), R25 y R26 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6), en el que el grupo alquileno de R22 está opcionalmente sustituido una vez con R29, en el que R29 se selecciona entre el grupo que consiste en -halógeno, -OH, -NH2, -O-alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-NH2, -alquileno (C1-C6)NH(alquilo (C1-C6)), y -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1-C6))2, en el que los grupos alquilo y alquileno de R29 están opcionalmente sustituidos una o más veces con halógeno. Realización 67: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 49 a 64, en el que cada R22 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno y -X4-alquileno (C1-C6)-NR25R26, en el que X4 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -O-, R25 y R26 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6). Realización 68: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 49 a 64, en el que cada R22 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -X4-R24, -alquileno (C1-C6)-R24, -X4-alquileno (C1-C6)-R24, -alquileno (C1-C6)-X5-R24, y -X4-alquileno (C1-C6)-X5-R24, en el que X4 y X5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace directo, -O-,-N(R27)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)2-, -C(O)N(R27)-, -N(R27)C(O)-, -S(O)2 N(R27)-, -N(R27)S(O)2-, y -C(O)N(R27)-S(O)2-, en el que R27 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y -alquilo (C1-C6), R24 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -fenilo y -cicloalquilo (C3-C10), en el que los grupos alquilo, fenilo y cicloalquilo de R24 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R28, en el que cada R28 se selecciona independientemente entre R39,
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en el que los grupos alquileno de R22 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R29, en el que cada R29 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -OH, -NH2, -Oalquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-NH2, -alquileno (C1-C6)-NH(alquilo (C1-C6)), y -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1-C6))2, en el que los grupos alquilo y alquileno de R29 están opcionalmente sustituidos una o más veces con halógeno. Realización 69: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 49 a 64, en el que cada R22 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -X4-R24, -alquileno (C1-C6)-R24, -X4-alquileno (C1-C6)-R24, -alquileno (C1-C6)-X5-R24, y -X4-alquileno (C1-C6)-X5-R24, en el que X4 y X5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace directo, -O-, -N(H)-, -C(O)-, y -C(O)O-,
R24
se selecciona entre el grupo que consiste en -H, y -alquilo (C1-C6), en el que el grupo alquilo de R24 está opcionalmente sustituido una o más veces con R28, en el que cada R28 se selecciona independientemente entre halógeno. Realización 70: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 49 a 64, en el que cada R22 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -X4-R24, -alquileno (C1-C6)-X5-R24, y -X4-alquileno (C1-C6)-NR25R26, en el que X4 y X5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace directo, -O-, y -N(R27)-, en el que R27 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y -alquilo (C1-C6),
R24
se selecciona entre el grupo que consiste en -H, y -alquilo (C1-C6), en el que el grupo alquilo de R24 está opcionalmente sustituido una o más veces con R28, en el que cada R28 se selecciona independientemente entre halógeno, R25 y R26 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, y -alquilo (C1-C6). Realización 71: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 49 a 65, en el que n es O. Realización 72: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 y 49 a 70, en el que n es 1, 2 o 3. Realización 73: Un compuesto de acuerdo con la realización 1, en el que W es CR6, y X e Y son N, y R6es -H, R1, R2, R4 y R5 son -H, R3 es el grupo -X1-L1-R13 en el que X1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -O-, L1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo, -CH2-, y -CH2CH2-, y R13 se selecciona entre el grupo que consiste en -fenilo y -ciclohexilo, en el que los grupos ciclohexilo y fenilo de R13 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R14, en el que cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6), R7 es el grupo -L2-X2-R15 en el que L2 es -alquileno (C1-C4)-, X2 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -O-, y R15 se selecciona entre el grupo que consiste en-alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido una o más veces con R16, en el que cada R16 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, R8 es el grupo -X3-L3-R17, en el que X3 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo, -O-y -C(O)NH-, L3 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -CH2-, R17 se selecciona entre el grupo que consiste en imagen4
en el que cada R22 puede unirse a cualquiera de los átomos de carbono del anillo de R17, y en el que cada R22 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -X4-R24,-alquileno (C1-C6)-R24, -alquileno (C1-C6)-X5-R24, y -X4-alquileno (C1-C6)-NR25R26, en el que X4 y X5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace directo, -O-, y -N(R27)-, en el que R27 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y -alquilo (C1-C6),
R24
se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), en el que los grupos alquilo de R24 está opcionalmente sustituido una o más veces con R28, en el que cada R28 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, R25 y R26 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H y -alquilo (C1-C6), R23 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y -alquilo (C1-C6), y n es 0, 1, 2 o 3.
Las realizaciones específicas de los compuestos de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se incluyen en la tabla a continuación. Los compuestos no incluidos por la Fórmula (I) se marcan con un asterisco:
E11745116
20-10-2015 E11745116
Ej.
Estructura Nombre
1
4-(4-Benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)piridazina
2
4-(4-Benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(1-metil-piperidin-4ilmetoxi)-piridazina
3*
{2-[5-(4-Benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloxi]-etil}dietil-amina
4*
{3-[5-(4-Benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloxi]-propil}dietil-amina
5*
4-(4-Benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(3-piperidin-1-il-propoxi)piridazina
6*
imagen5 {trans-()-4-[5-(4-Benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3iloximetil]-1-metil-pirrolidin-3-il}-metanol
7*
trans-()-4-(4-Benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(4-metoximetil1-metil-pirrolidin-3-ilmetoxi)-piridazina
8*
4-{3-[5-(4-Benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloxi]propil}-morfolina

20-10-2015 E11745116
Ej.
Estructura Nombre
9*
4-(4-Benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(1-metil-azetidin-3ilmetoxi)-piridazina
10*
4-(4-Benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(1-metil-pirrolidin-3ilmetoxi)-piridazina
11*
4-[5-(4-Benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloximetil]-1metil-piperidin-4-ol
12
4-(4-Benciloxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-3propil-piridazina
13
imagen6 4-(4-Benciloxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-3trifluorometil-piridazina
14
3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4iloxi)-piridazina
15
éster etílico del ácido 3-{4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxifenilo)-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1-il}-propiónico
16
imagen7 3-{4-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]piperidin-1-il}-N,N-dimetil-propionamida

20-10-2015 E11745116
Ej.
Estructura Nombre
17
2-{4-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]piperidin-1-il}-etanol
18
3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-[1-(2-[1.3]dioxan-2-iletilo)-piperidin-4-iloxi]-piridazina
19
3-Butil-4-[4-(4,4-difluoro-ciclohexiloxi)-fenil]-6-(1metilpiperidin-4-iloxi)-piridazina
20
3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-{1-[2-(5-metil[1.3.4]oxadiazol-2-ilo)-etil]-piperidin-4-iloxi}-piridazina
21
imagen8 3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-{1-[2-(2-metil-2Htetrazol-5-ilo)-etil]-piperidin-4-iloxi}-piridazina
22
1-{4-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]piperidin-1-il}-2-metil-propan-2-ol
23
3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-[1-(2-metoxi-etilo)piperidin-4-iloxi]-piridazina
24
cis-()-4-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3iloximetil]-1-metil-piperidin-3-ol
25
trans-()-4-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3iloximetil]-1-metil-piperidin-3-ol

20-10-2015 E11745116
Ej.
Estructura Nombre
26*
3-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1azabiciclo[2.2.2]octano
27*
-3-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-8metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano
28*
(1 R,9aR)-1-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin3-iloximetil]-octahidro-quinolizina
29*
3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-((R)-1-metil-pirrolidin3-iloxi)-piridazina
30*
3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-((S)-1-metil-pirrolidin3-iloxi)-piridazina
31*
(3S,6R)-3-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3iloxi]-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-6-ol
32*
3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-[2-((R)-1-metilpiperidin-2-ilo)-etoxi]-piridazina
33*
3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-[2-((S)-1-metilpiperidin-2-ilo)-etoxi]-piridazina

20-10-2015 E11745116
Ej.
Estructura Nombre
34*
2-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]4-metil-morfolina
35
cis-()-3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(-3-metoxi-1metil-piperidin-4-ilmetoxi)-piridazina
36
trans-()-3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(3-metoxi-1metil-piperidin-4-ilmetoxi)-piridazina
37*
trans-{4-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3iloxi]-ciclohexil}-metil-amina
38*
{4-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1metil-piperidin-3-il}-metanol
39*
3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(4,4-difluoro-1-metilpiperidin-3-ilmetoxi)-piridazina
40
2-óxido de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-piridazina
41
trans-()-3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(3-fluoro-1metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
42
cis-()-3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(-3-fluoro-1metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
43*
cis-()-3-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3iloximetil]-1-metil-piperidin-4-ol

20-10-2015 E11745116
Ej.
Estructura Nombre
44*
cis-()-3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(4-metoxi-1metil-piperidin-3-ilmetoxi)-piridazina
45
3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-piridazina
46*
imagen9 trans-()-3-Butil-4-(4-ciclohexiloxifenilo)-6-(4-metoxi-1metil-piperidin-3-ilmetoxi)-piridazina
47*
trans-()-3-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3iloximetil]-1-metil-piperidin-4-ol
48*
trans-()-3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-henilo)-6-(4difluorometil-1-metil-piperidin-3-iloxi)-piridazina
49
3-Butil-4-(4-isopropoxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4iloxi)-piridazina
50
3-Butil-4-[4-(4-cloro-benciloxi)-fenil]-6-(1-metil-piperidin4-iloxi)-piridazina
51
3-Butil-4-(4-ciclopentiloxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4iloxi)-piridazina
52
3-Butil-4-[4-(2-ciclohexil-etoxi)-fenil]-6-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-piridazina

20-10-2015 E11745116
Ej.
Estructura Nombre
53
3-Butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-4-[4-(piridazin-3ilmetoxi)-fenil]-piridazina
54
3-Butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-4-[4-(tetrahidro-piran4-ilmetoxi)-fenil]-piridazina
55
1-(4-{4-[3-Butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4il]-fenoximetil}-piperidin-1-ilo)-etanona
56
Dimetilamida del ácido 4-{4-[3-Butil-6-(1-metil-piperidin4-iloxi)-piridazin-4-il]-fenoximetil}ciclohexanecarboxílico
57
3-Butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-4-[4-(6-metilpiridazin-3-iloxi)-fenil]-piridazina
58*
3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4iloxi)-5-trifluorometil-piridazina
59
4-(4-Ciclohexiloxi-fenilo)-3-ciclopropil-6-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-piridazina
60
imagen10 3-Ciclohexil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-piridazina
61
3-Ciclobutil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-piridazina
62
N-{5-[3-Butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2ciclohexiloxi-fenil}-acetamida

20-10-2015 E11745116
Ej.
Estructura Nombre
63
N-{5-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2ciclohexiloxi-fenil}-N-isobutil-acetamida
64
N-{5-[3-Butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2ciclohexiloxi-fenil}-N-isobutil-metanosulfonamida
65
imagen11 3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-3-oxazol-2-il-fenilo)-6-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-piridazina
66
imagen12 1-{5-[3-Butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2ciclohexiloxi-fenil}-etanona
67
imagen13 5-[3-Butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2ciclohexiloxi-benzonitrilo
68
1-{5-[3-Butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2ciclohexiloxi-fenil}-pirrolidin-2-ona
69
imagen14 3-Butil-4-[4-ciclohexiloxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-ilo)fenil]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina

20-10-2015 E11745116
Ej.
Estructura Nombre
70
3-Butil-4-[4-ciclohexiloxi-3-(1-metil-1 H-tetrazol-5-ilo)fenil]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
71
Éster metílico del ácido 5-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-benzoico
72
3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-3-isoxazol-4-il-fenilo)-6-(1metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
73
3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-3-metoxi-fenilo)-6-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-piridazina
74
5-[3-Butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2ciclohexiloxi-fenol
75
3-Butil-4-[4-ciclohexiloxi-3-(1,1-dioxo-1lambda*6*isotiazolidin-2-ilo)-fenil]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)piridazina
76
3-Butil-4-[4-ciclohexiloxi-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-ilo)-fenil]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
77
1-terc-Butil-3-{5-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-fenil}-urea

20-10-2015 E11745116
Ej.
Estructura Nombre
78
3-Butil-4-{4-ciclohexiloxi-3-[1-(2-metoxi-etilo)-1Hpirazol-4-il]-fenil}-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
79
3-Butil-4-[4-ciclohexiloxi-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilo)fenil]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
80
(1-metil-piperidin-4-ilo)-amida del ácido 5-(4-benciloxifenilo)-6-butil-piridazin-3-carboxílico
81
(1-metil-piperidin-4-ilmetilo)-amida del ácido 5-(4benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-carboxílico
82*
(S)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo)-amida del ácido 5-(4benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-carboxílico
83*
(R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo)-amida del ácido 5-(4benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-carboxílico
84
(1-metil-piperidin-4-ilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
85*
(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo)-amida del ácido (S)-6butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico

20-10-2015 E11745116
Ej.
Estructura Nombre
86*
(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo)-amida del ácido (R)-6Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
87*
((S)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
88*
((R)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
89
(4-metoxi-1-metil-piperidin-4-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
90*
(morfolin-2-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
91*
((R)-1-etil-pirrolidin-2-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
92*
diclorhidrato de ((S)-1-etil-pirrolidin-2-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico
93*
[2-(4-hidroxi-piperidin-1-ilo)-etil]-amida del ácido 6-butil5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
94
imagen15 (4-hidroxi-1-metil-piperidin-4-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
95*
(4-dimetilamino-ciclohexilo)-amida del ácido ()-(cis)-6butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico

20-10-2015 E11745116
Ej.
Estructura Nombre
96*
imagen16 (8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo)-amida del ácido 6butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
97*
[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-il]-((S)-2dimetilaminometil-morfolin-4-ilo)-metanona
98*
[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-il]-((R)-2dimetilaminometil-morfolin-4-ilo)-metanona
99*
(4,4-difluoro-1-metil-piperidin-3-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico
100*
(4-hidroxi-1-metil-piperidin-3-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
101*
(4-metoxi-1-metil-piperidin-3-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
102*
()-cis-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-il]((3R,4S)-4-dimetilaminometil-3-metoxi-piperidin-1-ilo)metanona

20-10-2015 E11745116
Ej.
Estructura Nombre
103
(1-metil-piperidin-4-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
104
(3-metoxi-1-metil-piperidin-4-ilmetilo)-amida del ácido ()-cis-6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico
105*
[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-il]-(4dimetilaminometil-3,3-difluoro-piperidin-1-ilo)-metanona
106*
[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-il]-(3dimetilaminometil-4-hidroxioxi-piperidin-1-ilo)-metanona
107
imagen17 (3-metoxi-1-metil-piperidin-4-ilo)-amida del ácido 6butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
108*
(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico
109
(4-fluoro-1-metil-piperidin-4-ilmetilo)-amida del ácido 6butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
110
(3-fluoro-1-metil-piperidin-4-ilmetilo)-amida del ácido ()-cis-6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico

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Ej.
Estructura Nombre
111*
(3-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-ilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
112
(3-hidroxi-1-metil-piperidin-4-ilo)-amida del ácido ()cis-6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico
113*
(3,3-difluoro-1-metil-piperidin-4-ilo)-amida del ácido 6butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
114
metil-(1-metil-piperidin-4-ilo)-amida del ácido 6-butil-5(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
115
ciclopropil-(1-metil-piperidin-4-ilo)-amida del ácido 6butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico

Otra realización de la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5 Una realización de la presente invención incluye el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por RAGE. Una realización adicional más incluye un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por RAGE. En una realización, la enfermedad es la Enfermedad de Alzheimer. En una realización, dicho tratamiento modifica la
10 presentación de la enfermedad de Alzheimer. En otra realización, dicho tratamiento mejora el rendimiento cognitivo de un sujeto que padece una enfermedad de Alzheimer de leve a moderada.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención también están incluidas en el alcance de la invención. La expresión "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" tal como se usa en el presente 15 documento, se refiere a sales no tóxicas de un compuesto de Fórmula (I) que generalmente se preparan haciendo
15
25
35
45
55
65
E11745116
20-10-2015
reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado o haciendo reaccionar el ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Las sales representativas incluyen las siguientes sales: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalaturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro, trimetilamonio y valerato. Cuando un sustituyente ácido está presente, tal como -COOH, puede formarse la sal de amonio, morfolinio, sodio, potasio, bario, calcio y similares, para su uso como forma de dosificación. Cuando un grupo básico está presente, tal como un radical heteroarilo amino o básico, tal como piridilo, una sal ácida, tal como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato, trifluoroacetato, tricloroacetato, acetato, oxalato, maleato, piruvato, malonato, succinato, citrato, tartrato, fumarato, mandelato, benzoato, cinnamato, metanosulfonato, etanosulfonato, picrato y similares, e incluye ácidos relacionados con las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en el Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) páginas 1-19.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura excepto por el reemplazo de un átomo de hidrógeno por un átomo de deuterio o de tritio, o el reemplazo de un átomo de carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C se encuentran dentro del alcance de la invención.
El compuesto de Fórmula (I) puede contener uno o más centros quirales. El alcance de la presente invención incluye mezclas de estereoisómeros, así como enantiómeros purificados o mezclas enriquecidas enantioméricamente/diastereoméricamente. También se incluyen dentro del alcance de la invención los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas de la presente invención, así como cualquier mezcla total o parcialmente equilibrada de las mismas. La presente invención también incluye cualquier tautómero de los compuestos representados por las fórmulas anteriores.
En el presente documento se describen ejemplos de compuestos de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que tienen una actividad biológica potencialmente útil. La capacidad de los compuestos de Fórmula (I) o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para inhibir la interacción de RAGE con sus ligandos fisiológicos se estableció con compuestos representativos de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos usando los ensayos descritos en el presente documento en la sección de Ejemplos más adelante.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La expresión "composición farmacéutica" se usa en el presente documento para indicar una composición que puede administrarse a un hospedador mamífero, por ejemplo, por vía oral, tópica, parenteral, mediante pulverización de inhalación, o por vía rectal, en formulaciones de dosis unitaria que contienen transportadores, diluyentes, adyuvantes, vehículos y similares no tóxicos convencionales. El término "parenteral", tal como se usa en el presente documento, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intracisternal o mediante técnicas de infusión.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones previstas para su uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Los comprimidos contienen el principio activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser no recubiertos o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y absorción en el tracto gastrontestinal y, de este modo, proporcionar una acción sostenida durante un periodo de tiempo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material retardante, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Estos también pueden recubrirse mediante las técnicas descritas en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.356.108; 4.166.452; y 4.265.874, para formar comprimidos osmóticos terapéuticos para liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura, en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato cálcico o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
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Las suspensiones acuosas pueden contener los compuestos activos en una mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes de dispersión o humectantes pueden ser una fosfatida de origen natural, tal como lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetil-enoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como monooleato de polioxietileno y sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietileno y sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo al principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura
o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes, tales como aquellos expuestos anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo mezclado con un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ilustran mediante aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo una parafina líquida, o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo, goma arábiga o goma de tragacanto, fosfatidas de origen natural, por ejemplo, soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietileno y sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener un emoliente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con los métodos conocidos que usan agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados descritos anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean convenientemente aceites estériles no volátiles como disolvente o medio de suspensión. Con este fin, puede emplearse cualquier aceite suave no volátil usando mono o diglicéridos. Además, pueden ser útiles ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables.
Las composiciones también pueden estar en forma de supositorios para la administración rectal de los compuestos de la invención. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas normales, pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles, por ejemplo.
Para su uso tópico se contemplan cremas, pomadas, gelatinas, soluciones o suspensiones, lociones, pomadas oculares o colirios oculares u óticos, vendas impregnadas y aerosoles etc., que contienen los compuestos de la invención. Estas formulaciones tópicas pueden contener aditivos convencionales adecuados, tales como conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en pomadas y cremas. Las formulaciones también pueden contener transportadores convencionales compatibles, tales como bases de cremas
o pomadas y etanol o alcohol oleílico para lociones. Dichos transportadores pueden estar presentes tal como desde aproximadamente un 1 % hasta aproximadamente un 99 % de la formulación. Más habitualmente estos supondrán hasta aproximadamente un 80 % de la formulación. Para los fines de esta solicitud, las aplicaciones tópicas deberán incluir enjuagues bucales y líquidos para gargarismos.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de administración en liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
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Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse con polímeros solubles como transportadores farmacéuticos dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidropropilmetracrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, u óxido de polietileno-polilisina sustituido con restos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradable útil para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polhidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianocrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Para la administración por inhalación, los compuestos de acuerdo con la invención se administran convenientemente en forma de una presentación en rociador de aerosol a partir de envases a presión o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclofofluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la dosis unitaria puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Los compuestos que antagonizan la interacción de RAGE con sus ligandos fisiológicos son potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones que pueden responder a la inhibición del receptor de RAGE. La presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento. En una realización de este aspecto, la presente invención es para su uso en la inhibición de la interacción de RAGE con sus ligandos fisiológicos. En una realización de este aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una patología seleccionada entre el grupo que consiste en inflamación aguda o crónica, incluyendo la inflamación de la piel tal como psoriasis, dermatitis atópica, inflamación asociada con un trasplante de órganos, tejidos o células e inflamación pulmonar, incluyendo asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, septicemia, diabetes, complicaciones asociadas con la diabetes, insuficiencia renal, ateroesclerosis hiperlipidémica asociada con la diabetes, citotoxicidad neuronal, restenosis, síndrome de Down, demencia asociada con traumatismo craneoencefálico, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, amiloidosis, una enfermedad autoinmune, cicatrización de heridas, enfermedad periodontal, neuropatía, degeneración neuronal, permeabilidad vascular, nefropatía, ateroesclerosis, retinopatía, enfermedad de Alzheimer, disfunción eréctil, invasión y/o metástasis tumoral y osteoporosis.
Tal como se observa anteriormente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de las complicaciones de la diabetes. Se ha demostrado que la glucosilación no enzimática de macromoléculas que da como resultado en última instancia la formación de productos finales de la glucosilación avanzada (AGE) se potencia en sitios de inflamación, en insuficiencia renal, en presencia de hiperglucemia y otras afecciones asociadas con el estrés oxidativo sistémico o local (Dyer, D., et al., J. Clin. Invest., 91:2463-2469 (1993); Reddy, S., et al., Biochem., 34:10872-10878 (1995); Dyer, D., et al., J. Biol. Chem., 266:11654-11660 (1991); Degenhardt, T., et al., Cell Mol. Biol., 44:1139-1145 (1998)). La acumulación de los AGE en la vasculatura puede suceder de manera focal, como en el amiloide articular compuesto de AGE-β2-microglobulina encontrada en pacientes con amiloidosis relacionada con la diálisis (Miyata, T., et al., J. Clin. Invest., 92:1243-1252 (1993); Miyata, T., et al., J. Clin. Invest., 98:1088-1094 (1996)), o generalmente, tal como se ejemplifica por la vasculatura y los tejidos de pacientes con diabetes (Schmidt, A-M., et al., Nature Med., 1:1002-1004 (1995)). La acumulación progresiva de AGE a lo largo del tiempo en pacientes con diabetes sugiere que los mecanismos endógenos de aclaramiento no son capaces de funcionar eficazmente en los sitios de deposición de AGE. Dichos AGE acumulados tienen la capacidad de alterar las propiedades celulares mediante una serie de mecanismos. Aunque RAGE se expresa a niveles bajos en tejidos normales y la vasculatura, en un entorno en el que se acumulan ligandos del receptor, se ha demostrado que RAGE se regula positivamente (Li, J. et al., J. Biol. Chem., 272:16498-16506 (1997); Li, J., et al., J. Biol. Chem., 273:3087030878 (1998); Tanaka, N., et al., J. Biol. Chem., 275:25781-25790(2000)). La expresión de RAGE aumenta en el endotelio, en las células de músculo liso y en los fagocitos mononucleares infiltrantes en la vasculatura diabética. Asimismo, los estudios en cultivo celular han demostrado que la interacción AGE-RAGE provocó cambios en las propiedades celulares importantes en la homeostasis vascular.
Asimismo, tal como se indicó anteriormente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la amiloidosis y/o la enfermedad de Alzheimer. Parece que RAGE es un receptor de la superficie celular que se une al material fibrilar de lámina β sin importar la composición de las subunidades (péptido β-amiloide, Aβ, amilina, amiloide A sérica, péptido derivado de priones) (Yan, S.-D., et al., Nature, 382:685-691 (1996); Yan, S-D., et al., Nat. Med., 6:643-651 (2000)). Se ha demostrado que la deposición de amiloide da como resultado la expresión aumentada de RAGE. Por ejemplo, en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA), la expresión de RAGE aumenta en las neuronas y la glía (Yan, S.-D., et al., Nature 382:685-691 (1996)). Las consecuencias de la interacción de Aβ con RAGE parece ser bastante distinta en neuronas frente a la microglía. Mientras que la microglía se activa como consecuencia de una interacción Aβ-RAGE, tal como se refleja mediante la movilidad y la expresión aumentada de citocinas, la activación neuronal temprana mediada por AGE se sustituye por la citotoxicidad en momentos tardíos. La prueba adicional de un papel de RAGE en las interacciones celulares de Aβ concierne a la inhibición de la vasoconstricción cerebral inducida por Aβ y la transferencia del péptido a través de la barrera hematoencefálica al parénquima cerebral cuando se bloqueó el receptor (Kumar, S., et al., Neurosci. Program,
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página 141 (2000)). Se ha demostrado que la inhibición de la interacción RAGE-amiloide disminuye la expresión celular de RAGE y los marcadores de estrés celular (así como la activación de NF-κB), y disminuye la deposición de amiloide (Yan, S-D., et al., Nat. Med., 6:643-651 (2000)) lo que sugiere un papel para la interacción con RAGEamiloide tanto en la perturbación de las propiedades celulares en un entorno enriquecido para amiloide (incluso en etapas tempranas) así como en la acumulación de amiloide.
En otros estudios usando un modelo de ratón de enfermedad de Alzheimer, se ha demostrado que los antagonistas de RAGE pueden revertir la formación de placas y la pérdida cognitiva. En la publicación de patente de Estados Unidos Nº US 2005/0026811, se usaron antagonistas de RAGE de molécula pequeña para inhibir la progresión de la deposición de Aβ y redujeron el volumen de las placas preexistentes en ratones con enfermedad de Alzheimer (documento US 2005/0026811 en las páginas 581-586). Además, el tratamiento con dichos antagonistas de RAGE de molécula pequeña mejoraron la función cognitiva en estos modelos de ratón de enfermedad de Alzheimer (documento US 2005/0026811 en las páginas 587-590). Por lo tanto, en un modelo de ratón de enfermedad de Alzheimer, aquellos ratones que desarrollaron placas de Aβ y pérdida cognitiva y se trataron con antagonistas de RAGE de molécula pequeña mostraron una reducción en el volumen de las placas y una mejora del rendimiento cognitivo en comparación con aquellos ratones con enfermedad de Alzheimer que no se trataron con los antagonistas de RAGE de molécula pequeña, mostrando que los compuesto antagonistas de RAGE podrían retrasar
o frenar la pérdida de rendimiento cognitivo, o puede mejorar el rendimiento cognitivo de un sujeto que padece demencia del tipo Alzheimer.
Asimismo, se ha demostrado que en ensayos tanto celulares como en estudios en animales que RAGE media la transcitosis de Aβ circulante a través de la barrera hematoencefálica (BHE). Dicha transcitosis aumentada de Aβ da como resultado estrés oxidativo neuronal y reducciones sostenidas del flujo sanguíneo cerebral. Los efectos de RAGE pueden inhibirse mediante un modulador de RAGE (por ejemplo, anticuerpo anti-RAGE o sRAGE) (véase, por ejemplo, Mackic et al., J. Clin. Invest., 102:734-743 (1998); véase también Kumar et al., Neurosci. Program, página 141 (2000)). Estos hallazgos se confirmaron mediante estudios adicionales (véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Nº 6.825.164 en la col. 17, línea 48 a la col. 18, línea 43; Deane et al., Nature Medicine, 9:907-913 (2003)). La reperfusión cerebral reducida puede promover lesiones isquémicas que pueden actuar de manera sinérgica con Aβ para exacerbar la demencia. Asimismo, el flujo sanguíneo cerebral insuficiente puede alterar el tráfico de Aβ a través de la barrera hematoencefálica, reduciendo de este modo el aclaramiento de Aβ y promoviendo la acumulación de Aβ en el cerebro (véase Girouard y Iadecola, J. Appl. Physiol., 100, 328-335 (2006) en la página 332). Por lo tanto, el aumento del flujo sanguíneo cerebral promovido por los antagonistas de RAGE puede reducir los síntomas o retrasar la aparición del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, o ambas cosas. Por ejemplo, Los antagonistas de RAGE pueden retrasar o frenar la pérdida de rendimiento cognitivo o puede mejorar el rendimiento cognitivo de un sujeto que padece demencia del tipo Alzheimer o ambas cosas.
Tal como se observa anteriormente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la inflamación. Por ejemplo, se ha demostrado que las S100/calgranulinas comprenden una familia de polipéptidos de unión a calcio estrechamente relacionados caracterizados por dos regiones de mano de EF unidas por un péptido conector (Schafer, B. et al., TIBS, 21:134-140 (1996); Zimmer, D., et al., Brain Res. Bull., 37:417-429 (1995); Rammes, A., et al., J. Biol. Chem., 272:9496-9502 (1997); Lugering, N., et al., Eur. J. Clin. Invest., 25:659-664 (1995)). Aunque carecen de péptidos señal, se conoce desde hace tiempo que las S100/calgranulinas obtienen acceso al espacio extracelular, especialmente en sitios de respuestas inflamatorias/inmunitarias crónicas, tales como la fibrosis quística y la artritis reumatoide. RAGE es un receptor para muchos miembros de la familia de las S100/calgranulinas, que median sus efectos proinflamatorios sobre células tales como linfocitos y fagocitos mononucleares. Asimismo, los estudios de respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado, colitis en ratones desnudos nulos para IL-10, modelos de artritis inducida por colágeno y encefalitis autoinmunitaria experimental sugieren que la interacción RAGE-ligando (presumiblemente con S100/calgranulinas) tiene un papel proximal en la cascada inflamatoria tal como implican las enfermedades inflamatorias tales como, pero sin limitación, artritis reumatoide y esclerosis múltiple.
RAGE también está implicado en enfermedades inflamatorias de la piel, tales como, pero sin limitación, dermatitis atópica, eccema, y psoriasis. La psoriasis en particular se caracteriza por lesiones inflamadas con picazón. La psoriasis puede estar acompañada por síntomas artropáticos que son similares a los observados en la artritis reumatoide. Existen pruebas considerables de que la psoriasis es un trastorno autoinmunitario poligénico. Las lesiones psoriásicas son ricas en citocinas, en particular IL-1 e IL-8, ambas potentes mediadores proinflamatorios. La IL-8 en particular es un factor quimiotáctico para los neutrófilos; también se sabe que los neutrófilos sintetizan y secretan proteínas S100, uno de los ligandos para RAGE que está implicado en la propagación de la respuesta inmunitaria e inflamatoria. La psoriasina, (S100A7) a un nuevo miembro de la familia génica de S100, es una proteína secretada aislada a partir de la piel psoriásica. Semprini et al. (Hum. Genet. octubre de 2002, 111(4-5), 3103) han demostrado una relación entre la susceptibilidad genética de la psoriasis y la distinta sobreexpresión de proteínas S100 en la piel. Por lo tanto, puede esperarse que un modulador de RAGE regule la respuesta inmunitaria en la psoriasis.
Tal como se observa anteriormente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento tumoral y de metástasis tumorales. Por ejemplo, la anfoterina es una proteína de unión a ADN cromosómico no de histona del
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grupo I de alta movilidad (Rauvala, H., et al., J. Biol. Chem., 262:16625-16635 (1987); Parkikinen, J., et al., J. Biol. Chem. 268:19726-19738 (1993)) que ha demostrado una interacción con RAGE. Se ha demostrado que la anfoterina promueve la extensión de neuritas, al igual que sirve como una superficie para el ensamblaje de complejos de proteasas en el sistema fibrinolítico (también conocido por contribuir a la movilidad celular). Además, se ha observado un efecto local del bloqueo de RAGE en el crecimiento tumoral en un modelo de tumor primario (glioma C6), el modelo de metástasis pulmonar de Lewis (Taguchi, A., et al., Nature 405:354-360 (2000)), y los papilomas que surgen espontáneamente en ratones que expresan el transgén v-Ha-ras (Leder, A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87:9178-9182 (1990)).
La inflamación de las vías aéreas es importante en la patogenia del asma. Dicha inflamación puede dar lugar a exacerbaciones y aumentos significativos en la gravedad del asma, así como ser un factor principal en una disminución del estado asmático. En exacerbaciones graves del asma, existe una respuesta inflamatoria intensa mecanísticamente heterogénea que implica la acumulación y activación de neutrófilos y eosinófilos. Los neutrófilos son una fuente significativa de proteínas S100, ligandos clave para RAGE en la propagación de la respuesta inmunitaria y la inflamación. Por lo tanto, se esperaría que los moduladores de RAGE tengan un valor terapéutico en el tratamiento del asma. Además, puede esperarse que la etapa de propagación en la respuesta inmunitaria en el pulmón dirigida por la interacción S100 -RAGE de lugar a la activación y/o reclutamiento de células inflamatorias, tales como neutrófilos, que en enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, tales como enfisema, son fuentes significativas de proteasas dañinas. Por lo tanto, puede esperarse que un modulador de RAGE posea un potencial para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" debe entenderse como aquella cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provoca la respuesta terapéutica de un sujeto que se está buscando.
En estos métodos, los factores que pueden influir en lo que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz incluyen, pero sin limitación, el tamaño y peso del sujeto, la biodegradabilidad del agente terapéutico, la actividad del agente terapéutico, el tamaño del área afectada, así como su biodisponibilidad. La expresión incluye cantidades que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, dan como resultado el tratamiento mejorado, curación, o la mejora de un efecto secundario o una disminución de la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un sujeto con restenosis. En una realización, el sujeto padece diabetes.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la inflamación aguda o crónica.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un sujeto con demencia asociada con traumatismo craneoencefálico. En una realización, se mejora el rendimiento cognitivo del sujeto. En otra realización, se mantiene el rendimiento cognitivo del sujeto. En otra realización, se ralentiza la velocidad de pérdida de rendimiento cognitivo del sujeto.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Con respecto a la enfermedad de Alzheimer, se cree que la presente invención es útil en la alteración del curso del proceso de demencia subyacente. La Enfermedad de Alzheimer puede diagnosticarse mediante los criterios del NINCDS y del DSM, Mini-Examen del Estado Mental y Clasificación Clínica de la Demencia dentro de límites particulares. Una realización de la presente invención incluye mejorar el rendimiento cognitivo que comprende administrar un compuesto de Fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El rendimiento cognitivo puede evaluarse con la subescala cognitiva de la Escala de Evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog), tal como se conoce en la técnica, que puntúa la función cognitiva en una escala de 0 a 70, indicando las puntuaciones más altas un mayor deterioro cognitivo. Por lo tanto, una reducción de la puntuación demuestra una mejora cognitiva. Una realización de la presente invención incluye administrar a un sujeto un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para reducir una puntuación de ADAS-cog de un sujeto que necesite dicha reducción. Dicho sujeto puede ser un ser humano que padece demencia de tipo Alzheimer, enfermedad de Alzheimer de leve a moderada o enfermedad de Alzheimer grave.
Además, la progresión de la enfermedad de Alzheimer puede evaluarse también en un ser humano mediante el examen de cuatro áreas de función: general, cognitiva, conductual y actividades de la vida diaria. Dicha evaluación puede efectuarse usando una impresión de cambio clínico basada en una entrevista (CIBIC o CIBIC plus). Una realización de la presente invención incluye mejorar la función en un sujeto que comprende administrar un
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compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la función del sujeto es una o más de general, cognitiva, conductual y las actividades de la vida diaria.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente 5 aceptable del mismo para su uso en la mejora de la velocidad de curación de heridas en un sujeto diabético con respecto a una herida no tratada.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la reducción de la inflamación en un sujeto asociada con el trasplante de un órgano, un tejido o una diversidad de células de un primer sitio a un segundo sitio. En una realización, el primer y el segundo sitio están en sujetos distintos. En otra realización, el primer y el segundo sitio están en el mismo sujeto. En otra realización, el órgano, células o tejido trasplantados comprenden una célula o tejido de páncreas, piel, hígado, riñón, corazón, médula ósea, sangre, hueso, músculo, arteria, vena, cartílago, tiroides, sistema nervioso o células madre.
15 En otra realización, se utiliza al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, bien solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos conocidos.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "un sujeto" se refiere a sujetos mamíferos, y en un grupo de realizaciones, a seres humanos, que bien padecen una o más de las enfermedades o patologías anteriormente mencionadas o están en riesgo de padecerlas.
En una realización adicional de la presente invención, los inhibidores de RAGE de la invención pueden usarse en tratamientos terapéuticos adyuvantes o terapéuticos combinados con otros agentes terapéuticos conocidos.
25 El siguiente es un listado no exhaustivo de adyuvantes y agentes terapéuticos adicionales que pueden utilizarse en combinación con los inhibidores de RAGE de la presente invención:
Clasificaciones farmacológicas de agentes anticancerígenos:
1.
1. Agentes alquilantes: Ciclofosfamida, nitrosoureas, carboplatino, cisplatino, procarbazina
2.
2. Antibióticos: Bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina
3.
3. Antimetabolitos: Metotrexato, citarabina, fluorouracilo
4.
4. Alcaloides de plantas: Vinblastina, vincristina, etopósido, paclitaxel

35 5. 5. Hormonas: Tamoxifeno, acetato de octreótido, finasterida, flutamida
6. 6. Modificadores de la respuesta biológica: Interferones, interleucinas, anticuerpos antitumorales
Clasificaciones farmacológicas del tratamiento para la artritis reumatoide (inflamación)
1.
1. Analgésicos Aspirina
2.
2. AINE (Fármacos antiinflamatorios no esteroideos): Ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco
3.
3. FARME (Fármacos Antirreumáticos Modificadores de la Enfermedad): Metotrexato, preparaciones de oro, hidroxicloroquina, sulfasalacina

4. 4. Modificadores de la respuesta biológica, FARME: Etanercept, infliximab 45 Glucocorticoides
Clasificaciones farmacológicas del tratamiento para la Diabetes Mellitus
1.
1. Sulfonilureas: Tolbutamida, tolazamida, gliburida, glipizida
2.
2. Biguanidas: Metformina
3.
3. Agentes orales misceláneos: Acarbosa, troglitazona
4.
4. Insulina

Clasificaciones farmacológicas del tratamiento para la Enfermedad de Alzheimer 55
1.
1. Inhibidor de Colinesterasa: Tacrina, donezepilo
2.
2. Antipsicóticos: Haloperidol, tioridazina
3.
3. Antidepresivos: Desipramina, fluoxetina, trazodona, paroxetina
4.
4. Anticonvulsivos: Carbamazepina, ácido valproico

En una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de plantas, antibióticos, hormonas, modificadores de la respuesta biológica, analgésicos, AINE, FARME, glucocorticoides, sulfonilureas, biguanidas, insulina, inhibidor de
65 colinesterasa, antipsicóticos, antidepresivos y anticonvulsionantes para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por RAGE.
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En una realización adicional, la presente invención proporciona la composición farmacéutica de la invención tal como se describe anteriormente, que además comprende uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de plantas, antibióticos, hormonas, modificadores de la respuesta biológica, analgésicos, AINE, FARME, glucocorticoides, sulfonilureas, biguanidas, insulina, inhibidor de colinesterasa, antipsicóticos, antidepresivos y anticonvulsionantes.
Dichos otros agentes terapéuticos pueden administrarse mediante una ruta similar o una ruta distinta que la del compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En los casos donde se usa un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con otro agente terapéutico, la composición puede contener el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con los otros agentes terapéuticos. Como alternativa, cuando se usan formulaciones de dosificación separadas, el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo (por ejemplo, concurrentemente) o en tiempos escalonados por separado (por ejemplo, secuencialmente).
Hablando en términos generales, puede administrarse un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,003 a 500 mg/kg del peso corporal del sujeto que se esté tratando. En una realización, puede administrarse un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un intervalo de dosificación de entre aproximadamente 0,003 y 200 mg/kg de peso corporal por día. En una realización, puede administrarse un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un intervalo de dosificación entre aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal por día. La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales transportadores para producir una sola dosificación puede variar dependiendo del hospedador tratado y del modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación prevista para administración oral a seres humanos puede contener de 1 mg a 2 gramos de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una cantidad adecuada y conveniente de material transportador que puede variar de aproximadamente un 5 a un 95 por ciento de la composición total. Una forma de dosificación prevista para administración tópica a la piel puede prepararse a una proporción del 0,1 % al 99 % de compuesto a excipiente. Una forma de dosificación prevista para administración por inhalación de 0,01 a 200 mg de compuesto en un transportador adecuado para administrar una dosis inhalada de compuesto. Las formas de dosificación unitaria de compuesto administrado por vía sistémica puede contener generalmente entre aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg de principio activo. Esta dosificación puede individualizarse por el médico basándose en la patología específica del sujeto que se esté tratando. Por lo tanto, se entenderá que el nivel de dosificación específico para cualquier sujeto particular dependerá de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, de la edad, del peso corporal, del estado de salud general, del sexo, de la dieta, del tiempo de administración, de la vía de administración, de la velocidad de excreción, de la combinación de fármacos, del tamaño del área afectada y de la gravedad de la enfermedad particular que se somete a terapia.
Los compuestos de esta invención pueden hacerse mediante una diversidad de métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo los métodos que se exponen a continuación en los Ejemplos.
En otra realización, la presente invención también proporciona un método para la síntesis de compuestos útiles como intermedios en la preparación de compuestos de la presente invención junto con métodos para su preparación.
En una realización, la presente invención proporciona un método para sintetizar un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo imagen18
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en la que R1, R2, R3, R4, R6, R7, W, X e Y son como se definen en una cualquiera de las realizaciones 1 a 48, R8 es el grupo X3-L3-R17, X3 es -O-, L3 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo o -alquileno (C1-C6)-, R17 es como se define en una cualquiera de las realizaciones 56 a 73, y LG1 es un grupo saliente. En una realización adicional, LG1 es un halógeno. En una realización adicional, la base es hidruro sódico.
Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a ciertas realizaciones, la invención también proporciona otras realizaciones que pueden usar cualquier combinación o subconjuntos de elementos como se ha descrito en cualquiera de las realizaciones anteriores.
Ejemplos
Los datos por CL-EM se obtuvieron usando un gradiente de elución en un sistema paralelo MUX™, bombas HPLC binarias de cuatro realizaciones Waters 1525, equipadas con un detector UV-Vis multicanal Mux-UV 2488 (registro a 215 y 254 nM) y un automuestreador Leap Technologies HTS PAL usando una columna Sepax GP-C18 4,6 x 50 mm. Puede realizarse un gradiente de tres minutos del 25 % de una solución B (acetonitrilo al 97,5 %, agua al 2,5 %, TFA al 0,05 %) y 75 % de una solución A (agua al 97,5 %, acetonitrilo al 2,5 %, TFA al 0,05 %) al 100 % de una solución B. El sistema se interconecta con un espectrómetro de masas Waters Micromass ZQ usando ionización por electropulverización. Todos los datos MS se obtuvieron en el modo positivo a menos que se indicase otra cosa. Los datos RMN 1H se obtuvieron en un espectrómetro Varian 400 MHz.
Las abreviaturas usadas en los Ejemplos y en otras porciones de la descripción detallada son como se indican a
continuación: d = día h = hora DCM = diclorometano HBTU DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo = hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-DIEA o N,N,N',N'-tetrametiluronio
= diisopropiletilamina
DIPEA DMAP = 4-(dimetilamino)-piridina Hz = hertzio DME = dimetoxietano L = litro DMF = N,N-dimetilformamida LAH = hidruro de litio y aluminio DMSO = dimetilsulfóxido LC = cromatografía líquida DPPF = 1,1'-Bis(difenilfosfino) ferroceno M = molar
m/z = relación masa-carga m
= ensayo inmunoabsorbente unido a = ácido meta cloroperbenzoico
ELISA CPBA
enzimas
MeOH = metanol éter = éter dietílico mg = miligramo EtOAc = acetato de etilo min = minuto EtOH = etanol ml = mililitro g = gramo mM = milimolar mmol = milimol ppm = partes por millón mol = mol ta o TA = temperatura ambiente MS = espectrometría de masas TEA = trietilamina N = normal TFA = ácido trifluoroacético NMP = N-metilmorfolina THF = tetrahidrofurano
= espectroscopía de resonancia TLC = cromatografía de capa finaRMN magnética nuclear TMSCI = cloruro de trimetilsililo
Cualquiera de los siguientes ejemplos marcados con un asterisco (*) se incluyen únicamente para referencia.
Ejemplo 1
Diclorhidrato de 4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
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A una solución agitada de ácido (4-benciloxi-fenilo)-acético (61,9 mmol, 15,0 g), HBTU (74,3 mmol, 28,1 g) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (92,9 mmol, 9,0 g) en DMF (100 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota DIEA (136,3 mmol, 17,5 g). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y HCl 1,0 N seguido de salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(4-benciloxi-fenilo)-N-metoxi-N-metilacetamida.
A una solución agitada de 2-(4-benciloxi-fenilo)-N-metoxi-N-metil-acetamida (42,1 mmol, 12,0 g) en THF anhidro a 10 ºC se le añadió gota a gota cloruro de n-butil magnesio (solución 2,0 M en THF, 92,6 mmol, 46,3 ml). Después de la finalización de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se inactivó con HCl 1,0 N mediante adición gota a gota. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, y el extracto combinado se lavó con agua seguido de salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 10 % en hexanos para proporcionar 1-(4-benciloxi-fenilo)hexan-2-ona.
Una mezcla de 1-(4-benciloxi-fenilo)-hexan-2-ona (40,36 mmol, 11,4 g), solución de éster etílico del ácido oxoacético en tolueno (30 ml, solución al 50 % en tolueno) y trietilamina (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (300 ml), se lavó con agua (3 x 100 ml), y la capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30 % en hexanos para proporcionar éster etílico del ácido 3-(4-benciloxi-fenilo)-2hidroxi-4-oxo-octanoico.
Una mezcla de éster etílico del ácido 3-(4-benciloxi-fenilo)-2-hidroxi-4-oxo-octanoico (28,08 mmol, 10,8 g) e hidrazina hidrato (15 ml) en acético ácido (45 ml) se agitó a 120 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y al residuo se le añadió agua (200 ml). Ésta se extrajo con DCM (3 X 200 ml), y la capa orgánica combinada se secó y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50 % en hexanos para proporcionar 5-(4benciloxi-fenilo)-6-butil-2H-piridazin-3-ona.
Una suspensión de 5-(4-benciloxi-fenilo)-6-butil-2H-piridazin-3-ona (5,4 g, 14,73 mmol) en POCl3 (8 ml) se agitó a 70 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y al residuo se le añadió hielo (50 g). La mezcla se agitó durante 1 h. Ésta se extrajo con DCM (3 x 50 ml), la capa orgánica combinada se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10 % en hexanos para proporcionar 4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-6-cloropiridazina.
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (227 mg, 1,13 mmol) en THF (4,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió NaH (100 mg, 4,5 mmol). La agitación continuó durante 10 min. A esta solución se le añadió 4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-6-cloro-piridazina (200 mg, 0,56 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50 ºC-55 ºC durante una noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua seguido de salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 30 % en hexanos para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4-benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloxi]piperidin-1-carboxílico.
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4-benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (0,50 mmol, 260 mg) en HCl 4,0 M en dioxano y se agitó durante 45 min a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, y el sólido resultante se lavó con éter y se secó para proporcionar diclorhidrato de 4-(4-benciloxi-fenilo)-3butil-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazina.
Una suspensión agitada de diclorhidrato de 4-(4-Benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazina (0,34 mmol, 170 mg) y paraformaldehído (6,1 mmol, 550 mg) en DCM se agitó durante 20 min después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (6,1 mmol, 1,2 g). La agitación continuó durante una noche. El disolvente se evaporó y al residuo se le añadió una solución saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando una solución metanólica al 5 % de amoniaco (amoniaco 2,0 M en metanol) en DCM para proporcionar 4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-piridazina.
Se disolvió 4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina en HCl 4,0 M en dioxano y el disolvente se evaporó. La sal resultante se lavó con éter y se secó para proporcionar el compuesto del título (100 mg). LCMS: m/z 433 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,87 y 7,80 (1 H, s), 7,45 -7,52 (4H, m), 7,36 -7,40 (2H, m), 7,30 7,34 (1 H, m), 7,20 -7,24 (2H, m), 5,47 -5,49 (1 H, m), 5,20 (2H, s), 3,65 -3,69 (1 H, m), 3,39 -3,50 (2H, m), 3,20 3,31 (1 H, m), 3,12 -3,16 (2H, m), 2,93 (3H, s), 2,5 (1 H, d), 2,4 (1H, d), 2,20 (1 H, t), 2,00 -2,17 (1 H, m), 1,46 -1,51 (2H, m), 1,25-1,30 (2H, m), 0,81 (3H, t).
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Ejemplo 2
4-(4-Benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-piridazina
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico (1,13 mmol, 240 mg) en THF (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió NaH (100 mg, 4,5 mmol). La agitación continuó durante 10 min y después se añadió 4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-6-cloro-piridazina (Ejemplo 1, 0,56 mmol, 200 mg). La mezcla resultante se agitó a 50 ºC-55 ºC durante una noche, después se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 30 % en hexanos para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4-benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloximetil]-piperidin-1carboxílico.
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4-Benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloximetil]-piperidin-1-carboxílico (0,47 mmol, 250 mg) en HCl 4,0 M en dioxano y se agitó durante 45 min a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el sólido resultante se lavó con éter y se secó para proporcionar diclorhidrato de 4-(4-benciloxi-fenilo)-3butil-6-(piperidin-4-ilmetoxi)-piridazina.
Una suspensión de diclorhidrato de 4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(piperidin-4-ilmetoxi)-piridazina (0,37 mmol, 190 mg) y paraformaldehído (6,7 mmol, 611 mg) en DCM se agitó durante 20 min y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (6,7 mmol, 1,41 g). La agitación continuó durante una noche. El disolvente se evaporó, y al residuo se le añadió saturado NaHCO3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto resultante se purificó por cromatografía en columna usando una solución metanólica al 5 % de amoniaco (amoniaco 2,0 M en metanol) en DCM para proporcionar 4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-piridazina.
Se disolvió 4-(4-Benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-piridazina en HCl 4,0 M en dioxano y el disolvente se evaporó. La sal resultante se lavó con éter y se secó para proporcionar el compuesto del título (79 mg). LCMS: m/z 447 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,84 (1H, s), 7,45 -7,50 (4H, m), 7,36 -7,40 (2H, m), 7,30 7,33 (1 H, m), 7,20(2H, d), 5,19 (2H, s), 4,4 (2 H, d), 3,58 (2H, d), 3,05 -3,14 (4H, m), 2,88 (3H, s), 2,26 (1H, s a), 2,13 (2H, d), 1,67 -1,80 (2H, m), 1,45 -1,52 (2H, m), 1,24 -1,33 (2H, m), 0,80 (3H, t).
Ejemplo 3*
Diclorhidrato de {2-[5-(4-Benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloxi]-etil}-dietil-amina
A una solución agitada de 2-dietilamino-etanol (0,42 mmol, 50 mg) en THF a temperatura ambiente se le añadió NaH (0,85 mmol, 20 mg). La agitación continuó durante 10 min y después se añadió 4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-6-cloropiridazina (Ejemplo 1, 0,14 mmol, 50 mg). La mezcla resultante se agitó a 50 ºC-55 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna usando una solución metanólica al 10 % de amoniaco (amoniaco 2,0 M en metanol) en acetato de etilo para proporcionar {2-[5-(4-benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloxi]-etil}-dietil-amina.
Se disolvió {2-[5-(4-Benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloxi]-etil}-dietil-amina en HCl 4,0 M en dioxano y el disolvente se evaporó. La sal resultante se lavó con éter y se secó para proporcionar el compuesto del título (19 mg). LCMS: m/z 435 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,89 (1H, s), 7,50 -7,53 (2H, m), 7,45 -7,47 (2H, m), 7,36 -7,40 (2H, m), 7,30 -7,34 (1H, m), 7,20 -7,24 (2H, m), 5,20 (2H, S), 3,74 (2H, t), 3,35 -3,42 (4H, m), 3,15 (2H, t), 1,48 -1,53 (2H, m), 1,4 (6 H, t), 1,21-1,32 (4H, m), 0,81 (3H, t).
Ejemplo 4*
Diclorhidrato de 3-[5-(4-Benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloxi]-propil}-dietil-amina
A una solución agitada de 3-dietilamino-propan-1-ol (0,42 mmol, 55 mg) en THF a temperatura ambiente, se le añadió NaH (0,85 mmol, 20 mg). La agitación continuó durante 10 min y después se le añadió 4-(4-benciloxi-fenilo)3-butil-6-cloro-piridazina (Ejemplo 1, 0,14 mmol, 50 mg). La mezcla resultante se agitó a 50 ºC-55 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando una solución metanólica al 10 % de amoniaco (amoniaco 2,0 M en metanol) en acetato de etilo para proporcionar 3-[5-(4-benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloxi]-propil}-dietil-amina.
Se disolvió 3-[5-(4-Benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloxi]-propil}-dietil-amina en HCl 4,0 M en dioxano y el disolvente se evaporó. La sal resultante se lavó con éter y se secó para proporcionar el compuesto del título (22 mg). LCMS: m/z 449 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,86 (1H, s), 7,49 (2H, d), 7,45 -7,47 (2H, m), 7,36 -7,40 (2H,
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m), 7,30 -7,34 (1 H, m), 7,21 (2H, d), 5,20 (2H, S), 4,63 (2H, t), 3,37-3,41 (2H, m), 3,23 -3,32 (4H, m), 3,14 (2 H, t), 2,32 -2,36 (2H, m), 1,47 -1,51 (2H, m), 1,36 (6H, t), 1,24 -1,32 (2H, m), 0,80 (3H, t).
Ejemplo 5*
Diclorhidrato de 4-(4-Benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-piridazina
A una solución agitada de 3-piperidin-1-il-propan-1-ol (0,85 mmol, 121 mg) en THF a temperatura ambiente se le añadió NaH (1,2 mmol, 29 mg) y la agitación continuó durante 10 min y después se añadió 4-(4-benciloxi-fenilo)-3butil-6-cloro-piridazina (Ejemplo 1, 0,42 mmol, 150 mg). La mezcla resultante se agitó a 50 ºC-55 ºC durante una noche, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna usando una solución metanólica al 10 % de amoniaco (amoniaco 2,0 M en metanol) en DCM para conseguir 4-(4-Benciloxifenilo)-3-butil-6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-piridazina.
Se disolvió 4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-piridazina en HCl 4,0 M en dioxano y el disolvente se evaporó. La sal resultante se lavó con éter y se secó para proporcionar el compuesto del título (20 mg). LCMS: m/z 461 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 7,35 (2 H, d), 7,21 -7,25 (5H, m), 7,03 (2H, d), 6,91 (1 H, s), 5,06 (2H, s), 4,48 (2H, t), 3,48 (2H, d), 2,80 -2,91 (4H, m), 2,23 (2H, s), 1,73 -1,1.87 (6H, m), 1,36 -1,41 (3H, m), 1,09 -1,14 (3H, m), 0,68 (3H, t).
Ejemplo 6*
Diclorhidrato de ()-trans-{4-[5-(4-Benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloximetil]-1-metil-pirrolidin-3-il}-metanol
A una solución agitada de éster dietílico del ácido (E)-but-2-endioico (23,23 mmol, 4 g) en DCM (50 ml) a 0 ºC se le añadió bencil-metoximetil-trimetilsilanilmetil-amina (21,06 mmol, 5 g) seguido de la adición gota a gota de una solución de TFA en DCM (0,1 ml de TFA en 1 ml de DCM) durante 10 min. Después de la finalización de la adición, el baño fríio se retiró, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, la capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (25 ml) y se añadió dicarbonato de di-tercbutilo (36,66 mmol, 8 g) seguido de paladio al 10 % sobre carbono (1 g, húmedo). La mezcla de reacción resultante se sometió a hidrogenación catalítica usando gas hidrógeno a 55 psi durante 18 h con agitación. El catalizador se filtró a través de un lecho de celite, el lecho de celite se lavó con acetato de etilo (200 ml), y el filtrado combinado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice mediante elución con acetato de etilo al 20 % en hexanos para proporcionar 1-terc-butil éster 3,4-dietil éster del ácido ()-trans-pirrolidin1,3,4-tricarboxílico.
A una solución agitada de 1-terc-butil éster 3,4-dietil éster del ácido ()-trans-pirrolidin-1,3,4-tricarboxílico (15,85 mmol, 5 g) en una mezcla de THF (50 ml) y metanol (50 ml) se le añadió en porciones NaBH4 (4 g) durante un periodo de 1 h. Los productos volátiles se retiraron a presión reducida. Al residuo se le añadió agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice mediante elución con acetato de etilo para proporcionar éster terc-butílico del ácido ()-trans-3,4-bis-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico.
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido ()-trans-3,4-bis-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico (2,0 mmol, 462 mg) en THF (4,0 ml) a 0 ºC se le añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 2,5 mmol, 100 mg) y la agitación continuó durante 10 min a temperatura ambiente, y después se añadió 4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-6-cloropiridazina (Ejemplo 1, 1,0 mmol, 352 mg). La mezcla resultante se agitó a 50 ºC durante 1 hora, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna usando metanol al 1 % en acetato de etilo para dar éster tercbutílico del ácido ()-trans-3-[5-(4-benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloximetil]-4-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico, que se disolvió en diclorometano (1,0 ml), se le añadió HCl 4,0 M en dioxano (1,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron para dar diclorhidrato de ()-trans-{4-[5-(4-benciloxi-fenilo)6-butil-piridazin-3-iloximetil]-pirrolidin-3-il}-metanol.
A una solución de diclorhidrato de ()-trans-{4-[5-(4-benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloximetil]-pirrolidin-3-il}metanol (0,2 mmol, 104 mg) en diclorometano (2,0 ml) se le añadió una solución de formaldehído en agua (37 %, 2,0 mmol, 0,2 ml), y 1 gota de ácido acético. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2,0 mmol, 424 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas, después se condensó, se diluyó con agua/acetato de etilo y se neutralizó con polvo de NaHCO3. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + amoniaco al 10 % 2 N en MeOH) para dar un sólido, que se disolvió en DCM (1,0 ml), se le añadió HCl 2 N en éter (1,0 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min, se condensó y se trituró con hexanos para producir el compuesto del título (88 mg). LCMS: m/z 464 [M + 2]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,83 y 7,93 (1 H, s), 7,45 -7,55 (4H, m), 7,36 -7,40 (2H, m), 7,31 -7,35 (1 H, m), 7,20 -7,24 (2H, m), 5,20
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(2H, s), 4,59 -4,63 (2H, m), 3,63 -3,95 (4H, m), 2,58 -3,3 (9H, m), 1,44 -1,53 (2H, m), 1,25 -1,33 (2H, m), 0,81 (3H, t).
Ejemplo 7*
Diclorhidrato de ()-trans-4-(4-Benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(4-metoximetil-1-metil-pirrolidin-3-ilmetoxi)-piridazina
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido ()-trans-3-[5-(4-benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloximetil]4-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico (Ejemplo 6, 1,0 mmol, 547 mg) en THF (4,0 ml) a 0 ºC se le añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 1,5 mmol, 60 mg), la agitación continuó durante 10 min a temperatura ambiente y después se añadió yoduro de metilo (1,5 mmol, 94 l). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 50 % en hexanos para dar éster terc-butílico del ácido ()-trans-3-[5-(4-benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloximetil]4-metoximetil-pirrolidin-1-carboxílico, que se disolvió en diclorometano (1,0 ml), se le añadió HCl 4,0 M en dioxano (1,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron para dar diclorhidrato de ()-trans-4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(4-metoximetil-pirrolidin-3-ilmetoxi)-piridazina.
A una solución del diclorhidrato de piridazina anterior (0,5 mmol, 267 mg) en diclorometano (2,0 ml) se le añadió una solución de formaldehído en agua (37 %, 10 mmol, 1,0 ml), y 2 gotas de ácido acético. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (10 mmol, 2,12 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y después se concentró. Después, la mezcla se diluyó con agua/EtOAc, y se neutralizó con polvo de NaHCO3. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + amoniaco al 10 % 2 N en MeOH) para dar un sólido, que se disolvió en DCM (1,0 ml), se le añadió HCl 2 N en éter (1,0 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min, se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (211 mg). LCMS: m/z 477 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,83 y 7,93 (1 H, s), 7,45 -7,55 (4H, m), 7,36 -7,40 (2H, m), 7,31 -7,35 (1 H, m), 7,20 -7,24 (2H, m), 5,20 (2H, s), 4,59 -4,63 (2H, m), 3,63 -3,95 (4H, m), 3,44 (3H, s), 2,58 -3,23 (9H, m), 1,44 -1,53 (2H, m), 1,25 -1,33 (2H, m), 0,81 (3H, t).
Ejemplo 8*
Diclorhidrato de 4-{3-[5-(4-Benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloxi]-propil}-morfolina
A una solución agitada de 3-morfolin-4-il-propan-1-ol (1,0 mmol, 0,145 g) en THF (3 ml) a 0 ºC se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral) (1,3 mmol, 0,052 g) y la agitación continuó durante 15 min. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió 4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-6-cloropiridazina (Ejemplo 1, 0,74 mmol, 0,26 g). Después de la finalización de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 70 ºC durante 3 h. La reacción se concentró sobre SiO2 y se purificó a través de cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 20-50 % en hexanos para dar 4-{3-[5-(4-benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloxi]-propil}-morfolina (0,26 g, 75 %). La amina libre puede disolverse en DCM y HCl 2 N en éter dietílico seguido de la evaporación de los disolventes para proporcionar el compuesto del título. LCMS: m/z 463 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,32 7,49 (5H, m), 7,21 -7,26 (2H, m), 7,03 -7,09 (2H, m), 6,74 (1 H, s), 5,12 (2 H, s), 4,58 (2 H, t), 3,67 -3,76 (4H, m), 2,83 -2,91 (2H, m), 2,41 -2,56 (6 H, m), 1,98 -2,08 (2 H, m), 1,56 -1,68 (2 H, m), 1,21 -1,33 (2 H, m), 0,83 (3H, t).
Ejemplo 9*
Diclorhidrato de 4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(1-metil-azetidin-3-ilmetoxi)-piridazina
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 3-hidroximetil-azetidin-1-carboxílico (1,5 mmol, 281 mg) en THF (4,0 ml) a 0 ºC se le añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 1,5 mmol, 60 mg) y la agitación continuó durante 10 min a temperatura ambiente, y después se añadió 4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-6-cloro-piridazina (Ejemplo 1, 1,0 mmol, 352 mg). La mezcla resultante se agitó a 50 ºC durante 1 hora, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 50 % en hexanos para dar éster terc-butílico del ácido 3-[5(4-benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloximetil]-azetidin-1-carboxílico, que se disolvió en diclorometano (1,0 ml), se le añadió HCl 4,0 M en dioxano (1,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron para dar diclorhidrato de 6-(azetidin-3-ilmetoxi)-4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-piridazina.
A una solución del diclorhidrato de piridazina anterior (0,3 mmol, 143 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió una solución de formaldehído en agua (37 %, 10 mmol, 1,0 ml), y 2 gotas de ácido acético. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (10 mmol, 2,12 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas, después se condensó, se diluyó con agua/EtOAc y se neutralizó con polvo de NaHCO3. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + amoniaco al 10 % 2 N en MeOH) para dar un sólido, que se disolvió en DCM (1,0 ml), se le añadió HCl 2 N en éter (1,0 ml), se mantuvo a temperatura
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ambiente durante 10 min, se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (106 mg). LCMS: m/z 419 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,84 (1 H, s), 7,45 -7,55 (4H, m), 7,36 -7,40 (2H, m), 7,31 7,35 (1 H, m), 7,20 -7,24 (2H, m), 5,21 (2H, s), 4,42 (2H, d), 3,63 -3,68 (2H, m), 3,02 -3,17 (4H, m), 2,87 (3H, s), 2,25 -2,33 (1 H, m), 1,62 -1,74 (2H, m), 1,23 -1,33 (2H, m), 0,82 (3H, t).
Ejemplo 10*
Diclorhidrato de 4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetoxi)-piridazina
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 3-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico (1,5 mmol, 302 mg) en THF (4,0 ml) a 0 ºC se le añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 1,5 mmol, 60 mg) y la agitación continuó durante 10 min a temperatura ambiente y después se añadió 4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-6-cloro-piridazina (Ejemplo 1, 1,0 mmol, 352 mg). La mezcla resultante se agitó a 50 ºC durante 1 hora, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 50 % en hexanos para dar éster terc-butílico del ácido 3-[5(4-benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloximetil]-pirrolidin-1-carboxílico, que se disolvió en diclorometano (1,0 ml), se le añadió HCl 4,0 M en dioxano (1,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron para proporcionar diclorhidrato de 4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-piridazina.
A una solución de diclorhidrato de 4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-piridazina (0,3 mmol, 147 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió una solución de formaldehído en agua (37 %, 10 mmol, 1,0 ml), y 2 gotas de ácido acético. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (10 mmol, 2,12 g). Y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y después se condensó. Después se diluyó con agua/EtOAc y se neutralizó con polvo de NaHCO3. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + 10 % 2 N NH3 en MeOH) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (1,0 ml), se le añadió HCl 2 N en éter (1,0 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min, se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (117 mg). LCMS: m/z 433 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,82 (1H, s), 7,45 -7,55 (4H, m), 7,36 -7,40 (2H, m), 7,31 -7,35 (1 H, m), 7,21 -7,24 (2H, m), 5,20 (2H, s), 4,43 (2H, d), 3,57 3,62 (2H, m), 3,05 -3,17 (3H, m), 2,87 (3H, s), 2,14 -2,30 (2H, m),1,70 -1,81 (2H, m), 1,45 -1,53 (2H, m), 1,23 -1,33 (2H, m), 0,81 (3H, t).
Ejemplo 11*
Diclorhidrato de 4-[5-(4-Benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloximetil]-1-metil-piperidin-4-ol
A una solución agitada de AD mix alpha (4,0 g) en alcohol terc-butílico (20 ml) y agua se le añadió gota a gota éster terc-butílico del ácido 4-metilen-piperidin-1-carboxílico (8,5 mmol, 1,68 g). Después de agitar la reacción durante 48 h, la reacción se interrumpió con sulfito sódico (5 g) y se agitó. Después, la reacción se vertió en acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar el producto en bruto (1,8 g, 46 %). El compuesto puede purificarse por cromatografía ultrarrápida para dar éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-4hidroximetil-piperidin-1-carboxílico.
Una solución agitada del éster terc-butílico anterior (1,0 mmol) en THF anhidro a 0 ºC puede tratarse con hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral) (1,3 mmol). Después de agitar durante 15 min, la mezcla de reacción se llevará a la temperatura ambiente. A la solución del alcóxido puede añadirse 4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-6-cloropiridazina (Ejemplo 1, 0,74 mmol). Después de la finalización de la adición, la mezcla de reacción puede calentarse a 50 ºC durante 3 horas. La reacción puede concentrarse sobre SiO2 y se purifica a través de cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 20-50 % en hexanos para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloximetil]-4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico.
El éster terc-butílico anterior en DCM puede tratarse con HCl 4 N en dioxano y se agita durante 1 h. El disolvente puede retirarse a presión reducida, y la sal puede triturarse con éter etílico y filtrarse para dar diclorhidrato de 4-[5(4-benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloximetil]-piperidin-4-ol.
Una suspensión de diclorhidrato de 4-[5-(4-benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloximetil]-piperidin-4-ol (0,1 mmol) formaldehído acuoso (37 %, 0,3 mmol) y tamices moleculares en DCM anhidro puede agitarse durante 20 minutos. A esta suspensión a temperatura ambiente se le puede añadir triacetoxiborohidruro sódico (0,3 mmol). La mezcla de reacción puede controlarse por LCMS hasta que la reacción se complete. La reacción puede interrumpirse con NaHCO3 saturado y las capas pueden separarse. La capa orgánica puede secarse y el disolvente puede retirarse a presión reducida. El producto en bruto puede purificarse por cromatografía ultrarrápida usando con 1-5 % (amoniaco 2 N en MeOH) en DCM para dar 4-[5-(4-benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloximetil]-1-metil-piperidin-4-ol. La amina neutra puede tratarse con HCl 2 N en éter dietílico y DCM. Los productos volátiles pueden retirarse a presión reducida y la sal se tritura con éter dietílico y se filtra para proporcionar el compuesto del título. LCMS: m/z 463 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 -7,49 (5H, m), 7,19 -7,25 (2H, m), 7,02 -7,09 (2H, m), 6,78 (1 H, s a), 5,12 (2H, s), 4,58 -4,83 (1 H, m), 4,32 (2H, s), 2,54 -2,69 (3H, m), 2,40 -2,51 (2H, m), 2,27 -2,36 (3H, m), 1,71 -1,83 (2H, m), 1,59 -1,70 (2H, m), 1,18 -1,51 (5H, m), 0,81 (3H, t).
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Ejemplo 12
Diclorhidrato de 4-(4-Benciloxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-3-propil-piridazina
A una solución agitada de 2-(4-benciloxi-fenilo)-N-metoxi-N-metil-acetamida (10,51 mmol, 3,0 g) en THF anhidro a 0 ºC se le añadió gota a gota bromuro de n-propil magnesio (solución 2,0 M en THF, 20 ml) durante 30 min. Después de la finalización de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se inactivó añadiendo gota a gota NH4Cl acuoso saturado seguido de la adición de acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna mediante elución con acetato de etilo al 5 % en hexanos para proporcionar 1-(4-benciloxi-fenilo)-pentan-2-ona.
Una mezcla de 1-(4-benciloxi-fenilo)-pentan-2-ona (2,98 mmol, 11,4 g), una solución de éster etílico del ácido oxoacético en tolueno (8 ml, solución al 50 % en tolueno) y trietilamina (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Los productos volátiles se retiraron a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando mediante elución con acetato de etilo al 30 % en hexanos para proporcionar éster etílico del ácido 3-(4-benciloxi-fenilo)-2-hidroxi-4-oxo-heptanoico.
Una mezcla del éster etílico (1,84 mmol ,0,68 g) e hidrazina hidrato (2 ml) en acético ácido (4 ml) se mantuvo en agitación a 120 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, el sólido precipitado se filtró, y el sólido se secó a alto vacío. LCMS: m/z 322,14 [M+2]. El sólido se recogió en POCl3 (3 ml) y se mantuvo la mezcla en agitación a 90 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se le añadió hielo y se agitó durante 1 h. Ésta se extrajo con DCM (3 x 25 ml), la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna mediante elución con acetato de etilo al 10 % en hexanos para proporcionar 4-(4-benciloxifenilo)-6-cloro-3-propil-piridazina.
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (0,49 mmol, 0,1 g) en THF (1,5 ml) a temperatura ambiente se le añadió NaH (50 mg) seguido de 4-(4-benciloxi-fenilo)-6-cloro-3-propilpiridazina (0,44 mmol, 0,15 g). La mezcla se agitó a 70 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con metanol mediante adición gota a gota, y los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice mediante elución con acetato de etilo al 20 % para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4-benciloxi-fenilo)-6-propil-piridazin-3iloxi]-piperidin-1-carboxílico.
A una solución agitada del éster terc-butílico anterior (0,178 mmol, 0,09 g) en DCM (1 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (3 ml) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 30 min. Los productos volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se tomó en DCM (2 ml), se añadió una solución de formaldehído (2 ml), seguido de triacetoxiborohidruro sódico (0,3 g) y se agitó a temp. ambiente durante 20 min. La capa orgánica se separó y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice mediante elución con acetato de etilo (200 ml), seguido de una solución metanólica al 10 % de amoniaco (amoniaco 2 M en metanol) en acetato de etilo para proporcionar 4-(4-benciloxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-3-propil-piridazina. Esto se disolvió en DCM (2 ml) y después se le añadió HCl 4 N en dioxano (2 ml). Los productos volátiles se retiraron, el sólido resultante se lavó con éter (2 ml) y el sólido se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título. LCMS: m/z 420 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,67 y 7,76 (1 H, s), 7,44 -7,50 (5H, m), 7,31 -7,41 (2H, m), 7,19 -7,24 (2H, m), 5,54 -5,39 (1 H, m), 5,19 y 5,2 (2H, s), 3,2 -3,74 (4H, m), 3,05 -3,14 (2H, m), 2,94 (3H, s), 2,04 -2,57 (4H, m), 1,51 -1,61 (2H, m), 0,89 (3H, t).
Ejemplo 13
Diclorhidrato de 4-(4-benciloxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-3-trifluorometil-piridazina
Una mezcla de éster metílico del ácido (4-benciloxi-fenilo)-acético (11,7 mmol, 3,0 g), trimetil-trifluorometil-silano y fluoruro de cesio en THF puede agitarse a temperatura ambiente durante 2 h. Puede añadirse clorhidrato tras el consumo del éster como se indica por TLC. La mezcla puede agitarse adicionalmente a temperatura ambiente hasta que el intermedio desaparezca según se indica por TLC para proporcionar 3-(4-benciloxi-fenilo)-1,1,1-trifluoropropan-2-ona.
Una mezcla de 3-(4-benciloxi-fenilo)-1,1,1-trifluoro-propan-2-ona, éster etílico del ácido oxo-acético (1,3 equiv.) y trietil amina (3 equiv.) en THF puede agitarse a temperatura ambiente. La mezcla de reacción puede concentrarse al vacío, y el residuo puede calentarse con hidrazina hidrato y acético ácido a 120 ºC para dar 5-(4-benciloxi-fenilo)-6trifluorometil-2H-piridazin-3-ona en forma de un sólido de color blanco.
Una mezcla de la 5-(4-benciloxi-fenilo)-6-trifluorometil-2H-piridazin-3-ona (0,491 mmol, 170 mg) y oxicloruro de fósforo (V) puede calentarse a 90 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción puede concentrarse al vacío, y al residuo se
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le puede añadir hielo. La mezcla puede neutralizarse con bicarbonato sódico sólido y extraerse con éter dietílico. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice da 4-(4-benciloxi-fenilo)-6-cloro-3-trifluorometilpiridazina en forma de un sólido de color blanco.
Puede obtenerse éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4-Benciloxi-fenilo)-6-trifluorometil-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1carboxílico puede obtenerse a partir de la reacción de 4-(4-benciloxi-fenilo)-6-cloro-3-trifluorometil-piridazina con éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico y terc-butóxido potásico en THF.
Puede obtenerse diclorhidrato de 4-(4-benciloxi-fenilo)-6-(piperidin-4-iloxi)-3-trifluorometil-piridazina tratando éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4-benciloxi-fenilo)-6-trifluorometil-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico con HCl 4 N en dioxano. LCMS: m/z 431 [M + 1].
Puede obtenerse diclorhidrato de 4-(4-benciloxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-3-trifluorometil-piridazina mediante la reacción de diclorhidrato de 4-(4-benciloxi-fenilo)-6-(piperidin-4-iloxi)-3-trifluorometil-piridazina con una solución de formaldehído en agua (37 %) y triacetoxiborohidruro sódico y convirtiéndose posteriormente en la sal diclorhidrato usando HCl 4 N en dioxano. LCMS: m/z 446 [M + 2]. RMN 1H (base libre, 400 MHz, CDCl3) δ 7,28 -7,47 (7H, m), 7,06 (2H, dd), 6,91 (1 H, s), 5,43 -5,47 (1 H, m), 5,12 (2H, s), 2,75 -2,78 (2H, m), 2,33 (5H, m), 2,26 -2,15 (2H, m), 1,89 -1,97 (2H, m).
Ejemplo 14
Diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
A una solución sonicada de éster metílico del ácido (4-hidroxi-fenilo)-acético (601 mmol, 99,9 g), trifenilfosfina (1803 mmol, 473 g), y ciclohexanol (1803 mmol, 180,6 g, 188,5 ml) en THF anhidro (1800 ml) en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota DIAD (1803 mmol, 364,6 g, 355 ml) durante 20 min. Después de la finalización de la adición, la sonicación continuó durante 30 min más. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se filtró a través de una columna de SiO2 de 1 kg usando acetato de etilo al 0-5 %/hexano como eluyente. El producto resultante se recogió en 600 ml de hexanos, se agito durante una noche, se filtró y el sólido se lavó con hexanos (3 X 500 ml). La retirada del disolvente dio éster metílico del ácido (4-ciclohexiloxi-fenilo)-acético (210 g). A una solución agitada del éster metílico (210 g) en THF (1200 ml) y metanol (400 ml), se añadió 2 N NaOH (~ 8 mol), y la solución se agitó durante una noche. La mayor parte de los volátiles se retiraron a presión reducida, la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 100 ml), y la capa acuosa se diluyó con agua (300 ml). Esto se acidificó con HCl 6 N a pH ~3 y se extrajo con éter (3 x 200 ml). Las capas de éter combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar ácido (4-ciclohexiloxi-fenilo)-acético.
A una solución agitada de ácido (4-ciclohexiloxi-fenilo)-acético (181 mmol, 42,4 g) en DCM anhidro (200 ml) a 0 ºC se le añadió cloruro de oxalilo (362 mmol, 36,6 ml) y la agitación continuó durante 12 h, tiempo durante el cual la mezcla de reacción alcanzó lentamente la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío para retirar las impurezas volátiles y se secó a alto vacío. A una solución agitada de clorhidrato de N,Odimetilhidroxilamina (226 mmol, 22,1 g) y N-metilmorfolina (407 mmol, 44,8 ml) en DCM anhidro (200 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota el cloruro de ácido que se ha obtenido anteriormente, disuelto en DCM (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h dejándola alcanzar lentamente la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 200 ml), salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de SiO2 de 330 g con acetato de etilo al 20-30 % en hexanos para proporcionar 2(4-ciclohexiloxi-fenilo)-N-metoxi-N-metil-acetamida.
A una solución agitada de la 2-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-N-metoxi-N-metil-acetamida (149 mmol, 41,4 g) en THF anhidro (150 ml) a -78 ºC se le añadió gota a gota n-butil litio (1,6 M en hexanos, 298 mmol, 186 ml) durante 45 minutos. El baño de hielo seco/acetona se reemplazó por un baño de hielo, y la reacción se agitó durante 30 min más. El análisis por TLC (acetato de etilo al 30 % en hexanos) indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de cloruro de amonio saturado (100 ml) a 0 ºC, se diluyó adicionalmente con agua (125 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo al 6 % en hexanos y se filtró a través de una columna de SiO2 de 110 g. La columna se eluyó con acetato de etilo al 6 % en hexanos para proporcionar 1-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-hexan-2-ona tras la evaporación del disolvente.
A una solución agitada de 1-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-hexan-2-ona (86,4 mmol, 23,7 g) y trietilamina (86,4 mmol, 12,1 ml) en THF (10 ml) se le añadió una solución de glioxilato de etilo (50 % en tolueno, 432 mmol, 86 ml) y la agitación continuó durante 12 h, tiempo durante el cual el material de partida se consumió completamente como se determinó por TLC. Después de la retirada de los volátiles al vacío, el producto en bruto se purificó en un cartucho de SiO2 de 300 g con acetato de etilo al 10-15 % en hexanos para proporcionar éster etílico del ácido 3-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-2hidroxi-4-oxo-octanoico.
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A una solución agitada del éster etílico del ácido octanoico (105 mmol, 39,5 g) en acético ácido glacial (25,5 ml) se le añadió hidrazina hidrato (525 mmol, 25,5 ml), y la reacción se calentó a 100 ºC durante 12 h. Después del enfriamiento, los volátiles se retiraron al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml), NaHCO3 saturado (3 x 100 ml), salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo (200 ml) y hexanos (300 ml) para proporcionar 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-2H-piridazin-3-ona.
Una suspensión de la piridazin-3-ona (58,4 mmol, 19,1 g) en oxicloruro de fósforo (292 mmol, 26,7 ml) se calentó a 90 ºC durante 30 min con agitación, tiempo durante el cual el material de partida se consumió completamente como se determinó por TLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (3 x 100 ml), salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de SiO2 de 330 g eluyendo con acetato de etilo al 0-10 % en hexanos para proporcionar 3-butil-6-cloro-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)piridazina.
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (94,2 mmol, 18,97 g) en THF (100 ml) a temperatura ambiente se le añadió terc-butóxido potásico (87,0 mmol, 9,76 g) y la agitación continuó durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC usando un baño de hielo. A esta se le añadió una solución de 3-butil-6-cloro-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazina (72,5 mmol, 25,0 g) en THF (100 ml). La mezcla de reacción se dejó alcanzar lentamente la temperatura ambiente mientras se agitó durante una noche. La reacción se vertió en una mezcla de agua (300 ml) y acetato de etilo (300 ml). La mezcla se agitó y se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de SiO2 de 330 g usando un gradiente de acetato de etilo/hexanos para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3iloxi]-pieridin-1-carboxílico.
A una solución del éster terc-butílico (39,2 mmol, 20,0 g) en DCM (50 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (50 ml), y la reacción se agitó durante 45 min. Los disolventes se retiraron al vacío, y el residuo se trituró con éter etílico anhidro (50 ml), se filtró y se lavó la torta con éter etílico (50 ml). El sólido de color blanquecino se secó durante una noche a 50 ºC a alto vacío para proporcionar diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(piperidin-4-iloxi)piridazina.
A una solución de diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazina (0,2 mmol, 82 mg) en DCM (2 ml) se le añadió una solución de formaldehído en agua (37 %, 2 mmol, 0,2 ml), y 1 gota de ácido acético. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2 mmol, 424 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y después se condensó. Después se diluyó con agua/EtOAc y se neutralizó con polvo de NaHCO3. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + amoniaco al 10 % 2 N en MeOH) para proporcionar 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina. El sólido se disolvió en 1 ml de DCM, se le añadió HCl 2 N en éter (1 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min, se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (79 mg). LCMS: m/z 425 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,78 y 7,86 (1 H, s), 7,45 -7,50 (2H, m), 7,11 -7,15 (2H, m), 5,35 -5,53 (1 H, m), 4,42 -4,49 (1 H, m), 3,24-3,69 (4H, m), 3,12 -3,17 (2H, m), 2,94 (3H, s), 1,90 -2,58 (6H, m), 1,78 -1,86 (2H, m), 1,34 -1,64 (8H, m), 1,25 -1,32 (2H, m), 0,82 (3H, t).
Ejemplo 15
Diclorhidrato de éster etílico del ácido 3-{4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1-il}-propiónico
A una solución de diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazina (Ejemplo 14, 2,0 mmol, 965 mg) en DCM (5 ml) se le añadieron acrilato de etilo (6,0 mmol, 0,66 ml) y DIEA (6,0 mmol, 1,05 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se condensó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + NH3 al 10 % 2 N en MeOH) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (2,0 ml), se le añadió HCl 2 N en éter (2,0 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min, se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (792 mg). LCMS: m/z 512 [M
+ 2]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,30 -7,34 (2H, m), 7,01 -7,07 (3H, m), 5,47 -5,53 (1 H, m), 4,37 -4,43 (1 H, m), 4,20 (2H, q), 3,35 -3,70 (5H, m), 2,87 -2,95 (5H, m), 2,20 -2,35 (4H, m), 1,96 -2,03 (2H, m), 1,78 -1,84 (2H, m), 1,35 -1,64 (7H, m), 1,28 (3H, t), 1,20 -1,26 (3H, m), 0,80 (3H, t).
Ejemplo 16
Diclorhidrato de 3-{4-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1-il}-N,N-dimetil-propionamida
A una solución de diclorhidrato de éster etílico del ácido 3-{4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]piperidin-1-il}-propiónico (Ejemplo 15,1,0 mmol, 583 mg) en THF-MeOH-H2O (1:1:1, 3 ml) se le añadió LiOH (20 mmol, 480 mg). La mezcla se agitó a 100 ºC durante 10 min. Después, la mezcla se diluyó con agua/EtOAc y se
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neutralizó con acético ácido. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se condensaron al vacío, y el residuo se disolvió en DMF (2 ml). A la mezcla se le añadieron clorhidrato de dimetilamina (3,0 mmol, 245 mg), HBTU (3,0 mmol, 1,14 g), DIEA (3,0 mmol, 0,53 ml), y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 2 horas. Después se diluyó con agua/EtOAc y se neutralizó con acético ácido. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se condensaron al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + amoniaco al 10 % 2 N en MeOH) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (2 ml), se le añadió HCl 2 N en éter (2 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min, se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (279 mg). LCMS: m/z 510 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,31 -7,35 (2H, m), 7,01 -7,07 (3H, m), 5,46 -5,52 (1 H, m), 4,37 -4,43 (1 H, m), 3,35 -3,50 (5H, m), 3,03 (6H, s), 2,87 -2,95 (5H, m), 2,20-2,35 (4H, m), 1,96 2,03 (2H, m), 1,78 -1,84 (2H, m), 1,27 -1,63 (8H, m), 1,20 -1,24 (2H, m), 0,80 (3H, t).
Ejemplo 17
Diclorhidrato de 2-{4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1-il}-etanol
A una solución de diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazina (Ejemplo 14, 0,1 mmol, 49 mg) en EtOH (1 ml) se le añadieron 2-bromoetanol (0,3 mmol, 22 l) y carbonato potásico (0,4 mmol, 56 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se diluyó con agua/EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se condensaron al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + amoniaco al 10 % 2 N en MeOH) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (1 ml), se le añadió HCl 1 N en éter (1 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min, se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (12 mg). LCMS: m/z 456 [M + 2]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,78 (1H, s), 7,45 -7,49 (2H, m), 7,12 -7,17 (2H, m), 5,38 -5,57 (1 H, m), 4,41 -4,48 (1 H, m), 3,91 -3,95 (2H, m), 3,60 -3,81 (2H, m), 3,32 -3,47 (4H, m), 3,12 -3,17 (2H, m), 2,10 -2,59 (5H, m), 1,98 -2,04 (2H, m), 1,78 1,84 (2H, m), 1,35 -1,63 (7H, m), 1,26 -1,33 (2H, m), 0,82 (3H, t).
Ejemplo 18
Diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-[1-(2-[1.3]dioxan-2-il-etilo)-piperidin-4-iloxi]-piridazina
A una solución de diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazina (Ejemplo 14, 0,1 mmol, 49 mg) en DMF (1 ml) se le añadieron 2-(2-bromoetilo)-1,3-dioxano (0,3 mmol, 40 l) y carbonato potásico (0,4 mmol, 56 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después se diluyó con agua/EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se condensaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + amoniaco al 10 % 2 N en MeOH) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (1 ml), se le añadió HCl 1 N en éter (1 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min, se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (22 mg). LCMS: m/z 525 [M + 1]. RMN1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,72 y 7,81 (1 H, s), 7,44 -7,49 (2H, m), 7,12 -7,17 (2H, m), 5,38 -5,57 (1 H, m), 4,76 4,79 (1 H, m), 4,41 -4,48 (1 H, m), 4,06 -4,13 (2H, m), 3,72 -3,86 (3H, m), 3,55 -3,60 (1 H, m), 3,22 -3,39 (4H, m), 3,12 -3,17 (2H, m), 2,23 -2,57 (3H, m), 1,98-2,17 (6H, m), 1,79-1,86 (2H, m), 1,23-1,64 (11 H, m), 0,82 (3H, t).
Ejemplo 19
Diclorhidrato de 3-butil-4-[4-(4,4-difluoro-ciclohexiloxi)-fenil]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
A una solución de 4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina (Ejemplo 1, 14 mmol, 6,04 g) en metanol/acetato de etilo (100 ml, 1/1) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono activo (10 % en peso, 0,60 g). La mezcla se desgasificó repetidamente al vacío, se llenó con hidrógeno 3 veces. Después, se fijaron globos de hidrógeno a la reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. TLC/LCMS controló hasta la finalización. Después, la mezcla se filtró a través de celite, la torta de celite se lavó con 1/1 de metanol/acetato de etilo 3 veces, y las capas orgánicas se combinaron y se condensaron para dar 4-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)piridazin-4-il]-fenol en forma de un polvo de color blanco (4,06 g, rendimiento del 85 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
A una solución del genol anterior (0,5 mmol, 171 mg) en THF seco (1 ml) se le añadieron 4,4-difluoro-ciclohexanol (1,5 mmol, 205 mg) y trifenilfosfina (1,5 mmol, 394 mg). Mientras se sonicaba, se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1,5 mmol, 296 l). La mezcla se sonicó durante 1 h más y después se condensó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + MeOH al 10 %) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (2,0 ml), se le añadió HCl 2 N en éter (2,0 ml), se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (115 mg). LCMS: m/z 461 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,36 -7,39 (2H, m), 7,16 -7,19 (2H, m), 7,00 (1H, s), 5,43 (1H, s a), 4,62 -4,67 (1 H, m), 2,90 -2,95 (2H, m), 2,78 (3H, s), 2,61 2,69 (2H, m), 2,14 -2,42 (9H, m), 1,68 -1,98 (3H, m), 1,43 -1,55 (3H, m), 1,20 -1,38 (3H, m), 0,81 (3H, t).
Ejemplo 20
Diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-{1-[2-(5-metil-[1.3.4]oxadiazol-2-ilo)-etil]-piperidin-4-iloxi}-piridazina
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Una mezcla de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazina (Ejemplo 14, 0,244 mmol, 100 mg) y éster terc-butílico del ácido acrílico (2 ml) puede agitarse a temperatura ambiente durante 20 h. El disolvente orgánico puede retirarse al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando el 1-2 % de MeOH en DCM para dar éster terc-butílico del ácido 3-{4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]piperidin-1-il}-propiónico.
Una mezcla del éster terc-butílico (de la etapa anterior) puede calentarse con hidrazina (0,5 ml) y etanol (2 ml) para dar hidrazida del ácido 3-{4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1-il}-propiónico después de la evaporación de volátiles al vacío.
Una mezcla de la hidrazida (de la etapa anterior) en 1,1,1-trimetoxi-etano (2 ml) puede calentarse a reflujo. Los volátiles orgánicos se retiran al vacío, y el residuo puede purificarse por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando el 1-3 % de MeOH en DCM para proporcionar 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-{1-[2-(5-metil[1.3.4]oxadiazol-2-ilo)-etil]-piperidin-4-iloxi}-piridazina que puede convertirse en la sal diclorhidrato. RMN 1H (base libre, 400 MHz, CDCl3) δ 7,20 (2H, dd), 6,96 (2H, dd), 6,72 (1 H, s), 5,30 -5,36 (1 H, m), 4,26 -4,32 (1 H, m), 3,01 3,04 (2H, m), 2,81 -2,87 (6H, m), 2,50 (3H, s), 2,35 -2,41 (2H, m), 1,24 -2,18 (18H, m), 0,82 (3H, t).
Ejemplo 21
Diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-{1-[2-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilo)-etil]-piperidin-4-iloxi}-piridazina
Una mezcla de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazina (Ejemplo 14, 0,244 mmol, 100 mg) y acrilonitrilo (1 ml) puede agitarse a temperatura ambiente durante 20 h. El disolvente orgánico puede retirarse al vacío, y el residuo puede purificarse por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando el 1-2 % de MeOH en DCM para proporcionar 3-{4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1-il}-propionitrilo.
Una mezcla del propionitrilo (de la etapa anterior), azida sódica (2,0 equiv.), bromuro de cinc (1,0 equiv.) en isopropanol y agua puede calentarse a reflujo durante 2 h. El producto en bruto 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-{1[2-(1H-tetrazol-5-ilo)-etil]-piperidin-4-iloxi}-piridazina puede usarse para la siguiente etapa sin purificación adicional.
La piridazina (de la etapa anterior) puede hacerse reaccionar con (trimetilsililo) diazometano, solución 2 M en hexanos (2 ml) durante 2 h. La reacción puede interrumpirse con MeOH. La mezcla de reacción puede repartirse entre DCM y agua. La capa de DCM puede separarse y secarse sobre sulfato sódico. La purificación por cromatografía en columna proporciona 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-{1-[2-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilo)-etil]piperidin-4-iloxi}-piridazina (una mezcla de dos regio-isómeros, 20 mg) que puede convertirse en la sal diclorhidrato. RMN 1H (base libre, 400 MHz, CDCl3) δ 7,15 (2H, dd), 6,90 (2H, dd), 6,66 (1 H, s), 5,25 -5,31 (1 H, m), 4,21 -4,27 (4H, m), 2,97 -3,06 (2H, m), 2,74 -2,81 (6H, m), 2,31 -2,37 (2H, m), 1,18 -2,12 (18H, m), 0,76 (3H, t).
Ejemplo 22
Diclorhidrato de 1-{4-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1-il}-2-metil-propan-2-ol
A una solución de diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazina (Ejemplo 14, 0,2 mmol, 97 mg) en EtOH (2 ml) se le añadieron 1-cloro-2-metil-2-propanol (0,4 mmol, 44 l) y carbonato potásico (0,6 mmol, 83 mg). Y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 4 horas. Después se diluyó con agua/EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se condensaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + MeOH al 10 %) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (2 ml), se le añadió HCl 1 N en éter (2 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min, se condensó y se trituró con hexanos para producir diclorhidrato de 1-{4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1-il}-2-metilpropan-2-ol (86 mg, rendimiento del 77 %). LCMS: m/z 483 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,53 y 7,62 (1H, s), 7,41 -7,46 (2H, m), 7,10 -7,14 (2H, m), 5,42 -5,52 (1 H, m), 4,41 -4,46 (1 H, m), 3,65 -3,83 (2H, m), 3,25 -3,47 (3H, m), 3,05 -3,12 (2H, m), 2,22 -2,55 (5H, m), 1,98 -2,03 (2H, m), 1,78 -1,83 (2H, m), 1,40 -1,63 (7H, m), 1,38 (6H, s), 1,22 -1,36 (3H, m), 0,81 (3H, t).
Ejemplo 23
Diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-[1-(2-metoxi-etilo)-piperidin-4-iloxi]-piridazina
A una solución de diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazina (Ejemplo 14, 0,2 mmol, 97 mg) en EtOH (2 ml) se le añadieron 2-bromoetil metil éter (0,6 mmol, 57 l) y carbonato potásico (0,6 mmol, 83 mg). La mezcla se agitó a 60 ºC durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. La torta de celite se lavó con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se condensaron al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + NH3 al 10 % 2 N en MeOH) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (2 ml), se le añadió HCl 1 N en éter (2 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min, se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del
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título (52 mg). LCMS: m/z 469 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,31 -7,40 (3 H, m), 7,06 -7,10 (2 H, m), 5,38 5,57 (1 H, m), 4,39 -4,44 (1 H, m), 3,53 -3,78 (4 H, m), 3,43 (3 H, s), 3,25 -3,42 (4 H, m), 2,96 -3,02 (2 H, m), 2,04 2,55 (4 H, m), 1,97 -2,02 (2 H, m), 1,78 -1,83 (2 H, m), 1,29 -1,62 (8 H, m), 1,22 -1,30 (2 H, m), 0,80 (3 H, t).
Ejemplo 24
Diclorhidrato de ()-cis-4-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-1-metil-piperidin-3-ol
A una solución agitada de diclorhidrato de ()-cis-4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-piperidin-3ol (Ejemplo 35, ~0,2 mmol) en diclorometano (2,0 ml) se le añadió una solución de formaldehído en agua (37 %, 2,0 mmol, 0,2 ml) y 1 gota de ácido acético. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2,0 mmol, 424 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas, después se condensó, se trató y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + amoniaco al 10 % 2 N en MeOH) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (1,0 ml), se le añadió HCl 2 N en éter (1,0 ml), se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (51 mg). LCMS: m/z 455 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,48 (1 H, s), 7,39 -7,43 (2H, m), 7,08 -7,12 (2H, m), 4,52 -4,59 (1 H, m), 4,39 -4,48 (2H, m), 4,27 (1 H, s a), 3,38 -3,54 (2H, m), 3,02 -3,26 (4H, m), 2,85 (3H, s), 2,25 -2,37 (1 H, m), 1,78 -2,07 (6H, m), 1,20 -1,43 (10H, m), 0,81 (3H, t).
Ejemplo 25
Diclorhidrato de ()-trans-4-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-1-metil-piperidin-3-ol
El compuesto del título puede prepararse usando un procedimiento análogo al Ejemplo 24 y sustituyendo éster tercbutílico del ácido ()-cis-4-hidroximetil-3-metoximetoxi-piperidin-1-carboxílico por éster terc-butílico del ácido ()trans-4-hidroximetil-3-metoximetoxi-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 36). LCMS: m/z 455 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,58 y 7,68 (1H, s), 7,41 -7,46 (2H, m), 7,08 -7,13 (2H, m), 4,58 -4,75 (3H, m), 4,39 -4,48 (1 H, m), 3,84 -3,95 (1 H, m), 2,97 -3,12 (3H, m), 2,90 (3H, s), 2,82 -2,89 (2H, m), 1,78 -2,23 (7H, m), 1,21 -1,63 (10H, m), 0,81 (3H, t).
Ejemplo 26*
Diclorhidrato de 3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-azabiciclo[2.2.2]octano
A una solución agitada de 1-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ol (0,44 mmol, 0,055 g) en THF (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral) (0,58 mmol, 0,023 g) y la agitación continuó durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC usando un baño de hielo. A ésta se le añadió una solución de 3-butil-6-cloro-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazina (Ejemplo 14, 0,29 mmol, 0,1 g) en THF (1 ml). Después de la finalización de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante 1 h. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado aproximadamente al 50 %, por lo que la temperatura se elevó a 68 ºC y la reacción se agitó durante una noche. La reacción se vertió en una mezcla de agua (3 ml) y acetato de etilo (5 ml). La mezcla se agitó y se separó. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera (2 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de 4 g de SiO2 usando el 4-6 % (NH3 2 N en MeOH) en DCM para proporcionar 3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-azabiciclo[2.2.2]octano. La amina se trató con HCl 2 N en éter dietílico (2 ml) y DCM (2 ml). Los productos volátiles se retiraron a presión reducida y la sal se trituró con éter dietílico y se filtró para proporcionar el compuesto del título (0,05 g). LCMS: m/z 437 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,92 (1H, s), 7,51 -7,49 (2H, m), 7,10 -7,17 (2H, m), 5,49 -5,56 (1 H, m), 4,41 -4,50 (1 H, m), 3,99 -3,93 (1 H, m), 3,61 (1 H, d), 3,35-3,51 (4H, m), 3,14 -3,21 (2H, m), 2,64 -2,71 (1 H, m), 2,41 -2,34 (1 H, m), 1,94 -2,25 (5H, m), 1,77 -1,87 (2H, m), 1,25 -1,65 (10H, m), 0,82 (3H, t).
Ejemplo 27*
Diclorhidrato de endo-3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano
El compuesto del título puede prepararse usando un procedimiento análogo al Ejemplo 26 y sustituyendo 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol por 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol. LCMS: m/z 451 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,70 (1H, s), 7,43 -7,49 (2H, m), 7,08 -7,15 (2H, m), 5,49 -5,47 (1 H, m), 4,42 -4,47 (1 H, m), 3,93 -3,98 (2H, m), 3,06 -3,14 (2H, m), 2,85 (3H, s), 2,22 -2,70 (8H, m), 1,96 -2,07 (2H, m), 1,76 -1,86 (2H, m), 1,23 -1,67 (10H, m), 0,82 (3H, t).
Ejemplo 28*
Diclorhidrato de (1R,9aR)-1-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-octahidroquinolizina
El compuesto del título puede prepararse usando un procedimiento análogo al Ejemplo 26 y sustituyendo 1azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol en THF por (1 R,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-ilo)-metanol (0,58 mmol, 0,050 g) en DMF.
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LCMS: m/z 479 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,55 -7,71 (1 H, m), 7,41 -7,45 (2H, m), 7,07 -7,14 (2H, m), 4,72 -4,86 (1 H, m), 4,37 -4,57 (2H, m), 3,61 -3,90 (1 H, m), 3,41 -3,51 (2H, m), 3,33 -3,36 (1 H, m), 2,88 -3,17 (4H, m), 2,51 -2,71 (1 H, m), 1,70 -2,22 (13H, m), 1,21 -1,70 (10H, m), 0,81 (3H, t).
Ejemplo 29*
Diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-((R)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-piridazina
El compuesto del título puede prepararse usando un procedimiento análogo al Ejemplo 26 y sustituyendo 1azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol en THF por (R)-1-metil-pirrolidin-3-ol (0,58 mmol, 0,060 g) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 411 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,53 -7,60 (1 H, m), 7,41 -7,45 (2H, m), 7,08 -7,12 (2H, m), 5,75 -5,90 (1 H, m), 4,38 -4,49 (1 H, m), 4,00 -4,29 (1 H, m), 3,73 -3,96 (1 H, m), 3,39 -3,61 (1 H, m), 2,95 -3,12 (5H, m), 2,76 -2,88 (1 H, m), 2,52 -2,56 (1 H, m), 2,34 -2,48 (1 H, m), 1,99 -2,01 (2H, m), 1,80 -1,83 (2H, m), 1,22 -1,66 (10H, m), 0,81 (3H, t).
Ejemplo 30*
Diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-((S)-1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-piridazina
El compuesto del título puede prepararse usando un procedimiento análogo al Ejemplo 26 y sustituyendo 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol en THF por (S)-1-metil-pirrolidin-3-ol (0,58 mmol, 0,060 g) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 411 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,53 -7,62 (1H, m), 7,39 -7,48 (2H, m), 7,08 -7,12 (2H, m), 5,74 -5,91 (1 H, m), 4,39 -4,48 (1 H, m), 4,00 -4,28 (1 H, m), 3,80 -3,96 (1 H, m), 3,38 -3,62 (1 H, m), 2,92 -3,13 (5H, m), 2,76 2,88 (1 H, m), 2,55 -2,62 (1 H, m), 2,34 -2,48 (1 H, m), 1,96 -2,07 (2H, m), 1,80 -1,83 (2H, m), 1,22 -1,66 (10H, m), 0,81 (3H, t).
Ejemplo 31*
Diclorhidrato de (3S, 6R)-3-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-6-ol
A una solución agitada y enfriada en un baño de hielo de (R)-6-hidroxi-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona (4,08 mmol, 0,634 g), trietilamina (20,4 mmol, 2,86 ml) y DMAP (0,245 mmol, 0,03 g) en DCM seco (3,5 ml) se le añadió acético anhídrido (6,12 mmol, 0,58 ml). La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La reacción se evaporó y el residuo resultante se purificó en un cartucho de 12 g de SiO2 usando el 0-3 % (NH3 2 N en MeOH) en DCM para dar acético ácido (R)-8-metil-3-oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il éster.
A una solución del éster anterior (4,11 mmol, 0,811 g) en etanol al 95 % (50 ml) se le añadió óxido de platino (IV) (0,354 mmol, 0,081 g), y la reacción se presurizó a 50 psi de H2. La reacción se agitó vigorosamente durante 12 horas. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y el celite se lavó con porciones de acetato de etilo. Los disolventes se retiraron a presión reducida para proporcionar (3S, 6R)-3-hidroxi-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il éster del ácido acético (0,98 g) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
El compuesto del título puede prepararse usando un procedimiento análogo al Ejemplo 26 y sustituyendo 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol en THF por (3S, 6R)-3-hidroxi-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il éster del ácido acético (1,16 mmol, 0,231 g) en DMF (1,5 ml). LCMS: m/z 467 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,44 -7,49 (1H, m), 7,37 -7,43 (2H, m), 7,08 -7,12 (2H, m), 6,12 -6,28 (1 H, m), 4,38 -4,47 (1 H, m), 4,00 -4,29 (3H, m), 2,96 -3,12 (5H, m), 2,59 -2,69 (1 H, m), 2,32 -2,58 (3H, m), 2,07 -2,23 (1 H, m), 1,96 -2,07 (2H, m), 1,80 -1,83 (2H, m), 1,21 -1,66 (11 H, m), 0,81 (3H, t).
Ejemplo 32*
Diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-[2-((R)-1-metil-piperidin-2-ilo)-etoxi]-piridazina
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido (R)-2-(2-hidroxi-etilo)-piperidin-1-carboxílico (0,87 mmol, 0,20 g) en DMF (1,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral) (2,61 mmol, 0,104 g) y la agitación continuó durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC usando un baño de hielo. A ésta se le añadió una solución de 3-butil-6-cloro-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazina (Ejemplo 14, 0,435 mmol, 0,15 g) en DMF (1,0 ml). Después de la finalización de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante 12 horas. La reacción se vertió en una mezcla de agua (10 ml) y acetato de etilo (5 ml). La mezcla se agitó y se separó. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera (2 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de 12 g de SiO2 usando un gradiente de acetato de etilo/hexanos para dar éster terc-butílico del ácido (R)-2-{2-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-etil}piperidin-1-carboxílico.
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A una solución del éster terc-butílico anterior en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (2 ml). La solución se agitó durante 1 hora. Los disolventes se retiraron con presión reducida y la sal se trituró con éter dietílico y se filtró para dar diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-((R)-2-piperidin-2-il-etoxi)-piridazina.
A una solución de diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-((R)-2-piperidin-2-il-etoxi)-piridazina (0,065 mmol, 0,033 g) y formaldehído acuoso (37 %, 0,323 mmol, 0,03 ml) en DCM seco (2 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro unido a resina macroporosa (carga de 2,36 mmol/gramo, 0,39 mmol, 0,165 g). La mezcla se agitó durante 12 horas. La reacción se filtró y la resina se lavó con DCM (5 ml). El disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó en un cartucho de 4 g de SiO2 con el 4-6 % (NH3 2 N en MeOH) en DCM para dar 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-[2-((R)-1-metil-piperidin-2-ilo)-etoxi]-piridazina (0,02 g, 73 %). La amina neutra se trató con HCl 2 N en éter dietílico (1 ml) y DCM (1 ml). Los productos volátiles se retiraron a presión reducida y la sal se trituró con éter dietílico y se filtró para proporcionar el compuesto del título (0,025 g). LCMS: m/z 453 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,97 -7,45 (5H, m), 4,55 -4,72 (2H, m), 4,35 -4,46 (1 H, m), 3,46 -3,82 (1 H, m), 3,05 -3,19 (1 H, m), 2,79 -3,06 (5H, m), 2,44 -2,74 (2H, m), 2,10 -2,36 (2H, m), 1,74 -2,06 (9H, m), 0,79 (3 H, t).
Ejemplo 33*
Diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-[2-((S)-1-metil-piperidin-2-ilo)-etoxi]-piridazina
El compuesto del título puede prepararse usando un procedimiento análogo al Ejemplo 32 y sustituyendo éster tercbutílico del ácido (R)-2-(2-hidroxietilo)-piperidin-1-carboxílico éster terc-butílico del ácido por éster terc-butílico del ácido (S)-2-(2-hidroxi-etilo)-piperidin-1-carboxílico. LCMS: m/z 453 [M + 1].
Ejemplo 34*
Diclorhidrato de 2-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-4-metil-morfolina
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 2-hidroximetil-morfolin-4-carboxílico (0,58 mmol, 0,126 g) en DMF (1,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral) (1,74 mmol, 0,07 g) y la agitación continuó durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC usando un baño de hielo. A ésta se le añadió una solución de 3-butil-6-cloro-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazina (Ejemplo 14, 0,29 mmol, 0,10 g) en DMF (0,5 ml). Después de la finalización de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante 12 horas. La reacción se vertió en una mezcla de agua (10 ml) y acetato de etilo (5 ml). La mezcla se agitó y se separó. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera (2 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de 12 g de SiO2 usando un gradiente de acetato de etilo/hexanos para dar éster terc-butílico del ácido 2-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-morfolin-4-carboxílico.
A una solución del éster terc-butílico en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (2 ml). La solución se agitó durante 1 hora. Los disolventes se retiraron con presión reducida y la sal se trituró con éter dietílico y se filtró para dar diclorhidrato de 2-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-morfolina.
A una solución de diclorhidrato de 2-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-morfolina (0,067 mmol, 0,031 g) y formaldehído acuoso (37 %, 0,304 mmol, 0,025 ml) en DCM seco (2 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro unido a resina macroporosa (carga de 2,36 mmol/gramo, 0,364 mmol, 0,154 g). La mezcla se agitó durante 12 horas. La reacción se filtró y la resina se lavó con DCM (5 ml). El disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó en un cartucho de 4 g de SiO2 con 4 -6 % (NH3 2 N en MeOH) en DCM para dar 2-[6-butil-5-(4ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-4-metil-morfolina. La amina neutra se trató con HCl 2 N en éter dietílico (1 ml) y DCM (1 ml). Los productos volátiles se retiraron a presión reducida y la sal se trituró con éter dietílico y se filtró para proporcionar el compuesto del título (0,022 g). LCMS: m/z 441 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,35 -7,46 (3H, m), 7,09 (2H, d), 4,56 -4,68 (2H, m), 4,38 -4,47 (1 H, m), 4,13 -4,29 (2H, m), 3,91 (1 H, t), 3,68 (1 H, d), 3,49 (1 H, d), 3,12 -3,26 (2H, m), 3,00 -3,09 (2H, m), 2,97 (3H, s), 1,99 -2,02 (2H, m), 1,80 -1,82 (2H, m), 1,19 -1,66 (10H, m), 0,81 (3H, t).
Ejemplo 35
Diclorhidrato de ()-cis-3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(3-metoxi-1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-piridazina
[0170] A una suspensión agitada de sal clorhidrato de éster etílico del ácido 1-bencil-3-oxo-piperidin-4-carboxílico (25 g) en EtOAc (500 ml) se le añadió una solución saturada de bicarbonato sódico (200 ml) y la agitación continuó durante 2 h. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar éster etílico del ácido etil-1-bencil-3-oxo-piperidin-4-carboxílico (22,00 g). A una solución de éster etílico del ácido etil-1bencil-3-oxo-piperidin-4-carboxílico (22 g, 84,18 mmol) en EtOAc (75 ml) se le añadió (Boc)2O (20,21 g, 92,59 mmol), seguido de Pd al 10 %-C (2,4 g) y la mezcla de reacción resultante se sometió a hidrogenación a 50 psi de hidrógeno durante 14 h. El catalizador se filtró pasando a través de un lecho de celite, se lavó el lecho de celite con EtOAc (200 ml) y el filtrado combinado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
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sobre gel de sílice mediante elución con acetato de etilo al 0,5 % en hexanos para proporcionar 4-etil éster de 1-tercbutil éster del ácido etil 3-oxo-piperidin-1,4-dicarboxílico (34 g).
A una solución agitada de 4-etil éster de 1-terc-butil éster del ácido 3-oxo-piperidin-1,4-dicarboxílico (10 g) en una mezcla de THF (100 ml) y MeOH (50 ml) se le añadió NaBH4 en 10 lotes durante un periodo de 1 h. Al final de 1 h, el análisis por TLC (eluyente: EtOAC) mostró el consumo completo de material de partida. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo se le añadió una solución saturada de NH4Cl (200 ml) y se agitó durante 1 h a ta. La capa acuosa se extrajo con DCM (4 X 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró el filtrado. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente: 8:2 de EtOAc/Hexanos) para dar éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-4-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico (6,6 g, mezcla cis/trans). La mezcla cis/trans (5 g) se separó en ISCO (instrumento Combiflash) sobre una columna de gel de sílice (300 g) mediante elución con acetato de etilo en hexanos para conseguir éster terc-butílico del ácido ()-trans-3hidroxi-4-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico (1,5 g, HRf) y éster terc-butílico del ácido ()-cis-3-hidroxi-4-hidroximetilpiperidin-1-carboxílico (3,0 g, LRf).
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido ()-cis-3-hidroxi-4-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico (50,0 mmol, 11,6 g) en DCM anhidro (500 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (100 mmol, 14,0 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC usando un baño de hielo. A ésta se le añadió gota a gota acético anhídrido (50,0 mmol, 4,72 ml) durante 10 minutos. Después de la finalización de la adición, la reacción se agitó durante 12 horas mientras alcanzaba lentamente la temperatura ambiente. Todos los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (250 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (2 x 50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de 110 g de SiO2 usando un gradiente de acetato de etilo/hexanos para proporcionar éster terc-butílico del ácido ()-cis-4-acetoximetil-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (12,3 g).
A una solución de éster terc-butílico del ácido ()-cis-4-acetoximetil-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (45,0 mmol, 12,3 g) en DCM anhidro (100 ml) a temperatura ambiente se le añadió N,N-diisopropiletil amina (180 mmol, 31,4 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC usando un baño de hielo. A ésta se le añadió gota a gota clorometilmetil éter (135 mmol, 11,4 ml) durante 15 minutos. Después de la finalización de la adición, la reacción se agitó durante 12 horas mientras llegaba a la temperatura ambiente. Todos los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (250 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de 110 g de SiO2 usando un gradiente de acetato de etilo/hexanos para dar éster terc-butílico del ácido ()-cis-4-acetoximetil-3-metoximetoxipiperidin-1-carboxílico (13,3 g).
Una solución de éster terc-butílico del ácido ()-cis-4-acetoximetil-3-metoximetoxi-piperidin-1-carboxílico (41,9 mmol, 13,3 g) en THF (100 ml), MeOH (25 ml) y NaOH 2 N (25 ml) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El THF y MeOH se retiraron a presión reducida. El producto en bruto se extrajo de la capa de agua con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de 110 g de SiO2 usando un gradiente de acetato de etilo/hexanos para dar éster terc-butílico del ácido ()-cis-4-hidroximetil-3-metoximetoxi-piperidin-1carboxílico (10,2 g).
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido ()-cis-4-hidroximetil-3-metoximetoxi-piperidin-1-carboxílico (4,64 mmol, 1,28 g) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral) (13,9 mmol, 0,56 g) y la agitación continuó durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC usando un baño de hielo. A ésta se le añadió una solución de 3-butil-6-cloro-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazina (Ejemplo 14, 2,32 mmol, 0,80 g) en DMF (5 ml). Después de la finalización de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se vertió en una mezcla de agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La mezcla se agitó y se separó. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de 40 g de SiO2 usando un gradiente de acetato de etilo/hexanos para proporcionar éster terc-butílico del ácido ()-cis-4-[6-butil-5-(4ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-3-metoximetoxi-piperidin-1-carboxílico (0,60 g, 44 %). LCMS: m/z 583,9 [M+1].
A una solución de éster terc-butílico del ácido ()-cis-4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-3metoximetoxi-piperidin-1-carboxílico (1,03 mmol, 0,60 g) en DCM (5 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (5 ml). La solución se agitó durante 2 horas. Los disolventes se retiraron con presión reducida y la sal se trituró con éter dietílico y se filtró para dar diclorhidrato de ()-cis-4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-piperidin-3ol (0,50 g).
A una solución de diclorhidrato de ()-cis-4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-piperidin-3-ol (1,14 mmol, 0,50 g) en DCM y NaHCO3 saturado (1 M, 1:1, v/v), se le añadió carbonato de di-t-butilo (3,42 mmol, 0,75 g). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se dejó en reposo y las capas se separaron. La capa orgánica se secó y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar éster
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terc-butílico del ácido ()-cis-4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (0,50 g).
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido ()-cis-4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (0,46 mmol, 0,25 g) en DMF anhidro (1,5 ml) se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral) (0,92 mmol, 0,037 g) y la agitación continuó durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC usando un baño de hielo. A ésta se le añadió yoduro de metilo (0,57 mmol, 0,035 ml) y la reacción se agitó durante 12 horas llegando a la temperatura ambiente. La reacción se vertió en una mezcla de agua (5 ml) y acetato de etilo (5 ml). La mezcla se agitó y se separó. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de 24 g de SiO2 usando un gradiente de acetato de etilo/hexanos para dar éster terc-butílico del ácido ()-cis-4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxifenilo)-piridazin-3-iloximetil]-3-metoxi-piperidin-1-carboxílico (0,20 g).
A una solución de éster terc-butílico del ácido ()-cis-4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-3metoxi-piperidin-1-carboxílico (0,36 mmol, 0,20 g) en DCM (1 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (1 ml). La solución se agitó durante 1 hora. Los disolventes se retiraron con presión reducida y la sal se trituró con éter dietílico y se filtró para dar diclorhidrato de ()-cis-3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(3-metoxi-piperidin-4-ilmetoxi)-piridazina (0,17 g).
A una solución de diclorhidrato de ()-3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-((cis-3,4)-3-metoxi-piperidin-4-ilmetoxi)piridazina (0,057 mmol, 0,030 g) y formaldehído acuoso (37 %, 0,29 mmol, 0,025 ml) en DCM seco (1,5 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro unido a resina macroporosa (carga de 2,36 mmol/gramo, 0,34 mmol, 0,145 g). La mezcla se agitó durante 12 horas. La reacción se filtró y la resina se lavó con DCM (5 ml). El disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó en un cartucho de 4 g de SiO2 con 4 -6 % (NH3 2 N en MeOH) en DCM para dar ()-cis-3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(3-metoxi-1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-piridazina. La amina neutra se trató con HCl 2 N en éter dietílico (1 ml) y DCM (1 ml). Los productos volátiles se retiraron a presión reducida y la sal se trituró con éter dietílico y se filtró para proporcionar el compuesto del título (0,020 g). LCMS: m/z 468 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,34 (2H, d), 7,14 (1 H, s), 7,06 (2H, d), 4,36 -4,57 (3H, m), 3,77 -3,90 (2H, m), 3,42 -3,54 (4H, m), 3,04 -3,18 (2H, m), 2,93 -3,01 (2H, m), 2,90 (3H, s), 2,27 -2,43 (1 H, m), 1,88 -2,06 (4H, m), 1,79 -1,83 (2H, m), 1,18 -1,66 (10H, m), 0,80 (3H, t).
Ejemplo 36
Diclorhidrato de ()-trans-3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(3-metoxi-1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-piridazina
El compuesto del título puede prepararse usando un procedimiento análogo al Ejemplo 35 con la excepción de que éster terc-butílico del ácido ()-cis-3-hidroxi-4-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico está sustituido por éster terc-butílico del ácido ()-trans-3-hidroxi-4-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico éster terc-butílico del ácido. LCMS: m/z 468 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,33 (2H, d), 7,11 (1H, s), 7,05 (2H, d), 4,52 -4,69 (2H, m), 4,35 -4,46 (1 H, m), 3,78 3,90 (1 H, m), 3,19 -3,62 (6H, m), 2,75 -3,10 (7H, m), 1,76 -2,35 (6H, m), 1,17 -1,67 (10H, m), 0,80 (3 H, t).
Ejemplo 37*
Diclorhidrato de {4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-ciclohexil}-metil-amina
Una solución agitada de éster terc-butílico del ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexilo)-carbámico (1,0 mmol) en THF anhidro a 0 ºC puede tratarse con hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral) (1,3 mmol). Después de agitar durante 15 min, la mezcla de reacción se deja llegar a la temperatura ambiente. A la solución de alcóxido se le añade 3-butil-6-cloro-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazina (0,74 mmol). Después de la finalización de la adición, la mezcla de reacción se calienta a 50 ºC y se agita 3 horas. La reacción se concentra sobre SiO2, puede usarse purificación a través de cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20-50 % en hexanos) para proporcionar éster terc-butílico del ácido trans-{4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-ciclohexil}-carbámico.
Una solución de éster terc-butílico del ácido trans-{4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-ciclohexil}carbámico (1 mmol) en THF anhidro a 0 ºC puede tratarse con LAH en THF (1 M, 2 ml). La reacción puede dejarse llegar a la temperatura ambiente. La reacción puede interrumpirse con agua y extraerse con acetato de etilo. El producto puede aislarse por cromatografía ultrarrápida usando mezclas de acetato de etilo/hexanos para dar transN-{4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-ciclohexil}-formamida.
Una solución de trans-N-{4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-ciclohexil}-formamida en THF anhidro a 0 ºC puede tratarse con complejo de borano-THF en THF (1 M, exceso). La reacción puede dejarse llegar a la temperatura ambiente y puede controlarse por LCMS hasta que la reacción esté completa. La reacción puede interrumpirse con MeOH y los disolventes pueden retirarse a presión reducida. El producto en bruto puede purificarse por cromatografía ultrarrápida usando 1 -5 % (NH3 2 N en MeOH) en DCM para dar trans-{4-[6-butil-5-(4ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-ciclohexil}-metil-amina. La amina neutra puede tratarse con HCl 2 N en éter
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dietílico y DCM. Los productos volátiles puede retirarse a presión reducida y la sal puede triturarse con éter dietílico y filtrarse para proporcionar el compuesto del título. LCMS: m/z 439 [M + 1].
Ejemplo 38*
Diclorhidrato de {4-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-metil-piperidin-3-il}-metanol
A una suspensión agitada de sal clorhidrato de éster etílico del ácido etil-1-bencil-4-oxo-piperidin-3-carboxílico (83,95 mmol, 25 g) en EtOAc (400 ml) se le añadió una solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y la agitación continuó durante 1 h. La capa orgánica se separó, se secó sobre, se filtró y se concentró para conseguir éster etílico del ácido etil-1-bencil-4-oxo-piperidin-3-carboxílico. A una solución de éster etílico del ácido etil-1-bencil-4-oxopiperidin-3-carboxílico en EtOAc (100 ml) se le añadió (Boc)2O (27,48 g) seguido de Pd al 10 %-C (5 g) y la mezcla de reacción resultante se sometió a hidrogenación a 50 psi de hidrógeno durante 24 h. El catalizador se filtró pasando a través de un lecho de celite, se lavó el lecho de celite con EtOAc (200 ml) y el filtrado combinado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice mediante elución con acetato de etilo al 10 % en hexanos para conseguir 3-etil éster de 1-terc-butil éster del ácido etil-4-oxo-piperidin-1,3dicarboxílico (24,2 g).
A una solución agitada de 3-etil éster de 1-terc-butil éster del ácido 4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico (14 g) en MeOH (300 ml) se le añadió NaBH4 (12 g) en 12 lotes durante un periodo de 1 h. Después de la finalización de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. El disolvente se retiró a presión reducida, al residuo se le añadió una solución saturada de NH4Cl (300 ml) y se extrajo con EtOAc (300 ml). La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice mediante elución con acetato de etilo para dar éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-3-hidroximetil-piperidin-1carboxílico (10,1 g, mezcla cis/trans).
A una solución del éster terc-butílico (5,2 mmol, 1,2 g) en 50 ml de DCM se le añadieron DIEA (16,8 mmol, 3,1 ml) y clorometil metil éter (15,9 mmol, 1,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se lavó con una solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secó, se evaporó, el residuo resultante se sometió a cromatografía con 9:1 de hexano/EtOAc para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-3metoximetoximetil-piperidin-1-carboxílico.
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-3-metoximetoximetil-piperidin-1-carboxílico (0,4 mmol, 0,111 g) en 3 ml de THF se le añadió NaH al 60 % en aceite mineral (2,0 mmol, 0,05 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 min, y después se añadió una solución de 3-butil-6-cloro-4-(4-ciclohexiloxifenilo)-piridazina (Ejemplo 14, 0,2 mmol, 0,07 g) en THF. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se sometió a cromatografía usando acetato de etilo al 10 % en hexano para proporcionar éster tercbutílico del ácido 4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-3-metoximetoximetil-piperidin-1-carboxílico.
El éster terc-butílico anterior (0,077 mmol, 45 mg) se disolvió en HCl 4,0 M en dioxano (2 ml) y DCM (2 ml) y se agitó durante 1 h a ta. La eliminación del disolvente proporcionó diclorhidrato de {4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)piridazin-3-iloxi]-piperidin-3-il}-metanol.
Una suspensión de diclorhidrato de {4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-piperidin-3-il}-metanol (0,059 mmol, 30 mg), paraformaldehído al 37 % (0,205 mmol, 16 mg), y 1 gota de ácido acético en 3 ml de DCM se agitó durante 5 min, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,205 mmol, 43 mg) y la agitación continuó durante 0,0 h a temperatura ambiente. Se inactivó con agua, el disolvente se evaporó, el residuo se diluyó con acetato de etilo, y después se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna usando una solución metanólica al 5 % de amoniaco (amoniaco 2,0 M en metanol) en DCM para proporcionar {4-[6-butil-5-(4ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-metil-piperidin-3-il}-metanol.
El {4-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-1-metil-piperidin-3-il}-metanol se disolvió en HCl 4,0 M en dioxano (2 ml) y el disolvente se evaporó y se secó para proporcionar el compuesto del título (26 mg). LCMS: m/z 455 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,32 (2H, d), 7,03 (2H, d), 6,99 (1H, s), 5,58 (1H, s), 4,44-4,38 (1H, m), 3,66-3,62 (1H, m), 3,58-3,49 (1H, m), 2,96-2,80 (4H, m), 2,63-2,20 (7H, m), 2,08-1,90 (3H, m), 1,88-1,78 (2H, m), 1,62-1,20 (11 H, m), 0,79 (3H, t,).
Ejemplo 39*
Diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(4,4-difluoro-1-metil-piperidin-3-ilmetoxi)-piridazina
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-3-metoximetoximetil-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 38, 9,1 mmol, 2,5 g) en 50 ml de DCM se le añadió reactivo de Dess-Martin (10,8 mmol, 4,6 g). La mezcla se agitó a
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temperatura ambiente durante 2 h, después se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, salmuera, se secó, se evaporó, y el residuo resultante se sometió a cromatografía con 9:1 de hexano/EtOAc para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-metoximetoximetil-4-oxo-piperidin-1-carboxílico (2,2 g).
A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-metoximetoximetil-4-oxo-piperidin-1-carboxílico (3,7 mmol, 1,0 g) en 20 ml de DCM se le añadió Deoxo-Fluor (5,43 mmol, 1,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de retirar el disolvente, el residuo se sometió a cromatografía con 9:1 de hexano/EtOAc para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4,4-difluoro-3-metoximetoximetil-piperidin-1-carboxílico (0,6 g).
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4,4-difluoro-3-metoximetoximetil-piperidin-1-carboxílico (2,0 mmol, 0,6 g) y HCl 4 M en una solución de dioxano (2 ml) en 10 ml de DCM se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La retirada del disolvente proporcionó la sal clorhidrato (4,4-difluoro-piperidin-3-ilo)-metanol en bruto (360 mg, 98 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Una mezcla de cloruro de (4,4-difluoro-piperidin-3-ilo)-metanol (2,6 mmol, 0,4 g), anhidruro de Boc (3,2 mmol, 0,7 g) en 6 ml de bicarbonato sódico saturado y 12 ml de DCM se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se evaporó, se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó, se evaporó, y el residuo resultante se sometió a cromatografía con 20:1 de hexano/EtOAc para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4,4-difluoro-3-hidroximetilpiperidin-1-carboxílico (520 mg).
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4,4-difluoro-3-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico (0,8 mmol, 0,2 g) en 5 ml de THF se le añadió NaH al 60 % (4,0 mmol, 96 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, y después se añadió una solución de 3-butil-6-cloro-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazina (Ejemplo 14, 0,4 mmol, 0,14 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó, se evaporó, y el residuo resultante se sometió a cromatografía con 20:1 de DCM/MeOH para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3iloximetil]-4,4-difluoro-piperidin-1-carboxílico (150 mg).
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-4,4-difluoropiperidin-1-carboxílico (0,36 mmol, 0,2 g) y HCl 4 M en una solución de dioxano (3 ml) en 10 ml de DCM se calentó a 50 ºC durante 1 h. La retirada del disolvente proporcionó diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(4,4difluoro-piperidin-3-ilmetoxi)-piridazina en bruto en forma de un sólido de color amarillento.
Una suspensión de dicloruro de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(4,4-difluoro-piperidin-3-ilmetoxi)-piridazina (0,17 mmol, 90 mg), paraformaldehído al 37 % (0,4 mmol, 32 mg), y 1 gota de ácido acético en 5 ml de DCM se agitó durante 5 min, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,4 mmol, 85 mg) y la agitación continuó durante 0,0 h a temperatura ambiente. Se inactivó con agua, el disolvente se evaporó; el residuo se diluyó con acetato de etilo, y después se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna usando una solución metanólica al 5 % de amoniaco (amoniaco 2,0 M en metanol) en DCM para obtener 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)6-(4,4-difluoro-1-metil-piperidin-3-ilmetoxi)-piridazina (52 mg).
Se disolvió 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(4,4-difluoro-1-metil-piperidin-3-ilmetoxi)-piridazina en HCl 4,0 M en dioxano (2 ml) y se evaporó el disolvente para proporcionar el compuesto del título (59 mg). LCMS: m/z 475 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,29 (2H, d), 7,04 (2H, d), 6,97 (1H, s), 4,80 (1 H, dd), 4,48 -4,36 (2H, m), 3,16 -3,06 (1 H, m), 2,92 -2,86 (3H, m), 2,76 -2,60 (1 H, m), 2,48 -2,32 (5H, m), 2,16 -2,04 (2H, m), 2,02 -1,98 (2H, m), 1,82 1,78 (2H, m), 1,62 -1,20 (10H, m), 0,79 (3H, t).
Ejemplo 40
Clorhidrato de 2-óxido de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1carboxílico (Ejemplo 14, 0,4 mmol, 204 mg) en DCM (2 ml) a 0 ºC se le añadió ácido 3-cloroperbenzoico (0,6-0,64 mmol, 148 mg, 70-75 %). Se agitó a 0 ºC durante 75 min. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución ac. saturada de bicarbonato sódico (20 ml). La capa de acetato de etilo se separó y se secó sobre sulfato sódico. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando el 20-40 % de acetato de etilo en hexanos dio éster terc-butílico del ácido 4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-1-oxi-piridazin-3-iloxi]-piperidin1-carboxílico en forma de un sólido de color blanco (129 mg).
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-1-oxi-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1carboxílico (0,231 mmol, 121,3 mg) en DCM (3 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min. Los disolventes orgánicos se retiraron al vacío, y el residuo se trituró con éter dietílico anhidro y hexanos. El sólido de color rosa se secó durante una noche en una atmósfera de alto vacío para dar clorhidrato de 2-óxido de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazina (63,2 mg).
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A una solución de clorhidrato de 2-óxido de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazina (0,162 mmol, 74,8 mg) en DCM (1,5 ml) se le añadió una solución de formaldehído en agua (37 %, 0,5 mmol, 0,372 ml), y 1 gota de ácido acético. Se agitó durante 80 min y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,65 mmol, 145 mg, 95 %). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 80 min y se repartió entre acetato de etilo (8 ml) y una solución ac. saturada de bicarbonato sódico (8 ml). La capa de acetato de etilo se separó y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente orgánico se retiró al vacío y el residuo se disolvió en DCM y se trató con HCl 4 N en dioxano. Los disolventes orgánicos se retiraron al vacío, y el residuo se trituró con éter dietílico anhidro y hexanos. El sólido de color blanquecino se secó durante una noche en una atmósfera de alto vacío para proporcionar el compuesto del título (69,3 mg). LCMS: m/z 441 [M + 1] RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,28 -7,32 (2H, m), 7,05 -7,07 (2H, m), 6,79 y 6,88 (1 H, s), 5,15 -5,34 (1 H, m), 4,38 -4,43 (1 H, m), 3,23 -3,65 (4H, m), 2,92 (3H, s), 2,80 -2,84 (2H, m), 2,47 -2,56 (1 H, m), 2,38 (1 H, d), 2,08 -2,21 (1 H, m), 1,89 -2,05 (3H, m), 1,81 (2H, m), 1,21 -1,66 (10H, m) 0,82 (3H, t).
Ejemplo 41
Diclorhidrato de ()-trans-3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-iloxi)-piridazina
A una solución agitada de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo (4,0 g, 17,2 mmol) en DMF (20 ml) se le añadieron TEA (9,0 ml) y TMSCI (4,0 ml, 32 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a 80 ºC, se enfrió, se diluyó con hexanos y se lavó con agua. Los productos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna usando EtOAc al 10 % en hexanos para dar éster bencílico del ácido 4trimetilsilaniloxi-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (5 g).
A una solución agitada de éster bencílico del ácido 4-trimetilsilaniloxi-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (5 g, 16,4 mmol) en acetonitrilo a 0 ºC se le añadió ditetrafluoroborato de 1-(clorometilo)-4-fluoro-1,4diazoniabiciclo[2.2.2]octano (6,4 g, 18 mmol). La solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los productos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna usando EtOAc al 40-60 % en hexanos para dar éster bencílico del ácido 3-fluoro-4-oxo-piperidin-1-carboxílico (3,1 g) A una solución agitada de éster bencílico del ácido 3-fluoro-4-oxo-piperidin-1-carboxílico (500 mg, 2 mmol) en etanol (6 ml) se le añadió borohidruro sódico (100 mg, 2,6 mmol). Después de 0,5 h, la mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los productos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna usando EtOAc al 40-70 % en hexanos para dar éster bencílico del ácido ()-trans-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxílico (120 mg).
A una solución agitada de éster bencílico del ácido ()-trans-3-fluoro-4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (100 mg, 0,4 mmol) a 0 ºC en THF (2 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (1,0 M en THF, 0,5 mmol, 0,5 ml). Después de 15 min, se añadió 3-butil-6-cloro-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazina (120 mg, 0,34 mmol) en THF (2 ml). La solución se agitó durante una noche a 40 ºC, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los productos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna usando EtOAc al 20-40 % en hexanos para proporcionar éster bencílico del ácido ()-trans-4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-3fluoro-piperidin-1-carboxílico (65 mg).
Una mezcla de éster bencílico del ácido ()-trans-4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-3-fluoropiperidin-1-carboxílico (65 mg, 0,12 mmol) y paladio al 10 % sobre carbono (10 mg) en MeOH (5 ml) se agitó en una atmósfera de H2 durante 1,5 h, se filtró a través de celite y se concentró para proporcionar ()-trans-3-butil-4-(4ciclohexiloxi-fenilo)-6-(3-fluoro-piperidin-4-iloxi)-piridazina (40 mg).
A una solución agitada de ()-trans-3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(3-fluoro-piperidin-4-iloxi)-piridazina (20 mg, 0,047 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió formaldehído al 37 % acuoso (0,1 ml, 1 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (106 mg, 0,5 mmol). Después de 2 h, la mezcla se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM. Los productos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna usando una solución metanólica al 2-5 % de amoniaco (amoniaco 2,0 M en metanol) en DCM para dar ()-trans-3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(3-fluoro-1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina. La base libre se disolvió en DCM, se trató con HCl 4,0 M en dioxano y se concentró. La sal resultante se lavó con éter y se secó para proporcionar el compuesto del título (20 mg). LCMS: m/z 443 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,93 (1H, s), 7,51 (2H, d), 7,14 (2H, d), 5,54 -5,60 (1 H, m), 5,29 (1 H, d), 4,41 -4,50 (1 H, m), 3,64 -3,94 (2H, m), 3,46 -3,53 (2H, m), 3,14 -3,21 (2H, m), 3,00 (3H, t), 2,40 -2,50 (2H, m) 1,96 -2,05 (2H, m), 1,77 -1,86 (2H, m), 1,23 -1,66 (10H, m), 0,82 (3H, t).
Ejemplo 42
Diclorhidrato de ()-cis-3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-iloxi)-piridazina
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El compuesto del título puede prepararse usando un procedimiento análogo al Ejemplo 41 y sustituyendo éster bencílico del ácido ()-trans-3-fluoro-4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico por éster bencílico del ácido ()-cis-3-fluoro-4hidroxi-piperidin-1-carboxílico. LCMS: m/z 443 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,02 y 7,92 (1 H, s), 7,50 (2H, d), 7,13 (2H, d), 5,38 -5,64 (2H, m), 4,40 -4,50 (1 H, m), 3,94 -4,04 (1 H, m), 3,63 -3,79 (2H, m), 3,39 -3,53 (1 H, m), 3,14 -3,22 (2H, m), 2,94 -3,08 (3H, m), 2,37 -2,54 (2H, m) 1,96 -2,06 (2H, m), 1,76 -1,86 (2H, m), 1,23 -1,66 (10H, m), 0,82 (3H, t).
Ejemplo 43*
Diclorhidrato de ()-cis-3-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-1-metil-piperidin-4-ol
A una mezcla agitada de 3-metil éster de 1-terc-butil éster del ácido 4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico (10 mmol, 2,71 g) y DIEA (1 ml) en DCM se le añadió gota a gota cloruro de metoximetilo (1,3 ml) y la agitación continuó durante 16 h a temperatura ambiente. Los volátiles se retiraron a presión reducida, el residuo resultante se recogió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (25 ml), se secó la capa orgánica, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna usando una mezcla de hexanos y acetato de etilo para proporcionar 3-metil éster de 1-terc-butil éster del ácido 4-metoximetoxi-5,6-dihidro-2H-piridine1,3dicarboxílico.
Una mezcla agitada del éster metílico anterior (5,97 mmol, 1,8 g) y paladio al 10 % sobre carbono (0,4 g) en metanol (5 ml) se sometió a hidrogenación catalítica a 55 psi de presión de hidrógeno durante 16 h. El catalizador se retiró por filtración a través de un lecho de celite, se lavó el lecho de celite con metanol y el filtrado combinado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 20 % en hexanos para proporcionar 3-metil éster 1-terc-butil éster del ácido ()-cis-4-metoximetoxi-piperidin-1,3dicarboxílico.
A una solución agitada de 3-metil éster 1-terc-butil éster del ácido ()-cis-4-metoximetoxi-piperidin-1,3-dicarboxílico (1,98 mmol, 0,5 g) en éter (5 ml) a 0 ºC se le añadió polvo de LAH (50 mg) en un extracto y la agitación continuó a 0 ºC durante 20 min más seguido de 10 min a temperatura ambiente. El análisis por TLC de una alícuota de la mezcla de reacción mostró el consumo completo de material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con éter (5 ml), se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota acetato de etilo seguido de saturado sulfato sódico. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50 % en hexanos para proporcionar éster terc-butílico del ácido ()-cis-3-hidroximetil-4-metoximetoxi-piperidin-1-carboxílico (0,506 g, 93 %) en forma de un aceite. A una suspensión agitada de hidruro sódico (4,16 mmol, 0,1 g) en THF (8 ml) a temperatura ambiente se le añadió éster terc-butílico del ácido ()-cis-3-hidroximetil-4-metoximetoxi-piperidin-1-carboxílico (1,84 mmol, 0,506 g) seguido de 3butil-6-cloro-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazina (Ejemplo 14, 1,74 mmol, 0,6 g). La mezcla de reacción resultante se mantuvo en agitación a 50 ºC-60 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de NaH se descompuso mediante la adición gota a gota de metanol. Se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (5 ml), se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice mediante elución con acetato de etilo al 40 % en hexanos para proporcionar éster terc-butílico del ácido ()-cis-3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3iloximetil]-4-metoximetoxi-piperidin-1-carboxílico (0,93 g, rendimiento del 82 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido ()-cis-3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]4-metoximetoxi-piperidin-1-carboxílico (1,59 mmol, 0,93 g) en una mezcla de metanol (2 ml) y DCM (0,5 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (5 ml) a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 1 h. El progreso de la reacción se controló mediante el análisis por LCMS de una alícuota de la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se añadió una solución 2 N de hidróxido sódico (2 ml) seguido de dicarbonato de di-t-butilo (1 g) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (5 ml). La capa orgánica combinada se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice mediante elución con acetato de etilo al 50 % en hexanos para proporcionar éster terc-butílico del ácido ()-cis-3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico.
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido ()-cis-3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (0,37 mmol, 0,2 g) en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (4 ml) y la agitación continuó durante 1 h a temperatura ambiente. Los productos volátiles se retiraron a presión reducida; el residuo se disolvió en DCM y se añadió hexanos para precipitar la sal HCl deseada. El disolvente se retiró a presión reducida y el sólido se secó a alto vacío para proporcionar ()-cis-3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3iloximetil]-piperidin-4-ol.
A una solución agitada de ()-cis-3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-piperidin-4-ol (0,27 mmol, 0,14 g) en DCM (1 ml) se le añadió una solución de formaldehído (1 ml) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (0,5
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g) y la agitación continuó la mezcla de reacción durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice mediante elución con DCM (300 ml) seguido de una solución metanólica al 10 % de amoniaco (solución 2 M de NH3 en metanol) en DCM para proporcionar ()-cis3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-l-metil-piperidin-4-ol que se convirtió en la sal diclorhidrato mediante tratamiento con HCl 4 N en dioxano. Los productos volátiles se retiraron a presión reducida, la sal se lavó con éter anhidro y el sólido se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título (0,121 g). LCMS: m/z 455 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,78 (1 H, s), 7,46 (2H, d), 7,12 (2H, d), 4,6 -4,73 (1 H, m), 4,5 -4,58 (2H, m), 4,19 (1 H, s a), 3,11 -3,53 (6H, m), 2,93 (3H, s), 2,58 (1 H, m), 1,99 -2,05 (3H,m), 1,8 (2H, m), 1,24 -1,60 (11 H, m), 0,82 (3H, t).
Ejemplo 44*
Diclorhidrato de ()-cis-3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(4-metoxi-1-metil-piperidin-3-ilmetoxi)-piridazina
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido ()-cis-3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (0,296 mmol, 0,16 g; Ejemplo 43) en DMF (2 ml) a 0 ºC se le añadió hidruro sódico (80 mg) seguido de yoduro de metilo (0,2 ml) y la agitación continuó a 0 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se inactivó el exceso de NaH mediante la adición gota a gota de metanol. Ésta se lavó con salmuera (10 ml), la capa orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice mediante elución con acetato de etilo al 20 % en hexanos para proporcionar éster terc-butílico del ácido ()-cis-3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3iloximetil]-4-metoxi-piperidin-1-carboxílico (0,145 g) en forma de un aceite.
Usando el éster terc-butílico anterior, el compuesto del título puede prepararse usando un procedimiento análogo a las dos últimas etapas del procedimiento en el Ejemplo 43 (0,098 g). LCMS: m/z 469 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,81 (1 H, s), 7,48 (d, 2H), 7,12 (2H, d), 4,61 -4,65 (1 H, m), 4,42 -4,45 (2H, m), 3,78 (1 H, s a) 3,12 3,72 (9H, m), 2,91 (3H, s), 2,67 -2,72 (1 H, m), 2,39 (1 H, m), 1,80 -2,02 (4H, m), 1,24 -1,63 (11 H, m), 0,84 (3H, s).
Ejemplo 45
Diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(4-fluoro-1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-piridazina
A una solución agitada de 4-etil éster de 1-terc-butil éster del ácido 4-fluoro-piperidin-1,4-dicarboxílico (0,9 mmol, 0,25 g), en THF anhidro (3 ml) en una atmósfera de N2, se le añadió gota a gota LiBH4 (2,0 mmol, 1,0 ml, solución 2 N en THF) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. La reacción se interrumpió con la adición lenta de agua (1 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). La capa orgánica se lavó con agua, (5 ml), salmuera (5 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de SiO2 con acetato de etilo al 30 % en hexanos para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-fluoro-4hidroximetil-piperidin-1-carboxílico (0,182 g).
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-fluoro-4-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico (0,5 mmol, 0.116 g) en THF (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió terc-butóxido potásico (0,5 mmol, 0,5 ml, solución 1 M en THF) y la agitación continuó durante 30 min. Se recogió 3-butil-6-cloro-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazina (Ejemplo 14, 0,5 mmol, 0,172 g) en THF (1 ml), se añadió a la reacción y se agitó durante 10 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con la adición lenta de agua (2 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml), la capa orgánica se lavó con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de SiO2 con acetato de etilo al 30 % en hexanos para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-4-fluoro-piperidin-1-carboxílico (90 mg).
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-4-fluoropiperidin-1-carboxílico (0,15 mmol, 85 mg) en DCM (1 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (1,5 ml) y la reacción se agitó durante 30 min. Los productos volátiles se retiraron al vacío, y el residuo se trituró con éter etílico anhidro (2 x 3 ml) y se secó a alto vacío para proporcionar diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(4-fluoro-piperidin-4ilmetoxi)-piridazina (0,078 g).
A una solución de diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(4-fluoro-piperidin-4-ilmetoxi)-piridazina (0,058 mmol, 30 mg) en DCM (2 ml) se le añadió una solución de formaldehído en agua (37 %, 1 ml), y se agitó durante 5 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,35 mmol, 75 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con DCM (5 ml), la capa de DCM se separó, se lavó con una solución saturada de NaHCO3, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de SiO2 con el 2 % (NH3 en MeOH, 2 M) en DCM -6 % (NH3 en MeOH, 2 M) en DCM para dar 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(4fluoro-1-metil-piperidin-4-ilo metoxi)-piridazina, que se convirtió en el compuesto del título mediante tratamiento con HCl 4 N en dioxano (0,5 ml) en DCM (2 ml). Los productos volátiles se retiraron a presión reducida, la sal se lavó con éter anhidro y el sólido se secó a alto vacío (24 mg). LCMS: m/z 457 [M+1]. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): δ 7,86 (1 H,
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s), 7,45 (2H, d), 7,12 (2H, d), 4,68 (2H, d), 4,44 -4,50 (1 H, m), 3,50 -3,62 (2H, m), 3,24 -3,39 (2H, m), 3,13 (2H, t), 2,94 (3H, s), 1,74 -2,50 (8H, m), 1,20 -1,68 (10H, m), 0,82 (3H, t).
Ejemplo 46*
Diclorhidrato de ()-trans-3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(4-metoxi-1-metil-piperidin-3-ilmetoxi)-piridazina
A una mezcla agitada de éster terc-butílico del ácido ()-cis-3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-4hidroxi-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 43, 1,18 mmol, 0,64 g), PPh3 (1,43 mmol, 0,375 g) y ácido p-nitrobenzoico (1,5 mmol, 0,251 g) en THF anhidro (15 ml) a -60 ºC se le añadió DIAD (1,43 mmol, 0,289 ml) durante 10 min. La agitación continuó y se dejó que la reacción alcanzara lentamente la temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter (300 ml), se lavó con agua (100 ml) seguido de bicarbonato sódico saturado (100 ml). La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice mediante elución con acetato de etilo al 20 % en hexanos para proporcionar éster terc-butílico del ácido ()-trans-3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-4-(4-nitro-benzoiloxi)piperidin-1-carboxílico (0,63 g).
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido ()-trans-3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3iloximetil]-4-(4-nitro-benzoiloxi)-piperidin-1-carboxílico (0,914 mmol, 0,63 g) en una mezcla de metanol (8 ml) y agua (2 ml) se le añadió hidróxido sódico (0,3 g) y la agitación continuó durante 3 h a temperatura ambiente. Los productos volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (20 ml). Éste se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml), la capa orgánica combinada se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice mediante elución con acetato de etilo al 20 % en hexanos para proporcionar éster terc-butílico del ácido ()-trans-3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-4hidroxi-piperidin-1-carboxílico (0,395 g) en forma de un sólido de color blanco.
El compuesto del título puede prepararse usando un procedimiento análogo al Ejemplo 44 y sustituyendo éster tercbutílico del ácido ()-cis-3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico por éster terc-butílico del ácido ()-trans-3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-4-hidroxi-piperidin-1carboxílico. LCMS: m/z 469 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,90 y 7,85 (1H, s), 7,48 (2H, d), 7,13 (2H, d), 4,67 -4,74 (1H, m), 4,60 (1H, dd), 4,40 -4,49 (1 H, m), 3,74 (1 H, d), 3,46 -3,69 (2H, m), 3,4 (3H, s), 3,29 -3,33 (1 H, m), 3,08 -3,24(3H, m), 2,92 (3H, s), 2,53 (1 H, d), 2,34 -2,47 (1 H, m), 1,99 (2H, s a), 1,76 -1,87 (2H, m), 1,22 1,75 (11 H, m), 0,82 (3H, t).
Ejemplo 47*
Diclorhidrato de ()-trans-3-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-1-metil-piperidin-4-ol
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido ()-trans-3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3iloximetil]-4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (0,157 mmol, 0,85 g; Ejemplo 46) en DCM (1 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (4 ml) y la agitación continuó durante 30 min a temperatura ambiente. Los productos volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se lavó con éter anhidro y el sólido se secó a alto vacío para proporcionar ()-trans-3-[6butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-piperidin-4-ol.
A una solución agitada de ()-trans-3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-piperidin-4-ol (0,117 mmol, 0,06 g) en DCM (1 ml) se le añadió una solución de formaldehído (1 ml) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (0,3 g) y la agitación continuó la mezcla de reacción durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó la capa orgánica con agua, se secó la capa orgánica, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice mediante elución con DCM (200 ml) seguido de una solución metanólica al 10 % de amoniaco (solución 2 M de NH3 en metanol) en DCM para proporcionar ()-trans-3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloximetil]-1-metilpiperidin-4-ol, que se trató con HCl 4 N en dioxano. Los productos volátiles se retiraron a presión reducida, y la sal se lavó con éter anhidro y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título (0,058 g). LCMS: m/z 455 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CD30D) δ 7,81 (1H, s), 7,47 (2H, d), 7,13 (2H, d), 4,6-4,76 (2H, m), 4,42 -4,48 (1 H, m), 3,52 -3,85 (3H, m), 3,12 -3,22 (4H, m), 2,92 (3H, s), 2,21 -2,36 (2H, m), 1,84 -2,04 (4H, m), 1,23 -1,64 (11 H, m), 0,82 (3H, t).
Ejemplo 48*
Diclorhidrato de ()-trans-3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(4-difluorometil-1-metil-piperidin-3-iloxi)-piridazina
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido ()-trans-4-hidroximetil-3-metoximetoxi-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 36, 2,17 mmol, 0,75 g) en DCM anhidro (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1dihidro-1,2-benciodoxol-3-(1H)-ona (4,35 mmol, 1,85 g). La reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se absorbió previamente en 6,5 g de SiO2 y se purificó en un cartucho de 40 g de SiO2 usando un gradiente de
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acetato de etilo al 20 -40 %/hexanos para dar éster terc-butílico del ácido ()-trans-4-formil-3-metoximetoxi-piperidin1-carboxílico (0,69 g).
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido ()-trans-4-formil-3-metoximetoxi-piperidin-1-carboxílico (2,52 mmol, 0,69 g) en DCM anhidro (2 ml) enfriada en un baño de hielo se le añadió gota a gota trifluoruro de bis(2metoxietilo)aminoazufre (9,21 mmol, 1,70 ml). Después de la finalización de la adición, la reacción se agitó durante 12 horas mientras se llevaba lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo. La reacción enfriada se interrumpió gota a gota con agua (3 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de 24 g de SiO2 usando acetato de etilo al 20 %/hexanos para dar éster terc-butílico del ácido ()-trans-4-difluorometil-3metoximetoxi-piperidin-1-carboxílico (0,45 g).
A una solución de éster terc-butílico del ácido ()-trans-4-difluorometil-3-metoximetoxi-piperidin-1-carboxílico (1,52 mmol, 0,45 g) en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (3 ml). La solución se agitó durante 1 hora. Los disolventes se retiraron con presión reducida. El clorhidrato de amina en bruto se disolvió en DCM (3 ml), y saturado NaHCO3 (3 ml). A esta suspensión se le añadió carbonato de di-terc-butilo (4,12 mmol, 0,90 g) y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa de DCM se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó en un cartucho de 12 g de SiO2 usando un gradiente de acetato de etilo al 0 -30 %/hexanos para dar éster terc-butílico del ácido ()-trans-4-difluorometil-3hidroxi-piperidin-1-carboxílico (0,14 g).
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido ()-trans-4-difluorometil-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (0,52 mmol, 0,13 g) en THF anhidro (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral) (1,08 mmol, 0,043 g) y la agitación continuó durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC usando un baño de hielo. A ésta se le añadió una solución de 3-butil-6-cloro-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazina (Ejemplo 14, 0,43 mmol, 0,15 g) en THF anhidro (1 ml). Después de la finalización de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La reacción se interrumpió con agua (2 ml). Después, la reacción se extrajo con acetato de etilo (5 ml). La capa de acetato de etilo se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de 12 g de SiO2 usando un gradiente de acetato de etilo/hexanos para dar éster terc-butílico del ácido ()-trans-3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3iloxi]-4-difluorometil-piperidin-1-carboxílico (0,18 g). LCMS: m/z 561 [M+1].
A una solución de éster terc-butílico del ácido ()-trans-3-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-4difluorometil-piperidin-1-carboxílico (0,32 mmol, 0,18 g) en DCM (0,75 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (0,75 ml). La solución se agitó durante 1 hora. Los disolventes se retiraron con presión reducida y la sal se trituró con éter dietílico y se filtró para dar diclorhidrato de ()-trans-3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(4-difluorometil-piperidin-3iloxi)-piridazina (0,14 g).
A una solución de diclorhidrato de ()-trans-3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(4-difluorometil-piperidin-3-iloxi)piridazina (0,18 mmol, 0,095 g) y formaldehído acuoso (37 %, 0,89 mmol, 0,075 ml) en DCM seco (2,0 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro unido a resina macroporosa (carga de 2,36 mmol/gramo, 1,07 mmol, 0,45 g). La mezcla se agitó durante 4 horas. La reacción se filtró y la resina se lavó con DCM (10 ml). El disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó en un cartucho de 4 g de SiO2 con 4 -6 % (NH3 2 N en MeOH) en DCM para dar ()-3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-((trans-3,4)-4-difluorometil-1-metil-piperidin-3-iloxi)-piridazina. La amina neutra se trató con HCl 2 N en éter dietílico (0,5 ml) y DCM (0,5 ml). Los productos volátiles se retiraron a presión reducida y la sal se trituró con éter dietílico y se filtró para proporcionar el compuesto del título (0,05 g). LCMS: m/z 475 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,30 -7,58 (3H, m), 7,08 (2H, d), 6,02 -6,42 (1 H, m), 5,54 -5,94 (1 H, m), 4,36 -4,50 (1 H, m), 3,83 -4,19 (1 H, m), 3,45 -3,78 (1 H, m), 2,89 -3,35 (6H, m), 2,11 -2,87 (3H, m), 1,92 -2,08 (3H, m), 1,74-1,89 (2H, m), 1,18 -1,67 (10H, m), 0,81 (3H, t).
Ejemplo 49
Diclorhidrato de 3-butil-4-(4-isopropoxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
A una solución de 4-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-fenol (Ejemplo 19, 0,2 mmol, 69 mg) en THF seco (0,5 ml) se le añadieron 2-propanol (0,6 mmol, 46 l) y trifenilfosfina (0,6 mmol, 158 mg). Mientras se sonicaba, se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,6 mmol, 118 l), y la mezcla se sonicó durante 1 hora más y después se condensó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + MeOH al 10 %) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (1,0 ml), se añadió HCl 2 N en éter (1,0 ml), se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (58 mg). LCMS: m/z 385 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,82 y 7,93 (1 H, s), 7,45 -7,52 (2 H, m), 7,12 -7,18 (2 H, m), 5,37 -5,55 (1 H, m), 4,72 -4,79 (1 H, m), 3,38 -3,71 (4 H, m), 3,15 -3,19 (2 H, m), 2,93 (3 H, s), 2,08 -2,59 (4 H, m), 1,46 -1,55 (2 H, m), 1,35 (6 H, d), 1,26 1,34 (2 H, m), 0,83 (3 H, t).
Ejemplo 50
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Diclorhidrato de 3-butil-4-[4-(4-cloro-benciloxi)-fenil]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
A una solución de 4-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-fenol (Ejemplo 19, 0,2 mmol, 69 mg) en DMF seca (1 ml) se le añadieron bromuro de 4-clorobencilo (0,4 mmol, 83 mg) y carbonato potásico (0,4 mmol, 56 mg). Y la mezcla se agitó a 80 ºC durante una noche. Después se diluyó con agua/EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se condensaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + MeOH al 10 %) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (1,0 ml), se añadió HCl 1 N en éter (1,0 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min, se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (69 mg). LCMS: m/z 467 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,44 -7,47 (2 H, m), 7,38 -7,41 (2 H, m), 7,32 -7,35 (2 H, m), 7,12 -7,15 (2 H, m), 7,02 (1 H, s), 5,47 -5,53 (1 H, m), 5,16 (2 H, s), 3,30 -3,49 (4 H, m), 2,91 (3 H, s), 2,89 -2,94 (2 H, m), 2,22 -2,37 (4 H, m), 1,44 -1,52 (2 H, m), 1,18 -1,26 (2 H, m), 0,79 (3 H, t).
Ejemplo 51
Diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclopentiloxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
El compuesto del título puede prepararse usando un procedimiento análogo al Ejemplo 49 y sustituyendo isopropanol por ciclopentanol. LCMS: m/z 411 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,62 y 7,75 (1 H, s), 7,42 7,48 (2 H, m), 7,10 -7,15 (2 H, m), 5,38 -5,55 (1 H, m), 4,42 -4,48 (1 H, m), 3,37 -3,68 (4 H, m), 3,12 -3,17 (2 H, m), 2,94 (3 H, s), 1,98 -2,58 (8 H, m), 1,34 -1,63 (6 H, m), 1,23 -1,30 (2 H, m), 0,82 (3 H, t).
Ejemplo 52
Diclorhidrato de 3-butil-4-[4-(2-ciclohexil-etoxi)-fenil]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
El compuesto del título puede prepararse usando un procedimiento análogo al Ejemplo 50 y sustituyendo bromuro de 4-clorobencilo por 1-bromo-2-ciclohexiletano. LCMS: m/z 453 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,58 (1 H, s), 7,40 -7,45 (2 H, m), 7,08 -7,12 (2 H, m), 5,36 -5,56 (1 H, m), 4,08 -4,12 (2 H, m), 3,28 -3,68 (4 H, m), 3,03 3,09 (2 H, m), 2,93 (3 H, s), 2,00 -2,58 (4 H, m), 1,64 -1,83 (7 H, m), 1,46 -1,58 (3 H, m), 1,19 -1,33 (5 H, m), 0,97 1,07 (2 H, m), 0,82 (3 H, t).
Ejemplo 53
Triclorhidrato de 3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-4-[4-(piridazin-3-ilmetoxi)-fenil]-piridazina
A una solución de 4-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-fenol (Ejemplo 19) (0,2 mmol, 69 mg) en DMF seca (1 ml) se le añadieron 3-bromometil-piridazina (0,4 mmol, 70 mg) y carbonato potásico (0,4 mmol, 56 mg). Y la mezcla se agitó a 80 ºC durante una noche. Después se diluyó con agua/EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se condensaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + MeOH al 10 %) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (1,0 ml), se añadió HCl 1 N en éter (1,0 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min, se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (77 mg). LCMS: m/z 435 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,81 y 7,88 (1 H, s), 7,46 -7,51 (2 H, m), 7,30 -7,41 (3 H, m), 7,20 -7,25 (2 H, m), 5,37 -5,53 (1 H, m), 5,20 (2 H, s), 3,30 3,53 (4 H, m), 3,12 -3,17 (2 H, m), 2,93 (3 H, s), 2,08 -2,58 (4 H, m), 1,44 -1,53 (2 H, m), 1,24 -1,34 (2 H, m), 0,81 (3 H, t).
Ejemplo 54
Diclorhidrato de 3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-4-[4-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-fenil]-piridazina
El compuesto del título puede prepararse usando un procedimiento análogo al Ejemplo 53 y sustituyendo 3bromometil-piridazina por 4-bromometiltetrahidropirano. LCMS: m/z 441 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,74 -7,76 (1 H, m), 7,66 -7,71 (2 H, m), 7,57 -7,63 (1 H, m), 7,44 (1 H, s), 5,30 -5,50 (1 H, m), 4,35 (2 H, d), 3,77 -3,80 (2 H, m), 3,55 -3,59 (2 H, m), 3,02 -3,09 (2 H, m), 2,91 -2,93 (2 H, m), 2,88 (3 H, s), 2,67 -2,72 (2 H, m), 2,10 -2,34 (5 H, m), 1,52 -1,75 (6 H, m), 1,39 -1,49 (2 H, m), 1,03 (3 H, t).
Ejemplo 55
Diclorhidrato de 1-(4-{4-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-fenoximetil}-piperidin-1-ilo)-etanona
El compuesto diclorhidrato de 3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-4-[4-(piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-piridazina puede prepararse usando un procedimiento análogo al Ejemplo 53 y sustituyendo 3-bromometil-piridazina por 1-boc-4bromometil piperidina.
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A una solución de diclorhidrato de 3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-4-[4-(piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-piridazina (0,2 mmol, 103 mg) en DCM (1 ml) a 0 ºC se le añadieron cloruro de acetilo (0,4 mmol, 29 l), DIEA (0,4 mmol, 70 l) y DMAP (5 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla se condensó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + NH3 al 10 % 2 N en MeOH) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (1,0 ml), se le añadió HCl 2 N en éter (1,0 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min, se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título. LCMS: m/z 482 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,63 y 7,75 (1 H, s), 7,44 -7,50 (2 H, m), 7,12 -7,17 (2 H, m), 5,37 -5,54 (1 H, m), 4,37 (2 H, d), 3,36 -3,69 (3 H, m), 3,08 -3,30 (4 H, m), 2,92 (3 H, s), 2,11 -2,74 (5 H, m), 2,10 (3 H, s), 1,86 -2,08 (4 H, m), 1,25 -1,54 (7 H, m), 0,82 (3 H, t).
Ejemplo 56
Diclorhidrato de dimetilamida del ácido 4-{4-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-fenoximetil}ciclohexanecarboxílico
El compuesto ácido 4-{4-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-fenoximetil}-ciclohexanecarboxílico puede prepararse usando un procedimiento análogo al Ejemplo 53 y sustituyendo 3-bromometil-piridazina por éster metílico del ácido 4-bromometil-ciclohexanecarboxílico.
A una solución de ácido 4-{4-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-fenoximetil}-ciclohexanecarboxílico (0,2 mmol, 97 mg) en DMF (1 ml) se le añadieron clorhidrato de dimetilamina (0,3 mmol, 25 mg), HBTU (0,4 mmol, 152 mg), DIEA (0,4 mmol, 70 l). La mezcla se agitó a 100 ºC durante 2 horas. Después, la mezcla se diluyó con agua/EtOAc y se neutralizó con acético ácido. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se condensaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + 10 % en MeOH) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (1 ml), se le añadió HCl 2 N en éter (1 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min, se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (89 mg). LCMS: m/z 510 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,64 y 7,76 (1 H, s), 7,45 -7,51 (2 H, m), 7,13 -7,17 (2 H, m), 5,37 -5,54 (1 H, m), 4,30 (2 H, d), 3,35 -3,69 (3 H, m), 3,08 -3,30 (4 H, m), 2,94 (3 H, s), 2,81 (6 H, s), 2,21 -2,74 (5 H, m), 1,86 -2,98 (2 H, m), 1,25 -1,54 (10 H, m), 0,82 (3 H, t).
Ejemplo 57
Triclorhidrato de 3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-4-[4-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-piridazina
El compuesto del título puede prepararse usando un procedimiento análogo al Ejemplo 53 y sustituyendo 3bromometil-piridazina por 3-cloro-6-metil-piridazina y carbonato potásico por carbonato de cesio. LCMS: m/z 435 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,82 y 7,89 (1 H, s), 7,45 -7,51 (2 H, m), 7,35 -7,41 (2 H, m), 7,29 -7,34 (1 H, m), 7,19 -7,25 (1 H, m), 5,37 -5,53 (1 H, m), 3,30 -3,53 (4 H, m), 3,12 -3,17 (2 H, m), 2,93 (3 H, s), 2,23 -2,58 (4 H, m), 2,10 (3 H, s), 1,44 -1,53 (2 H, m), 1,24-1,34 (2 H, m), 0,82 (3 H, t).
Ejemplo 58*
Diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-5-trifluorometil-piridazina
A una solución agitada de 1-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-hexan-2-ona (Ejemplo 14,4,46 mmol, 1,22 g) y trietilamina (4,46 mmol, 0,62 ml) en THF (5 ml) se le añadió una solución de éster metílico del ácido 3,3,3-trifluoro-2-oxo-propiónico (13,4 mmol, 2,09 g) y la agitación continuó durante 12 h a temperatura ambiente. Después de la retirada de los volátiles al vacío, el producto en bruto se purificó en un cartucho de 40 g de SiO2 con un gradiente de acetato de etilo/hexanos para proporcionar éster metílico del ácido 3-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-4-oxo-2-trifluorometil-oct-2-enoico (1,4 g).
A una solución agitada de éster metílico del ácido 3-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-4-oxo-2-trifluorometil-oct-2-enoico (3,40 mmol, 1,4 g) en acético ácido glacial (3 ml) se le añadió hidrazina hidrato (61,7 mmol, 3 ml) y la reacción se calentó a 100 ºC durante 12 h. Después del enfriamiento, los volátiles se retiraron a presión reducida para dar 1,6 g de 6butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-4-trifluorometil-2H-piridazin-3-ona en bruto. La cetona se trató con oxicloruro de fósforo (21,8 mmol, 2,0 ml) y se calentó a 90 ºC durante 1 hora con agitación. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se agitó con agua (30 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (2 x 30 ml), salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de 40 g de SiO2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 3-butil-6-cloro-4-(4-ciclohexiloxifenilo)-5-trifluorometil-piridazina (0,65 g).
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (1,45 mmol, 0,29 g) en DMF anhidra (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral) (4,36 mmol, 0,175 g) y la agitación continuó durante 10 min. A ésta se le añadió una solución de 3-butil-6-cloro-4-(4-ciclohexiloxifenilo)-5-trifluorometil-piridazina (72,5 mmol, 25,0 g) en DMF anhidra (1 ml). Después de 30 minutos, no quedó
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material de partida alguno según se indicó por LCMS. La reacción se interrumpió con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de 24 g de SiO2 usando un gradiente de acetato de etilo/hexanos para dar éster terc-butílico del ácido 4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-4-trifluorometilpiridazin-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (0,17 g).
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-4-trifluorometil-piridazin-3-iloxi]piperidin-1-carboxílico (0,294 mmol, 0,17 g) en DCM (1 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (0,5 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora. Los disolventes se retiraron con presión reducida y la sal se trituró con éter dietílico y se filtró para dar diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(piperidin-4-iloxi)-5-trifluorometil-piridazina (0,12 g).
A una solución de diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(piperidin-4-iloxi)-5-trifluorometil-piridazina (0,14 mmol, 0,075 g) y formaldehído acuoso (37 %, 0,68 mmol, 0,070 ml) en DCM seco (1,2 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro unido a resina macroporosa (carga de 2,36 mmol/gramo, 0,82 mmol, 0,35 g). La mezcla se agitó durante 12 horas. La reacción se filtró y la resina se lavó con DCM (10 ml). El disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó en un cartucho de 4 g de SiO2 con 4 -6 % (NH3 2 N en MeOH) en DCM para dar 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-5-trifluorometil-piridazina. La amina neutra se trató con HCl 2 N en éter dietílico (0,5 ml) y DCM (0,5 ml). Los productos volátiles se retiraron a presión reducida y la sal se trituró con éter dietílico y se filtró para proporcionar el compuesto del título (0,05 g). LCMS: m/z 493 [M+1]; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 -7,19 (2 H, m), 7,00 -7,09 (2 H, d), 5,54 -5,82 (1 H, m), 4,38 -4,43 (1 H, m), 3,66 (1 h, d), 3,54 (1 H, d), 3,10 -3,35 (2 H, m), 2,89 -2,98 (3 H, m), 2,64 -2,73 (2 H, m), 2,58 (1 H, d), 2,46 (1 H, d), 2,27 (1 H, t), 1,96-2,13 (3 H, m), 1,78 -1,83 (2 H, m), 1,14 -1,66 (10 H, m), 0,77 (3 H, t).
Ejemplo 59
Diclorhidrato de 4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-3-ciclopropil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
A una solución agitada de 2-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-N-metoxi-N-metil-acetamida (Ejemplo 14, 1,31 mmol, 0,36 g) en THF anhidro (1 ml) a -78 ºC se le añadió gota a gota bromuro de ciclopropilmagnesio (2 M en éter dietílico, 2,62 mmol, 5,25 ml) durante 5 minutos. La reacción se agitó durante 30 minutos a -78 ºC. El baño de hielo seco/acetona se reemplazó por un baño de hielo y la reacción se agitó durante 30 min más. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de cloruro de amonio saturado (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó en una columna de 12 g de SiO2 con acetato de etilo al 6 -8 % en hexanos para dar 2-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-1-ciclopropil-etanona (0,24 g).
A una solución agitada de 2-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-1-ciclopropil-etanona (0,86 mmol, 0,22 g) y trietilamina (0,86 mmol, 0,12 ml) en THF (0,5 ml) se le añadió una solución de glioxilato de etilo (50 % en tolueno, 4,30 mmol, 0,85 ml) y la agitación continuó durante 12 h, periodo durante el cual el material de partida se consumió completamente como se determinó por TLC. Después de la retirada de los volátiles a presión reducida, el producto en bruto, éster etílico del ácido 3-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-4-ciclopropil-2-hidroxi-4-oxo-butírico (0,83 g), se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución agitada de éster etílico del ácido 3-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-4-ciclopropil-2-hidroxi-4-oxo-butírico (0,86 mmol, 0,31 g) en acético ácido glacial (0,21 ml) se le añadió hidrazina hidrato (4,3 mmol, 0,21 ml) y la reacción se calentó a 90 ºC durante 12 h. Después del enfriamiento, los volátiles se retiraron al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo (3 ml). Esto se lavó con agua (3 ml), NaHCO3 saturado (2 x 2 ml), salmuera (2 ml), se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto, 5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6ciclopropil-2H-piridazin-3-ona (0,29 g), se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una suspensión de 5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-ciclopropil-2H-piridazin-3-ona (0,86 mmol, 0,29 g) en oxicloruro de fósforo (4,30 mmol, 0,40 ml) se calentó a 90 ºC durante 20 min con agitación, periodo durante el cual el material de partida se consumió completamente como se determinó por TLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (5 ml), se lavó con agua (2 ml), saturado NaHCO3 (2 x 2 ml) y se secó (Na2SO4). El residuo se purificó en un cartucho de 12 g de SiO2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 6-cloro-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-3-ciclopropil-piridazina (0,082 g).
A una solución agitada de 1-metil-piperidin-4-ol (0,50 mmol, 0,06 g) en THF (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral) (0,75 mmol, 0,03 g) y la agitación continuó durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC usando un baño de hielo. A ésta se le añadió una solución de 6-cloro-4(4-ciclohexiloxi-fenilo)-3-ciclopropil-piridazina (0,25 mmol, 0,082 g) en THF (0,5 ml). Después de la finalización de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 50 ºC y se agitó durante 2 horas. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con agua (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (1 x 5 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera (2 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de 4 g de SiO2 al 4 -6 % (NH3 2 N en MeOH) en DCM para dar 4-(4-ciclohexiloxi
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fenilo)-3-ciclopropil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina. La amina neutra se trató con HCl 2 N en éter dietílico (0,5 ml) y DCM (0,5 ml). Los productos volátiles se retiraron a presión reducida y la sal se trituró con éter dietílico y se filtró para proporcionar el compuesto del título (0,030 g). LCMS: m/z 409 [M +1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,48 7,58 (2 H, m), 7,30 -7,48 (1 H, m), 7,04 -7,14 (2 H, m), 5,30-5,54 (1 H, m), 4,37 -4,48 (1 H, m), 3,60 -3,70 (1 H, m), 3,14 -3,51 (3 H, m), 2,93 (3 H, s), 2,54 (1 H, d), 2,41 (1 H, d), 2,16 -2,31 (2 H, m), 1,96 -2,10 (3 H, m), 1,76 -1,89 (2 H, m), 1,27 -1,67 (6 H, m), 1,09 -1,24 (4 H, m).
Ejemplo 60
Diclorhidrato de 3-ciclohexil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
A una solución sonicada de 4-bromofenol (57,8 mmol, 10 g), trifenilfosfina (173 mmol, 45,4 g), y ciclohexanol (173 mmol, 17,4 g, 18,3 ml) en THF anhidro (120 ml) en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota DIAD (173 mmol, 35,0 g, 34,0 ml) durante 20 min. Después de la finalización de la adición, la sonicación continuó durante 30 min más. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se recogió en 250 ml de hexanos y se agitó durante 30 minutos, se filtró y el sólido se lavó con hexanos (500 ml). La retirada del disolvente dio 1-bromo-4ciclohexiloxi-benceno en bruto, que se disolvió en hexanos (50 ml) y se cargó sobre un cartucho de 240 g de SiO2. La columna se eluyó con acetato de etilo al 3 % en hexanos para dar 1-bromo-4-ciclohexiloxi-benceno puro (4,5 g).
Una suspensión agitada de 1-bromo-4-ciclohexiloxi-benceno (3,92 mmol, 1,0 g), ciclohexilmetilcetona (5,92 mmol, 0,83 ml), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (1,88 mmol, 1,17 g), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,78 mmol, 0,72 g) y t-butóxido potásico (7,84 mmol, 0,88 g) se calentaron a 90 ºC durante 12 h en un vial cerrado herméticamente. La reacción se enfrió y se repartió en agua (50 ml) y éter dietílico (50 ml). La mezcla se filtró a través de papel de filtro estriado y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con éter dietílico (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó en un cartucho de 24 g de SiO2 usando un gradiente de acetato de etilo/hexanos para dar 1-ciclohexil-2-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-etanona (0,35 g).
A una solución agitada de 1-ciclohexil-2-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-etanona (1,17 mmol, 0,35 g) y trietilamina (1,17 mmol, 0,16 ml) en THF (1,0 ml) se le añadió una solución de glioxilato de etilo (50 % en tolueno, 5,83 mmol, 1,15 ml) y la agitación continuó durante 12 h a temperatura ambiente. Después de la retirada de los volátiles a presión reducida, el producto en bruto se purificó en un cartucho de 24 g de SiO2 usando un gradiente de acetato de etilo/hexanos para dar éster etílico del ácido 4-ciclohexil-3-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-2-hidroxi-4-oxo-butírico (0,28 g).
A una solución agitada de éster etílico del ácido 4-ciclohexil-3-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-2-hidroxi-4-oxo-butírico (0,62 mmol, 0,27 g) en acético ácido glacial (0,17 ml) se le añadió hidrazina hidrato (3,4 mmol, 0,17 ml) y la reacción se calentó a 100 ºC durante 12 h. Después del enfriamiento, los volátiles se retiraron a presión reducida, y el residuo se evaporó con DCM (2 x 5 ml). El residuo se repartió entre DCM (5 ml) y agua (5 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto, 6-ciclohexil-5-(4ciclohexiloxi-fenilo)-2H-piridazin-3-ona, se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una suspensión de 6-ciclohexil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-2H-piridazin-3-ona (0,62 mmol, 0,22 g) en oxicloruro de fósforo (6,7 mmol, 0,60 ml) se calentó a 80 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (25 ml), se lavó con agua (25 ml), NaHCO3 saturado (2 x 10 ml) y se secó (Na2SO4). El residuo se purificó en un cartucho de 12 g de SiO2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexanos para dar 6-cloro-3-ciclohexil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)piridazina (0,102 g).
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (0,40 mmol, 0,08 g) en THF (0,45 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral) (0,54 mmol, 0,022 g) y la agitación continuó durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC usando un baño de hielo. A ésta se le añadió una solución de 6-cloro-3-ciclohexil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazina (0,27 mmol, 0,10 g) en THF (0,45 ml). Después de la finalización de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 65 ºC y se agitó durante 2 horas. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con agua (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (1 x 2 ml). La capa de acetato de etilo se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de 4 g de SiO2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexanos para dar éster terc-butílico del ácido 4-[6-ciclohexil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1carboxílico (0,12 g, 81 %). A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[6-ciclohexil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)piridazin-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (0,22 mmol, 0,12 g) en DCM (1,5 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (0,5 ml) y la reacción se agitó durante 30 min. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se trituró con éter etílico anhidro (50 ml) y se filtró para dar diclorhidrato de 3-ciclohexil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(piperidin-4-iloxi)piridazina (0,095 g).
A una solución de diclorhidrato de 3-ciclohexil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazina (0,079 mmol, 0,04 g) y formaldehído acuoso (37 %, 0,39 mmol, 0,035 ml) en DCM seco (1 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro unido a resina macroporosa (carga de 2,36 mmol/gramo, 0,47 mmol, 0,20 g). La mezcla se agitó durante 2 horas. La
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reacción se puso directamente sobre un cartucho de 4 g de SiO2 y la columna se eluyó con 4 -6 % (NH3 2 N en MeOH) en DCM para dar 3-ciclohexil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina. La amina neutra se trató con HCl 2 N en éter dietílico (0,5 ml) y DCM (0,5 ml). Los productos volátiles se retiraron a presión reducida y la sal se trituró con éter dietílico y se filtró para proporcionar el compuesto del título (0,04 g). LCMS: m/z 451 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,63 -7,79 (1 H, m), 7,38 -7,43 (2 H, m), 7,10 -7,14 (2 H, m), 5,33 -5,57 (1 H, m), 4,40 -4,51 (1 H, m), 3,66 -3,69 (1 H, m), 3,11 -3,54 (3 H, m), 2,94 (3 H, s), 2,37 -2,62 (2 H, m), 2,20 -2,30 (1 H, m), 1,20 -2,17 (22 H, m).
Ejemplo 61
Diclorhidrato de 3-ciclobutil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
Una suspensión agitada de 1-bromo-4-ciclohexiloxi-benceno (Ejemplo 60, 4,18 mmol, 1,05 g), ciclobutilmetilcetona (5,23 mmol, 0,57 ml), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,50 mmol, 0,31 g), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,21 mmol, 0,19 g) y t-butóxido potásico (6,27 mmol, 0,70 g) se calentó en un sintetizador de microondas de modo único a 130 ºC durante 1 h en un tubo cerrado herméticamente para microondas de 10 ml. La reacción se enfrió y se repartió en agua (20 ml) y éter dietílico (50 ml). La mezcla se filtró a través de un papel de filtro estriado y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con éter dietílico (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó en 2 cartuchos de 40 g de SiO2 apilados usando un gradiente de acetato de etilo al 0 -20 %/hexanos para dar 1-ciclobutil-2-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-etanona (0,98 g).
A una solución agitada de 1-ciclobutil-2-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-etanona (3,60 mmol, 0,98 g) y trietilamina (3,60 mmol, 0,51 ml) en THF (2,0 ml) se le añadió una solución de glioxilato de etilo (50 % en tolueno, 18,0 mmol, 3,82 ml) y la agitación continuó durante 12 h a temperatura ambiente. Después de la retirada de los volátiles a presión reducida, el producto en bruto se absorbió previamente sobre 10 g de SiO2 seguido de purificación en un cartucho de 24 g de SiO2 usando un gradiente de acetato de etilo al 0 -30 %/hexanos para dar éster etílico del ácido 4-ciclobutil-3-(4ciclohexiloxi-fenilo)-2-hidroxi-4-oxo-butírico (0,42 g).
A una solución agitada de éster etílico del ácido 4-ciclobutil-3-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-2-hidroxi-4-oxo-butírico (1,12 mmol, 0,42 g) en acético ácido glacial (0,56 ml) se le añadió hidrazina hidrato (5,62 mmol, 0,56 ml) y la reacción se calentó a 100 ºC durante 1 h. Después del enfriamiento, los volátiles se retiraron a presión reducida, y el residuo se repartió entre DCM (5 ml) y agua (5 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto, 6-ciclobutil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-2H-piridazin-3-ona (0,24 g), se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una suspensión de 6-ciclobutil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-2H-piridazin-3-ona (0,74 mmol, 0,24 g) en oxicloruro de fósforo (7,41 mmol, 0,68 ml) se calentó a 80 ºC durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y NaHCO3 saturado. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (5 ml), salmuera (5 ml) y se secó (Na2SO4). El residuo se purificó en un cartucho de 12 g de SiO2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexanos para dar 6-cloro-3-ciclobutil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazina (0,15 g).
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (0,66 mmol, 0,13 g) en THF anhidro (0,5 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral) (0,88 mmol, 0,035 g) y la agitación continuó durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC usando un baño de hielo. A ésta se le añadió una solución de 6-cloro-3-ciclobutil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazina (0,44 mmol, 0,15 g) en THF (0,5 ml). Después de la finalización de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 65 ºC y se agitó durante 1 hora. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con agua (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (1 x 3 ml). La capa de acetato de etilo se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de 4 g de SiO2 eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10 -30 %/hexanos para dar éster terc-butílico del ácido 4-[6-ciclobutil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]piperidin-1-carboxílico (0,18 g).
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[6-ciclobutil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1carboxílico (0,35 mmol, 0,18 g) en DCM (1,0 ml) se le añadió 4 N HCI en dioxano (1,0 ml) y la reacción se agitó durante 30 min. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se trituró con éter etílico anhidro y se filtró para dar diclorhidrato de 3-ciclobutil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazina (0,14 g).
A una solución de diclorhidrato de 3-ciclobutil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazina (0,17 mmol, 0,08 g) y formaldehído acuoso (37 %, 0,83 mmol, 0,07 ml) en DCM seco (1 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro unido a resina macroporosa (carga de 2,36 mmol/gramo, 1,0 mmol, 0,42 g). La mezcla se agitó durante 12 horas. La reacción se puso directamente sobre un cartucho de 4 g de SiO2 y la columna se eluyó con 0 -6 % (NH3 2 N en MeOH) en DCM para dar 3-ciclohexil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina. La amina neutra se trató con HCl 2 N en éter dietílico (1 ml) y DCM (1 ml). Los productos volátiles se retiraron a presión reducida y la sal se trituró con éter dietílico y se filtró para proporcionar el compuesto del título (0,05 g). LCMS: m/z 423 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 -7,47 (3 H, m), 7,02 -7,11 (2 H, m), 5,35 -5,60 (1 H, m), 4,37 -4,48 (1 H, m), 3,97 -4,13 (1 H, m), 3,67 (1 H, d), 3,23 -3,53 (2 H, m), 2,92 (3 H, s), 1,95 -2,62 (12 H, m), 1,75 -1,92 (3 H, m), 1,29 -1,68 (6 H, m).
Ejemplo 62
Diclorhidrato de N-{5-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-fenil}-acetamida
A una solución de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina (Ejemplo 14, 10 mmol, 4,24 g) en TFA (10 ml) se le añadió nitrato sódico (12 mmol, 1,02 g) a 0 ºC. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 8 horas. Después, la mezcla se diluyó con agua/EtOAc y se neutralizó lentamente con polvo de NaHCO3. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se condensaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + MeOH al 10 %) para dar un sólido de color amarillo pálido, 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-3-nitro-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina (3,09 g).
A una solución de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-3-nitro-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina (5 mmol, 2,34 g) en acético ácido (10 ml) se le añadió polvo de hierro (malla de ~325, 50 mmol, 2,80 g). Y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 0,5 horas. Después se diluyó con agua/EtOAc y se neutralizó lentamente con polvo de NaHCO3. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + NH3 al 10 % 2 N en MeOH) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (10 ml), se le añadió HCl 2 N en éter (10 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min, se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar triclorhidrato de 5-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-fenilamina (2,06 g).
A una solución de triclorhidrato de 5-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-fenilamina (0,2 mmol, 110 mg) en DCM (1,0 ml) a 0 ºC se le añadieron cloruro de acetilo (0,4 mmol, 29 l), DIEA (0,4 mmol, 70 l) y DMAP (5 mg). Y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se condensó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + NH3 al 10 % 2 N en MeOH) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (1,0 ml), se le añadió HCl 2 N en éter (1,0 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min, se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (61 mg). LCMS: m/z 482 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,43 (1 H, s), 7,89 (1 H, s), 6,97 (2 H, s), 6,81 (1 H, s), 5,60 (1 H, s a), 4,37-4,43 (1 H, m), 3,10 -3,45 (4 H, m), 2,90 -2,95 (2 H, m), 2,81 (3 H, s), 2,35 -2,61 (4 H, m), 2,23 (3 H, s), 1,25 -1,87 (14 H, m), 0,83 (3 H, t).
Ejemplo 63
Diclorhidrato de N-{5-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-fenil}-N-isobutil-acetamida
A una solución de 5-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-fenilamina (Ejemplo 62, 0,2 mmol, 88 mg) en DCM (2,0 ml) se le añadió isobutiraldehído (0,3 mmol, 28 l), y 1 gota de ácido acético. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,6 mmol, 127 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se condensó. Después, la mezcla se diluyó con agua/EtOAc. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se disolvió de nuevo en DCM (2,0 ml) a 0 ºC, se añadieron cloruro de acetilo (0,4 mmol, 29 l), DIEA (0,6 mmol, 105 l) y DMAP (5 mg). Y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se condensó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + NH3 al 10 % 2 N en MeOH) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (1,0 ml), se le añadió HCl 2 N en éter (1,0 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min, se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (41 mg). LCMS: m/z 537 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,40 -7,43 (1 H, m), 7,28 -7,35 (2 H, m), 7,07 (1 H, s), 5,52 (1 H, s a), 4,53 -4,59 (1 H, m), 3,65 -3,71 (1 H, m), 3,29 -3,47 (7 H, m), 2,92 -2,97 (2 H, m), 2,89 (3 H, s), 2,18 -2,37 (4 H, m), 1,99 -2,07 (2 H, m), 1,84 (3 H, s), 1,25 -1,83 (9 H, m), 1,18 -1,26 (2 H, m), 0,91 -0,95 (6 H, m), 0,80 (3 H, t).
Ejemplo 64
Diclorhidrato de N-{5-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-fenil}-N-isobutilmetanosulfonamida
A una solución de 5-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-fenilamina (Ejemplo 62, 0,2 mmol, 88 mg) en DCM (1,0 ml) a 0 ºC se le añadieron cloruro de metanosulfonilo (0,3 mmol, 24 l) y DIEA (0,3 mmol, 53 l). Y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se condensó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + NH3 al 10 % 2 N en MeOH) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (1,0 ml), se le añadió HCl 2 N en éter (1,0 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min, se condensó, se trituró con hexanos para proporcionar diclorhidrato de N-{5[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-fenil}-metanosulfonamida (72 mg).
A una solución de diclorhidrato de N-{5-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-fenil}metanosulfonamida (0,1 mmol, 59 mg) en DMF (1,0 ml) se le añadieron bromuro de isobutilo (0,2 mmol, 22 l), y carbonato potásico (0,4 mmol, 56 mg). Y la mezcla se agitó a 90 ºC durante 2 horas. Después se diluyó con agua/EtOAc. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + NH3 al 10 % 2 N en MeOH) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (1,0 ml), se le añadió HCl 2 N en éter (1,0 ml), se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (38 mg). LCMS: m/z 574 [M +1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,39 (1 H, d), 7,31 (1 H, s), 7,25 (1 H, d), 7,04 (1 H, s), 5,42 (1 H, s a), 4,46 -4,53 (1 H, m), 3,42 -3,48 (1 H, m), 2,98 -3,30 (5 H, m), 2,95 (3 H, s), 2,90 -2,94 (2 H, m), 2,69 (3 H, s), 2,09 -2,30 (6 H, m), 1,82 -1,88 (2 H, m), 1,20 -1,69 (11 H, m), 0,89 -0,93 (6 H, m), 0,79 (3 H, t).
Ejemplo 65
Sal diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-3-oxazol-2-il-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina.
Se suspendieron 3-bromo-4-hidroxi-benzaldehído (24,8 mmol, 5,0 g), bromo-ciclohexano (37,3 mmol, 6,08 g) y K2CO3 (37,3 mmol, 5,15 g) en DMF (15 ml) y se agitaron durante una noche a 90 ºC. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron bromo-ciclohexano (36,8 mmol, 6,0 g) y K2CO3 (36,2 mmol, 5,0 g) y se agitaron a 90 ºC durante 24 h más. La mezcla se enfrió y se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaOH 1,0 N (200 ml), agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-bromo-4-ciclohexiloxi-benzaldehído (2,7 g).
Se disolvieron 3-bromo-4-ciclohexiloxi-benzaldehído (13 mmol, 3,7 g), 1-nitro-pentano (19,6 mmol, 2,3 g) y n-butil amina (2,6 mmol, 0,19 g) en tolueno (5 ml) y se calentaron a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se evaporó el disolvente y se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 2 % en hexano como eluyente para proporcionar 2-bromo-1-ciclohexiloxi-4-((E)-2-nitro-hex-1-enilo)-benceno (3,5 g).
Se dispersaron 2-bromo-1-ciclohexiloxi-4-((E)-2-nitro-hex-1-enilo)-benceno (8,3 mmol, 3,2 g) y polvo de hierro (41,8 mmol, 2,3 g) en metanol (20 ml), HCl 3,0 N (20 ml) y se calentaron a reflujo durante 3,3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se lavó con éter. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 1-(3-Bromo-4-ciclohexiloxi-fenilo)-hexan-2ona (2,5 g).
Una mezcla de 1-(3-Bromo-4-ciclohexiloxi-fenilo)-hexan-2-ona (7,08 mmol, 2,5 g), solución de éster etílico del ácido oxo-acético en tolueno (2,8 ml, solución al 50 % en tolueno) y trietilamina (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (300 ml), se lavó con agua (3 x 100 ml), se secó la capa orgánica y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de hexanos en acetato de etilo (9:1) para proporcionar éster etílico del ácido 3-(3bromo-4-ciclohexiloxi-fenilo)-2-hidroxi-4-oxo-octanoico (2,0 g).
Una mezcla de éster etílico del ácido 3-(3-bromo-4-ciclohexiloxi-fenilo)-2-hidroxi-4-oxo-octanoico (4,39 mmol, 2,0 g) e hidrazina hidrato (2,0 ml) en acético ácido (10 ml) se mantuvo en agitación a 120 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y al residuo se le añadió agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó, se concentró a presión reducida, y se secó para proporcionar 5-(3-bromo-4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-ol (1,7 g).
Una suspensión de 5-(3-bromo-4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-ol (4,18 mmol, 1,7 g) en POCl3 (20 ml) se mantuvo en agitación a 70 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, al residuo se le añadió agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución sat. de NaHCO3, agua, salmuera, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de hexanos en acetato de etilo (9:1) para proporcionar 4-(3-bromo-4-ciclohexiloxi-fenilo)-3-butil-6-cloropiridazina (1,5 g).
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (5,33 mmol, 1,07 g) en THF a temperatura ambiente se le añadió NaH (100 mg, 4,5 mmol) y la agitación continuó durante 30 min y después se añadió 4-(3-Bromo-4-ciclohexiloxi-fenilo)-3-butil-6-cloro-piridazina (3,50 mmol, 1,5 g). La mezcla resultante se agitó a 50 ºC durante una noche, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 10-20 % en hexanos para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-[5-(3bromo-4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (1,6 g).
Se desgasificaron éster terc-butílico del ácido 4-[5-(3-bromo-4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1carboxílico (0,34 mmol, 0,2 g), 2-(tri-n-butilestannil)oxazol (0,68 mmol, 0,24 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,034 mmol, 0,04 g) en dioxano (5,0 ml) con nitrógeno durante 10 min y se calentó a 90 ºC durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió, se añadió una solución de KF (2,0 M, 10 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 25 % en hexanos para obtener éster terc-butílico del ácido 4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-3-oxazol-2-il-fenilo)piridazin-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (0,1 g).
A una solución de agitación de éster terc-butílico del ácido 4-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-3-oxazol-2-il-fenilo)-piridazin3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (0,08 g, 0,13 mmol) en DCM, se añadieron 2,0 ml de HCl 4,0 M en dioxano y la agitación continuó durante 30 min. El disolvente se evaporó, el sólido resultante se lavó con éter y se secó para obtener sal diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-3-oxazol-2-il-fenilo)-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazina (60 mg)
A una solución de diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-3-oxazol-2-il-fenilo)-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazina (50 mg, 0,091 mmol) en diclorometano (2,0 ml) se le añadió una solución de formaldehído en agua (37 %, 0,25 ml), y 0,1 ml de acético ácido. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (300 mg). Y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se concentró. Después se diluyó con agua/DCM, se neutralizó con polvo sat. de NaHCO3, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando una solución metanólica al 5 % de amoniaco (amoniaco 2,0 M en metanol) en DCM para obtener 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-3-oxazol-2-il-fenilo)-6-(1-metil-piperidin4-iloxi)-piridazina. Este compuesto se disolvió en DCM (2,0 ml) y se añadió 1,0 ml de HCl 4,0 M en dioxano. Los disolventes se evaporaron y el sólido resultante se lavó con éter y se secó para proporcionar el compuesto del título (25 mg). LCMS: m/z 492 [M + 1].
Ejemplo 66
1-{5-[3-Butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-fenil}-etanona.
Se desgasificaron éster terc-butílico del ácido 4-[5-(3-Bromo-4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1carboxílico (Ejemplo 65, 0,34 mmol, 0,2 g), tributil(1-etoxivinilo)estaño (0,68 mmol, 0,24 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,034 mmol, 0,04 g) en dioxano (5,0 ml) con nitrógeno durante 10 min y se calentaron a 90 ºC durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución de KF enfriada (2,0 M, 10 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 10-25 % en hexanos para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-[5-(3-acetil-4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (0,1 g).
A una solución de agitación de éster terc-butílico del ácido 4-[5-(3-acetil-4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3iloxi]-piperidin-1-carboxílico (0,1 g, 0,17 mmol) en DCM (2,0 ml) se le añadió HCl 4,0 M en dioxano (2,0 ml) y la agitación continuó durante 30 min. El disolvente se evaporó, el sólido resultante se lavó con éter y se secó para proporcionar sal diclorhidrato de 1-{5-[3-butil-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-fenil}-etanona (60 mg).
A una solución de diclorhidrato de 1-{5-[3-butil-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-fenil}-etanona (50 mg, 0,095 mmol) en diclorometano (2,0 ml) se le añadió una solución de formaldehído en agua (37 %, 0,2 ml), y 0,1 ml de acético ácido. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (200 mg). Y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se condensó. Después se diluyó con agua/DCM, se neutralizó con polvo sat. de NaHCO3, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando una solución metanólica al 5 % de amoniaco (amoniaco 2,0 M en metanol) en DCM para proporcionar 1-{5-[3-Butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2ciclohexiloxi-fenil}-etanona (30 mg). Este compuesto se disolvió en DCM (2,0 ml) y se añadió 1,0 ml de HCl 4,0 M en dioxano. Los disolventes se evaporaron, y el sólido resultante se lavó con éter y se secó para proporcionar el compuesto del título (33 mg). LCMS: m/z 467 [M +1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 7,94 (1H, s), 7,83 -7,87 (1 H, m), 7,68 -7,74 (1 H, m), 7,39 (1 H, t), 5,35 -5,43 (1 H, m), 4,65 -4,71 (1 H, m), 3,65 (1 H, d), 3,38 -3,50 (2H, m), 3,28 3,30 (2H, m), 3,09 -3,14 (2H, m), 2,84 (3H, s), 2,67 (3H, s), 2,5 (1 H, d), 2,41 (1 H, d), 2,24 -2,31 (1 H, m), 2,05 2,13 (2H, m), 1,80 -1,84 (2H, m) 1,64 -1,72 (3H, m), 1,51 -1,56 (4H, m), 1,28 -1,34 (3H, m), 0,83 (3H, t).
Ejemplo 67
Diclorhidrato de 5-[3-Butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-benzonitrilo
Se desgasificaron éster terc-butílico del ácido 4-[5-(3-Bromo-4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1carboxílico (Ejemplo 65, 0,44 mmol, 0,26 g), cianuro de cinc (0,44 mmol, 0,052 g) en DMF (5,0 ml), agua (0,05 ml) con nitrógeno durante 10 min, después se añadieron Pd2dba3 (0,022 mmol, 0,02 g), dppf (0,053 mmol, 0,029 g) y después se desgasificar durante 10 min más. La mezcla de reacción se calentó a 120 ºC durante 36 h en una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 20 % en hexanos para obtener éster terc-butílico del ácido 4-[6butil-5-(3-ciano-4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (0,17 g).
A una solución de agitación de éster terc-butílico del ácido 4-[6-butil-5-(3-ciano-4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3iloxi]-piperidin-1-carboxílico (0,025 g, 0,046 mmol) en DCM (2,0 ml), se añadió HCl 4,0 M en dioxano (2,0 ml) y la agitación continuó durante 30 min. El disolvente se evaporó, el sólido resultante se lavó con éter, se secó para obtener diclorhidrato de 5-[3-butil-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-benzonitrilo (22 mg).
A una solución de diclorhidrato de 5-[3-butil-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-benzonitrilo (19 mg, 0,037 mmol) en diclorometano (2,0 ml) se le añadió una solución de formaldehído en agua (37 %, 0,2 ml), y 0,1 ml de acético ácido. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (200 mg). Y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se condensó. Después se diluyó con agua/DCM, se neutralizó con polvo sat. de NaHCO3, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando una solución metanólica al 5 % de amoniaco (amoniaco 2,0 M en metanol) en DCM para obtener 5-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxibenzonitrilo. Este compuesto se disolvió en DCM (2,0 ml) y se añadió 1,0 ml de HCl 4,0 M en dioxano. Los disolventes se evaporaron, y el sólido resultante se lavó con éter y se secó para proporcionar el compuesto del título (13 mg, 95 %). LCMS: m/z 450 [M +1]. 7,75 -7,89 (3H, m), 7,40 -7,49 (1 H, m), 5,40 -5,51 (1 H, m), 4,68-4,72 (1 H, m), 3,65 -3,68 (1 H, m), 3,39 -3,52 (2H, m), 3,10 -3,18 (2H, m), 2,94 (3H, s), 2,54 (1 H, d), 2,41 (1H,d), 2,21 -2,29 (1H, m), 1,98 -2,11 (3H, m), 1,81 -1,90 (2H, m), 1,60 -1,7 (2H, m), 1,41-1,61 (6H, m), 1,28 -1,35 (3H, m), 0,83 (3H, t).
Ejemplo 68
Diclorhidrato de 1-{5-[3-Butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-fenil}-pirrolidin-2-ona
A una solución de 5-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-fenilamina (Ejemplo 62, 0,2 mmol, 88 mg) en DCM seco (1,0 ml) se le añadieron cloruro de 4-bromobutirilo (0,4 mmol, 47 l), DIEA (0,4 mmol, 70 l), y DMAP (10 mg). Y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se condensó. Después se diluyó con agua/EtOAc. El disolvente se retiró al vacío y se secó al vacío durante una noche. El residuo se disolvió en THF seco (1,0 ml) a 0 ºC, se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0,8 mmol, 32 mg) y la mezcla se calentó a 50 ºC durante 1 hora. Después, se vertió en hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se condensaron, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + NH3 al 10 % 2 N en MeOH) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (1,0 ml), se le añadió HCl 2 N en éter (1,0 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min, se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (25 mg). LCMS: m/z 508 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,56 y 7,67 (1 H, s), 7,41 -7,48 (1 H, m), 7,33 -7,37 (1 H, m), 7,25 -7,31 (1 H, m), 5,36 -5,55 (1 H, m), 4,52-4,58 (1 H, m), 3,20 -3,70 (8H, m), 3,07 -3,13 (2H, m), 2,93 (3H, s), 1,92 -2,59 (8H, m), 1,27 -1,82 (12H, m), 0,80 (3H, t).
Ejemplo 69
Diclorhidrato de 3-butil-4-[4-ciclohexiloxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-ilo)-fenil]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-[5-(3-bromo-4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1carboxílico (Ejemplo 65, 0,2 mmol, 118 mg), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-ilo)-1 H-pirazol (0,3 mmol, 65,7 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,01 mmol, 11,6 mg), una solución ac. 2 N de carbonato sódico (0,5 ml) y DME (1 ml) se calentó a 80 ºC durante una noche. A la mezcla se le añadieron de nuevo 1-metil-4(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol (0,3 mmol, 65,7 mg, 95 %) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0) (0,01 mmol, 11,6 mg), y se calentó a 100 ºC durante 40 min. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución ac. saturada de bicarbonato sódico (20 ml). La capa ac. se separó y se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato sódico. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 1:2 de acetato de etilo/hexanos proporcionó éster terc-butílico del ácido 4-{6-butil-5-[4-ciclohexiloxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-ilo)-fenil]-piridazin-3-iloxi}-piperidin-1carboxílico (66,4 mg).
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-{6-butil-5-[4-ciclohexiloxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-ilo)-fenil]-piridazin-3iloxi}-piperidin-1-carboxílico (0,109 mmol, 64,1 mg) en MeOH (0,5 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (0,5 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Los disolventes orgánicos se retiraron al vacío, y el residuo se trituró con éter dietílico anhidro y hexanos. El sólido de color verde-amarillo se secó durante una noche en una atmósfera de alto vacío para proporcionar diclorhidrato de 3-butil-4-[4-ciclohexiloxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-ilo)-fenil]-6-(piperidin-4iloxi)-piridazina (61,3 mg).
A una solución de diclorhidrato de 3-butil-4-[4-ciclohexiloxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-ilo)-fenil]-6-(piperidin-4-iloxi)piridazina (0,094 mmol, 56,3 mg) en DCM (1 ml) se le añadió una solución de formaldehído en agua (37 %, 0,3 mmol, 0,022 ml), y 2 gotas de ácido acético. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,4 mmol, 89 mg, 95 %). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución ac. saturada de bicarbonato sódico (20 ml). La capa de acetato de etilo se separó y se secó sobre sulfato sódico. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando amoniaco 2 M en
1:19 de MeOH/DCM, se disolvió en MeOH y se trató con HCl 4 N en dioxano. Los disolventes orgánicos se retiraron al vacío, y el residuo se trituró con éter dietílico anhidro y hexanos. El sólido de color amarillo se secó durante una noche en una atmósfera de alto vacío para proporcionar el compuesto del título (42,8 mg). LCMS: m/z 505 [M + 1] RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,14 y 8,16 (1 H, s), 8,00 -8,01 (1H, m), 7,86 y 7,94 (1 H, s), 7,75 -7,79 (1 H, m), 7,36 -7,41 (1H, m), 7,26 -7,30 (1 H, s), 5,38 -5,55 (1 H, m), 4,57 -4,62 (1 H, m), 3,96 (3H, d), 3,14 -3,70 (6H, m), 2,95 (3H, d), 1,81 -2,58 (6H, m), 1,31 -1,66 (12H, m), 0,81 (3H, t).
Ejemplo 70
Diclorhidrato de 3-butil-4-[4-ciclohexiloxi-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilo)-fenil]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-[6-butil-5-(3-ciano-4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1carboxílico (Ejemplo 67, 0,944 mmol, 505 mg), azidotrimetilestaño (3,78 mmol, 802 mg, 97 %) y tolueno (9 ml) se calentó a 110 ºC durante 48 h. Se añadió más cantidad de azidotrimetilestaño (0,95 mmol, 201 mg, 97 %) y la mezcla de reacción se calentó a 110 ºC durante 24 h más. La mezcla de reacción se agitó con HCl ac. 0,41 N (11,5 ml), se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con DCM (2 x 40 ml). Los extractos combinados de DCM se secaron sobre sulfato sódico. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando MeOH al 0-7,5 % en DCM dio éster terc-butílico del ácido 4-{6-butil-5-[4-ciclohexiloxi-3-(1H-tetrazol-5-ilo)-fenil]-piridazin-3-iloxi}-piperidin1-carboxílico en forma de un sólido de color pardo claro (545 mg).
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-{6-butil-5-[4-ciclohexiloxi-3-(1H-tetrazol-5-ilo)-fenil]-piridazin-3-iloxi}piperidin-1-carboxílico (0,936 mmol, 541 mg), yodometano (2 mmol, 0,126 ml, 99 %), carbonato potásico (2,6 mmol, 359 mg) y DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y una solución ac. saturada de bicarbonato sódico (50 ml). La capa de acetato de etilo se lavó de nuevo con agua (2 x 50 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 20-50 % en hexanos dio dos fracciones (regio-isómeros) como se indica a continuación: éster terc-butílico del ácido 4-{6-Butil-5-[4-ciclohexiloxi-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilo)-fenil]piridazin-3-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (94,6 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (1H, d), 7,37 (1H, dd), 7,15 (1H, d), 6,82 (1H, s), 5,47 -5,53 (1H, m), 4,49 -4,51 (1 H, m), 4,42 (3H, s), 3,80 (2H, s a), 3,24 -3,31 (2H, m), 2,89 -2,93 (2H, m), 1,24 -2,13 (27H, m), 0,83 (3H, t).Éster terc-butílico del ácido 4-{6-Butil-5-[4-ciclohexiloxi-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilo)-fenil]-piridazin-3-iloxi}-piperidin-1carboxílico (311 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (1 H, d), 7,49 (1 H, dd), 7,17 (1 H, d), 6,79 (1 H, s), 5,47 5,53 (1 H, m), 4,41 -4,45 (1 H, m), 4,05 (3H, s), 3,81 (2H, s a), 3,24 -3,30 (2H, m), 2,86 -2,90 (2H, m), 1,24 -2,12 (27H, m), 0,84 (3H, t).
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-{6-butil-5-[4-ciclohexiloxi-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilo)-fenil]-piridazin3-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (0,52 mmol, 308 mg) en DCM (3 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Los disolventes orgánicos se retiraron al vacío, y el residuo se trituró con éter dietílico anhidro y hexanos. El sólido de color amarillo se secó durante una noche en una atmósfera de alto vacío para dar diclorhidrato de 3-butil-4-[4-ciclohexiloxi-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilo)-fenil]-6-(piperidin-4-iloxi)piridazina (229,3 mg).
A una solución de diclorhidrato de 3-butil-4-[4-ciclohexiloxi-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilo)-fenil]-6-(piperidin-4-iloxi)piridazina (0,379 mmol, 214 mg) en DCM (2 ml) se le añadió una solución de formaldehído en agua (37 %, 1,14 mmol, 0,085 ml) y 2 gotas de ácido acético. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,52 mmol, 339 mg, 95 %). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución ac. saturada de bicarbonato sódico (20 ml). La capa de acetato de etilo se separó y se secó sobre sulfato sódico. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando amoniaco 2 M en de 1:19 a 1:14 de MeOH/DCM, se disolvió en MeOH y se trató con HCl 4 N en dioxano. Los disolventes orgánicos se retiraron al vacío, y el residuo se trituró con éter dietílico anhidro. El sólido de color amarillo se secó durante una noche en una atmósfera de alto vacío para proporcionar el compuesto del título (188,2 mg). LCMS: m/z 507 [M + 1] RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,85 y 7,93 (1 H, s), 7,79 -7,85 (1 H, m), 7,69 (1 H, dd), 7,49 -7,53 (1 H, m), 5,38 5,56 (1 H, m), 4,64 -4,69 (1 H, m), 4,05 y 4,06 (3H, s), 3,13 -3,69 (6H, m), 2,94 (3H, s), 1,97 -2,54 (12H, m), 1,30 1,63 (6H, m), 0,84 (3H, dt).
Ejemplo 71
Diclorhidrato de éster metílico del ácido 5-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-benzoico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-[5-(3-bromo-4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1carboxílico (Ejemplo 65, 0,816 mmol, 480 mg), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,163 mmol, 133 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,163 mmol, 90,4 mg), trietil amina (1,63 ml), MeOH (16,3 ml) y DMF (16,3 ml) se calentó a 90 ºC en una atmósfera de monóxido de carbono (24 psi) durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y una solución ac. saturada de bicarbonato sódico (200 ml). La capa de acetato de etilo se lavó de nuevo con una solución ac. saturada de bicarbonato sódico (2 x 200 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 20-50 % en hexanos dio éster terc-butílico del ácido 4-[6-butil-5-(4ciclohexiloxi-3-metoxicarbonil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite espeso de color amarillo claro (428 mg).
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-3-metoxicarbonil-fenilo)-piridazin-3-iloxi]piperidin-1-carboxílico (0,754 mmol, 428 mg) en DCM (6 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Los disolventes orgánicos se retiraron al vacío y se obtuvo diclorhidrato de éster metílico del ácido 5-[3-butil-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-benzoico en forma de un sólido de color amarillo, que se usó para la siguiente reacción directamente.
A una solución de diclorhidrato de éster metílico del ácido 5-[3-butil-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxibenzoico en DCM (6 ml) se le añadió una solución de formaldehído en agua (37 %, 2,26 mmol, 0,168 ml) y 2 gotas de ácido acético. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (3,02 mmol, 674 mg, 95 %). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se repartió entre acetato de etilo (40 ml) y una solución ac. saturada de bicarbonato sódico (40 ml). La capa de acetato de etilo se separó y se secó sobre sulfato sódico. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre alúmina básica usando MeOH al 0 -4,5 % en DCM para dar éster metílico del ácido 5-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-benzoico. Éste se convirtió en el compuesto del título usando HCl 4 N en dioxano (296 mg). LCMS: m/z 483 [M + 1] RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,86 -7,93 (2H, m), 7,65 -7,71 (1 H, m), 7,34 -7,38 (1 H, m), 5,38 -5,55 (1 H, m), 4,61 -4,65 (1 H, m), 3,89 y 3,89 (3H, s), 3,11 -3,65 (6H, m), 2,94 (3H, s), 1,16 -2,57 (18 H, m), 0,83 (3 H, dt).
Ejemplo 72
Diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-3-isoxazol-4-il-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
El compuesto del título puede prepararse usando un procedimiento análogo al Ejemplo 69 y sustituyendo 1-metil-4(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol por 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-ilo)-isoxazol. LCMS: m/z 492 [M + 1] RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 9,17 (1 H, d), 8,96 (1 H, d), 7,25 -7,86 (4H, m), 5,41 -5,56 (1 H, m), 4,61 -4,67 (1 H, m), 3,10 -3,70 (6H, m), 2,95 (3H, d), 1,28 -2,59 (18 H, m), 0,81 (3H, t).
Ejemplo 73
Diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-3-metoxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
A una solución agitada de ácido 4-benciloxi-3-metoxi-fenilacético (10 mmol, 2,73 g), clorhidrato de N,Odimetilhidroxilamina (12 mmol, 1,17 g) y HBTU (12 mmol, 4,55 g) en DMF (20 ml) se le añadió gota a gota DIEA (24mmol, 4,2 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener un sólido de color amarillo pálido, que se disolvió en THF anhidro (20 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota cloruro de n-butil magnesio (solución 2,0 M en THF, 30 mmol, 15,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después, se vertió en hielo-agua, se inactivó con HCl 1,0 N, se extrajo con acetato de etilo/agua. Las capas orgánicas se combinaron y se condensaron. El residuo resultante se disolvió en THF (10 ml), se añadió una solución de glioxalato de etilo (50 % en tolueno, 30 mmol, 6,2 ml) y trietilamina (4,3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante en acético ácido (20 ml) se le añadió hidrazina hidrato (10 ml) calentado a 120 ºC durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante en oxicloruro de fósforo (V) (10 ml) se mantuvo en agitación a 70 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se añadió hielo (100 g) y se inactivó lentamente con NaHCO3. Ésta se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de hexanos en acetato de etilo (9:1) para producir 4-(4-benciloxi3-metoxi-fenilo)-3-butil-6-cloro-piridazina (804 mg).
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (3,0 mmol, 604 mg) en THF (10 ml) a 0 ºC se le añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 4,0 mmol, 160 mg) y la agitación continuó durante 10 min a temperatura ambiente y después se añadió 4-(4-benciloxi-3-metoxi-fenilo)-3-butil-6-cloro-piridazina (2,0 mmol, 766 mg). La mezcla resultante se agitó a 50 ºC durante 1 hora, se vertió en hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 50 % en hexanos para dar éster terc-butílico del ácido 4-[5(4-benciloxi-3-metoxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico, que se disolvió en diclorometano (2,0 ml), se le añadió HCl 4,0 M en dioxano (2,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron al vacío para dar diclorhidrato de 4-(4-benciloxi-3-metoxi-fenilo)-3-butil-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazina (635 mg).
A una solución de diclorhidrato de 4-(4-benciloxi-3-metoxi-fenilo)-3-butil-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazina (1,0 mmol, 520 mg) en diclorometano (5,0 ml) se le añadió una solución de formaldehído en agua (37 %, 10 mmol, 1,0 ml), y 2 gotas de ácido acético. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (4,0 mmol, 848 mg). Y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y después se condensó. Después se diluyó con agua/EtOAc y se neutralizó con polvo de NaHCO3. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + NH3 al 10 % 2 N en MeOH) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (5,0 ml), se le añadió HCl 2 N en éter (5,0 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min, se condensó, se trituró con hexanos para proporcionar diclorhidrato de 4-(4-benciloxi-3-metoxi-fenilo)-3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)piridazina (444 mg).
A una solución de 4-(4-benciloxi-3-metoxi-fenilo)-3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina (1,0 mmol, 462 mg) en metanol/acetato de etilo (10 ml, 1/1) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono activo (70 mg). La mezcla se desgasificó repetidamente al vacío, se cargó con hidrógeno 3 veces. Después, se fijaron globos de hidrógeno a la reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El análisis por TLC/LCMS controló hasta la finalización. Después, la mezcla se filtró a través de celite, la torta de celite se lavó con 1/1 de metanol/acetato de etilo 3 veces, y las capas orgánicas se combinaron y se condensaron a presión reducida para dar 4-[3-butil-6-(1metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-metoxi-fenol en forma de un polvo de color blanco (327 mg), que se usó directamente en la siguiente etapa.
A una solución de 4-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-metoxi-fenol (1,0 mmol, 371 mg) en THF seco (3,0 ml) se le añadieron ciclohexanol (3,0 mmol, 317 l) y trifenilfosfina (3,0 mmol, 787 mg). Mientras se sonicaba, se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (3,0 mmol, 591 l). Y la mezcla se sonicó durante 1 hora más y después se condensó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + MeOH al 10 %) para proporcionar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (5,0 ml), se le añadió HCl 2 N en éter (5,0 ml), se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (332 mg). LCMS: m/z 455 [M + 1]. RMN1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,09 (1 H, d), 6,98 -7,03 (2H, m), 6,90 -6,93 (1 H, m), 5,45 (1 H, s a), 4,30 -4,38 (1 H, m), 3,85 (3H, s), 3,10 -3,37 (4H, m), 2,90 -2,96 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,10 -2,35 (4H, m), 1,96 -2,03 (2H, m), 1,80-1,87 (2H, m), 1,31 -1,63 (8H, m), 1,20 -1,29 (2H, m), 0,80 (3H, t).
Ejemplo 74
Diclorhidrato de 5-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-fenol
A una solución agitada de diclorhidrato de 3-butil-4-(4-ciclohexiloxi-3-metoxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)piridazina (Ejemplo 73, 0,2 mmol, 104 mg) en DMF seca (2,0 ml), se añadió tiometóxido sódico (1,0 mmol, 70 mg) y la mezcla resultante se agitó a 100 ºC durante 2 horas. En la finalización, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + NH3 al 10 % 2 N en MeOH) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (1,0 ml), se le añadió HCl 2 N en éter (1,0 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min, se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (73 mg). LCMS: m/z 441 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,10 (1H, d), 6,98 -7,03 (2H, m), 6,90 -6,93 (1 H, m), 5,46 (1 H, s a), 4,31 -4,38 (1 H, m), 3,11 -3,37 (4H, m), 2,91 -2,96 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,11 -2,36 (4H, m), 1,97 -2,03 (2H, m), 1,80 -1,86 (2H, m), 1,32 -1,63 (8H, m), 1,20 -1,29 (2H, m), 0,80 (3H, t).
Ejemplo 75
Diclorhidrato de 3-butil-4-[4-ciclohexiloxi-3-(1,1-dioxo-1lambda*6*-isotiazolidin-2-ilo)-fenil]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)piridazina
A una solución de 5-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-fenilamina (Ejemplo 62, 0,2 mmol, 88 mg) en DCM seco (1,0 ml) se le añadieron cloruro de 3-cloropropanesulfonilo (0,4 mmol, 71 mg), DIEA (0,4 mmol, 70 l) y DMAP (10 mg). Y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se condensó. Después se diluyó con agua/EtOAc. El disolvente se retiró al vacío y se secó al vacío durante una noche. El residuo se disolvió en THF seco (1,0 ml) a 0 ºC, se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0,8 mmol, 32 mg) y la mezcla se calentó a 50 ºC durante 4 horas. Después se vertió en hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se condensaron y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + NH3 al 10 % 2 N en MeOH) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (1,0 ml), se le añadió HCl 2 N en éter (1,0 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min, se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (35 mg). LCMS: m/z 544 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,70 y 7,81 (1 H, s), 7,01 -7,12 (3H, m), 5,37 -5,56 (1 H, m), 4,52 -4,58 (1 H, m), 3,21 -3,69 (8H, m), 3,06 -3,13 (2H, m), 2,93 (3H, s), 1,92 -2,59 (8H, m), 1,27 -1,82 (12 H, m), 0,80 (3H, t).
Ejemplo 76
3-Butil-4-[4-ciclohexiloxi-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilo)-fenil]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
Se añadió una solución ac. 2 N de hidróxido de litio (2,5 mmol, 1,25 ml) a una solución de éster metílico del ácido 5[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-benzoico (Ejemplo 71, 0,615 mmol, 296 mg) en THF (5 ml) y MeOH (1,25 ml). Se agitó durante una noche. Se añadió una solución ac. de HCl para ajustar el pH a neutro. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (20 ml) y agua (20 ml). La capa de DCM se separó y se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes orgánicos se retiraron al vacío para dar ácido 5-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-benzoico.
A una solución de ácido 5-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-benzoico (0,203 mmol, 94,9 mg), HBTU (0,203 mmol, 79,3 mg), diisopropil etil amina (0,34 mmol, 0,0592 ml) en DMF (1 ml) se le añadió 2amino-2-metil-propan-1-ol (0,45 mmol, 42,2 mg). Se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (12 ml) y una solución ac. saturada de bicarbonato sódico (12 ml). La capa de acetato de etilo se lavó de nuevo con una solución ac. saturada de bicarbonato sódico (2 x 12 ml) y se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes orgánicos se retiraron al vacío para dar 5-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin4-il]-2-ciclohexiloxi-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilo)-benzamida (87,7 mg).
Una mezcla de 5-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilo)benzamida (0,163 mmol, 87,7 mg), trifluorometanosulfonato de cobre (II) (0,01 mmol, 3,6 mg), N,N'diisopropilcarbodiimida (0,163 mmol, 20,6 mg) y dioxano (1 ml) se calentó a 100 ºC durante 1 h. Se añadieron de nuevo trifluorometanosulfonato de cobre (II) (0,01 mmol, 3,6 mg) y N,N'-diisopropilcarbodiimida (0,163 mmol, 20,6 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 1 h más. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre alúmina básica usando acetato de etilo al 10-80 % en DCM para proporcionar 3-butil-4-[4ciclohexiloxi-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilo)-fenil]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina (50,4 mg). LCMS: m/z 522 [M + 1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (1H, s), 7,31 (1H, d), 7,05 (1H, dd), 6,79 (1H, d), 5,39 (1H, s a), 4,41 (1H, s a), 4,18 (4H, s a), 4,11 (3H, s), 3,41 -3,97 (6H, m), 1,13 -2,89 (22 H, m), 0,84 (3 H, t).
Ejemplo 77
Diclorhidrato de 1-terc-butil-3-{5-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-fenil}-urea
A una solución de 5-[3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazin-4-il]-2-ciclohexiloxi-fenilamina (Ejemplo 62, 0,5 mmol, 219 mg) en THF seco (1,0 ml) se le añadió isocianato de terc-butilo (1,5 mmol, 149 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después se condensó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM a DCM + NH3 al 10 % 2 N en MeOH) para dar un sólido pegajoso incoloro, que se disolvió en DCM (5,0 ml), se le añadió HCl 2 N en éter (5,0 ml), se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min, se condensó y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (193 mg). LCMS: m/z 539 [M + 1]. RMN1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,09 -8,12 (1H, m), 7,55 y 7,65 (1 H, s), 7,12 -7,18 (1 H, m), 7,00 -7,08 (1 H, m), 5,36 5,56 (1 H, m), 4,41 -4,48 (1 H, m), 3,25 -3,67 (4H, m), 3,08 -3,15 (2H, m), 2,93 (3H, s), 2,02 -2,58 (6H, m), 1,83 1,89 (2H, m), 1,40 -1,70 (8H, m), 1,38 (9H, s), 1,26 -1,36 (2H, m), 0,83 (3H, t).
Ejemplo 78
Diclorhidrato de 3-butil-4-{4-ciclohexiloxi-3-[1-(2-metoxi-etilo)-1H-pirazol-4-il]-fenil}-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)piridazina
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-[5-(3-bromo-4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1carboxílico (Ejemplo 65, 0,2 mmol, 118 mg), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol (0,3 mmol, 60 mg, 98 %), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,01 mmol, 11,6 mg), una solución ac. 2 N de carbonato sódico (0,5 ml) y DME (1 ml) se calentó a 80 ºC durante 7 h y a 90 ºC durante 2 h. Se añadieron de nuevo 4-(4,4,5,5-tetrametil[1.3.2]dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol (0,3 mmol, 60 mg, 98 %), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,01 mmol, 11,6 mg), una solución ac. 2 N de carbonato sódico (0,5 ml) y DME (1 ml) y se calentó a 85 ºC durante 1,1 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (15 ml) y una solución ac. saturada de bicarbonato sódico (15 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando de 1:3 a 3:1 de acetato de etilo/hexanos dio éster terc-butílico del ácido 4-{6-butil-5-[4-ciclohexiloxi-3(1H-pirazol-4-ilo)-fenil]-piridazin-3-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (21,4 mg, rendimiento del 19 %).
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-{6-butil-5-[4-ciclohexiloxi-3-(1H-pirazol-4-ilo)-fenil]-piridazin-3-iloxi}piperidin-1-carboxílico (0,14 mmol, 80,6 mg), terc-butóxido potásico (0,15 mmol, 17,2 mg, 98 %) y THF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. Se añadió 1-bromo-2-metoxi-etano (0,17 mmol, 0,016 ml) y se agitó durante 2,2 h. Se añadió más cantidad de terc-butóxido potásico (0,30 mmol, 34,4 mg, 98 %) y después de la agitación durante 30 min, se añadió más cantidad de 1-bromo-2-metoxi-etano (0,34 mmol, 0,032 ml). Se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y una solución ac. saturada de bicarbonato sódico (10 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 20-100 % en hexanos proporcionó éster terc-butílico del ácido 4-(6-butil-5-{4-ciclohexiloxi-3-[1-(2-metoxi-etilo)-1H-pirazol-4-il]-fenil}-piridazin-3-iloxi)-piperidin1-carboxílico en forma de un sólido incoloro (59,5 mg).
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(6-butil-5-{4-ciclohexiloxi-3-[1-(2-metoxi-etilo)-1H-pirazol-4-il]-fenil}piridazin-3-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (0,107 mmol, 68 mg) en DCM (1,5 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 40 min. Los disolventes orgánicos se retiraron al vacío, y el residuo se trituró con éter dietílico anhidro. El sólido de color amarillo se secó durante una noche en una atmósfera de alto vacío para dar diclorhidrato de 3-butil-4-{4-ciclohexiloxi-3-[1-(2-metoxi-etilo)-1H-pirazol-4-il]-fenil}-6-(piperidin-4-iloxi)piridazina (59,5 mg).
A una mezcla de diclorhidrato de 3-butil-4-{4-ciclohexiloxi-3-[1-(2-metoxi-etilo)-1H-pirazol-4-il]-fenil}-6-(piperidin-4
5 iloxi)-piridazina (0,0776 mmol, 49,9 mg) en DCM (1 ml) se le añadió una solución de formaldehído en agua (37 %, 0,23 mmol, 0,017 ml), y 1 gota de ácido acético. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,31 mmol, 69,2 mg, 95 %). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y una solución ac. saturada de bicarbonato sódico (10 ml). La capa de acetato de etilo se separó y se secó sobre sulfato sódico. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre alúmina básica usando MeOH al 0-3 %
10 en DCM, se disolvió en MeOH y se trató con HCl 4 N en dioxano. Los disolventes orgánicos se retiraron al vacío, y el residuo se trituró con éter dietílico anhidro. El sólido de color amarillo se secó durante una noche en una atmósfera de alto vacío para proporcionar el compuesto del título (30,1 mg). LCMS: m/z 549 [M + 1] RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,24 -8,27 (1 H, m), 8,04 -8,07 (1 H, m), 7,90 -7,98 (1 H, m), 7,78 -7,83 (1 H, m), 7,37 -7,43 (1 H, m), 7,27 -7,31 (1 H, m), 5,37 -5,46 (1 H, m), 4,59 -4,62 (1 H, m), 4,38 (2H, t), 3,77 (2H, t), 3,16 -3,66 (9H, m), 2,95 (3H,
15 s), 1,25 -2,59 (18H, m), 0,82 (3H, t).
Ejemplo 79
Diclorhidrato de 3-butil-4-[4-ciclohexiloxi-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilo)-fenil]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina
20 A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-{6-butil-5-[4-ciclohexiloxi-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilo)-fenil]-piridazin3-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 70, 0,156 mmol, 92,1 mg) en DCM (1,5 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Los disolventes orgánicos se retiraron al vacío, y el residuo se trituró con éter dietílico anhidro y hexanos. El sólido de color amarillo se secó durante una noche en una atmósfera
25 de alto vacío para dar diclorhidrato de 3-butil-4-[4-ciclohexiloxi-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilo)-fenil]-6-(piperidin-4-iloxi)piridazina (65,8 mg).
A una solución de diclorhidrato de 3-butil-4-[4-ciclohexiloxi-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilo)-fenil]-6-(piperidin-4-iloxi)piridazina (0,09 mmol, 50,6 mg) en DCM (1 ml) se le añadió una solución de formaldehído en agua (37 %, 0,27
30 mmol, 0,020 ml) y 1 gota de ácido acético. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,36 mmol, 80,3 mg, 95 %). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,1 h y se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y una solución ac. saturada de bicarbonato sódico (10 ml). La capa de acetato de etilo se separó y se secó sobre sulfato sódico. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando amoniaco 2 M en MeOH/DCM de 1:19 a 1:14, se disolvió en MeOH y se trató con HCl 4 N en dioxano. Los disolventes orgánicos se
35 retiraron al vacío, y el residuo se trituró con éter dietílico anhidro. El sólido de color amarillo claro se secó durante una noche en una atmósfera de alto vacío para proporcionar el compuesto del título (41,2 mg). LCMS: m/z 508 [M + 1] RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,00 y 8,03 (1 H, d), 7,77 -7,86 (1 H, m), 7,63 -7,69 (1 H, m), 7,39 -7,43 (1 H, m), 5,38-5,56 (1 H, m), 4,65 -4,68 (1 H, m), 4,44 y 4,44 (3H, s), 3,13 -3,69 (6H, m), 2,94 (3H, s), 1,29 -2,58 (18H, m), 0,82 (3H, t).
40 Ejemplo 80
Diclorhidrato de (1-metil-piperidin-4-ilo)-amida del ácido 5-(4-benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-carboxílico imagen20
45
Un vial de 5,0 ml se cargó con éster terc-butílico del ácido 4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-6-cloro-piridazina (Ejemplo 1, 0,3 g, 0,85 mmol), 4-amino-piperidin-1-carboxílico (0,51 g, 2,5 mmol), Mo(CO)6 (0,22 g, 0,85 mmol), (trans-di-acetobis[2-(di-o-tolilfosfino)bencil]dipaladio(II) (0,08 g, 0,085 mmol) y THF (3,0 ml). Se añadió DBU (0,16 g, 1,06 50 mmol), y el vial se cerró herméticamente inmediatamente. Después, la mezcla de reacción se expuso a calentamiento por microondas durante 15 min a una temperatura máxima seleccionada previamente de 150 ºC. Posteriormente, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de un lecho pequeño de celite, y el lecho se lavó con DCM. Las fracciones combinadas se evaporaron a presión reducida, y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) eluyendo en primer lugar con DCM y después metanol 55 al 5 % en DCM. Las fracciones combinadas se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna (gel de
sílice) eluyendo con acetato de etilo al 30 % en hexano para obtener éster terc-butílico del ácido 4-{[5-(4-benciloxifenilo)-6-butil-piridazin-3-carbonil]-amino}-piperidin-1-carboxílico (0,120 g). LCMS: m/z 546,4 [M+2].
A una solución de agitación del éster terc-butílico (0,12 g, 0,22 mmol) en DCM, se añadieron 2,0 ml de HCl 4,0 M en dioxano y la agitación continuó durante 30 min. El disolvente se evaporó, y el sólido resultante se lavó con éter y se secó para proporcionar sal diclorhidrato de piperidin-4-ilamida del ácido 5-(4-benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3carboxílico (0,1 g) LCMS: m/z 446,4 [M+2].
Una solución de sal diclorhidrato de piperidin-4-ilamida del ácido 5-(4-benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-carboxílico (0,096 mmol, 50 mg) y paraformaldehído (0,96 mmol, 87 mg) en DCM se agitó durante 20 min, y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,96 mmol, 204 mg), y la agitación continuó durante una noche. El disolvente se evaporó y al residuo se le añadió una solución saturada de NaHCO3, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto resultante se purificó por cromatografía en columna usando una solución metanólica al 5 % de amoniaco (amoniaco 2,0 M en metanol) en DCM para proporcionar (1-metil-piperidin-4-ilo)-amida del ácido 5-(4-benciloxi-fenilo)-6-butilpiridazin-3-carboxílico. LCMS: m/z 460,3 [M + 2].
La amida se disolvió en HCl 4,0 M en dioxano, y el disolvente se evaporó. La sal resultante se lavó con éter y se secó para proporcionar el compuesto del título (30 mg). LCMS: m/z 460,3 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,23 (1 H, s), 7,43 -7,47 (4 H, m), 7,36 -7,40 (2 H, m), 7,30 -7,34 (1 H, m), 7,18 (2 H, d), 5,18 (2 H, S), 4,21-4,27 (1 H, m), 3,59 (2 H, d), 3,15-3,25 (4 H, m), 2,90 (3 H, s), 2,25 (2 H, d), 1,99-2,09 (2 H, m), 1,57-1,65 (2 H, m),1,24-1,33 (2 H, m), 0,82 (3 H, t).
Ejemplo 81
Diclorhidrato de (1-metil-piperidin-4-ilmetilo)-amida del ácido 5-(4-benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-carboxílico
El compuesto del título puede prepararse de una manera similar a la usada para preparar el Ejemplo 80 sustituyendo éster terc-butílico del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico por éster terc-butílico del ácido 4-aminometil-piperidin-1carboxílico. LCMS: m/z 474,4 [M + 2]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,38 (1 H, s), 7,46 -7,49 (4 H, m), 7,36 -7,40 (2 H, m), 7,30 -7,34 (1 H, m), 7,20 (2 H, d), 5,18 (2 H, S), 3,52 (2 H, d), 3,43 (2 H, d), 3,19-3,24 (2 H, m), 3,03 (2 H, t), 2,91 (3 H, s), 2,00-2,07 (3 H, m), 1,57-1,64 (4 H, m),1,27-1,34 (2 H, m), 0,83 (3 H, t).
Ejemplo 82*
Diclorhidrato de (S)-(1-aza-Biciclo[2.2.2]oct-3-ilo)-amida del ácido 5-(4-benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-carboxílico
El compuesto del título puede prepararse de una manera similar a la usada para preparar el Ejemplo 80 sustituyendo éster terc-butílico del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico por diclorhidrato de (S)-(-)-3-aminoquinuclidina. LCMS: m/z 472,5 [M+2].
Ejemplo 83*
Diclorhidrato de (R)-(1-aza-Biciclo[2.2.2]oct-3-ilo)-amida del ácido 5-(4-benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-carboxílico
El compuesto del título puede prepararse de una manera similar a la usada para preparar el Ejemplo 80 sustituyendo éster terc-butílico del ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico de diclorhidrato de (R)-(-)-3-aminoquinuclidina. LCMS: m/z 472,4 [M+2]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,59 (1 H, s), 7,54 (2 H, d), 7,46 -7,48 (2 H, m), 7,36-7,40 (2 H, m), 7,30-7,34 (1 H, m), 7,23 (2 H, d), 5,20 (2 H, S), 4,57-4,62 (1 H, m), 3,84 (1 H, t), 3,48-3,57 (3 H, m), 3,34-3,42 (3 H, m) 2,39-2,42 (1 H, m), 2,20-2,40 (1 H, m), 2,09-2,14 (2 H, m), 1,95 (2 H, t), 1,71-1,79 (1 H, m), 1,56-1,66 (2 H, m),1,27-1,36 (2 H, m), 0,83 (3 H, t).
Ejemplo 84
Diclorhidrato de (1-metil-piperidin-4-ilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
El compuesto del título puede prepararse de una manera similar a la usada para preparar el Ejemplo 80 sustituyendo 4-(4-benciloxi-fenilo)-3-butil-6-cloro-piridazina por 3-butil-6-cloro-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazina. LCMS: m/z 451,0 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,36 (1 H, s), 7,44 (2 H, d), 7,10 (2 H, d), 4,41-4,47 (1 H, m), 4,22-4,28 (1 H, m), 3,60 (2 H, d), 3,17-3,24 (4 H, m), 2,90 (3 H, s), 2,24 (2 H, d) 1,98-2,11 (4 H, m), 1,80-1,83 (2 H, m), 1,26-1,66 (10 H, m), 0,84 (3 H, t).
Ejemplo 85*
Diclorhidrato de (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo)-amida del ácido (S)-6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico.
Una mezcla de ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico (Ejemplo 93, 0,14 mmol, 50 mg), HBTU (0,18 mmol, 70 mg), DIEA (0,7 mmol, 120 l) en DMF se agitó durante 5 min. Se añadió diclorhidrato de (S)aminoquinuclidina (0,37 mmol, 75 mg), y la mezcla se agitó durante 2 h. Tras la adición de agua, la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice al 3 % -5 % (2 M, NH3 en MeOH) en DCM para proporcionar (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo)-amida del ácido S-6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico, que se convirtió en la sal clorhidrato (25 mg) mediante tratamiento con HCl (0,5 ml, 4 N en dioxano) en DCM (2 ml). Todos los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se lavó con éter dietílico anhidro, se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (23 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (1 H, d), 8,08 (1 H, s), 7,27 (2 H, d), 7,01 (2 H, d), 4,16 -4,38 (2 H, m), 3,39 -3,51 (1 H, m), 3,08 (2 H, t) 2,63 -3,02 (5 H, m), 1,25-2,12 (19H, m), 0,87 (3H,t).
Ejemplo 86*
Diclorhidrato de (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo)-amida del ácido (R)-6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico.
El compuesto del título puede prepararse de una manera similar a la usada para preparar el Ejemplo 85 sustituyendo diclorhidrato de (S)-aminoquinuclidina por diclorhidrato de (R)-aminoquinuclidina. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (1 H, d), 8,08 (1 H, s), 7,27 (2 H, d), 7,01 (2 H, d), 4,16 -4,38 (2 H, m), 3,39 -3,51 (1 H, m), 3,08 (2 H, t) 2,63 -3,02 (5 H, m), 1,25 -2,12 (19 H, m), 0,87 (3 H, t).
Ejemplo 87*
Diclorhidrato de ((S)-3-dimetilamino-2-hidroxipropilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico
A una mezcla de ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico (Ejemplo 93, 0,34 mmol, 0,12 g), HBTU (0,34 mmol, 0,13 g) y éster terc-butílico del ácido (S)-5-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico (0,34 mmol, 0,05 ml) en DMF se le añadió DIEA (1,0 mmol, 0,17 ml). Tras la finalización de la reacción, la mezcla se diluyó con éter, y después se vertió en agua. La mezcla resultante se extrajo, la capa orgánica se secó. El disolvente se retiró, y el residuo resultante se sometió a cromatografía con 4:1 de hexano/EtOAc para proporcionar éster terc-butílico del ácido (S)-5-({[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carbonil]-amino}-metilo)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico que se usó tal cual en la siguiente etapa. LCMS: m/z 566,9 [M + 1].
Una mezcla de la oxazolidina y 3 ml de HCl 4,0 M en dioxano en 1 ml de DCM y 0,5 ml de agua se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se retiró, y el diclorhidrato de ((R)-3-amino-2-hidroxi-propilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico resultante se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS: m/z 426,9[M + 1].
Una mezcla del diclorhidrato de ((R)-3-amino-2-hidroxi-propilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)piridazin-3-carboxílico anterior, y 1 ml de 37 % formaldehído en 3 ml de DCM se agitó a temperatura ambiente durante 10 min seguido de la adición de triacetoxiborohidruro sódico (3,3 mmol, 0,7 mg). Tras la finalización, la reacción se interrumpió con una solución al 10 % de Na2CO3, se extrajo, y la capa orgánica se separó y se secó. La retirada del disolvente proporcionó el residuo que se sometió a cromatografía con una solución metanólica al 4 % de amoniaco (amoniaco 2,0 M en metanol) en EtOAc para proporcionar ((S)-3-dimetilamino-2-hidroxi-propilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico. El diclorhidrato correspondiente se formó a partir de una solución de HCl. LCMS: m/z 455,0 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,22 (1 H, s), 7,42 (2H, d), 7,09 (2H, d), 4,46-4,42 (1 H, m), 4,26-4,20 (1 H, m), 3,62-3,57 (2H, m), 3,30-3,18 (4H, m), 2,94 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,06-2,00 (2H, m), 1,88-1,80 (2H, m), 1,64-1,27 (10H, m), 0,84 (3H, t).
Ejemplo 88*
Diclorhidrato de ((R)-3-dimetilamino-2-hidroxipropilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico
El compuesto del título puede prepararse de una manera similar a la usada para preparar el Ejemplo 87 sustituyendo éster terc-butílico del ácido (S)-5-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico por éster terc-butílico del ácido (R)5-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico. LCMS: m/z 455,0 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,22 (1 H, s), 7,42 (2H, d), 7,11 (2H, d), 4,46-4,40 (1H, m), 4,26-4,20 (1H, m), 3,62-3,58 (2H, m), 3,28-3,18 (4H, m), 2,94 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,04-2,00 (2H, m), 1,86-1,78 (2H, m), 1,63-1,27 (10H, m), 0,84 (3H, t).
Ejemplo 89
Diclorhidrato de (4-metoxi-1-metil-piperidin-4-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico
El compuesto del título puede prepararse de una manera similar a la usada para preparar el Ejemplo 87 sustituyendo éster terc-butílico del ácido (S)-5-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico por clorhidrato de 9H-fluoren-9ilmetil éster del ácido 4-aminometil-4-metoxi-piperidin-1-carboxílico.1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (1 H, t), 8,07 (1 H, s), 7,26 (2 H, d), 7,00 (2 H, d), 4,27 -4,37 (1 H, m), 3,60 (2 H, d), 3,26 (3 H, s), 3,07 (2 H, d), 2,48 -2,58 (2 H, m), 2,25 -2,39 (5 H, m), 1,15 -2,11 (18 H, m), 0,87 (3 H, t).
Ejemplo 90*
Diclorhidrato de (morfolin-2-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
Una solución agitada de pentafluorofenil éster del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico (aceite) en DCM se trató con 1,5 equivalente de HCl anhidro en éter y se agitó durante 10 min. Los productos volátiles se retiraron a presión reducida y el sólido resultante se secó a alto vacío.
A una solución de clorhidrato de pentafluorofenil éster del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico (0,18 mmol, 0,1 g, Ejemplo 90) y 0,1 ml de piridina en 2 ml de THF se le añadió éster terc-butílico del ácido 2-aminometil-morfolin-4-carboxílico (0,4 mmol, 0,09 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente, y tras la finalización de la reacción, el disolvente se retiró. El residuo se sometió a cromatografía con una solución metanólica al 4 % de amoniaco (amoniaco 2,0 M en metanol) en EtOAc para proporcionar éster terc-butílico del ácido 2-({[6butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carbonil]-amino}-metilo)-morfolin-4-carboxílico. LCMS: m/z 553,0 [M + 1].
El éster terc-butílico anterior se trató con 2 ml de HCl 4,0 M en una solución de dioxano en 2 ml de DCM durante 1 h para proporcionar diclorhidrato de (morfolin-2-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico. LCMS: m/z 453,0 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,33 (1 H, s), 7,44 (2H, d), 7,12 (2H, d), 4,444,40 (1H, m), 4,12 (1H, dd), 4,02-3,98 (1H, m), 3,83 (1H, t), 3,65 (2H, d), 3,42-3,35 (1H, m), 3,26 -2,22 (4H, m), 3,032,99 (1H, m), 2,04-2,00 (2H, m), 1,84-1,80 (2H, m), 1,64-1,28 (10H, m), 0,84 (3H, t).
Ejemplo 91*
Diclorhidrato de ((R)-1-etil-pirrolidin-2-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
A una solución de clorhidrato de pentafluorofenil éster del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico (Ejemplo 90, 0,18 mmol, 0,1 g) y 0,1 ml de piridina en 2 ml de THF se le añadió ((R)-1-etil-pirrolidin-2-ilo)metilamina (0,4 mmol, 0,05 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente, tras la finalización, el disolvente se retiró y el residuo se sometió a cromatografía con una solución metanólica al 4 % de amoniaco (amoniaco 2,0 M en metanol) en EtOAc para proporcionar ((R)-1-etil-pirrolidin-2-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)piridazin-3-carboxílico. LCMS: m/z 464,9. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,27 (1 H, s), 7,42 (2H, d), 7,09 (2H, d), 4,44-4,40 (1 H, m), 4,00-3,96 (1 H, m), 3,80-3,68 (4H, m), 3,20-3,10 (4H, m), 2,34-2,28 (1H, m), 2,16-2,02 (5H, m), 1,84-1,80 (2H, m), 1,64-1,27 (13H. m), 0,83 (3H, t).
La amida se trató con 2 ml de HCl 4,0 M en una solución de dioxano en 2 ml de DCM durante 1 h para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 92*
Diclorhidrato de ((S)-1-etil-pirrolidin-2-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
El compuesto del título puede prepararse de una manera similar a la usada para preparar el Ejemplo 91 sustituyendo (R)-1-etil-pirrolidin-2-ilo)-metilamina por (S)-1-etil-pirrolidin-2-ilo)-metilamina.
Ejemplo 93*
Diclorhidrato de [2-(4-hidroxi-piperidin-1-ilo)-etil]-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico
A una solución agitada de 3-butil-6-cloro-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazina (Ejemplo 14, 29 mmol, 10,0 g,) en una mezcla de metanol y DMF (1:1, 100 ml) se le añadieron [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) PdCl2 (10 % en mol, 2,2 g), DPPF (10 % en mol, 1,6 g) y TEA (72,5 mmol, 10 ml). La reacción se agitó a 90 ºC a presión de 40-50 psi de monóxido de carbono durante 8 h. El disolvente se retiró, y el producto en bruto se purificó usando hexano:acetato de etilo en una columna ISCO de 330 g de gel de sílice para proporcionar éster metílico del ácido 6butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico (10,0 g).
A una solución agitada del éster metílico (24,4 mmol, 9,0 g) en metanol (30 ml) y tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió una solución 1 N de NaOH (30 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de retirar el disolvente a 30 ºC, se le añadió HCl 1 N (100 ml), y el producto se extrajo con acetato de etilo para proporcionar ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico (9,5 g).
A una solución agitada del ácido carboxílico (24,4 mmol, 8,6 g) en DCM (100 ml) se le añadió gota a gota piridina (81 mmol, 6,4 g) seguid de trifluoroacetato de pentafluorofenilo (40,52 mmol, 11,3 g). La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 8 h. La reacción se añadió a HCl 1 N (100 ml), y el producto se extrajo con acetato de etilo. El producto en bruto se purificó usando una mezcla de hexanos en acetato de etilo en una columna de 330 g de gel de sílice ISCO para proporcionar pentafluorofenil éster del ácido 6-butil-5-(4ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico (9,0 g).
A una solución agitada del pentafluorofenil éster del ácido (0,18 mmol, 100 mg) en THF (2 ml) y piridina (0,1 ml) se le añadió 1-(2-amino-etilo)-piperidin-4-ol (0,36 mmol, 60 mg). Después de agitar durante 1 h, la solución se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando una solución metanólica al 4 % de amoniaco (amoniaco 2,0 M en metanol) en EtOAc para proporcionar [2-(4-hidroxi-piperidin-1-ilo)-etil]-amida del ácido 6-butil-5(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico. LCMS: m/z 480,9 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 y 8,31 (rotámero A y B, dos s, 1 H), 7,45 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,39-4,49 (m, 1H), 4,06-4,12 (m, 1H), 3,84-3,93 (m, 2H), 3,73-3,83 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 1 H), 3,34-3,48 (m, 3H), 3,17-3,25 (m, 2H), 3,05-3,17 (m, 1 H), 2,11-2,22 (m, 1 H), 1,89-2,09 (m, 4H), 1,70-1,88 (m, 4H), 1,24-1,69 (m, 10H), 0,84 (t, 3H).
El compuesto del título puede prepararse mediante tratamiento de la amida con una solución de HCl dioxano.
Ejemplo 94
Diclorhidrato de (4-hidroxi-1-metil-piperidin-4-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico
Una mezcla de 1-bencil-piperidin-4-ona (264 mmol, 50,0 g), cianuro de trimetilsililo (291 mmol, 38,75 ml) y yoduro de cinc (13,2 mmol, 4,2 g) se calentó a 80 ºC durante 2 horas en una atmósfera de N2. La reacción se siguió de TLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió gota a gota 1-bencil-4-hidroxi-piperidin-4carbonitrilo en bruto a una solución enfriada de baño de hielo de LAH (343 mmol, 13,0 g) en THF (350 ml). La reacción se agitó durante 12 horas permitiéndola alcanzar lentamente la temperatura ambiente. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se interrumpió con H2O (13,5 ml), NaOH al 15 % (13,5 ml) y H2O (40,5 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el celite se lavó con porciones de éter dietílico. El filtrado se lavó con salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4). El producto en bruto, 4-aminometil-1-bencil-piperidin-4-ol (71,4 g) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de 4-aminometil-1-bencil-piperidin-4-ol (264 mmol, 58 g) en DCM (200 ml) y NaHCO3 saturado (200 ml) se le añadió carbonato de di-terc-butilo (396 mmol, 86,4 g). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se evaporó. El producto se purificó en 1 l de SiO2 usando una mezcla de acetato de etilo y DCM para dar éster terc-butílico del ácido (1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-ilmetilo)-carbámico (31 g).
Una solución del éster terc-butílico (96,7 mmol, 31 g) en acetato de etilo (50 ml) y MeOH (50 ml) y se trató con Pd al 10 %/C y se presurizó a 40-48 psi de H2. Después de la finalización, la reacción se filtró a través de un lecho de celite, y el disolvente se evaporó para proporcionar éster terc-butílico del ácido (4-hidroxi-piperidin-4-ilmetilo)carbámico. Una solución del éster terc-butílico (43,4 mmol, 10,0 g) en DCM (100 ml) y saturado NaHCO3 (100 ml) se trató con cloroformato de 9-fluorenilmetilo (65,1 mmol, 16,8 g) y la reacción se agitó durante 2 h. Las capas se separaron, y el DCM se retiró a presión reducida. El producto en bruto se trituró con acetato de etilo al 20 % en hexanos (100 ml) y se filtró. Después, el material en bruto se trituró con éter dietílico al 50 % en hexanos para dar 9H-fluoren-9-ilmetil éster del ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metilo)-4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico.
Una solución de 9H-fluoren-9-ilmetil éster del ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metilo)-4-hidroxi-piperidin-1carboxílico (42,0 mmol, 19,0 g) en DCM (50 ml) se trató con HCl 4 N en dioxano (80 ml) y se agitó durante 90 minutos. Los disolventes se retiraron a presión reducida, y la sal en bruto se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó para proporcionar clorhidrato de 9H-fluoren-9-ilmetil éster del ácido 4-aminometil-4-hidroxi-piperidin-1carboxílico.
El compuesto del título puede prepararse de una manera similar a la usada para preparar el Ejemplo 87 sustituyendo éster terc-butílico del ácido (S)-5-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico por clorhidrato de 9H-fluoren-9ilmetil éster del ácido 4-aminometil-4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,63 (1 H, t), 8,07 (1 H, s), 7,27 (2 H, d), 7,00 (2 H, d), 4,26 -4,39 (1 H, m), 3,60 (2 H, d), 3,16 (1 H, s a), 3,08 (2 H, t), 2,51 -2,67 (2 H, m), 2,33 -2,47 (2 H, m), 2,30 (3 H, s), 1,97 -2,10 (2 H, m), 1,14 1,92 (16 H, m), 0,85 (3 H, m).
Ejemplo 95*
Diclorhidrato de (4-dimetilamino-ciclohexilo)-amida del ácido ()-(cis)-6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico
Una mezcla de clorhidrato de pentafluorofenil éster del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico (Ejemplo 90, 0,234 mmol, 130 mg), éster terc-butílico del ácido ()-(cis)-(4-amino-ciclohexilo)-carbámico (0,1 ml), etildiisopropil-amina (0,3 ml) en THF (2 ml) puede agitarse durante 3 h. La mezcla de reacción puede diluirse con éter dietílico, lavarse con agua y una solución ac. 2 M de hidróxido sódico y secarse sobre sulfato de magnesio. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 10-40 % en hexanos proporciona éster terc-butílico del ácido (4-{[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carbonil]-amino}-ciclohexilo)carbámico.
Puede obtenerse diclorhidrato de (4-amino-ciclohexilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico por tratamiento de éster terc-butílico del ácido (4-{[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carbonil]amino}-ciclohexilo)-carbámico con HCl 4 N en dioxano.
A una solución de diclorhidrato de (4-amino-ciclohexilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico en DCM se le puede añadir una solución de formaldehído en agua (37 %) y sulfato sódico. Después de agitar durante 20 min, puede añadirse triacetoxiborohidruro sódico. La mezcla de reacción puede agitarse a temperatura ambiente durante 3 h y repartirse entre éter dietílico y una solución ac. saturada de carbonato sódico. La capa de etilo puede separarse y secarse sobre sulfato de magnesio. El producto en bruto puede purificarse por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando amoniaco al 2-5 % 2 M en MeOH en DCM y tratarse con HCl 4 N en dioxano. Los disolventes orgánicos pueden retirarse a presión reducida, y el producto secarse durante una noche en una atmósfera de alto vacío para proporcionar la base libre del compuesto del título (30 mg). RMN 1H (base libre, 400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (1 H, d), 8,08 (1 H, s), 7,27 (2 H, d), 7,00 (2 H, d), 4,29 -4,36 (1 H, m), 4,25 (1 H, s a), 3,07 (2 H, t), 2,29 (6 H, s), 1,30 -2,21 (23 H, m), 0,86 (3 H, t).
El compuesto del título puede prepararse por tratamiento de la amida con una solución de HCl dioxano.
Ejemplo 96*
Diclorhidrato de (8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico
Una mezcla de clorhidrato de pentafluorofenil éster del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico (Ejemplo 90, 0,108 mmol, 60 mg), 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamina (0,05 ml), etil-diisopropil-amina (0,2 ml) en THF (2,0 ml) puede agitarse a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción puede diluirse con éter dietílico, lavarse con agua y una solución ac. 2 M de hidróxido sódico y secarse sobre sulfato de magnesio. El producto en bruto puede purificarse por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando amoniaco 2 M al 2-5 % en MeOH en DCM y tratarse con HCl 4 N en dioxano. Los disolventes orgánicos pueden retirarse a presión reducida, y el producto secarse durante una noche en una atmósfera de alto vacío para proporcionar la base libre del compuesto del título. RMN 1H (base libre, 400 MHz, CDCl3) δ 8,72 (1 H, d), 8,09 (1 H, s), 7,27 (2 H, d), 7,01 (2 H, d), 4,30 -4,36 (2 H, m), 3,20 (2 H, s a), 3,08 (2 H, t), 2,32 (3 H, s), 1,26 -2,35 (22 H, m), 0,87 (3 H, t).
El compuesto del título puede prepararse por tratamiento de la amida con una solución de HCl dioxano.
Ejemplo 97*
Diclorhidrato de [6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-il]-((S)-2-dimetilaminometil-morfolin-4-ilo)-metanona
A una mezcla agitada de éster terc-butílico del ácido (R)-2-hidroximetil-morfolin-4-carboxílico (25,77 mmol, 5,6 g; preparado en cuatro etapas de (R)-3-amino-propano-1,2-diol siguiendo el método descrito en Org. Lett. 2005, 7 (5), 937 -939) y TEA (38,65 mmol, 5,2 ml) en DCM (50 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (30,92 mmol, 2,39 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0 ºC. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se añadió agua (50 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (50 ml) y se le añadió azida sódica (6,0 g). La mezcla de reacción resultante se mantuvo en agitación a 80 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter (300 ml), se añadió agua y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20 % en hexanos para proporcionar éster terc-butílico del ácido (R)-2-azidometil-morfolin-4-carboxílico (4,6 g). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,8 -3,93 (3H, m a), 3,51 -3,54 (2H, m), 3,26 -3,34 (2H, m), 2,94 (1 H, t a), 2,71 (1 H, t a), 1,46 (9H, s).
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido (R)-2-azidometil-morfolin-4-carboxílico (0,82 mmol, 0,2 g) en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (4 ml) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 45 min. Los productos volátiles se retiraron a presión reducida, y el residuo se disolvió en NMP (4 ml). A éste se le añadió pentafluorofenil éster del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico (Ejemplo 93, 0,77 mmol, 0,4 g), seguido de TEA (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua seguido de bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 30 % en hexanos para proporcionar ((R)-2-azidometilmorfolin-4-ilo)-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-il]-metanona (0,39 g).
A una solución agitada de ((R)-2-azidometil-morfolin-4-ilo)-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-il]-metanona (0,799 mmol, 0,39 g) en acetato de etilo (4 ml) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (0,1 g, húmedo), y la mezcla de reacción resultante se sometió a hidrogenación catalítica usando un globo lleno de hidrógeno durante 3 h. El catalizador se filtró a través de un lecho de celite, y el lecho de celite se lavó con metanol. El filtrado combinado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo seguido de una solución metanólica al 10 % de amoniaco (amoniaco 2 M en metanol) en acetato de etilo para proporcionar ((S)-2-aminometil-morfolin-4-ilo)-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-il]metanona (0,33 g) que se convirtió en sal diclorhidrato usando HCl 4 N en dioxano. LCMS: m/z 452,8 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD30D) δ 8,12 y 8,13 (1H, s), 7,46 (2H, dd), 7,12 (2H, d), 4,42 -4,66 (2H, m), 3,42 -4,16 (5H, m), 2,91 -3,25 (5H, m), 1,99 (2H, m), 1,83 (2H, m), 1,3 -1,69 (10H, m), 0,85 (3H, t)
A una solución agitada de diclorhidrato de ((S)-2-aminometil-morfolin-4-ilo)-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin3-il]-metanona (0,495 mmol, 0,26 g) en DCM (3 ml) se le añadió una solución de formaldehído (3 ml) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (0,6 g). La mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 ml), se separó la capa orgánica y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice mediante elución con acetato de etilo (200 ml) seguido de una solución metanólica al 10 % de amoniaco (amoniaco 2 M en metanol) en acetato de etilo para proporcionar [6-butil-5-(4ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-il]-((S)-2-dimetilaminometil-morfolin-4-ilo)-metanona (0,12 g) que se convirtió en la sal diclorhidrato usando HCl 4 N en dioxano. LCMS: m/z 480,8 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (1 H, s), 7,53 (2H, m), 7,14 (2H, d), 4,4 -4,61 (2H, m), 3,83 -4,15 (3H, m), 3,18 -3,81 (7H, m), 2,92 (6H, m), 1,99 -2,02 (2H, m), 1,82 (2H, m), 1,28 -1,68 (10H, m), 0,87 (3H, t).
Ejemplo 98*
Diclorhidrato de [6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-il]-((R)-2-dimetilaminometil-morfolin-4-ilo)-metanona
El compuesto del título puede prepararse de una manera similar a la usada para preparar el Ejemplo 97 sustituyendo éster terc-butílico del ácido (R)-2-hidroximetil-morfolin-4-carboxílico por éster terc-butílico del ácido (S)-2-hidroximetilmorfolin-4-carboxílico. LCMS: m/z 480,8 [M]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,24 y 8,25 (1 H, s), 7,5 (2H, m), 7,13 (2H, d), 4,2 -4,69 (2H, m), 3,95 -4,16 (3H, m), 3,35 -3,81 (3H, m), 3,17 -3,25 (4H, m), 2,97 (6H, m), 2,02 (2H, m), 1,84 (2H, m), 1,29 -1,68 (10H, m), 0,87 (3H, t).
Ejemplo 99*
Diclorhidrato de (4,4-difluoro-1-metil-piperidin-3-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 3-azidometil-4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 100, 2,0 mmol, 512 mg) en DCM (15 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (2,4 mmol, 1,02 g). La mezcla se agitó durante 2,2 h, se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 30 % en hexanos para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-azidometil-4-oxo-ciclohexanecarboxílico.
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 3-azidometil-4-oxo-ciclohexanecarboxílico (2,0 mmol, 500 mg) en DCM (30 ml) a 0 ºC se le añadió Deoxo-Fluor (4,2 mmol, 0,77 ml). Después de 0,5 h, la solución se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante una noche, se concentró y se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 20 % en hexanos para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-azidometil-4,4-difluoro-piperidin-1carboxílico.
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 3-azidometil-4,4-difluoro-piperidin-1-carboxílico (1,1 mmol, 300 mg) y paladio al 10 % sobre carbono (60 mg) en EtOAc (8 ml) se agitó en una atmósfera de H2 durante 2 h, se filtró a través de celite y se concentró para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-aminometil-4,4-difluoro-piperidin-1carboxílico.
El compuesto del título puede prepararse de una manera similar a la usada para preparar el Ejemplo 95 sustituyendo éster terc-butílico del ácido ()-(cis)-(4-amino-ciclohexilo)-carbámico por éster terc-butílico del ácido 3-aminometil4,4-difluoro-piperidin-1-carboxílico.
LCMS: m/z 501,9 [M + 2]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 9,41 (t, 1H), 8,46 (s, 1 H), 7,48 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 4,424,50 (m, 1H), 3,85-3,94 (m, 1H), 3,71-3,81 (m, 1H), 3,58-3,69 (m, 2H), 3,18-3,36 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,79-2,94 (m, 1 H), 2,27-2,54 (m, 2H), 1,97-2,07 (m, 2H), 1,77-1,88 (m, 2H), 1,25-1,67 (m, 10H), 0,84 (t, 3H).
Ejemplo 100*
Diclorhidrato de (4-hidroxi-1-metil-piperidin-3-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico
A una suspensión agitada de clorhidrato de éster etílico del ácido 1-bencil-4-oxo-piperidin-3-carboxílico (83,95 mmol, 25 g) en acetato de etilo (400 ml) se le añadió una solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml), y la agitación continuó durante 30 min. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para proporcionar éster etílico del ácido 1-bencil-4-oxo-piperidin-3-carboxílico. El éster etílico se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (126 mmol, 27,48 g) se añadió seguido de paladio al 10 % sobre carbono (5 g, húmedo). La mezcla de reacción resultante se sometió a hidrogenación catalítica a 55 -60 psi de hidrógeno durante 24 h con agitación. El catalizador se filtró a través de un lecho de celite, y el lecho se lavó con acetato de etilo (200 ml). El filtrado combinado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna mediante elución con acetato de etilo en hexanos (1:9) para proporcionar 3-etil éster de 1-terc-butil éster del ácido 4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico.
A una solución agitada de 3-etil éster de 1-terc-butil éster del ácido 4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico (51,59 mmol, 14 g) en metanol (300 ml) se le añadió borohidruro sódico (12 g) en 12 porciones durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min más, y los volátiles se retiraron a presión reducida. Al residuo se le añadió cloruro de amonio saturado (300 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 ml), y la capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-3-hidroximetil-piperidin-1carboxílico.
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-3-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico (13,39 mmol, 3,1 g) en DCM (30 ml) a 0 ºC se le añadió piridina (3 ml) seguido de cloruro de p-toluenesulfonilo (14,73 mmol, 2,81 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla se diluyó con DCM (200 ml), se lavó con HCl 0,5 N (200 ml), y la capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20 % en hexanos seguido de acetato de etilo al 100 % para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-3-(tolueno-4sulfoniloximetilo)-piperidin-1-carboxílico.
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-3-(tolueno-4-sulfoniloximetilo)-piperidin-1-carboxílico (8,56 mmol, 3,3 g) en DMF (20 ml) se le añadió azida sódica (35,28 mmol, 2,34 g), y la mezcla de reacción se agitó a 80 ºC-90 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (200 ml), se lavó con agua, y la capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice mediante elución con acetato de etilo en hexanos (1:1) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-azidometil-4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico.
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 3-azidometil-4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (0,624 mmol, 0,16 g) en acetato de etilo (5 ml) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (0,1 g, húmedo). La mezcla de reacción resultante se sometió a hidrogenación usando un globo lleno de hidrógeno durante 4 h. El catalizador se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-aminometil-4hidroxi-piperidin-1-carboxílico.
El compuesto del título puede prepararse de una manera similar a la usada para preparar el Ejemplo 95 sustituyendo éster terc-butílico del ácido ()-(cis)-(4-amino-ciclohexilo)-carbámico por éster terc-butílico del ácido 3-aminometil-4hidroxi-piperidin-1-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,46 (1H, s), 7,4 (2H, m), 7,13 (2H, m), 4,4 -4,46 (1H, m), 4,06 (1H, d a), 3,49 -3,62 (2H, m), 2,93 -3,31 (6H, m), 2,86 (3H, s), 2,33 (1 H, m), 1,29 -2,05 (16H, m), 0,84 (3H, t).
Ejemplo 101*
Diclorhidrato de (4-metoxi-1-metil-piperidin-3-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 3-azidometil-4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (2 mmol, 0,512 g; Ejemplo 100) en DMF (5 ml) a 0 ºC se le añadió NaH (0,1 g, dispersión al 60 % en aceite mineral) y la agitación continuó a 0 ºC durante 20 min. A ésta se le añadió yodometano (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Los productos volátiles se retiraron a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua, la capa orgánica se separó, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice para conseguir éster terc-butílico del ácido 3-azidometil-4metoxi-piperidin-1-carboxílico (0,41 g, rendimiento del 76 %).
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 3-azidometil-4-metoxi-piperidin-1-carboxílico (0,74 mmol, 0,2 g) en acetato de etilo (5 ml) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (0,1 g, húmedo), y la mezcla de reacción resultante se sometió a hidrogenación usando un globo lleno de hidrógeno durante 1 h. El catalizador se filtró a través de un lecho de celite, se lavó el lecho de celite con metanol, y el filtrado combinado se concentró a presión reducida para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-aminometil-4-metoxi-piperidin-1-carboxílico.
El compuesto del título puede prepararse de una manera similar a la usada para preparar el Ejemplo 95 sustituyendo éster terc-butílico del ácido ()-(cis)-(4-amino-ciclohexilo)-carbámico por éster terc-butílico del ácido 3-aminometil-4metoxi-piperidin-1-carboxílico. LCMS: m/z 495,9 [M+2]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,53 (1 H, s), 7,5 (2H, m), 7,14 (2H, m), 4,43-4,49 (1 H, m), 3,06 -3,66 (10H, m), 3,42 (3H, s), 2,87 (3H, s), 2,33 -2,45 (2H, m), 2,01 -2,05 (2H, m), 1,79 -1,86 (2H, m), 1,28 1,67 (11 H, m), 0,84 (3H, t).
Ejemplo 102*
Diclorhidrato de ()-cis-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-il]-((3R,4S)-4-dimetilaminometil-3-metoxi-piperidin1-ilo)-metanona
Una solución de éster terc-butílico del ácido cis-4-azidometil-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (1,4 mmol, 360 mg) en diclorometano (1 ml) y HCl 4 N (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó para dar cis-4-azidometil-piperidin-3-ol y se usó sin purificación adicional.
A una solución de cis-4-azidometil-piperidin-3-ol (1,4 mmol, 272 mg) en DME (4,2 ml) se le añadieron trietilamina (5,62 mmol, 0,8 ml) y pentafluorofenil éster del ácido 6-butil-5-(4ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico (1,41 mmol, 785 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Tras la finalización, la reacción se interrumpió con NaOH 0,1 N (40 ml), se extrajo, se secó y la retirada del disolvente proporcionó el residuo que se sometió a cromatografía con un gradiente de hexano:EtOAc para proporcionar ()-cis-4-azidometil-3-hidroxipiperidin-1-ilo)-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-il]-metanona (180 mg, rendimiento del 25 %).
A una solución agitada de ()-cis-(4-azidometil-3-hidroxi-piperidin-1-ilo)-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-il]metanona (0,36 mmol, 180 mg) en dimetilformamida (1 ml) se le añadieron hidruro sódico (0,5 mmol, 20 mg) y yodometano (0,54 mmol, 0,033 ml). La reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió añadiendo agua (1 ml), y el producto se extrajo con acetato de etilo (4 ml). El producto en bruto se purificó usando DCM:acetato de etilo en una columna ISCO ultrarrápida de fase normal de 12 g para proporcionar ()-cis-(4-azidometil-3-metoxi-piperidin-1-ilo)-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)piridazin-3-il]-metanona.
A una solución agitada de ()-cis-(4-azidometil-3-metoxi-piperidin-1-ilo)-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-il]metanona (0,23 mmol, 120 mg) en metanol (1 ml) se le añadió Pd-C (20 % en peso, 25 mg). La reacción se hidrogenó a temperatura ambiente a presión de globo durante 2,2 h. La reacción se filtró a través de celite, y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar ()-cis-(4-aminometil-3-metoxi-piperidin-1-ilo)-[6-butil-5-(4ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-il]-metanona.
A una solución agitada de ()-cis-(4-aminometil-3-metoxi-piperidin-1-ilo)-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3il]-metanona (0,082 mmol, 40 mg) en DCM (0,5 ml) se le añadieron formaldehído (0,5 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (0,14 mmol, 30 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La reacción se diluyó con DCM (1 ml) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (1 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El compuesto en bruto se purificó usando DCM:amoniaco 2 M en metanol para proporcionar ()-cis-[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-il]-((3R,4S)-4-dimetilaminometil-3-metoxipiperidin-1-ilo)-metanona (27 mg, rendimiento del 65 %). LCMS: m/z 510,0 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,16 -8,21 (1H, m), 7,47 -7,52 (2H, m), 7,12 -7,14 (2H, m), 4,57 -5,01 (1H, m), 4,44 -4,50 (1H, m), 3,97 -4,15 (1H, m), 3,34 -3,48 (4H, m), 3,22 -3,26 (2H, m), 3,07 -3,16 (3H, m), 2,92 -2,94 (6H, m), 2,38 -2,45 (1 H, m), 2,00 -2,04 (2H, m), 1,77 -1,84 (3H, m), 1,30 -1,66 (12H, m), 0,83 -0,87 (3H, t).
El compuesto del título puede prepararse a partir de la base libre mediante tratamiento con HCl en dioxano.
Ejemplo 103
Diclorhidrato de (1-metil-piperidin-4-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
El compuesto del título puede prepararse de manera similar a la usada para preparar el Ejemplo 95 sustituyendo éster terc-butílico del ácido ()-(cis)-(4-amino-ciclohexilo)-carbámico por éster terc-butílico del ácido 4-aminometilpiperidin-1-carboxílico. LCMS: m/z 465,9 [M + 2]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,99 (1 H, s), 7,34 (2H, d), 7,04 (2H, d), 4,42-3,98 (1 H, m), 3,40 (2H, d), 3,10 (2H, t), 2,90 (2H, d), 2,26 (3H, s), 2,04-1,98(4H, m), 1,84-1,78 (4H, m), 1,76-1,22 (14H, m), 0,83 (3H, t).
Ejemplo 104
Diclorhidrato de (3-metoxi-1-metil-piperidin-4-ilmetilo)-amida del ácido ()-cis-6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)piridazin-3-carboxílico
El compuesto del título puede prepararse de una manera similar a la usada para preparar el Ejemplo 101. LCMS: m/z 495,9 [M+2]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,47 (1H, s), 7,48 (2H, d), 7,13 (2H, d), 4,46-4,48 (1 H, m), 3,66 3,82 (3H, m), 3,24 -3,5 (7H, m), 3,01 -3,09 (2H, m), 2,87 (3H, s), 2,13 -2,17 (1 H, m), 1,81 -2,05 (6H, m), 1,28 1,67 (10H, m), 0,86 (3H, t).
Ejemplo 105*
Diclorhidrato de [6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-il]-(4-dimetilaminometil-3,3-difluoro-piperidin-1-ilo)metanona.
El compuesto del título puede prepararse de una manera similar a la usada para preparar el Ejemplo 99. LCMS: m/z 515,9 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,12 y 8,10 (1 H, s), 7,46 (2H, d), 7,12 (2H, d), 4,14 -4,24 y 4,40 -4,54 (2H, m), 3,36 -3,85 (2H, m), 3,10 -3,28 (4H, m) 2,80 -3,05 (7H, m), 1,96 -2,20 (3H, m), 1,26 -1,91 (14H, m), 0,85 (3H, t).
Ejemplo 106*
Diclorhidrato de [6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-il]-(3-dimetilaminometil-4-hidroxioxi-piperidin-1-ilo)metanona
El compuesto del título puede prepararse de una manera similar a la usada para preparar el Ejemplo 100. LCMS: m/z 495,9 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,2 y 8,14 (1H, s), 7,48 (2H, d), 7,12 (2H, dd), 4,45 (1 H, m), 4,11 4,17 (1 H, m), 3,45 -3,8 (4H, m), 3,19 -3,34 (4H, m), 2,90 -2,98 (6H, m), 2,4 -2,52 (1 H, m), 1,81 -2,03 (4H, m), 1,29 -1,71 (12H, m), 0,85 (3H, t).
Ejemplo 107
Diclorhidrato de (3-metoxi-1-metil-piperidin-4-ilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico
El compuesto del título puede prepararse de una manera similar a la usada para preparar el Ejemplo 101. LCMS: m/z 482,0 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,97 (1 H, s), 7,32 (2H, d), 7,04 (2H, d), 4,34-4,42 (1 H, m), 4,12 4,21 (1 H, d), 3,60 (1 H, s), 3,46 (3H, s), 3,03 -3,11 (2H, m), 2,94 (1 H, d), 2,34-2,96 (5H, m), 1,74 -2,13 (7H, m), 1,20-1,67 (11 H, m), 0,83 (3H, t).
Ejemplo 108*
Diclorhidrato de (1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin3-carboxílico
A una solución de éster terc-butílico del ácido cis ()-4-azidometil-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (1,95 mmol, 0,5 g) se le añadió lentamente trifluoruro de bis(2metoxietilo)aminoazufre (2,34 mmol, 0,52 g) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con una solución ac. de NaHCO3, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo:hexanos (2:8) para conseguir éster terc-butílico del ácido 4-azidometil-3,6-dihidro-2H-piridin1-carboxílico.
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-azidometil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (0,97 mmol, 0,25 g) en THF (4 ml) se le añadió trifenilfosfina (1,1 mmol, 0,3 g) y se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió agua (2 ml) y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml), y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-aminometil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico.
Una mezcla del éster terc-butílico en DCM (2 ml) y pentafluorofenil éster del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)piridazin-3-carboxílico (Ejemplo 93, 0,23 mmol, 0,12 g) y TEA (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (6 ml), se lavó con una solución de NaOH (0,5 M), agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo:hexanos (4:6) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-({[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carbonil]-amino}-metilo)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico.
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-({[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carbonil]-amino}-metilo)3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (70 mg) en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (1,0 ml) a 0 ºC, y la reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Los productos volátiles se retiraron a presión reducida, y el residuo se trituró con éter etílico anhidro y se secó a alto vacío para proporcionar diclorhidrato de (1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico.
A una solución de diclorhidrato de (1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxifenilo)-piridazin-3-carboxílico (30 mg) en DCM (2 ml) se le añadió una solución de formaldehído en agua (37 %, 1 ml), y se agitó durante 5 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,47 mmol, 0,1 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con DCM (5 ml), y la capa de DCM se separó y se lavó con una solución saturada de NaHCO3, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de SiO2 con el 2 % (NH3 en MeOH, 2 M) en DCM -6 % (NH3 en MeOH, 2 M) en DCM para proporcionar ácido 6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico (1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-ilmetilo)-amida, que se convirtió en la sal diclorhidrato mediante tratamiento con HCl 4 N en dioxano (0,5 ml) en DCM (2 ml). Los productos volátiles se retiraron a presión reducida, y la sal se lavó con éter anhidro y el sólido se secó a alto vacío (38 mg). LCMS: m/z 464,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,38 (1 H, s), 7,46 (2H, d), 7,12 (2H, d), 5,71 (1 H, s), 4,40 -4,50 (1 H, m), 4,11 (2H, s) 3,88 (1 H, d), 3,55 -3,70 (2H, m), 3,17 -3,28 (3H, m), 2,94 (3H, s), 2,52 -2,66 (1H, m), 2,44 (1H, d), 1,97 -2,10 (2H, m),1,75 -1,88 (2H, m), 1,25 -1,70 (10H, m), 0,84 (3H, t).
Ejemplo 109
Diclorhidrato de (4-fluoro-1-metil-piperidin-4-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico.
Se recogió 4-etil éster de 1-terc-butil éster del ácido 4-fluoro-piperidin-1,4-dicarboxílico (1,8 mmol, 0,5 g) en NH3 7 M en MeOH (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h en un vial cerrado herméticamente. Todos los volátiles se retiraron a presión reducida para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-carbamoil-4-fluoro-piperidin1-carboxílico en forma de un sólido de color blanco.
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-carbamoil-4-fluoro-piperidin-1-carboxílico (1,01 mmol, 0,25 g) en THF (4,0 ml), se le añadió BH3:THF (2 ml, solución 1 M en THF) y se agitó durante 12 h. Todos los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se tomó en DCM (2 ml) y se añadió pentafluorofenil éster del ácido 6-butil-5(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico (Ejemplo 93, 0,29 mmol, 0,15 g) seguido de TEA (0,5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con una solución de NaOH (0,5 M) (2 x 5 ml) agua (2 x 5 ml), salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo:hexanos (3:7) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-({[6-butil-5-(4-ciclohexiloxifenilo)-piridazin-3-carbonil]-amino}-metilo)-4-fluoro-piperidin-1-carboxílico.
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-({[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carbonil]-amino}-metilo)4-fluoro-piperidin-1-carboxílico (70 mg) en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (1,0 ml), y la reacción se agitó durante 1 h. Los productos volátiles se retiraron a presión reducida, y el residuo se trituró con éter etílico anhidro y se secó a alto vacío para proporcionar diclorhidrato de (4-fluoro-piperidin-4-ilmetilo)-amida del ácido 6butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico.
A una solución de diclorhidrato de (4-fluoro-piperidin-4-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)piridazin-3-carboxílico (45 mg) en DCM (2 ml) se le añadió una solución de formaldehído en agua (37 %, 1 ml), y se agitó durante 5 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,47 mmol, 0,1 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con DCM (5 ml), y la capa de DCM se separó y se lavó con una solución saturada de NaHCO3, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de SiO2 con el 2 % (NH3 en MeOH, 2 M) en DCM -6 % (NH3 en MeOH, 2 M) en DCM para proporcionar (4-fluoro-1metil-piperidin-4-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico, que se convirtió en la sal diclorhidrato mediante tratamiento con HCl 4 N en dioxano (0,5 ml) en DCM (2 ml). Los productos volátiles se retiraron a presión reducida. La sal se lavó con éter anhidro y el sólido se secó a alto vacío (38 mg). LCMS: m/z 484,1 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 9,40 (1H, t), 8,30 (1H, s), 7,44 (2H, d), 7,11 (2H, d), 4,40 -4,50 (1 H, m), 3,71 -3,88 (2H, m), 3,44 -3,68 (2H, m), 3,14 -3,26 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,50 -2,75 (1 H, m), 1,75 -2,45 (8H, m) 1,23 -1,70 (10H, m), 0,84 (3H, t).
Ejemplo 110
Diclorhidrato de (3-fluoro-1-metil-piperidin-4-ilmetilo)-amida del ácido ()-cis-6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin3-carboxílico
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido ()-trans-4-azidometil-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (1,35 mmol, 350 mg) en diclorometano (6 ml) se le añadió trifluoruro de bis-(2-metoxieti)aminoazufre (1,62 mmol, 358 mg) a -40 ºC. Después de agitar la reacción a -40 ºC durante 3 h, se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico (6 ml), y el producto se extrajo con diclorometano (6 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó usando hexano:acetato de etilo para proporcionar éster terc-butílico del ácido ()-cis-4-azidometil-3-fluoro-piperidin-1-carboxílico.
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido ()-cis-4-azidometil-3-fluoro-piperidin-1-carboxílico (0,68 mmol, 160 mg) en metanol (1,5 ml) se le añadió Pd-C (20 % en peso, 35 mg). La reacción se hidrogenó a presión de globo durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de un lecho de celite. El disolvente se evaporó para proporcionar éster terc-butílico del ácido ()-cis-4-aminometil-3-fluoro-piperidin-1-carboxílico.
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido ()-cis-4-aminometil-3-fluoro-piperidin-1-carboxílico (0,65 mmol, 150 mg) en diclorometano (3 ml) se le añadieron pentafluorofenil éster del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxifenilo)-piridazin-3-carboxílico (Ejemplo 93, 0,75 mmol, 400 mg) y TEA (1,3 mmol, 0,2 ml). Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 8 h, se añadió diclorometano (5 ml). La reacción se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El producto en bruto se purificó usando hexano:acetato de etilo en una columna ultrarrápida ISCO de fase normal de 12 g para proporcionar éster terc-butílico del ácido ()-cis-4-({[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carbonil]amino}-metilo)-3-fluoro-piperidin-1-carboxílico.
Se agitó éster terc-butílico del ácido ()-cis-4-({[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carbonil]-amino}-metilo)-3fluoro-piperidin-1-carboxílico (0,47 mmol, 266 mg) en HCl 4 M/dioxano (2 ml) durante 20 min a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó para proporcionar diclorhidrato de (3-fluoro-piperidin-4-ilmetilo)-amida del ácido ()-cis-6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico. El producto en bruto se usó sin purificación adicional.
A una solución agitada de diclorhidrato de (3-fluoro-piperidin-4-ilmetilo)-amida del ácido ()-cis-6-butil-5-(4ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico (220 mg, 0,47 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadieron formaldehído (1 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (1 mmol, 210 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se diluyó con diclorometano (5 ml) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El producto en bruto se purificó usando diclorometano:amoniaco 2 M en metanol para dar (3-fluoro-1-metil-piperidin-4-ilmetilo)-amida del ácido()cis-6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico.
Se agitó (3-fluoro-1-metil-piperidin-4-ilmetilo)-amida del ácido ()-cis-6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico (0,35 mmol, 160 mg) en HCl 4 M/dioxano (1 ml) durante 20 min a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente, se añadieron diclorometano (0,2 ml) y hexano (1 ml) para precipitar diclorhidrato de (3-fluoro1-metil-piperidin-4-ilmetilo)-amida del ácido ()-cis-6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico. LCMS: m/z 484 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,51 (1 H, s), 7,50 -7,51 (2H, m), 7,13 -7,15 (2H, m), 4,44 -4,48 (1 H, m), 3,43 -3,76 (5H, m), 2,97 -3,03 (1 H, m), 2,89 -2,90 (3H, m), 2,80 -2,85 (1 H, m), 2,08 -2,34 (1 H, m), 1,99 -2,04 (2H, m), 1,81 -1,84 (3H, m), 1,30 -1,63 (13H, m), 0,83 -0,87 (3H, t).
Ejemplo 111*
Diclorhidrato de (3-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-ilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico.
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 3-amino-3-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico (1,0 mmol, 0,21 g) en DCE anhidro (2 ml), pentafluorofenil éster del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico (Ejemplo 93, 0,5 mmol, 0,26 g) y TEA (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con una solución de NaOH (0,5 M), agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo:hexanos (7:3) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-{[6-butil-5-(4-ciclohexiloxifenilo)-piridazin-3-carbonil]-amino}-3-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico.
A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-{[6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carbonil]-amino}-3hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico (55 mg) en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (1,0 ml) a 0 ºC, y la reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Los productos volátiles se retiraron a presión reducida, y el residuo se trituró con éter etílico anhidro y se secó a alto vacío para proporcionar diclorhidrato de (3-hidroximetilpirrolidin-3-ilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico.
A una solución de diclorhidrato de (3,3-difluoro-piperidin-4-ilmetilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)piridazin-3-carboxílico (20 mg) en DCM (2 ml) se le añadió una solución de formaldehído en agua (37 %, 1 ml), y se agitó durante 5 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,47 mmol, 0,1 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con DCM (5 ml), y la capa de DCM se separó, se lavó con una solución saturada de NaHCO3, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de SiO2 con el 2 % (NH3 en MeOH, 2 M) en DCM -6 % (NH3 en MeOH, 2 M) en DCM para proporcionar (3-hidroximetil1-metil-pirrolidin-3-ilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico, que se convirtió en la sal diclorhidrato mediante tratamiento con HCl 4 N en dioxano (0,5 ml) en DCM (2 ml). Los productos volátiles se retiraron a presión reducida, la sal se lavó con éter anhidro, y el sólido se secó a alto vacío. LCMS: m/z 467,7 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,13 y 8,16 (1H, s), 7,39 (2H, d), 7,10 (2H, d), 4,36 -4,50 (1 H, m), 3,45 -4,20 (4H, m), 3,10 -3,20 (3H, m), 3,00 (3H, s), 2,48 -2,58 (2H, m), 1,96 -2,08 (2H, m), 1,75 1,90 (2H, m), 1,20 -1,70 (11 H, m), 0,84 (3H, t).
Ejemplo 112
Diclorhidrato de (3-hidroxi-1-metil-piperidin-4-ilo)-amida del ácido ()-cis-6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (19,1 mmol, 3,5 g), en DCM (50 ml) enfriada a 0 ºC, se le añadió en porciones m-CPBA (32,2 mmol, 5,95 g (70 %)). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con Na2S2O3 sat., NaHCO3 sat., agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de SiO2 (EtOAc al 5 % en hexano -EtOAc al 25 % en hexano) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 7-oxa3-aza-biciclo[4.1.0]heptano-3-carboxílico.
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano-3-carboxílico (15,5 mmol, 3,1 g) en DMF (25 ml) se le añadió una solución de azida sódica (23,3 mmol, 1,5 g) en acetona-agua (2:1, 30 ml) (documento WO 2005/066176). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de SiO2 (EtOAc al 5 % en hexano -EtOAc al 25 % en hexano) para proporcionar éster terc-butílico del ácido ()-trans-4-azido-3-hidroxipiperidin-1-carboxílico (2,3 g) (compuesto móvil más rápido) RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,12 (1 H, dd), 3,95 (1 H, s a), 3,50 (1 H, s a), 3,30 -3,42 (1 H, m), 2,90 (1 H, s a), 2,79 (1 H, dd), 2,30 -2,70 (1 H, s a), 1,96 -2,05 (1 H, m), 1,48 -1,6 (1 H, m), 1,46 (9 H, s). y éster terc-butílico del ácido ()-trans-3-azido-4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (0,57 g) (compuesto móvil más lento) RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,21 (1 H, s a), 4,00 (1 H, d), 3,56 (1 H, s a), 3,21 -3,35 (1 H, m), 2,55 -2,95 (2 H, m), 2,24 (1 H, s a), 1,92 -2,04 (1 H, m), 1,49 -1,6 (1 H, m), 1,47 (9 H, s)
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido ()-trans-4-azido-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (10 mmol, 2,42 g) en metanol (25 ml) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (0,5 g, húmedo), y la mezcla de reacción resultante se sometió a hidrogenación usando un globo lleno de hidrógeno durante 8 h. El catalizador se filtró a través de un lecho de celite, y el lecho se lavó con metanol (25 ml). El filtrado combinado se concentró a presión reducida para proporcionar éster terc-butílico del ácido ()-trans-4-amino-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico.
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido ()-trans-4-amino-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (9,48 mmol, 2,05 g) en una mezcla bifásica de DCM (10 ml) y bicarbonato sódico saturado (10 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota cloroformato de bencilo (2,0 ml) y la agitación continuó a 0 ºC-5 ºC durante 1 h. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice mediante elución con acetato de etilo al 50 % en hexanos para proporcionar éster terc-butílico del ácido ()-trans-4benciloxicarbonilamino-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico.
A una mezcla agitada de éster terc-butílico del ácido ()-trans-4-benciloxicarbonilamino-3-hidroxi-piperidin-1carboxílico (1 mmol, 0,35 g), trifenilfosfina (1,5 mmol, 0,393 g) y ácido p-nitrobenzoico (1,5 mmol, 0,25 g) en THF anhidro (6 ml) a -60 ºC se le añadió gota a gota DIAD durante un periodo de 5 min. Después de la finalización de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 4 h, periodo durante el cual la mezcla de reacción se dejó alcanzar lentamente la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter (100 ml) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice mediante elución con acetato de etilo al 30 % en hexanos para obtener éster terc-butílico del ácido ()-cis-4-benciloxicarbonilamino-3-(4-nitrobenzoiloxi)-piperidin-1-carboxílico.
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido ()-cis-4-benciloxicarbonilamino-3-(4-nitro-benzoiloxi)piperidin-1-carboxílico (0,63 mmol, 0,315 g) en THF (5 ml) a 0 ºC se le añadió LiOH (0,16 g) disuelto en agua (1,5 ml) y la agitación continuó a 0 ºC durante 30 min seguida de 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar éster terc-butílico del ácido ()-cis-4benciloxicarbonilamino-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico.
A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido ()-cis-4-benciloxicarbonilamino-3-hidroxi-piperidin-1carboxílico (0,365 mmol, 0,128 g)) en metanol (3 ml) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (0,07 g, húmedo). La mezcla de reacción resultante se sometió a hidrogenación usando un globo lleno de hidrógeno durante 2 h. El catalizador se filtró a través de un lecho de celite. El lecho se lavó con metanol (10 ml), y el filtrado combinado se concentró a presión reducida para obtener éster terc-butílico del ácido ()-cis-4-amino-3-hidroxi-piperidin-1carboxílico.
El compuesto del título puede prepararse de una manera similar a la usada para preparar el Ejemplo 95 sustituyendo éster terc-butílico del ácido ()-(cis)-(4-amino-ciclohexilo)-carbámico por éster terc-butílico del ácido ()-cis-4-amino3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico. LCMS: m/z 468 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,40 (1 H, s), 7,45 -7,48 (2H, m), 7,11 -7,14 (2H, m), 4,42 4,48 (1 H, m), 4,3 -4,35 (1 H, m), 4,24 (1 H, s a), 3,52 (2H, m), 3,18 -3,38 (4H, m), 2,9 (3H, s), 2,32 -2,38 (1 H, m), 1,98 -2,08 (3H, m), 1,81 -1,85 (2H, m), 1,27 -1,67 (10H, m), 0,84 (3H, t).
Ejemplo 113*
Diclorhidrato de (3,3-difluoro-1-metil-piperidin-4-ilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico.
A una solución de éster terc-butílico del ácido ()-trans-[3-azido-4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 112, 1,24 mmol, 0,3 g) en DCM (4 ml) a 0 ºC se le añadió en porciones peryodinano de Dess -Martin (1,48 mmol, 0,63 g), y la reacción se agitó durante 8 h. La reacción se diluyó con DCM (5 ml), se enfrió a 0 ºC y se interrumpió con una solución de Na2S2O3, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de NaHCO3, agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de SiO2 con acetato de etilo al 5 % en hexanos-acetato de etilo al 30 % en hexanos para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-azido-4-oxo-piperidin-1-carboxílico.
A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-azido-4-oxo-piperidin-1-carboxílico (1,08 mmol, 0,26 g) en DCM (6 ml) se le añadió trifluoruro de bis(2-metoxietilo)aminoazufre (2,38 mmol, 0,52 g), a 0 ºC y se agitó durante 8 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con una solución saturada de NaHCO3, agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de SiO2 con acetato de etilo al 5 % en hexanos -acetato de etilo al 20 % en hexanos para proporcionar éster tercbutílico del ácido 3-azido-4,4-difluoro-piperidin-1-carboxílico.
A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-azido-4,4-difluoro-piperidin-1-carboxílico (0,68 mmol, 0,18 g) en MeOH (4,0 ml), se le añadió Pd-C (10 % en peso, 30 mg) y se agitó en una atmósfera de H2 (globo) durante 3 h. El catalizador se filtró y se lavó con DCM, y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar éster tercbutílico del ácido 3-amino-4,4-difluoro-piperidin-1-carboxílico.
El compuesto del título puede prepararse de una manera similar a la usada para preparar el Ejemplo 95 sustituyendo éster terc-butílico del ácido ()-(cis)-(4-aminociclohexilo)-carbámico por éster terc-butílico del ácido 3-amino-4,4difluoro-piperidin-1-carboxílico. LCMS: m/z 487,9 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,29 (1H, s), 7,44 (2H, d), 7,10 (2H, d), 4,98-5,16 (1 H, m), 4,37 -4,50 (2H, m), 3,34 -3,86 (4H, m), 3,17 (2H, t), 3,05 (3H, s), 2,40 -2,72 (2H, m), 1,96 -2,09 (2H, m), 1,76 -1,89 (2H, m), 1,22 -1,71 (10H, m), 0,82 (3H, t).
Ejemplo 114
Diclorhidrato de metil-(1-metil-piperidin-4-ilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-carboxílico
El compuesto del título puede prepararse de una manera similar a la usada para preparar el Ejemplo 95 sustituyendo éster terc-butílico del ácido ()-(cis)-(4-amino-ciclohexilo)-carbámico por éster terc-butílico del ácido 4-metilaminopiperidin-1-carboxílico. LCMS: m/z 465,9 [M + 2]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,78 (1H, s), 7,38 (2H, d), 7,07 (2H, d), 4,48-4,55 (1 H, m), 4,30 -4,40 (1 H, m), 3,31 -3,52 (4H, m), 3,09 -3,14 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,88 (3H, s), 1,99 -2,05 (2H, m), 1,79 1,86 (2H, m), 1,26 -1,66 (14H, m), 0,83 (3H, t).
Ejemplo 115
Diclorhidrato de ciclopropil-(1-metil-piperidin-4-ilo)-amida del ácido 6-butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3carboxílico
El compuesto del título puede prepararse de una manera similar a la usada para preparar el Ejemplo 95 sustituyendo éster terc-butílico del ácido ()-(cis)-(4-amino-ciclohexilo)-carbámico por 1-terc-butoxicarbonil-4(ciclopropilamino)piperidina. LCMS: m/z 492,0 [M + 1]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,20 (1H, s), 7,47 -7,52 (2H, m), 7,10 -7,15 (2H, m), 4,42
5 4,48 (1 H, m), 4,25 -4,35 (1 H, m), 3,60 -3,67 (2H, m), 3,18 -3,26 (4H, m), 2,96 -3,02 (1H, m), 2,90 (3H, s), 2,56 2,67 (2H, m), 2,22 -2,27 (2H, m), 1,98 -2,03 (2H, m), 1,78 -1,84 (2H, m), 1,26 -1,63 (10H, m), 0,85 (3H, t), 0,61 0,75 (4H, m).
Ensayo de Unión
10 El siguiente método de ensayo puede usarse para la identificación de compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que son útiles como inhibidores de la unión de los radioligandos fisiológicos de RAGE, tales como S100b y β-amiloide, a RAGE.
15 S100b, β-amiloide o CML (500 ng/100µl/pocillo) en tampón de 100 mM de bicarbonato de sodio/tampón de carbonato de sodio (pH 9,8) se cargaron en los pocillos de una placa de microtitulación de 96 pocillos de fondo plano NUNC Maxisorp. La placa se incubó a 4 ºC durante toda la noche. Los pocillos se aspiraron y se trataron con solución salina tamponada de imidazol 50 mM (pH 7,2) (con CaCl2/MgCl2 5mM) que contenía albúmina de suero bovino (BSA) al 1 % (300 µl/pocillo) durante 1 h a TA. Se aspiraron los pocillos.
20 Se disolvieron los compuestos en agua Nanopure (concentración: 10-100 µM). Puede usarse DMSO como codisolvente. Se añadieron 25 µl de una solución de compuesto de ensayo en DMSO al 4 %, junto con 75 µl de RAGE (FAC 6 nM) a cada pocillo y se incubaron las muestras durante 1 h a 37 ºC. Se lavaron los pocillos varias veces con una solución salina tamponada de NaCl 155 mM, pH 7,2 y se empaparon durante varios segundos entre cada
25 lavado.
Se realizó la detección no radiactiva añadiendo:
10 µl de F(ab')2 de IgG de cabra anti-ratón Biotinilada. (8,0 x 10-4 mg/ml, FAC), 5 µl de Alc-fos-Estreptavidina (3
30 x 10-3 mg/ml de FAC), 0,42 µl por 5 ml de anticuerpo monoclonal para sRAGE (FAC 6,0 x 10-3 mg/ml) a 5 ml de solución salina tamponada de imidazol 50 mM (pH 7,2) que contenía albúmina de suero bovino al 0,2 % y CaCl2 5mM. Se incubó la muestra durante 30 minutos a TA. Se añadieron 100 µl de complejo a cada pocillo y se dejó que prosiguiera la incubación a TA durante 1 h. Se lavaron los pocillos varias veces con tampón de lavado y se empaparon varios segundos entre cada lavado. Se
35 añadieron 100 µl de (pNPP) 1 mg/ml en dietanolamina 1 M (pH ajustado a 9,5 con HCl). Se dejó que se revelara el color en la oscuridad durante 30 min a 1 h a TA. Se extinguió la reacción con 10 µl de solución de terminación (NaOH 0,5-1,0 N en etanol al 50 %) y se midió la absorbancia espectrofotométricamente con un lector de microplacas a 405 nm.
40 Los Ejemplos 1-115 (forma de sal de clorhidrato) se ensayaron de acuerdo con el método de ensayo descrito anteriormente, empleando S100b o β-amiloide como ligando de RAGE, y se descubrió que tenían las concentraciones de CI50 mostradas más adelante. El valor de CI50 (µM) en el ensayo ELISA representa la concentración del compuesto a la cual se ha inhibido el 50 % de la señal.
Ej,
CI50 (S100b) (μM) CI50 (β-amiloide) (μM)
1
0,95 1,09
2
1,32 1,23
3
2,49 2,28
4
1,14 1,24
5
3,11 6,28
6
2,13 2,33
7
2,33 1,52
Ej,
CI50 (S100b) (μM) CI50 (β-amiloide) (μM)
8
4,84 3,72
9
2,70 3,14
10
1,52 1,63
11
5,74 3,23
12
1,19 1,54
13
2,57 2,62
14
0,81 0,82
Ej,
CI50 (S100b) (μM) CI50 (β-amiloide) (μM)
15
0,64 0,66
16
2,17 2,07
17
0,81 0,82
18
0,83 0,60
19
0,64 0,87
20
1,46 2,23
21
1,34 1,53
22
1,38 1,12
23
0,78 1,11
24
2,64 2,90
25
1,37 1,54
26
2,08 1,90
27
2,69 2,52
28
1,75 1,66
29
1,72 2,36
30
1,82 2,59
31
0,89 1,18
32
2,78 1,78
33
2,63 1,48
34
2,93 2,58
35
0,74 0,74
36
0,96 0,96
37
1,87 1,65
38
2,62 2,47
39
1,22 1,50
40
2,98 2,18
41
2,19 4,04
Ej,
CI50 (S100b) (μM) CI50 (β-amiloide) (μM)
42
2,21 1,80
43
2,07 0,83
44
0,48 0,32
45
1,15 0,50
46
1,35 1,25
47
2,93 2,50
48
2,60 8,96
49
3,94 6,26
50
1,42 1,96
51
2,94 2,62
52
0,65 0,69
53
2,51 2,02
54
3,65 5,45
55
3,68 9,18
56
1,80 2,43
57
3,27 4,56
58
0,74 0,76
59
4,79 3,16
60
1,13 1,83
61
3,40 3,72
62
3,63 5,00
63
0,84 0,68
64
0,88 0,84
65
2,12 1,78
66
1,47 1,83
67
1,70 3,20
68
2,04 2,49
Ej,
CI50 (S100b) (μM) CI50 (β-amiloide) (μM)
69
0,73 0,79
70
2,17 2,94
71
1,13 1,59
72
1,69 1,20
73
1,74 1,04
74
1,64 1,16
75
2,19 2,85
76
2,07 6,78
77
0,68 0,66
78
0,50 1,16
79
1,47 1,49
80
1,25 1,25
81
1,82 1,54
82
1,27 1,29
83
1,18 1,13
84
1,56 1,96
85
1,49 1,97
86
1,92 1,02
87
1,97 2,43
88
2,03 2,46
89
2,73 2,01
90
1,54 1,78
91
1,14 1,39
92
1,75 1,02
Ej,
CI50 (S100b) (μM) CI50 (β-amiloide) (μM)
93
1,69 2,51
94
2,55 1,95
95
0,69 1,05
96
1,16 0,94
97
1,89 1,72
98
1,99 1,62
99
1,82 1,81
100
0,59 1,16
101
0,66 0,94
102
2,61 1,46
103
1,77 1,11
104
1,12 1,61
105
1,39 2,12
106
2,18 1,75
107
0,97 0,56
108
1,17 0,86
109
5,84 5,83
110
1,04 1,34
111
2,12 2,92
112
1,44 1,47
113
1,84 2,62
114
1,08 0,97
115
1,12 1,00

Ensayo Funcional
La bibliografía anterior ha afirmado que las células THP-1 secretan TNF alfa en respuesta a los ligandos de RAGE (Yeh C-H, et al. Diabetes. Vol. 50, Junio de 2001, páginas 1495-1504). El siguiente método de ensayo puede usarse para identificar compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que son útiles como antagonistas de la señalización de RAGE.
La línea celular mieloide, THP-1 (ATTC Nº TIB-202), puede cultivarse en medio RPMI-1640 (ATCC, Nº de Cat. 302001) complementado con suero bovino fetal a una concentración final del 10 % en volumen y penicilinaestreptomicina (Gibco, Nº de Cat. 15140-122). Como alternativa, los medios pueden formularse usando RPMI 1640 (Bio-Whitaker Nº 12-702F) complementado con L-glutamina 2 mM (Gibco Nº 12381-018) ajustados para que contengan 1,5 g/l de bicarbonato de sodio (Gibco Nº 25080-094), glucosa 4,5 g/l, HEPES 10 mM (Cellgro Nº 25-060-L1) y piruvato de sodio 1,0 mM (Gibco Nº 11360-070) y complementado con 2-mercaptoetanol 0,05 mM, suero fetal bovino al 90 %, al 10% según las instrucciones de la ATCC. Durante el cultivo, las células cultivadas se mantuvieron a una densidad de entre 5 X 104 y 1 X 106 células viables/ml. El tiempo de duplicación celular es de aproximadamente 20 horas y las células debían pasarse cada 3-4 días.
Primero se recogieron las células THP1 mediante centrifugación y después se lavaron 1 vez con RPMI que contenía Pen Estrep sin suero. Se resuspendieron las células a una concentración final de entre 5 x 105 y 1 x 106 células/ml en RPMI sin suero. Se dispensaron las células en una placa de cultivos de 96 pocillos (Corning, CSL3599) a 50.000 -100.000 células por pocillo en 100 µl de RPMI. Después de la siembra de las células, los compuestos se dispensaron y se hicieron diluciones seriadas usando DMSO. Se ajustaron las concentraciones de DMSO y del compuesto con RPMI para dar una concentración final de DMSO no superior al 0,5 % en el cultivo celular. Típicamente, se diluyeron los compuestos en 50 µl de RPMI antes de la adición al cultivo. Se incubaron los compuestos con las células durante 30 minutos a 37 ºC y CO2 al 5 % para equilibrar el compuesto en el cultivo. Después de 30 minutos de preincubación, se estimularon las células con S100b bovino a una concentración final de 100 µg/ml. Se preparó este material disolviendo S100b bovino (Calbiochem, Nº 559290) en RPMI a una concentración final de 0,4 mg/ml. Pueden ejecutarse los ensayos en presencia de una proteína de fusión de RAGE o con sRAGE como un control positivo o una IgG humana (Sigma Nº I4506) como un control negativo.
Se midió la cantidad de TNF-alfa secretado por las células THP-1 24 horas después de la adición de las proteínas estimulantes para los cultivos celulares usando un kit de ELISA comercialmente disponible (R&D Systems, Minneapolis, MN Nº DY210). Todos los reactivos y patrones se prepararon según las instrucciones del fabricante. Después, 100 µl de patrones, medios de control o medios de las muestras se añadieron al pocillo de ELISA adecuado. Se incubó la placa a temperatura ambiente (22-25 ºC) durante 2 horas. Después se aspiró la placa y se lavó con 100 µl de tampón de lavado (PBS + Tween-20 al 0,1 %) y se repitió tres veces más durante un total de cuatro lavados. A continuación, se añadieron 100 µl de conjugado de detección de TNF-alfa a cada pocillo del ELISA y se dejaron incubar a temperatura ambiente durante una hora. Después se aspiró la placa y se lavó con 100 µl de tampón de lavado y se repitió tres veces más durante un total de cuatro lavados. A continuación, se añadieron 100 µl de una preparación de estreptavidina conjugada con peroxidasa de rábano picante a cada pocillo y se permitió la incubación durante 20 minutos. Después se aspiró la placa y se lavó con 100 µl de tampón de lavado y se repitió tres veces más durante un total de cuatro lavados. Se inició el revelado del color mediante la adición de 100 µl de solución de Sustrato TMB (Sigma, T0440-1L)) y se incubó durante 10-20 minutos. Se detuvo el revelado del color mediante la adición de 100 µl de ácido fosfórico 1 M. La placa se leyó a 450 nm a los 30 minutos. Con la estimulación de S100b, se observaron 125-250 pg/ml por encima del fondo.
El Ejemplo 14 tuvo una CE50 para la expresión de TNF de 1,26 µM. Por lo tanto, el ensayo basado en células demostró una correlación con los datos del ensayo de unión para el Ejemplo 14 que tuvo una CI50 de 0,82 µM en el ensayo de unión.
Aunque la invención se ha descrito e ilustrado en referencia a determinadas realizaciones preferidas de la misma, los expertos en la materia apreciarán que pueden efectuarse diversos cambios, modificaciones y sustituciones. Por ejemplo, pueden aplicarse dosificaciones eficaces distintas de las dosis preferentes tal como se expone en el presente documento como una consecuencia de las variaciones en la respuesta del mamífero que se trata para las enfermedades mediadas por RAGE. Del mismo modo, las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar de acuerdo con y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado o de si están presentes transportadores farmacéuticos, así como el tipo de formulación y modo de administración empleado y dichas variaciones esperadas o diferencias en los resultados se contemplan de acuerdo con los objetos y prácticas de la presente invención.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    imagen1
    5 en la que W es C-R6, y X e Y son N, y R6 es -H; R1, R2, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -halógeno, -ciano, -NO2, -OR9, -SR9, -S(O)sR9, -S(O)2OR9, -S(O)sNR9R10, -NR9S(O)2R10, -NHC(O)NHR9, NR9C(O)R10, -(CR11R12)tNR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)O(CR11R12)tCONR9R10, -C(O)NR9R10, -alquilo (C1-C10),
    10 alquenilo (C2-C10), -alquinilo (C2-C10), -fenilo, -cicloalquilo (C3-C10), -pirazolilo, -isoxazolilo, -tetrazolilo, -oxazolilo, dihidro-oxazolilo, en la que los grupos alquilo, alquenilo, fenilo, cicloalquilo, pirazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, oxazolilo y dihidro-oxazolilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, en la que R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3
    15 C10), -fenilo, -alquileno (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), y -alquileno (C1-C6)-fenilo, en la que los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo, fenilo de R9 y R10 están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, o R9 y R10 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y el anillo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes
    20 seleccionados independientemente entre R39, y R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C10), -fenilo, -alquileno (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), y -alquileno (C1-C6)-fenilo, en la que los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo, fenilo de R11 y R12 están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, o R11 y R12 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de 5 a 7
    25 miembros que contienen de 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y el anillo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -X1-L1-R13 y -L1-X1-R13 en la que X1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NH-,
    30 -NHS(O)2-, -C(O)NH-y -NHC(O)-, L1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -alquileno (C1-C6)-, y R13 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C10), -cicloalquenilo (C5-C10), fenilo, -piridilo, -piridazinilo, -piperidinilo y -tetrahidropiranilo, en la que los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, piridilo, piridazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo de R13 están opcionalmente sustituidos una o más veces con
    35 R14, en la que cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo R39; R7 es el grupo -L2-X2-R15 en la que L2 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -alquileno (C1-C6)-, X2 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -O-, y
    R15
    es -alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido una o más veces con R16, en la que cada R16 se selecciona 40 independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y -haloalquilo (C1-C3), o
    R15
    es -cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido una o más veces con R16, en la que cada R16 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -alquilo (C1-C3), -haloalquilo (C1-C3), -O-alquilo (C1-C3), y -O-haloalquilo (C1-C3); R8 es -X3-L3-R17 en la que
    45 X3 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)N(R18)-, -NHC(O)-, y -N(R18)C(O)-en la que R18 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C6), -alquileno (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C6), L3 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -alquileno (C1-C6)-en la que el grupo alquileno está opcionalmente sustituido una o más veces con R19, en la que cada R19 se selecciona independientemente entre
    50 el grupo que consiste en -OH, -NH2, -O-alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-NH2, -alquileno (C1-C6)-NH(alquilo (C1-C6)), y -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1-C6))2, en la que los grupos alquilo y alquileno de R19 están opcionalmente sustituidos una o más veces con -halógeno, R17 se selecciona entre el grupo que consiste en en la que cada R22 puede unirse a cualquiera de los átomos de carbono del anillo de R17, y en la que cada R22 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -ciano, -halógeno, -X4-R24, -alquileno (C1-C6)-R24, -X4-alquileno (C1-C6)-R24, -alquileno (C1-C6)-X5-R24, -X4-alquileno (C1-C6)-X5-R24, y -X4-alquileno (C1C6)-NR25R26, en la que X4 y X5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace directo, -O-, -N(R27)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)2-, -C(O)N(R27)-, -N(R27)C(O)-, -S(O)2 N(R27)-, -N(R27)S(O)2-, y -C(O)N(R27)-S(O)2-, en la que R27 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y -alquilo (C1-C6), R24 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -fenilo y -cicloalquilo (C3-C10), en la que los grupos alquilo, fenilo y cicloalquilo de R24 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R28, en la que cada R28 se selecciona independientemente entre R39, R25 y R26 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6), en la que los grupos alquileno de R22 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R29, en la que cada R29 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -OH, -NH2, -O-alquilo (C1-C6), alquileno (C1-C6)-NH2, -alquileno (C1-C6)-NH(alquilo (C1-C6)), y -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1-C6))2, en la que los grupos alquilo y alquileno de R29 están opcionalmente sustituidos una o más veces con halógeno; R23 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -R30, -alquileno (C1-C6)-R31, -alquileno (C1-C6)-NR32R33, -X6alquileno (C2-C6)-NR32R33, y -alquileno (C1-C6)-X7-R31, en la que X6 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)2-, -C(O)N(R34)-, y -S(O)2 N(R34)-, en la que R34 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6), X7 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -N(R35)-, -C(O)--C(O)O--O-C(O)-, -C(O)N(R35)-, -N(R35)C(O)-S(O)2 N(R35)-, y -N(R35)S(O)2-, en la que R35 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6), R30 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -fenilo y -cicloalquilo (C3-C10), en la que los grupos alquilo, fenilo y cicloalquilo de R30 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R36, en la que cada R36 se selecciona independientemente entre R39, R31 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -fenilo, -cicloalquilo (C3-C10), -tetrazolilo, -1,3dioxanilo, 1,3,4-oxadiazolilo y piperidinilo, en la que los grupos alquilo, fenilo, cicloalquilo, tetrazolilo, 1,3-dioxanilo, 1,3,4-oxadiazolilo y piperidinilo de R31 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R37, en la que cada R37 se selecciona independientemente entre R39, R32 y R33 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6), en la que los grupos alquileno de R23 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R38, en la que cada R38 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, -O-alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-NH2, -alquileno (C1-C6)-NH(alquilo (C1-C6)), y -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1-C6))2, en la que los grupos alquilo y alquileno de R38 están opcionalmente sustituidos una o más veces con halógeno; cada R39 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -haloalquilo (C1-C6),-C(O)OH, -alquilo (C1-C6), -O-alquilo (C1-C6), -O-haloalquilo (C1-C6), -C(O)-alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C10), -O-cicloalquilo (C3-C10), -OH, -NH2, -alquileno (C1-C6)-OH, -alquileno (C1-C6)-NH2, -NH(alquilo (C1-C6)), -N(alquilo (C1-C6))2, alquileno (C1-C6)-NH(alquilo (C1-C6)), -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1-C6))2, -fenilo, -O-fenilo, -alquileno (C1-C6)fenilo, -O-alquileno (C1-C6)-fenilo, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo (C1-C6), -C(O)N(alquilo (C1-C6))2, -S(O)2-alquilo (C1-C6), -C(O)O-alquilo (C1-C6), y -C(O)O-alquileno (C1-C6)-fenilo, n es un número entero de 0 a 5, s es un número entero de 1 a 2, y t es un número entero de 1 a 10.
    imagen2
  2. 2.
    Un compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2, R4y R5son H.
  3. 3.
    Un compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es el grupo -X1-L1-R13 en la que X1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NH-, -NHS(O)2-, -C(O)NH-y -NHC(O)-, L1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -alquileno (C1-C6)-, y R13 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C6), -cicloalquenilo (C5-C6), -fenilo, -piridilo, -piridazinilo, -piperidinilo y -tetrahidropiranilo, en la que los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo,
    piridilo, piridazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo de R13 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R14, en la que cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo R39.
  4. 4. Un compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1, la reivindicación 2 o la reivindicación 3, o una sal 5 farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R15 es -CH2CH2CH2CH3.
  5. 5. Un compuesto de Fórmula (I) de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W es CR6, y X e Y son N, y R6es -H, R1, R2, R4 y R5 son -H, R3 es el grupo -X1-L1-R13 en la que X1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -O-, L1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo, -CH2-, y -CH2CH2-, y R13 se selecciona entre el grupo que consiste en -fenilo y -ciclohexilo, en la que los grupos ciclohexilo y fenilo de R13
    15 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R14, en la que cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6), R7 es el grupo -L2-X2-R15 en la que L2 es -alquileno (C1-C4)-, X2 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -O-, y R15 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido una o más veces con R16, en la que cada R16 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, R8 es el grupo -X3-L3-R17, en la que X3 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo, -O-y -C(O)NH-, L3 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -CH2-,
    25 R17 se selecciona entre el grupo que consiste en
    imagen3
    en la que cada R22 puede unirse a cualquiera de los átomos de carbono del anillo de R17, y en la que cada R22 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -X4-R24,-alquileno (C1-C6)-R24, -alquileno (C1-C6)-X5-R24, y -X4-alquileno (C1-C6)-NR25R26, en la que X4 y X5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace directo, -O-y -N(R27)-, en la que R27 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y -alquilo (C1-C6),
    R24
    se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), en la que los grupos alquilo de R24 está opcionalmente sustituido una o más veces con R28, en la que cada R28 se selecciona independientemente entre el
    35 grupo que consiste en halógeno, R25 y R26 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H y -alquilo (C1-C6), R23 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y -alquilo (C1-C6), y n es 0, 1, 2 o 3.
  6. 6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    4-(4-Benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina; 4-(4-Benciloxi-fenilo)-3-butil-6-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-piridazina; 2-{4-[6-Butil-5-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-piridazin-3-iloxi]-piperidin-1-il}-etanol; y
    45 (1-metil-piperidin-4-ilo)-amida del ácido 5-(4-benciloxi-fenilo)-6-butil-piridazin-3-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  7. 7.
    Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es 3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-piridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8.
    Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es 3-Butil-4-(4-ciclohexiloxi-fenilo)-6-(piperidin-4-iloxi)-piridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    55 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un transportador farmacéuticamente aceptable.
  9. 10.
    Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por RAGE.
  10. 11.
    El uso de la reivindicación 10, en el que la enfermedad mediada por RAGE se selecciona del grupo que consiste en inflamación aguda y crónica incluyendo inflamación de piel tal como psoriasis, dermatitis atópica, inflamación asociada con un trasplante de órganos, tejidos o células e inflamación pulmonar, incluyendo asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, septicemia, diabetes, complicaciones asociadas con la diabetes, insuficiencia renal,
    5 ateroesclerosis hiperlipidémica asociada con la diabetes, citotoxicidad neuronal, restenosis, síndrome de Down, demencia asociada con traumatismo craneoencefálico, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, amiloidosis, una enfermedad autoinmune, cicatrización de heridas, enfermedad periodontal, neuropatía, degeneración neuronal, permeabilidad vascular, nefropatía, ateroesclerosis, retinopatía, disfunción eréctil, invasión y/o metástasis tumoral y osteoporosis.
    10
  11. 12.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por RAGE.
  12. 13.
    Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 12 en el que la enfermedad mediada por RAGE se
    15 selecciona del grupo que consiste en inflamación aguda y crónica incluyendo inflamación de piel tal como psoriasis, dermatitis atópica, inflamación asociada con un trasplante de órganos, tejidos o células e inflamación pulmonar, incluyendo asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, septicemia, diabetes, complicaciones asociadas con la diabetes, insuficiencia renal, ateroesclerosis hiperlipidémica asociada con la diabetes, citotoxicidad neuronal, restenosis, síndrome de Down, demencia asociada con traumatismo craneoencefálico, esclerosis lateral amiotrófica,
    20 esclerosis múltiple, amiloidosis, una enfermedad autoinmune, cicatrización de heridas, enfermedad periodontal, neuropatía, degeneración neuronal, permeabilidad vascular, nefropatía, ateroesclerosis, retinopatía, disfunción eréctil, invasión y/o metástasis tumoral y osteoporosis.
  13. 14. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento 25 para ralentizar la velocidad de pérdida del rendimiento cognitivo de un sujeto.
  14. 15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para tratar una enfermedad mediada por RAGE o para ralentizar la velocidad de pérdida del rendimiento cognitivo de un sujeto.
    30
    imagen4
    en la que
    35 R1, R2, R3, R4, R6, R7, W, X e Y son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, R8 es el grupo -X3-L3-R17 X3 es -O-, L3 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo o -alquileno (C1-C6)-, R17 es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y
    40 LG1 es un grupo saliente.
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