DE60031676T2 - N-cyclopentylmodulatoren der chemokine rezeptoraktivität - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Chemokine sind chemotaktische Zytokine, die von einer großen Vielzahl von Zellen freigesetzt werden, um Makrophagen, T-Zellen, Eosinophile, Basophile und Neutrophile zu Entzündungsstellen hin zu ziehen (zusammengefasst bei Schall, Cytokine, 3, 165–183 (1991) und Murphy, Rev. Immun., 12, 593–633 (1994)). Es existieren zwei Klasse von Chemokinen, C-X-C (α) und C-C (β), je nachdem, ob die ersten beiden Cysteine durch eine einzelne Aminosäure getrennt sind (C-X-C) oder benachbart sind (C-C). Die α-Chemokine, wie z.B. Interleukin-8 (IL-8), Neutrophile aktivierendes Protein-2 (NAP-2) und Melanoma Growth Stimulatory Activity Protein (MGSA), sind hauptsächlich für Neutrophile chemotaktisch, während β-Chemokine, wie z.B. RANTES, MIP-1α, MIP-1β, Monozyten-chemotaktisches Protein-1 (MCP-1), MCP-2, MCP-3 und Eotaxin, für Makrophagen, T-Zellen, Eosinophile und Basophile chemotaktisch sind (Deng et al., Nature, 381, 661–666 (1996)).
  • Die Chemokine binden spezifische Zelloberflächenrezeptoren, die zur Familie der G-Protein-gekoppelte Sieben-Transmembran-Domänen-Proteine gehören (zusammengefasst bei Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159–165 (1994)) und "Chemokinrezeptoren" bezeichnet werden. Bei der Bindung ihrer zugehörigen Liganden transduzieren Chemokinrezeptoren ein intrazelluläres Signal durch das verbundene trimere G-Protein, was zu einem raschen Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration führt. Es gibt wenigstens sechzehn menschliche Chemokinrezeptoren, die sich an β-Chemokine mit den folgenden charakteristischen Mustern binden oder darauf ansprechen: CCR-1 (oder "CKR-1" oder "CC-CKR-1") [MIP-1α, MIP-1β, MCP-3, RANTES] (Ben-Barruch et al., J. Biol. Chem., 270, 22123–22128 (1995); Beote et al., Cell, 72, 415–425 (1993)); CCR-2A und CCR-2B (oder "CKR-2A"/"CKR-2A" oder "CC-CKR-2A/CC-CKR-2A") [MCP-1, MCP-3, MCP-4]; CCR-3 (oder "CKR-3" oder "CC-CKR-3") [Eotaxin, RANTES, MCP-3] (Combadiere et al., J. Biol. Chem., 270, 16491–16494 (1995); CCR-4 (oder "CKR-4" oder "CC-CKR-4") [MIP-1α, RANTES, MCP-1] (Power et al., J. Biol. Chem., 270, 19495–19500 (1995)); CCR-5 (oder "CKR-5" oder "CC-CKR-5") [MIP-1α, RANTES, MIP-1β] (Sanson et al., Biochemistry, 35, 3362–3367 (1996)); und das Duffy-Blutgruppen-Antigen [RANTES, MCP-1] (Chaudhun et al., J. Biol. Chem., 269, 7835–7838 (1994)). Die β-Chemokine sind u.a. Eotaxin, MIP ("Macrophage Inflammatory Protein"), MCP ("Monocyte Chemoattractant Protein") und RANTES ("Regulation-Upon-Activation, Normal T Expressed And Secreted").
  • Chemokinrezeptoren, wie z.B. CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-2B, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3, CXCR-4, wurden als wichtige Mediatoren für inflammatorische und immunregulatorische Störungen und Erkrankungen, einschließlich Asthma, Rhinitis und allergischer Erkrankungen, sowie Autoimmun-Pathologien, wie z.B. rheumatoider Arthritis und Atherosklerose, genannt. Einen Überblick über die Rolle von Chemokinen bei allergischer Entzündung geben Kita, H., et al., J. Exp. Med. 183, 2421–2426 (1996). Demgemäß wären Mittel, die Chemokinrezeptoren modulieren, bei solchen Störungen und Erkrankungen nützlich. Verbindungen, die Chemokinrezeptoren modulieren, würden sich besonders bei der Behandlung und Prävention von atopischen Zuständen, einschließlich allergischer Rhinitis, Dermatitis, Konjunktivitis und insbesondere Bronchialasthma, eignen.
  • Ein als humanes Immunschwächevirus (HIV) bezeichnetes Retrovirus ist der Krankheitserreger der komplexen Erkrankung, welche die progressive Zerstörung des Immunsystems (erworbenes Immundefektsyndrom; AIDS) und die Degenerierung des zentralen und peripheren Nervensystems umfasst. Diesen Virus kannte man früher als LAV, HTLV-III1 oder ARV.
  • Bestimmte Verbindungen inhibieren nachweislich die HIV-Replikation, wie u.a. lösliches CD4-Protein und synthetische Derivate (Smith et al., Science, 238, 1704–1707 (1987)), Dextransulfat, die Farbstoffe Direct Yellow 50, Evans Blue und bestimmte Azofarbstoffe (US-Patent Nr. 5 468 469). Einige dieser antiviralen Mittel wirken nachweislich durch Blockierung der Bindung von gp120, dem Hüllprotein von HIV, an dessen Ziel, dem CD4-Glycoprotein der Zelle.
  • Für das Eindringen von HIV-1 in eine Zielzelle sind Zelloberflächen-CD4 und zusätzliche Wirtzellen-Cofaktoren notwendig. Fusin wurde als ein Cofaktor identifiziert, der für die Infektion mit einem Virus, welcher für ein Wachstum in transformierten T-Zellen angepasst ist, notwendig ist, Fusin fördert jedoch nicht das Eindringen von Makrophagen-tropischen Viren, von denen angenommen wird, dass sie als pathogene Stämme von HIV in vivo eine Schlüsselstellung einnehmen. Kürzlich wurde erkannt, dass für ein wirksames Eindringen in Zielzellen die humanen Immunschwächeviren einen Chemokinrezeptor benötigen, höchstwahrscheinlich CCR-5 oder CXCR-4, sowie den primären Rezeptor CD4 (Levy, N. Engl. J. Med., 335(20), 1528–1530 (14. November 1996). Der Haupt-Cofaktor für das durch die Hüllglycoproteine vermittelte Eindringen von primären Makrophagen-tropischen HIV-1-Stämmen ist CCR5, ein Rezeptor für die β-Chemokine RANTES, MIP-1α und MIP-1β (Deng et al., Nature, 381, 661–666 (1996)). HIV bindet sich an das CD4-Molekül an Zellen durch einen Bereich seines Hüllproteins, gp120. Man nimmt an, dass die CD-4-Bindungsstelle am gp120 von HIV mit dem CD4-Molekül an der Zelloberfläche wechselwirkt und konformelle Veränderungen erfährt, die es ihr ermöglichen, sich an einen weiteren Zelloberflächenrezeptor, wie z.B. CCR5 und/oder CXCR-4, zu binden. Dies bringt die Virushülle näher an die Zelloberfläche heran und ermöglicht die Wechselwirkung zwischen gp41 auf der Virushülle und einer Fusionsdomäne auf der Zelloberfläche, die Fusion mit der Zellmembran und das Eindringen des Viruskerns in die Zelle. Es wurde gezeigt, dass β-Chemokin-Liganden HIV-1 davon abhalten, mit der Zelle zu verschmelzen (Dragic et al., Nature, 381, 667–673 (1996)). Ferner wurde gezeigt, dass ein Komplex aus gp120 und löslichem CD4 spezifisch mit CCR-5 wechselwirkt und die Bindung der natürlichen CCR-5-Liganden MIP-1α und MIP-1β inhibiert (Wu et al., Nature, 384, 170–183 (1996); Trkola et al., Nature, 384, 184–187 (1996)).
  • Menschen, die homozygot sind für mutante CCR-5-Rezeptoren, welche nicht als Co-Rezeptoren für HIV-1 in vitro dienen, scheinen ungewöhnlich resistent gegen eine HIV-1-Infektion zu sein und werden durch die Gegenwart dieser genetischen Variante nicht immunsupprimiert (Nature, 382, 722–725 (1996)). Das Fehlen von CCR-5 scheint einen beträchtlichen Schutz vor einer HIV-1-Infektion zu verleihen (Nature, 382, 668–669 (1996)). Andere Chemokinrezeptoren können von einigen anderen HIV-1-Stämmen verwendet werden oder durch nicht sexuelle Übertragungswege begünstigt sein. Obwohl die meisten bis heute untersuchten HIV-1-Isolate CCR-5 oder Fusin nutzen, können einige davon beide sowie die verwandten CCR-2B und CCR-3 als Co-Rezeptoren nutzen (Nature Medicine, 2(11), 1240–1243 (1996)). Gleichwohl können Arzneistoffe, die auf Chemokinrezeptoren abzielen, nicht durch die genetische Diversität von HIV-1 übermäßig beeinträchtigt werden. Demgemäß sollte ein Mittel, das Chemokinrezeptoren in Menschen, die normale Chemokinrezeptoren besitzen, blockieren könnte, eine Infektion bei gesunden Personen verhindern und bei infizierten Patienten das Fortschreiten des Virus verlangsamen oder aufhalten. Durch Fokussieren auf die Immunreaktion einer Wirtszelle auf eine HIV-Infektion können bessere Therapien für alle Unterarten von HIV zur Verfügung gestellt werden. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Inhibierung von Chemokinrezeptoren ein brauchbares Verfahren zur Prävention oder Behandlung einer HIV-Infektion und zur Prävention oder Behandlung von AIDS darstellt.
  • Die Peptide Eotaxin, RANTES, MIP-1α, MIP-1β, MCP-1 und MCP-3 binden sich bekanntermaßen an Chemokinrezeptoren. Wie oben angegeben, wurden die Inhibitoren der HIV-1-Replikation, die in Überständen von CD8+-T-Zellen vorliegen, als die β-Chemokine RANTES, MIP-1α und MIP-1β charakterisiert.
  • Die WO 99/09984 offenbart bestimmte N-substituierte Pyrrolidin- und Piperidinverbindungen als Modulatoren der Chemokinrezeptor-Aktivität.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die das Eindringen des humanen Immunschwächevirus (HIV) in Zielzellen inhibieren und bei der Prävention einer HIV-Infektion, bei der Behandlung einer HIV-Infektion und bei der Prävention und/oder Behandlung des resultierenden erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS) von Nutzen sind. Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und ein Verfahren zur Verwendung der vorliegenden Verbindungen und anderer Mittel zur Prävention und Behandlung von AIDS und einer HIV-Virusinfektion.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen, die Modulatoren der Chemokinrezeptor-Aktivität sind und sich daher zur Prävention oder Behandlung bestimmter inflammatorischer und immunregulatorischer Störungen und Erkrankungen, allergischer Erkrankungen, atopischer Zustände, einschließlich allergischer Rhinitis, Dermatitis, Konjunktivitis und Asthma, sowie Autoimmun-Pathologien, wie z.B. rheumatoider Arthritis und Atherosklerose, eignen. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und die Verwendung dieser Verbindungen und Zusammensetzungen zur Prävention oder Behandlung solcher Erkrankungen, bei denen Chemokinrezeptoren beteiligt sind.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I:
    Figure 00040001
    wobei:
    X ausgewählt ist aus: -(C0-6-Alkyl)-Y-(C0-6-alkyl)-,
    -(C0-6-Alkyl)-C0-6-cycloalkyl-(C0-6-alkyl)-,
    C2-10-Alkenyl und C2-10-Alkinyl,
    wobei das Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–7 Substituenten,
    wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Hydroxy,
    • (c) -O-C1-3-Alkyl und
    • (d) Trifluormethyl,
    und wobei Y ausgewählt ist aus:
    einer Einfachbindung, -O-, -SO2-, -NR10-, -NR10-SO2-, -SO2-NR10-, -S- und -SO-,
    und wobei R10 unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl und C1-6-Alkyl-C3-6-cycloalkyl,
    unsubstituiert oder substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: Halogen, C1-3Alkyl, C1-3-Alkoxy und Trifluormethyl,
    R1 ausgewählt ist aus:
    • (1) -CO2H,
    • (2) -NO2,
    • (3) -Tetrazolyl,
    • (4) -Hydroxyisoxazol,
    • (5) -SO2NHCO-(C0-3-Alkyl)-R9, wobei R9 unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1-6 Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy und Trifluormethyl, und
    • (6) -P(O)(OH)2,
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Phenyl und Thienyl,
    unsubstituiert oder substituiert mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Trifluormethyl,
    • (c) Hydroxy,
    • (d) C1-3-Alkyl,
    • (e) -O-C1-3-Alkyl,
    • (f) -CO2R9,
    • (g) -NR9R10 und
    • (h) -CONR9R10,
    R4, R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus:
    Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, Phenyl, -(C1-6-Alkyl)phenyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-8-cycloalkyl, Naphthyl, Biphenyl und Heterocyclus,
    unsubstituiert oder substituiert mit 1–7 R11, wobei R11 unabhängig ausgewählt ist aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Trifluormethyl,
    • (c) Hydroxy,
    • (d) C1-3-Alkyl,
    • (e) -O-C1-3-Alkyl,
    • (f) -CO2R9,
    • (g) -NR9R10 und
    • (h) -CONR9R10,
    oder wobei R4 und R5 miteinander verbunden sein können, um einen 3–8-gliedrigen gesättigten Ring zu bilden, der unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1–7 R11,
    oder wobei R5 und R6 miteinander verbunden sein können, um einen 3–8-gliedrigen gesättigten Ring zu bilden, der unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1–7 R11,
    R7 ausgewählt ist aus:
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–4 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: Hydroxy, Cyano und Halogen,
    • (3) Hydroxy und
    • (4) Halogen,
    R8 ausgewählt ist aus:
    Wasserstoff, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Biphenyl und Heterocyclus,
    unsubstituiert oder substituiert mit 1–7 R12, wobei R12 unabhängig ausgewählt ist aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Cyano,
    • (c) Hydroxy,
    • (d) C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–5 R13, wobei R13 unabhängig ausgewählt ist aus: Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, -CO2H, -CO2(C1-6-Alkyl), Trifluormethyl und -NR9R10,
    • (e) -O-C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–5 R13,
    • (f) -CF3,
    • (g) -CHF2,
    • (h) -CH2F,
    • (i) -NO2,
    • (j) C0-6-Alkylphenyl oder C0-6-Alkylheterocyclus, unsubstituiert oder substituiert mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (i) Halogen,
    • (ii) Hydroxy,
    • (iii) C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–5 Substituenten, wobei jeder davon unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, -CO2H, -CO2(C1-6-Alkyl), Trifluormethyl und -NR9R10,
    • (iv) -O-C1-6-Alkyl,
    • (v) -CF3,
    • (vi) -OCF3,
    • (vii) -NO2,
    • (viii) -CN,
    • (ix) -SO2-C1-6-Alkyl,
    • (x) -CO2R9,
    • (xi) -NR9R10,
    • (xii) -CONR9R10,
    • (xiii) -SO2-NR9R10,
    • (xiv) -NR9-SO2-R10,
    • (xv) -C3-8-Cycloalkyl,
    • (xvi) -OC3-8-Cycloalkyl und
    • (xvii) Phenyl,
    • (k) -CO2R9,
    • (l) Tetrazolyl,
    • (m) -NR9R10,
    • (n) -NR9-COR10,
    • (o) -NR9-CO2R10,
    • (p) -CO-NR9R10,
    • (q) -OCO-NR9R10,
    • (r) -NR9CO-NR9R10,
    • (s) -S(O)m-R9, wobei m eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 0, 1 und 2,
    • (t) -S(O)2-NR9R10,
    • (u) -NR9S(O)2-R10,
    • (v) -NR9S(O)2-NR9R10,
    • (w) C1-6-Alkyl, substituiert mit -C3-8-Cycloalkyl,
    • (x) -C3-8-Cycloalkyl und
    • (y) -O-C3-4-Cycloalkyl,
    n eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 1, 2, 3 und 4,
    x eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 0, 1 und 2, und y eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 0, 1 und 2, mit der Maßgabe, dass die Summe aus x und y 2 ist,
    und wobei jedes Auftreten von Heterocyclus unabhängig ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer Ring, ein 7- bis 11-gliedriges bicyclisches System oder ein 10- bis 15-gliedriges tricyclisches Ringsystem ist, wobei jeder dieser Ringe gesättigt oder ungesättigt (zum Teil oder vollständig) ist und aus Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, besteht, und wobei die Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome gegebenenfalls oxidiert sind, die Stickstof-Heteroatome gegebenenfalls quaternisiert sind und die Ring-Kohlenstoffe gegebenenfalls oxidiert sind, um einen Oxo-Substituenten zu bilden,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und einzelne Diastereomere davon.
  • In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und einzelne Diastereomere davon, wobei
    R1 ausgewählt ist aus:
    • (1) -CO2H,
    • (2) -NO2,
    • (3) -Tetrazolyl,
    • (4) -Hydroxyisoxazol und
    • (5) -P(O)(OH)2,
    R6 ausgewählt ist aus:
    Wasserstoff, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Biphenyl und Heterocyclus,
    unsubstituiert oder substituiert mit 1–7 R12, wobei R12 unabhängig ausgewählt ist aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Cyano,
    • (c) Hydroxy,
    • (d) C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–5 R13, wobei R13 unabhängig ausgewählt ist aus: Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, -CO2H, -CO2(C1-6-Alkyl), Trifluormethyl und -NR9R10,
    • (e) -O-C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–5 R13,
    • (f) -CF3,
    • (g) -CHF2,
    • (h) -CH2F,
    • (i) -NO2,
    • (j) C0-6-Alkylphenyl oder C0-6-Alkylheterocyclus, unsubstituiert oder substituiert mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (i) Halogen,
    • (ii) Hydroxy,
    • (iii) C1-6-Alkyl,
    • (iv) -O-C1-6-Alkyl,
    • (v) -CF3,
    • (vi) -OCF3,
    • (vii) -NO2,
    • (viii) -CN,
    • (ix) -SO2-C1-6-Alkyl,
    • (x) -CO2R9,
    • (xi) -NR9R10,
    • (xii) -CONR9R10,
    • (xiii) -SO2-NR9R10 und
    • (xiv) -NR9-SO2-R10,
    • (k) -CO2R9,
    • (l) Tetrazolyl,
    • (m) -NR9R10,
    • (n) -NR9-COR10,
    • (o) -NR9-CO2R10,
    • (p) -CO-NR9R10,
    • (q) -OCO-NR9R10,
    • (r) -NR9CO-NR9R10,
    • (s) -S(O)m-R9, wobei m eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 0, 1 und 2,
    • (t) -S(O)2-NR9R10,
    • (u) -NR9S(O)2-R10 und
    • (v) -NR9S(O)2-NR9R10,
    und alles andere wie oben definiert ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind u.a. diejenigen der Formel Ia:
    Figure 00090001
    wobei R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X und n wie hierin definiert sind,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind u.a. diejenigen der Formel Ic:
    Figure 00090002
    wobei R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und X wie hierin definiert sind,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon.
  • Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind u.a. diejenigen der Formel Id:
    Figure 00100001
    wobei R3, R4, R5, R6, R8 und X wie hierin definiert sind,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon.
  • Noch bevorzugtere Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind u.a. diejenigen der Formel Ie:
    Figure 00100002
    wobei R4, R5, R6, R8 und X wie hierin definiert sind,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass R1 ausgewählt ist aus:
    • (1) -CO2H,
    • (2) -P(O)(OH)2 und
    • (3) -Tetrazolyl.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es besonders bevorzugt, dass R1 ausgewählt ist aus:
    • (1) -CO2H und
    • (2) -Tetrazolyl.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es besonders bevorzugt, dass R1 CO2H ist.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Phenyl und Thienyl,
    die unsubstituiert oder substituiert sein können mit 1–5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Trifluormethyl,
    • (c) Hydroxy,
    • (d) C1-3-Alkyl und
    • (e) -O-C1-3-Alkyl.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es besonders bevorzugt, dass R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Phenyl und Thienyl,
    die unsubstituiert oder substituiert sein können mit 1–5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Fluor,
    • (b) Chlor,
    • (c) Trifluormethyl,
    • (d) Hydroxy und
    • (e) C1-3-Alkyl.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es ganz besonders bevorzugt, dass R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1–5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Fluor und
    • (b) Chlor, und
    unsubstituiertem Thienyl.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es noch bevorzugter, dass R3 unsubstituiertes Phenyl, (3-Fluor)phenyl oder 3-Thienyl ist.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es besonders bevorzugt, dass R4 Wasserstoff ist.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass R5 ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Alkyl-C3-8-cycloalkyl und Phenyl.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es besonders bevorzugt, dass R5 ausgewählt ist aus: Wasserstoff, Methyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Cyclohexyl, -CH2-Cyclopropyl, -CH2-Cyclobutyl und Phenyl.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es ganz besonders bevorzugt, dass R5 ausgewählt ist aus: Isopropyl, Isobutyl, sek.-Butyl und Cyclohexyl.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass R6 ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Alkyl-C3-8-cycloalkyl und Phenyl.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es besonders bevorzugt, dass R6 ausgewählt ist aus: Wasserstoff, Methyl, n-Butyl, t-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, -CH2-Cyclopropyl, -CH2-Cyclobutyl und Cyclohexyl.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es noch bevorzugter, dass R6 ausgewählt ist aus: Wasserstoff, Methyl, -CH2-Cyclopropyl, -CH2-Cyclobutyl und Cyclohexyl.
  • Bei einer alternativen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass R5 und R6 miteinander verbunden sind, um einen C3-8-Cycloalkylring zu bilden.
  • Bei einer alternativen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist es besonders bevorzugt, dass R5 und R6 miteinander verbunden sind, um einen Pyrrolidinring zu bilden.
  • Bei einer weiteren alternativen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist es besonders bevorzugt, dass R4 und R5 miteinander verbunden sind, um einen C3-8-Cycloalkylring zu bilden. Bei einem Aspekt dieser Ausführungsform ist der durch Verbinden von R4 und R5 gebildete Ring Cyclopentyl.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass R7 Wasserstoff, Fluor, Hydroxy oder C1-6-Alkyl ist.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es besonders bevorzugt, dass R7 Wasserstoff oder Fluor ist.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es noch bevorzugter, dass R7 Wasserstoff ist.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass X ist:
    -(C0-4-Alkyl)-Y-(C0-4-alkyl)-,
    wobei das Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–4 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Hydroxy,
    • (c) -O-C1-3-Alkyl und
    • (d) Trifluormethyl,
    und wobei Y ausgewählt ist aus:
    einer Einfachbindung, -O-, -SO2-, -NR10-, -S- und -SO-,
    und wobei R10 unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Benzyl, Phenyl und C1-6-Alkyl-C3-6-cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy und Trifluormethyl.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es besonders bevorzugt, dass X ist:
    -(C0-2-Alkyl)-Y-(C0-2-alkyl)-,
    wobei das Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–4 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Hydroxy,
    • (c) -O-C1-3-Alkyl und
    • (d) Trifluormethyl,
    und wobei Y ausgewählt ist aus:
    einer Einfachbindung, -O-, -SO2-, -NR10-, -S- und -SO-,
    wobei R10 unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6- Alkinyl, Benzyl, Phenyl und C1-6-Alkyl-C3-6-cycloalkyl,
    unsubstituiert oder substituiert mit 1–3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: Halogen, C1-3-Alkyl,
    C1-3-Alkoxy und Trifluormethyl.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es ganz besonders bevorzugt, dass X ausgewählt ist aus:
    -(C0-2-Alkyl)-Y-(C0-2-alkyl), wobei das Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit Fluor,
    und wobei Y ausgewählt ist aus:
    einer Einfachbindung, -SO2-, -SO- und -NR10-,
    wobei R10 unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1-3-Alkyl, C2-3-Alkenyl und C2-3-Alkinyl.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es noch bevorzugter, dass X ausgewählt ist aus:
    • (1) einer Einfachbindung,
    • (2) -CH2CH2-,
    • (3) -CH2CH2CH2-,
    • (4) -CH2CH2-CF2-,
    • (5) -CH2CH2-SO2- und
    • (6) -CH2CH2-SO-.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass R8 ausgewählt ist aus: Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Benzoimidazolyl, Benzofurazanyl, Imidazopyridyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Tetrazolpyridyl, Pyrazolyl, Tetrahydroindazolyl, Tetrahydroimidazopyridyl und Tetrahydropyrazolpyridyl,
    unsubstituiert oder substituiert mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Cyano,
    • (c) Hydroxy,
    • (d) C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–5 R13, wobei R13 unabhängig ausgewählt ist aus: Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, -CO2H, -CO2(C1-6-Alkyl), Trifluormethyl und -NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy und Trifluormethyl,
    • (e) -O-C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–5 R13,
    • (f) -CF3,
    • (g) -CHF2,
    • (h) -CH2F,
    • (i) -NO2,
    • (j) C0-6-Alkylphenyl oder C0-6-Alkylheterocyclus, unsubstituiert oder substituiert mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (i) Halogen,
    • (ii) Hydroxy,
    • (iii) C1-6-Alkyl,
    • (iv) -O-C1-6-Alkyl,
    • (v) -CF3,
    • (vi) -OCF3,
    • (vii) -NO2,
    • (viii) -CN,
    • (ix) -SO2-C1-6-Alkyl,
    • (x) -CO2R9,
    • (xi) -NR9R10,
    • (xii) -CONR9R10,
    • (xiii) -SO2-NR9R10 und
    • (xiv) -NR9-SO2-R10,
    • (k) -CO2R9,
    • (l) Tetrazolyl,
    • (m) -NR9R10,
    • (n) -NR9-COR10,
    • (o) -NR9-CO2R10,
    • (p) -CO-NR9R10,
    • (q) -OCO-NR9R10,
    • (r) -NR9CO-NR9R10,
    • (s) -S(O)m-R9, wobei m eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 0, 1 und 2,
    • (t) -S(O)2-NR9R10,
    • (u) -NR9S(O)2-R10 und
    • (v) -NR9S(O)2-NR9R10.
  • Bei einem Aspekt der vorhergehenden Ausführungsform ist es bei der vorliegenden Erfindung bevorzugt, dass R8 ausgewählt ist aus: Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Benzoimidazolyl, Benzofurazanyl, Imidazopyridyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thiazolyl und Tetrazolopyridyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–7 Substituenten, wie sie in dem obigen Abschnitt genannt sind.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es besonders bevorzugt, dass R8 ausgewählt ist aus: Phenyl, Imidazopyridyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Thiazolyl, Tetrahydroindazolyl, Tetrahydroimidazopyridyl und Tetrahydropyrazolopyridyl,
    unsubstituiert oder substituiert mit 1–5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Cyano,
    • (c) -NO2,
    • (d) -CF3,
    • (e) -CHF2,
    • (f) -CH2F,
    • (h) C1-6-Alkyl,
    • (i) C1-3-Alkylphenyl oder C1-3-Alkylpyridyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–4 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (i) Halogen,
    • (ii) C1-6-Alkyl,
    • (iii) -O-C1-6-Alkyl,
    • (iv) -CF3,
    • (vi) -OCF3,
    • (vii) -CN, und
    • (j) -O-C1-6-Alkyl.
  • Bei einem Aspekt der vorhergehenden Ausführungsform ist es bei der vorliegenden Erfindung bevorzugt, dass R8 ausgewählt ist aus: Phenyl, Imidazopyridyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und Thiazolyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–5 Substituenten, wie sie in dem obigen Abschnitt genannt sind.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es noch bevorzugter, dass R8 ausgewählt ist aus: Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Tetrahydroindazolyl, Tefrahydroimidazopyridyl und Tetrahydropyrazolopyridyl,
    unsubstituiert oder substituiert mit 1–3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Fluor,
    • (b) Cyano,
    • (c) C1-3-Alkyl,
    • (d) -CH2-Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–4 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (i) Fluor,
    • (ii) Chlor,
    • (iii) -O-CH3,
    • (iv) -CF3,
    • (v) -CN, und
    • (e) -CF3.
  • Bei einem Aspekt der vorhergehenden Ausführungsform ist es bei der vorliegenden Erfindung bevorzugt, dass R8 ausgewählt ist aus: Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl und Thiazolyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–3 Substituenten, wie sie in dem obigen Abschnitt genannt sind.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es noch bevorzugter, dass R8 ausgewählt ist aus: 5-(3-Benzyl)pyrazolyl, 5-(1-Methyl-3-benzyl)pyrazolyl, 5-(1-Ethyl-3-benzyl)pyrazolyl, 5-(2-Benzyl)thiazolyl, 5-(2-Benzyl-4-methyl)thiazolyl und 5-(2-Benzyl-4-ethyl)thiazolyl).
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass n eine ganze Zahl ist, die ausgewählt ist aus 1, 2 und 3.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es besonders bevorzugt, dass n eine ganze Zahl ist, die 1 ist.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass x eine ganze Zahl ist, die 1 ist, und y eine ganze Zahl ist, die 1 ist.
  • Es ist zu verstehen, dass die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel I umfassen, wobei R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, x, y und n wie gemäß einer der wie oben angegebenen Ausführungsformen oder Aspekte davon definiert sind. Jegliche und alle möglichen Kombinationen aus bevorzugten, besonders bevorzugten, ganz besonders bevorzugten und noch bevorzugteren Definitionen dieser Variablen in den Formeln I sind vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen wenigstens zwei Asymmetriezentren an der Ring-Verbindungsstelle der Substituenten, die das Piperidin und R3 tragen. Zusätzliche Asymmetriezentren können vorhanden sein, abhängig von der Beschaffenheit der verschiedenen Substituenten am Molekül. Jedes solche Asymmetriezentrum wird unabhängig zwei optische Isomere erzeugen, und es ist beabsichtigt, dass alle möglichen optischen Isomere und Diastereoisomere in Gemischen und als reine oder teilweise gereinigte Verbindungen vom Umfang dieser Erfindung umfasst sind. Die relativen Konfigurationen der bevorzugteren Verbindungen dieser Erfindung besitzen die trans-Orientierung, d.h. sind wie im folgenden gezeigt:
  • Figure 00170001
  • Die relativen Konfigurationen der noch bevorzugteren Verbindungen dieser Erfindung, bei denen R6 Wasserstoff, Methyl ist oder bei denen R5 und R6 einen Pyrrolidinring bilden, bezogen auf die Konfiguration des Stickstoff-Substituenten am Cyclopentanring, ist cis zur Orientierung von R3, wie im folgenden gezeigt:
  • Figure 00180001
  • Die relativen Konfigurationen der besonders bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung, bei denen R6 Wasserstoff oder Methyl ist, bezogen auf die Konfiguration des Stickstoff-Substituenten am Cyclopentanring, ist cis zur Orientierung von R3 und mit der (R)-Stereochemie der Stickstoff-Seitenkette mit der gezeigten Orientierung:
  • Figure 00180002
  • Die relativen Konfigurationen der ganz besonders bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung, bei denen R6 anders als Wasserstoff oder Methyl ist, bezogen auf die Konfiguration des Stickstoff-Substituenten am Cyclopentanring, ist 1,3-cis mit der gezeigten Orientierung:
  • Figure 00180003
  • Die unabhängigen Synthesen dieser Diastereomere oder ihre chromatographischen Trennungen können, wie im Fachgebiet bekannt, durch geeignete Modifizierung der hierin offenbarten Methodik erfolgen. Ihre absolute Stereochemie kann ermittelt werden durch Röntgenkristallographie von kristallinen Produkten oder kristallinen Zwischenprodukten, die, falls notwendig, mit einem Reagenz, das ein Asymmetriezentrum bekannter absoluter Konfiguration enthält, derivatisiert sind.
  • In einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00190001
    wobei
    R4
    Figure 00190002
    ist,
    R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00190003
    Figure 00200001
    R12 und R14 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CF3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, O-Cyclobutyl, CN, O-Cyclopropyl, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3 und SO2CH3,
    G Wasserstoff oder Fluor ist und
    q eine ganze Zahl gleich 1 oder 2 ist,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und einzelne Diastereomere davon.
  • Wie die Fachleute wissen, soll Halo oder Halogen, wie hierin verwendet, Chlor, Fluor, Brom und Iod umfassen. Ähnlich ist C1-8, wie in C1-8-Alkyl, so definiert, dass es die Gruppe kennzeichnet, die 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffe in einer linearen oder verzweigten Anordnung enthält, so dass C1-8-Alkyl speziell Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl umfasst. Ähnlich ist C0, wie in C0-Alkyl, so definiert, dass es die Gegenwart einer direkten kovalenten Bindung kennzeichnet.
  • Die Bezeichnung "Heterocyclus" (alternativ die Bezeichnung "heterocyclisch"), wie sie hierin verwendet wird, bedeutet einen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Ring, ein 7- bis 11-gliedriges bicyclisches System oder ein 10- bis 15-gliedriges tricyclisches Ringsystem, wobei jeder dieser Ringe gesättigt oder ungesättigt (zum Teil oder vollständig) ist und aus Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen (z.B. 1 bis 4 Heteroatomen), ausgewählt aus N, O und S, besteht, und wobei die Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome gegebenenfalls oxidiert sein können, das Stickstoff-Heteroatom gegebenenfalls quaternisiert sein kann und ein Ring-Kohlenstoff gegebenenfalls oxidiert sein kann (d.h. mit Oxo substituiert ist). Der heterocyclische Ring kann an ein beliebiges Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, mit der Maßgabe, dass diese Bindung zur Bildung einer stabilen Struktur führt. Ein bevorzugter Heterocyclus ist ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 7- bis 11-gliedriges bicyclisches Ringsystem, der/das wie oben definiert und beschrieben ist.
  • Die Bezeichnung "Heterocyclus", wie sie hierin verwendet wird, soll die folgenden Gruppen umfassen: Benzoimidazolyl, Benzofuranyl, Benzofurazanyl, Benzopyrazolyl, Benzotriazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Cinnolinyl, Furanyl, Imidazolyl, Indolinyl, Indolyl, Indolazinyl, Indazolyl, Isobenzofuranyl, Isoindolyl, Isochinolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Naphthpyridinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Oxetanyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridopyridinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolyl, Chinoxalinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrazolyl, Tetrazolpyridyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Triazolyl, Azetidinyl, 1,4-Dioxanyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Dihydrobenzoimidazolyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzothiophenyl, Dihydrobenzoxazolyl, Dihydrofuranyl, Dihydroimidazolyl, Dihydroindolyl, Dihydroisooxazolyl, Dihydroisothiazolyl, Dihydrooxadiazolyl, Dihydrooxazolyl, Dihydropyrazinyl, Dihydropyrazolyl, Dihydropyridinyl, Dihydropyrimidinyl, Dihydropyrrolyl, Dihydrochinolinyl, Dihydrotetrazolyl, Dihydrothiadiazolyl, Dihydrothiazolyl, Dihydrothienyl, Dihydrotriazolyl, Dihydroazetidinyl, Methylendioxybenzoyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothienyl und N-Oxide davon.
  • Die Bezeichnung "Heterocyclus", wie sie hierin verwendet wird, soll auch die folgenden Gruppen umfassen: Methylendioxyphenyl, Imidazopyridyl, Imidazopyrimidinyl, Imidazopyridazinyl, Imidazopyrazinyl, Imidazotriazinyl, Imidazothiophenyl, Pyrazolopyridyl, Pyrazolopyrimidinyl, Pyrazolopyridazinyl, Pyrazolopyrazinyl, Pyrazolotriazinyl, Pyrazolothiophenyl, Triazolopyridyl, Triazolopyrimidinyl, Triazolopyridazinyl, Triazolopyrazinyl, Triazolothiophenyl, Tetrahydroimidazopyridinyl, Tetrahydropyrazolopyridinyl, Tetrahydrotriazopyridinyl, Tetrahydrotriazinyl und Tetrahydroindazolyl.
  • Die Bezeichnung "Heterocyclus", wie sie hierin verwendet wird, soll auch die folgenden Gruppen umfassen: Tetrahydroimidazopyrimidyl, Tetrahydroimidazopyrazinyl, Tetrahydroimidazopyridazinyl, Tetrahydrotriazolopyrimidyl, Tetrahydrotriazolopyrazinyl, Tetrahydropyrazolopyrimidyl, Tetrahydropyrazolopyrazinyl, Imidazothiazolyl und Imidazothiadiazolyl.
  • Die Bezeichnung "Heterocyclus", wie sie hierin verwendet wird, soll auch Oxopyridinyl, (z.B. 2-Oxopyridinyl), Oxopiperidinyl und Oxopyrazolyl umfassen.
  • Die Bezeichnungen "Thiophenyl" und "Thienyl" haben hierin dieselbe Bedeutung und werden austauschbar verwendet. Ähnlich werden die folgenden Bezeichnungspaare austauschbar verwendet: "Indazolyl" und "Benzopyrazolyl"; "Pyridinyl" und "Pyridyl".
  • In dem Ausdruck "... der/die/das unsubstituiert oder substituiert ist mit ..." bezieht sich das "der/die/das" auf alle vorhergehenden chemischen Gruppen in der speziellen Definition, in der der Ausdruck vorkommt, sofern nicht eine andere Bedeutung angegeben oder durch den Zusammenhang angedeutet ist. Ferner umfasst die Bezeichnung "substituiert" in dem Ausdruck eine Einfach- und Mehrfachsubstitution durch den genannten Substituenten in dem Maße, wie eine solche Einfach- und Mehrfachsubstitution in irgendwelchen der genannten chemischen Gruppen chemisch möglich ist. So umfasst zum Beispiel der Ausdruck "unabhängig ausgewählt aus: Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–3 Substituenten ..." Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, mono- und di- und trisubstituiertes C1-6-Alkyl, mono- und di- und trisubstituiertes C5-6-Cycloalkyl, mono- und di- und trisubstituiertes Benzyl und mono- und di- und trisubstituiertes Phenyl.
  • Beispielhaft für die Erfindung ist die Verwendung der in den Beispielen und hierin offenbarten Verbindungen.
  • Spezielle Verbindungen innerhalb der vorliegenden Erfindung sind u.a. eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00220001
    Figure 00230001
    Figure 00240001
    Figure 00250001
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    Figure 00320001
    Figure 00330001
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und einzelne Diastereomere davon.
  • Spezielle Verbindungen innerhalb der vorliegenden Erfindung sind u.a. auch die Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00370002
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    Figure 00410001
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    Figure 00440001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und einzelne Diastereomere davon.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00440002
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon.
  • Die vorliegenden Verbindungen eignen sich bei einem Verfahren zur Modulierung der Chemokinrezeptor-Aktivität bei einem Patienten, der eine solche Modulierung benötigt, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung.
  • Speziell eignen sich diese Verbindungen als Modulatoren der Chemokinrezeptoren, einschließlich CCR-5 und/oder CCR-3.
  • Der Nutzen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung als Modulatoren der Chemokinrezeptoraktivität kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren gezeigt werden, wie z.B. durch den von Van Riper et al., J. Exp. Med., 177, 851–856 (1993) offenbarten Test auf Chemokinbindung, der leicht für die Messung der CCR-5-Bindung angepasst werden kann, und durch den von Daugherty et al., J. Exp. Med., 183, 2349–2354 (1996), offenbarten Test für die CCR-3-Bindung. Zelllinien zur Exprimierung des betreffenden Rezeptors sind u.a. diejenigen, die den Rezeptor natürlich exprimieren, wie z.B. EOL-3 oder THP-1, oder eine Zelle, die konstruiert wurde, um einen rekombinanten Rezeptor zu exprimieren, wie z.B. CHO, RBL-2H3, HEK-293. Zum Beispiel wurde eine CCR3-transfektierte AML14.3D10-Zelllinie am 5. April 1996 bei der American Type Culture Collection in Rockville, Maryland, als ATCC Nr. CRL-12079 geheim hinterlegt. Der Nutzen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung als Inhibitoren der Ausbreitung einer HIV-Infektion in Zellen kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren gezeigt werden, wie z.B. durch den von Nunberg et al., J. Virology, 65(9), 4887–4892 (1991), offenbarten HIV-Quantifizierungstest.
  • Speziell wiesen die Verbindungen der folgenden Beispiele eine Wirksamkeit bei der Bindung an den CCR-5- oder den CCR-3-Rezeptor in den obigen Tests auf, im Allgemeinen mit einem IC50-Wert von weniger als etwa 1 μM. Ein solches Ergebnis weist auf die intrinsische Aktivität der Verbindungen bei der Verwendung als Modulatoren der Chemokinrezeptoraktivität hin.
  • Die Chemokinrezeptoren von Säugern stellen ein Ziel für die Beeinflussung oder Förderung der Eosinophil- und/oder Lymphozytenfunktion bei einem Säuger, wie z.B. einem Menschen, dar. Verbindungen, die die Chemokinrezeptorfunktion inhibieren oder fördern, sind zur Modulierung der Eosinophil- und/oder Lymphozytenfunktion für therapeutische Zwecke besonders geeignet. Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die zur Prävention und/oder Behandlung einer großen Vielfalt an inflammatorischen und immunregulatorischen Störungen und Erkrankungen, allergischen Erkrankungen, atopischen Zuständen, einschließlich allergischer Rhinitis, Dermatitis, Konjunktivitis und Asthma, sowie Autoimmun-Pathologien, wie z.B. rheumatoider Arthritis und Atherosklerose, geeignet sind.
  • Zum Beispiel kann eine vorliegende Verbindung, die eine oder mehrere Funktionen eines Chemokinrezeptors eines Säugers (z.B. eines menschlichen Chemokinrezeptors) inhibiert, verabreicht werden, um eine Entzündung zu inhibieren (d.h. zu verringern oder verhindern). Als Folge davon werden ein oder mehrere Entzündungsprozesse, wie z.B. Leukozytenemigration, Chemotaxis, Exozytose (z.B. von Enzymen, Histamin) oder Freisetzung eines Entzündungsmediators, inhibiert. Zum Beispiel kann gemäß dem vorliegenden Verfahren die eosinophile Infiltration in Entzündungsstellen (z.B. bei Asthma) inhibiert werden.
  • Ähnlich wird eine vorliegende Verbindung, die ein oder mehrere Funktionen eines Chemokinrezeptors eines Säugers (z.B. eines menschlichen Chemokinrezeptors) inhibiert, verabreicht werden, um eine Entzündungsreaktion zu stimulieren (hervorzurufen oder zu verstärken), wie z.B. Leukozytenemigration, Chemotaxis, Exozytose (z.B. von Enzymen, Histamin) oder die Freisetzung eines Entzündungsmediators, was zu einer positiven Stimulierung der Entzündungsprozesse führt. Zum Beispiel können Eosinophile rekrutiert werden, um parasitäre Infektionen zu bekämpfen.
  • Neben Primaten, wie z.B. Menschen, kann eine Vielzahl anderer Säuger gemäß dem in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verfahren behandelt werden. Zum Beispiel können Säuger, einschließlich Kühen, Schafen, Ziegen, Pferden, Hunden, Katzen, Meerschweinchen, Ratten oder anderer Rinder-, Schaf-, Pferde-, Hunde-, Katzen-, Nager- oder Mausarten, behandelt werden. Das Verfahren kann jedoch auch bei anderen Spezies angewandt werden, wie z.B. bei Vogelarten (z.B. Hühnern).
  • Erkrankungen und Zustände, die mit Entzündung, und Infektion verbunden sind, können durch Anwendung des in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verfahrens behandelt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Erkrankung oder der Zustand eine Erkrankung oder ein Zustand, bei der/dem die Wirkungen von Eosinophilen und/oder Lymphozyten inhibiert oder gefördert werden sollen, um die Entzündungsreaktion zu modulieren.
  • Erkrankungen oder Zustände bei Menschen oder anderen Spezies, die mit Inhibitoren der Chemokinrezeptorfunktion behandelt werden können, sind u.a.: Entzündungs- oder allergische Erkrankungen und Zustände, einschließlich allergischer Atemwegserkrankungen, wie z.B. Asthma, insbesondere Bronchialasthma, allergische Rhinitis, Hypersensitivitäts-Lungererkrankungen, Hypersensitivitäts-Pneumonitis, eosinophile Pneumonien (z.B. Loeffler-Syndrom, chronische eosinophile Pneumonie), Spättyp-Hypersensitivität, interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) (z.B. idiopathische Lungenfibrose oder ILD in Verbindung mit rheumatoider Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Spondylitis ankylosans, systemische Sklerose, Sjögren-Syndrom, Polymyositis oder Dermatomyositis); systemischer Anaphylaxie oder Hypersensitivitätsreaktionen, Arzneistoffallergien (z.B. auf Penicillin, Cephalosporine), Insektenstichallergien; Autoimmunerkrankungen, wie z.B. rheumatoide Arthritis, psoriatische Arthritis, multiple Sklerose, systemischer Lupus erythematodes, Myasthenia gravis, Jugenddiabetes, Glomerulonephritis, Autoimmunthyroiditis, Behcet-Krankheit; Transplantatabstoßung (z.B. bei der Transplantation), einschließlich Allograftabstoßung oder Graft-Versus-Host-Erkrankung; entzündlicher Darmerkrankungen, wie z.B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa; Spondyloarthropathien; Skleroderma; Psoriasis (einschließlich T-Zellen-vermittelter Psoriasis) und entzündlicher Dermatosen, wie z.B. Dermatitis, Ekzeme, atopische Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Urtikaria; Vaskulitis (z.B. nekrotisierende, kutane und Hypersensitivitäts-Vaskulitis); eosinophiler Myositis, eosinophiler Fasziitis; Karzinome mit Leukozyteninfiltration der Haut oder Organe. Andere Erkrankungen oder Zustände, bei denen unerwünschte inflammatorische Reaktionen inhibiert werden sollen, können behandelt werden, einschließlich Reperfusionsverletzung, Atherosklerose, bestimmte hämatologische Tumore, zytokininduzierte Toxizität (z.B. septischer Schock, endotoxischer Schock), Polymyositis, Dermatomyositis.
  • Erkrankungen oder Zustände von Menschen oder anderen Spezies, die mit Promotoren der Chemokinrezeptorfunktion behandelt werden können, sind u.a.: Immunsupression, wie z.B. diejenige bei Individuen mit Immunschwächesyndromen wie AIDS, bei Individuen, die sich einer Bestrahlungstherapie, Chemotherapie, Therapie gegen Autoimmunerkrankung oder einer anderen Arzneistofftherapie (z.B. Kortikosteroidtherapie) unterziehen, welche eine Immunsupression hervorruft; Immunsupression aufgrund eines angeborenen Mangels an Rezeptorfunktion oder durch andere Ursachen; und Infektionserkrankungen, wie z.B. parasitäre Erkrankungen, einschließlich Darmwurminfektionen, wie z.B. Infektionen durch Nematoden (Spulwürmer), (Trichuriasis, Enterobiasis, Ascariasis, Hakenwurm, Strongyloidiasis, Trichinosis, Filariasis), Trematoden (Egel) (Schistosomiasis, Clonorchiasis), Cestoden (Bandwürmer) (Echinococcosis, Taeniasis saginata, Cysticercosis), Eingeweidewürmer, Larva migrans visceralis (z.B. Toxocara), eosinophile Gastroenteritis (z.B. Anisaki ssp., Phocanema spp.) und kutane Larva migrans (Ancylostona braziliense, Ancylostoma caninum).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich demgemäß bei der Prävention und Behandlung einer großen Vielzahl von inflammatorischen und immunregulatorischen Störungen und Erkrankungen, allergischen Zuständen, atopischen Zuständen sowie Autoimmun-Pathologien.
  • Bei einem Aspekt kann die vorliegende Erfindung verwendet werden, um putative spezifische Agonisten oder Antagonisten von Chemokinrezeptoren, einschließlich CCR-5 und/oder CCR-3, zu untersuchen. Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung dieser Verbindungen bei der Herstellung und Durchführung von Screening-Tests für Verbindungen, die die Aktivität von Chemokinrezeptoren modulieren. Zum Beispiel eignen sich die Verbindungen dieser Erfindung zur Isolierung von Rezeptormutanten, die hervorragende Screening-Werkzeuge für wirksamere Verbindungen sind. Ferner eignen sich die Verbindungen dieser Erfindung zum Ausfindigmachen oder Ermitteln der Bindungsstelle anderer Verbindungen an Chemokinrezeptoren, z.B. durch kompetitive Inhibierung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich auch zur Untersuchung von putativen spezifischen Modulatoren der Chemokinrezeptoren, einschließlich CCR-5 und/oder CCR-3. Wie im Fachgebiet bekannt, wurde die gründliche Untersuchung spezifischer Agonisten und Antagonisten der obigen Chemokinrezeptoren durch die mangelnde Verfügbarkeit von Nichtpeptidylverbindungen (metabolisch resistente Verbindungen) mit hoher Bindungsaffinität für diese Rezeptoren erschwert. Somit sind die Verbindungen dieser Erfindung kommerzielle Produkte, die für diese Zwecke verkauft werden sollen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Modulierung der Chemokinrezeptoraktivität bei Menschen und Tieren, welches die Kombination einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner diese Verbindungen zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung einer Infektion durch einen Retrovirus, insbesondere das humane Immunschwächevirus (HIV), und die Behandlung und die Verzögerung des Ausbruchs von pathologischen Folgezuständen, wie z.B. AIDS. Die Behandlung von AIDS oder die Prävention oder Behandlung einer HIV-Infektion ist derart definiert, dass sie die Behandlung einer großen Vielzahl von Zuständen der HIV-Infektion umfasst: AIDS, ARC (AIDS related Complex), sowohl symptomatisch als auch asymptomatisch, und die tatsächliche oder potentielle HIV-Aussetzung. Zum Beispiel sind die Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung einer HIV-Infektion nach einem vermuteten Inberührungkommen mit HIV, z.B. durch Bluttransfusion, Organtransplantation, Austausch von Körperflüssigkeiten, Bissen, versehentlichem Nadelstich oder Inberührungkommen mit Patientenblut während einer Operation, geeignet.
  • Bei einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung kann eine vorliegende Verbindung bei einem Verfahren zur Inhibierung der Bindung eines Chemokins an einen Chemokinrezeptor, wie z.B. CCR-5 oder CCR-3, einer Zielzelle verwendet werden, welches das Inkontaktbringen der Zielzelle mit einer Menge der Verbindung, die die Inhibierung der Bindung des Chemokins an den Chemokinrezeptor wirksam inhibiert, umfasst.
  • Das bei den obigen Verfahren behandelte Subjekt ist ein Säuger, vorzugsweise ein Mensch, männlich oder weiblich, bei dem eine Modulation der Chemokinrezeptoraktivität erwünscht ist. "Modulation", so wie hierin verwendet, soll Antagonismus, Agonismus, Teilantagonismus, inversen Agonismus und/oder Teilagonismus bedeuten. Bei einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung bedeutet Modulation den Antagonismus der Chemokinrezeptoraktivität. Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge der betreffenden Verbindung, welche die biologische oder medizinische Reaktion eines Gewebes, eines Systems, eines Tiers oder eines Menschen hervorruft, die von dem Forscher, Tiermediziner, Mediziner oder einem anderen Kliniker erwünscht wird.
  • Die Bezeichnung "Zusammensetzung", so wie sie hierin verwendet wird, soll ein Produkt umfassen, das die angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen enthält, sowie ein beliebiges Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination der angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen entsteht. Mit "pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich sein muss und für seinen Empfänger nicht schädlich ist.
  • Die Ausdrücke "Verabreichung von" und/oder "Verabreichung einer" Verbindung sollten so aufgefasst werden, dass eine Verbindung der Erfindung für das Individuum, das eine Behandlung benötigt, bereitgestellt wird.
  • Eine Kombinationstherapie zur Modulation der Chemokinrezeptoraktivität und dadurch zur Prävention und Behandlung von inflammatorischen und immunregulatorischen Störungen und Erkrankungen, einschließlich Asthma und allergischen Erkrankungen, sowie Autoimmun-Pathologien, wie z.B. rheumatoider Arthritis und Atherosklerose, und denjenigen Pathologien, die oben angegeben sind, ist charakterisiert durch die Kombination der Verbindungen dieser Erfindung und anderer Verbindungen, die für solche Anwendungen bekannt sind.
  • Zum Beispiel können bei der Behandlung oder Prävention einer Entzündung die vorliegenden Verbindungen in Verbindung mit einem antiinflammatorischen oder analgetischen Mittel, wie z.B. einem Opiat-Agonisten, einem Lipoxygenase-Inhibitor, wie z.B. einem 5-Lipoxygenase-Inhibitor, einem Cyclooxygenaseinhibitor, wie z.B. einem Cyclooxygenase-2-Inhibitor, einem Interleukin-Inhibitor, wie z.B. einem Interleukin-1-Inhibitor, einem NMDA-Antagonisten, einem Stickoxid-Inhibitor oder einem Inhibitor für die Synthese von Stickoxid, einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum oder einem Zytokin-supprimierenden Antiphlogistikum, zum Beispiel mit einer Verbindung, wie z.B. Acetaminophen, Aspirin, Codein, Fentanyl, Ibuprofen, Indomethacin, Ketorolac, Morphin, Naproxen, Phenacetin, Piroxicam, einem steroidalen Analgetikum, Sufentanyl, Sunlindac, Tenidap und dergleichen verwendet werden. Ähnlich können die vorliegenden Verbindungen mit einem Schmerzlinderungsmittel, einem Potentiator, wie z.B. Koffein, einem H2-Antagonisten, Simethicon, Aluminium- oder Magnesiumhydroxid; einem Abschwellungsmittel, wie z.B. Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudophedrin, Oxymetazolin, Ephinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder Levodesoxyephedrin; einem Hustenmittel, wie z.B. Codein, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan oder Dextramethorphan; einem Diuretikum und einem sedierenden oder nichtsedierenden Antihistamin verwendet werden. Ähnlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit anderen Arzneistoffen, die bei der Behandlung/Prävention/Suppression oder Linderung der Erkrankungen oder Zustände, für die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, verwendet werden. Solche anderen Arzneistoffe können durch einen Weg und in einer Menge verabreicht werden, der/die üblicherweise dafür verwendet wird, gleichzeitig oder der Reihe nach mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung. Wenn eine Verbindung der vorliegenden Erfindung gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen verwendet wird, ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die solche anderen Arzneistoffe zusätzlich zu der Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, bevorzugt. Demgemäß sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung u.a. diejenigen, die auch ein oder mehrere andere Wirkstoffe zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten. Beispiele für andere Wirkstoffe, die in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verabreicht werden können und entweder getrennt oder in den gleichen pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, sind u.a.: (a) VLA-4-Antagonisten, wie z.B. diejenigen, die in der US 5 510 332 , WO 95/15973, WO 96/01644, WO 96/06108, WO 96/20216, WO 96/22966, WO 96/31206, WO 96/40781, WO 97/03094, WO 97/02289, WO 98/42656, WO 98/53814, WO 98/53817, WO 98/53818, WO 98/54207 und WO 98/58902 beschrieben sind; (b) Steroide, wie z.B. Beclomethason, Methylprednisolon, Betamethason, Prednison, Dexamethason und Hydrokortison; (c) Immunsuppressiva, wie z.B. Cyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin und andere Immunsuppressiva vom FK-506-Typ; (d) Antihistaminika (H1-Histamin-Antagonisten), wie z.B. Brompheniramin, Chlorpheniramin, Dexchlorpheniramin, Triprolidin, Clemastin, Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Tripelennamin, Hydroxyzin, Methdilazin, Promethazin, Trimeprazin, Azatadin, Cyproheptadin, Antazolin, Pheniramin, Pyrilamin, Astemizol, Terfenadin, Loratadin, Cetirizin, Fexofenadin, Descarboethoxyloratadin und dergleichen; (e) nichtsteroidale Antiasthmatika, wie z.B. β2-Agonisten (Terbutalin, Metaproterenol, Fenoterol, Isoetharin, Albuterol, Bitolterol und Pirbuterol), Theophyllin, Cromolyn-Natrium, Atropin, Ipratropiumbromid, Leukotrienantagonisten (Zafirlukast, Montelukast, Pranlukast, Iralukast, Pobilukast, SKB-106203), Leukotrien-Biosyntheseinhibitoren (Zileuton, BAY-1005); (f) nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs), wie z.B. Propionsäurederivate (Alminoprofen, Benoxaprofen, Bucloxinsäure, Carprofen, Fenbufen, Fenoprofen, Fluprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indoprofen, Ketoprofen, Miroprofen, Naproxen, Oxaprozin, Pirprofen, Pranoprofen, Suprofen, Tiaprofensäure und Tioxaprofen), Essigsäurederivate (Indomethacin, Acemetacin, Alclofenac, Clidanac, Diclofenac, Fenclofenac, Fenclozinsäure, Fentiazac, Furofenac, Ibufenac, Isoxepac, Oxpinac, Sulindac, Tiopinac, Tolmetin, Zidometacin und Zomepirac), Fenaminsäurederivate (Flufenaminsäure, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Nifluminsäure und Tolfenaminsäure), Biphenylcarbonsäurederivate (Diflunisal und Flufenisal), Oxicame (Isoxicam, Piroxicam, Sudoxicam und Tenoxican), Salicylate (Acetylsalicylsäure, Sulfasalazin) und die Pyrazolone (Apazon, Bezpiperylon, Feprazon, Mofebutazon, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon); (g) Cyclooxygenase-2-(COX-2)-Inhibitoren; (h) Phosphodiesterase-Typ-IV-(PDE-IV)-Inhibitoren; (i) andere Antagonisten der Chemokinrezeptoren, insbesondere CXCR-4, CCR-1, CCR-2, CCR-3 und CCR-5; (j) Cholesterinsenker, wie z.B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und andere Statine), Sequestriermittel (Cholestyramin und Colestipol), Nicotinsäure, Fenofibrinsäurederivate (Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat und Benzafibrat) und Probucol; (k) Antidiabetika, wie z.B. Insulin, Sulfonylharnstoffe, Biguanide (Metformin), α-Glucosidaseinhibitoren (Acarbose) und Glitazone (Troglitazon und Pioglitazon), (l) Interferon-beta-Präparate (Interferon-beta-1α, Interferon-beta-1β); (m) andere Verbindungen, wie z.B. 5-Aminosalicylsäure und Prodrugs davon, Antimetabolite, wie z.B. Azathioprin und 6-Mercaptopurin, und zytotoxische Krebs-Chemotherapeutika. Das Gewichtsverhältnis der Verbindung der vorliegenden Erfindung zum zweiten Wirkstoff kann variiert werden und wird von der wirksamen Dosis eines jeden Bestandteils abhängen. Im allgemeinen wird eine wirksame Dosis von jedem verwendet werden. Daher wird zum Beispiel bei der Kombination einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem NSAID das Gewichtsverhältnis der Verbindung der vorliegenden Erfindung zum NSAID im Allgemeinen von etwa 1000:1 bis etwa 1:1000, vorzugsweise von etwa 200:1 bis etwa 1:200, reichen. Kombinationen aus einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und anderen Wirkstoffen werden im Allgemeinen innerhalb des oben genannten Bereichs liegen, in jedem Fall sollte jedoch eine wirksame Dosis eines jeden Wirkstoffs verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Kombinationen der vorliegenden Verbindungen mit einem oder mehreren Wirkstoffen, die zur Prävention oder Behandlung von AIDS geeignet sind. Zum Beispiel können die Verbindungen dieser Erfindung, egal ob in Perioden vor und/oder nach dem Inberührungkommen, wirksam in Kombination mit wirksamen Mengen von einem oder mehreren der antiviralen AIDS-Mittel, Immunmodulatoren, Antiinfektiva oder Impfstoffe, die den Fachleuten bekannt sind, verabreicht werden.
  • ANTIVIRALE MITTEL
    Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • IMMUNMODULATOREN
    Figure 00560002
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • ANTIINFEKTIVA
    Figure 00580002
  • ANDERE
    Figure 00580003
  • Figure 00590001
  • Man wird verstehen, dass der Umfang der Kombinationen der Verbindungen dieser Erfindung mit AIDS-Antivirusmitteln, Immunmodulatoren, Antiinfektiva oder Impfstoffen nicht auf die Liste in der obigen Tabelle beschränkt ist, sondern im Prinzip jede Kombination mit einer beliebigen pharmazeutischen, zur Behandlung von AIDS geeigneten Zusammensetzung umfasst.
  • Bevorzugte Kombinationen sind gleichzeitige oder alternierende Behandlungen mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und einem Inhibitor von HIV-Protease und/oder einem nichtnukleosiden Inhibitor von HIV-Reverse-Transkriptase. Eine optionale vierte Komponente bei der Kombination ist ein nukleosider Inhibitor von HIV-Reverse-Transkriptase, wie z.B. AZT, 3TC, ddC oder ddI. Bevorzugte Mittel für die Kombinationstherapie sind u.a.: Zidovudin, Lamivudin, Stavudin, Efavirenz, Ritonavir, Nelfinavir, Abacavir, Indinavir, 141-W94 (4-Amino-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid), N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4-(S)-hydroxy-5-(1-(4-(2-benzo[b]furanylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxyamido)piperazinyl))pentanamid und Delavirdin. Ein bevorzugter HIV-Protease-Inhibitor ist Indinavir, welches das Sulfatsalz von N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4-(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)piperazinyl))pentanamidethanolat ist und gemäß US 5 413 999 synthetisiert wird. Indinavir wird im allgemeinen in einer Dosis von 800 mg dreimal am Tag verabreicht. Andere bevorzugte HIV-Protease-Inhibitoren sind u.a. Nelfinavir und Ritanavir. Bevorzugte nichtnukleoside Inhibitoren von HIV-Reverse-Transkriptase sind u.a. (–)-6-Chlor-4(S)-cyclopropylethinyl-4(S)-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on, das durch die in EP 0 582 455 offenbarten Verfahren hergestellt werden kann. Die Herstellung von ddC, ddI und AZT ist ebenfalls in der EP-A-0 484 071 beschrieben. Diese Kombinationen können unerwartete Wirkungen besitzen, die die Ausbreitung und Stärke einer HIV-Infektion einschränken. Bevorzugte Kombinationen mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind u.a. die folgenden: (1) Zidovudin und Lamivudin, (2) Stavudin und Lamivudin, (3) Efavirenz, (4) Ritoavir, (5) Nelfinavir, (6) Abacavir, (7) Indinavir, (8) 141-W94 und (9) Delavirdin. Bevorzugte Kombinationen mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ferner u.a. die folgenden: (1) Indinavir mit Efavirenz oder (–)-6-Chlor-4(S)-cyclopropylethinyl-4(S)-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on und gegebenenfalls AZT und/oder 3TC und/oder ddI und/oder ddC, (2) Indinavir und irgendeinem von AZT und/oder ddI und/oder ddC.
  • Verbindung A in der obigen Tabelle ist N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(2-benzo[b]furanylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)piperazinyl))pentan amid, vorzugsweise verabreicht als das Sulfatsalz. Verbindung A kann wie in US 5646148 beschrieben hergestellt werden.
  • Bei solchen Kombinationen kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung und andere Wirkstoffe getrennt oder zusammen verabreicht werden. Darüber hinaus kann die Verabreichung eines Elements vor, gleichzeitig mit oder im Anschluss an die Verabreichung des/der anderen Mittel(s) erfolgen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch orale, parenterale (z.B. intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse, ICV, intrazisternale Injektion oder Infusion, subkutane Injektion oder Implantierung), durch ein Inhalationsspray, durch nasale, vaginale, rektale, sublinguale oder topische Verabreichungswege verabreicht werden und können alleine oder zusammen in geeigneten Dosiseinheitsformulierungen, die herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten, die sich für den jeweiligen Verabreichungsweg eignen, formuliert werden. Zusätzlich zur Behandlung von warmblütigen Tieren, wie z.B. Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden, Katzen, Affen usw., sind die Verbindungen der Erfindung zur Verwendung beim Menschen wirksam.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung können zweckmäßigerweise in Einheitsdosisform dargereicht werden und können durch irgendeines der im Stand der pharmazeutischen Technik gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren umfassen den Schritt des Zusammenbringens des Wirkstoffs mit dem Träger, der ein oder mehrere Hilfsstoffe enthält. Im Allgemeinen werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen durch gleichförmiges und inniges Zusammenbringen des Wirkstoffs mit einem flüssigen Träger oder einem feinteiligen festen Träger oder mit beiden und, falls notwendig, anschließendes Formen des Produkts in die erwünschte Formulierung hergestellt. In der pharmazeutischen Zusammensetzung ist die Wirkverbindung in einer ausreichenden Menge enthalten, um beim Verlauf oder beim Zustand der Krankheit die erwünschte Wirkung zu erzeugen. So wie hierin verwendet, soll die Bezeichnung "Zusammensetzung" ein Produkt umfassen, das die angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen enthält, sowie jedes beliebige andere Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination der angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen entsteht.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den Wirkstoff enthalten, können in einer zur oralen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Arzneimittelplätzchen, wässrige oder Ölsuspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere. Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung gedacht sind, können gemäß einem beliebigen im Fachgebiet bekannten Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Aromastoffen, Farbmitteln und Konservierungsstoffen, um pharmazeutisch geschmackvolle und wohlschmeckende Präparate zu ergeben. Tabletten enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie z.B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und Sprengmittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können überzugsfrei oder durch bekannte Verfahren überzogen sein, um die Auflösung und Absorption im Magendarmtrakt zu verzögern und dadurch über einen längeren Zeitraum eine verzögerte Wirkung zu ergeben. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z.B. Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, verwendet werden. Sie können auch durch die in den US-Patenten 4 256 108, 4 166 452 und 4 265 874 beschriebenen Verfahren überzogen werden, um osmotische therapeutische Tabletten zur gesteuerten Freisetzung zu bilden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit Wasser oder ein Ölmedium, zum Beispiel Erdnussöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl, vermischt ist, vorgelegt werden.
  • Wässrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit Hilfsstoffen, die zur Herstellung von wässrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Hilfsstoffe sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, erhalten aus Fettsäuren und einem Hexitol, wie z.B. Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, erhalten aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsstoffe, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl, p-Hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbmittel, ein oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßstoffe, wie z.B. Saccharose oder Saccharin, enthalten.
  • Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in Mineralöl, wie z.B. Flüssigparaffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßstoffe, wie sie z.B. oben genannt wurden, und Aromastoffe können hinzugegeben werden, um ein wohlschmeckendes Oralpräparat zu ergeben. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie z.B. Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in einer Mischung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln zur Verfügung. Beispiele für geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind diejenigen, die bereits oben genannt wurden. Zusätzliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Süß-, Aroma- und Farbstoffe, können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel Flüssigparaffin, oder Mischungen daraus sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Gummen, zum Beispiel Akaziengummi oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnen, Lecithin, und Ester oder Teilester, erhalten aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süß- und Aromastoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Linderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Aroma- und Farbstoffe enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel, die oben genannt wurden, formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile nichtflüssige Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes beliebige milde nichtflüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie z.B. Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung injizierbarer Präparate.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffes verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen des Arzneistoffes mit einem geeigneten nichtreizenden Hilfsstoff, der bei normalen Temperaturen fest ist, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und deshalb im Rektum schmelzen wird und den Arzneistoff freisetzt, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Zur topischen Verwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen usw. verwendet, welche die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten. (Für die Zwecke dieser Anmeldung soll die topische Anwendung Mundwaschungen und Gurgelanwendungen beinhalten.)
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung und das Verfahren der vorliegenden Erfindung können ferner andere therapeutisch wirksame Verbindungen, wie sie hierin angegeben sind, enthalten, die üblicherweise bei der Behandlung der oben genannten pathologischen Zustände verwendet werden.
  • Bei der Behandlung oder Prävention von Zuständen, bei denen eine Chemokinrezeptormodulation erforderlich ist, wird eine geeignete Dosismenge im Allgemeinen etwa 0,01 bis 500 mg pro kg Patientenkörpergewicht pro Tag betragen, und sie kann in Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden. Vorzugsweise wird die Dosismenge etwa 0,1 bis etwa 250 mg/kg pro Tag, besonders bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 100 mg/kg pro Tag betragen. Eine geeignete Dosismenge kann auch etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, etwa 0,05 bis 100 mg/kg pro Tag oder etwa 0,1 bis 50 mg/kg pro Tag sein. Innerhalb dieses Bereichs kann die Dosis 0,05 bis 0,5, 0,5 bis 5 oder 5 bis 50 mg/kg pro Tag betragen. Zur oralen Verabreichung können die Zusammensetzungen vorzugsweise in Form von Tabletten bereitgestellt werden, die 1,0 bis 1000 Milligramm des Wirkstoffs enthalten, insbesondere 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 und 1000,0 Milligramm des Wirkstoffs, zur symptomatischen Einstellung der Dosis auf den zu behandelnden Patienten. Die Verbindungen können in einem Regime 1 bis 4 Mal pro Tag, vorzugsweise ein- oder zweimal pro Tag, verabreicht werden.
  • Man wird jedoch verstehen, dass die spezielle Dosiskonzentration und Dosierungshäufigkeit für jeden einzelnen Patienten variiert werden kann und von einer Reihe von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Wirkung der speziellen eingesetzten Verbindung, der Stoffwechselstabilität und der Wirkungsdauer dieser Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, dem Verabreichungsweg und der Verabreichungszeit, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination, der Schwere des speziellen Zustandes und dem Wirt, der sich einer Therapie unterzieht.
  • Mehrere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung sind in den folgenden Schemata und Beispielen veranschaulicht. Ausgangsmaterialien werden durch bekannte Verfahren oder wie veranschaulicht hergestellt.
  • SCHEMA 1
    Figure 00630001
  • Die Herstellung von Zimtsäureestern, wie z.B. 1-3, als Zwischenprodukte, die für die Synthese von Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, ist in Schema 1 detailliert beschrieben. Zimtsäureester der Struktur 1-3 können im Handel erworben oder durch Umsetzung eines geeigneten aromatischen Aldehyds 1-1 mit einem Phosphonoacetat, wie z.B. 1-2, in Gegenwart von Natriumhydrid oder anderen Basen, wie z.B. Natrium-, Lithium- oder Kaliumhexamethyldisilazid, Kalium-t-butoxid und dergleichen, synthetisiert werden. Der Aldehyd 1-1 kann im Handel erworben oder auf verschiedenen Wegen aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden (siehe March J. "Advanced Organic Chemistry", 4. Aufl., John Wiley & Sons, New York, S. 1270–1271 (1992)).
  • SCHEMA 2
    Figure 00640001
  • Eine Herstellung von Cyclopentan-Zwischenprodukten mit einem C-4-Aryl-Substituenten innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung ist in Schema 2 detailliert gezeigt und kann verwendet werden, um nichtracemische Cyclopentan-Derivate herzustellen, wenn die Auftrennschritte durchgeführt werden. Die Behandlung eines trans-Zimtsäureesters, wie z.B. 2-1, (siehe Schema 1) mit 2-((Trimethylsilyl)methyl)-2-propen-1-ylacetat (2-2) in Gegenwart einer katalytischen Menge Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan in THF am Rückfluss ergab das exo-Methylencyclopentan 2-3. Die Hydrolyse des Esters kann auf mehreren Wegen erfolgen, wie z.B. mit wässrigem Natrium- oder Lithiumhydroxid in Methanol oder THF, um die racemische Säure 2-4 zu erhalten. Die Auftrennung der Enantiomere kann durch fraktionierte Kristallisation der Salze aus Isopropanol oder anderen geeigneten Lösungsmitteln entweder mit (R)-(+)- oder mit (S)-(–)-α-Methylbenzylamin durchgeführt werden, um die Salze 2-5 und 2-6 zu ergeben. Die nichtracemischen Säuren 2-7 und 2-8 werden durch Ansäuern und Extraktion gewonnen. Die Umesterung zu nichtracemischem 2-9 und 2-10 kann auf verschiedenen Wegen erfolgen, wie z.B. mit Trimethylsilyldiazomethan oder durch säurekatalysierte Veresterung in Methanol.
  • SCHEMA 2A
    Figure 00650001
  • Eine alternative Herstellung von nichtracemischen Cyclopentan-Zwischenprodukten mit einem C-4-Aryl-Substituenten innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung ist in Schema 2A detailliert beschrieben. Die Umwandlung der Cyclopentansäure 2-4 in das Säurechlorid 2-11 unter Standardbedingungen, wie z.B. mit Oxalylchlorid in Methylenchlorid mit einer katalytischen Menge DMF, oder zum gemischten Anhydrid 2-12, hergestellt in situ mit Trimethylacetylchlorid in Ether mit TEA als Base, gefolgt von der Umsetzung mit dem zuvor gebildeten Lithiumsalz von (S)-(–)-4-Benzyl-2-oxazolidinon 2-13, ergab die beiden nichtracemischen diastereomeren Produkte 2-14 und 2-15, die dann durch Chromatographie getrennt werden können. Die Hydrolyse eines jeden Diastereomers unter Standardbedingungen, wie z.B. Lithiumhydroxid und Wasserstoffperoxid oder Trimethylamin-N-oxid, ergibt zwei nichtracemische Säuren 2-7 und 2-8. Alternativ ergibt, um eine höhere Menge an dem erwünschten Diastereomer 2-14 vor der Trennung zu ergeben, eine ähnliche Umwandlung der Ausgangs-trans-Zimtsäure 2-16 (Schema 1) zum chiralen trans-Cinnamat 2-17, gefolgt von der Ringbildungsreaktion mit 2-((Trimethylsilyl)methyl)-2-propen-1-ylacetat (2-2), wie es in Schema 2 detailliert gezeigt ist, eine 60:40-Produktmischung aus 2-14:2-15.
  • SCHEMA 3
    Figure 00660001
  • Die Herstellung einiger 1,3,4-trisubstituierter Cyclopentane innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung ist in Schema 3 angegeben. Die Reduktion des Esters 3-1 (entweder racemisch oder nichtracemisch) (Schema 2), zum Beispiel mit Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ether oder THF, ergibt den primären Alkohol 3-3. Alternativ wird die Reduktion der Säure 3-2 (entweder racemisch oder nichtracemisch) (Schema 2 oder 2A) zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid in THF ebenfalls den Alkohol 3-3 ergeben. In Fällen, bei denen der Ar-Rest nicht der in Schema 2 detailliert gezeigten Salz-Trennung zugänglich ist, kann eine alternative Auftrennung oft durch Verwendung chiraler HPLC-Verfahren zur Trennung der Enantiomere von 3-3 erzielt werden. Die Oxidation von 3-3 zum Aldehyd 3-4 kann unter zahlreichen Bedingungen durchgeführt werden, wie z.B. mit DMSO und Oxalylchlorid bei niedriger Temperatur, gefolgt von Triethylamin (Swern-Oxidation), mit dem Dess-Martin-Periodinan, mit N-Methylmorpholin in Gegenwart einer katalytischen Menge TPAP oder mit verschiedenen Reagenzien auf Chromtrioxidbasis (siehe March J. "Advanced Organic Chemistry", 4. Aufl., John Wiley & Sons, New York, S. 1167–1171 (1992)). Die reduktive Alkylierung eines cyclischen Amins, wie z.B. Piperidin 3-5 (siehe Schemata 12 bis 29), unter Verwendung von zum Beispiel Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, THF, Acetonitril oder Methanol, mit 3-4, ergibt dann ein 3-((4-subst.-Piperidin-1-yl)methyl)cyclopentan-Derivat 3-6. In den Fällen, bei denen die R-Gruppe des Piperidins ozonstabil ist, ergibt die Ozonolyse des exo-Methylens, gefolgt von einer reduktiven Aufarbeitung mit Dimethylsulfid, das Keton 3-7. Alternativ kann 3-7 aus 3-6 durch eine schrittweise Oxidation unter Verwendung von katalytischem Osmiumtetroxid in Gegenwart von N-Methylmorpholin-N-oxid, gefolgt von Natriumperiodat-Spaltung des intermediären Diols, erhalten werden. Eine zweite reduktive Alkylierung eines D- und/oder L-Aminosäureesters, wie z.B. dem Methyl-, Ethyl-, t-Butyl-, Benzyl- oder 4-Methoxybenzylester von Glycin (R'' = H), Alanin (R'' = Me), Valin (R = iso-Pr), Leucin (R'' = iso-Bu), Isoleucin (R' = sek.-Bu), Cyclopropylalanin (R'' = CH2-cyc.-Pr), Cyclobutylalanin (R'' = CH2-cyc.-Bu), Cyclohexylglycin (R'' = cyc.-Hex) oder einer N-Alkylaminosäure, wie z.B. N-Methylglycin (R' = Me) oder einer cyclischen Aminosäure, wie z.B. Prolin (R'R'' = -(CH2)3-), mit 3-7 wie oben beschrieben mit Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid ergibt 3-8. Die letztlich Entfernung der Schutzgruppe von dem Ester unter Bedingungen, bei denen die R-Gruppe stabil ist, wie z.B. HCl in Ether, TFA oder Ameisensäure für t-Butyl- und 4-Methoxybenzylester, Hydrierung für Benzylester oder die Standard-Hydrolyse für Alkyl- oder Benzylester, ergibt das/die Endprodukt(e) 3-9, die vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind und die Chemokinrezeptormodulatoren sein können. Die zwei einzelnen C-1-Isomere (vier Diastereomere, wenn entweder das Cyclopentylgerüst oder die Aminosäure racemisch ist) kann durch Flashchromatographie, präp. DC- oder HPLC-Verfahren entweder als die Vorläufer-Ester 3-8 und/oder die Endverbindungen 3-9 getrennt werden.
  • SCHEMA 4
    Figure 00680001
  • Ein alternativer Weg zur Herstellung einiger 1,3,4-trisubstituierter Cyclopentane innerhalb der vorliegenden Erfindung ist in Schema 4 angegeben. In den Fällen, wo die R-Gruppe des Piperidins in Schema 3 nicht ozonstabil ist oder die Osmiumtetroxid/Natriumperiodat-Sequenz übersteht, kann die Oxidation des exo-Methylens vor der reduktiven Alkylierung des Piperidins erfolgen. So ergibt die Ozonolyse des Alkohols 4-1 (Schema 3), gefolgt von einer reduktiven Aufarbeitung mit Dimethylsulfid, den Ketonalkohol 4-2. Die Oxidation zum Ketonaldehyd 4-3 kann wie für Schema 3 beschrieben mit N-Methylmorpholin/TPAP oder unter Swern-Bedingungen erfolgen. Die selektive reduktive Alkylierung des 4-substituierten Piperidins 4-4 (siehe Schemata 12 bis 29) mit dem Aldehyd 4-3 zum Beispiel durch Verwendung von Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhyrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, THF, Acetonitril oder Methanol, ergibt anschließend das 3-((4-subst.-Piperidin-1-yl)methyl)cyclopentan-Derivat 4-5 (identisch mit 3-7). Dieses kann dann wie in Schema 3 beschrieben in das/die Endprodukt(e) 4-6 umgewandelt werden.
  • SCHEMA 5
    Figure 00690001
  • Ein alternativer Weg zur Herstellung einiger 1,3,4-trisubstituierter Cyclopentane innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung ist in Schema 5 angegeben. Die reduktive Alkylierung mit dem Ketonalkohol 5-1 (Schema 4) einer Reihe von Aminosäureestern (siehe Schema 3) ergibt die Alkohole 5-2 und 5-3, von denen 5-2 das Hauptprodukt (niedrigerer Rf-Wert, wenn R'' (S) ist, höherer Rf-Wert, wenn R'' (R) ist) und 5-3 das Nebenprodukt (höherer Rf-Wert, wenn R'' (S) ist, niedrigerer Rf-Wert, wenn R'' (R) ist) ist. Die Trennung der einzelnen Diastereomere (2 wenn beide Reaktanden nichtracemisch sind, 4 wenn nur einer nichtracemisch ist) kann bei diesem Zwischenschritt oder bei einem späteren Schritt erfolgen. Die Oxidation von 5-2 und/oder 5-3 zu dem/den Aldehyd(en) 5-4 kann wie in Schema 3 beschrieben erfolgen, jetzt vorzugsweise mit N-Methylmorpholin/TPAP aufgrund der Gegenwart des sekundären N-H. Die reduktive Alkylierung eines 4-substituierten Piperidins 5-5 (siehe Schemata 12 bis 29) mit dem Aldehyd von 5-4 zum Beispiel durch Verwendung von Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, THF, Acetonitril oder Methanol, ergibt dann das 3-((4-subst.-Piperidin-1-yl)methyl)cyclopentan-Derivat 5-6. Der/Die intermediäre(n) Ester 5-6 kann/können dann wie in Schema 3 beschrieben in das/die Endprodukt(e) 5-7 umgewandelt werden.
  • SCHEMA 5A
    Figure 00700001
  • Eine alternative Herstellung der Zwischenprodukte 5-2 und 5-3 in Schema 5, die die C-1-Isomerenselektivität umkehrt, ist in Schema 5A gezeigt. Die Silylierung des Alkoholrestes von 5-1 (Schema 4) ergibt den Silylether 5-10. Alternativ ergibt die Silylierung des Alkohols 5-8 (Schema 3) 5-9, welches bei der Ozonolyse ebenfalls den Silylether 5-10 ergeben kann. Die reduktive Alkylierung der oben genannten Aminosäureester, jetzt unter Verwendung des Silylethers 5-10, ergibt die Produkte 5-11 und 5-12 in einem im Wesentlichen umgekehrten Verhältnis, wie das in Schema 5 für 5-2 und 5-3 erhaltene Verhältnis. Die TBAF-Desilylierung ergibt dann hauptsächlich 5-3. So kann die bevorzugte C-1-Orientierung in Abhängigkeit von den Bedürfnissen der erwünschten Endverbindungen ausgewählt werden.
  • SCHEMA 5B
    Figure 00710001
  • Eine alternative Herstellung der Zwischenprodukte 5-2 oder 5-3 in Schema 5 und der Zwischenprodukte 5-11 und 5-12 in Schema 5A, wobei R' Meist, ist in Schema 5B gezeigt. Wenn 5-13 bei der reduktiven Aminierung mit den Ketonen 5-1 (Rb = H) oder 5-10 (Rb = TBDMS) gebildet wird, ergibt eine zweite reduktive Aminierung von 5-13 mit Formaldehyd entweder in Gegenwart von Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator, wie z.B. 10% Pd/C oder Pearlman-Katalysator, in Methanol oder eine Standard-Reaktion mit Natriumtriacetoxyborhydrid in 1,2-Dichlorethan die methylierten Zwischenprodukte 5-14. Diese Zwischenprodukte können wie in Schema 5 und/oder 5A beschrieben weiter in die Endprodukte umgewandelt werden.
  • SCHEMA 6
    Figure 00720001
  • SCHEMA 6 (Forts.)
    Figure 00730001
  • Ein alternativer Weg zur Herstellung einiger 1,3,4-trisubstituierter Cyclopentane innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung ist in Schema 6 angegeben. Die reduktive Alkylierung von Benzylamin mit Ketonalkohol 6-1 (Schema 4, entweder racemisch oder nichtracemisch), zum Beispiel durch Verwendung von Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, ergibt 6-2, das unter Standardbedingungen in Methanol in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, zum Beispiel Pd/C oder Pearlman-Katalysator, und Verwendung von entweder Wasserstoff unter Druck oder Ammoniumformiat am Rückfluss hydriert werden kann, um das primäre Amin 6-3 zu ergeben. Die Reaktion des Amins mit CBZ-Chlorid oder Boc-Anhydrid ergibt die amingeschützten Carbamate 6-4 und 6-5 als eine Mischung aus C-1-Isomeren, die getrennt werden kann. Die Oxidation zu den Aldehyden 6-6 und 6-7 wird unter Swern-Bedingungen oder mit N-Methylmorpholin/TPAP durchgeführt. Die relative Stereochemie des C-1- zu den C-3- und C-4-Substituenten wurde durch NMR-Noe-Versuche sowohl mit den Alkoholen 6-4 und 6-5 als auch mit den Aldehyden 6-6 und 6-7 ermittelt. Die reduktive Alkylierung eines 4-substituierten Piperidins 6-8 mit den einzelnen Aldehyden 6-6 und 6-7 unter Verwendung von zum Beispiel Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, THF, Acetonitril oder Methanol ergibt dann jedes der C-1-aminogeschützten isomeren 3-((4-subst.-Piperidin-1-yl)methyl)cyclopentan-Derivate 6-9 und 6-10. Die Entfernung der Schutzgruppe am C-1-Amino entweder mit TFA (für Ra = t-Butyl) oder durch Standard-Hydrierung (für Ra = Bn), abhängig von der Stabilität der Piperidin-R-Gruppe, ergibt die Amine 6-11 und 6-12. Diese Amine können dann einzeln wie oben mit 2-Oxoessigsäuren, wie z.B. 2-Oxovaleriansäure (R'' = n-Pr), 4-Methyl-2-oxovaleriansäure (R'' = iso-Bu), 2-Oxophenylessigsäure (R'' = Ph), reduktiv alkyliert werden, um die Endverbindungen 6-13 und 6-14 und 6-15 und 6-16 als Mischungen aus den R''-Isomeren zu ergeben. Im Falle von R'' = iso-Bu und des nichtracemischen Cyclopentyl-Gerüsts ermöglichte der Vergleich der HPLC dieser Produkte mit den in Schema 5 erhaltenen Produkten die stereochemischen Zuordnungen bei allen Endprodukten und Zwischenprodukten.
  • SCHEMA 7
    Figure 00740001
  • Ein alternativer Weg zur Herstellung einiger 1,3,4-trisubstituierter Cyclopentane innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung ist in Schema 7 angegeben. Die reduktive Alkylierung eines Alkylamins mit dem Keton 7-1 (Schema 3 oder 4) zum Beispiel durch Verwendung von Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid ergibt 7-2 als eine Mischung aus C-1-Isomeren, die getrennt werden kann. Alternativ kann Carbamat 7-3 (siehe Schema 6) mit einem Alkyl- oder Allylhalogenid, wie z.B. 1-Brom-2-methylprop-2-en, und einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, in DMF, gefolgt von der Hydrierung unter Standardbedingungen, um das Allyl zu reduzieren, alkyliert werden. Wenn Ra Bn ist, kann gleichzeitig die Entfernung von CBZ stattfinden, um das gleiche Amin-Zwischenprodukt 7-2 zu ergeben. Wenn Ra t-Butyl ist, ist eine nachfolgende Umsetzung mit TFA erforderlich, um 7-2 zu ergeben. Die Alkylierung des Amins mit t-Butyl- oder Benzylbromacetat ergibt 7-5, das wie in Schema 3 beschrieben in die erwünschte(n) Endverbindung(en) 7-6 umgewandelt werden kann.
  • SCHEMA 8
    Figure 00750001
  • Ein alternativer Weg zur Herstellung einiger 1,3,4-trisubstituierter Cyclopentane innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung ist in Schema 8 angegeben. Die reduktive Alkylierung von Glycin-t-butyl-, Benzyl- oder PMB-Ester mit dem Ketonalkohol 8-1 (Schema 4) zum Beispiel durch Verwendung von Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid ergibt 8-2 als eine Mischung aus C-1-Isomeren. Eine zweite reduktive Alkylierung mit einem Keton oder Aldehyd ergibt die N-Alkylglycin-Derivate 8-3 und 8-4, die entweder/sowohl vor oder/als auch nach der zweiten Alkylierung chromatographisch getrennt werden können. Auch die Reihenfolge der Schritte kann umgekehrt werden, so dass die reduktive Alkylierung eines Amins mit 8-1, um zunächst 8-5 zu ergeben, gefolgt von der Alkylierung mit einem Alkyl- oder Benzylbromacetat wie in Schema 7 8-3 und 8-4 ergibt. Diese Reaktionen ergeben im Allgemeinen 8-3 als das überwiegende Produkt. Die einzelne Oxidation der Alkohole 8-3 und 8-4 kann entweder unter Swern-Bedingungen oder durch Verwendung des N-Methylmorpholin/TPAP-Verfahrens erfolgen, um das/die Aldehyd-Zwischenprodukt(e) zu ergeben, gefolgt von einer zweiten oder dritten reduktiven Alkylierung eines 4-substituierten Piperidins 8-6 unter Verwendung von zum Beispiel Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, THF, Acetonitril oder Methanol, die dann das 3-((4-subst.-Piperidin-1-yl)methyl)cyclopentan-Derivat 8-7 ergibt. Dieses Zwischenprodukt kann dann wie in Schema 3 beschrieben in das/die Endprodukt(e) 8-8 umgewandelt werden.
  • SCHEMA 8A
    Figure 00770001
  • Eine alternative Herstellung der Zwischenprodukte 8-3 und 8-4 in Schema 8, die erneut die C-1-Isomerenselektivität umkehrt, ist in Schema 8A gezeigt. Die Silylierung des Alkoholrestes von 8-1 (Schema 4) ergibt den Silylether 8-9. Alternativ ergibt die Silylierung des Alkohols 8-10 (Schema 3) 8-11, das bei der Ozonolyse ebenfalls den Silylether 8-9 ergeben kann. Die reduktive Alkylierung, jetzt durch Verwendung des Silylethers 8-9, ergibt 8-12 und 8-13, gefolgt von der zweiten reduktiven Alkylierung mit einem Aldehyd oder Keton, die die Produkte 8-14 und 8-15 in einem im Wesentlichen umgekehrten Verhältnis wie das in Schema 8 für 8-3 und 8-4 erhaltene Verhältnis ergibt. Die TBAF-Desilylierung ergibt dann überwiegend 8-4. Die Trennung der C-1-Isomere kann üblicherweise an einem oder mehreren der intermediären Schritte erfolgen. So kann die bevorzugte C-1-Orientierung in Abhängigkeit von den Bedürfnissen der erwünschten Endverbindungen ausgewählt werden.
  • SCHEMA 9
    Figure 00780001
  • Mehrere andere alternative Wege zur Herstellung einiger 1,3,4-trisubstituierter Cyclopentane innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind in Schema 9 angegeben. Die reduktive Alkylierung eines Aminosäureesters mit Dialkylsubstitution mit dem Ketonalkohol 9-1 (Schema 4) zum Beispiel durch Verwendung von Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid ergibt 9-2 als eine Mischung aus C-1-Isomeren, die einzeln oder als eine Mischung wie in Schema 5 detailliert gezeigt getrennt und in das/die Endprodukt(e) 9-3 überführt werden können. Alternativ ergibt eine zweite reduktive Alkylierung von 9-2 wie in Schema 8 9-4, das trennbar sein kann oder als eine Mischung verwendet werden kann, um das/die Endprodukt(e) 9-5 zu ergeben. Es können auch längere Aminosäureester, wie z.B. β-Alaninester (9-6, n = 1) oder 4-Aminobutyrat (9-6, n = 2), die auch an der Kette oder an N substituiert sein können, eingesetzt werden, um 9-7 zu ergeben. Diese Zwischenprodukte können dann in das/die Endprodukt(e) 9-8 umgewandelt werden, wie es in Schema 5 und/oder 8 beschrieben ist.
  • SCHEMA 10
    Figure 00790001
  • Ein alternativer Weg zur Herstellung einiger 1,3,4-trisubstituierter Cyclopentane innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung ist in Schema 10 angegeben. Die reduktive Alkylierung einer cyclischen sekundären Aminosäure 10-1, wie z.B. D- oder L-Prolin-t-butylester (n = 0), β-Prolin-t-butylester (n = 0), 2-, 3- und 4-t-Butylcarboxypiperidin (n = 1), mit dem Ketonalkohol 10-2 (Schema 4) zum Beispiel durch Verwendung von Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid ergibt 10-3 und 10-4 als eine Mischung aus C-1-Isomeren, die getrennt werden kann. Diese Zwischenprodukte können dann wie in Schema 5 beschrieben in das/die Endprodukt(e) umgewandelt werden.
  • SCHEMA 11
    Figure 00790002
  • Ein alternativer Weg zur Herstellung einiger 1,3,4-trisubstituierter Cyclopentane innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung ist in Schema 11 angegeben. Die reduktive Alkylierung einer Cycloalkylaminosäure 11-1, wie z.B. 1-Aminocyclopentancarbonsäure-t-butylester (Z = Einfachbindung) oder einer heterocyclischen Aminosäure, wie z.B. 4-Aminomorpholin-2-ylcarbonsäure-t-butylester (Z = O) mit dem Ketonalkohol 11-2 (Schema 4) zum Beispiel durch Verwendung von Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid ergibt 11-3 und 11-4 als eine Mischung aus C-1-Isomeren, die getrennt werden können. Diese Zwischenprodukte können dann wie in Schema 5 beschrieben in das/die Endprodukt(e) umgewandelt werden.
  • SCHEMA 12
    Figure 00800001
  • Ein Verfahren zur Erzeugung von 4-Arylpiperidinen als Zwischenprodukte ist in Schema 12 angegeben. Die Umsetzung von im Handel erhältlichem 12-1 oder 12-2 mit einer starken Base, wie z.B. LDA, LHDMS, NaNMDS, KHMDS oder NaH, gefolgt von der Behandlung mit einem geeigneten Triflatbildungsmittel, wie z.B. 5-Chlorpyrid-2-yltriflimid (12-3), N-Phenyltriflimid oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid, ergibt die Enoltriflate 12-4 oder 12-5. Das Erhitzen mit im Handel erhältlichen Arylboronsäuren in Gegenwart eines geeigneten Palladium(0)-Katalysators, wie z.B. Tetrakistriphenylphosphinpalladium, einer Base (wie z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat) in einem Lösungsmittel, wie z.B. DME, THF, Dioxan oder Toluol/Ethanol, bewirkt die Kupplung, um die ungesättigten Produkte 12-6 oder 12-7 zu ergeben. Im Falle von 12-7 ergibt die Behandlung mit einem heterogenen Palladiumkatalysator in Methanol oder Ethanol in einer Wasserstoffatmosphäre das erwünschte Zwischenprodukt 12-8. Alternativ wird das Boc-geschützte Derivat 12-6 unter Standardbedingungen hydriert, um das gesättigte Piperidin 12-9 zu ergeben, das dann unter sauren Bedingungen (wie z.B. Trifluoressigsäure und Anisol in Methylenchlorid oder HCl in Methanol) von der Schutzgruppe befreit wird, um 12-8 als ein Salz zu ergeben, das dann als die cyclische sekundäre-Amin-Komponente wie oben in den Schemata 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 und 11 gezeigt verwendet wird.
  • SCHEMA 13
    Figure 00810001
  • Ein alternatives Verfahren zur Erzeugung von 4-Arylpiperidinen als Zwischenprodukte ist in Schema 13 angegeben. Die Reaktion von im Handel erhältlichem 13-1 mit einem Arylmagnesiumhalogenid oder mit einem Aryllithium (in Gegenwart oder Abwesenheit von wasserfreiem Certrichlorid) ergibt den tertiären Alkohol 13-2, der bei der Behandlung unter sauren Bedingungen (wie z.B. Schwefelsäure, HBr in Essigsäure, HCl in Essigsäure) oder unter Dehydratisierungsbedingungen (wie z.B. mit Thionylchlorid in Pyridin oder mit Phosphoroxychlorid) Olefin 13-3 ergibt. Die Hydrierung unter Standardbedingungen unter Verwendung von entweder Wasserstoffgas oder einem Wasserstoffdonor (wie z.B. Ammoniumformiat oder Cyclohexen) bewirkt die Reduktion der Doppelbindung und die Abspaltung der N-Benzylgruppe, um das erwünschte Zwischenprodukt 13-4 zu ergeben. Unter manchen Umständen kann es bevorzugt sein, die Doppelbindung unter nichthydrogenolytischen Bedingungen zu reduzieren, zum Beispiel mit Triethylsilan und Trifluoressigsäure, oder unter Bedingungen, bei denen ein Metall gelöst wird (zum Beispiel Natrium- oder Lithiummetall in Ammoniak oder einem Niederalkylamin). Wenn die N-Benzylgruppe nicht unter diesen Bedingungen entfernt wird, kann sie durch Behandlung mit entweder Vinylchlorformiat und anschließend Chlorwasserstoff oder durch Behandlung mit 2-Chlorethylchlorformiat, gefolgt von Erwärmen in Methanol, abgespalten werden. Das Produkt 13-4 wird anschließend als die cyclische sek.-Amin-Komponente wie oben in den Schemata 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 und 11 gezeigt verwendet.
  • SCHEMA 14
    Figure 00830001
  • Ein Weg zur Herstellung von 4-Hydroxy-4-(3-arylpropyl)piperidinen ist in Schema 14 angegeben. Die Behandlung von im Handel erhältlichen 4-Piperidonen 14-1 oder 14-2 mit Trimethylsulfoniumiodid und Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid bei oder oberhalb Raumtemperatur ergibt die Spiroepoxide 14-3 oder 14-4. Die Zugabe des Lithiumsalzes von Trimethylsilylacetylen zu diesen Epoxiden in Gegenwart von Lithiumperchlorat in THF bei 0°C, gefolgt von der Behandlung des rohen Zwischenprodukts mit Kaliumcarbonat in Methanol, ergibt die acetylenischen Alkohole 14-5 oder 14-6. Das Erwärmen dieser Alkine mit einem aromatischen Halogenid oder Triflat in Gegenwart von Kupfer(I)iodid, einem Palladiumkatalysator, wie z.B. Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid oder Bis(triphenylphosphin)palladiumdiacetat, in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie z.B. Triethylamin oder Tributylamin, ergibt dann die Kupplungsprodukte 14-7 oder 14-8. Im Falle des mit N-Benzyl geschützten Zwischenprodukts 14-8 ergibt die Hydrierung/-Hydrogenolyse unter Standardbedingungen (zum Beispiel 10% Pd/C in einer Wasserstoffatmosphäre) das erwünschte Zwischenprodukt 14-9. Für die Boc-geschützten Spezies 14-7 ergibt die wie oben angegebene Hydrierung das gesättigte Piperidin 14-10, und die Behandlung dieser Verbindung unter wasserfreien sauren Bedingungen (zum Beispiel Trifluoressigsäure und Anisol in Methylenchlorid oder Acetylchlorid in Methanol) ergibt dann das Salz von Zwischenprodukt 14-9. Diese Verbindung wird anschließend als die cyclische sek.-Aminkomponente verwendet, die in den obigen Schemata 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 und 11 gezeigt ist. Alternativ kann, wenn 4-Piperidon direkt an das oben beschriebene funktionalisierte Alkylcyclopentangerüst gebunden ist und keine Funktionalität im Alkylcyclopentan beeinträchtig werden würde, die hierin beschriebene Chemie durchgeführt werden, wobei das in Schema 14 als 'P' angegebene Alkylcyclopentansegment behandelt wird.
  • SCHEMA 15
    Figure 00850001
  • Ein alternativer Weg zur Herstellung von 4-Hydroxy-4-(3-arylpropyl)piperidinen ist in Schema 15 angegeben. Die Behandlung von im Handel erhältlichen 4-Piperidonen 15-1 oder 15-2 mit einer geeigneten Allylmetallverbindung (wie z.B. Allylmagnesiumbromid oder Allyltributylstannan (in Gegenwart von Bortrifluorid-Etherat) in THF, Ether oder Dichlormethan ergibt die Addukte 15-3 oder 15-4. Die Hydroborierung mit einem Dialkylboran, wie z.B. 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (9-BBN), gefolgt von der Behandlung mit einem Arylhalogenid (wobei die Halogenide vorzugsweise Brom oder Iod sind) oder Aryltriflat und Natriummethoxid in Gegenwart eines geeigneten löslichen Palladiumkatalysators, zum Beispiel Pd(dppf)Cl2 in warmem bis refluxierendem THF ergibt die 3-Arylpropylderivate 15-5 und 15-6. Für Benzylamin 15-6 ergibt die Hydrogenolyse unter Standardbedingungen das erwünschte Zwischenprodukt 15-7. Für Boc-substituiertes Piperidin 15-5 ergibt das Einwirkenlassen von geeigneten wasserfreien sauren Bedingungen (zum Beispiel Trifluoressigsäure und Anisol in Methylenchlorid oder HCl in Methanol bei Temperatur von 0–25°C) das Salz von 15-7. Diese Verbindung wird dann als die cyclische sekundäre Aminkomponente wie oben in den Schemata 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 und 11 gezeigt verwendet. Alternativ kann, wenn keine Funktionalität in dem Alkylcyclopentangerüst vorhanden ist, die durch die oben genannte Chemie beeinträchtigt werden würde, das 4-Piperidon direkt an das oben beschriebene Alkylcyclopentangerüst gebunden sein, und die in diesem Abschnitt beschriebene Chemie kann durchgeführt werden, indem das Alkylcyclopentansegment mit der in Schema 15, Strukturen 1 bis 6, angegebenen Gruppe 'P' gleichgesetzt wird.
  • SCHEMA 16
    Figure 00860001
  • Ein Weg zur Herstellung von 4-(3-Arylpropyl)piperidinen ist in Schema 16 angegeben. Die Behandlung von Phosphonoacetat 16-1 mit KHMDS, gefolgt von der Zugabe von im Handel erhältlichem N-Boc-4-Piperidinon 16-2, ergibt den ungesättigten Ester 16-3. Die Hydrierung von 16-3, gefolgt von der Hydrolyse zur Säure und dann von der Reduktion mit Boran-Methylsulfid, ergibt den primären Alkohol 16-4. Die milde Oxidation von 16-4 unter Swern-Bedingungen ergibt den entsprechenden Aldehyd, der bei der Behandlung mit dem aus Methyltriphenylphosphoniumiodid und KHMDS hergestellten Wittig-Reagenz Olefin 16-5 ergibt. Die Hydroborierung mit einem Dialkylboran, wie z.B. 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan(9-BBN), gefolgt von der Behandlung mit einem Arylhalogenid (das Halogenid ist vorzugsweise Bromid oder Iodid) oder Aryltriflat in Gegenwart eines geeigneten löslichen Palladiumkatalysators, zum Beispiel PdCl2DPPF, in warmem bis refluxierendem THF, ergibt das 3-Arylpropylderivat 16-6. Die Entfernung der Boc-Gruppe unter sauren Bedingungen, zum Beispiel mit HCl in Methanol oder mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid, ergibt dann das 1-unsubstituierte Piperidin 16-7, das dann als die sek.-Aminkomponente bei den oben in den Schemata 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 und 11 beschriebenen Synthesen eingesetzt werden kann.
  • SCHEMA 17
    Figure 00870001
  • Ein weiterer Weg zur Herstellung von 4-(3-Arylpropyl)piperidinen ist in Schema 17 angegeben. Die Behandlung von Phosphonoacetat 17-1 mit KHMDS, gefolgt von der Zugabe von im Handel erhältlichem N-Boc-4-Piperidon 17-2, ergibt ungesättigten Ester 17-3. Die Hydrierung von 17-3, gefolgt von der Hydrolyse zur Säure und der anschließenden Reduktion mit Boran-Methylsulfid, ergibt anschließend den primären Alkohol 17-4. Die Bildung des Alkyliodids mit Triphenylphosphin und Iod in Gegenwart von Imidazol, gefolgt von der Behandlung mit Triphenylphosphin, ergibt Phosphoniumsalz 17-5. Die Deprotonierung mit einer geeigneten Base, zum Beispiel KHMDS, LiHMDS, NaHMDS, NaH, LDA oder KH, ergibt das Wittig-Reagenz in situ, welches bei der Behandlung mit einem geeigneten aromatischen Aldehyd das ungesättigte Derivat 17-6 ergibt. Die Hydrierung unter Standardbedingungen ergibt 17-7, und die Entfernung der Boc-Gruppe mit HCl in Methanol oder mit anderen sauren Bedingungen ergibt dann das 1-unsubstituierte Piperidin 17-8, das als die sek.-Aminkomponente bei den oben in den Schemata 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 und 11 angegebenen Synthesen eingesetzt werden kann.
  • SCHEMA 18
    Figure 00890001
  • SCHEMA 18, Forts.
    Figure 00900001
  • Die Herstellung von Piperidinen mit einer 4-(3-Aryl-3,3-difluorpropyl)-Seitenkette ist in Schema 18 angegeben. Die Behandlung von im Handel erhältlichem 18-1 mit Boc-Anhydrid ergibt geschütztes Piperidin 18-2. Die Oxidation zum Beispiel mit dem Dess-Martin-Reagenz durch eine Swern-Oxidation oder andere bekannte Verfahren ergibt den Aldehyd 18-3. Die Kondensation unter Horner-Wadsworth-Emmons-Bedingungen ergibt ungesättigten Ester 18-4, der zum Ester 18-5 hydriert und dann zur Säure 18-6 hydrolysiert wird. Die Bildung des N-Methyl-N-methoxyamids 18-7 erfolgt durch Verwendung von Standard-Aktivierungsmitteln, wie z.B. EDC. Anschließend lässt man Weinreb-Amid 18-7 mit einem Arylmetallreagenz, wie z.B. Arylmagnesiumhalogenid oder einem Aryllithium, reagieren, um Keton 18-8 zu ergeben. Die Abspaltung der Boc-Schutzgruppe unter sauren Bedingungen ergibt 18-9, das mit einer Carbobenzyloxygruppe unter Standardbedingungen geschützt wird, um 18-10 zu ergeben. An die Bildung von Dithiolan 18-11 mit Ethandithiol und Bortrifluorid schließt sich die Behandlung mit 1,3-Dibrom-3,3-dimethylhydantoin und Pyridin-Fluorwasserstoff-Komplex bei etwa –78°C an, um gem-Difluorderivat 18-12 zu ergeben. Die Entfernung der CBZ-Gruppe unter reduktiven Bedingungen ergibt das Piperidin 18-13, das direkt als das sekundäre Amin bei der oben beschriebenen Chemie eingesetzt werden kann. Alternativ, wenn eine weitere Reinigung erwünscht ist, kann 18-13 mit einer Boc-Gruppe geschützt werden, um 18-14 zu ergeben. Nach der Reinigung wird die Boc-Gruppe unter sauren Bedingungen bei oder nahe 0°C entfernt. Eine kontrollierte basische Aufarbeitung ergibt dann 18-13, das sich zur Verwendung wie oben in den Schemata 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 und 11 beschrieben eignet.
  • SCHEMA 19
    Figure 00910001
  • Ein Weg zur Herstellung von 4-(3-Arylpropyl)piperidinen ist in Schema 19 angegeben. Die Behandlung von Phosphonoacetat 19-1 mit KHMDS, gefolgt von der Zugabe von im Handel erhältlichem N-Boc-4-Piperidon 19-2, ergibt ungesättigten Ester 19-3. Die Hydrierung von 19-3, gefolgt von der Hydrolyse zur Säure und dann der Reduktion mit Boran-Methylsulfid, ergibt anschließend den primären Alkohol 19-4. Die milde Oxidation von 19-4 unter Swern-Bedingungen ergibt den entsprechenden Aldehyd, der nach der Behandlung mit dem aus Methyltriphenylphosphoniumiodid und KHMDS hergestellten Wittig-Reagenz das Olefin 19-5 ergibt. Die palladiumkatalysierte Arylierung von 19-5 ergibt dann das ungesättigte Derivat 19-6. Die Zugabe von Dibromcarben (in situ erzeugt aus Bromoform und Kaliumhydroxid) ergibt das Cyclopropylderivat 19-7. Die Debromierung wird durch langsame Zugabe von Tributylzinnhydrid in Gegenwart des Radikalstarters AIBN durchgeführt. Die Entfernung der Stickstoff-Schutzgruppe unter sauren Bedingungen, zum Beispiel Salzsäure in Methanol, ergibt Cyclopropylpiperidin 19-8, das dann als die sek.-Aminkomponente bei den oben in den Schemata 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 und 11 beschriebenen Synthesen eingesetzt werden kann.
  • SCHEMA 20
    Figure 00930001
  • Ein Weg zur Herstellung von 4-(3-Aryl-2-methylpropyl)piperidinen ist in Schema 20 angegeben. Die Behandlung von im Handel erhältlicher 3-Chlorpropionsäure (20-1) mit Triphenylphosphin in refluxierendem Toluol ergibt das Phosphoniumsalz 20-2. Die Behandlung mit Natriumhydrid in DMSO/THF ergibt das Ylid in situ, welches bei der Zugabe von Piperidon 20-3 das Addukt 20-4 ergibt. Die Reduktion der Doppelbindung, zum Beispiel mit Wasserstoffgas, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, ergibt die Säure 20-5. Die Behandlung von 20-5 mit Trimethylacetylchlorid und Triethylamin erzeugt das gemischte Anhydrid in situ, welches bei der Behandlung mit dem Lithiumsalz von 4-(S)-Benzyl-2-oxazolidon 20-6 ergibt. Die Deprotonierung von 20-6 mit Natriumhexamethyldisilazid, gefolgt von der Zugabe von Methyliodid, ergibt das alpha-Methyl-Derivat 20-7. Die Reduktion von Acyloxazolidon 20-7 mit Lithiumborhydrid erzeugt den entsprechenden primären Alkohol, der mit Iod, Triphenylphosphin und Imidazol in Toluol in das primäre Iodid 20-8 umgewandelt wird. Die Kupplung mit Phenylmagnesiumbromid in Gegenwart von Ni(fdpp)Cl2 ergibt Aralkylderivat 20-9, welches dann unter sauren Bedingungen von der Schutzgruppe befreit wird, um Piperidin 20-10 zu ergeben. Piperidin 20-10 kann dann als die sek.-Aminkomponente bei den oben in den Schemata 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 und 11 beschriebenen Synthesen eingesetzt werden.
  • SCHEMA 21
    Figure 00950001
  • Ein Weg zur Herstellung von 4-(3-Aryl-1-methylpropyl)piperidinen ist in Schema 21 angegeben. Die Zugabe des Anions von Phosphonoester 21-1 zu Piperidon 21-2 ergibt den ungesättigten Ester 21-3. Die Reduktion der Doppelbindung und die Hydrolyse des Esters ergeben Säure 21-4. Die Behandlung von 21-4 mit Triethylamin und Trimethylacetylchlorid ergibt das gemischte Anhydrid in situ, welches anschließend mit dem Lithiumsalz von 4-(S)-Benzyl-2-oxazolidon gekuppelt wird, um Acyloxazolidon 21-5 zu ergeben. Die Deprotonierung mit Natriumhexamethyldisilazid, gefolgt von der Zugabe von Methyliodid, ergibt 21-6. Die Reduktion von 21-6 mit Lithiumborhydrid ergibt Alkohol 21-7, der bei der Behandlung mit Iod, Triphenylphosphin und Imidazol in Toluol in Iodid 21-8 umgewandelt wird. Die Behandlung mit Triphenylphosphin ergibt das Phosphoniumsalz 21-9, das mit Kaliumhexamethyldisilazid in das Ylid umgewandelt wird. Die Zugabe eines Arylaldehyds erzeugt ungesättigtes Arylderivat 21-10. Die Hydrierung ergibt gesättigtes Piperidin 21-11, welches dann unter sauren Bedingungen von der Schutzgruppe befreit wird, um 21-12 zu ergeben, das dann als die sek.-Aminkomponente bei den oben in den Schemata 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 und 11 beschriebenen Synthesen eingesetzt werden kann.
  • SCHEMA 22
    Figure 00960001
  • Ein Weg zur Herstellung von 4-(3-Aryl-3-methylpropyl)piperidinen ist in Schema 22 angegeben. Die Behandlung von im Handel erhältlicher 4-(R)-Phenylbuttersäure (22-1) mit Ethylchlorformiat und Triethylamin bildet das asymmetrische Anhydrid in situ, welches bei der Behandlung mit Natriumborhydrid den primären Alkohol 22-1 ergibt. Alternativ kann diese Umwandlung durch Behandlung von 22-1 mit Boran-THF durchgeführt werden. Die Aktivierung der Hydroxygruppe von 22-2 mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer gehinderten Base, wie z.B. N,N-(Diisopropyl)ethylamin, gefolgt von der Verdrängung mit Natriumiodid in refluxierendem Aceton, ergibt Iodid 22-3. Das Erwärmen mit Triphenylphosphin in Toluol ergibt das Phosphoniumsalz 22-4. Die Deprotonierung dieses Salzes mit einer starken Base, zum Beispiel n-Butyllithium, erzeugt das Wittig-Reagenz in situ, welches man dann mit N-Boc-4-Piperidon reagieren lässt, um Olefin 22-5 zu ergeben. Die Hydrierung der Doppelbindung, gefolgt von der Behandlung mit Säure, zum Beispiel HCl in Methanol, ergibt dann das sek.-Aminsalz 22-6, welches dann als die sek.-Aminkomponente bei den oben in den Schemata 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 und 11 beschriebenen Synthesen eingesetzt werden kann.
  • SCHEMA 23
    Figure 00980001
  • Ein Weg zur Herstellung von 4-(3-(Benzimidazol-2-yl)propyl)piperidinen ist in Schema 23 angegeben. Der Schutz von Piperidin 23-1 unter den Bedingungen einer reduktiven Aminierung ergibt Benzylamin 23-2. Die Oxidation zum Aldehyd 23-3 erfolgt unter Standardbedingungen, zum Beispiel mit dem Dess-Martin-Periodinan. Die Zugabe von Ester 23-4 ergibt ungesättigtes Olefin 23-5, das bei der Reduktion Ester 23-6 ergibt. Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder anderen starken Hydrid-Reduktionsmitteln, gefolgt von milder Oxidation, ergibt Aldehyd 23-7. Die Kombination mit Diamin 23-8 unter den Bedingungen einer reduktiven Alkylierung ergibt das N-alkylierte Derivat 23-9. Die Behandlung mit ortho-Formiatderivat 23-10 in Gegenwart von Säure ergibt Benzimidazol 23-11, das bei der Hydrierung mit Palladium auf Kohle unter Transferhydrierungsbedingungen Piperidin 23-12 erzeugt, welches dann als die sek.-Aminkomponente bei den in den obigen Schemata 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 und 11 beschriebenen Synthesen eingesetzt werden kann.
  • SCHEMA 24
    Figure 00990001
  • Verfahren zur Synthese bestimmter CCRS-Rezeptor-Modulatoren, die eine 4-(Heteroarylamino)piperidin-Funktionalität enthalten, sind in Schema 24 gezeigt. Nach dem Schutz von im Handel erhältlichem 4-Brompiperidin wird das Bromid mit Natriumazid verdrängt und das Azid zum Beispiel durch katalytische Reduktion reduziert, um Aminopiperidin 24-3 zu ergeben. Die Behandlung von 24-3 mit einem Aryl- oder Heteroarylhalogenid (das Halogenid ist vorzugsweise Bromid) in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, Natrium-t-butoxid und eines geeigneten zweizähnigen Liganden (wie z.B. BINAP) gemäß den Bedingungen von Buchwald et al. ergibt das Arylamin 24-4. Die direkte saure Entfernung der Schutzgruppe von 24-4 kann durchgeführt werden, um das sekundäre Amin 24-5 zu ergeben. Alternativ kann das Amin 24-4 mit einem geeigneten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogenid (wobei das Halogenid im Falle einer Alkylgruppe Brom oder Iod ist und im Falle einer allylischen oder propargylischen Funktionalität Chlor oder Brom ist) in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Kaliumhexamethyldisilazid, alkyliert werden, um trisubstituiertes Amin 24-6 zu ergeben. Die saure Entfernung der Schutzgruppe, zum Beispiel mit Trifluoressigsäure und Anisol in Dichlormethan oder mit methanolischer Salzsäure, ergibt dann das Bisammoniumsalz, das im Falle der Schutzgruppenentfernung mit Trifluoressigsäure Verbindung 24-7 ist. Die sekundären Piperidine 24-5 und 24-7 werden dann als die cyclische sek.-Aminkomponente wie oben in den Schemata 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 und 11 gezeigt verwendet.
  • SCHEMA 25
    Figure 01000001
  • Für bestimmte Aminoheterocyclen kann die direkte Verdrängung eines Halogens einen verbesserten Zugang zu den erwünschten Zwischenprodukten ergeben. Zum Beispiel können, wie in Schema 25 gezeigt, unsubstituierte und substituierte 2-Chloropyrimidine 25-2 direkt mit Amin 25-1 in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. Triethylamin, gekuppelt werden, um Aminopyrimidin 25-3 zu ergeben. Die saure Entfernung der Schutzgruppe ergibt dann 25-4. Alternativ kann 25-3 in Gegenwart einer starken Base alkyliert werden, um 25-5 zu ergeben, das bei der Entfernung der Schutzgruppe Zwischenprodukt 25-6 ergibt. Die sekundären Piperidine 25-4 und 25-6 werden dann als die cyclische sek.-Aminkomponente wie in den Schemata 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 und 11 gezeigt verwendet.
  • SCHEMA 26
    Figure 01010001
  • Eine Herstellung von Piperidin-Untereinheiten, die funktionalisierte Pyrazole an C4 des Piperidins enthalten, ist in Schema 26 gezeigt. Die Behandlung von Piperidin 26-1 mit Carbonyldiimidazol, um Acylimidazol zu bilden, gefolgt von der Zugabe eines Dialkyl- oder Alkylarylketons (26-2) in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid (LDA) ergibt das Diketon 26-3. Die Behandlung mit Monoalkylhydrazin in einem Alkohollösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C (vorzugsweise bei etwa 50°C) in Gegenwart einer gehinderten Base, wie z.B. DIPEA, ergibt dann eine Mischung aus den isomeren Pyrazolen 26-4 und 26-5. Nach der Trennung dieser Verbindungen durch Chromatographie oder Kristallisation werden die einzelnen Produkte unter sauren Bedingungen (zum Beispiel mit Trifluoressigsäure und Anisol mit oder ohne Methylenchlorid als ein Co-Lösungsmittel) von der Schutzgruppe befreit, um die Piperidinsalze 26-6 und 26-7 zu ergeben, die dann als die cyclische sek.-Aminkomponente wie oben in Schema 2 und in den Schemata 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 und 11 gezeigt verwendet werden.
  • SCHEMA 27
    Figure 01020001
  • Eine weitere Herstellung von Piperidin-Untereinheiten, die funktionalisierte Pyrazole an C4 des Piperidins enthalten, ist in Schema 27 angegeben. Die Behandlung von im Handel erhältlichem Bromid 27-1 mit Triphenylphosphin in refluxierendem Toluol ergibt das Phosphoniumsalz 27-2, das nach der Behandlung mit einer starken wasserfreiem Base, wie z.B. Kaliumhexamethyldisilazid in Toluol und dem Piperidinketon 27-3 das Olefin 27-4 ergibt. Die Hydroborierung, gefolgt von einer oxidativen Aufarbeitung mit Chromsäure, ergibt dann das Keton 27-5. Die selektive Formylierung von 27-5 mit Methylformiat in Gegenwart von Kalium-t-butoxid ergibt selektiv Ketoaldehyd 27-6. Das Erwärmen von 27-6 mit einem Monoalkylhydrazin in Methanol in Gegenwart einer gehinderten (oder unlöslichen) Base, wie z.B. DIPEA, ergibt dann eine Mischung aus den 1,4-disubstituierten Pyrazolen 27-7 und 27-8. Nach der Trennung durch Chromatographie, der Kristallisation oder der fraktionierten Destillation werden die gereinigten Isomere unter Transferhydrierungsbedingungen von der Schutzgruppe befreit, um die Piperidine 27-9 und 27-10 zu ergeben, die dann als die cyclische sek.-Aminkomponente wie oben in den Schemata 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 und 11 gezeigt verwendet werden.
  • SCHEMA 28
    Figure 01030001
  • Eine Herstellung von Piperidin-Untereinheiten, die 3,5-difunktionalisierte Pyrazole, verknüpft durch N-1 an C-4 des Piperidins, enthalten, ist in Schema 28 angegeben. Die Behandlung von im Handel erhältlichem Hydrazin 28-1 mit Diketon 28-2 in Ethanol bei 0 bis 90°C (vorzugsweise 50°C) in Gegenwart von DIPEA ergibt eine Mischung aus den Pyrazolen 28-3 und 28-4, welche unter Standardbedingungen, zum Beispiel HPLC, getrennt werden. Die Entfernung der Benzylgruppen durch Transferhydrierungsbedingungen ergibt die sekundären Piperidine 28-5 und 28-6, welche dann als die cyclische sek.-Aminkomponente wie oben in den Schemata 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 und 11 gezeigt verwendet werden.
  • SCHEMA 29
    Figure 01040001
  • Eine Herstellung von 4-(Benzimidazol-1-yl)piperidin-Untereinheiten ist in Schema 29 angegeben. Die Kombination von Piperidon 29-1 und Diamin 29-2 in Gegenwart von Natriumtriacetoxyborhydrid unter Dehydratisierungsbedingungen ergibt 29-3 als Produkt der reduktiven Aminierung. Die Zugabe eines geeigneten ortho-Esters 29-4 in Gegenwart eines Säurekatalysators, zum Beispiel konzentrierter Salzsäure, ergibt das Benzimidazol-Zwischenprodukt 29-5. Die Entfernung der Schutzgruppe unter reduktiven Bedingungen, zum Beispiel mit Palladium auf Kohle unter Transferhydrierbedingungen, ergibt dann das sekundäre Amin 29-6, welches dann als die cyclische sek.-Aminkomponente wie oben in den Schemata 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 und 11 gezeigt verwendet wird.
  • SCHEMA 30
    Figure 01050001
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung ist in Schema 30 angegeben, wobei der Großteil der chemischen Verfahren auf einem Harz durchgeführt wird, was die Isolierungen vereinfacht. So wird die Ketosäure 30-3, die entweder durch Standard-Hydrolyse des Esters 30-1 oder durch Oxidation des exo-Methylens von 30-2 mit Ozon in Methanol bei –70°C, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, hergestellt wird, zunächst durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid oder Diisopropylcarbodiimid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. THF oder Methylenchlorid oder einer Mischung daraus, mit einer katalytischen Menge DMAP als deren Anhydrid 30-4 aktiviert. Die Reaktion von 30-4 mit einem geeigneten Sulfonamid-Linker 30-5 ergibt das harzgebundene Cyclopentanon 30-6. Die reduktive Aminierung von verschiedenen Aminen mit 30-6 ergibt das harzgebundene Aminoderivat 30-7. Die Acylierung kann unter Standardbedingungen, wie z.B. mit Chlorformiaten, üblicherweise in Gegenwart einer Aminbase, wie z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin, erfolgen, um das harzgebundene Aminderivat 30-8 zu ergeben. Die Aktivierung des Harz-Sulfonamid-Linkers mit Trimethylsilyldiazomethan und die Verdrängung mit einem Amin, wie z.B. dem Piperidin 30-9 (siehe Schemata 12–29), wobei R gegenüber einer Boran-Dimethylsulfid-Reduktion stabil sein muss, ergibt das entsprechende Amid 30-10. Die anschließende Reduktion des Amids 30-10 mit Boran-Dimethylsulfid und das Entfernen des Carbamats, wie z.B. mit TFA für ein Boc-Derivat oder durch Standard-Hydrierung für ein CBZ-Derivat, ergibt das Amin 30-11, das wie in Schema 6 detailliert beschrieben in die erwünschte Endverbindung umgewandelt werden kann.
  • In einigen Fällen kann die Reihenfolge der Durchführung der obigen Reaktionsschemata variiert werden, um die Reaktion voranzutreiben oder unerwünschte Nebenprodukte zu vermeiden. Die folgenden Beispiele sind zur weiteren Veranschaulichung angegeben.
  • ALLGEMEIN
  • Das Einengen von Lösungen erfolgte an einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck. Die Flashchromatographie wurde auf Kieselgel (230–400 Mesh) durchgeführt. NMR-Spektren wurden in CDCl3 Lösung aufgenommen, sofern nichts anderes angegeben ist. Die Kupplungskonstanten (J) sind in Hertz (Hz) angegeben. Abkürzungen: Diethylether (Ether), Triethylamin (TEA), N,N-Diisopropylethylamin (DIEA), gesättigt wässrig (gesätt.), Raumtemperatur (RT), Stunde(n) (h), Minute(n) (Min).
  • HPLC-BEDINGUNGEN
  • HPLC A. Retentionszeit unter Verwendung der folgenden Bedingungen: Säule: YMC ODS A, 5 μ, 4,6 × 50 mm; Gradientenelutionsmittel: 10:90 bis 90:10 Vol./Vol. CN3CN/H2O + 0,5% TFA innerhalb von 4,5 Minuten, halte 30 Sekunden; Detektion: PDA, 210–400 nm; Fließgeschwindigkeit: 2,5 ml/Minute.
  • HPLC B. Retentionszeit unter Verwendung der folgenden Bedingungen: Säule: Analytical Sales & Services Advantage HL C18 5 μ 4,6 × 100 mm-Säule; Gradientenelutionsmittel: 10:90 bis 90:10 Vol./Vol. CH3CN/H2O + 0,5% TFA innerhalb von 10 Minuten, halte 2 Minuten; Detektion: PDA, 200–400 nm; Fließgeschwindigkeit: 2,25 ml/Minute.
  • Es folgen repräsentative Verfahren zur Herstellung der Piperidine, die in den folgenden Beispielen verwendet werden oder die substituiert werden können durch die Piperidine, die in den folgenden Beispielen verwendet werden, die möglicherweise nicht im Handel erhältlich sind.
  • HPLC-BEDINGUNGEN
  • HPLC A. Retentionszeit unter Verwendung der folgenden Bedingungen: Säule: YMC ODS A, 5 μ, 4,6 × 50 mm; Gradientenelutionsmittel: 10:90 bis 90:10 Vol./Vol. Acetonitril/Wasser + 0,5% TFA innerhalb von 4,5 Minuten, halte 30 Sekunden; Detektion: PDA, 210–400 nm; Fließgeschwindigkeit: 2,5 ml/Minute.
  • HPLC B. Retentionszeit unter Verwendung der folgenden Bedingungen: Säule: Analytical Sales & Services Advantage HL C18 5 μ 4,6 × 100 mm-Säule; Gradientenelutionsmittel: 10:90 bis 90:10 Vol./Vol. Acetonitril/Wasser + 0,5% TFA innerhalb von 10 Minuten, halte 2 Minuten; Detektion: PDA, 200–400 nm; Fließgeschwindigkeit: 2,25 ml/Minute.
  • Es folgen repräsentative Verfahren zur Herstellung der Piperidine, die in den folgenden Beispielen verwendet werden oder die substituiert werden können durch die Piperidine, die in den folgenden Beispielen verwendet werden, die möglicherweise nicht im Handel erhältlich sind.
  • VERFAHREN 1
  • 4-(3-Benzyl-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Ditrifluoressigsäuresalz
  • Schritt A: 1-(1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-4-phenylbutan-1,3-dion
  • Verfahren A:
  • n-Butyllithium (100 ml, 0,16 mol) wurde zu einer gerührten Lösung von Diisopropylamin (16,16 g, 22,4 ml, 0,16 mol, destilliert) in THF (450 ml) bei 0°C innerhalb von 45 Minuten unter Stickstoff zugegeben. Das Rühren wurde 10 Minuten bei 0°C fortgesetzt, nachdem die Zugabe beendet war. Nach dem Abkühlen auf –78°C wurde Phenylaceton (21,45 g, 21,13 ml, 0,16 mol) in THF (100 ml) tropfenweise innerhalb von 15 Minuten unter Rühren zugegeben. Diese Lösung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt. In der Zwischenzeit wurde eine Lösung aus N-Boc-Isonipecotinsäure (18,32 g, 0,080 mol) und Carbonyldiimidazol (12,98 g, 0,080 mol) in THF (150 ml) hergestellt. Nach 15-minütigem Rühren wurde diese Lösung tropfenweise innerhalb von 15 Minuten in die Enolatlösung mittels einer Kanüle eingebracht. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei < –70°C gerührt, und dann ließ man sie innerhalb von 3 Stunden auf RT erwärmen. Die Reaktion wurde mit 1 M Citronensäure (250 ml) gequencht und 16 Stunden gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit jeweils 250 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die organische Schicht eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Der Rückstand wurde durch FC auf Kieselgel (10% Ethylacetat in 60–80°C Petrolether) gereinigt, wobei die zwei Isomere getrennt wurden. Die erste Fraktion mit höherem Rf-Wert ergab die reine Titelverbindung als das Nebenprodukt (3,5 g) als ein Öl.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,34–7,37 (m, 2H), 7,25–7,31 (m, 3H), 5,46 (s, 1H), 4,11–4,17 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,70–2,76 (m, 2H), 2,29 (tt, J = 11,7 und 3,7 Hz, 1H), 1,75–1,80 (m, 2H), 1,47–1,61 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
    MS (ESI): m/z 346 (M + 1).
  • Die Fraktionen mit niedrigerem Rf-Wert enthielten Phenylaceton und das Hauptprodukt 1-(1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-2-phenylbutan-1,3-dion, wobei letzteres beim Stehen auskristallisierte, um 7 g weißen Feststoff zu ergeben (Schmp. 105–10°C).
    1H-NMR (360 MHz, CDCl3): δ 15,23 (s, 1H), 7,3–7,45 (m, 3H), 7,15–7,2 (m, 2H), 4–4,1 (m, 2H), 2,35–2,50 (m, 2H), 2,2–2,3 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,5–1,75 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
    MS (ESI): m/z 346 (M + 1).
  • Verfahren B:
  • Schritt B1: 1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-N-methyl-N-methoxycarboxamid
  • N-Boc-Isonipecotinsäure (13,56 g, 59,2 mmol), N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (8,65 g, 88,7 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (15,9 g, 118 mmol) wurden in DMF (225 ml) in einem 500-ml-Rundkolben gelöst und anschließend unter Rühren bei RT mit Diisopropylethylamin (15,3 g, 20,6 ml, 118,3 mmol) versetzt. 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (17,01 g, 88,74 mmol) wurde in mehreren Portionen innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zugegeben. Nach 22 Stunden wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Wasser und Eis (600 ml) gegossen und mit Ethylacetat (5 × 125 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit 1 N HCl (2 × 200 ml), 5% Natriumhydrogencarbonat (2 × 200 ml), Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung (15,58 g) als ein gelbliches Öl zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4,11–4,20 (m, 2H), 3,72 (br. s, 3H), 3,20 (br. s, 3H), 2,75–2,86 (m, 3H), 1,63–1,76 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).
  • Schritt B2: 4-Acetyl-1-(t-butoxycarbonyl)piperidin
  • Nach dem Auflösen des Weinreb-Amids aus Schritt B1 in wasserfreiem Ether (400 ml) unter Stickstoff und Abkühlen der Lösung in einem Eisbad wurde 1,4 M Methylmagnesiumbromid (55 ml) in 3:1 Toluol und THF unter Rühren und Kühlung innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei 0°C wurde die Reaktion in eine Mischung aus Eiswasser (400 ml) und Essigsäure (8 ml, 150 mmol) gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit 0,1 N HCl (200 ml), 3% Natriumhydrogencarbonat (200 ml), Wasser (200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um das Rohprodukt (14,322 g) zu ergeben. Die FC (20–80%, Ethylacetat in Hexanen) ergab die Titelverbindung (9,440 g) als ein gelbliches Öl. Rf: 0,27 (25% Ethylacetat in Hexanen). Etwas vom eingesetzten Weinreb-Amid wurde ebenfalls wiedergewonnen (3,212 g). Rf: 0,10 (25% Ethylacetat in Hexanen).
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4,07–4,14 (m, 2H), 2,75–2,83 (m, 2H), 2,46 (tt, J = 11,3 und 3,8 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,82–1,87 (m, 2H), 1,48–1,57 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
  • Schritt B3: 1-(1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-4-phenylbutan-1,3-dion
  • Zu einer Suspension von 60% Natriumhydrid (1,07 g) in THF (15 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von 4-Acetyl-1-(t-butoxycarbonyl)piperidin aus Schritt B2 (3,03 g, 13,3 mmol) und Methylphenylacetat (6,01 g, 39,9 mmol) in THF (6 ml) innerhalb von 20 Minuten zugegeben. Die Reaktion wurde weitere 4 Stunden gerührt, während man sie auf RT erwärmen ließ. Die Mischung wurde mit Ether (30 ml) verdünnt und in 1 N HCl gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht drei Mal mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch FC (20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (3,02 g). Rf: 0,30 (20% Ethylacetat in Hexanen). Die 1H-NMR-Daten entsprachen denen, die für das Produkt von Verfahren A erhalten wurden.
  • Schritt B: 4-(5-Benzyl-1-ethyl-(1H)-pyrazol-3-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)piperidin (Isomer mit höherem Rf-Wert) und 4-(3-Benzyl-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)piperidin (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert)
  • Verfahren A:
  • 1-(1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-4-phenylbutan-1,3-dion von Schritt A, Verfahren A oder Verfahren B, Schritt B3, (0,851 g, 2,46 mmol) in Methanol (25 ml) wurde innerhalb von 10 Minuten zu einer Suspension von Ethylhydrazinoxalat (0,444 g, 2,96 mmol) in Methanol (5 ml) in einem 60°C-Ölbad zugegeben. Nach 15 Stunden wurde die Reaktion im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch wiederholte FC mit einem Gradienten von 50–100% Ethylacetat in Hexanen gereinigt, um zunächst 4-(5-Benzyl-1-ethyl-(1H)-pyrazol-3-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)piperidin (insgesamt 0,148 g) als das Produktisomer mit höherem Rf-Wert und dann die Titelverbindung (insgesamt 0,373 g) als das Produkt mit niedrigerem Rf-Wert zu ergeben.
  • Isomer mit höherem Rf-Wert:
    • 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,2–7,3 (m, 2H), 7,3–7,4 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,77 (s, 1H), 4,0–4,25 (m, 2H), 3,97 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,7–2,9 (m, 2H), 2,76 (tt, J = 11,3 und 3,8 Hz, 1H), 1,92 (br. d, J = 13 Hz, 1H), 1,5–1,65 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • Isomer mit niedrigerem Rf-Wert:
    • 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,25–7,4 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 5,72 (s, 1H), 4,1–4,3 (m, 2H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,7–2,9 (m, 2H), 2,66 (tt, J = 11,3 und 3,8 Hz, 1H), 1,82 (br. d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,4–1,6 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • Verfahren B:
  • Schritt B1: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-hydroxymethylpiperidin
  • Eine Lösung von 25,03 g (109,2 mmol) N-Boc-Isonipecotinsäure wurde in 200 ml THF gelöst und mit 200 ml 1 M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex in THF behandelt und die Mischung über Nacht gerührt. Die Mischung wurde unter Vakuum eingeengt, mit 750 ml Ethylacetat verdünnt und mit 150 ml 1 N HCl (6×), dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 24,3 g Rohprodukt als einen weißen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde als solcher im nächsten Schritt verwendet.
    1H-NMR (500 MHz) δ 4,15 (br. d, J = 13,7 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,69–2,75 (m, 2H), 1,71–1,75 (m, 2H), 1,62–1,70 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,12–1,21 (m, 2H).
  • Schritt B2: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-formylpiperidin
  • Eine Mischung aus 17,62 g (135,6 mmol) Oxalylchlorid und 250 ml Methylenchlorid in einem Trockeneisbad wurde mit einer Lösung von 21,19 g (271,2 mmol) DMSO in 150 ml Methylenchlorid innerhalb von 20 Minuten behandelt. Nach 20-minütigem Rühren wurde eine Lösung von 24,327 g 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-hydroxymethylpiperidin (aus dem obigen Schritt B1) in 150 ml Methylenchlorid innerhalb von 1 Stunde zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten wurden 57,17 (565 mmol) Triethylamin in 150 ml Methylenchlorid innerhalb einer halben Stunde zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung über Nacht in dem Kühlbad erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum eingeengt, um etwa 400 ml Methylenchlorid zu entfernen, und der Rückstand wurde zwischen 1 l Ether und 300 ml Wasser aufgetrennt. Dazu wurden 200 ml 1 N NaOH gegeben, die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit 150 ml 1 N NaOH (2×), Wasser (3×) und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 22,562 g Rohprodukt zu ergeben. Die FC (10–60% Ethylacetat in Hexanen) ergab 20,58 g der Titelverbindung als ein leicht gelbliches Öl.
    RF: 0,29 (3:1 Vol./Vol. Hexane/Ethylacetat).
    1H-NMR (500 MHz) δ 9,68 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 3,96–4,02 (m, 2H), 2,92–2,97 (m, 2H), 2,40–2,45 (m, 1H), 1,88–1,94 (m, 2H), 1,53–1,64 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
  • Schritt B3: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(2,2-dibromethen-1-yl)piperidin
  • Eine Lösung von 48,615 g (146,6 mmol) Tetrabromkohlenstoff in 150 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise unter Rühren innerhalb von 1,75 Stunden zu einer Lösung von 76,895 g (293,2 mmol) Triphenylphosphin in 150 ml Methylenchlorid in einem 1-l-Rundkolben mit Eisbadkühlung zugegeben. Nach 40 Minuten wurde ein Lösung von 15,631 g (73,29 mmol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-formylpiperidin (aus dem obigen Schritt B) in 100 ml Methylenchlorid innerhalb von 40 Minuten zu der resultierenden braunen Suspension unter Rühren und Kühlung zugegeben. Nach einer Stunde wurden 200 ml Ether und 400 ml Hexane zugegeben. Die obere Suspension wurde durch Celite filtriert und der Rückstand wieder in 150 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 300 ml Ether behandelt. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff mit Hexanen gewaschen, bis die Gesamtmenge an Filtrat 2 l betrug. Das Filtrat wurde erneut durch Celite filtriert und mit Hexanen gewaschen. Das Filtrat wurde mit 100 ml 5%igem Natriumhydrogencarbonat, 300 ml Wasser (2×) und 150 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um 53,5 g Rohprodukt als einen gelblichen Feststoff zu ergeben. Die Flashchromatographie (FC) auf 250 g Kieselgel (0–15% Ethylacetat in Hexanen) ergab 21,595 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
    Rf: 0,57 (15% Ethylacetat in Hexanen).
    1H-NMR (500 MHz) δ 6,25 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,04–4,12 (m, 2H), 2,75–2,83 (m, 2H), 2,42–2,50 (m, 1H), 1,69–1,75 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,29–1,37 (m, 2H).
  • Schritt B4: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(2-tributylstannylethin-1-yl)piperidin
  • Eine Mischung aus 23,199 g (62,85 mmol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(2,2-dibromethen-1-yl)piperidin (hergestellt wie in dem obigen Schritt B3) und 600 ml wasserfreiem THF wurde mittels eines Trockeneis-Aceton-Bades unter Stickstoff abgekühlt. Zu dieser Mischung wurden 88 ml einer 1,6 M Butyllithiumlösung in Hexanen tropfenweise innerhalb von 50 Minuten unter Rühren und Kühlung zugegeben. Nach einer Stunde wurde der Kolben in ein Eisbad überführt. Nach einer weiteren Stunde wurde eine Lösung von 28,64 g (87,99 mmol) Tributylzinnchlorid in 100 ml THF unter Rühren und Kühlung innerhalb von 35 Minuten zugegeben. Nach drei Stunden wurde die Mischung unter Vakuum eingeengt, um etwas THF zu entfernen, und der Rückstand wurde zwischen 600 ml Eiswasser und 800 ml Ether aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 200 ml Wasser (1×), 2%igem Natriumhydrogencarbonat (1×), Wasser (2×) und gesättigter Salzlösung (1×) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um 30,104 g Rohprodukt als eine grüngelbliche Flüssigkeit zu ergeben. Die FC auf 275 g Kieselgel unter Verwendung von kaltem 2,5–15%igem Ethylacetat in Hexanen so schnell wie möglich ergab 27,115 g der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit.
    Rf: 0,45 (10% Ethylacetat in Hexanen).
    1H-NMR (500 MHz) δ 3,63–3,67 (m, 2H), 3,25–3,30 (m, 2H), 2,64–2,69 (m, 1H), 1,74–1,79 (m, 2H), 1,54–1,64 (m, 8H), 1,47 (s, 9H), 1,32–1,39 (m, 6H), 0,96–0,99 (m, 6H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 9H).
  • Schritt B5: 4-(1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-1-phenylbutan-2-on-3-in
  • Zu einer Mischung aus 1,727 g (3,466 mmol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(2-tributylstannylethin-1-yl)piperidin (hergestellt in dem obigen Schritt B4) in 18 ml 1,2-Dichlorethan wurden 0,536 g (3,466 mmol) Phenylacetylchlorid und 50 mg Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff 2 Stunden refluxiert, dann unter Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes auf Kieselgel (5–35% Ethylacetat in Hexanen) ergab 0,784 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl.
    Rf: 0,27 (20% Ethylacetat in Hexanen).
    1H-NMR (500 MHz) δ 7,34–7,38 (m, 2H), 7,28–7,32 (m, 1H), 7,24–7,27 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,49–3,54 (m, 2H), 3,17–3,23 (m, 2H), 2,68–2,73 (m, 1H), 1,72–1,77 (m, 2H), 1,51–1,57 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
  • Tetrakis(triphenylphosphin)palladium ergab ein ähnliches Ergebnis.
  • Schritt B6: 4-(3-Benzyl-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)-1-(tert.-butoxycarbonyl)piperidin
  • Das Erwärmen von 1,204 g (3,677 mmol) 4-(1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-1-phenylbutan-2-on-3-in (hergestellt in dem obigen Schritt B5) mit 0,662 g (4,413 mmol) Ethylhydrazinoxalat und 1,252 g (9,687 mmol) DIEA in 20 ml Ethanol über Nacht ergab ein 8:1-Verhältnis zwischen der Titelverbindung und ihrem Isomer 4-(5-Benzyl-1-ethyl-(1H)-pyrazol-3-yl)-1-(tert.-butoxycarbonyl)piperidin. Die Verwendung der freien Ethylhydrazin-Base ergab noch günstigere Verhältnisse für die erwünschte Titelverbindung. Das erwünschte Isomer kann durch Umkristallisation unter Verwendung von Hexanen oder durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 5–10% Acetonitril in Methylenchlorid zusätzlich zu dem in dem obigen Verfahren A beschriebenen Verfahren isoliert werden.
  • Schritt C: 4-(3-Benzyl-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Di-TFA-Salz
  • Zu einer Lösung von 4-(3-Benzyl-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)piperidin von Schritt B (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert) (0,373 g, 1,01 mmol) und Anisol (0,219 ml, 2,02 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde Trifluoressigsäure (1,555 ml, 20,2 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 2,5 Stunden bei RT gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen 9,4 × 250 mm Zorbax SB-C18-Säule mit 17,5–35% Acetonitrilgradient in Wasser mit 0,5% (Vol./Vol.) TFA innerhalb von 15 Minuten bei 6,05 ml pro Minute gereinigt, um die Titel-Di-TFA-Salz-Verbindung als ein Öl zu ergeben. Wenn eine Isomerenmischung aus Schritt B verwendet wird, ist in diesem Schritt unter den obigen Bedingungen einer präp. HPLC auch eine Trennung möglich, wobei das Titelisomer vor 4-(5-Benzyl-1-ethyl-(1H)-pyrazol-3-yl)piperidin eluiert.
  • VERFAHREN 2
  • 4-(3-Benzyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Ditrifluoressigsäuresalz
  • Schritt A: 4-(3-Benzyl-(1H)-pyrazol-5-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)piperidin-TFA-Salz
  • Eine Lösung von 1-(1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-4-phenylbutan-1,3-dion aus Verfahren 1, Schritt A (30 mg, 0,087 mmol), Hydrazin-Di-Hydrochlorid (10,9 mg, 0,1 mmol) und DIPEA (0,045 ml, 0,25 mmol) in Methanol (1 ml) wurde 16 Stunden auf 50°C erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile wurden anschließend unter vermindertem Druck entfernt. Die Reinigung des Rückstandes erfolgte durch präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen 9,4 × 250 mm Zorbax SB-C18-Säule mit 35–50% Acetonitrilgradient in Wasser mit 0,5% (Vol./Vol.) TFA innerhalb von 15 Minuten, wobei die Titelverbindung (45,2 mg) als ein Gel erhalten wurde.
  • Schritt B: 4-(3-Benzyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Di-TFA-Salz
  • Zu einer Lösung von 4-(3-Benzyl-(1H-pyrazol-5-yl))-1-(t-butoxycarbonyl)piperidin-TFA-Salz (aus Schritt A) in Methylenchlorid (1,5 ml) wurden Anisol (0,017 ml) und TFA (0,230 ml) zugegeben. Nach mehreren Stunden bei RT wurden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt. Die Reinigung des Rückstandes erfolgte durch präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen 9,4 × 250 mm Zorbax SB-C18-Säule mit 15–25% Acetonitrilgradient in Wasser mit 0,5% (Vol./Vol.) TFA innerhalb von 15 Minuten bei 6,0 ml pro Minute, wobei die Titelverbindung (40,7 mg) als ein Gel erhalten wurde.
  • VERFAHREN 3
  • 4-(4-(2-Phenyleth-1-yl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Di-TFA-Salz
  • Schritt A: 4-Phenylbutylbromid
  • Zu einer Lösung von 4-Phenyl-1-butanol (21,75 g) in Acetonitril (300 ml) wurde Triphenylphosphindibromid (67,23 g) portionsweise unter Rühren innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht unter Stickstoff wurde Methanol (4 ml) zugegeben, und nach 1,5 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Hexane (200 ml) und ~75 g Kieselgel wurden zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung filtriert und der Filterkuchen mit Hexanen eluiert. Das klare Filtrat wurde eingeengt, um 32,8 g einer klaren farblosen Flüssigkeit zu ergeben. Dieses Produkt wurde erneut durch Kieselgel mit 1,5 l Hexanen eluiert, um die Titelverbindung (24,7 g) als eine farblose Flüssigkeit zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,28–7,32 (m, 2H), 7,20–7,23 (m, 3H), 3,44 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,93–1,89 (m, 2H), 1,77–1,84 (m, 2H).
  • Schritt B: (4-Phenylbut-1-yl)triphenylphosphoniumbromid
  • Eine Lösung von 4-Phenylbutylbromid aus Schritt A (24,7 g) und Triphenylphosphin (19,00 g) in Toluol (100 ml) wurde 3 Tage auf 120–130°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt und der feste Niederschlag durch Filtrat gesammelt, mit Toluol gewaschen und an Luft getrocknet. Der Feststoff wurde in einer 2:1-Mischung aus Wasser und Acetonitril gelöst und ergab nach dem Gefriertrocknen die Titelverbindung (30,6 g) als einen weißen Feststoff.
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,84–7,89 (m, 2H), 7,71–7,81 (m, 15H), 7,20–7,23 (m, 1H), 7,11–7,15 (m, 2H), 3,37–3,43 (m, 2H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,87 (tt, J = 7,5 und 7,3 Hz, 2H), 1,63-1,70 (m, 2H).
  • Schritt C: 1-Benzyl-4-(4-phenylbutyliden)piperidin
  • Eine 0,62 M Lösung von Kaliumbis(trimethylsilyl)amid in THF (180 ml, 112 mmol) in Toluol (250 ml) wurde innerhalb von 15 Minuten zu einer Mischung aus (4-Phenylbut-1-yl)triphenylphosphiniumbromid von Schritt B (53 g) in Toluol (250 ml) in einem Eisbad unter Rühren unter Stickstoff zugegeben. Nach weiterem 15-minütigem Rühren wurde eine Lösung von 1-Benzyl-4- piperidon (16,9 g) in Toluol (100 ml) innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung innerhalb von 15 Stunden auf RT erwärmen. Anschließend wurde die Reaktionsmischung in kalte 1 N HCl (400 ml) gegossen, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit zwei weiteren Portionen 1 N HCl extrahiert. Die vereinte trübe HCl-Lösung und eine Ölschicht dazwischen wurden mit Toluol (200 ml) gewaschen, bevor die wässrige Schicht durch Zugabe von Kaliumhydroxid (30 g) basisch gemacht wurde. Die wässrige Schicht wurde mit Ether (3 × 150 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch FC (10–15% Ethylacetat in Hexanen mit 4% (Vol./Vol.) TEA) gereinigt, um die Titelverbindung (16 g) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    Rf: 0,47 (20% Ethylacetat in Hexanen mit 4% (Vol./Vol.) TEA).
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,26–7,38 (m, 7H), 7,18–7,21 (m, 3H), 5,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,61–2,64 (m, 2H), 2,42–2,49 (m, 4H), 2,22–2,27 (m, 4H), 2,02–2,07 (m, 2H), 1,65–1,71 (m, 2H).
  • Schritt D: 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-4-phenylbutan-1-on
  • Zu einer Lösung von 4-(4-Phenylbutyliden)-1-benzylpiperidin aus Schritt C (4,37 g) in wasserfreiem Ether (150 ml) unter Stickstoff unter Rühren wurde 1 M Boranlösung in THF (45 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 3 Stunden gerührt, während Wasser (2 ml) tropfenweise zugegeben wurde. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt und dann in einem Eisbad abgekühlt. Eine Lösung aus Chromsäureanhydrid (2,5 g), konzentrierter Schwefelsäure (5,44 ml) und Wasser (125 ml) wurde innerhalb von 5 Minuten tropfenweise unter kräftigem Rühren mit einem Magnetrührer zugegeben. Nach weiteren 5 Minuten wurde das Eisbad entfernt. Nach 1,5 Stunden bei RT wurden 0,5 N Natriumhydroxid und Ether (jeweils 400 ml) zugegeben und die Mischung gerührt, bis sich der Rückstand auflöste. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinten Etherschichten wurden mit einer wässrigen EDTA-Lösung, Wasser und Salzlösung (jeweils 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um ein farbloses Gel zu ergeben. Die Flashchromatographie auf Kieselgel mit 30–50% Ethylacetat in Hexanen mit 3% (Vol./Vol.) TEA ergab die Titelverbindung (1 g) als ein farbloses Gel. Rf: 0,43 (30% Ethylacetat in Hexanen mit 3% (Vol./Vol.) TEA).
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,25–7,33 (m, 7H), 7,16–7,22 (m, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,89–2,93 (m, 2H), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,38 (tt, J = 11,5 und 3,9 Hz, 1H), 1,99–2,03 (m, 2H), 1,92 (tt, J = 7,2 und 7,6 Hz, 2H), 1,76–1,81 (m, 2H), 1,65–1,72 (m, 2H).
  • Schritt E: 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-2-formyl-4-phenylbutan-1-on
  • Zu einer Lösung von Kalium-t-butoxid (0,673 g) in THF (20 ml) unter Stickstoff und unter Kühlung in einem Eisbad wurde eine Lösung von 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-4-phenylbutan-1-on aus Schritt D (0,71 g) und Methylformiat (3,76 ml) in THF (12 ml) innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Die Reaktion wurde 15 Minuten gerührt, bevor man sie 2 Stunden auf RT erwärmen ließ. Die Reaktion wurde in Wasser gegossen und mit Ether (4 × 100 ml), Methylenchlorid (100 ml) und THF (100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch FC auf Kieselgel mit 5 und 20% Methanol in Ethylacetat mit 4% TEA als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (0,8 g) zu ergeben.
    Das 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) zeigte ein 3:1-Verhältnis aus Enol- (δ 8,54 ppm) und Aldehyd-Formen (δ 9,54 ppm). Andere Signale der beiden Formen wurden nur teilweise aufgelöst. Die Titelverbindung hatte eine Retentionszeit von 9,47 Minuten auf einer Zorbax SB-C18-Säule (4,6 × 75 mm), die mit 20–100% Acetonitrilgradient in Wasser mit 0,1% TFA innerhalb von 10 Minuten bei 1 ml pro Minute eluiert wurde.
  • Schritt F: 4-(4-(2-Phenylethyl-1-yl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)-1-benzylpiperidin-Di-TFA-Salz
  • Eine Lösung von 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-2-formyl-4-phenyl-1-butanon aus Schritt E (76,5 mg) und Ethylhydrazinoxalat (45 mg) in Methanol (4 ml) wurde 15,5 Stunden auf 45°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen 9,4 × 250 mm Zorbax SB-C18-Säule mit 30–50% Acetonitrilgradient in Wasser mit 0,5% (Vol./Vol.) TFA innerhalb von 15 Minuten bei 7,1 ml pro Minute gereinigt, um die Titelverbindung (45 mg) als das schneller eluierende Nebenisomer zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,46–7,52 (m, 5H), 7,37 (s, 1H), 7,21–7,24 (m, 2H), 7,12–7,15 (m, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,53 (br. d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,06–3,12 (m, 3H), 2,79–2,88 (m, 4H), 2,10–2,20 (m, 2H), 1,78 (br. d, J = 14,2 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Die Isomerenzuordnung wurde durch ein NOESY-Spektrum bestätigt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 374,3 (M + 1), 2,51 Minuten.
  • Schritt G: 4-(4-(2-Phenyleth-1-yl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Di-TFA-Salz
  • Eine Mischung aus Ammoniumformiat (119 mg), 20% Pd(OH)2/C (5 mg) und 4-(4-(2-Phenylethyl)-1-ethyl-(1H-pyrazol-5-yl))-1-benzylpiperidin-Di-TFA-Salz aus Schritt F in Methanol (2 ml) wurde 1,5 Stunden auf 60°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen 9,4 × 250 mm Zorbax SB-C18-Säule mit 20–35% Acetonitrilgradient in Wasser mit 0,5% (Vol./Vol.) TFA innerhalb von 15 Minuten bei 6,25 ml pro Minute gereinigt, um die Titelverbindung als das Di-TFA-Salz (25 mg) als ein Gel zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,40 (s, 1H), 7,22–7,25 (m, 2H), 7,13–7,17 (m, 3H), 4,20 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,42–3,46 (m, 2H), 3,05–3,15 (m, 3H), 2,83–2,90 (m, 4H), 2,04–2,14 (m, 2H), 1,74–1,79 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Die Isomerenzuordnung wurde durch ein NOE-Differenzspektrum bestätigt.
  • VERFAHREN 4A
  • 4-(3-(4-Fluorbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Di-TFA
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem im Wesentlichen das gleiche Verfahren wie das in Verfahren 1 beschriebene Verfahren verwendet wurde, wobei jedoch Methylphenylacetat durch Methyl-4-fluorphenylacetat in Schritt A, Verfahren B, Schritt B3, ersetzt wurde.
  • VERFAHREN 4B
  • 4-(3-(3,4-Difluorbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Di-TFA
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem im Wesentlichen das gleiche Verfahren wie das in Verfahren 1 beschriebene Verfahren verwendet wurde, wobei jedoch Methylphenylacetat durch Methyl-3,4-difluorphenylacetat in Schritt A, Verfahren B, ersetzt wurde.
  • VERFAHREN 5
  • 4-(3-(Benzofurazan-4-yl)prop-1-yl)piperidin-Hydrochlorid
  • Schritt A: (1-t-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)acetaldehyd
  • Eine Lösung von Oxalylchlorid (1,23 ml, 14,1 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde auf –78°C abgekühlt. DMSO (2,0 ml, 28,3 mmol) wurde langsam mittels einer Spritze zugegeben. Nach 10 Minuten wurde 4-(2-Hydroxyeth-1-yl)-1-t-butoxycarbonylpiperidin (2,7 g, 11,8 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) zugegeben. Die kalte Mischung wurde weitere 20 Minuten gerührt, dann wurde TEA (8,2 ml, 59 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde auf RT erwärmt und 1,5 Stunden gerührt, dann mit Methylenchlorid (300 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit 1 M Natriumhydroxid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die FC (125 g Silica, 2,5/1 Hexane/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung (2,25 g).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,1–1,2 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,65–1,75 (m, 2H), 1,99–2,13 (m, 1H), 2,38–2,4 (d, 2H), 2,65–2,8 (m, 2H), 4,03–4,15 (m, 2H), 9,78 (s, 1H).
  • Schritt B: 4-(Prop-2-en-1-yl)-1-t-butoxycarbonylpiperidin
  • Eine Lösung von Methyltriphenylphosphiniumbromid (5,3 g, 14,8 mmol) in THF (50 ml) wurde unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt. Kaliumhexamethyldisilazid (27,7 ml, 0,5 M Toluollösung, 13,9 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von (1-t-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)acetaldehyd aus Schritt A (2,25 g, 9,9 mmol) in THF (10 ml) wurde zugegeben und die Mischung auf RT erwärmt. Nach 30 Minuten war die Reaktion gemäß DC-Analyse beendet. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit Wasser und Salzlösung (jeweils 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um ein Öl zu ergeben, das durch FC (75 g Silica, 10/1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (1,61 g) zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,03–1,18 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,4–1,5 (m, 1H), 1,6–1,7 (m, 2H), 1,99–2,13 (t, 1H), 2,62–2,75 (m, 2H), 4,03–4,15 (m, 2H), 4,98–5,12 (m, 2H), 5,7–5,83 (m, 1H).
  • Schritt C: 4-Brombenzofurazan
  • Zu einer Lösung von 2,6-Dibromanilin (10 g, 40 mmol) in Eisessig (160 ml) wurde 30%iges Wasserstoffperoxid (30 ml) zugegeben. Man ließ die Mischung 48 Stunden stehen, wonach sich Kristalle abgeschieden hatten. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Essigsäure und Wasser gewaschen, dann unter Hochvakuum getrocknet, um 2,6-Dibromnitrosobenzol (6,24 g) zu ergeben. Dieses Material (2,6 g, 10 mmol) wurde zusammen mit Natriumazid (650 mg, 10 mmol) in DMSO (25 ml) gelöst. Die Mischung wurde 1 Stunde auf 100°C erhitzt, dann auf RT abgekühlt und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die FC (75 g Silica 10/1 Hexan/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung (1,7 g).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,25–7,35 (dd, 1H), 7,6–7,65 (d, 1H), 7,78–7,82 (d, 1H).
  • Schritt D: 4-(3-(Benzofurazan-4-yl)prop-1-yl)piperidin-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von 4-(Prop-2-en-1-yl)-1-t-butoxycarbonylpiperidin von Schritt B (330 mg, 1,46 mmol) in trockenem THF (0,5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von 9-BBN (3,2 ml, 0,5 M in THF, 1,61 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf RT erwärmt und 5 Stunden gerührt. Kaliumcarbonat (405 mg, 2,93 mmol), 1,2-Bis(diphenylphosphino)ferrocenylpalladiumdichlorid (60 mg, 0,073 mmol) und 4-Brombenzofurazan (aus Schritt C) (292 mg, 1,46 mmol) wurden zugegeben, gefolgt von trockenem DMF (5 ml). Die resultierende Mischung wurde über Nacht auf 55°C erwärmt, dann mit Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde mit Wasser (3×) und Salzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die FC (15 g Silica, 5/1 Hexan/Ethylacetat) ergab das Titel-Boc-Derivat. Das 2-stündige Erwärmen in 1%igem konz. HCl/Methanol auf 50°C, gefolgt von der Entfernung des Lösungsmittels und Trocknen unter Vakuum, ergab die Titelverbindung als das Hydrochlorid (155 mg).
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1,31–1,42 (m, 4H), 1,6–1,75 (1,84–2,0 (m, 4H), 2,9–3,1 (m, 4H), 3,3–3,4 (m, 2H), 7,25–7,3 (d, 1H), 7,4–7,5 (dd, 1H), 7,7–7,75 (d, 1H).
  • VERFAHRENE
  • 4-(3-(Benzofurazan-5-yl)prop-1-yl)piperidin-Hydrochlorid
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Verfahren 5, wobei jedoch in Schritt 2,6-Dibromanilin durch 2,5-Dibromanilin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt.
  • VERFAHREN 7
  • 4-(3-(4-Cyanophenyl)prop-1-yl)piperidin-Hydrochlorid
  • Ausgehend von 4-(Prop-2-en-1-yl)-1-t-butoxycarbonylpiperidin von Verfahren 5, Schritt B, (475 mg, 2,1 mmol) und durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Verfahren 5, Schritt D, wobei jedoch durch 4-Brombenzonitril (382 mg, 2,1 mmol) ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung (337 mg) als das Hydrochlorid erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,31–1,42 (m, 4H), 1,58–1,75 (m, 5H), 1,9–2,1 (m, 2H), 2,67–2,77 (t, 2H), 2,9–3,0 (m, 2H), 3,3–3,4 (m, 2H), 7,35–7,4 (d, 2H), 7,6–7,63 (d, 2H).
  • VERFAHREN 8
  • 4-(3-(4-Cyano-3-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-Hydrochlorid
  • Ausgehend von 4-(Prop-2-en-1-yl)-1-t-butoxycarbonylpiperidin von Verfahren 5, Schritt B, und durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Verfahren 5, Schritt D, wobei jedoch durch 4-Brom-2-fluorbenzonitril ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als das Hydrochlorid erhalten.
  • VERFAHREN 9
  • 4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-Hydrochlorid
  • Ausgehend von 4-(Prop-2-en-1-yl)-1-t-butoxycarbonylpiperidin (von Verfahren 5, Schritt B) und durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Verfahren 5, Schritt D, wobei jedoch durch 4-Bromfluorbenzol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als das Hydrochlorid erhalten.
  • VERFAHREN 10
  • 4-(3-(Chinolin-3-yl)propyl)piperidin-Dihydrochloridsalz
  • Schritt A: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3-(chinolin-3-yl)propyl)piperidin
  • Eine Lösung von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(prop-2-en-1-yl)piperidin (aus Verfahren 5, Schritt B) (260 mg, 1,15 mmol) in THF (3 ml) unter Argon wurde mit 0,5 M 9-BBN-Lösung in THF (2,30 ml, 1,15 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei RT gerührt, dann mit Natriummethoxid (68 mg, 1,25 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde gerührt, bis sie homogen war (~15 Minuten), und dann mit 3-(Brom)chinolin (0,155 ml, 1,15 mmol) und [1,1'-Bis(triphenylphosphino)ferrocen)dichlorpalladium.Methylenchlorid (41 mg, 0,05 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit 1 N NaOH (20 ml) gequencht. Die gequenchte Reaktion wurde mit 2 × 50 ml Ether extrahiert, die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt. Die FC (15 g Kieselgel, 4:1 Vol./Vol. Hexane/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung (240 mg).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,00–1,16 (m, 2H), 1,25–1,40 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,60–1,80 (m, 5H), 2,62–2,72 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7,8, 2H), 4,06 (br. s, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 7,91 (d, J = 1,6, 1H), 8,77 (d, J = 2,2, 1H).
  • Schritt B: 4-(3-(Chinolin-3-yl)propyl)piperidin-Dihydrochloridsalz
  • Eine Lösung von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3-(chinolin-3-yl)propyl)piperidin von Schritt A (240 mg, 0,68 mmol) in 1 M HCl-Lösung (8 ml) in Methanol wurde 48 Stunden bei RT gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert, um die Titelverbindung (182 mg) zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 1,37–1,49 (m, 4H), 1,67–1,74 (m, 2H), 1,85–1,91 (m, 2H), 1,99 (scheinb. d, J = 13,5 Hz, 2H), 2,99 (scheinb. t, J = 11,5 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,38 (scheinb. d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 1,0 und 7,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,21 (d, J = 1,0 Hz, 1H).
  • VERFAHREN 11
  • 4-(3-(2-Pyridyl)propyl)piperidin-Di-TFA-Salz
  • Schritt A: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3-(2-pyridyl)propyl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung eines Verfahrens analog zu dem in Verfahren 10, Schritt A, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei (3-Brom)chinolin durch (2-Brom)pyridin ersetzt wurde. Die FC (4:1 Vol./Vol. Hexane/Ethylacetat, gefolgt von 3:2 Vol./Vol. Hexane/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung (135 mg, 48%).
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,05–1,81 (m, 10H), 1,46 (s, 9H), 2,67–2,82 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 4,08–4,16 (m, 2H), 7,14–7,18 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 8,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
    HPLC/MS (ESI): m/z 304 (M + 1).
  • Schritt B: 4-(3-(2-Pyridyl)propyl)piperidin-Di-TFA-Salz
  • Zu einer Lösung von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3-(2-pyridyl)propyl)piperidin (aus Schritt A) (128 mg, 0,42 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde TFA (1 ml) zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei RT wurde die Reaktion eingeengt, um die Titelverbindung (36 mg) zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,22–1,46 (m, 5H), 1,73–1,79 (m, 4H), 2,68 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,19 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 5,32 (br. s, 1H), 7,09–7,15 (m, 2H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 8,52 (d, J = 4,6 Hz, 1H).
  • VERFAHREN 12
  • 4-(3-(4-(Trifluormethyl)pyrimidin-2-yl)propyl)piperidin
  • Schritt A: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,3-dibromprop-2-en-1-yl)piperidin
  • Zu einer Lösung von Tetrabromkohlenstoff (286 mg, 0,86 mmol) in Methylenchlorid (4 ml) bei –10°C wurde Triphenylphosphin (339 mg, 1,29 mmol) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von ((1-t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)acetaldehyd (aus Verfahren 5, Schritt A) (98 mg, 0,43 mmol) und TEA (0,060 ml, 0,43 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei RT wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (9:1 Vol./Vol. Hexane/Ethylacetat, gefolgt von 1:1 Vol./Vol. Hexane/Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung (118 mg) zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,14–1,22 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,57–1,60 (m, 1H), 1,67 (br. d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,08 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 12,7 Hz, 2H), 4,10 (br. d, J = 12,6 Hz, 2H), 6,42 (t, J = 7,4 Hz, 1H).
  • Schritt B: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(prop-2-in-1-yl)piperidin
  • Zu einer Lösung von 118 mg (0,31 mmol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,3-dibromprop-2-en-1-yl)piperidin aus Schritt A in THF (4 ml) bei –78°C wurde eine 2,5 M Lösung von n-Butyllithium (0,370 ml, 0,92 mmol) zugegeben. Nach 45-minütigem Rühren bei –78°C wurde die Reaktionsmischung mit gesätt. Ammoniumchlorid (4 ml) gequencht und mit Ether (25 ml) verdünnt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Schicht mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (4:1 Vol./Vol. Hexane/Ether) gereinigt, um die Titelverbindung (55 mg) zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,18–1,26 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,60–1,67 (m, 1H), 1,77 (br. d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,99 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 2,16 (dd, J = 6,6 Hz, 2,5, 2H), 2,68–2,74 (m, 2H), 4,12 (br. d, J = 13,0 Hz, 2H).
  • Schritt C: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3-((4-trifluormethyl)pyrimidin-2-yl)prop-2-in-1-yl)piperidin
  • Zu einer Lösung von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(prop-2-in-1-yl)piperidin aus Schritt B (86 mg, 0,39 mmol) in TEA (4 ml) unter Argon bei 0°C wurde 2-Chlor-4-(trifluormethyl)pyrimidin (0,070 ml, 0,58 mmol) zugegeben. Nach 5-minütigem Rühren bei 0°C wurden Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (27 mg, 0,04 mmol) und Kupferiodid (4 mg, 0,02 mmol) zugegeben und das Reaktionsgefäß mit Argon gespült. Nach 3 Stunden bei 60°C wurde die Reaktionsmischung auf RT abgekühlt und mit 1 N Natriumhydroxid (5 ml) gequencht und mit Ether (25 ml) verdünnt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase erneut mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (9:1 Vol./Vol. Hexane/Ethylacetat, gefolgt von 2:1 Vol./Vol. Hexane/Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung (132 mg) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,26–1,33 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,80–1,88 (m, 3H), 2,46 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,99 (br. t, J = 11,2 Hz, 1H), 4,10–4,40 (m, 2H), 7,54 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
  • Schritt D: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3-((4-trifluormethyl)pyrimidin-2-yl)prop-1-yl)piperidin
  • Zu einer Lösung von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3-((4-trifluormethyl)pyrimidin-2-yl)prop-2-in-1-yl)piperidin aus Schritt C (130 mg) in Methanol (4 ml) wurde 10% Palladium-auf-Kohle (15 mg) zugegeben. Die Mischung wurde mit einem Parr-Schüttler, der auf 40 psi eingestellt war, hydriert. Nachdem die DC die Abwesenheit von Ausgangsmaterial anzeigte, wurde die Reaktion durch ein 0,45-Mikrometer-Nylonmembran-Polypropylenfilter filtriert und eingeengt. Die FC (9:1 Vol./Vol. Hexane/Ethylacetat, gefolgt von 2:1 Vol./Vol. Hexane/Ethylacetat) des Rückstandes ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,04–1,15 (m, 2H), 1,27–1,49 (m, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,68 (br. d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,85–1,93 (m, 2H), 2,68 (br. t, J = 12,1 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,08 (br. d, J = 11,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
  • Schritt E: 4-(3-((4-Trifluormethyl)pyrimidin-2-yl)prop-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3-(4-(trifluormethyl)pyrimidin-2-yl)prop-1-yl)piperidin (aus Schritt D) (17 mg, 0,046 mmol) unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Verfahren 10, Schritt B, beschriebenen Verfahren hergestellt. Die FC (95:5:0,5 Vol./Vol./Vol. Methylenchlorid/Methanol/NH4OH) ergab die Titelverbindung (22 mg).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,21–3,45 (m, 15H), 7,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
  • VERFAHREN 13
  • 4-(N-(Pyrimidin-2-yl)-N-(prop-1-yl)amino)piperidin-Dihydrochloridsalz
  • Schritt A: 4-Amino-1-t-butoxycarbonylpiperidin
  • 1-t-Butoxycarbonylpiperidin-4-on (20 g, 100 mmol), Benzylamin (11 ml, 100 ml) und Natriumtriacetoxyborhydrid (32 g, 150 mmol) wurden zusammen in 1,2-Dichlorethan (400 ml) 3 Stunden gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (1 l) verdünnt und mit 1 M wässrigem Natriumhydroxid (500 ml), gefolgt von Salzlösung (500 ml), gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 4-N-Benzylamino-1-t-butoxycarbonylpiperidin (30,1 g) als ein viskoses Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Methanol (400 ml) gelöst und mit Ammoniumformiat (39 g, 600 mmol) versetzt. Das Gefäß wurde mit Stickstoff gespült und mit 10% Palladium-auf-Kohle (6,5 g, 6 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde refluxiert und dann durch Celite filtriert und eingeengt. Das Trocknen unter Vakuum ergab die Titelverbindung (20 g).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,15–1,3 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,7–1,9 (m, 4H), 2,65–2,72 (m, 3H), 3,95–4,1 (m, 2H).
  • Schritt B: 4-(N-(Pyrimidin-2-yl)amino)-1-t-butoxycarbonylpiperidin
  • 4-Amino-1-t-butoxycarbonylpiperidin aus Schritt A (1,9 g, 9,5 mmol), 2-Chlorpyrimidin (1,1 g, 9,5 mmol) und DIPEA (3,3 ml, 19 mmol) wurden in Isopropanol (10 ml) vereint und die Mischung 24 Stunden refluxiert. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die FC (60 g Silica, 1/1 Hexane/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung (0,97 g).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,31–1,45 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 2,0–2,1 (m, 2H), 2,9–3,0 (m, 2H), 3,9–4,1 (m, 3H), 5,0–5,05 (m, 1H), 6,5–6,58 (t, 1H), 8,15–8,2 (d, 2H).
  • Schritt C: 4-(N-(Pyrimidin-2-yl)-N-(allyl)amino)-1-t-butoxycarbonylpiperidin
  • Eine Lösung von 4-(N-(Pyrimidin-2-yl)amino)-1-t-butoxycarbonylpiperidin von Schritt B (528 mg, 1,9 mmol) in trockenem THF (5 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und mit einer Lösung von
  • Natriumhexamethyldisilazid (2,8 ml, 1,0 M in THF, 2,8 mmol) mittels Spritze versetzt. Die Mischung wurde 20 Minuten in der Kälte gerührt, dann mit Allylbromid (0,23 ml, 2,7 mmol) versetzt. Anschließend wurde die Mischung auf RT erwärmt und 1,5 Stunden gerührt, wonach die DC sehr wenig Ausgangsmaterial anzeigte. Die Lösung wurde in gesätt. Ammoniumchlorid und Methylenchlorid gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die FC (25 g Silica, 4/1 Hexane/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung (367 mg).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,45 (s, 9H), 1,6–1,8 (m, 4H), 2,75–2,85 (m, 2H), 4,1–4,3 (m, 4H), 4,7–4,8 (m, 1H), 5,05–5,17 (m, 2H), 5,92–6,98 (m, 1H), 6,45–6,5 (t, 1H), 8,3–8,35 (d, 2H).
  • Schritt D: 4-(N-(Pyrimidin-2-yl)-N-(prop-1-yl)amino)piperidin-Dihydrochloridsalz
  • In einen Rundkolben, der mit Stickstoff gespült worden war, wurde 4-(N-(Pyrimidin-2-yl)-4-N-(allyl)amino)-1-t-butoxylcarbonylpiperidin aus Schritt C (461 mg, 1,45 mmol) in Methanol (4 ml) gelöst und mit 10% Palladium-auf-Kohle (150 mg, 0,14 mmol) versetzt. Die Mischung wurde unter Verwendung eines Ballons 1,5 Stunden unter 1 atm Wasserstoff gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und eingeengt. Die FC (20 g Silica, 3/1 Hexane/Ethylacetat) ergab 4-(N-(Pyrimidin-2-yl)-4-N-(prop-1-yl)amino)-1-t-butoxylcarbonylpiperidin.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,9–1,0 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,5 (s, 9H), 1,6–1,8 (m, 6H), 2,8–2,9 (m, 2H), 3,33–3,4 (m, 2H), 4,2–4,27 (m, 2H), 4,7–4,8 (m, 1H), 6,42–6,45 (t, 1H), 8,3–8,35 (d, 2H).
  • Dieses Material wurde in 2%iger konz. HCl/Methanol gelöst und 2 Stunden auf 50°C erwärmt. Durch Entfernen des Lösungsmittels und Trocknen unter Vakuum wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • VERFAHREN 14
  • 4-(3-(3,4-Difluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-Hydrochloridsalz
  • Ausgehend von 4-(Prop-2-en-1-yl)-1-t-butoxycarbonylpiperidin von Verfahren 5, Schritt B, und durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Verfahren 5, Schritt D, wobei jedoch durch 3,4-Difluorbrombenzol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als das Hydrochlorid erhalten.
  • VERFAHREN 15
  • 4-(5-Benzyl-1-(prop-1-yl)-(1H)-pyrazol-3-yl)piperidin-Dihydrochloridsalz (Isomer mit höherem Rf-Wert) und 4-(3-Benzyl-1-(prop-1-yl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Dihydrochloridsalz (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert).
  • Durch Anwendung von im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Verfahren 1, Schritt B–C, wobei jedoch Ethylhydrazin durch Propylhydrazin in Schritt B ersetzt wurde, wurden die Titelverbindungen hergestellt.
  • VERFAHREN 16
  • 4-(3,3-Difluor-3-phenylprop-1-yl)piperidin
  • Schritt A: 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)piperidin
  • DIPEA (4,6 ml, 3,4 g, 26 mmol) wurde zu einer Lösung von 4-(Hydroxymethyl)piperidin (2,00 g, 17,4 mmol), gelöst in Methylenchlorid (20 ml), zugegeben. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit Benzylchlorformiat (2,5 ml, 3,0 g, 18 mmol) versetzt. Nach dem Erwärmen auf RT und dem 96-stündigen Rühren wurde die Mischung mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und der Reihe nach jeweils mit 25 ml gesättigtem wässr. Natriumhydrogencarbonat, 2 N wässr. HCl, gesättigtem wässr. Natiumhydrogencarbonat und gesättigter wässr. Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft, um 4,14 g 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-(hydroxymethyl)piperidin zu ergeben.
  • 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benzoiodoxol-3(1H)-on (1,92 g, 4,53 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-(hydroxymethyl)piperidin (1,00 g, 4,01 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) gegeben und die Mischung 45 Minuten bei RT gerührt. Ether (75 ml) und 1,3 N wässr. NaOH (25 ml) wurden zugegeben und das Rühren 15 Minuten fortgesetzt. Die Mischung wurde mit zusätzlichem Ether (30 ml) und 1,3 N wässr. NaOH (20 ml) in einen Scheidetrichter überführt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter wässr. Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft, um 846 mg 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-piperidincarboxaldehyd als einen farblosen Sirup zu ergeben.
  • Diethyl-(2-oxo-2-phenylethyl)phosphonat (0,96 ml, 1,1 g, 4,4 mmol) wurde in einer Portion zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (60%ige Öldispersion, 158 mg, 3,95 mmol) in THF (20 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten bei RT wurde die klare Lösung in einem Eisbad abgekühlt und mit 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-piperidincarboxaldehyd (840 mg, 3,40 mmol) in THF (1,0 ml) mit zusätzlichem THF (2 × 1,0 ml) zum Spülen versetzt. Das Rühren wurde insgesamt 2 Stunden fortgesetzt, wobei man langsam auf RT erwärmen ließ. Anschließend wurde die Mischung zwischen Ether (120 ml) und 2,5 N wässr. NaOH (60 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässr. Salzlösung (60 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FC gereinigt, wobei mit 15–20% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um 0,95 g der Titelverbindung als einen farblosen Sirup zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,39–7,29 (m, 5H), 6,99 (dd, J = 15, 6 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 15 und 1 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,97–2,82 (m, 2H), 2,50–2,39 (m, 1H), 1,89–1,77 (m, 2H), 1,54–1,39 (m, 2H).
    MS (ESI): m/z 367 (M + NH3 + H).
  • Schritt B: 2-(2-(1-(Benzyloxycarbonyl)piperidin-4-yl)ethyl)-2-phenyl-1,3-dithiolan
  • 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)piperidin von Schritt A (0,95 g, 2,7 mmol) wurde durch Verwendung von 5% Pd/C (10 mg) in 95%igem Ethanol (20 ml) bei Atmosphärendruck hydriert. Nach 3,5 Stunden wurde die Mischung filtriert und der Katalysator mit 95%igem Ethanol gewaschen. Das Eindampfen des Filtrats ergab 0,95 g 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-(3-oxo-3-phenylprop-1-yl)piperidin als einen farblosen Sirup.
  • Bortrifluorid-Essigsäure-Komplex (BF3·2CH3CO2H, 0,370 ml, 501 mg, 2,67 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,2-Ethandithiol (0,440 ml, 494 mg, 5,25 mmol) und (1-(Benzyloxycarbonyl)-4-(3-oxo-3-phenylprop-1-yl)piperidin (930 mg, 2,65 mmol) in Methylenchlorid (4,0 ml) bei RT zugegeben. Nach 6 Stunden wurde die Mischung mit Ether (50 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässr. Natriumhydrogencarbonat (2 × 25 ml), 2,5 N wässr. NaOH (25 ml) und gesätt. wässr. Salzlösung (25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FC mit 10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um 1,05 g der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,66 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,38–7,26 (m, 7H), 7,22 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,18–4,02 (m, 2H), 3,41–3,32 (m, 2H), 3,29–3,20 (m, 2H), 2,79–2,62 (m, 2H), 2,40–2,32 (m, 2H), 1,65–1,54 (m, 2H), 1,40–1,27 (m, 1H), 1,24–1,16 (m, 2H), 1,10–0,97 (m, 2H);
    HPLC/MS (ESI): m/z 428 (M + H); HPLC: 4,21 Minuten.
  • Schritt C: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,3-difluor-3-phenylprop-1-yl)piperidin
  • 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (74 mg, 0,26 mmol) wurde mit Methylenchlorid (0,50 ml) bei RT gerührt, und die Suspension wurde anschließend in einem Trockeneis/Isopropanol-Bad abgekühlt. Nach 5 Minuten wurde Fluorwasserstoff·Pyridin (70% HF, 0,18 ml) innerhalb von 1 Minute zugegeben. Nach 5 Minuten wurde eine Lösung von 2-(2-(1-(Benzyloxycarbonyl)piperidin-4-yl)ethyl)-2-phenyl-1,3-dithiolan aus Schritt B (100 mg, 0,234 mmol) in Methylenchlorid (0,20 ml) innerhalb von 1 Minute zugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung in Methylenchlorid (25 ml) verdünnt und mit Wasser (10 ml), das Natriumhydrogensulfit (0,5 g) enthielt, verdünnt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässr. Natriumhydrogencarbonat (2 × 10 ml), gefolgt von gesättigter wässr. Salzlösung (10 ml), gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft, um 98 mg eines farblosen Sirups zu ergeben. Dieses Material wurde mit 195 mg Rohprodukt aus zwei identischen Reaktionen vereint und durch FC mit 8% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um 247 mg 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-(3,3-difluor-3-phenylprop-1-yl)piperidin (Rf: 0,3, unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Hexan), das einen kleinen Restanteil an Verunreinigungen enthielt, zu ergeben.
  • Das teilweise gereinigte 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-(3,3-difluor-3-phenylprop-1-yl)piperidin (247 mg) wurde bei Atmosphärendruck in 95%igem Ethanol (4,0 ml), das 20% Pd(OH)2/C (60 mg) enthielt, hydriert. Nach 6 Stunden wurde weiteres 20% Pd(OH)2/C (32 mg) zugegeben und die Hydrierung weitere 16 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde filtriert und der Katalysator mit 95%igem Ethanol gewaschen. Das Eindampfen des Filtrats ergab 164 mg an rohem 4-(3,3-Difluor- 3-phenylprop-1-yl)piperidin als einen farblosen Sirup.
  • Di-t-butyldicarbonat (178 mg, 0,816 mmol) wurde mit Methylenchlorid (2 × 0,5 ml) in eine Lösung von rohem 4-(3,3-Difluor-3-phenylprop-1-yl)piperidin (164 mg) in Methylenchlorid (2,0 ml) überführt. Nach 1-stündigem Rühren bei RT wurde die Lösung 48 Stunden bei –20°C aufbewahrt. Anschließend wurde die Mischung in Ethylacetat (25 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (10 ml), gefolgt von gesättigter wässriger Salzlösung (10 ml), gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FC mit 4–5% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die Titelverbindung als 112 mg farblosen Sirup zu ergeben. Rf: 0,25 (5% Ethylacetat in Hexan).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,50–7,40 (m, 5H), 4,24–3,99 (m, 2H), 2,64 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 2,14 (tm, J = 16 Hz, 2H), 1,62 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,42–1,33 (m, 3H), 1,13–1,00 (m, 2H).
  • Schritt D: 4-(3,3-Difluor-3-phenylprop-1-yl)piperidin
  • Trifluoressigsäure (2,5 ml, 3,7 g, 32 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,3-difluor-3-phenylprop-1-yl)piperidin aus Schritt C (42 mg, 0,12 mmol) in Methylenchlorid (2,5 ml) bei 0°C zugegeben. Nach 80 Minuten wurde die Lösung mittels einer Nadel mit zwei Enden in eine kräftig gerührte Lösung von Natriumhydrogencarbonat (5,0 g, 60 mmol) in Wasser (50 ml) überführt. Ether (50 ml) und 2,5 N wässr. NaOH (20 ml) wurden zugegeben, gefolgt von festem Natriumchlorid, um die wässrige Schicht zu sättigen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ether (50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden nacheinander mit gesättigter wässr. Salzlösung (20 ml) gewaschen, vereint, getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft, um die Titelverbindung als 27 mg farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,51–7,40 (m, 5H), 2,98 (dm, J = 12 Hz, 2H), 2,53 (td, J = 12 und 3 Hz, 2H), 2,24–2,10 (m, 2H), 1,65 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 1,42–1,26 (m, 3H), 1,06 (qd, J = 12 und 4 Hz, 2H).
    HPLC/MS (ESI): m/z 240 (M + H); HPLC: 2,25 Minuten.
  • VERFAHREN 17
  • 4-(3,3-Difluor-3-(4-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin
  • Schritt A: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(hydroxymethyl)piperidin
  • Di-t-butyldicarbonat (4,69 g, 21,5 mmol) wurde in Methylenchlorid (9 ml) innerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung von 4-(Hydroxymethyl)piperidin (2,47 g, 21,4 mmol) in Methylenchlorid (16 ml) gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei RT wurde die Lösung mit Ether (50 ml) verdünnt und mit 2 N wässr. HCl, gesättigtem wässr. Natriumhydrogencarbonat und gesättigter wässr. Salzlösung (jeweils 25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft, um 4,57 g der Titelverbindung als einen kristallinen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 4,08 (d, J = 14 Hz, 2H), 3,40 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,81–2,67 (m, 2H), 1,71 (d, J = 13 Hz, 2H), 1,67–1,58 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,09 (qd, J = 12 und 4 Hz, 2H).
  • Schritt B: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(iodmethyl)piperidin
  • Methansulfonylchlorid (4,10 ml, 6,07 g, 52,9 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(hydroxymethyl)piperidin aus Schritt A (10,0 g, 46,4 mmol) und Triethylamin (9,80 ml, 7,11 g, 70,3 mmol) in Methylenchlorid (140 ml) bei 5–8°C zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Mischung mit Ethylacetat (400 ml) verdünnt und mit Wasser (200 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden mit 1 N wässr. HCl (200 ml), gesättigtem wässr. Natriumhydrogencarbonat (200 ml) und gesättigter wässr. Salzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft, um 13,58 g 1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethansulfonat als einen hellgelben Feststoff zu ergeben.
  • Eine Mischung aus 1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethansulfonat (13,58 g, 46,4 mmol) und Natriumiodid (34,68 g, 232 mmol) in Aceton (80 ml) wurde 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Ether (350 ml) und Wasser (350 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässr. Salzlösung (250 ml) gewaschen, und die wässrigen Schichten wurden nacheinander mit Ether (250 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft, um die Titelverbindung (14,8 g) als ein hellgelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4,25–4,00 (m, 2H), 3,12 (d, J = 4 Hz, 2H), 2,78–2,52 (m, 2H), 1,85 (d, J = 13 Hz, 2H), 1,68–1,56 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,15 (qd, J = 12 und 4 Hz, 2H).
  • Schritt C: ((1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)methyl)triphenylphosphoniumiodid
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (6,63 g, 25,3 mmol) und 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(iodmethyl)piperidin von Schritt B (7,96 g, 24,5 mmol) in Acetonitril (40 ml) wurde 72 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft, um 13,35 g weißen Feststoff zu ergeben. Ein Teil (12,34 g) dieses Materials wurde in Acetonitril (25 ml) bei 65°C gelöst. Ethylacetat (35 ml) wurde zugegeben, und man ließ die Mischung langsam auf RT und anschließend auf –20°C abkühlen. Der Überstand wurde abdekantiert, und die farblosen Kristalle wurden mit Ethylacetat (5 × 5 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 9,25 g der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,89 (t, J = 8 Hz, 3H), 7,86 (dd, J = 12 und 8 Hz, 6H), 7,76 (td, J = 8 und 4 Hz, 6H), 3,91 (br. d, J = 13 Hz, 2H), 3,44 (dd, J = 14 und 6 Hz, 2H), 2,72–2,58 (m, 2H), 2,08–1,96 (m, 1H), 1,49 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,43 (qd, J = 13 und 4 Hz, 2H).
  • Schritt D: Methyl(4-fluorbenzoylformiat
  • Dimethyloxalat (5,90 g, 50 mmol) wurde in TNF (50 ml) und Ether (50 ml) in einem 3-Hals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, gelöst. Die Lösung wurde bei –65°C kräftig gerührt, während eine 1,0 M THF-Lösung von 4-Fluorphenylmagnesiumbromid (60 ml, 60 mmol) tropfenweise innerhalb von 40 Minuten zugegeben wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten bei –65°C gerührt, und man ließ sie innerhalb von 30 Minuten auf –20°C erwärmen, bevor sie unter Rühren in 2 N wässr. HCl (50 ml) gegossen wurde. Die Schichten wurden getrennt und die wässr. Schicht mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässr. Salzlösung (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in warmem Hexan (25 ml) gelöst, filtriert und auf –20°C abgekühlt. Die Filtration, gefolgt von Waschen mit kaltem Hexan (15 ml), ergab 4,95 g der Titelverbindung als hellgelbbraune Kristalle.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,11 (dd, J = 9 und 5 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 9 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H).
  • Schritt E: Methyldifluor(4-fluorphenyl)acetat
  • Methyl(4-fluorbenzoyl)formiat von Schritt D (4,75 g, 26,1 mmol) wurde zu (Diethylamino)schwefeltrifluorid (7,0 ml, 8,5 g, 53 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde kräftig gerührt, und ein Eisbad wurde kurz eingesetzt, um die Temperatur auf 15°C zu verringern. Nach dem Entfernen des Eisbads stieg die Reaktionstemperatur innerhalb von 10 Minuten auf 48°C an und ging dann langsam auf RT zurück. Nach insgesamt 2,75 Stunden wurde die Lösung vorsichtig auf zerstoßenes Eis (30 g) gegossen und die Mischung mit Methylenchlorid (2 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden nacheinander mit gesättigtem wässr. Natriumhydrogencarbonat (2 × 25 ml) und gesättigter wässr. Salzlösung (10 ml) gewaschen, vereint, getrocknet (Natriumsulfat), dekantiert und eingedampft. Der Rückstand wurde abdestilliert, um die Titelverbindung als 4,16 g hellgelbe Flüssigkeit zu ergeben, Sdp. 46–48°C (0,5 mm Hg).
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,63 (dd, J = 9, 5 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H).
  • Schritt F: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,3-difluor-3-(4-fluorphenyl)prop-1-en-1-yl)piperidin
  • Eine Lösung von Methyldifluor(4-fluorphenyl)acetat (2,04 g, 10,0 mmol) aus Schritt E in Methanol (10,0 ml) wurde auf –60°C abgekühlt. Natriumborhydrid (380 mg, 10,0 mmol) wurde in 10- bis 15-Minuten-Intervallen in 5 Portionen zugegeben. Die Mischung wurde vor jeder Zugabe auf –60°C bis –55°C abgekühlt, und nach jeder Zugabe ließ man sie auf –45°C erwärmen. Nach der letzten Zugabe wurde die Mischung 1,25 Stunden bei –50°C bis –45°C gerührt. Die Mischung wurde auf –60°C abgekühlt und mit 1 N wässr. HCl (30 ml) gequencht, wobei die Temperatur gegen Ende der Zugabe auf –20°C anstieg. Nach dem Erwärmen auf 0°C wurde die Mischung mit Ether (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten Etherschichten wurden mit Wasser (2 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), dekantiert und eingedampft, um 1,95 g rohes 2,2-Difluor-2-(4-fluorphenyl)-1-methoxyethanol als ein hellgelbes Öl zu ergeben.
  • Eine Suspension von ((1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)methyl)triphenylphosphoniumiodid (500 mg, 0,92 mmol) aus Schritt C in THF (7,2 ml) wurde 30 Minuten bei RT gerührt. Eine 0,5 M Toluollösung von Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (1,8 ml, 0,90 mmol) wurde innerhalb von 3 Minuten zugegeben, wobei eine orange Suspension erhalten wurde. Nach 30 Minuten wurde rohes 2,2-Difluor-2-(4-fluorphenyl)-1-methoxyethanol (95 mg, 0,46 mmol) in THF (1,0 ml) zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten wurde die Mischung durch die Zugabe von gesättigtem wässr. NH4Cl (2 ml) gequencht. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (75 ml) aufgetrennt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden nacheinander mit gesättigter wässr. Salzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch FC gereinigt, wobei mit 10% Ether in Hexan eluiert wurde, um 117 mg der Titelverbindung als eine 95:5-Mischung aus cis- bzw. trans-Isomeren zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,55 (dd, J = 9 und 6 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 9 Hz, 2H), 5,79 (q, J = 12 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 12 und 10 Hz, 1H), 4,20–3,95 (m, 2H), 2,80–2,54 (m, 3H), 1,54 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,26 (qd, J = 12 und 4 Hz, 2H).
  • Schritt G: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,3-difluor-3-(4-fluorphenyl)propyl)piperidin
  • Kaliumazodicarboxylat (695 mg, 3,58 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,3-difluor-3-(4-fluorphenyl)prop-1-en-1-yl)piperidin von Schritt F (424 mg, 1,19 mmol) in Methanol (3,3 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei RT gerührt, während eine 9,0 M Lösung von Essigsäure in Methanol (0,80 ml, 7,2 mmol) mittels einer Spritzenpumpe innerhalb von 3 Stunden zugegeben wurde. Nach 30 Minuten wurde eine zweite Portion Kaliumazodicarboxylat (695 mg, 3,58 mmol) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 9,0 M Essigsäure in Methanol (0,80 ml, 7,2 mmol) innerhalb von 3 Stunden. Nach 20 Minuten wurde ein dritter Teil Kaliumazodicarboxylat (695 mg, 3,58 mmol) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 9,0 M Essigsäure in Methanol (0,80 ml, 7,2 mmol) innerhalb von 3 Stunden. Nach 20-stündigem Rühren bei RT wurde die Mischung mit Ethylacetat (80 ml) verdünnt und mit 2 N wässr. HCl (40 ml), gesättigtem wässr. Natriumhydrogencarbonat (40 ml) und gesättigter wässr. Salzlösung (40 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft, um 417 mg einer Mischung zu erhalten, die die Titelverbindung und 20–25% nicht reduziertes 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,3-difluor-3-(4-fluorphenyl)prop-1-en-1-yl)piperidin enthielt.
  • Ein Teil (365 mg) der rohen Mischung, die restliches Olefin enthielt, wurde bei Atmosphärendruck 16 Stunden unter Verwendung von Iridiumschwarz (30 mg) in einer Mischung aus t-Butanol (24 ml) und Ethylacetat (2,4 ml) hydriert. Die Mischung wurde filtriert, der Katalysator wurde mit Methanol gewaschen und das Filtrat eingedampft, um 371 mg der Titelverbindung als einen hellgelben Sirup zu ergeben. Rf: 0,2 (5% Ethylacetat in Hexan).
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,46 (dd, J = 9 und 5 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 9 Hz, 2H), 4,18–4,00 (m, 2H), 2,73–2,61 (m, 2H), 2,14 (tm, J = 16 Hz, 2H), 1,64 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,46–1,33 (m, 3H), 1,08 (qd, J = 12 und 4 Hz, 2H).
  • Schritt H: 4-(3,3-Difluor-3-(4-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin
  • 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,3-difluor-3-(4-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin von Schritt G (122 mg, 0,34 mmol) wurde durch Eindampfen einer Toluollösung bei vermindertem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde in Chloroform (7,6 ml) gelöst und mit Iodtrimethylsilan (0,100 ml, 141 mg, 0,70 mmol) versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei RT wurde die Lösung in eine Mischung aus gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (15 ml) und 2,5 N wässr. NaOH (5 ml) gegossen und mit Ether (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesätt. wässr. Salzlösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft, um die Titelverbindung als 88 mg farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,51 (dd, J = 9 und 5 Hz, 2H), 7,17 8t, J = 9 Hz, 2H), 2,98 (dm, J = 12 Hz, 2H), 2,52 (td, J = 12, 3 Hz, 2H), 2,17 (tm, J = 16 Hz, 2H), 1,65 (br. d, J = 13 Hz, 2H), 1,42–1,26 (m, 3H), 1,07 (qd, J = 12 und 4 Hz, 2H).
    HPLC/MS (ESI): m/z 258 (M + H); HPLC: 2,64 Minuten.
  • VERFAHREN 18
  • 4-(2-((4-Fluorphenyl)sulfonyl)eth-1-yl)piperidin-Trifluoressigsäuresalz
  • Schritt A: 4-(2-Hydroxyeth-1-yl)piperidin-Essigsäuresalz
  • 4-(2-Hydroxyeth-1-yl)pyridin (25 g, 0,2 mol) und Platinoxid (1 g, 4,4 mmol) in 400 ml Essigsäure vereint. 24 Stunden unter 45 psi Wasserstoff bei 60°C gesetzt. Abdekantiert, dann durch Celite filtriert und das Lösungsmittel entfernt, um 38 g (100%) des Rohprodukts zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt B: 4-(2-Hydroxyeth-1-yl)-1-tert.-butoxycarbonylpiperidin
  • Natriumhydrogencarbonat (134 g, 1,6 mol) und 4-(2-Hydroxyeth-1-yl)piperidin-Essigsäuresalz (38 g, 0,2 mol, aus Schritt A) in 500 ml 50%igem Tetrahydrofuran in Wasser gelöst. Di-tert.-butyldicarbonat (35 g, 0,2 mol) zugegeben und bei RT über Nacht gerührt. Verdünnt mit Ethylacetat und die wässr. Schicht mit 2 × 300 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten mit 2 × 300 ml 1 N HCl und Salzlösung gewaschen. Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 37,4 g (81%) der Titelverbindung zu ergeben.
    ESI-MS: 230 (M + H); HPLC A: 2,76 Minuten.
  • Schritt C: 4-(2-Iodeth-1-yl)-1-tert.-butoxycarbonylpiperidin
  • 4-(2-Hydroxyeth-1-yl)-1-tert.-butoxylcarbonylpiperidin (37,4 g, 0,16 mol, aus Schritt B), Triphenylphosphin (55 g, 0,21 mol) und Imidazol (14 g, 0,21 mol) in 800 ml 33%igem Acetonitril in Ether vereint. Abgekühlt auf 0°C und portionsweise versetzt mit Iod (56 g, 0,22 mol). Das Iod wird entfernt, bis der Endpunkt der Reaktion erreicht ist. Mit 1 l Ether verdünnt. Die organische Schicht mit jeweils 2 × 500 ml gesätt. wässr. Na2S2O3, gesätt. wässr. CuSO4 und Salzlösung gewaschen. Über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es fällt Triphenylphosphinoxid aus. Ether zugegeben und die Aufschlämmung durch einen Kieselgelpfropfen filtriert. Ein Teil des Rohmaterials durch Flashchromatographie (5% Ethylacetat in Hexan-Elutionsmittel) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,10 (br. s, 2H), 3,23 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,72 (br. t, 2H, 12,3 Hz), 1,79 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,67 (br. d, 2H, 14 Hz), 1,61 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,14 (qd, 2H, J = 4,3 Hz); ESI-MS: 340 (M + H); HPLC A: 3,74 Minuten.
  • Schritt D: 4-(2-(4-Fluorphenylthio)eth-1-yl)-1-tert.-butoxycarbonylpiperidin
  • Zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (47 mg, 60%ig in Mineralöl, 1,2 mmol) in Tetrahydrofuran bei 0°C wurde 4-Fluorthiophenol (0,1 ml, 0,94 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten auf RT erwärmt, gefolgt von der Zugabe von 4-(2-Iodeth-1-yl)-1-tert.-butoxycarbonylpiperidin (265 mg, 0,78 mmol, aus Schritt C). Anschließend wurde die Reaktion 10 Minuten zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Ether verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1 N NaOH gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 252 mg (95%) der Titelverbindung zu ergeben.
    ESI-MS: 340,0 (M + H); HPLC A: 4,07 Minuten.
  • Schritt E: 4-(2-(4-Fluorphenylsulfonyl)eth-1-yl)piperidintrifluoressigsäuresalz
  • Eine Lösung von Oxon (1,14 g, 1,86 mmol) in Wasser zu einer Lösung von 4-(2-(4-Fluorphenylthio)eth-1-yl)-1-tert.-butoxycarbonylpiperidin (252 mg, 0,74 mmol, aus Schritt D) in Methanol bei 0°C zugegeben. Auf RT erwärmt. Nach 90 Minuten mit weiteren 0,5 g Oxon versetzt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1 N NaOH, das Natriumhydrogensulfit enthielt, gewaschen. Die wässr. Schicht wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt und in 5%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid 1 Stunde gelöst. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, um 297 mg (100%) der Titelverbindung zu ergeben.
    ESI-MS: 239,8 (M + H); HPLC A: 2,54 Minuten.
  • VERFAHREN 19
  • 4-((5-Benzyl)pyrid-3-yl)piperidin-Di-TFA-Salz
  • Schritt A: N-tert.-Butoxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-trifluormethansulfonat
  • Ein trockener Kolben unter Stickstoff wurde mit einer Lösung von Natriumhexamethyldisilazid (11 ml, 1,0 M in THF) beschickt und auf –78°C abgekühlt. Eine Lösung von N-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon (2,0 g, 10 mmol) in 10 ml THF wurde tropfenweise durch eine Kanüle zugegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von 2-(N,N-Bis(trifluormethansulfonyl)amino-5-chlorpyridin (4,7 g, 12 mmol) in 15 ml THF zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit gesätt. Ammoniumchlorid gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und mit gesätt. Salzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie (100 g Silica, 10/1 Hexan/Ethylacetat) ergab 1,9 g (58%) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,5 (s, 9H), 2,4–2,48 (m, 2H), 3,62–3,68 (t, 2H), 4,05–4,07 (m, 2H), 5,77–5,8 (br. s, 1H).
  • Schritt B: N-tert.-Butoxycarbonyl-4-trimethylstannyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
  • Ein trockener Kolben unter Stickstoff wurde mit 20 ml THF, Lithiumchlorid (1,6 g, 37,3 mmol), Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (331 mg, 0,28 mmol) und Hexamethyldistannan (1,2 ml, 5,7 mmol) beschickt. N-tert.-Butoxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-trifluormethansulfonat (1,9 g, 5,7 mmol) wurde zugegeben und die Mischung über Nacht bei 60°C gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie (100 g Silica, 20/1 Hexan/Ethylacetat) ergab 1,56 g (79%) der Titelverbindung.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,5 (s, 9H), 1,5 (s, 9H), 2,25–2,35 (m, 2H), 3,62–3,68 (t, 2H), 3,95–3,97 (m, 2H), 5,77–5,8 (br. s, 1H).
  • Schritt C: 3-Brom-5-benzylpyridin
  • Ein trockener Kolben unter Stickstoff wurde mit Zinkchlorid (16 ml, 0,5 M in THF, 8 mmol) und einer Lösung von Phenylmagnesiumchlorid (4 ml, 2,0 M in THF, 8 mmol) beschickt. Die Mischung wurde 3 Stunden auf 50°C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und durch eine Kanüle in eine Lösung von 3,5-Dibrompyridin (1,26 g, 5,3 mmol), Kupferiodid (61mg, 0,32 mmol) und Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladiumdichlorid (218 mg, 0,27 mmol) in 15 ml THF überführt. Die resultierende Mischung wurde über Nacht auf 50°C erwärmt. Gesätt. Ammoniumchlorid wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Teil wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie (8/1 Hexan/Ethylacetat) ergab 433 mg (33%) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3). δ 4,02 (s, 2H), 7,18–7,4 (m, 8H), 7,65 (s, 1H).
  • Schritt D: 4-((5-Benzyl)pyrid-3-yl)piperidin-Di-TFA
  • Ein Kolben wurde mit Stickstoff gespült und mit DMF, 3-Brom-5-benzylpyridin (618 mg, 2,5 mmol, aus Schritt C), Tetrakistriphenylphosphinpalladium (58 mg, 0,05 mmol) und N-tert.-Butoxycarbonyl-4-trimethylstannyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (1,04 g, 3 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf 100°C erhitzt und 10 Stunden gerührt. Eine weitere Portion Tetrakistriphenylphosphinpalladium (40 mg, 0,03 mmol) wurde zugegeben und das Rühren 14 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie (2,5/1 Hexan/Ethylacetat) ergab 590 mg (67%) des Kupplungsprodukts. Das Produkt wurde in 4 ml Methanol gelöst und mit 50 mg 10% Pd/C versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden unter 1 atm Wasserstoff gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und der Rückstand in 1/1 TFA/Methylenchlorid gelöst. Das Entfernen des Lösungsmittels und das Trocknen unter Vakuum ergab die Titelverbindung als dessen TFA-Salz.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,55–1,64 (m, 2H), 1,75–1,8 (d, 2H), 2,57–2,62 (m, 1H), 2,68–2,73 (t, 2H), 3,15–3,2 (d, 2H), 7,14–7,15 (d, 2H), 7,19–7,21 (m, 1H), 7,26–7,32 (m, 3H), 8,30–8,31 (d, 2H).
  • VERFAHREN 20
  • 4-(2-(Benzyl)-(2H)-tetrazol-5-yl)piperidin
  • Schritt A: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-cyanopiperidin
  • Isonipecotamid (10,0 g, 78,0 mmol) wurde portionsweise zu 25 ml POCl3 bei 0°C zu gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und man ließ die Mischung auf RT erwärmen. Die Mischung wurde 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann auf RT abgekühlt. Die Mischung wurde auf 100 g Eis gegossen. Der pH-Wert der wässrigen Mischung wurde mit festem KOH auf 11 eingestellt und mit 4 × 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereint, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 8,0 g rohes (4-Cyano)piperidin.
  • Das rohe (4-Cyano)piperidin wurde in 50 ml Methanol gelöst und mit 17,0 g (78,0 mmol) Di-t-butyldicarbonat behandelt und die resultierende Mischung 1 Stunde bei RT gerührt. Die Mischung wurde eingeengt. Die Flashchromatographie auf 250 g Kieselgel unter Verwendung von 1:1 Vol./Vol. Hexane/Ether ergab 13,4 g (80%) der Titelverbindung:
    1H-NMR (300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 1,76–1,96 (4H), 2,78–2,82 (m, 1H), 3,31–3,37 (m, 2H), 3,63–3,69 (m, 2H).
  • Schritt B: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1H-tetrazol-5-yl)piperidin
  • Eine Mischung aus 2,10 g (10,0 mmol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-cyanopiperidin (aus Schritt A), 1,95 g (30,0 mmol) und Natriumazid und 1,60 g (30,0 mmol) Ammoniumchlorid in 20 ml DMF wurde 20 Stunden bei 100°C gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und zwischen 200 ml Methylenchlorid und 200 ml 1,0 N HCl aufgetrennt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie auf 50 g Kieselgel unter Verwendung von 4:1 Vol./Vol. Methylenchlorid/Ethylacetat + 1% Essigsäure, dann 2:1 Vol./Vol. Methylenchlorid/Ethylacetat + 1% Essigsäure, als Elutionsmittel ergab 1,51 g (60%) der Titelverbindung:
    1H-NMR (500 MHz) δ 1,49 (s, 9H), 1,83–1,89 (m, 2H), 2,13–2,15 (m, 2H), 2,96–3,04 (m, 2H), 3,13–3,36 (m, 1H), 4,14–4,22 (m, 2H).
  • Schritt C: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-((1-benzyl)-(1H)-tetrazol-5-yl)piperidin und 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-((2-benzyl)-(2H)-tetrazol-5-yl)piperidin
  • Eine Lösung von 438 mg (1,7 mmol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1H-tetrazol-5-yl)piperidin (aus Schritt B) in 2 ml DMF bei 0°C wurde mit 83 mg (0,50 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) und 0,41 ml (3,4 mmol) Benzylbromid behandelt. Die resultierende Mischung wurde auf RT erwärmt und 2,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zwischen 50 ml Ether und 50 ml Wasser aufgetrennt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit 50 ml gesätt. Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie unter Verwendung von 2:1 Vol./Vol. Methylenchlorid/Ether, dann 1:2 Vol./Vol. Methylenchlorid/Ether, als Elutionsmittel ergab 85 mg (15%) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(2-(benzyl)-(2H)-tetrazol-5-yl)piperidin. Die Elution mit 2:1 Vol./Vol. Ethylacetat/Methylenchlorid ergab 95 mg (17%) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1-(benzyl)-(1H)-tetrazol-5-yl)piperidin.
    Für 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(2-(benzyl)-(2H)-tetrazol-5-yl)piperidin: 1H-NMR (500 MHz) δ 1,47 (s, 9H), 1,76–1,84 (2H), 2,02–2,05 (2H), 2,91–2,95 (2H), 3,07–3,12 (m, 1H), 4,00–4,20 (2H), 5,71 (s, 2H), 7,35–7,40 (5H).
    Für 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1-(benzyl)-(1H)-tetrazol-5-yl)piperidin: 1H-NMR (500 MHz) δ 1,45 (s, 9H), 1,59–1,61 (2H), 1,76–1,84 (2H), 2,70–2,80 (2H), 2,85–2,89 (m, 1H), 4,00–4,20 (2H), 5,55 (s, 2H), 7,17–7,19 (2H), 7,36–7,39 (3H).
  • Schritt D: 4-(2-(Benzyl)-(2H)-tetrazol-5-yl)piperidin
  • Eine Lösung von 85 mg (0,25 mmol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-((2-benzyl)tetrazol-5-yl)piperidin (aus Schritt C) in 2 ml 1:1 Vol./Vol. Methylenchlorid/TFA wurde 2 Stunden bei RT gerührt. Die Lösung wurde eingeengt. Die Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 19:1:0,1 Vol./Vol./Vol. Methylenchlorid/Methanol/NH4OH als Elutionsmittel ergab 57 mg (94%) der Titelverbindung.
  • VERFAHREN 21
  • 4-(1-(4-Methylsulfonylbenzyl)-3-ethyl-(1H)-pyrazol-4-yl)piperidin-Di-TFA-Salz
  • Schritt A: N-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperid-4-ylacetaldehyd
  • Eine Lösung von Oxalylchlorid (2,4 ml, 27,5 ml, 27,5 mmol) in 125 ml Methylenchlorid wurde auf –78°C abgekühlt und langsam mit DMSO (3,3 ml, 47,1 mmol) versetzt. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von 2-(N-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)ethanol (4,5 g, 19,6 mmol) in 10 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten gerührt, dann wurde Triethylamin (13,6 ml, 98,1 mmol) zugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 30 Minuten wurde die Mischung mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3×) gewaschen. Der organische Teil wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie (3/1 Hexan/Ethylacetat) ergab 3,7 g (83%) des erwünschten Aldehyds.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,13–1,43 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,68–1,77 (m, 2H), 2,04–2,11 (m, 1H), 2,38–2,41 (d, 2H), 2,71–2,8 (m, 2H), 4,04–4,14 (m, 2H), 9,8 (s, 1H).
  • Schritt B: 3-Ethyl-4-(N-t-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-(1H)-pyrazol
  • Eine Lösung von N-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylacetaldehyd (4,5 g, 19,8 mmol, aus Schritt A) und Morpholin (1,7 ml, 19,8 mmol) in 100 ml Benzol wurde unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur refluxiert. Nach dem Refluxieren über Nacht wurde die Mischung eingeengt, um das Enamin zu ergeben. Das rohe Enamin wurde in 40 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung auf 10°C abgekühlt. Propionylchlorid (1,7 ml, 19,8 mmol) und anschließend Triethylamin (1,4 ml, 9,9 mmol) wurden zugegeben. Die Mischung wurde allmählich innerhalb von 40 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt, dann eingeengt. Der Rückstand wurde in 60 ml Ethanol gelöst und mit Hydrazin (6,2 ml, 198 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 5 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesätt. Natriumchlorid gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie (0,5% Methanol/Methylenchlorid → 2% Methanol/Methylenchlorid) ergab 2,1 g (38%) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,25–1,31 (t, 3H), 1,44–1,57 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,78–1,83 (s, 2H), 2,53–2,6 (m, 1H), 2,62–2,7 (q, 2H), 2,77–2,82 (m, 2H), 4,12–4,23 (m, 2H), 7,32 (s, 1H).
  • Schritt C: 4-(1-(4-Methylsulfonylbenzyl)-3-ethyl-(1H)-pyrazol-4-yl)-N-t-butoxylcarbonylpiperidin
  • Ein trockener Kolben wurde mit 5 ml DMF und Natriumhydrid (224 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl, 5,6 mmol) beschickt. Eine Lösung von 3-Ethyl-4-(N-t-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-(1H)-pyrazol (1,3 g, 4,7 mmol, aus Schritt B) in 5 ml DMF wurde zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von (4-Methylsulfonyl)benzylchlorid (1,05 g, 5,2 mmol) in 5 ml DMF versetzt. Nach 3 Stunden wurde das Lösungsmittel entfernt und das Produkt durch präparative HPLC (35% Acetonitril/Wasser → 85% Acetonitril/Wasser, C-18-Stationärphase) gereinigt, um 0,5 g Produkt als eine Mischung aus isomeren N-Alkylierungsprodukten zu ergeben. Die Isomere wurden durch präparative HPLC unter Verwendung einer chiralen stationären Phase (Chiralcel-OJ, 1/1 Hexan/Ethanol) getrennt, um 210 mg (10%) des erwünschten Isomers zusammen mit 70 mg (3%) des unerwünschten Isomers zu ergeben. Das Substitutionsmuster beider Isomere wurde durch NOE-Differenz ermittelt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, erwünschtes Isomer) δ 1,25–1,31 (t, 3H), 1,38–1,47 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,8–1,85 (m, 2H), 2,5–2,6 (m, 1H), 2,6–2,66 (q, 2H), 2,75–2,82 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 4,13–4,22 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,28–7,31 (d, 2H), 7,89–7,91 (d, 2H).
  • Schritt D: 4-(1-(4-Methylsulfonylbenzyl)-3-ethyl-(1H)-pyrazol-4-yl)piperidin-Di-TFA-Salz
  • 4-((1-(4-Methylsulfonylbenzyl)-3-ethyl)-(1H)-pyrazol-4-yl)-N-t-butoxylcarbonylpiperidin aus Schritt C wurde 1 Stunde mit TFA behandelt und eingedampft, um die Titelverbindung als das TFA-Salz zu ergeben.
  • VERFAHREN 22
  • 4-(2-Benzylthiazol-5-yl)piperidin-Di-HCl-Salz (Verfahren A)
  • Schritt A: 1-t-Butyloxycarbonyl-4-(nitromethylcarbonyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von 1-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-carbonsäure (22,9 g, 100 mmol) in 200 ml wasserfreiem THF wurde Carbonyldiimidazol (20,0 g, 125 mmol) unter Stickstoff zugegeben. Ein Aufschäumen wurde beobachtet, und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Frisch destilliertes Nitromethan (7,4 ml, 135 mmol), gefolgt von DBU (21,0 ml, 140 mmol) wurde zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat wurde die Mischung mit 2 N HCl und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels, gefolgt von der Reinigung des Rückstands auf Kieselgel unter Verwendung einer 1:1-Mischung aus Ethylacetat-Hexan mit 1% Essigsäure als Elutionsmittel, ergab 25 g des Nitroketons als einen Halbfeststoff. Nach dem Entfernen letzter Spuren von Essigsäure durch azeotrope Destillation mit Toluol.
    1H-NMR (CDCl3) 1,48 (9H, s), 1,65, 1,90, 2,65, 2,80, 4,15 (alles Multipletts), 5,36 (2H, s).
  • Schritt B: 1-t-Butoxycarbonyl-4-(1-hydroxy-2-nitro)ethyl)piperidin
  • Natriumborhydrid (1,52 g, 40 mmol) wurde portionsweise zu einer Suspension von 1-t-Butyloxycarbonyl-4-(nitromethylcarbonyl)piperidin (10,5 g, 40 mmol) aus Schritt A in Methanol (80 ml) bei 0°C zugegeben. Nach 6,5 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 2 N HCl gerührt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels ergab 9,1 g des erwünschten Produkts als einen amorphen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) 1,45 (9H, s), 4,45 (2H, m), 1,3, 1,65, 1,85, 2,7, 4,2 (Multipletts).
  • Schritt C: 1-t-Butyloxycarbonyl-4-(1-hydroxy-2-amino)ethylpiperidin
  • Zu einer gerührten Suspension von 1-t-Butyloxycarbonyl-4-(1-hydroxy-2-nitro)ethyl)piperidin (9,0 g, 33 mmol) aus Schritt B in wasserfreiem Methanol (100 ml), wurde 10% Pd-C (2,0 g), gefolgt von Ammoniumformiat (12,6 g, 200 mmol), zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Katalysator wurde durch ein Celitekissen filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, nachdem 42 ml Triethylamin zugegeben wurden, um das Produkt von sämtlichen Ameisesäuresalzen zu befreien. Der Rückstand wurde auf Kieselgel gereinigt, wobei eine 10:10:1-Mischung aus Ethylacetat, Hexan und NH4OH als Lösungsmittel verwendet wurde, um 6,9 g des erwünschten Aminoalkohols als weißen Feststoff nach der azeotropen Destillation mit Toluol zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): 1,5 (9H, s), 3,6 (2H, s), 1,2, 1,75, 2,6, 3,24, 3,4, 4,15 (alles Multipletts).
  • Schritt D: 1-t-Butyloxycarbonyl-4-(1-hydroxy-2-phenylacetylamino)ethylpiperidin
  • Phenylacetylchlorid (0,44 ml, 3,3 mmol) wurde tropfenweise zu einer Mischung aus 1-t-Butyloxycarbonyl-4-(1-hydroxy-2-amino)ethylpiperidin (0,732 g, 3 mmol) aus Schritt C und Triethylamin (0,465 ml, 3,3 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) bei Eisbadtemperatur zugegeben und das Bad entfernt. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels ergab ein Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3) 1,45 (9H, s), 3,42 (2H, s), 1,2, 1,75, 2,6, 3,2, 3,42, 4,12 (alles Multipletts).
  • Schritt E: 1-t-Butyloxycarbonyl-4-(2-phenylacetamido)acetylpiperidin
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-t-Butyloxycarbonyl-4-(1-hydroxy-2-phenylacetylamino)ethylpiperidin aus Schritt D in Aceton bei Eisbadtemperatur wurde 8 N Jones-Reagenz zugegeben, bis die orange Farbe des Reagenzes bestehen blieb. Nach 0,5-stündigem Rühren wurden 0,2 ml Isopropanol zugegeben und das Rühren 0,5 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das auf Kieselgel unter Verwendung 1: Ethylacetat-Hexan als Lösungsmittel gereinigt wurde, um 606 mg des erwünschten Ketons als Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): 1,46 (9H, s), 3,62 (2H, s), 4,18 (2H, d, J = 2), 1,45, 1,8, 2,5, 2,78, 4,1, 7,35, 7,4 (alles Multipletts).
  • Schritt F: 1-t-butyloxycarbonyl-4-(2-benzylthiazol-5-yl)piperidin
  • Eine Mischung aus 1-t-Butyloxycarbonyl-4-(2-phenylacetamido)acetylpiperidin (595 mg, 1,653 mmol) aus Schritt E und Lawesson-Reagenz (607 mg, 1,66 mmol) in 5 ml Toluol wurde 3,5 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden eine 3:1-Mischung aus Ethylacetat und Methylenchlorid und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und die Mischung 0,5 Stunden gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen. Das Entfernen des Lösungsmittels ergab ein Rohprodukt, das auf Kieselgel unter Verwendung einer 2:3-Mischung aus Ethylacetat-Hexan als Lösungsmittel gereinigt wurde, um 330 mg des erwünschten Produkts zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): 1,45 (9H, s), 4,4 (2H, s), 7,46 (1H, s), 1,58, 1,95, 2,85, 2,95, 4,2 (alles Multipletts).
  • Schritt G: 4-(2-Benzylthiazol-5-yl)piperidin-Dihydrochlorid
  • Acetylchlorid (0,3 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 1-t-Butyloxycarbonyl-4-(2-benzylthiazol-5-yl)piperidin aus Schritt F in Methanol (2 ml) bei Eisbadtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden gerührt, während sie auf Raumtemperatur erwärmte. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab das erwünschte Amin als einen glasigen Feststoff.
    1H-NMR (CD3OD): 4,58 (2H, s), 8,02 (1H, s), 1,94, 2,24, 3,15, 3,35, 3,45 (alles Multipletts).
  • VERFAHREN 23
  • 4-(2-Benzylthiazol-5-yl)piperidin-Di-HCl-Salz (Verfahren B)
  • Schritt A: 1-t-Butyloxycarbonyl-4-(2-hydroxyethyl)piperidin
  • Eine Mischung aus 4-(2-Hydroxyethyl)piperidin (5,0 g, 40 mmol), Di-t-butyldicarbonat (10,9 g, 50 mmol) und Triethylamin (7 ml, 50 mmol) in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und das resultierende Öl auf einer Kieselgelsäule mit 20% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um 7,9 g des erwünschten Produkts als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • Schritt B: 1-t-Butyloxycarbonyl-4-formylylmethylpiperidin
  • Oxalylchlorid (2,2 ml, 25 mmol) wurde zu 75 ml wasserfreiem Methylenchlorid bei –78°C zugegeben. Anschließend wurde DMSO (3,5 ml, 50 mmol) tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 15 Minuten gerührt. 1-t-Butyloxycarbonyl-4-(2-hydroxyethyl)piperidin (2,29 g, 10 mmol, Schritt A) wurde in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und innerhalb von 10 Minuten zu der obigen Mischung zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurde innerhalb von 10 Minuten DIEA (17,4 ml, 100 mmol) zugegeben. Anschließend wurde die Mischung auf 0°C erwärmt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Quenchen mit Wasser wurde die Reaktionsmischung mit 75 ml Methylenchlorid verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 3 × 50 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das auf Kieselgel mit 20% Ethylacetat in Hexan gereinigt wurde, um 2,05 g des erwünschten Aldehyds zu ergeben, der über Nacht zu einem öligen Feststoff härtete.
    NMR: δ 2,15 (2H, d, J = 3), 9,8 (1H, s), 1,2, 1,5, 1,7, 2,75, 4,1 (alles Multipletts).
  • Schritt C: 1-t-Butyloxycarbonyl-4-(α-bromformylmethyl)piperidin
  • Eine Mischung aus 1-t-Butyloxycarbonyl-4-formylmethylpiperidin (0,57 g, 2,25 mmol, Schritt B), 3,3-Dibrom-Meldrum-Säure (0,75 g, 2,5 mmol) in 10 ml wasserfreiem Ether wurde 2 Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesätt. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels und die Reinigung auf Kieselgel unter Verwendung von 20%igem Ethylacetat in Hexan als Lösungsmittel ergab 59% des reinen Bromaldehyds als ein farbloses Öl.
    1H-NMR: δ (CDCl3): 4,04 (1H, dd, J = 1,5, 2), 9,46 (1H, d, J = 1,5), 1,35, 1,7, 1,95, 2,1, 2,75, 4,2 (alles Multipletts).
  • Schritt D: 1-t-Butyloxycarbonyl-4-(2-benzylthiazol-5-yl)piperidin
  • Eine Mischung aus 1-t-Butyloxycarbonyl-4-(α-bromformylmethyl)piperidin (612 mg, 2 mmol), Benzylthioamid (500 mg, 2,55 mmol) in 10 ml wasserfreiem Toluol wurde 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand auf Kieselgel unter Verwendung von 25%igem Ethylacetat in Hexan als Lösungsmittel gereinigt, um 350 mg des erwünschten Thiazols als ein Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): 1,45 (9H, s), 4,4 (2H, s), 7,46 (1H, s), 1,58, 1,95, 2,85, 2,95, 4,2 (alles Multipletts).
  • Schritt E: 4-(2-Benzylthiazol-5-yl)piperidin-Dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde durch Entfernen der Schutzgruppe von 1-t-Butyloxycarbonyl-4-(2-benzylthiazol-5-yl)piperidin wie in Beispiel 22, Schritt G, beschrieben hergestellt.
  • VERFAHREN 24
  • 4-(2-Benzyl-4-methylthiazol-5-yl)piperidin
  • Das Titel-Thiazol wurde gemäß dem Verfahren von Verfahren 22 hergestellt, wobei jedoch in Schritt A Nitromethan durch Nitroethan ersetzt wurde.
  • VERFAHREN 25
  • 4-(2-Benzyl-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Verfahren 22 erhalten, wobei jedoch in Schritt A Nitromethan durch Nitropropan ersetzt wurde.
  • VERFAHREN 26
  • 4-(2-(2-Pyridylmethyl)thiazol-5-yl)piperidin-Di-HCl-Salz
  • Schritt A: 1-t-Butyloxycarbonyl-4-((1-hydroxy)-2-(2-pyridylmethyl)carbonylamino)ethylpiperidin
  • Zu 0,361 g (2,08 mmol) 2-Pyridylessigsäure-Hydrochlorid in 8 ml Methylenchlorid wurden 0,337 g (2,5 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol, 0,478 g (2,5 mmol) EDC und 0,57 ml (5,2 mmol) N-Methylmorpholin zugegeben. Nach 10 Minuten wurden 0,508 g (2,08 mmol) 1-t-Butyloxycarbonyl-4-(2-amino-1-hydroxy)ethylpiperidin aus Verfahren 22, Schritt C, zugegeben und die Lösung über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gequencht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinte Methylenchloridschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Flashsäule unter Verwendung eines Gradienten aus 5–10% Methanol in Ethylacetat, das 1% Triethylamin enthielt, chromatographiert, wobei 0,68 g des erwünschten Produkts isoliert wurden.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,24 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,58 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,6 (br. 2H), 3,21 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,12 (br., 2H), 7,22 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 8,52 (m, 1H).
  • Schritt B: 1-t-Butyloxycarbonyl-4-(2-(2-pyridylmethyl)carbonylamino)acetylpiperidin
  • Zu einer Lösung von 0,22 ml (3,2 mmol) DMSO in 1 ml Methylenchlorid, gekühlt in einem Trockeneis-Aceton-Bad, wurden 0,14 ml (1,6 mmol) Oxalylchlorid zugegeben. Nach 0,5 Stunden wurden 0,145 g 1-t-Butyloxycarbonyl-4-((1-hydroxy)-2-(2-pyridylmethyl)carbonylamino)ethylpiperidin (Schritt A) in 1 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach 1 Stunde wurden 0,89 ml (6,38 mmol) Triethylamin zugegeben, das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktion 1,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer präp. DC-Platte unter Verwendung von 5% Methanol-Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um 67 mg des erwünschten Produkts zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,45 (s, 9H), 1,5–2,0 (m, 4H), 2,53 (m, 1H), 2,77 (br. 2H), 3,79 (s, 2H), 4,1 (br., 2H), 4,22 (d, 2H), 7,2–8,0 (m, 3H), 8,61 (d, 1H).
  • Schritt C: 1-t-Butyloxycarbonyl-4-(2-(2-pyridylmethyl)thiazol-5-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung von 1-t-butyloxycarbonyl-4-(2-(2-pyridylmethyl)carbonylamino)acetylpiperidin (Schritt B) mit Lawesson-Reagenz wie in Verfahren 22, Schritt F, beschrieben hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,47 (s, 9H), 1,6 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,82 (br., 2H), 2,94 (m, 1H), 4,17 (br., 2H), 4,48 (s, 2H), 7,2–7,8 (m, 4H), 8,6 (br., 1H).
  • Schritt D: 4-(2-(2-Pyridylmethyl)thiazol-5-yl)piperidin-Di-HCl-Salz
  • Die Entfernung der t-Butyloxycarbonylschutzgruppe wie in Verfahren 22, Schritt G, beschrieben ergab die Titelverbindung.
  • VERFAHREN 27
  • 4-(Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)piperidin-Di-TFA-Salz
  • Schritt A: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)piperidin
  • Zu einer Lösung von 1,15 g 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1-Brom-2-oxoethyl)piperidin (aus Verfahren 23, Schritt C) in 15 ml Ethanol wurden 388 mg 2-Aminopyridin zugegeben. Nach 18-stündigem Refluxieren wurde das Lösungsmittel abgedampft. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3mal) extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit 50% Ethylacetat in Hexanen gereinigt, gefolgt von 100% Ethylacetat, um 401 mg der Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,48 (s, 9H), 1,70 (m, 2H), 2,06 (d, J = 13 Hz, 2H), 1,93–3,02 (m, 3H), 4,26 (br., 2H), 6,87 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 6,9 Hz, 1H).
  • Schritt B: 4-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)piperidin-Di-TFA-Salz
  • Zu 100 mg 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)piperidin aus Schritt A wurden 2 ml TFA zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei RT gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 180 mg eines viskosen Öls zu ergeben.
  • VERFAHREN 28
  • 4-(7-t-butylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)piperidin, TFA-Salz
  • Schritt A: 2-Amino-4-t-butylpyridin
  • Zu 790 mg Natriumamid wurden 20 ml N,N-Dimethylanilin und 2,74 g 4-t-butylpyridin bei RT zugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden bei 150°C gerührt. Während dieses Zeitraums wurden 3 weitere Portionen Natriumamid (jeweils 790 mg) zugegeben. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3mal) extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit 50% Ethylacetat in Hexanen, gefolgt von 100% Ethylacetat, gereinigt, um 1,68 g der Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,21 (s, 9H), 6,44 (t, 1H), 6,6,62 (dd, J = 5,5 Hz und 1H), 7,94 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
  • Schritt B: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(7-t-butylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde aus 470 mg 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1-brom-2-oxoethyl)piperidin (aus Verfahren 23, Schritt C) und 277 mg 2-Amino-4-t-butylpyridin (aus Schritt A) in 12 ml Ethanol durch Anwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 235, Schritt A, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 130 mg der Titelverbindung als ein Feststoff erhalten wurden.
  • Schritt C: 4-(7-t-Butylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)piperidin-TFA-Salz
  • Die Titelverbindung wurde aus 35 mg 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-((7-t-butyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)piperidin (aus Schritt B) in 2 ml TFA durch Anwendung eines Verfahrens analog zu dem in Verfahren 27, Schritt B, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 60 mg der Titelverbindung als ein viskoses Öl erhalten wurden.
  • VERFAHREN 29
  • 4-(2-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)piperidin-Essigsäuresalz
  • Schritt A: 2-Ethylimidazo[1,2-a]pyridin
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Aminopyridin und 1-Brom-2-butanon durch Anwendung von Verfahren analog zu den in Verfahren 27, Schritt A, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,82 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 6,70 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,32 (s, 3H), 7,51 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 6,6, 0,9 Hz, 1H).
  • Schritt B: 3-Brom-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin
  • Zu einer Lösung von 2-Ethylimidazo[1,2-a]pyridin (2,17 g, 14,9 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde Brom (2,0 g, 12,5 mmol) in Wasser (5 ml) tropfenweise bei RT zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei RT wurde das Ethanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und mit Methylenchlorid (3×) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Einengen, gefolgt von der Flashchromatographie mit 20% Ethylacetat in Hexanen, gefolgt von 50% Ethylacetat in Hexanen, ergab die Titelverbindung (1,88 g) als ein viskoses Öl.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,83 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 6,88 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 6,9, 1,2 Hz, 1H).
  • Schritt C: 2-Ethyl-3-(4-pyridyl)imidazo[1,2-a]pyridin
  • Zu einer Lösung von 3-Brom-2-ethylimidazo[1,2-a]pyridin (1,4 g, 6,28 mmol), 4-Tributylstannylpyridin (2,31 g, 6,28 mmol) und Pd(II) (Ph3P)2Cl2 (442 mg, 0,63 mmol) in Toluol (5 ml) wurde Lithiumchlorid (26,7 mg, 0,63) zugegeben. Nach 18-stündigem Refluxieren wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und wässrigem Natriumhydrogencarbonat aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Einengen, gefolgt von der Flashchromatographie mit 100% Ethylacetat, dann 10% Methanol in Methylenchlorid, als Elutionsmittel, ergab die Titelverbindung (543 mg) als ein viskoses Öl.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,84 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 6,68 (dt, J = 6,8 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 5,9, 1,6 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 8,9, 1,0 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 5,9 Hz, 2H).
  • Schritt D: 4-(2-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)piperidin-Essigsäuresalz
  • Eine Lösung von 2-Ethyl-3-(4-pyridyl)imidazo[1,2-a]pyridin (700 mg, 3,13 mmol) in Ethanol (12 ml) und Essigsäure (4 ml) wurde unter Verwendung von Platin(IV)oxid (40 mg) unter 40 psi H2-Gas in einem Parr-Schüttler bei RT 18 Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung (1,47 g) als ein viskoses Öl zu ergeben.
  • VERFAHREN 30
  • 4-(2-Benzyloxyzol-5-yl)piperidin
  • Schritt A: 1-Benzoylisonipecotinsäure
  • Zu einer Lösung von 10 g Isonipecotinsäure in 100 ml Wasser wurden 31 ml 5 N NaOH bei 0°C zugegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 0,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde erneut auf 0°C abgekühlt und mit 11,97 g Benzoylchlorid versetzt. Anschließend wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt und 1,5 Stunden gerührt. Konzentrierte HCl wurde anschließend zugegeben, bis sich ein Niederschlag bildete. Die Mischung wurde mit 3 × 150 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Anschließend wurde Ether langsam zugegeben, um das Produkt auszufällen, welches abfiltriert wurde, um 8 g der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz) 1,83 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 7,38 (m, 5H).
  • Schritt B: 4-Hydroxymethyl-1-benzoylpiperidin
  • Zu einer Lösung von 2 g 1-Benzoylisonipecotinsäure (Schritt A) in 50 ml THF bei 0°C wurden 1,47 g Triethylamin und 1,99 g Isobutylchlorformiat zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. Zu einer Lösung von 1,10 g Natriumborhydrid in 30 ml DMF bei 0°C wurde langsam die obige THF-Mischung zugegeben. Die Reaktion wurde erneut 1 Stunde bei 0°C gerührt. Wasser (80 ml) wurde langsam zu der Reaktion zugegeben und die Mischung mit 5 × 80 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit 1:1 Hexan:Ethylacetat, gefolgt von Hexan:Ethylacetat:Methanol, 50:50:5, gereinigt, um 1,865 g der Titelverbindung zu ergeben.
    ESI-MS 219,9 (M + H); HPLC A: 2,34 Minuten (65148-258).
  • Schritt C: 1-Benzoylpiperidin-4-carboxaldehyd
  • Zu 1,99 g Dimethylsulfoxid in 45 ml Methylenchlorid bei –78°C wurden 2,16 g Oxalylchlorid zugegeben. Nach 10 Minuten wurden 1,865 g 4-Hydroxymethyl-N-benzoylpiperidin (Schritt B) in 15 ml Methylenchlorid bei –78°C zugegeben und 30 Minuten gerührt. DIEA (5,49 ml) wurde zugegeben, und diese Mischung wurde weitere 30 Minuten bei –78°C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit 50 ml Wasser gequencht und mit 3 × 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2:1 Hexan:Ethylacetat, gefolgt von 1:1 Hexan:Ethylacetat, chromatographiert, um 1,445 g der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz) 1,72 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 7,39 (m, 5H), 9,72 (m, 1H).
  • Schritt D: 4-(1-Hydroxyprop-2-enyl)-1-benzoylpiperidin
  • Zu einer Lösung von 500 mg 1-Benzoylpiperidin-4-carboxaldehyd (Schritt C) in 10 ml THF bei –78°C wurden 2,99 mmol Vinylmagnesiumbromid zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde mit 15 ml wässr. Ammoniumchlorid gequencht und mit 3 × 20 ml Ether extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie mit 2:1 Hexan:Ethylacetat, gefolgt von 1:1 Hexan:Ethylacetat, gefolgt von Hexan:Ethylacetat:Methanol, 50:50:5, gereinigt, um 411 mg der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz) 1,31 (m, 2H), 1,74 (m, 5H), 2,69 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 5,22 (dd, 2H), 5,84 (m, 1H), 7,43 (m, 5H).
  • Schritt E: 4-(1-Phenylacetyloxyprop-2-enyl)-1-benzoylpiperidin
  • Zu 264 mg 4-(1-Hydroxyprop-2-enyl)-1-benzoylpiperidin (Schritt D) in 5 ml DMF wurden 220 mg Phenylessigsäure, 292 mg 1-Hydroxybenzotriazol, 414 mg EDC und 419 mg DIEA zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 50 ml Ether verdünnt und mit 2 × 40 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden anschließend mit 2 × 50 ml Ether extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie mit 4:1 Hexan:Ethylacetat, gefolgt von 2:1 Hexan:Ethylacetat, gereinigt, um 123 mg der Titelverbindung zu ergeben.
    ESI-MS 364,1 (M + H).
  • Schritt F: 1-Benzoyl-4-(2-benzyloxazol-5-yl)piperidin
  • Ozon wurde durch eine Lösung von 120 mg 4-(1-Phenylacetyloxyprop-2-enyl)-1-benzoylpiperidin (Schritt E) in 8 ml Methylenchlorid bei –78°C geleitet, bis die Reaktion blau wurde. Zu dieser Lösung wurden 205 mg Methylsulfid zugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, um 121 mg des Rückstandes zu ergeben. Dieser Rückstand wurde in 3 ml Essigsäure gelöst und mit 76 mg Ammoniumacetat versetzt. Die Reaktion wurde bei 110°C 2,5 Stunden gerührt, 20 ml Wasser wurden zugegeben und die Mischung mit 3 × 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie mit 2:1 Hexan:Ethylacetat, gefolgt von 1:1 Hexan:Ethylacetat, gefolgt von Hexan:Ethylacetat:Methanol, 50:50:5, gereinigt, um 40 mg der Titelverbindung zu ergeben.
    ESI-MS 347,0 (M + H); HPLC A: 3,68 Minuten.
  • Schritt G: 4-(2-Benzyloxazol-5-yl)piperidin
  • Zu 40 mg 1-Benzoyl-4-(2-benzyloxazol-5-yl)piperidin (Schritt F) in 4,5 ml Methanol und 0,5 ml Wasser wurden 260 mg Kaliumhydroxid zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei 80°C gerührt, 20 ml Wasser wurden zugegeben und die Mischung mit 3 × 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, um 22 mg der Titelverbindung zu ergeben.
    ESI-MS 242,9 (M + H); HPLC A: 2,29 Minuten.
  • VERFAHREN 31
  • 4-(2-Benzyl-1,3-imidazol-5-yl)piperidin
  • Schritt A: 4-Bromacetyl-1-(t-butoxycarbonyl)piperidin
  • Zu einer frisch hergestellten Lösung von LDA (aus Diisopropylamin (0,61 g, 6,0 mmol) und n-Butyllithium) (2,2 ml, 2,5 M Lösung in Hexanen) in 10 ml THF bei –78°C wurde eine Lösung von 4-Acetyl-1-(t-butoxycarbonyl)piperidin (1,0 g, 4,7 mmol) in 2,0 ml THF zugegeben und die resultierende Mischung 20 Minuten gerührt. Eine Mischung aus Trimethylsilylchlorid und Triethylamin (1,37 ml, 10,8 mmol) und 2,16 ml, 15,5 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung allmählich auf RT erwärmt und 1 weitere Stunde gerührt. Alle flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und der rohe Silylenolether in 10 ml THF gelöst und die Mischung auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Mischung wurden nacheinander Propylenoxid (1,0 ml) und NBS (1,0 g) zugegeben und die Mischung 15 Minuten gerührt, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Die Elution mit Methylenchlorid und Ether (19:1) ergab die Titelverbindung (1,11 g) als einen gelben Feststoff.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4,16 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 2,79–2,84 (m, 3H), 1,47 (s, 3H).
  • Schritt B: 4-(2-(2,6-Dichlorbenzyl)-1,3-imidazol-5-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)piperidin
  • Eine Mischung aus der Bromverbindung (0,4 g, 1,36 mmol) von Schritt A und 2,6-Dichlorphenylacetamidin (0,55 g, 2,7 mmol) in 30 ml Chloroform wurde 4 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Die Elution mit Hexan:Ethylacetat:Methanol 49:49:2 ergab 0,28 g der Titelverbindung.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,35–7,15 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,14 (br., 2H), 2,81–2,69 (m, 3H), 1,46 (s, 3H).
  • Schritt C: 4-((2-Benzyl)-1,3-imidazol-5-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)piperidin
  • Eine Mischung aus 4-(2-(2,6-Dichlorbenzyl)-1,3-imidazol-5-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)piperidin (0,51 g, 1,24 mmol) von Schritt B, Pd/C (0,13 g) und Ammoniumformiat (1,5 g, 24,8 mmol) in 8 ml Methanol wurde 30 Minuten refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser (200 ml) aufgetrennt. Die Methylenchloridschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Die Elution mit 3% Methanol-Methylenchlorid ergab 0,35 g der Titelverbindung.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,34–7,22 (m, 5H), 6,58 (s, 1H), 4,18 (br., 2H), 4,08 (s, 2H), 2,71 (br., 2H), 2,68 (m, 1H), 1,47 (s, 3H).
  • Schritt D: 4-(2-Benzyl-1,3-imidazol-5-yl)piperidin-Hydrochlorid
  • Zu 4-((2-Benzyl)-1,3-imidazol-5-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)piperidin (0,16 g) aus Schritt C in 2 ml Ethylacetat bei 0°C wurden 2 ml einer gesättigten Lösung von HCl in Ethylacetat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten gerührt. Das Abdampfen von Ethylacetat, gefolgt von Verreiben des resultierenden Öls, ergab 0,15 g der Titelverbindung.
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,40–7,29 (m, 6H), 4,32 (s, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,31–3,01 (m, 3H), 2,24 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
  • VERFAHREN 32
  • 4-((2-Benzyl-4-ethyl)-1,3-imidazol-5-yl)piperidin
  • Schritt A: 4-((2-Benzyl-4-iod)-1,3-imidazol-5-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)piperidin
  • Eine Mischung aus 4-((2-Benzyl)-1,3-imidazol-5-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)piperidin (0,15 g, 0,43 mmol), Iod (0,16 g, 0,65 mmol) und Kaliumiodid (0,22 g, 1,3 mmol) in 4 ml THF:Wasser (1:1) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (0,5 ml) versetzt und 30 Minuten bei RT gerührt. Nachdem durch DC sichergestellt wurde, dass die Reaktion beendet war, wurde die Reaktion mit einer gesättigten Lösung von Natriumthiosulfat gequencht und der pH-Wert auf 7–8 eingestellt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Die Elution mit 1% Methanol-Methylenchlorid ergab 0,17 g der Titelverbindung.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,32–7,22 (m, 5H), 4,13 (br., 2H), 4,06 (s, 2H), 2,74 (m, 3H), 1,47 (s, 3H).
  • Schritt B: 4-((2-Benzyl-4-ethenyl)-1,3-imidazol-5-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)piperidin
  • Eine Mischung aus 4-((2-Benzyl-4-iod)-1,3-imidazol-5-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)piperidin (0,17 g, 0,36 mmol) von Schritt A, Tri-n-butylvinylzinn (0,17 g, 0,54 mmol) und Tetrakistriphenylphosphinylpalladium (0,020 g) in 4 ml Toluol wurde bei 100–110°C gerührt, bis die Reaktion gemäß DC beendet war. Das Abdampfen der flüchtigen Bestandteile, gefolgt von der Reinigung durch Kieselgel-Säulenchromatographie und Elution mit 1% Methanol-Methylenchlorid, ergab 0,061 g der Titelverbindung.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,36–7,26 (m, 5H), 6,61–6,55 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 4,33 (br., 2H), 4,13 (s, 2H), 1,47 (s, 3H).
  • Schritt C: 4-((2-Benzyl-4-ethyl)-1,3-imidazol-2-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)piperidin
  • Eine Mischung aus 4-((2-Benzyl-4-ethenyl)-1,3-imidazol-5-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)piperidin (0,073 g) von Schritt B in 3,0 ml Methanol wurde bei RT über Pd/C (5 mg) hydriert. Das Abdampfen der flüchtigen Bestandteile, gefolgt von der Reinigung durch präparative Kieselgel-Chromatographie und Elution mit 1% Methanol-Methylenchlorid, ergab 0,043 g der Titelverbindung.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,31–7,20 (m, 5H), 4,19 (br., 2H), 4,01 (s, 2H), 2,74–2,66 (m, 3H), 2,51 (q, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,15 (t, 3H).
  • Schritt D: 4-((2-Benzyl-4-ethyl)-1,3-imidazol-2-yl)piperidin-Dihydrochlorid
  • Zu 4-((2-Benzyl-4-ethyl)-1,3-imidazol-2-yl)-1-(t-butoxycarbonyl)piperidin (0,043 g) aus Schritt C in 1,0 ml Ethylacetat bei 0°C wurden 2,0 ml einer gesättigten Lösung von HCl in Ethylacetat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten gerührt. Das Abdampfen des Ethylacetats, gefolgt von Verreiben des resultierenden Öls, ergab 0,038 g der Titelverbindung.
  • VERFAHREN 33
  • 4-(2-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-(2H)-indazol-3-yl)-1-piperidin
  • Schritt A: (1-Benzylpiperidin-4-yl)(cyclohexanon-2-yl)keton
  • Zu einer Suspension von 1,60 g 60%igem Natriumhydrid in 10 ml trockenem THF wurde eine Lösung von 1,963 g (20 mmol) Cyclohexanon und 9,893 g (40 mmol) 1-Benzylpiperidin-4- carbonsäureethylester in 30 ml THF zugegeben. Diese Mischung wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Aufarbeitung, gefolgt von Kieselgel-FC (15–50% Ethylacetat in Hexanen mit 1 Triethylamin) ergab 4,4 g Produkt, das Ausgangs-1-Benzylpiperidin-4-carbonsäureethylester und Titelverbindung in einem Verhältnis von etwa 5,7:1 enthielt.
    ESI-MS 300,3 (M + H), HPLC A: 2,90 und 3,57 Minuten (für die tautomeren Formen).
  • Schritt B: 4-(2-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-(2H)-indazol-3-yl)-1-benzylpiperidin
  • Die Titelverbindung wurde aus dem halbrohen (1-Benzylpiperidin-4-yl)(cyclohexanon-2-yl)keton von Schritt A und 34%igem wässrigem Ethylhydrazin in 4:1 Acetonitril und Wasser bei Raumtemperatur hergestellt. Dies ergab ein 8:1-Verhältnis von isomeren Ethylpyrazolen zugunsten der Titelverbindung. (Anmerkung: Die Verwendung von Hydrazinoxalat in Gegenwart von DIEA ergab etwa ein 2:1-Verhältnis derselben Isomere.) Der in dem Ausgangs-β-Diketon vorliegende 1-Benzylpiperidin-4-carbonsäureethylester wurde durch Verseifen des Rohprodukts mit Natriumhydroxid in einer Wasser-Ethanol-Mischung, gefolgt von extraktiver Aufarbeitung, entfernt. Das erwünschte Ethylisomer ist das Isomer mit höherem Rf-Wert. Es wurde durch Kieselgelchromatographie (60–100% Ethylacetat in Hexanen und 5–20% Methanol in Ethylacetat, beides mit 1% Triethylamin) isoliert.
    1H-NMR (500 MHz) δ 7,33–7,36 (m, 4H), 7,26–7,30 (m, 1H9, 4,07 (q, 7,2 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,00–3,03 (m, 2H), 2,64–2,66 (m, 2H), 2,60–2,63 (m, 2H), 2,57–2,63 (m, 1H), 1,96–2,08 (m, 4H), 1,69–1,81 (m, 6H), 1,39 (t, 7,2 Hz, 3H). Die Identität der Titelverbindung wurde durch NOE-Differenzspektroskopie bestätigt.
  • Schritt C: 4-(2-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-(2H)-indazol-3-yl)piperidin
  • Eine Mischung aus 0,273 g 4-(2-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-(2H)-indazol-3-yl)-1-benzylpiperidin aus dem obigen Schritt B, 0,789 g Ammoniumformiat und 35 mg 20% Pd(OH)2 in 6 ml Methanol wurde 1 Stunde auf 65°C erwärmt. Die basische Aufarbeitung mit Etherextraktion ergab 0,192 g der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (97%).
    1H-NMR (500 MHz) δ 4,08 (q, 7,2 Hz, 2H), 3,19 (br. d, 11,9 Hz, 2H), 2,71–2,77 (m, 1H), 2,68–2,74 (m, 2H), 2,64–2,66 (m, 2H), 2,60–2,62 (m, 2H), 1,82–1,91 (m, 2H), 1,71–1,80 (m, 6H), 1,40 (t, 7,2 Hz, 3H). Die Identität der Titelverbindung wurde wiederum durch NOE-Differenzspektroskopie bestätigt.
  • VERFAHREN 34
  • 4-(4,5,6,7-Tetrahydro-(2H)-indazol-3-yl)-1-piperidin
  • Schritt A: 4-(4,5,6,7-Tetrahydro-(2H)-indazol-3-yl)-1-benzylpiperidin-Trifluoressigsäuresalz
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren ähnlich dem in Verfahren 33, Schritt B, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei Hydrazin anstelle von Ethylhydrazin verwendet wurde. Sie wurde durch HPLC weiter gereinigt.
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,47–7,55 (m, 5H), 4,35 (s, 2H), 3,61 (br. d, 12,3 Hz, 2H), 3,13–3,21 (m, 3H), 2,71–2,73 (m, 2H), 2,56–2,58 (m, 2H), 2,17 (br. d, 13,3 Hz, 2H), 2,04–2,12 (m, 2H), 1,79– 1,89 (m, 4H). ESI-MS 296,3 (M + H), HPLC A: 2,33 Minuten.
  • Schritt B: 4-(4,5,6,7-Tetrahydro-(2H)-indazol-3-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung eines Verfahrens ähnlich dem in Verfahren 33, Schritt C, beschriebenen Verfahren als ein weißer Feststoff hergestellt.
    1H-NMR (500 MHz) δ 3,20 (br. d, 12,4 Hz, 2H), 2,72–2,797 (m, 3H), 2,64–2,66 (m, 2H), 2,49–2,52 (m, 2H), 1,87–1,90 (m, 2H), 1,70–1,84 (m, 6H). ESI-MS 206,2 (M + H), HPLC A: 0,80 Minuten
  • VERFAHREN 35
  • 3,3-Difluor-3-(2-pyridyl)propyl)piperidin
  • Schritt A: Ethyloxo(2-pyridyl)acetat
  • Eine Lösung von n-Butyllithium (100 ml, 1,6 M, 160 mmol) in Hexanen wurde innerhalb von 2 Minuten zu einer gerührten Lösung von 2-Brompyridin (15,0 ml, 24,9 g, 157 mmol) in 500 ml Ether zugegeben, welche in einem Trockeneis/Isopropanol-Bad gekühlt wurde, wodurch es zu einem vorübergehenden Temperaturanstieg auf –47°C kam. Nach 25 Minuten wurde die Lösung rasch in eine gerührte 0°C-Lösung von Diethyloxalat (75 ml, 81 g, 550 mmol) in 1000 ml Ether überführt. Nach 2 Stunden bei 0°C wurde die Mischung mit gesättigtem wässr. Natriumhydrogencarbonat (900 ml), Wasser (900 ml) und gesättigter wässr. Salzlösung (450 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingedampft. Die Destillation ergab die Titelverbindung als 11,68 g gelbe Flüssigkeit, Sdp. 96–108°C (0,3 mm Hg Druck). Für die Titelverbindung:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,78 (d, J = 5, 1H), 8,13 (d, J = 8, 1H), 7,93 (td, J = 8,2, 1H), 7,56 (ddd, J = 8, 5, 1, 1H), 4,51 (q, J = 7, 2H), 1,44 (t, J = 7, 3H).
  • Schritt B: Ethyldifluor(2-pyridyl)acetat
  • Ethyloxo(2-pyridyl)acetat (11,59 g, 64,7 mmol, aus Verfahren 35, Schritt A) wurde zu einem Kolben gegeben, der (Diethylamino)schwefeltrifluorid (18,0 ml, 22,0 g, 136 mmol) enthielt, und die Lösung wurde über Nacht auf 45°C erwärmt. Eine weitere Portion (Diethylamino)schwefeltrifluorid (24,9 g, 154 mmol) wurde zugegeben und die Lösung 2 Tage auf 55°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Lösung vorsichtig zu einer gerührten Mischung aus Ethylacetat (600 ml), Eis (500 g), Wasser (500 ml) und Natriumhydrogencarbonat (100 g) zugegeben. Nachdem die resultierende Reaktion abgeklungen war, wurden die Schichten getrennt und die organische Schicht mit jeweils 250 ml gesättigtem wässr. Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter wässr. Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft. Die Destillation ergab 8,45 g gelbe Flüssigkeit, Sdp. 50–63°C (0,1 mm Hg), die Verunreinigungen als Rückstand enthielt. Die weitere Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 80:20 Vol./Vol. bis 75:25 Vol./Vol. Hexanen/Ethylacetat als Elutionsmittel ergab 6,54 g der Titelverbindung als gelbes Öl. Für die Titelverbindung:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,68 (d, J = 5, 1H), 7,88 (td, J = 8, 2, 1H), 7,76 (d, J = 8, 1H), 7,44 (dd, J = 8, 5, 1H), 4,40 (q, J = 7, 2H), 1,35 (t, J = 7, 3H).
  • Schritt C: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,3-difluor-3-(2-pyridyl)prop-1-en-1-yl)piperidin
  • Ethyldifluor(2-pyridyl)acetat (1,00 g, 4,97 mmol, aus Verfahren 35, Schritt B) wurde in CH3OH (15 ml) in einem 3-Hals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, gelöst, und die resultierende Lösung wurde in einem Trockeneis/Isopropanol-Bad gekühlt. Natriumborhydrid (114 mg, 3,0 mmol) wurde in 2 Portionen mit einem Abstand von 15 Minuten zugegeben. Nach weiteren 55 Minuten wurde die kalte Reaktion durch Zugabe von gesättigtem wässr. Ammoniumchlorid (6,5 ml) innerhalb von 12 Minuten gequencht. Nach 10 Minuten wurde das Kühlbad entfernt und die Mischung 35 Minuten gerührt, bevor sie mit gesättigter wässr. Salzlösung (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 × 75 ml) extrahiert wurde. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft, um 1,02 g rohes 2,2-Difluor-2-(2-pyridyl)-1-methoxyethanol als ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben.
  • Eine Suspension von ((1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)methyl)triphenylphosphiniumiodid (5,29 g, 9,00 mmol, aus Verfahren 17, Schritt C) in THF (70 ml) wurde 40 Minuten bei RT gerührt. Eine Toluollösung von Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (18 ml, 0,5 M, 9,0 mmol) wurde zugegeben, wobei eine orange Suspension erhalten wurde. Nach 40 Minuten wurde rohes 2,2-Difluor-2-(2-pyridyl)-1-methoxyethanol (940 mg, 4,97 mmol) in THF (20 ml) zugegeben. Nach weiteren 50 Minuten wurde die Mischung durch die Zugabe von gesättigtem wässr. NH4Cl (10 ml) gequencht. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgetrennt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden nacheinander mit gesättigter wässr. Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 90:10 Vol./Vol. bis 80:20 Vol./Vol. Hexanen/Ethylacetat ergab 1,18 mg der Titelverbindung (etwa 95:5 cis/trans-Mischung) als ein Öl, das sich beim Stehen verfestigte. Für die Titelverbindung:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,68 (d, J = 5, 1H), 7,84 (td, J = 8, 2, 1H), 7,70 (d, J = 8, 1H), 7,39 (dd, J = 8, 5, 1H), 5,93 (td, J = 14, 11, 1H), 5,70 (ddt, J = 11, 10, 2, 1H), 4,17–3,99 (br. s, 2H), 2,80–2,62 (m, 3H), 1,58 (d, J = 12, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,26 (qd, J = 12, 4 Hz).
    ESI-MS 339 (M + H); HPLC A: 4,28 mm.
  • Schritt D: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,3-difluor-3-(2-pyridyl)propyl)piperidin
  • Kaliumazodicarboxylat (246 mg, 1,27 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,3-difluor-3-(2-pyridyl)prop-1-enyl)piperidin (143 mg, 0,42 mmol, aus Verfahren 35, Schritt C) in Methanol (1,4 ml) bei RT zugegeben. Eine Lösung (0,58 ml) von 75:25 Vol./Vol. CH3OH/AcOH wurde in drei Portionen in 30-Minuten-Intervallen zugegeben. Nach zwei Stunden wurde eine weitere Portion Kaliumazodicarboxylat (246 mg, 1,27 mmol) zugegeben, gefolgt von einer Lösung (0,58 ml) von 75:25 Vol./Vol. CH3OH/AcOH, zugegeben in drei Portionen in 30-Minuten-Intervallen. Nach weiteren zwei Stunden wurde eine dritte Portion Kaliumazodicarboxylat (246 mg, 1,27 mmol) zugegeben, gefolgt von einer Lösung (0,58 ml) von 75:25 Vol./Vol. CH3OH/AcOH, zugegeben auf die gleiche Weise wie zuvor. Nach dem Rühren über Nacht wurde die Mischung mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässr. Natriumhydrogencarbonat (30 ml), gefolgt von gesättigter wässr. Salzlösung (30 ml), gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft, um das Rohprodukt zu ergeben, das etwa 30% Ausgangs-Olefin enthält. Dieses Material wurde mit dem Rohprodukt, das in ähnlicher Weise aus 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,3-difluor-3-(2-pyridyl)prop-1-enyl)piperidin (20 mg, 0,059 mmol) erhalten wurde, vereint und durch präparative HPLC auf einer 20 × 250-mm-Chiracel-OD-Säule mit 98:2 Vol./Vol. Hexanen/Isopropanol gereinigt, um 105 mg der Titelverbindung zu ergeben:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,68 (d, J = 5, 1H), 7,82 (t, d, J = 8, 2, 1H), 7,64 (d, J = 8, 1H), 7,38 (dd, J = 8, 5, 1H), 4,17–4,00 (br. s, 2H), 2,75–2,62 (m, 2H), 2,42–2,30 (m, 2H), 1,67 (d, J = 12, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,45–1,38 (m, 3H), 1,15–1,04 (m, 2H).
    ESI-MS 241 (M + H – 100); HPLC A: 4,36 Minuten.
  • Schritt E: 4-(3,3-Difluor-3-(2-pyridyl)propyl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung von Verfahren analog zu den in Verfahren 17, Schritt H, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,3-difluor-3-(4-fluorphenyl)propyl)piperidin durch 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,3-difluor-3-(2-pyridyl)propyl)piperidin ersetzt wurde. Für die Titelverbindung:
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,62 (d, J = 5, 1H), 7,95 (td, J = 8, 2, 1H), 7,68 (d, J = 8, 1H), 7,50 (dd, J = 8, 5, 1H), 2,99 (d, J = 12, 2H), 2,53 (td, J = 12, 3, 2H), 2,37–2,26 (m, 2H), 1,67 (d, J = 12, 2H), 1,42–1,28 (m, 3H), 1,08 (dt, J = 12, 4, 2H); ESI-MS 241 (M + H); HPLC A: 2,21 Minuten.
  • VERFAHREN 36
  • 4-(3,3-Difluor-3-(6-methylpyridazin-3-yl)propyl)piperidin
  • Schritt A: 3-Brom-6-methylpyridazin
  • Eine Lösung (3,0 ml), die 30% HBr in Essigsäure enthielt, wurde zu 3-(Trifluormethansulfonyloxy)-6-methylpyridazin (hergestellt wie von M. Rohr, et al., Heterocycles, 1996, 43, 1459–1464 beschrieben) gegeben und die Mischung 2,5 Stunden in einem 100°C-Ölbad erhitzt. Die Mischung wurde in einem Eisbad abkühlt, durch vorsichtige Zugabe von 20%igem wässrigem NaOH auf pH ≥ 9 eingestellt (ermittelt durch Verwendung eines pH-Papiers) und mit Ether (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft, um die Titelverbindung als 359 mg hellgelbbraune Kristalle zu ergeben. Für die Titelverbindung:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, J = 9, 1H), 7,22 (d, J = 9, 1H), 2,70 (s, 3H).
  • Schritt B: Ethyldifluor(6-methylpyridazin-3-yl)acetat
  • Dieses Verfahren lehnt sich an das allgemeine Verfahren von T. Taguchi, et al. (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 6103–6106) an. Ethyldifluoriodacetat (0,355 ml, 651 mg, 2,60 mmol) wurde zu einer kräftig gerührten Suspension von Kupferpulver (333 mg, 5,24 mmol) in DMSO (6,5 ml) bei RT zugegeben. Nach 50 Minuten wurde 3-Brom-6-methylpyridazin (300 mg, 1,73 mmol) in DMSO (1,0 ml) zugegeben. Nach 20 Stunden wurde die Mischung in einen Scheidetrichter überführt, der Wasser (25 ml) und gesättigtes wässriges NH4Cl (25 ml) enthielt, und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässr. Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 70:30 Vol./Vol. Hexanen/Ethylacetat ergab 363 mg der Titelverbindung als eine bernsteinfarbene Flüssigkeit. Für die Titelverbindung:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, J = 9, 1H), 7,53 (d, J = 9, 1H), 4,43 (q, J = 7, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7, 3H).
  • Schritte C–E: 4-(3,3-Difluor-3-(6-methylpyridazin-3-yl)propyl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung von Verfahren analog zu den in Verfahren 35, Schritte C–E, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei Ethyldifluor(2-pyridyl)acetat in Schritt C durch Ethyldifluor(6-methylpyridazin-3-yl)acetat (aus Verfahren 36, Schritt B) ersetzt wurde. Für die Titelverbindung:
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,86 (d, J = 9, 1H), 7,74 (d, J = 9, 1H), 2,99 (dm, J = 12, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,54 (td, J = 12, 3, 2H), 2,51–2,40 (m, 2H), 1,69 (br. d, J = 12, 2H), 1,47–1,34 (m, 3H), 1,10 (qd, J = 12, 4, 2H).
  • VERFAHREN 37
  • 4-(3,3-Difluor-3-(5-(trifluormethyl)pyrid-2-yl)propyl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung von Verfahren analog zu den in Verfahren 36 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-Brom-6-methylpyridazin in Schritt B durch 2-Brom-5-(trifluormethyl)pyridin ersetzt wurde. Für die Titelverbindung:
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,96 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8, 2, 1H), 7,88 (d, J = 8, 1H), 2,99 (br. d, J = 12, 2H), 2,53 (td, J = 12, 2, 2H), 2,43–2,31 (m, 2H), 1,68 (br. d, J = 13, 2H), 1,44–1,28 (m, 3H), 1,09 (qd, J = 12, 3, 2H).
    ESI-MS 309 (M + H); HPLC A: 2,32 Minuten.
  • VERFAHREN 38
  • 4-(3,3-Difluor-3-(3-pyridyl)propyl)piperidin
  • Schritt A: Dimethyl(2-oxo-2-(3-pyridyl)ethyl)phosphonat
  • Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (9,0 ml, 1,6 M, 14 mmol) wurde innerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung von Dimethylmethylphosphonat (1,50 ml, 1,72 g, 13,8 mmol) in THF (60 ml), die in einem Trockeneis/Isopropanol-Bad gekühlt wurde, zugegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von Methylnicotinat (757 mg, 5,52 mmol) in THF (6 ml) innerhalb von 2 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde 45 Minuten in dem Kühlbad gerührt, bevor man sie innerhalb von 1 Stunde auf 0°C erwärmen ließ. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässr. NH4Cl (50 ml) gequencht und anschließend zwischen gesättigter wässr. Salzlösung (50 ml) und Methylenchlorid (200 ml) aufgetrennt. Die wässrig. Schicht wurde mit Methylenchlorid (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat als Elutionsmittel, gefolgt von 97:3 Vol./Vol. Methylenchlorid/CH3OH, ergab Material, das einige Verunreinigungen als Rückstand enthielt. Die weitere Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 50:50:5 Vol./Vol./Vol. bis 50:50:10 Vol./Vol./Vol. Toluol/Ethylacetat/CH3OH als Elutionsmittel ergab 1,15 g der Titelverbindung. Für die Titelverbindung: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9,26–9,20 (br. s, 1H), 8,83 (d, J = 4, 1H), 8,34 (dt, J = 8, 2, 1H), 7,70 (dd, J = 8, 4, 1H), 3,82 (d, J = 11, 6H), 3,67 (d, J = 24, 2H).
  • Schritt B: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3-oxo-3-(3-pyridyl)prop-1-enyl)piperidin
  • 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benzoiodoxol-3(1H)-on (750 mg, 1,77 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(hydroxymethyl)piperidin (339 mg, 1,57 mmol, aus Verfahren 17, Schritt A) in Methylenchlorid (10 ml) zugegeben und die Mischung bei RT gerührt. Nach 45 Minuten wurde eine weitere Portion 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benzoiodoxol-3(1H)-on (150 mg, 0,35 mmol) zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten wurden Ether (30 ml) und 1,3 N NaOH (10 ml) zugegeben und das Rühren 20 Minuten fortgesetzt. Die Mischung wurde mit zusätzlichem Ether (30 ml) und 1,3 N NaOH (15 ml) in einen Scheidetrichter überführt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft, um 291 mg 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-piperidincarboxaldehyd als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • Eine Lösung von Dimethyl(2-oxo-2-(3-pyridyl)ethyl)phosphonat (150 mg, 0,65 mmol, aus Verfahren 38, Schritt A) in THF (1,8 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (60%ige Öldispersion, 15 mg Natriumhydrid, 0,63 mmol) in THF (3,0 ml) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde 30 Minuten in einem 45°C-Ölbad erwärmt. Nachdem die Mischung auf RT abgekühlt war, wurde 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-piperidincarboxaldehyd (112 mg, 0,53 mmol) in THF (1,5 ml) zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei RT wurde die Mischung mit Ether (20 ml) verdünnt und mit 2,5 N NaOH (20 ml), gefolgt von gesättigter wässr. Salzlösung (20 ml), gewaschen. Die wässr. Schichten wurden nacheinander mit Ether (20 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 80:20 Vol./Vol. bis 60:40 Vol./Vol. Hexanen/Ethylacetat ergab 135 mg der Titelverbindung (trans-isomer) als einen gelben Sirup. Für die Titelverbindung: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9,17–9,13 (br. s, 1H), 8,81 (br. d, J = 4, 1H), 8,27 (d, J = 8, 1H), 7,49 (dd, J = 8, 4, 1H), 7,07 (dd, J = 15, 7, 1H), 6,85 (dd, J = 15, 1, 1H), 4,25–4,13 (br. s, 2H), 2,87–2,78 (m, 2H), 2,51–2,41 (m, 1H), 1,83 (d, J = 12, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,45 (qd, J = 12, 4, 2H).
    ESI-MS 261 (M + H – 56), 217 (M + H – 100); HPLC A: 1,73 Minuten.
  • Schritt C: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3-oxo-3-(3-pyridyl)propyl)piperidin
  • 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3-oxo-3-(3-pyridyl)prop-1-enyl)piperidin (940 mg, 2,97 mmol, von Verfahren 38, Schritt B) wurde durch Verwendung von 5% Pd/C in 95% Ethanol bei Atmosphärendruck hydriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 90:10 Vol./Vol. bis 50:50 Vol./Vol. Hexanen/Ethylacetat ergab 884 mg der Titelverbindung als einen farblosen Sirup. Für die Titelverbindung:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9,23–9,15 (br. s, 1H), 8,81 (br. d, J = 4, 1H), 8,28 (dt, J = 8, 1, 1H), 7,48 (dd, J = 8, 4, 1h), 4,19–4,04 (br. s, 2H), 3,04 (t, J = 8, 2H), 2,70 (br. t, J = 11, 2H), 1,78–1,70 (m, 4H), 1,56–1,45 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,17 (qd, J = 12, 4, 2H).
    ESI-MS 263 (M + H – 56), 219 (M + H – 100); HPLC A: 1,78 Minuten.
  • Schritt D: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,3-difluor-3-(3-pyridyl)propyl)piperidin
  • Eine Lösung von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3-oxo-3-(3-pyridyl)propyl)piperidin (810 mg, 2,54 mmol, aus Verfahren 38, Schritt C) in (Diethylamino)schwefeltrifluorid (3,30 ml, 3,66 g, 23 mmol) wurde in einem Teflonröhrchen 2 Tage bei 40°C gerührt. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid (20 ml) verdünnt, und die resultierende Lösung wurde portionsweise zu einer gerührten Mischung aus Wasser (150 ml), Eis (150 g) und Natriumhydrogencarbonat (29,3 g) zugegeben. Nachdem die resultierende Reaktion abgeklungen war, wurde die Mischung mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinten Schichten wurden nacheinander mit gesättigter wässr. Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), abdekantiert und eingedampft. Die Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 80:20 Vol./Vol. bis 50:50 Vol./Vol. Toluol/Ether ergab das Material, das einige Verunreinigungen als Rückstand enthielt. Die weitere Reinigung durch präparative HPLC auf einer 20 × 250 mm-Chiracel-OD-Säule mit 80:20 Vol./Vol. Hexanen/Isopropanol als Elutionsmittel ergab 395 mg der Titelverbindung:
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,69 (s, 1H), 8,64 (d, J = 5, 1H), 7,97 (d, J = 8, 1H), 7,54 (dd, J = 8, 5, 1H), 4,04 (d, J = 13, 2H), 2,78–2,62 (br. s, 2H), 2,31–2,20 (m, 2H), 1,68 (d, J = 12, 2H), 1,50–1,40 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,40–1,34 (m, 2H), 1,02 (qd, J = 12, 4, 2H).
    ESI-MS 285 (M + H – 56), 241 (M + H – 100); HPLC A: 2,10 Minuten.
  • Schritt E: 4-(3,3-Difluor-3-(3-pyridyl)propyl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung von Verfahren analog zu den in Verfahren 17, Schritt H, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,3-difluor-3-(4-fluorphenyl)propyl)piperidin durch 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,3-difluor-3-(3-pyridyl)propyl)piperidin (aus Verfahren 38, Schritt D) ersetzt wurde. Für die Titelverbindung:
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,68 (s, 1H), 8,64 (d, J = 4, 1H), 7,97 (d, J = 8, 1H), 7,54 (dd, J = 8, 4, 1H), 2,98 (br. d, J = 12, 2H), 2,52 (td, J = 12, 3, 2H), 2,30–2,18 (m, 2H), 1,66 (br. d, J = 13, 2H), 1,44 (m, 3H), 1,08 (qd, J = 12, 3, 2H); ESI-MS 241 (M + H).
  • VERFAHREN 39
  • 4-(3,3-Difluor-3-(1-methylpyrazol-4-yl)propyl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung von Verfahren analog zu den in Verfahren 38 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei Methylnicotinat in Schritt A durch Ethyl-1-methyl-4-pyrazolcarboxylat, erhalten durch Methylierung von Ethyl-4-pyrazolcarboxylat mit Iodmethan und K2CO3 in CH3CN bei RT, ersetzt wurde. Für die Titelverbindung:
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,78 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,00 (dt, J = 12, 3, 2H), 2,55 (td, J = 12, 3, 2H), 2,22–2,10 (m, 2H), 1,69 (br. d, J = 12, 2H), 1,45–1,34 (m, 3H), 1,10 (qd, J = 12, 4, 2H).
    ESI-MS 244 (M + H, 60%), 224 (M – 19, 100%); HPLC A: 0,98 Minuten.
  • VERFAHREN 40
  • 4-(7-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)piperidin, TFA-Salz
  • Die Titelverbindung wurde aus 350 mg 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1-brom-2-oxoethyl)piperidin (aus Verfahren, Schritt C) und 162 mg 2-Amino-4-chlorpyridin (hergestellt durch Anwendung von Verfahren analog zu den von R. J. Sundbert et al., Org. Preparations & Procedures Int., 1997, 29, (1), 117–122, beschriebenen Verfahren) in 10 ml Ethanol durch Anwendung eines Verfahrens analog zu dem in Verfahren 27, Schritte A–B, beschriebenen Verfahren hergestellt, um 240 mg des BOC-Zwischenprodukts als Feststoff zu ergeben, bevor die am Ende erfolgende BOC-Entfernung das Titel-TFA-Salz ergibt.
  • VERFAHREN 41
  • 4-(7-n-Propylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)piperidin, TFA-Salz
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den allgemeinen Verfahren von Verfahren 27 und 28 hergestellt, wobei 2-Amino-4-n-propylpyridin (hergestellt durch Anwendung eines Verfahrens analog zu dem in Verfahren 28, Schritt A, beschriebenen Verfahren) anstelle von 2-Aminopyridin in Verfahren 27, Schritt A, verwendet wurde.
  • VERFAHREN 42
  • 4-(6-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)piperidin, TFA-Salz
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1-brom-2-oxoethyl)piperidin (aus Verfahren 23, Schritt B) und 2-Amino-5-fluorpyridin (hergestellt gemäß Verfahren analog zu den von D. C. Baker et al., Synthesis. 1989, 905, beschriebenen Verfahren) durch Anwendung von Verfahren ähnlich den in Verfahren 27, Schritte A–C, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Für das BOC-Zwischenprodukt:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,51 (s, 9H), 1,60–1,80 (m, 2H), 2,07 (br. d, 2H), 2,85–3,00 (m, 3H), 4,20–4,40 (br., 2H), 7,11 (m, 1H), 7,47 (s, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,89 (m, 1H).
  • VERFAHREN 43
  • 4-(6-Fluor-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung von Verfahren analog zu den in Verfahren 27, Schritte A–C, beschriebenen Verfahren hergestellt, außer dass 2-Amino-5-fluor-4-methylpyridin (hergestellt durch Anwendung von Verfahren analog zu den von D. C. Baker et al, Synthesis. 1989, 905, beschriebenen Verfahren) anstelle von 2-Amino-5-fluorpyridin in Schritt A eingesetzt wurde.
  • VERFAHREN 44
  • 4-(2-Ethylindazol-3-yl)piperidin, TFA-Salz
  • Schritt A: 2-Ethylindazol
  • Zu einer Lösung von Indazol (6,2 g, 52,5 mmol) in DMF (30 ml) wurde Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 3,0 g, 75,0 mmol) bei 0°C zugegeben. Nach 20-minütigem Rühren bei 0°C wurde Ethyliodid (5 ml, 62,5 mmol) tropfenweise bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei RT gerührt und anschließend zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die DC zeigte, dass eine 2:1-Mischung aus zwei Isomeren gebildet wurde. Die Mischung wurde durch Flashchromatographie (Hexane:Ethylacetat = 4:1, dann 1:1) gereinigt, um 2,34 g der Titelverbindung als ein viskoses Öl (das langsam fließende Öl) zu ergeben.
  • Schritt B: 2-Ethyl-3-bromindazol
  • Zu einer Lösung von 2-Ethylindazol (2,32 g, 15,87 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde Brom (2,54 g, 15,87 mmol) in Ethanol (1 ml)/Wasser (1 ml) bei 0° zugegeben. Nach dem Rühren bei 0°C für 10 Minuten und bei RT für eine Stunde wurde die Reaktion mit wässr. Natriumhydrogencarbonat gequencht. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und wässr. Natriumhydrogencarbonat aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Hexane:Ethylacetat = 1:1, dann 100% Ethylacetat) ergab 2,34 g der Titelverbindung als ein viskoses Öl.
  • Schritt C: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-(2-ethylindazol-3-yl)piperidin
  • Zu einer Lösung von 2-Ethyl-3-bromindazol (3,4 g, 15,18 mmol) in THF (30 ml) wurde t-BuLi (1,7 M in Pentan, 10,72 ml, 18,22 mmol) tropfenweise bei –78°C zugegeben. Nach 20- minütigem Rühren bei –78°C wurde tert.-Butyl-4-oxo-1-piperidincarboxylat (3,03 g, 15,18 mmol) in THF (10 ml) tropfenweise bei –78°C zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten bei –78°C und 18 Stunden bei RT gerührt. Nachdem die Reaktion mit wässr. NH4Cl gequencht worden war, wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Einengen, gefolgt von der Reinigung durch Flashchromatographie (Hexane:Ethylacetat = 4:1, dann 1:1), wurden 1,18 g der Titelverbindung als schaumiger Feststoff erhalten.
  • Schritt D: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(2-ethylindazol-3-yl)-[1,2,3,6]-tetrahydropyridin
  • Zu einer Lösung von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-(2-ethylindazol-3-yl)piperidin (651 mg, 1,89 mmol) in Toluol (5 ml) wurde (Methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammoniumhydroxid-Zwitterion (540 mg, 2,27 mmol) zugegeben. Nach 10-minütigem Erwärmen auf –70°C wurden weitere 5 ml Toluol zugegeben. Die Mischung wurde weitere 2 Stunden bei 70°C gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und wässr. Natriumhydrogencarbonat aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Einengen, gefolgt von der Reinigung durch Flashchromatographie (Hexane:Ethylacetat = 4:1, dann 1:1), wurden 514 mg der Titelverbindung als ein viskoses Öl erhalten.
  • Schritt E: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(2-ethyl-[5,6,7,8]-tetrahydroindazol-3-yl)piperidin
  • Eine Lösung von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(2-ethylindazol-3-yl)-[1,2,3,6]tetrahydropyridin (500 mg, 1,53 mmol) in Methanol (5 ml) wurde unter Verwendung von Pd(OH)2 (100 mg) unter atmosphärischem H2 4,5 Stunden hydriert. Nach der Zugabe von Platin(IV)oxid (100 mg) wurde die Hydrierung weitere 4 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung (461 mg) als ein viskoses Öl zu ergeben. ESI-MS 333 (M + 1); HPLC A: 2,45 Minuten.
  • Schritt F: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(2-ethylindazol-3-yl)piperidin
  • Zu einer Lösung von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(2-ethyl-[5,6,7,8]-tetrahydroindazol-3-yl)piperidin (80 mg, 0,24 mmol) in Toluol (3 ml) wurde DDQ (115 mg, 0,51 mmol) bei RT zugegeben. Nach 4stündigem Refluxieren wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Einengen ergab 25 mg der Titelverbindung als ein viskoses Öl.
    ESI-MS 274 (M + 1 – t-Bu); HPLC A: 3,09 Minuten.
  • Schritt G: 4-(2-Ethylindazol-3-yl)piperidin, TFA-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie Verfahren 27, Schritt B, wurde die Titelverbindung als das TFA-Salz erhalten.
  • VERFAHREN 45
  • 4-(1,3-Diethyl-4-methyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Di-HCl-Salz
  • Schritt A: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(N-methyl-N-methoxycarboxamido)piperidin
  • Eine Lösung von 1-(t-Butoxycarbonyl)isonipecotinsäure (13,74 g, 0,06 mol), TEA (14,7 ml, 0,105 mol), 4-DMAP (1,83 g, 0,015 mol), N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid × HCl (11,50 g, 0,06 mol) und O,N-Dimethylhydroxylamin × HCl (6,27 g, 0,09 mol) in Methylenchlorid (250 ml) wurde 60 Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wurde zwischen 1 l Ether und 500 ml Wasser aufgetrennt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit 500 ml 1,0 N HCl, 500 ml 1,0 N NaOH, 500 ml gesätt. Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 14,34 g (88%) der Titelverbindung zu ergeben:
    1H-NMR (500 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 1,65–1,80 (4H), 2,76–2,86 (3H), 3,19 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,15 (2H).
  • Schritt B: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-formylpiperidin
  • Eine Lösung von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(N-methyl-N-methoxycarboxamido)piperidin (4,80 g, 17,6 mmol) (aus Schritt A) in Methylenchlorid (100 ml) bei –78°C wurde mit 1,0 M DIBALH-Lösung in Methylenchlorid (25 ml) behandelt und in der Kälte 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit 1,0 N HCl (250 ml) gequencht und auf RT erwärmt. Die gequenchte Mischung wurde mit 300 ml Ether extrahiert, der Extrakt wurde mit 150 ml 1,0 N NaOH, 150 ml gesätt. Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie auf 125 g Kieselgel unter Verwendung von 1:1 Vol./Vol. Hexane/Ether als das Elutionsmittel ergab 3,60 g (95%) der Titelverbindung:
    1H-NMR (500 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 1,52–1,59 (m, 2H), 1,85–1,91 (m, 2H), 2,38–2,43 (m, 1H), 2,93 (scheinb. t, J = 11,0, 2H), 3,95–4,05 (m, 2H), 9,66 (s, 1H).
  • Schritt C: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1-(RS)-hydroxy-2-(RS)-methyl-3-oxopent-1-yl)piperidin
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (0,63 ml, 4,5 mmol) in THF (16 ml) bei 0°C wurde mit 1,6 M n-Butyllithium, gelöst in Hexanen, (2,8 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt, dann auf –78°C abgekühlt. 3-Pentanon (0,41 ml, 4,1 mmol) wurde zugegeben und die resultierende Mischung in der Kälte 1 Stunde gerührt. Anschließend wurde eine Lösung aus 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-formylpiperidin (435 mg, 2,05 mmol) (aus Schritt B) in THF (3 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Reaktion mit gesätt. Ammoniumchlorid (25 ml) gequencht und mit Ether (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die MPLC (Biotage) auf einer 40S-Silica-Patrone unter Verwendung von 4:1 Vol./Vol., dann 3:2 Vol./Vol. Hexane/Ethylacetat als das Elutionsmittel ergab 517 mg (85%) der Titelverbindung
  • Schritt D: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1,3-dioxo-2-(RS)-methylpentyl-1-yl)piperidin
  • Eine Lösung von Oxalylchlorid (0,34 ml, 3,9 mmol) in Methylenchlorid (12 ml) bei –78°C wurde mit DMSO (0,43 ml, 6,0 mmol) behandelt und die resultierende Mischung in der Kälte 10 Minuten gerührt. Eine Lösung von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1-(RS)-hydroxy-2-(RS)-methyl-3-oxopent-1-yl)piperidin (514 mg, 1,7 mmol) (aus Schritt C) wurde zugegeben und die resultierende Lösung in der Kälte 1 Stunde gerührt. N,N-Diisopropylethylamin (2,4 ml, 13,7 mmol) wurde zugegeben und die resultierende Mischung auf 0°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit 1,0 N HCl (25 ml) gequencht und mit Ether (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die MPLC (Biotage) auf einer 40S-Silica-Patrone unter Verwendung von 2:1 Vol./Vol. Hexanen/Ethylacetat als das Elutionsmittel ergab 435 mg (85%) der Titelverbindung.
  • Schritt E: 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1,3-diethyl-4-methyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
  • Eine Lösung von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1,3-dioxo-2-(RS)-methylpent-1-yl)piperidin (435 mg, 1,5 mmol) (aus Schritt D) in 2:1 Vol./Vol. Acetonitril/Wasser (12 ml) wurde mit Ethylhydrazin (34%ige Lösung in Wasser, 0,28 ml, 1,6 mmol) behandelt und die resultierende Mischung 20 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen 75 ml Ether und 25 ml gesätt. Natriumchlorid aufgetrennt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die MPLC (Biotage) auf einer 40S-Silica-Patrone unter Verwendung von 4:1 Vol./Vol. Hexane/Ethylacetat als das Elutionsmittel ergab 348 mg (74%) der Titelverbindung:
    1H-NMR (500 MHz) δ 1,21 (t, J = 7,5, 3H), 1,36 (t, J = 7,5, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,68–1,72 (m, 2H), 1,86–1,91 (m, 2H), 2,54 (q, J = 1,5, 2H), 2,72–2,79 (3H), 4,08 (q, J = 7,5, 2H), 4,20–4,30 (m, 2H).
  • Schritt F: 4-(1,3-Diethyl-4-methyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Di-HCl-Salz
  • Eine Lösung von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1,3-diethyl-4-methyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin (348 mg) (aus Schritt E) in 2,5 N HCl in Methanol wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und der resultierende Feststoff in Ethylacetat suspendiert, filtriert und getrocknet, um 293 mg (92%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • VERFAHREN 46
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Verfahren 45 beschrieben und durch Ersatz durch das geeignete Ausgangsmaterial und/oder Hydrazinreagenz können eine Reihe von anderen 4-(1,3,4-Trialkyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidinen üblicherweise als die Dihydrochloridsalze hergestellt und in den nachstehenden Beispielen nach Bedarf verwendet werden.
  • VERFAHREN 47
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in den Verfahren 1 und 2 beschrieben und durch Ersatz durch das geeignete Ausgangsmaterial und/oder Hydrazinreagenz können die folgenden repräsentativen 4-(3-(subst.)-1-(H oder Alkyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidine üblicherweise als die Dihydrochloridsalze hergestellt und in den nachstehenden Beispielen nach Bedarf verwendet werden.
    4-(3-(Benzyl)-1-(methyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(Benzyl)-1-(n-propyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(Benzyl)-1-(isopropyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(2-Fluorbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(3-Fluorbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Fluorbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Fluorbenzyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Fluorbenzyl)-1-(methyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Fluorbenzyl)-1-(n-propyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(3,4-Difluorbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(3,4-Difluorbenzyl)-1-(methyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(3,4-Difluorbenzyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(3,5-Difluorbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(2,4-Difluorbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(3-Chlorbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Chlorbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(3-Cyanobenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Cyanobenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(3-Methylsulfonylbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Methylsulfonylbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(3-Methoxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Methoxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Methoxybenzyl)-1-(methyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Methoxybenzyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(3-Ethoxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Ethoxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Ethoxybenzyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(3-Isopropoxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Isopropoxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Cyclopropoxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Butoxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-t-Butoxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Cyclobutoxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Difluormethoxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Trifluormethoxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-(2,2,2-Trifluorethoxy)benzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(3,4-Methylendioxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(3,4-Dimethoxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(3,4-Diethoxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(3-Fluor-4-methoxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Fluor-3-methoxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(3-Fluor-4-ethoxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Fluor-3-ethoxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(3-Cyano-4-methoxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Cyano-3-methoxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(3-Cyano-4-ethoxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Cyano-3-ethoxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(Benzofuran-6-yl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(Benzofuran-5-yl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(2,3-Dihydrobenzofuran-6-yl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Benzyloxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Hydroxybenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(3-Methylbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Methylbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(3-Ethylbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Ethylbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Ethylbenzyl)-1-(methyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Ethylbenzyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Isopropylbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-t-Butylbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Trifluormethylbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(3-Phenylbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Phenylbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(1-Naphthyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(2-Naphthyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Acetylbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-(1-Methyl-1-hydroxyethylbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(3-Trifluormethylbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Trifluormethylbenzyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(Pyridin-3-yl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(Pyridin-3-yl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(Cyclohexylmethyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(4-Methylcyclohexylmethyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(Cycloheptylmethyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(Pyran-4-ylmethyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin
    4-(3-(Thiopyran-4-ylmethyl)-1-(ethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-S,S-dioxid
  • VERFAHREN 48
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in den Verfahren 22–26 beschrieben und durch Ersatz durch das geeignete Ausgangsmaterial und/oder Reagenz können die folgenden repräsentativen 4-(2-(subst.)-4-(H oder Alkyl)thiazol-5-yl)piperidine üblicherweise als die Dihydrochloridsalze hergestellt und in den nachstehenden Beispielen nach Bedarf verwendet werden.
    4-(2-(Benzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(Benzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(Benzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(2-Fluorbenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(2-Fluorbenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(2-Fluorbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Fluorbenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Fluorbenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Fluorbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Fluorbenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Fluorbenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Fluorbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(2-Chlorbenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(2-Chlorbenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(2-Chlorbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Chlorbenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Chlorbenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Chlorbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Chlorbenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Chlorbenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Chlorbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Cyanobenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Cyanobenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Cyanobenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Cyanobenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Cyanobenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Cyanobenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3,4-Difluorbenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3,4-Difluorbenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3,4-Difluorbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3,5-Difluorbenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3,5-Difluorbenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3,5-Difluorbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(2,4-Difluorbenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(2,4-Difluorbenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(2,4-Difluorbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3,4-Dichlorbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3,5-Dichlorbenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3,5-Dichlorbenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3,5-Dichlorbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(2,4-Dichlorbenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(2,4-Dichlorbenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(2,4-Dichlorbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Methylbenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Methylbenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Methylbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Methylbenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Methylbenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Methylbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Ethylbenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Ethylbenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Ethylbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Ethylbenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Ethylbenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Ethylbenzyi)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Isopropylbenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Isopropylbenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Isopropylbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-t-Butylbenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-t-Butylbenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-t-Butylbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Trifluormethylbenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Trifluormethylbenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Trifluormethylbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Trifluormethylbenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Trifluormethylbenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Trifluormethylbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Methoxybenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Methoxybenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Methoxybenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Methoxybenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Methoxybenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Methoxybenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Ethoxybenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Ethoxybenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Ethoxybenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Ethoxybenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Ethoxybenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Ethoxybenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Trifluormethoxybenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Trifluormethoxybenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(3-Trifluormethoxybenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Trifluormethoxybenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Trifluormethoxybenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Trifluormethoxybenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Methylsulfonylbenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Methylsulfonylbenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Methylsulfonylbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Nitrobenzyl)-4-(ethyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Nitrobenzyl)-4-(methyl)thiazol-5-yl)piperidin
    4-(2-(4-Nitrobenzyl)thiazol-5-yl)piperidin
  • BEISPIEL 1
  • N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-(Phenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)-L-leucin-Dihydrochloridsalz und N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-(Phenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin-Dihydrochloridsalz
  • Schritt A: Methyl(+–)-trans-4-methylen-2-phenylcyclopentanoat
  • Eine Mischung aus Methyl-trans-cinnamat (5,0 g, 31 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (2,6 g, 2,3 mmol), 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan (0,70 g, 1,8 mmol) und 2-((Trimethylsilyl)methyl)-2-propen-1-ylacetat (6,90 g, 37 mmol) in THF (60 ml) unter Argon wurde 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Ein weiteres Aliquot von 2-((Trimethylsilyl)methyl)-2-propen-1-ylacetat (3,40 g) wurde zugegeben und die Reaktion weitere 16 Stunden fortgesetzt. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand durch FC (10% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (6,2 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,52 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,75–2,9 (m, 2H), 2,95 (ddd, 1H), 3,45 (ddd, 1H), 3,57 (s, 3H), 4,92 (m, 2H), 7,15–7,3 (m, 5H).
  • Schritt B: (+–)-trans-1-Hydroxymethyl-4-methylen-2-phenylcyclopentan
  • Zu einer Lösung von Methyl-(+–)-trans-4-methylen-2-phenylcyclopentanoat (26,0 g, 128 mmol), hergestellt wie in Schritt A, in THF (600 ml) unter Stickstoff und auf –10°C abgekühlt, wurde tropfenweise innerhalb von 15 Minuten 1 M Lithiumaluminiumhydrid (LAH) in THF (193 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde das Bad entfernt und die Reaktion 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde in einem Eis/Methanol-Bad abgekühlt und der LAH-Überschuss durch tropfenweise Zugabe von Aceton gequencht. Die Reaktion wurde anschließend in verdünnte wässr. HCl gegossen. Die Mischung wurde zweimal mit Ether extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (20–30% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um das Titelprodukt zu ergeben (23,8 g).
  • Schritt C: (+–)-trans-1-Hydroxymethyl-4-oxo-2-phenylcyclopentan
  • In eine Lösung von (+–)-trans-1-Hydroxymethyl-4-methylen-2-phenylcyclopentan aus Schritt B (22,7 g, 121 mmol) in Methanol (300 ml), gekühlt in einem Trockeneis/Aceton-Bad, wurde Ozon geleitet, bis die blaue Farbe bestehen blieb. Das überschüssige Ozon wurde mit einem Stickstoffstrom entfernt, und anschließend wurde Dimethylsulfid (25 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Bad entfernt, und man ließ die Reaktion 16 Stunden auf RT erwärmen. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand durch FC (15–30% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung (22,1 g) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,2–2,5 (m, 4H), 2,71 (dd, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,55 (dABq, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,34 (m, 2H).
  • Schritt D: 1-(SR)-Benzylamino-3-(SR)-hydroxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopentan und 1-(RS)-Benzylamino-3-(SR)-hydroxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopentan
  • Zu einer Lösung von (+–)-trans-1-Hydroxymethyl-4-oxo-2-phenylcyclopentan aus Schritt C (9,8 g, 52 mmol) in 1,2-Dichlorethan (200 ml) wurden Benzylamin (11,3 ml, 103 mmol) und Essigsäure (6,2 ml, 103 mmol) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (33 g, 155 mmol) portionsweise zugegeben und die Reaktion 3 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde in verdünntes wässr. Natriumcarbonat gequencht und die Mischung zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (1–5% Methanol in Ether) gereinigt, um die Titelprodukte (13,1 g) als eine Mischung aus C-1-Isomeren zu ergeben.
  • Schritt E: 1-(SR)-Benzyloxycarbonylamino-3-(SR)-hydroxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopentan (Isomer mit höherem Rf-Wert) und 1-(RS)-Benzyloxycarbonylamino-3-(SR)-hydroxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopentan (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert)
  • Zu einer Lösung von 1-(SR)-Benzylamino-3-(SR)-hydroxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopentan und 1-(RS)-Benzylamino-3-(SR)-hydroxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopentan (13 g, 46 mmol) aus Schritt D wurden 20% Palladiumhydroxid (2,5 g, 50 gew.-%ig in Wasser), Ammoniumformiat (60 g, 930 mmol) und weitere 200 ml Methanol zugegeben. Die Reaktion wurde 6 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Reaktion wurde filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, um sämtliches verbliebenes Benzylamin-Zwischenprodukt zu entfernen. Die wässrige Schicht wurde mit 2 N Natriumhydroxid basisch gemacht und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt, um 8,1 g rohen Aminoalkohol zu ergeben.
  • Das obige Produkt (8,1 g, 42 mmol) wurde in Methylenchlorid (200 ml) aufgenommen, in einem Eisbad abgekühlt und mit DIPEA (22 ml, 126 mmol) und Benzylchlorformiat (6,33 ml, 44 mmol) versetzt. Nach 2,5 Stunden bei RT wurde die Reaktion in verdünnte wässr. HCl gegossen und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präp. LC (30–75% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindungen zu ergeben (4,0 g der Verbindung mit höherem Rf, 6,6 g der Verbindung mit niedrigerem Rf).
  • Schritt F: 1-(SR)-Benzyloxycarbonylamino-3-(SR)-formyl-4-(SR)-phenylcyclopentan (Isomer mit höherem Rf-Wert) und 1-(SS)-Benzyloxycarbonylamino-3-(SR)-formyl-4-(SR)-phenylcyclopentan (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert)
  • Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0,350 ml, 3,85 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) bei –70°C wurde tropfenweise DMSO (0,550 ml, 7,65 mmol) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von 1-(SR)-Benzyloxycarbonylamino-3-(SR)-hydroxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopentan (Isomer mit höherem Rf-Wert aus Schritt E) (500 mg, 1,53 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei –70°C gerührt und anschließend tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit DIPEA (2,7 ml, 15 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) versetzt. Nach weiteren 10 Minuten ließ man die Mischung 1 Stunde auf RT erwärmen, und anschließend wurde sie mit Methylenchlorid verdünnt und in verdünnte wässr. HCl gegossen. Die Schichten wurden getrennt. Die wässr. Schicht wurde erneut mit einer zweiten Portion Methylenchlorid extrahiert, und die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (20–30% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um das Titelprodukt (465 mg) als ein Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,9–2,0 (m, 1H, 2b-H), 2,05–2,15 (m, 2H, beides 5-H), 2,3–2,45 (m, 1H, 2a-H), 3,06 (q, 1H, 3-H), 3,47 (q, 1H, 4-H), 4,32 (br. m, 1H), 1-H), 4,94 (br. s, 1H, NH), 5,08 (s, 2H, CH2O), 7,1–7,4 (m, 10H), 9,74 (s, 1H, COH). Die Annahme einer cis-Stereochemie zwischen C-1 und C-3 und einer trans-Stereochemie zwischen C-1 und C-4 wurde durch 2-D-NOESY-NMR bestätigt.
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie oben wurde Material, das von dem niedrigeren Isomer aus Schritt E hergeleitet wurde (500 mg, 1,5 mmol), ebenfalls in die Titelverbindung mit niedrigerem Rf-Wert umgewandelt (357 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,71 (q, 1H, 5a-H), 1,8–1,95 (m, 1H, 2a-H), 2,48 (p, 1H, 2b-H), 2,5–2,6 (m, 1H, 5b-H), 3,0–3,1 (m, 1H, 3-H), 3,3–3,4 (m, 1H, 4-H), 4,0–4,2 (m, 1H, 1-H), 4,82 (br. s, 1H, NH), 5,08 (s, 2H, OCH2), 7,2–7,4 (m, 10H), 9,63 (d, 1H, COH). Die Annahme einer trans-Stereochemie zwischen C-1 und C-3 und einer cis-Stereochemie zwischen C-1 und C-4 wurde durch 2-D-NOESY-NMR bestätigt.
  • Schritt G: 1-(SR)-(Benzyloxycarbonylamino)-3-(SR)-((4-(3-phenylprop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopentan (Isomer mit höherem Rf-Wert)
  • Zu einer Lösung von 1-((SR)-(Benzyloxycarbonylamino)-3-(SR)-(carbonyl)-4-(SR)phenylcyclopentan (aus Schritt F, hergeleitet von dem Isomer mit höherem Rf-Wert aus Schritt E) (450 mg, 0,1,4 mmol) in 1,2-Dichlorethan (10 ml) wurden 4-(3-Phenylprop-1-yl)piperidin (424 mg, 2,1 mmol) und Essigsäure (0,125 ml, 2,1 mol) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (890 mg, 4,2 mmol) portionsweise innerhalb von 30 Minuten zugegeben und die Reaktion 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit wässr. Natriumcarbonat gequencht und 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (30–40% Ethylacetat in Hexane) gereinigt, um das Titelprodukt (698 mg) als das freie Amin zu ergeben.
    MS (NH3/ESI): m/z 511 (M + 1).
  • Schritt H: 1-(SR)-(Amino)-3-(SR)-((4-(3-phenylprop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopentan (Isomer mit höherem Rf-Wert)
  • Zu einer Lösung von 1-(SR)-(Benzyloxycarbonylamino)-3-(SR)-((4-(3-phenylprop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopentan (aus Schritt G, hergeleitet von dem Isomer mit höherem Rf-Wert aus Schritt E) (500 mg, 1,0 mmol) in Methanol (10 ml) wurde 10% Pd/C (100 mg) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 40 psi an einem Parr-Schüttler hydriert und dann filtriert und eingeengt, um die rohe Titelverbindung (350 mg) als ein Öl zu ergeben.
  • Schritt I: N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-(Phenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)-L-leucin-Dihydrochloridsalz und N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-(phenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin-Dihydrochlorchloridsalz
  • Zu einer Lösung von 1-(SR)-(Amino)-3-(SR)-((4-(3-phenylprop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopentan (aus Schritt H, hergeleitet von dem Isomer mit höherem Rf-Wert aus Schritt E) (25 mg, 0,067 mmol), 4-Methyl-2-oxovaleriansäure (17 mg, 0,13 mmol) und Essigsäure (0,008 ml, 0,13 mmol) in 1,2-Dichlorethan (2 ml) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (42 mg, 0,20 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 24 Stunden bei RT gerührt und dann in verdünnter wässr. Natriumcarbonatlösung gequencht und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präp. DC (5% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt, um eine Trennung der 2 Titelverbindungen zu ergeben. Die Hydrochloride wurden durch Aufnahme in Methylenchlorid, Zugabe eines Überschusses an 1 M HCl in Ether und Eindampfen zur Trockene hergestellt.
    Höher: MS (NH3/ESI): m/z 491 (M + 1).
    Niedriger: MS (NH3/ESI): m/z 491 (M + 1).
  • BEISPIEL 2
  • N-(1-(RS)-3-(SR)-((4-(3-(Phenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)-L-leucin-Dihydrochloridsalz und N-(1-(RS)-3-(SR)-((4-(3-(phenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin-Dihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung in Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 1, Schritte G–I, jedoch durch Ersatz durch das Produkt mit niedrigerem Rf-Wert aus den Schritten E und F, wurden die 2 Titelverbindungen nach der Trennung durch präp. DC erhalten.
    Höher: MS (NH3/ESI): m/z 491 (M + 1).
    Niedriger: MS (NH3/ESI): m/z 491 (M + 1).
  • BEISPIEL 3
  • N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-(Phenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)-L-norvalin-Dihydrochlorchloridsalz und N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-(Phenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)-D-norvalin-Dihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung in Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Schritt I, jedoch durch Ersatz durch 2-Oxovaleriansäure in Schritt I, wurden die 2 Titelverbindungen nach der Reinigung durch präp. DC als eine Mischung erhalten (in diesem Fall wurde keine Trennung der Diastereomere beobachtet).
    MS (NH3/ESI): m/z 477 (M + 1).
  • BEISPIEL 4
  • N-(1-(RS)-3-(SR)-((4-(3-(Phenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)-L-norvalin-Dihydrochloridsalz und N-(1-(RS)-3-(SR)-((4-(3-(phenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)-D-norvalin-Dihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung in Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 1, Schritte G–I, jedoch durch Ersatz durch das Produkt mit niedrigerem Rf-Wert aus den Schritten E und F und 2-Oxovaleriansäure in Schritt I, wurden die 2 Titelverbindungen nach der Reinigung durch präp. DC als eine Mischung erhalten (in diesem Fall wurde keine Trennung der Diastereomere beobachtet).
    MS (NH3/ESI): m/z 477 (M + 1).
  • BEISPIEL 5
  • N-(1-(RS)-3-(SR)-((4-(3-(Phenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)-L-phenylglycin-Dihydrochloridsalz und N-(1-(RS)-3-(SR)-((4-(3-(phenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)-D-phenylglycin-Dihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung in Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 1, Schritte G–I, jedoch durch Ersatz durch das Produkt mit niedrigerem Rf-Wert aus den Schritten E und F und 2-Oxophenylessigsäure in Schritt I, wurden die 2 Titelverbindungen nach der Reinigung durch präp. DC als eine Mischung erhalten (in diesem Fall wurde keine Trennung der Diastereomere beobachtet).
    HPLC/MS (ESI): m/z 511 (M + 1).
  • Die Beispiele 6–9 veranschaulichen die in den Schemata X–Y in dem Bereich "Allgemeine Chemie" beschriebene Chemie und wurden verwendet, um die absolute Stereochemie in den C-1-, C-3- und C-4-Positionen des Cyclopentylgerüsts für die Zwischenprodukte und die Endprodukte zu ermitteln. Diese wurde dann bei der Herstellung und Zuordnung der Stereochemie für die nachfolgenden Beispiele in diesem Patent verwendet.
  • BEISPIEL 6
  • Di-TFA-Salze von N-(1-(S)-3-(R)-((4-(N-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(R)-phenylcyclopent-1-yl)-L-leucin (Isomer 6A), N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-L-leucin (Isomer 6B), N-(1-(R)-3-(S)-((4-(N-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-L-leucin (Isomer 6C) und N-(1-(R)-3-(R)-((4-(N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(R)-phenylcyclopent-1-yl)-L-leucin (Isomer 6D)
  • Schritt A: (+–)-trans-4-Methylen-2-phenylcyclopentansäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-(+–)-trans-4-methylen-2-phenylcyclopentanoat, hergestellt wie in Beispiel 1, Schritt A, (28,4 g, 131 mmol) in Methanol (400 ml) wurde 5 N Natriumhydroxid (131 ml, 656 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei 65°C erwärmt, dann abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit 2 M Salzlösung angesäuert und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt, um die rohe Titelsäure (27,2 g) zu ergeben, die direkt in Schritt B verwendet wurde.
  • Schritt B: (+–)-trans-1-Hydroxymethyl-4-methylen-2-phenylcyclopentan
  • Zu einer Lösung von (+–)-trans-4-Methylen-2-phenylcyclopentansäure (26 g, 129 mmol) aus Schritt A in THF (600 ml) unter Stickstoff bei –10°C wurde tropfenweise innerhalb von 15 Minuten 1 M Lithiumaluminiumhydrid (LAH) in THF (193 ml, 193 mmol) zugegeben. Nach 16 Stunden bei RT wurde das überschüssige LAH durch tropfenweise Zugabe von Aceton gequencht und die Reaktion dann in verdünnte wässr. HCl gegossen. Die Mischung wurde zweimal mit Ether extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um das Titelprodukt (23,8 g) als ein Öl zu ergeben.
  • Schritt C: (+–)-trans-1-Hydroxymethyl-4-oxo-2-phenylcyclopentan
  • In eine Lösung von (+–)-trans-1-Hydroxymethyl-4-methylen-2-phenylcyclopentan aus Schritt B (22,7 g, 121 mmol) in Methanol (200 ml), gekühlt in einem Trockeneis/Aceton-Bad, wurde Ozon geleitet, bis die blaue Farbe bestehen blieb. Das überschüssige Ozon wurde mit einem Stickstoffstrom entfernt, und anschließend wurde Dimethylsulfid (20 ml) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde das Bad entfernt, und man ließ die Reaktion 16 Stunden auf RT erwärmen. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch FC (15–30% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung (22,1 g) zu ergeben.
  • Schritt D: (+–)-trans-4-Oxo-2-phenylcyclopentancarboxaldehyd
  • Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (1,15 ml, 13,1 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) bei –70°C wurde tropfenweise DMSO (1,87 ml, 26,3 mmol) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von (+–)-trans-1-Hydroxymethyl-4-oxo-2-phenylcyclopentan aus Schritt C (1,0 g, 5,26 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 1,5 Stunden bei –70°C gerührt und dann mit DIPEA (9,25 ml, 53 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Nach weiteren 10 Minuten ließ man die Mischung 1 Stunde auf RT erwärmen und verdünnte sie dann mit Methylenchlorid und goss sie in verdünnte wässr. HCl. Die Schichten wurden getrennt. Die wässr. Schicht wurde mit einer zweiten Portion Methylenchlorid erneut extrahiert, und die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (30% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um das Titelprodukt (0,9 g) nach dem Vakuumtrocknen zu ergeben.
  • Schritt E: 3-(SR)-((4-(N-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopentan-1-on-Dihydrochloridsalz
  • Zu einer Lösung von (+–)-trans-4-Oxo-2-phenylcyclopentancarboxylaldehyd aus Schritt D (327 mg, 1,74 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) wurden 4-(N-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)(N-allyl)amino)piperidin-Hydrochlorid (667 mg, 1,9 mmol) und DIPEA (0,36 ml, 2,1 mmol) zugegeben. Nach 5 Minuten wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (740 mg, 3,5 mmol) zugegeben und die Reaktion 4 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit wässr. Natriumcar bonat gequencht und 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC mit einem Gradienten von 35 bis 75% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um das Titelprodukt (365 mg) als das freie Amin zu ergeben. Dieses wurde in Ether aufgenommen und mit 1 M Chlorwasserstoff in Ether (0,5 ml) versetzt, um das Dihydrochloridsalz zu ergeben. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, um das Titelsalz zu ergeben.
    MS (NH3/ESI): m/z 492 (M + 1).
  • Schritt F: N-(1-(S)-3-(R)-((4-N-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(R)-phenylcyclopent-1-yl)-L-leucin-t-butylester (Isomer A), N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-L-leucin-t-butylester (Isomer B), N-(1-(R)-3-(S)-((4-(N-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-L-leucin-t-butylester (Isomer C) und N-(1-(R)-3-(R)-((4-(N-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(R)-phenylcyclopent-1-yl)-L-leucin-t-butylester (Isomer D)
  • Zu einer Lösung von 3-(SR)-((4-(N-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopentan-1-on (52 mg, 0,10 mmol) aus Schritt E, L-Leucin-t-butylester-Hydrochlorid (65 mg, 0,29 mmol) und DIPEA (0,069 ml, 0,40 mmol) in 1,2-Dichlorethan (2 ml) bei RT wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (41 mg, 0,20 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 16 Stunden bei RT gerührt und dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit wässr. Natriumcarbonat gequencht und 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präp. DC gereinigt, wobei zunächst mit 75% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde, um die teilweise Auftrennung der vier diastereomeren Titelprodukte zu ergeben. Die präp. DC wurde mit 40% Ethylacetat in Hexanen für jede Bande wiederholt, um das reine Produkt mit höchstem Rf-Wert (Isomer A), eine Mischung aus den Produkten mit mittlerem Rf-Wert (Isomer B und C) und reines Produkt mit niedrigstem Rf-Wert (Isomer D) als die freien Amine zu ergeben.
    (höchster Rf-Wert): HPLC/MS (ESI): m/z 663 (M + 1).
    (mittlerer Rf-Wert): HPLC/MS (ESI): m/z 663 (M + 1) (2 Isomere beobachtet).
    (niedrigster Rf-Wert): HPLC/MS (ESI): m/z 663 (M + 1).
  • Schritt G: Die-TFA-Salze von N-(1-(S)-3-(R)-((4-N-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl))-4-(R)-phenylcyclopent-1-yl)-L-leucin (Isomer 6A), N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-L-leucin (Isomer 6B), N-(1-(R)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-L-leucin (Isomer 6C) und N-(1-(R)-3-(R)-((4-(N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(R)-phenylcyclopent-1-yl)-L-leucin (Isomer 6D)
  • Die 2 einzelnen Diastereomere und die gemischten Diastereomere aus Schritt F wurden jeweils in 1:1 Methylenchlorid:Ether (2 ml) aufgenommen und mit 1 M Chlorwasserstoff in Ether (1 ml) versetzt. Nach 3 Tagen bei RT wurden die flüchtigen Bestandteile unter Stickstoff entfernt, um die Titelverbindungen als weiße Feststoffe zu ergeben. Diese wurden durch HPLC (Advantage 4,6 × 150 mm C-18-Säule unter Verwendung eines Gradienten von 10% A:90% 8 bis 35% A:65% B innerhalb von 30 Minuten; A = 0,5% TFA in Wasser, B = 0,5% TFA in Acetonitril) analysiert und durch präp. HPLC (Combi Prep 20 × 50 mm C-18) gereinigt. Das Eindampfen der reinen Fraktionen zur Trockene ergab die Titelverbindungen als ihre Di-TFA-Salze.
    Isomer A (aus höchstem Rf): HPLC/MS (ESI): m/z 607 (M + 1), Rt = 25,5 Minuten.
    Isomer B (aus mittlerem Rf): HPLC/MS (ESI): m/z 607 (M + 1), Rt = 25,2 Minuten.
    Isomer C (aus mittlerem Rf): HPLC/MS (ESI): m/z 607 (M + 1), Rt = 25,9 Minuten.
    Isomer D (aus niedrigstem Rf): HPLC/MS (ESI): m/z 607 (M + 1), Rt = 25,2 Minuten.
  • BEISPIEL 7
  • Di-TFA-Salze von N-(1-(R)-3-(S)-((4-(N-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin (isomer 7E), N-(1-(R)-3-(R)-((4-(N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(R)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin (Isomer 7F), N-(1-(S)-3-(R)-((4-(N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(R)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin (Isomer 7G) und N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin (Isomer 7H)
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 6, Schritte F und G, wobei jedoch in Schritt F D-Leucin-t-butylester-Hydrochlorid ersatzweise verwendet wurde, wurden die vier Titel-Diastereomere erhalten, die enantiomer zu denen von Beispiel 6 waren.
    Isomer E (aus höchstem Rf): HPLC/MS (ESI): m/z 607 (M + 1), Rt = 25,5 Minuten.
    Isomer F (aus mittlerem Rf): HPLC/MS (ESI): m/z 607 (M + 1), Rt = 25,2 Minuten.
    Isomer G (aus mittlerem Rf): HPLC/MS (ESI): m/z 607 (M + 1), Rt = 25,9 Minuten.
    Isomer H (aus niedrigstem Rf): HPLC/MS (ESI): m/z 607 (M + 1), Rt = 25,2 Minuten.
  • BEISPIEL 8
  • Di-TFA-Salze von N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-L-leucin (Isomer 6B) und N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin (Isomer 7H)
  • Schritt A: (+–)-trans-4-Methylen-2-phenylcyclopentansäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-(+–)-trans-4-methylen-2-phenylcyclopentanoat, hergestellt in Beispiel 1, Schritt A, (28,4 g, 131 mmol) in Methanol (400 ml) wurde 5 N Natriumhydroxid (131 ml, 656 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde auf 65°C erwärmt, dann abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit 2 M Salzsäure angesäuert und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt, um die rohe Titelsäure (27,2 g) zu ergeben, die direkt in Schritt B verwendet wurde.
  • Schritt B: (+)-trans-4-Methylen-2-phenylcyclopentansäure-(S)-(–)-α-Methylbenzylaminsalz und (–)-trans-4-Methylen-2-phenylcyclopentansäure-(R)-(+)-α-Methylbenzylaminsalz
  • Die rohe (+–)-trans-4-Methylen-2-phenylcyclopentansäure aus Schritt A (angenommene 131 mmol) wurde in 2-Propanol (400 ml) aufgenommen, auf 80°C erwärmt und mit (S)-(–)-α-Methylbenzylamin (8,45 ml, 66 ml) behandelt. Die Mischung wurde gerührt, während man sie innerhalb von 16 Stunden auf RT abkühlen ließ, und anschließend wurde sie 1 Stunde auf –10°C abgekühlt. Das Salz wurde abfiltriert, mit einer kleinen Menge Ether gewaschen, um 2-Propanol zu entfernen, und an Luft getrocknet, um 6,442 g Salz zu ergeben. Dieses wurde zweimal aus 2-Propanolumkristallisiert, um das Titelsalz zu ergeben (4,713 g), [α]D = +56 (MeOH, c = 0,20).
  • Die vereinten Stammlösungen von oben wurden eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit 2 M Salzsäure angesäuert und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 2-Propanol (400 ml) aufgenommen, auf 80°C erwärmt und mit (R)-(+)-α-Methylbenzylamin (9,1 ml, 70 mmol) behandelt. Die Mischung wurde gerührt, während man sie innerhalb von 16 Stunden auf RT abkühlen ließ, und anschließend wurde sie 1 Stunde auf –10°C abgekühlt. Das Salz wurde abfiltriert, mit einer kleinen Menge Ether gewaschen, um 2-Propanol zu entfernen, und an Luft getrocknet, um 8,22 g Salz zu ergeben. Dieses wurde aus 2-Propanol umkristallisiert, um das Titelsalz zu ergeben (6,31 g), [α]D = –55 (MeOH, c = 0,21).
  • Schritt C: (+)-trans-4-Methylen-2-phenylcyclopentansäure und (–)-trans-4-Methylen-2-phenylcyclopentansäure
  • Verfahren A:
  • Das (+)-trans-4-Methylen-2-phenylcyclopentansäure-(S)-(–)-α-Methylbenzylaminsalz aus Schritt B (4,7 g) wurde in Methylenchlorid und Wasser suspendiert und mit 2 M Salzsäure angesäuert und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt, um die Titel-(+)-Säure zu ergeben (3,1 g), [α]D = +101 (MeOH, c = 0,135).
  • Ähnlich wurde das (–)-trans-4-Methylen-2-phenylcyclopentansäure-(R)-(+)-α-Methylbenzylaminsalz (6,3 g) in die freie (–)-Titelsäure (4,23 g) umgewandelt [α]D = –103 (MeOH, c = 0,23).
  • Verfahren B:
  • Schritt B1: 1-(S)-(((S)-(–)-4-Benzyl-2-oxazolidin-1-yl)carbonyl)-3-methylen-2-(S)-phenylcyclopentan (höherer Rf-Wert) und 1-(R)-(((S)-(–)-4-Benzyl-2-oxazolidin-1-yl)carbonyl)-3-methylen-2-(R)-phenylcyclopentan (niedrigerer Rf-Wert)
  • Eine Lösung von (+–)-trans-4-Methylen-2-phenylcyclopentansäure (47,5 g, 235 mmol) in Ether (1 l) und TEA (36 ml, 260 mmol) wurde auf –10°C abgekühlt. Anschließend wurde Trimethylacetylchlorid (31,8 ml, 260 mmol) langsam zugegeben, und nach 10minütigem Rühren bei –10°C ließ man die Reaktion innerhalb von 1 Stunde auf 10°C erwärmen. Die Reaktion wurde dann wieder auf –60°C abgekühlt.
  • Zu der obigen Lösung bei –60°C wurde durch eine Kanüle eine Lösung von (S)-(–)-4-Benzyl-2-oxazolidinon (45,8 g, 260 mmol) in THF (500 ml) zugegeben, die bei –50°C mit 2,5 M n-Butyllithium (103 ml, 257 mmol) behandelt und 45 Minuten bei –50°C gealtert worden war. Man ließ die Reaktion innerhalb von 16 Stunden auf RT erwärmen. Die Reaktion wurde mit Ether (1 l) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (1 l) gequencht. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht erneut mit einer Portion Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils zweimal mit 2 N Salzsäure, zweimal mit 1 N Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um die zwei diastereomeren Produkte, das mit höherem Rf-Wert (18,4 g) und das mit niedrigerem Rf-Wert (17,7 g) zu ergeben.
  • Schritt B2: (+)-trans-4-Methylen-2-phenylcyclopentansäure
  • Eine Lösung von 1-(((S)-(–)-4-Benzyl-2-oxazolidin-1-yl)carbonyl)-3-methylen-2-(S)-phenylcyclopentan (Produkt mit höherem Rf-Wert aus Schritt B1) (20,9 g, 58 mmol) in einer 3:1-Mischung aus THF:Wasser (1 l) wurde auf 5°C abgekühlt. Wasserstoffperoxid (30%, 39,5 ml, 350 mmol) und Lithiumhydroxid (4,85 g, 106 mmol) wurden zugegeben und die Reaktion 3,5 Stunden gerührt. Das überschüssige Peroxid wurde durch tropfenweise Zugabe von Natriumsulfit (60 g) in Wasser (1 l) innerhalb von 1,5 Stunden gequencht, während die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Nach weiterem 2-stündigem Rühren wurde der Großteil des THF im Vakuum entfernt, und die wässrige Schicht wurde 3 Mal mit Methylenchlorid gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit konz. HCl auf pH = 2 angesäuert und zwei weitere Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um das (+)-Titelprodukt zu ergeben, [α]D = +100,5 (MeOH, c = 0,207).
  • Schritt D: (+)-trans-1-Hydroxymethyl-4-methylen-2-phenylcyclopentan und (–)-trans-1-Hydroxymethyl-4-methylen-2-phenylcyclopentan
  • Verfahren A:
  • Eine Lösung von (+)-trans-4-Methylen-2-phenylcyclopentansäure aus Schritt C (4,15 g, 20,5 mmol) in THF (100 ml) unter Stickstoff wurde auf –7°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 15 mit 1 M LaH in THF (31 ml, 31 mol) versetzt. Man ließ die Reaktion innerhalb von 16 Stunden auf RT erwärmen. Das überschüssige LAH wurde durch tropfenweise Zugabe von Aceton gequencht und die Reaktion anschließend in verdünnte wässr. HCl gegossen. Die Mischung wurde zweimal mit Ether extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um das (+)-Titelprodukt zu ergeben (3,93 g), [α]D = +50 (MeOH, c = 0,20).
  • Ähnlich wurde die (–)-trans-4-Methylen-2-phenylcyclopentansäure aus Schritt C (4,23 g) in den (–)-Titelalkohol umgewandelt (3,75 g), [α]D = –51 (MeOH, c = 0,2).
  • Verfahren B:
  • Die präp. HPLC von (+–)-trans-4-Methylen-2-phenylcyclopentansäure aus Beispiel 1, Schritt B, unter Verwendung einer Chiracel-OD-Säule (5–10% Isopropanol in Hexanen) ergibt eine gute Trennung des (–)-Titel-Enantiomers als die erste eluierende Bande vom (+)-Enantiomer als die zweite eluierende Bande.
  • Schritt E: (+)-trans-1-t-Butyldimethylsilyloxymethyl-4-methylen-2-phenylcyclopentan und (–)-trans-1-t-Butyldimethylsilyloxymethyl-4-methylen-2-phenylcyclopentan
  • Zu einer Lösung von (+)-trans-1-Hydroxymethyl-4-methylen-2-phenylcyclopentan aus Schritt D (3,9 g, 21 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurden t-Butyldimethylsilylchlorid (4,7 g, 31 mmol) und DIPEA (7,3 ml, 42 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 16 Stunden bei RT gerührt, in verdünnte wässr. HCl gegossen und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (100% Hexane) gereinigt, um das Titelprodukt als ein Öl zu ergeben (5,6 g), [α]D = +42,3 (MeOH, c = 0,18).
  • Ähnlich wurde (–)-trans-1-Hydroxymethyl-4-methylen-2-phenylcyclopentan aus Schritt D (3,75 g) in den Titel-(–)-Silylether umgewandelt (5,5 g), [α]D = –44,4 (MeOH, c = 0,18).
  • Schritt F: (+)-trans-1-Hydroxymethyl-4-oxo-2-phenylcyclopentan und (–)-trans-1-Hydroxymethyl-4-oxo-2-phenylcyclopentan
  • Verfahren A:
  • Eine Lösung von (+)-trans-1-t-Butyldimethylsilyloxymethyl-4-methylen-2-phenylcyclopentan aus Schritt E (4,6 g, 15 mmol) in Methanol (100 ml) wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf –70°C abgekühlt und durch diese Ozon geleitet, bis eine blaue Farbe bestehen blieb, die mit einem Stickstoffstrom beseitigt wurde. Dimethylsulfid (10 ml) wurde zugegeben, und nach 15 Minuten ließ man die Reaktion innerhalb von 16 Stunden auf RT erwärmen. Da die DC (20% Ethylacetat in Hexane) zeigte, dass kein bedeutender Verlust sowohl an Silyl- als auch Dimethylketalbildung stattfand, wurde das Methanol im Vakuum größtenteils entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Schwefelsäure (6 ml) behandelt und 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit Salzlösung (die etwas Natriumhydrogencarbonat enthielt) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (15–30% Ethylacetat in Hexane) gereinigt, um den (+)-Titel-Keton/Alkohol (2,87 g) zu ergeben, [α]D = –96 (MeOH, c = 0,2).
  • Ähnlich wurde (–)-trans-1-t-Butyldimethylsilyloxymethyl-4-methylen-2-phenylcyclopentan aus Schritt E (4,4 g) in den Titel-(–)-Keton/Alkohol (2,8 g) umgewandelt, [α]D = +97 (MeOH, c = 0,2).
  • Verfahren B:
  • Die Titelverbindungen können auch direkt aus (+)-trans-1-Hydroxymethyl-4-methylen-2-phenylcyclopentan und (–)-trans-1-Hydroxymethyl-4-methylen-2-phenylcyclopentan durch Ozonolyse wie oben erhalten werden. So wurde (+)-trans-1-Hydroxymethyl-4-methylen-2-phenylcyclopentan (3,7 g, 20 mmol) aus (+)-trans-1-Hydroxymethyl-4-oxo-2-phenylcyclopentan (3,5 g) erhalten.
  • Schritt G: 1-(S)-Benzylamino-3-(S)-hydroxymethyl-4-(S)-phenylcyclopentan und 1-(R)-Benzylamino-3-(S)-hydroxymethyl-4-(S)-phenylcyclopentan
  • Zu einer Lösung von (+)-trans-1-Hydroxymethyl-4-oxo-2-phenylcyclopentan aus Schritt F (1,19 g, 6,3 mmol) in 1,2-Dichlorethan (25 ml) wurden Benzylamin (1,3 ml, 12 mmol) und Essigsäure (0,75 ml, 13 mmol) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (2,65 g, 12,5 mmol) portionsweise zugegeben und die Reaktion 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde in verdünntem wässr. Natriumcarbonat gequencht und die Mischung zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (5–10% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt, um die Titelprodukte (1,6 g) als eine Mischung aus C-1-Isomeren zu trennen.
  • Schritt H: 1-(S)-t-Butoxycarbonylamino-3-(S)-hydroxymethyl-4-(S)-phenylcyclopentan (Isomer mit höherem Rf-Wert) und 1-(R)-t-Butoxycarbonylamino-3-(S)-hydroxymethyl-4-(S)-phenylcyclopentan (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert)
  • Zu einer Lösung von 1-(S)-Benzylamino-3-(S)-hydroxymethyl-4-(S)-phenylcyclopentan und 1-(R)-Benzylamino-3-(S)-hydroxymethyl-4-(S)-phenylcyclopentan aus Schritt G (1,6 g, 5,6 mmol) in Methanol (40 ml) wurden 20% Palladiumhydroxid (300 mg, 50 gew.-%ig in Wasser) und Ammoniumformiat (7,0 g, 111 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 6 Stunden auf 60°C und 16 Stunden auf RT erwärmt. Die Reaktion wurde filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und die wässrige Schicht mit 2 N Natriumhydroxid basisch gemacht und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt, um rohen Aminoalkohol zu ergeben.
  • Das obige Produkt wurde in Methylenchlorid (25 ml) aufgenommen, in einem Eisbad abgekühlt und mit DIPEA (2,9 ml, 17 mmol) und Di-t-butyldicarbonat (1,28 g, 5,8 mmol) versetzt. Nach 16 Stunden wurde die Reaktion in verdünnte wässr. HCl gegossen und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (30–40% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um eine Trennung der zwei Titelverbindungen zu ergeben.
  • Höherer Rf-Wert:
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (s, 9H), 1,45 (m, 1H), 1,9–2,1 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 3,01 (q, 1H), 3,59 (dABq, 2H), 4,20 (br. m, 1H), 5,00 (br. s, 1H), 7,15–7,3 (m, 5H).
  • Niedrigerer Rf-Wert:
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (s, 9H), 1,58 (ddd, 1H), 1,78,1 (ddd, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,47 (ddd, 1H), 2,76 (ddd, 1H), 3,54 (dABq, 2H), 4,06 (br. m, 1H), 4,62 (br. s, 1H), 7,15–7,3 (m, 5H).
  • Schritt I: 1-(S)-t-Butoxycarbonylamino-3-(S)-formyl-4-(S)-phenylcyclopentan (Isomer mit höherem Rf-Wert) und 1-(R)-t-Butoxycarbonylamino-3-(S)-formyl-4-(S)-phenylcyclopentan (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert)
  • Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0,145 ml, 1,67 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) bei –70°C wurde tropfenweise DMSO (0,24 ml, 3,3 mmol) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von 1-(S)-t-Butoxycarbonylamino-3-(S)-hydroxymethyl-4-(S)-phenylcyclopentan (Isomer mit höherem Rf-Wert aus Schritt H) (194 mg, 0,66 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 1,5 Stunden bei –70°C gerührt und anschließend mit DIPEA (1,2 ml, 6,6 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) tropfenweise innerhalb von 5 Minuten versetzt. Nach weiteren 10 Minuten ließ man die Mischung 1 Stunde auf RT erwärmen und verdünnt sie dann mit Methylenchlorid und goss sie in verdünnte wässr. HCl. Die Schichten wurden getrennt. Die wässr. Schicht wurde erneut mit einer zweiten Portion Methylenchlorid extrahiert, und die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (15% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um das Titelprodukt (155 mg) nach dem Vakuumtrocknen zu ergeben.
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie oben wurde auch von dem niedrigeren Isomer aus Schritt H hergeleitetes Material (0,189 g, 0,6 mmol) in die Titelverbindung mit niedrigerem Rf-Wert umgewandelt (175 mg).
  • Schritt J: 1-(S)-(t-Butoxycarbonylamino)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopentan (Isomer mit höherem Rf-Wert) und 1-(R)-(t-Butoxycarbonylamino)-3-(S)-((4-(N-nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopentan (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert)
  • Zu einer Lösung von 1-((S)-(t-Butoxycarbonylamino)-3-(S)-(carbonyl)-4-(S)-phenylcyclopentan (aus Schritt I, hergeleitet von dem Isomer mit höherem Rf-Wert in Schritt H) (155 mg, 0,54 mmol) in 1,2-Dichlorethan (5 ml) wurden 4-(N-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)(N-allyl)amino)piperidin-Hydrochlorid (210 mg, 0,59 mmol) und DIPEA (0,12 ml, 0,64 mmol) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (230 mg, 1,1 mmol) zugegeben und die Reaktion 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit wässr. Natriumcarbonat gequencht und 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präp. DC mit 5% Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, um das Titelprodukt (280 mg) als das freie Amin zu ergeben.
    MS (NH3/ESI): m/z 593 (M + 1).
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie oben wurde auch von dem niedrigeren Isomer aus Schritt H–I hergeleitetes Material (0,175 g, 0,6 mmol) in die Titelverbindung mit niedrigerem Rf-Wert umgewandelt (275 mg).
  • Schritt K: 1-(S)-(Amino)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl-4-(S)-phenylcyclopentan-Dihydrochloridsalz (Isomer mit höherem Rf-Wert) und 1-(R)-(Amino)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopentan-Dihydrochlorchloridsalz (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert)
  • Eine Lösung von Chlorwasserstoff (4,6 mmol) in Methanol wurde durch Zugabe von Acetylchlorid (0,325 ml, 4,6 mmol) zu Methanol (10 ml) und 15-minütige Alterung hergestellt. Dazu wurde 1-(S)-(t-Butoxycarbonylamino)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopentan (Isomer mit höherem Rf-Wert aus Schritt J) (270 mg, 0,46 mmol) zugegeben. Nach 16 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung als das Dihydrochloridsalz zu ergeben (248 mg).
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie oben wurde auch von dem niedrigeren Isomer aus Schritt H–J hergeleitetes Material (0,250 g, 0,42 mmol) in die Titelverbindung mit niedrigerem Rf-Wert umgewandelt (235 mg).
  • Schritt L: Di-TFA-Salze von N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-L-leucin (Isomer 6B) und N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin (Isomer 7H)
  • Zu einer Lösung von 1-(S)-Amino)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopentan-Dihydrochloridsalz (hergeleitet aus dem Isomer mit höherem Rf-Wert in den Schritten H–K) (20 mg, 0,045 mmol), 4-Methyl-2-oxovaleriansäure (15 mg, 0,11 mmol) und DIPEA (0,016 ml, 0,09 mmol) in 1,2-Dichlorethan (2 ml) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (29 mg, 0,135 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 10 Stunden bei 50°C und dann weitere 16 Stunden bei RT gerührt. Anschließend wurde sie mit wässr. Natriumcarbonat gequencht und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präp. DC mit 10% Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelprodukte (8 mg) als eine Mischung aus den freien Aminen zu ergeben. Die HPLC-Analyse wie in Beispiel 6 und 7 gab nur eine einzige breite Bande, die den Isomeren B (und dem enantiomeren Isomer F) und H (und dem enantiomeren Isomer D) entsprach, welche gemeinsam eluierten.
    HPLC/MS (ESI): m/z 593 (M + 1).
  • BEISPIEL 9
  • Di-TFA-Salze von N-(1-(R)-3-(S)-((4-(N-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-L-leucin (Isomer 7E) und N-(1-(R)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin (Isomer 6C)
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 8, Schritt L, jedoch durch Ersatz durch 1-(R)-(Amino)-3-(S)-((4-(N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-N-(allyl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopentan-Dihydrochloridsalz (hergeleitet aus dem Isomer mit niedrigerem Rf-Wert in den Schritten H–K) (20 mg, 0,045 mmol), wurden die zwei Titelverbindungen hergestellt. Die HPLC-Analyse der Rohprodukte wie in Beispiel 6 und 7 zeigte zwei Peaks. In diesem Fall waren die Diastereomere durch präp. DC (10% Methanol in Methylenchlorid) trennbar. Die HPLC-Analyse wie in Beispiel 6 und 7 ergab jetzt nur einen einzigen Peak für jede Probe aus der präp. DC. Die höhere Bande entsprach Isomer E (und dem enantiomeren Isomer A), und die niedrigere Bande entsprach dem Isomer C (und dem enantiomeren Isomer G), die im HPLC unterscheidbar sind. Die Di-TFA-Salze wurden durch Eindampfen aus 0,5%iger TFA in Acetonitril hergestellt.
    Höheres Isomer E: HPLC/MS (ESI): m/z 593 (M + 1).
    Niedrigeres Isomer C: HPLC/MS (ESI): m/z 593 (M + 1).
  • Beispiel 10
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 6, Schritte E bis G, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-Hydrochlorid in Schritt E und L-Valin-t-butylester-Hydrochlorid in Schritt F, können die folgenden Diastereomere nach einer Kombination aus Trennung durch präp. DC und HPLC erhalten werden.
    N-(1-(S)-3-(R)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(R)-phenylcyclopent-1-yl)-L-valin-Di-TFA-Salz (Isomer A)
    N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-L- valin-Di-TFA-Salz (Isomer B)
    N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-L-valin-Di-TFA-Salz (Isomer C)
    N-(1-(R)-3-(R)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(R)-phenylcyclopent-1-yl)-L-valin-Di-TFA-Salz (Isomer D)
  • Beispiel 11
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 6, Schritte E bis G, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-Hydrochlorid (aus Verfahren 9) in Schritt E und L-Leucin-t-butylester-Hydrochlorid in Schritt F, können die folgenden Diastereomere nach einer Kombination aus Trennung durch präp. DC und HPLC erhalten werden.
    N-(1-(S)-3-(R)-((4-(3-(4-Ffuorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(R)-phenylcyclopent-1-yl)-L-leucin-Di-TFA-Salz (Isomer A)
    N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-L-leucin-Di-TFA-Salz (Isomer B)
    N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-L-isoleucin-Di-TFA-Salz (Isomer C)
    N-(1-(R)-3-(R)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(R)-phenylcyclopent-1-yl)-L-leucin-Di-TFA-Salz (Isomer D)
  • Beispiel 12
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 6, Schritte E bis G, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-Hydrochlorid (aus Verfahren 9) in Schritt E und L-Phenylglycin-t-butylester-Hydrochlorid in Schritt F, können die folgenden Diastereomere nach einer Kombination aus Trennung durch präp. DC und HPLC erhalten werden.
    N-(1-(S)-3-(R)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(R)-phenylcyclopent-1-yl)-L-phenylglycin-Di-TFA-Saiz (Isomer A)
    N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-L-phenylglycin-Di-TFA-Salz (Isomer B)
    N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-L-phenylglycin-Di-TFA-Salz (Isomer C)
    N-(1-(R)-3-(R)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(R)-phenylcyclopent-1-yl)-L-phenylglycin-Di-TFA-Salz (Isomer D)
  • Beispiel 13
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 6, Schritte E bis G, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-Hydrochlorid (aus Verfahren 9) in Schritt E und L-Cyclohexylglycin-t-butylester-Hydrochlorid in Schritt F, können die folgenden Diastereomere nach einer Kombination aus Trennung durch präp. DC und HPLC erhalten werden.
    N-(1-(S)-3-(R)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(R)-phenylcyclopent-1-yl)-L-cyclohexylglycin-Di-TFA-Salz (Isomer A),
    HPLC/MS (ESI): m/z 633 (M + 1).
    N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-L-cyclohexylglycin-Di-TFA-Salz (Isomer B),
    HPLC/MS (ESI): m/z 633 (M + 1).
    N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-L-cyclohexylglycin-Di-TFA-Salz (Isomer C),
    HPLC/MS (ESI): m/z 633 (M + 1).
    N-(1-(R)-3-(R)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(R)-phenylcyclopent-1-yl)-L-cyclohexylglycin-Di-TFA-Salz (Isomer D),
    HPLC/MS (ESI): m/z 633 (M + 1).
  • Beispiel 14
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 6, Schritte E bis G, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-Hydrochlorid (aus Verfahren 1) in Schritt E und L-Cyclohexylglycin-t-butylester-Hydrochlorid in Schritt F und TFA anstelle von HCl in Ether in Schritt G, können die folgenden Diastereomere nach einer Kombination aus Trennung durch präp. DC und HPLC erhalten werden.
    N-(1-(S)-3-(R)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(R)-phenylcyclopent-1- yl)-L-cyclohexylglycin-Di-TFA-Salz (Isomer A)
    N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-L-cyclohexylglycin-Di-TFA-Salz (Isomer B)
    N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-L-cyclohexylglycin-Di-TFA-Salz (Isomer C)
    N-(1-(R)-3-(R)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(R)-phenylcyclopent-1-yl)-L-cyclohexylglycin-Di-TFA-Salz (Isomer D)
  • Beispiel 15
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 6, Schritte E bis G, jedoch durch Ersatz durch 4-(4-Fluorphenyl)piperidin-Hydrochlorid (aus Verfahren 9) in Schritt E und L-Cyclohexylglycin-t-butylester-Hydrochlorid in Schritt F und TFA anstelle von HCl in Ether in Schritt G, können die folgenden Diastereomere nach einer Kombination aus Trennung durch präp. DC und HPLC erhalten werden.
    N-(1-(S)-3-(R)-((4-(4-Fluorphenyl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(R)-phenylcyclopent-1-yl)-L-cyclohexylglycin-Di-TFA-Salz (Isomer A)
    N-(1-(S)-3-(S)-((4-(4-Fluorphenyl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-L-cyclohexylglycin-Di-TFA-Salz (Isomer B)
    N-(1-(R)-3-(S)-((4-(4-Fluorphenyl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-L-cyclohexylglycin-Di-TFA-Salz (Isomer C)
    N-(1-(R)-3-(R)-((4-(4-Fluorphenyl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(R)-phenylcyclopent-1-yl)-L-cyclohexylglycin-Di-TFA-Salz (Isomer D)
  • Beispiel 16
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin-Di-TFA-Salz und N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl-4(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin-Di-TFA-Salz
  • Schritt A: (1-(R)-3-(S)-(Hydroxymethyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin (höherer Rf-Wert) und (1-(S)-3-(S)-(Hydroxymethyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin (niedrigerer Rf-Wert)
  • Verfahren A:
  • Zu einer Lösung von (+)-trans-1-Hydroxymethyl-4-oxo-2-phenylcyclopentan aus Beispiel 8, Schritt F (250 mg, 1,32 mmol), D-Leucin-t-butylester-Hydrochlorid (370 mg, 2,0 mmol) und DIPEA (0,36 ml, 2,0 mmol) in 1,2-Dichlorethan (10 ml) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (840 mg, 4,0 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 4 Stunden gerührt und dann mit wässr. Natriumcarbonat gequencht und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC mit einem Gradienten von 5–25% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, um die 1-(R)-Titelverbindung mit höherem Rf-Wert als das Hauptprodukt (280 mg) und das 1-(S) mit niedrigerem Rf-Wert als das Nebenprodukt zu ergeben (160 mg gemischte Fraktionen).
  • Verfahren B:
  • Zu einer Lösung von (+)-trans-1-Hydroxymethyl-4-oxo-2-phenylcyclopentan aus Beispiel 8, Schritt F, (3,3 g, 16 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurden t-Butyldimethylsilylchlorid (11 g, 49 mmol) und DIPEA (22 ml, 74 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde 16 Stunden bei RT gerührt, in verdünnte wässr. HCl gegossen und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (5% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um (+)-trans-1-t-Butyldimethylsilyloxymethyl-4-oxo-2-phenylcyclopentan (6,3 g) als ein Öl zu ergeben, [α]D = +97 (MeOH, c = 0,2).
  • Zu einer Lösung von (+)-trans-1-t-Butyldimethylsilyloxymethyl-4-oxo-2-phenylcyclopentan von oben (1,0 g, 3,28 mmol), D-Leucin-t-butylester-Hydrochlorid (2,2 g, 3,0 mmol) und DIPEA (1,8 ml, 10,2 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (2,1 g, 10 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 5 Stunden bei RT gerührt und dann mit wässr. Natriumcarbonat gequencht und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC mit 5% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, um die 1-(R)-Titelverbindung mit höherem Rf-Wert als das Nebenprodukt und das 1-(S) mit niedrigerem Rf-Wert als das Hauptprodukt zu ergeben (1,35 g als Mischung).
  • Zu einer Lösung des obigen Produkts (1,35 g, 2,85 mmol) in THF (10 ml) wurde 1 M TBAF in THF (4,3 ml, 4,3 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei RT 16 Stunden gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC mit 20–25% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, um die 1-(R)-Titelverbindung mit höherem Rf-Wert als das Nebenprodukt (33 mg rein) und das 1-(S) mit niedrigerem Rf-Wert als das Hauptprodukt (202 mg rein, 0,70 g als eine Mischung) zu ergeben.
  • Schritt B: (1-(R)-3-(S)-(Formyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin (höherer Rf-Wert) und (1-(S)-3-(S)-(Carbonyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin (niedrigerer Rf-Wert)
  • Verfahren A:
  • Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0,100 ml, 1,1 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) bei –70°C wurde tropfenweise DMSO (2,2 ml, 5,0 mmol) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von (1-(R)-3-(S)-(Hydroxymethyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin (höherer Rf-Wert, aus Schritt A, Verfahren A) (160 mg, 0,44 mmol), die 1 Äquiv. 1 M HCl in Ether enthielt, in Methylenchlorid (5 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 1,5 Stunden bei –70°C gerührt und anschließend mit DIPEA (0,77 ml, 4,5 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) tropfenweise innerhalb von 5 Minuten versetzt. Nach weiteren 10 Minuten ließ man die Mischung 1 Stunde auf RT erwärmen und verdünnt sie mit Methylenchlorid und goss sie in verdünnte wässr. HCl. Die Schichten wurden getrennt. Die wässr. Schicht wurde mit einer zweiten Portion Methylenchlorid erneut extrahiert, und die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung mit höherem Rf-Wert (38 mg) nach dem Trocknen im Vakuum zu ergeben.
  • Verfahren B:
  • Zu einer Lösung von (1-(R)-3-(S)-(Hydroxymethyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin (Mischung aus höherem und niedrigerem Rf aus Beispiel A, Verfahren A) (142 mg, 0,39 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurden TPAP (6,9 mg, 0,020 mmol) und N-Methylmorpholin (70 mg, 0,60 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde unter Stickstoff bei RT 1 Stunde gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (25% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um die Titelprodukte (108 mg) nach dem Vakuumtrocknen zu ergeben.
  • Schritt C: N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin-t-butylester (höherer Rf-Wert) und N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin-t-Butylester (niedrigerer Rf-Wert)
  • Zu einer Lösung von (1-(R)-3-(S)-(Formyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin (höherer Rf-Wert) und (1-(S)-3-(S)-(Formyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin (niedrigerer Rf-Wert) aus Schritt B, Verfahren B) (9 mg, 0,025 mmol) in 1,2-Dichlorethan (1 ml) wurden 4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-Hydrochlorid (aus Verfahren 9) (8 mg, 0,032 mmol) und DIPEA (0,006 ml, 0,033 mmol) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (11 mg, 0,051 mmol) zugegeben und die Reaktion 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit wässr. Natriumcarbonat gequencht und 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präp. DC mit 60% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelprodukte als die freien Amine zu ergeben.
    (Jedes Isomer): HPLC/MS (ES): m/z 565 (M + 1).
  • Schritt D: N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin-Di-TFA-Salz (hergeleitet aus dem höheren Rf) und N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin-Di-TFA-Salz (hergeleitet aus dem niedrigeren Rf).
  • Jedes der Produkte aus Schritt C wurde in TFA (5 ml) aufgenommen und 16 Stunden bei RT gealtert. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter einem Stickstoffstrom entfernt, um die Titelprodukte als die Di-TFA-Salze zu ergeben (4 mg und 6 mg).
    (Jedes Isomer): HPLC/MS (ES): m/z 509 (M + 1).
  • Beispiel 17
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(Benzofurazan-5-yl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin-Di-TFA-Salz und N-(1-(S)-3-(S)-((4-(Benzofurazan-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin-Di-TFA-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 16, Schritt C und D, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(Benzofurazan-5-yl)prop-1-yl)piperidin-Hydrochlorid (aus Verfahren 6) in Schritt C, wurden die zwei diastereomeren Titelverbindungen hergestellt.
    (Jedes Isomer): HPLC/MS (ESI): m/z 533 (M + 1).
  • Beispiel 18
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Cyano-3-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin-Di-TFA-Salz und N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-Cyano-3-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin-Di-TFA-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 16, Schritt C und D, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(4-Cyano-3-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-Hydrochlorid (aus Verfahren 8) in Schritt C, können die Titelverbindungen hergestellt werden.
  • Beispiel 19
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin-Di-TFA-Salz und N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin-Di-TFA-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 16, Schritt C und D, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-Hydrochlorid (aus Verfahren 1) in Schritt C, können die Titelverbindungen hergestellt werden.
  • Beispiel 20
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(N-(Propyl)-N-(pyrrimidin-2-yl)amino)piperidin-1-yl)methyl-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin-Di-TFA-Salz und N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-(Propyl)-N-(pyrrimidin-2-yl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin-Di-TFA-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 16, Schritt C und D, jedoch durch Ersatz durch 4-(N-(Propyl)-N-(pyrrimidin-2-yl)amino)piperidin-Hydrochlorid (aus Verfahren 13) in Schritt C, können die Titelverbindungen hergestellt werden.
  • Beispiel 21
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(4-Fluorphenyl)piperidin-1-yl)methyl-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin-Di-TFA-Salz und N-(1-(S)-3-(S)-((4-(4-Fluorphenyl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-leucin-Di-TFA-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 16, Schritt C und D, jedoch durch Ersatz durch 4-(4-Fluorphenyl)piperidin-Hydrochlorid in Schritt C, können die Titelverbindungen hergestellt werden.
  • Beispiel 22
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-cyclohexylglycin-Di-TFA-Salz und N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-cyclohexylglycin-Di-TFA-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 16, Schritt A bis D, jedoch durch Ersatz durch D-Cyclohexylglycin-t-butylester-Hydrochlorid in Schritt A und 4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-Hydrochlorid (aus Verfahren 9) in Schritt C, wurden die Titelverbindungen hergestellt.
    (Jedes Isomer): HPLC/MS (ESI): m/z 535 (M + 1).
  • Beispiel 23
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Cyano-3-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-cyclohexylglycin-Di-TFA-Salz und N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-Cyano-3-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-cyclohexylglycin-Di-TFA-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 16, Schritt A bis D, jedoch durch Ersatz durch D-Cyclohexylglycin-t-butylester-Hydrochlorid in Schritt A und 4-(3-(4- Cyano-3-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-Hydrochlorid (aus Verfahren 8) in Schritt C, wurden die Titelverbindungen hergestellt.
    (Jedes Isomer): HPLC/MS (ESI): m/z 560 (M + 1).
  • Beispiel 24
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-cyclohexylglycin-Di-TFA-Salz und N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-cyclohexylglycin-Di-TFA-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 16, Schritt A bis D, jedoch durch Ersatz durch D-Cyclohexylglycin-t-butylester-Hydrochlorid in Schritt A und 4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-Hydrochlorid (aus Verfahren 1) in Schritt C, wurden die Titelverbindungen hergestellt.
    (Jedes Isomer): HPLC/MS (ESI): m/z 583 (M + 1).
  • Beispiel 25
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(N-(Propyl)-N-(pyrrimidin-2-yl)amino)piperidin-1-yl)methyl-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-cyclohexylglycin-Di-TFA-Salz und N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-(Propyl)-N-(pyrrimidin-2-yl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-cyclohexylglycin-Di-TFA-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 16, Schritt A bis D, jedoch durch Ersatz durch D-Cyclohexylglycin-t-butylester-Hydrochlorid in Schritt A und 4-(N-(Propyl)-N-(pyrrimidin-2-yl)amino)piperidin-Hydrochlorid (aus Verfahren 13) in Schritt C, wurden die Titelverbindungen hergestellt.
    (Jedes Isomer): HPLC/MS (ESI): m/z 534 (M + 1).
  • Beispiel 26
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(4-Fluorphenyl)piperidin-1-yl)methyl-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-cyclohexylglycin-Di-TFA-Salz und N-(1-(S)-3-(S)-((4-(4-Fluorphenyl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-cyclohexylglycin-Di-TFA-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 16, Schritt A bis D, jedoch durch Ersatz durch D-Cyclohexylglycin-t-butylester-Hydrochlorid in Schritt A und 4-(4-Fluorphenyl)piperidin-Hydrochlorid (aus Verfahren 9) in Schritt C, wurden die Titelverbindungen hergestellt.
    (Jedes Isomer): HPLC/MS (ESI): m/z 493 (M + 1).
  • Beispiel 27
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-cyclobutylalanin-Di-TFA-Salz und N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-cyclobutylalanin-Di-TFA-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 16, Schritt A bis D, jedoch durch Ersatz durch D/L-Cyclobutylalanin-t-butylester-Hydrochlorid in Schritt A und 4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-Hydrochlorid (aus Verfahren 9) in Schritt C, können die Titelverbindungen hergestellt werden.
  • Beispiel 28
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Cyano-3-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D/L-cyclobutylalanin-Di-TFA-Salz und N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-Cyano-3-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D/L-cyclobutylalanin-Di-TFA-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 16, Schritt A bis D, jedoch durch Ersatz durch D/L-Cyclobutylalanin-t-butylester-Hydrochlorid in Schritt A und 4-(3-(4-Cyano-3-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-Hydrochlorid (aus Verfahren 8) in Schritt C, können die Titelverbindungen hergestellt werden.
  • Beispiel 29
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D/L-cyclobutylalanin-Di-TFA-Salz und N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D/L-cyclobutylalanin-Di-TFA-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 16, Schritt A bis D, jedoch durch Ersatz durch D/L-Cyclobutylalanin-t-butylester-Hydrochlorid in Schritt A und 4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-Hydrochlorid (aus Verfahren 1) in Schritt C, wurden die Titelverbindungen hergestellt.
  • Beispiel 30
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(N-(Propyl)-N-(pyrrimidin-2-yl)amino)piperidin-1-yl)methyl-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D/L-cyclobutylalanin-Di-TFA-Salz und N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-(Propyl)-N-(pyrrimidin-2-yl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D/L-cyclobutylalanin-Di-TFA-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 16, Schritt A bis D, jedoch durch Ersatz durch D/L-Cyclobutylalanin-t-butylester-Hydrochlorid in Schritt A und 4-(N-(Propyl)-N-(pyrrimidin-2-yl)amino)piperidin-Hydrochlorid (aus Verfahren 13) in Schritt C, können die Titelverbindungen hergestellt werden.
  • Beispiel 31
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-cyclopropylalanin-Di-TFA-Salz und N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-cyclopropylalanin-Di-TFA-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 16, Schritt A bis D, jedoch durch Ersatz durch D-Cyclopropylalanin-t-butylester-Hydrochlorid in Schritt A und 4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-Hydrochlorid in Schritt C, können die Titelverbindungen hergestellt werden.
  • Beispiel 32
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-cyclopropylalanin-Di-TFA-Salz und N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-cyclopropylalanin-Di-TFA-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 16, Schritt A bis D, jedoch durch Ersatz durch D-Cyclopropylalanin-t-butylester-Hydrochlorid in Schritt A und 4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-Hydrochlorid (aus Verfahren 1) in Schritt C, wurden die Titelverbindungen hergestellt.
  • Beispiel 33
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(Benzofurazan-5-yl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-cyclohexylglycin-Dihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel, Schritte A bis D, jedoch durch Ersatz durch D-Cyclohexylglycin-t-butylester-Hydrochlorid in Schritt A und 4-(3-(Benzofurazan-5-yl)prop-1-yl)piperidin (aus Verfahren 5) in Schritt C, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 559 (M + 1).
  • Beispiel 34
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-L-Leucin-Dihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 16, Schritte A bis D, jedoch durch Ersatz durch L-Leucin-t-butylester-Hydrochlorid in Schritt A und 4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin in Schritt F, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 509 (M + 1).
  • BEISPIEL 35
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-cyclohexylglycon-Trihydrochloridsalz
  • Schritt A: Methyl-(+–)-trans-4-methylen-2-(3-fluorphenyl)cyclopentanoat
  • Eine Mischung aus Methyl-trans-3-fluorcinnamat (41,25 g, 229 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (18,5 g, 16 mmol), 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan (5,5 g, 13,7 mmol) und 2-((Trimethylsilyl)methyl)-2-propen-1-ylacetat (42,66 g, 229 mmol) in THF (300 ml) unter Stickstoff wurde 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit Hexan verdünnt und filtriert, um einen gelben Niederschlag zu entfernen. Die flüchtigen Bestandteile wurden anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand durch FC (3 bis 5% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung (45 g) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,52 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,8–2,9 (m, 2H), 2,95 (ddd, 1H), 3,45 (ddd, 1H), 3,63 (s, 3H), 4,96 (m, 2H), 6,9–7,0 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,2–7,3 (m, 1H).
  • Schritt B: (+–)-trans-4-Methylen-2-(3-fluorphenyl)cyclopentansäure
  • Zu einer Lösung von Methyl(+–)-trans-4-methylen-2-(3-fluor)phenylcyclopentanoat, hergestellt wie in Beispiel 35, Schritt A, (47 g, 200 mmol) in Methanol (500 ml) wurde 5 N Natriumhydroxid (200 ml, 1000 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 60 Stunden gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit 2 M Salzsäure angesäuert und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt, um die rohe Titelsäure (40,8 g) zu ergeben, die direkt in Schritt C verwendet wurde.
  • Schritt C: (+)-trans-1-Hydroxymethyl-4-methylen-2-(3-fluorphenyl)cyclopentan und (–)-trans-1-Hydroxymethyl-4-methylen-2-(3-fluorphenyl)cyclopentan
  • Eine Lösung von (+–)-trans-4-Methylen-2-(3-fluorphenyl)cyclopentanoat (5,2 g, 23,6 mmol) aus Schritt B in THF (100 ml) wurde unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit 1 M Lithiumaluminiumhydrid (LAH) in THF (35,4 ml) versetzt. Die Reaktion wurde 16 Stunden bei RT gerührt, das überschüssige LAH wurde durch tropfenweise Zugabe von Aceton gequencht und die Reaktion anschließend in verdünnte wässr. HCl gegossen. Die Mischung wurde zweimal mit Ether extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (25% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um das racemische Titelprodukt (4,1 g) als ein Öl zu ergeben. Die chirale präp. HPLC auf einer 2 cm × 25 cm Chiracel-OD-Säule mit 5% Isopropanol in Hexanen (25 Injektionen) ergab das (–)-Enantiomer, [α]D = –45,5 (MeOH, c = 0,9), als den ersten eluierenden Peak (Rt = 17,5 Minuten) und das (+)-Enantiomer (1,87 g), [α]D = +45,0 (MeOH, c = 1,0) als den zweiten Peak (Rt = 22,0 Minuten).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,2–2,35 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,65–2,85 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,51 und 3,68 (dABq, 2H), 4,93 (m, 2H), 6,9–7,0 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,3–7,4 (m, 1H).
  • Schritt D: (+)-trans-3-Hydroxymethyl-4-(3-(fluorphenyl)cyclopentanon
  • Eine Lösung von (+)-trans-1-Hydroxymethyl-4-methylen-2-(3-fluorphenyl)cyclopentan aus Schritt C (1,87 g, 9,0 mmol) in Methanol (75 ml) wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und Ozon in die Lösung geleitet, bis die blaue Farbe bestehen blieb. Das überschüssige Ozon wurde mit einem Stickstoffstrom entfernt, und anschließend wurde Dimethylsulfid (5 ml) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde das Bad entfernt, und man ließ die Reaktion 2 Stunden auf RT erwärmen. Die Mischung wurde mit 10 Tropfen Schwefelsäure (konz.) in Wasser (2 ml) 1 Stunde behandelt, bevor der Großteil des Methanols im Vakuum entfernt wurde. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (50% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (1,87 g), [α]D = +132 (MeOH, c = 1,2).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,3–2,45 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,61 und 2,77 (dABq, 2H), 2,28 (ddd, 1H), 3,61 und 3,75 (dABq, 2H), 6,9–7,0 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,3–7,4 (m, 1H).
  • Schritt E: N-(1-(R)-3-(S)-Hydroxymethyl-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-cyclohexylglycin-t-butylester
  • Zu einer Lösung von (+)-trans-3-Hydroxymethyl-4-(3-fluorphenyl)cyclopentanon aus Schritt D (500 mg, 2,4 mmol) in 1,2-Dichlorethan (25 ml) wurde D-Cyclohexylglycin-t-butylester (0,61 g, 2,88 mmol) und Essigsäure 0,15 ml, 2,64 mmol) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1,0 g, 4,8 mmol) zugegeben und die Reaktion 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit wässr. Natriumhydrogencarbonat gequencht und 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC mit 30% Ethylacetat in Hexanen gereinigt, um das Produkt (936 mg) als reine Haupt-Titelverbindung mit höherem Rf-Wert (425 mg) plus eine Mischung aus C-1-Isomeren (511 mg) als die freien Amine zu ergeben.
  • Schritt F: N-(1-(R)-3-(S)-Formyl-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-cyclohexylglycin-t-butylester
  • Zu einer Lösung von (1-(R)-3-(S)-(Hydroxymethyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-cyclo hexylglycin (höherer Rf-Wert aus Schritt E) (162 mg, 0,4 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurden TPAP (7 mg, 0,020 mmol) und N-Methylmorpholin (70 mg, 0,60 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde unter Stickstoff 1 Stunde bei RT gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (15% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um das Titelprodukt (115 mg) nach dem Vakuumtrocknen zu ergeben.
  • Schritt G: N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-cyclohexylglycin-t-butylester
  • Zu einer Lösung von N-(1-(R)-3-(S)-Formyl-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-cyclohexylglycin-t-butylester (13 mg, 0,032 mmol) aus Schritt F in 1,2-Dichlorethan (2 ml) wurden 4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-Hydrochlorid (aus Verfahren 1) (15 mg, 0,035 mmol) und DIPEA (0,012 ml, 0,069 mmol) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (14 mg, 0,064 mmol) zugegeben, und die Reaktion wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit wässr. Natriumcarbonat gequencht und 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präp. DC mit 5% Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, um das Titelprodukt als das freie Amin zu ergeben.
  • Schritt N: N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-cyclohexylglycin-Trihydrochloridsalz
  • Der N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-3-(fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-cyclohexylglycin-t-butylester aus Schritt F wurde in TFA (2 ml) aufgenommen und 16 Stunden bei RT gealtert. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter einem Stickstoffstrom abgedampft. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und auf einer 500-mg-Varian-SCX-Ionenaustauschharzpatrone adsorbiert. Das Harz wurde mit 2 × 3 ml Methanol eluiert, dann wurde das Produkt mit 2 × 3 ml 2 M Ammoniak in Methanol eluiert. Die Produktlösung wurde unter Stickstoff eingeengt, dann wurden 2 Volumen Methylenchlorid abgedampft, um Methanol und Ammoniak zu entfernen, um das freie Amin zu ergeben. Das Hydrochloridsalz wurde durch Auflösen des freien Amins in Methylenchlorid, Zugabe eines Überschusses an 1 M Chlorwasserstoff in Ether und Eindampfen zur Trockene hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 601 (M + 1).
  • BEISPIEL 36
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Cyano-3-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-cyclohexylglycin-Dihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 35, Schritte G und H, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(4-Cyano-3-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin (aus Verfahren 8) in Schritt G, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 578 (M + 1).
  • BEISPIEL 37
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(5-Benzylpyrazol-3-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-cyclohexylglycin-Dihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 35, Schritte G und H, jedoch durch Ersatz durch 4-(5-Benzylpyrazol-3-yl)piperidin (aus Verfahren 2) in Schritt G, kann die Titelverbindung hergestellt werden.
  • BEISPIEL 38
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-propyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-cyclohexylglycin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 35, Schritte G und H, jedoch durch Ersatz durch 4-(5-Benzyl-2-propylpyrazol-3-yl)piperidin (aus Verfahren 15) in Schritt G, kann die Titelverbindung hergestellt werden.
  • BEISPIEL 39
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 35, Schritte E bis G, jedoch durch Ersatz durch den passenden L- und/oder D-Aminosäure-t-butylester in Schritt E, können die folgenden Verbindungen A–D hergestellt werden.
  • BEISPIEL 39A
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-cyclobutylalanin-Trihydrochloridsalz
  • BEISPIEL 39B
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-cyclopropylalanin-Trihydrochloridsalz
  • BEISPIEL 39C
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
  • BEISPIEL 39D
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • BEISPIEL 40
  • N-(2-Methylprop-1-yl)-N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-(phenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-Dihydrochloridsalz
  • Schritt A: 1-(SR)-Benzyloxycarbonylamino-3-(SR)-hydroxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopentan (Isomer mit höherem Rf-Wert) und 1-(RS)-Benzyloxycarbonylamino-3-(SR)-hydroxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopentan (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert)
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Schritt E, wurde 1-(SR und RS)-Benzylamino-3-(SR)-hydroxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopentan (13 g) in die Titelverbindungen umgewandelt. Die präp. LC (30% Ethylacetat in Hexanen) ergab reines Nebenprodukt mit höherem Rf-Wert (4,0 g), dann eine Mischung und schließlich reines Hauptprodukt mit niedrigerem Rf-Wert (6,6 g).
  • Schritt B: 1-(SR)-Benzyloxycarbonylamino-3-(SR)-t-butyldimethylsilyloxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopentan (Isomer mit höherem Rf-Wert) und 1-(RS)-Benzyloxycarbonylamino-3-(SR)-t-butyldimethylsilyloxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopentan (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert)
  • Zu einer Lösung von 1-(SR)-Benzyloxycarbonylamino-3-(SR)-hydroxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopentan (Isomer mit höherem Rf-Wert aus Schritt A) (3,96 g, 12,2 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurden DIPEA (6,4 ml, 37 mmol) und t-Butyldimethylsilylchlorid (2,0 g, 13,4 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 16 Stunden bei RT gerührt, dann wurde eine zweite Portion t-Butyldimethylsilylchlorid (1,0 g, 6,7 mmol) zugegeben. Nach weiteren 24 Stunden wurde die Reaktion mit Methylenchlorid verdünnt und in verdünnte Salzsäure gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit Salzlösung, die Natriumhydrogencarbonat enthielt, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (5 bis 40% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung (4,7 g) zu ergeben. Nach der Elution mit 75% Ethylacetat in Hexanen wurde wiedergewonnenes Ausgangsmaterial erhalten.
  • Auf ähnliche Weise wurde 1-(RS)-Benzyloxycarbonylamino-3-(SR)-hydroxymethyl-4-(SR)- phenylcyclopentan (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert aus Schritt A) (6,6 g, 20,3 mmol) in die Titelverbindung mit niedrigerem Rf-Wert umgewandelt (7,7 g) und Ausgangsmaterial gewonnen.
  • Schritt C: 1-(SR)-N-(2-Methylprop-2-en-1-yl)-N-(benzyloxycarbonyl)amino-3-(SR)-t-butyldimethylsilyloxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopentan (Isomer mit höherem Rf-Wert) und 1-(RS)-N-(2-Methylprop-2-en-1-yl)-N-(benzyloxycarbonyl)amino-3-(SR)-t-butyldimethylsilyloxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopentan (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert)
  • Zu einer Lösung von 1-(SR)-Benzyloxycarbonylamino-3-(SR)-t-butyldimethylsilyloxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopentan (Isomer mit höherem Rf-Wert aus den Schritten A–B) (500 mg, 1,14 mmol) und 1-Brom-2-methylprop-2-en (0,175 ml, 1,7 mmol) in DMF (10 ml) wurde bei RT portionsweise innerhalb von 10 Minuten 60%iges Natriumhydrid in Mineralöl (68 mg, 1,7 mmol) zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die Reaktion mit Ether verdünnt und in Wasser gequencht. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit Salzlösung, die Natriumhydrogencarbonat enthielt, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (5 bis 10% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (0,32 g).
    1H-NMR (CDCl3): δ –0,06 (s, 3H), –0,05 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 1,54 (s, 3H), 1,65–1,8 (m, 3H), 1,95–2,2 (m, 3H), 2,8–3,0 (m, 1H), 3,3–3,45 (m, 1H), 3,45–3,55 (m, 1H), 3,7–3,9 (m, 2H), 4,80 (d, 2H), 5,14 (br. s, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (m, 5H), 7,34 (m, 3H).
  • Auf eine ähnliche Weise wurde 1-(RS)-Benzyloxycarbonylamino-3-(SR)-t-butyldimethylsilyloxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopentan (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert aus Schritt A–B) (1,0 g, 2,3 mmol) in die Titelverbindung mit niedrigerem Rf-Wert umgewandelt (0,55 g).
  • Schritt D: 1-(SR)-N-(2-Methylprop-1-yl)amino-3-(SR)-t-butyldimethylsilyloxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopentan (Isomer mit höherem Rf-Wert) und 1-(RS)-N-(2-Methylprop-1-yl)amino-3-(SR)-t-butyldimethylsilyloxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopentan (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert)
  • Zu einer Lösung von 1-(SR)-N-(2-Methylprop-2-en-1-yl)-N-(benzyloxycarbonyl)amino-3-(SR)-t-butyldimethylsilyloxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopentan (Isomer mit höherem Rf-Wert aus den Schritten A–C) (320 mg, 0,65 mmol) in Methanol (5 ml) wurden 10% Pd/C (50 mg) und ein Tropfen DIPEA zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 40 psi hydriert. Die Reaktion wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der aus Titelverbindung bestehende Rückstand wurde direkt in Schritt E verwendet.
    1H-NMR (CDCl3): δ –0,05 (s, 3H), –0,04 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,89 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 1,35 (ddd, 1H), 1,73 (hept, 1H), 1,93 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,38 (d, 2H), 2,96 (q, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,49 (dABq, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,24 (m, 2H).
  • Auf eine ähnliche Weise wurde 1-(RS)-N-(2-Methylprop-2-en-1-yl)-N-(benzyloxycarbonyl)amino-3-(SR)-t-butyldimethylsilyloxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopentan (Isomer mit niedrigerem Rf- Wert aus Schritt A–C) (0,55 g, 1,1 mmol) in die Titelverbindung mit niedrigerem Rf-Wert umgewandelt (0,475 g).
  • Schritt E: N-(2-Methylprop-1-yl)-N-(1-(SR)-3-(SR)-t-butyldimethylsilyloxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)glycin (Isomer mit höherem Rf-Wert) und N-(2-Methylprop-1-yl)-N-(1-(RS)-3-(SR)-t-butyldimethylsilyloxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)glycin (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert)
  • Eine Lösung von 1-(SR)-N-(2-Methylprop-1-yl)amino-3-(SR)-t-butyldimethylsilyloxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopentan (Isomer mit höherem Rf-Wert aus den Schritten A–D) (0,65 mmol), t-Butylbromacetat (125 mg, 0,65 mmol) und DIPEA (1,1 ml, 6,5 mmol) in Acetonitril (15 ml) wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit wässrigem Natriumcarbonat verdünnt und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung, die Natriumhydrogencarbonat enthielt, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (50% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um unreines Produkt und wiedergewonnenes Ausgangsmaterial zu ergeben (135 mg). Die Fraktionen mit unreinem Produkt wurden erneut durch FC (5% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung mit höherem Rf-Wert zu ergeben (0,13 g). Das wiedergewonnene Ausgangsmaterial wurde recycled, wobei das gleiche Verfahren verwendet wurde, die Reaktion jedoch 16 Stunden bei 50°C durchgeführt wurde, um zusätzliche Titelverbindung zu ergeben (140 mg).
    1H-NMR (CDCl3): δ –0,05 (s, 3H), –0,04 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,86 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,70 (hept, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 2,38 (dABq, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,26 (ABq, 2H), 3,49 (dABq, 2H), 3,5–3,6 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,24 (m, 2H).
  • Auf eine ähnliche Weise, jedoch durch Durchführung der Reaktion 20 Stunden bei 50°C, wurde 1-(RS)-N-(2-Methylprop-1-yl)amino-3-(SR)-t-butyldimethylsilyloxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopentan (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert aus den Schritten A–D) (0,375 mg) in die Titelverbindung mit niedrigerem Rf-Wert (0,435 g) umgewandelt.
  • Schritt F: N-(2-Methylprop-1-yl)-N-(1-(SR)-3-(SR)-hydroxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)glycin (Isomer mit höherem Rf-Wert) und N-(2-Methylprop-1-yl)-N-(1-(RS)-3-(SR)-hydroxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)glycin (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert)
  • Eine Lösung aus N-(2-Methylprop-1-yl)-N-(1-(SR)-3-(SR)-t-butyldimethylsilyloxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)glycin (Isomer mit höherem Rf-Wert aus den Schritten A–E) (270 mg, 0,57 mmol) und 1 M TBAF in THF (0,85 ml, 0,85 mmol) in THF (5 ml) wurde 1 Stunde bei RT gerührt. Die Reaktion wurde eingeengt und der Rückstand durch FC (20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um das Titelprodukt mit höherem Rf-Wert (140 mg) zu ergeben.
  • Auf eine ähnliche Weise wurde N-(2-Methylprop-1-yl)-N-(1-(RS)-3-(SR)-t-butyldimethylsilyloxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)glycin (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert aus den Schritten A–E) (0,435 mg) in die Titelverbindung mit niedrigerem Rf-Wert umgewandelt (0,300 mg).
  • Schritt G: N-(2-Methylprop-1-yl)-N-(1-(SR)-3-(SR)-formyl-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)glycin (Isomer mit höherem Rf-Wert) und N-(2-Methylprop-1-yl)-N-(1-(RS)-3-(SR)-formyl-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)glycin (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert)
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Schritt C, wurde N-(2-Methylprop-1-yl)-N-(1-(SR)-3-(SR)-hydroxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)glycin (Isomer mit höherem Rf-Wert aus den Schritten A–F) (140 mg, 0,39 mmol) zur Titelverbindung oxidiert (100 mg).
  • Auf eine ähnliche Weise wurde N-(2-Methylprop-1-yl)-N-(1-(RS)-3-(SR)-hydroxymethyl-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)glycin (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert aus den Schritten A–F) (0,150 mg) in die Titelverbindung mit niedrigerem Rf-Wert (0,140 mg) umgewandelt.
  • Schritt H: N-(2-Methylprop-1-yl)-N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-(phenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-t-butylester (Isomer mit höherem Rf-Wert)
  • Zu einer Lösung von N-(2-Methylprop-1-yl)-N-(1-(SR)-3-(SR)-formyl-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)glycin (Isomer mit höherem Rf-Wert aus den Schritten A–G) (25 mg, 0,070 mmol) in 1,2-Dichlorethan (2 ml) wurden 4-(3-(Phenyl)prop-1-yl)piperidin (22 mg, 0,11 mmol) und Essigsäure (0,006 ml, 0,11 mmol) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (45 mg, 0,21 mmol) zugegeben und die Reaktion 4 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit wässr. Natriumcarbonat gequencht und 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präp. DC5% Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (38 mg) als das freie Amin zu ergeben.
  • Schritt I: N-(2-Methylprop-1-yl)-N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-(phenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-Di-TFA-Salz
  • Eine Lösung von N-(2-Methylprop-1-yl)-N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-(phenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-t-butylester (Isomer mit höherem Rf-Wert aus den Schritten A–H) (33 mg) in TFA (4 ml) wurde 4 Stunden auf 50°C erwärmt, und anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile unter einem Stickstoffstrom entfernt. Weitere 2 × 3 ml Methylenchlorid wurden zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung als das Di-TFA-Salz zu ergeben (50 mg).
    HPLC/MS (ESI): m/z 491 (M + 1).
  • BEISPIEL 41
  • N-(2-Methylprop-1-yl)-N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-(4-cyanophenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-Di-TFA-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 40, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(4-Cyanophenyl)prop-1-yl)piperidin (aus Verfahren 7) in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 516 (M + 1).
  • BEISPIEL 42
  • N-(2-Methylprop-1-yl)-N-(1-(SR)-3-(SR)-((4-(3-(4-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-Di-TFA-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 40, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin (aus Verfahren 9) in Schritt H, kann die Titelverbindung hergestellt werden.
  • BEISPIEL 43
  • N-(2-Methylprop-1-yl)-N-(1-(RS)-3-(SR)-((4-(3-(4-cyanophenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-Di-TFA-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 40, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch den Aldehyd mit niedrigerem Rf-Wert aus den Schritten A–G und 4-(3-(4-Cyanophenyl)prop-1-yl)piperidin (aus Verfahren 7) in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 594 (M + 1).
  • BEISPIEL 44
  • N-(2-Methylprop-1-yl)-N-(1-(RS)-3-(SR)-((4-(3-(4-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-Di-TFA-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 40, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch den Aldehyd mit niedrigerem Rf-Wert aus den Schritten A–G und 4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin (aus Verfahren 9) in Schritt H, kann die Titelverbindung hergestellt werden.
  • BEISPIEL 45
  • N-(2-Methylprop-1-yl)-N-(1-(RS)-3-(SR)-((4-(3-benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(SR)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-Di-TFA-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 40, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch den Aldehyd mit niedrigerem Rf-Wert aus den Schritten A–G und 4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin (aus Verfahren 7) in Schritt H, kann die Titelverbindung hergestellt werden.
  • BEISPIEL 46
  • N-(Cyclobutylmethyl)-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-Di-HCl-Salz
  • Schritt A: N-(1-(R)-3-(S)-(Hydroxymethyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin und N-(1-(S)-3-(S)-Hydroxymethyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin
  • Zu einer Lösung von (+)-trans-3-Hydroxymethyl-4-phenylcyclopentan-1-on aus Beispiel 8, Schritt F, Verfahren B (180 mg, 0,96 mmol), Glycin-t-butylester-Hydrochlorid (241 mg, 1,44 mmol) und DIPEA (0,25 ml, 1,44 mmol) in 1,2-Dichlorethan (6 ml) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (284 mg, 1,92 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 16 Stunden bei RT gerührt und anschließend mit wässr. Natriumhydrogencarbonat verdünnt und drei Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (50–100% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um das Titelprodukt (196 mg) als eine 2:1-Mischung aus C-1-Isomeren als freie Amine zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,48 (s, 9H), 1,6–1,7 (m, 1,3H), 1,8–2,0 (2 m, 1,7H), 2,23 (ddd, 0,3H), 2,3–2,45 (m, 2H), 2,68 (ddd, 0,7H), 3,2–3,4 (2 m und 2 s, 3H), 3,45–3,65 (dABq (Haupt) und d (Neben), 2H), 3,96 (d, 1H), 7,2–7,35 (m, 5H).
  • Schritt B: N-(Cyclobutylmethyl)-N-(1-(R)-3-(S)-(hydroxymethyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin (Hauptprodukt, höherer Rf-Wert) und N-(Cyclobutylmethyl)-N-(1-(S)-(hydroxymethyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin (Nebenprodukt, niedrigerer Rf-Wert)
  • Zu einer Lösung von N-(1-(R und S)-3-(S)-(Hydroxymethyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin aus Schritt A (180 mg, 0,59 mmol), Cyclobutylaldehyd (27 mg, 0,32 mmol) und DIPEA (0,25 ml, 1,5 mmol) in 1,2-Dichlorethan (6 ml) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (175 mg, 1,2 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 16 Stunden bei RT gerührt und anschließend mit wässr. Natriumhydrogencarbonat verdünnt und drei Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präp. DC (30% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um das 1-(R)-Titelprodukt (45 mg reines Produkt, 31 mg Mischung mit dem 1-(S)-Diastereomer) als das C-1-Isomer mit höherem Rf-Wert zu ergeben.
    (Hauptprodukt, höheres Isomer): 1H-NMR (CDCl3): δ 1,49 (s, 9H), 1,6–1,85 (m, 4H), 1,85–1,95 (m, 2H), 2,0–2,15 (m, 2H), 2,24 (p, 1H), 2,2,33 (m, 1H), 2,53 (hept, 1H), 2,7–2,8 (m, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,4–3,5 (m, 1H), 3,48 und 3,61 (dABq, 2H), 7,24 (tt, 1H), 7,25–7,35 (m, 4H).
  • Die erneute Reinigung der Mischung durch präp. DC ergab eine Probe reinen 1-(S)-Nebenprodukts, dem Isomer mit niedrigerem Rf-Wert.
    (Nebenprodukt, niedrigeres Isomer): 1H-NMR (CDCl3): δ 1,47 (s, 9H), 1,6–1,75 (m, 3H), 1,75–1,85 (m, 1H), 1,9–2,0 (m, 1H), 2,05–2,25 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 2,54 (hept, 1H), 2,78 (ddd, 2H), 3,09 (q, 1H), 3,35 (ABq, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,61 (dABq, 2H), 7,24 (tt, 1H), 7,25–7,35 (m, 4H).
  • Schritt C: N-(Cyclobutylmethyl)-N-(1-(R)-3-(S)-(formyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Schritt F, wurde N-(Cyclobutylmethyl)-N-(1-(R)-3-(S)-(hydroxymethyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin (Isomer mit höherem Rf-Wert aus Schritt B) (45 mg, 0,12 mmol) zur Titelverbindung oxidiert (56 mg roh ohne Reinigung).
  • Schritt D: N-(Cyclobutylmethyl)-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-t-butylester
  • Zu einer Lösung von N-(Cyclobutylmethyl)-N-(1-(R)-3-(S)-(formyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin (Isomer mit höherem Rf-Wert aus den Schritten B–C) (22 mg, 0,059 mmol) in 1,2-Dichlorethan (1 ml) wurden 4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-Hydrochlorid (aus Verfahren 9) (23 mg, 0,089 mmol) und DIPEA (0,016 ml, 0,089 mmol) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (18 mg, 0,12 mmol) zugegeben und die Reaktion 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit wässr. Natriumcarbonat gequencht und 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präp. DC mit 30% Ethylacetat in Hexanen gereinigt, um das Titelprodukt (26 mg) als das freie Amin zu ergeben.
  • Schritt E: N-(Cyclobutylmethyl)-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-Di-HCl-Salz
  • Eine Lösung von N-(Cyclobutylmethyl)-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-t-butylester (Isomer mit höherem Rf-Wert aus den Schritten B–D) in TFA (4 ml) wurde 16 Stunden bei RT gerührt, und anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile unter einem Stickstoffstrom entfernt. Weitere 2 × 3 ml Toluol wurden eingedampft, und der Rückstand wurde durch präp. DC (95:5:1:1 Methylenchlorid:Methanol:Wasser:NH4OH) gereinigt. Das freie Amin (5 mg) wurde in Methylenchlorid aufgenommen und mit einem Überschuss an 1 M Chlorwasserstoff in Ether versetzt. Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung als das Di-HCl-Salz zu ergeben (7,3 mg).
    HPLC/MS (ESI): m/z 521 (M + 1).
  • BEISPIEL 47
  • N-(Cyclopropylmethyl)-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-Di-HCl-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 46, Schritte B–E, jedoch durch Ersatz durch Cyclopropylaldehyd in Schritt B, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 507 (M + 1).
  • BEISPIEL 48
  • N-(Cyclohexyl)-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-Di-HCl-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 46, Schritte B–E, jedoch durch Ersatz durch Cyclohexanon in Schritt B, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 535 (M + 1).
  • BEISPIEL 49
  • N-(Cyclopentylmethyl)-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-Di-HCl-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 46, Schritte B–E, jedoch durch Ersatz durch Cyclopentylaldehyd in Schritt B, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 535 (M + 1).
  • BEISPIEL 50
  • N-(Cyclobutylmethyl)-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-Di-HCl-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 46, Schritte B–E, jedoch durch Ersatz durch das Produkt mit niedrigerem Rf-Wert aus Schritt B in den Schritten C–E, konnte die Titelverbindung hergestellt werden.
    HPLC/MS (ESI): m/z 521 (M + 1).
  • BEISPIEL 51
  • N-(Cyclohexyl)-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-Di-HCl-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 46, Schritte B–E, jedoch durch Ersatz durch Cyclohexanon in Schritt B und Verwendung des Produkts mit niedrigerem Rf-Wert aus Schritt B in den Schritten C–E, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 535 (M + 1).
  • BEISPIEL 52
  • N-(Cyclopropylmethyl)-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-Di-HCl-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 46, Schritte B–E, jedoch durch Ersatz durch Cyclopropylaldehyd in Schritt B und Verwendung des Produkts mit niedrigerem Rf-Wert aus Schritt B in den Schritten C–E, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 507 (M + 1).
  • BEISPIEL 53
  • N-(Cyclopentylmethyl)-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-Di-HCl-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 46, Schritte B–E, jedoch durch Ersatz durch Cyclopentylaldehyd in Schritt B und Verwendung des Produkts mit niedrigerem Rf-Wert aus Schritt B in den Schritten C–E, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 507 (M + 1).
  • BEISPIEL 54
  • N-(Cyclohexyl)-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(3,4-difluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-Di-HCl-Salz
  • Schritt A: N-(1-(S)-3-(S)-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin (Hauptprodukt, höherer Rf-Wert) und N-(1-(R)-3-(S)-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin (Nebenprodukt, niedrigerer Rf-Wert)
  • Zu einer Lösung von (+)-trans-3-t-Butyldimethylsilyloxymethyl-4-phenylcyclopentan-1-on aus Beispiel 16, Schritt A, Verfahren B (332 mg, 1,1 mmol), Glycin-t-butylester-Hydrochlorid (275 mg, 1,64 mmol) und DIPEA (0,285 ml, 1,64 mmol) in 1,2-Dichlorethan (13 ml) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (323 mg, 2,18 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 16 Stunden bei RT gerührt und mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat verdünnt und drei Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (10% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um das Titelprodukt (437 mg) als eine 2,6:1-Mischung aus C-1-Isomeren als freie Amine zu ergeben (Beachte: Das Produkt-C-1-Isomerenverhältnis hier mit dem Silylether ist entgegengesetzt zu dem von Beispiel 46 mit dem freien Alkohol. Ebenfalls zu beachten ist, dass die relative Retention der NH-Zwischenprodukte bei der DC entgegengesetzt zu der der N-Alkylierungsprodukte von Schritt B ist.) Die vorsichtige FC (5% Ethylacetat in Hexanen) einer ersten Probe ergab die getrennten Isomere.
    (Hauptprodukt, höheres Isomer): 1H-NMR (CDCl3): δ –0,05 (s, 3H), –0,04 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 1,42 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,98 (dd, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,27 (dt, 1H), 3,00 (q, 1H), 3,3–3,4 (m und s, 3H), 3,45 und 3,60 (dABq, 2H), 7,15–7,25 (m, 3H), 7,25–7,35 (m, 2H).
    (Nebenprodukt, niedrigeres Isomer): 1H-NMR (CDCl3): δ –0,05 (s, 3H), –0,04 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 1,62 (dt, 1H), 1,75 (ddd, 1H), 1,95 (dt, 1H), 2,25–2,4 (2 m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,34 (s, 2H), 3,42 und 3,54 (dABq), 2H), 7,24 (tt, 1H), 7,25–7,35 (m, 4H).
  • Schritt B: N-(Cyclohexyl)-N-(1-(S)-3-(S)-(hydroxymethyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin (Hauptprodukt, niedrigerer Rf-Wert) und N-(Cyclohexyl)-N-(1-(R)-3-(S)-(hydroxymethyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin (Nebenprodukt, höherer Rf-Wert)
  • Zu einer Lösung von N-(1-(R und S)-3-(S)-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin aus Schritt A (437 mg, 1,04 mmol), Cyclohexanon (0,650 ml, 6,24 mmol) und DIPEA (0,272 ml, 1,56 mmol) in 1,2-Dichlorethan (10 ml) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (693 mg, 0,68 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 16 Stunden bei RT gerührt, wonach zusätzliches Cyclohexanon (0,600 ml) und Natriumtriacetoxyborhydrid (300 mg) zugegeben wurden. Nach weiteren 48 Stunden war die Reaktion gemäß HPLC/MS beendet und wurde mit wässr. Natriumhydrogencarbonat verdünnt und drei Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (2 g) wurde direkt bei der folgenden Desilylierung verwendet.
  • Der Rückstand von oben wurde in THF (10 ml) aufgenommen und mit 1 M TBAF in THF (5 ml, 5,0 mmol) versetzt. Die Reaktion wurde bei RT 6 Stunden gerührt und anschließend in wässriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC und präp. DC (40% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um das (R)-Titelprodukt (114 mg) als das Nebenprodukt mit höherer Rf-Bande und das (S)-Titelprodukt (235 mg) als das Hauptprodukt mit niedrigerer Rf-Bande zu ergeben.
    (Hauptprodukt, höheres Isomer): 1H-NMR (CDCl3): δ 1,1–1,4 (m, 5H), 1,48 (s, 9H), 1,5–1,7 (m, 2H), 1,7–2,0 (m, 5H), 2,17 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,65–2,8 (m, 2H), 3,24 (Abq, 2H), 3,45–3,55 (m, 2H), 3,6–2,7 (m, 2H), 7,24 (tt, 1H), 7,25–7,35 (m, 4H).
    (Nebenprodukt, niedrigeres Isomer): 1H-NMR (CDCl3): δ 1,1–1,4 (m, 5H), 1,48 (s, 9H), 1,6–1,7 (m, 2H), 1,7–2,0 (m, 5H), 2,17 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,10 (q, 1H), 3,25 (Abq, 2H), 3,55–3,65 (m und ABq, 3H), 7,24 (tt, 1H), 7,25–7,35 (m, 4H).
  • Schritt C: N-(Cyclohexyl)-N-(1-(S)-3-(S)-(formyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Schritt C, wurde N-(Cyclohexyl)-N-(1-(S)-3-(S)-(hydroxymethyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert aus Schritt B) (75 mg, 0,19 mmol) zur Titelverbindung oxidiert (84 mg roh ohne Reinigung).
  • Schritt D: N-(Cyclohexyl)-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3,4-difluorphenyl)prop-1-yl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-t-butylester
  • Zu einer Lösung von N-(Cyclohexyl)-N-(1-(S)-3-(S)-(formyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert aus den Schritten B–C) (19 mg, 0,050 mmol) in 1,2-Dichlorethan (1 ml) wurden 4-(3-(3,4-Difluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-Hydrochlorid (aus Verfahren 14) (15 mg, 0,054 mmol) und DIPEA (0,013 ml, 0,074 mmol) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (15 mg, 0,10 mmol) zugegeben, und die Reaktion wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit wässr. Natriumcarbonat gequencht und 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präp. DC mit 80% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, um das Titelprodukt (20 mg) als das freie Amin zu ergeben.
  • Schritt E: N-(Cyclohexyl)-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3,4-difluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-Di-HCl-Salz
  • Eine Lösung von N-(Cyclohexyl)-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3,4-difluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-t-butylester (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert aus den Schritten B–D) (20 mg) in TFA (1 ml) wurde 16 Stunden bei RT gerührt, und anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile unter einem Stickstoffstrom entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und auf einer 500-mg-Varian-SCX-Ionenaustauschharzpatrone adsorbiert. Das Harz wurde mit 2 × 3 ml Methanol eluiert, dann wurde das Produkt mit 2 × 3 ml 2 M Ammoniak in Methanol eluiert. Die Produktlösung wurde unter Stickstoff eingeengt, dann wurden 2 Volumen Methylenchlorid abgedampft, um Methanol und Ammoniak zu entfernen, um das freie Amin zu ergeben. Das Hydrochloridsalz wurde durch Auflösen des freien Amins in Methylenchlorid, Zugabe eines Überschusses an 1 M Chlorwasserstoff in Ether und Eindampfen zur Trockene hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 553 (M + 1).
  • BEISPIEL 55
  • N-(Cyclohexyl)-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-cyanophenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-Di-HCl-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 54, Schritte D und E, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(4-Cyanophenyl)prop-1-yl)piperidin (aus Verfahren 7) in Schritt D und Verwendung des Produkts mit niedrigerem Rf-Wert aus Schritt B in den Schritten C–E, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 542 (M + 1).
  • BEISPIEL 56
  • N-(Cyclohexyl)-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-Di-HCl-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 54, Schritte D und E, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin (aus Verfahren 1) in Schritt D und Verwendung des Produkts mit niedrigerem Rf-Wert aus Schritt B in den Schritten C–E, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 583 (M + 1).
  • BEISPIEL 57
  • N-(Cyclohexyl)-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(N-propyl-N-(pyrrimidin-2-yl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-Di-HCl-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 54, Schritte D und E, jedoch durch Ersatz durch 4-(N-Propyl-N-(pyrrimidin-2-yl)amino)piperidin (aus Verfahren 13) in Schritt D und Verwendung des Produkts mit niedrigerem Rf-Wert aus Schritt B in den Schritten C–E, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 534 (M + 1).
  • BEISPIEL 58
  • N-(Cyclohexyl)-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(chinolin-3-yl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-Di-HCl-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 54, Schritte D und E, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(Chinolin-3-yl)prop-1-yl)amino)piperidin (aus Verfahren 10) in Schritt D und Verwendung des Produkts mit niedrigerem Rf-Wert aus Schritt B in den Schritten C–E, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 568 (M + 1).
  • BEISPIEL 59
  • N-(Cyclohexyl)-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(4-Fluorphenyl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)glycin-Di-HCl-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 54, Schritte D und E, jedoch durch Ersatz durch 4-(4-(Fluorphenyl)piperidin in Schritt D und Verwendung des Produkts mit niedrigerem Rf-Wert aus Schritt B in den Schritten C–E, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 493 (M + 1).
  • BEISPIEL 60
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-prolin-Di-HCl-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 46, jedoch durch Ersatz durch D-Prolin-t-butylester in Schritt A, Auslassen von Schritt B und Verwendung des Produkts mit höherem Rf-Wert aus Schritt A in den Schritten C–E, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 493 (M + 1).
  • BEISPIEL 61
  • N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-prolin-Di-HCl-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 46, jedoch durch Ersatz durch D-Prolin-t-butylester in Schritt A, Auslassen von Schritt B und Verwendung des Produkts mit niedrigerem Rf-Wert aus Schritt A in den Schritten C–E, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 493 (M + 1).
  • BEISPIEL 62
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-L-prolin-Di-HCl-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 46, jedoch durch Ersatz durch L-Prolin-t-butylester in Schritt A, Auslassen von Schritt B und Verwendung des Produkts mit höherem Rf-Wert aus Schritt A in den Schritten C–E, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 493 (M + 1).
  • BEISPIEL 63
  • N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-phenylcyclopent-1-yl)-D-prolin-Di-HCl-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 46, jedoch durch Ersatz durch L-Prolin-t-butylester in Schritt A, Auslassen von Schritt B und Verwendung des Produkts mit niedrigerem Rf-Wert aus Schritt A in den Schritten C–E, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 493 (M + 1).
  • BEISPIEL 64
  • N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-prolin-Di-HCl-Salz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 54, jedoch durch Ersatz durch (+)-trans-3-Hydroxymethyl-4-(3-fluorphenyl)cyclopentan-1-on aus Beispiel 35, Schritt D, und L-Prolin-t-butylester in Schritt A, Auslassen von Schritt B und Verwendung des Produkts mit niedrigerem Rf-Wert aus Schritt A in den Schritten C–E und Ersatz durch 4-(3-Benzyl-1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)piperidin in Schritt F, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 559 (M + 1).
  • BEISPIEL 65
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-benzyl-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Schritt A: Methyl-(+–)-trans-4-Methylen-2-(3-fluorphenyl)cyclopentanoat
  • Eine Mischung aus Methyl-trans-3-fluorcinnamat (41,25 g, 229 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (18,5 g, 16 mmol), 1,2-Bis(diphenylphosphin)palladium(0) (18,5 g, 16 mmol), 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan (5,5 g, 13,7 mmol) und 2-((Trimethylsilyl)methyl)-2-propen-1-ylacetat (42,66 g, 229 mmol) in THF (300 ml) unter Stickstoff wurde 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit Hexan verdünnt und filtriert, um gelben Niederschlag zu entfernen. Die flüchtigen Bestandteile wurden anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand durch FC (3 bis 5% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (45 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,52 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,8–2,9 (m, 2H), 2,95 (ddd, 1H), 3,45 (ddd, 1H), 3,63 (s, 3H), 4,96 (m, 2H), 6,9–7,0 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,2–7,3 (m, 1H).
  • Schritt B: (+–)-trans-4-Methylen-2-(3-fluorphenyl)cyclopentansäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-(+–)-trans-4-methylen-2-(3-fluor)phenylcyclopentanoat, hergestellt wie in Schritt A, (47 g, 200 mmol) in Methanol (500 ml) wurde 5 N Natriumhydroxid (200 ml, 1000 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 60 Stunden bei RT gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit 2 M Salzsäure angesäuert und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt, um die rohe Titelsäure (40,8 g) zu ergeben, die direkt in Schritt C verwendet wurde.
  • (Anmerkung: Die Titelverbindung kann auch in nichtracemischer Form durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 8, Schritte A–D, durch Verwendung des chiralen Oxazolidin-Zwischenprodukts hergestellt werden, [α]D = +93 (MeOH, c = 1).)
  • Schritt C: (+)-trans-1-Hydroxymethyl-4-methylen-2-(3-fluorphenyl)cyclopentan und (–)-trans-1-Hydroxymethyl-4-methylen-2-(3-fluorphenyl)cyclopentan
  • Eine Lösung von (+–)-trans-4-Methylen-2-(3-fluorphenyl)cyclopentanoat (5,2 g, 23,6 mmol) aus Schritt B in THF (100 ml) wurde unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit 1 M Lithiumaluminiumhydrid (LAH) in THF (35,4 ml) versetzt. Die Reaktion wurde 16 Stunden bei RT gerührt, das überschüssige LAH wurde durch tropfenweise Zugabe von Aceton gequencht, und die Reaktion wurde anschließend in verdünnte wässr. HCl gegossen. Die Mischung wurde zweimal mit Ether extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (25% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um das racemische Titelprodukt (4,1 g) als ein Öl zu ergeben. Die chirale präp. HPLC an einer 2 cm × 25 cm Chiracel-OD-Säule mit 5% Isopropanol in Hexanen (25 Injektionen) ergab das (–)-Enantiomer, [α]D = –45,5 (MeOH, c = 0,9) als den zuerst eluierenden Peak (Rt = 17,5 Minuten) und das (+)-Enantiomer (1,87 g), [α]D = +45,0 (MeOH, c = 1,0) als den zweiten Peak (Rt = 22,0 Minuten).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,2–2,35 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,65–2,85 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,51 und 3,68 (dABq, 2H), 4,93 (m, 2H), 6,9–7,0 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,3–7,4 (m, 1H).
  • Schritt D: (+)–trans-3-Hydroxymethyl-4-(3-fluorphenyl)cyclopentanon
  • Eine Lösung von (+)-trans-1-Hydroxymethyl-4-methylen-2-(3-fluorphenyl)cyclopentan aus Schritt C (1,87 g, 9,0 mmol) in Methanol (75 ml) wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt und in die Lösung Ozon geleitet, bis die blaue Farbe bestehen blieb. Das überschüssige Ozon wurde mit einem Stickstoffstrom entfernt, und anschließend wurde Dimethylsulfid (5 ml) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde das Bad entfernt, und man ließ die Reaktion innerhalb von 2 Stunden auf RT erwärmen. Die Mischung wurde mit 10 Tropfen Schwefelsäure (c) in Wasser (2 ml) 1 Stunde behandelt, bevor der Großteil des Methanols im Vakuum entfernt wurde. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (50% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (1,87 g), [α]D = +132 (MeOH, c = 1,2).
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,3–2,45 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,61 und 2,77 (dABq, 2H), 2,28 (ddd, 1H), 3,61 (dABq, 2H), 6,9–7,0 (m, 2H), 7,0δ (d, 1H), 7,3–7,4 (m, 1H).
  • (Anmerkung: Die nichtracemische (+)-Titelverbindung wurde ebenfalls im Wesentlichen durch die gleiche Reduktion von nichtracemischer Säure aus Schritt B hergestellt.)
  • Schritt E: N-(1-(R)-3-(S)-Hydroxymethyl-4-(S)-3-(fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-t-butylester
  • Zu einer Lösung von (+)-(S)-trans-3-Hydroxymethyl-4-(3-fluorphenyl)cyclopentanon aus Schritt D (1,0 g, 4,8 mmol) in 1,2-Dichlorethan (50 ml) wurde D-Valin-t-butylester (0,90 g, 5,2 mmol) und Essigsäure (0,330 ml, 5,8 mmol) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (2,0 g, 5,6 mmol) zugegeben und die Reaktion 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit wässr. Natriumcarbonat gequencht und 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC mit 30% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, um das Produkt (1,62 g) als eine Mischung aus der Titelverbindung mit höherem Rf-Wert und dem C-1-Isomer als die freien Amine zu ergeben.
  • Schritt F: N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-hydroxymethyl-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-t-butylester
  • Zu einer Lösung von N-(1-(R)-3-(S)-hydroxymethyl-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-t-butylester aus Schritt E (1,62, 4,44 mmol) und 37 Gew.-% Formaldehyd in Wasser (2,1 ml, 27 mmol) in Methanol (35 ml) wurde 10% Pd/C (200 mg) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Mischung unter Wasserstoff gesetzt und bei Atmosphärendruck 60 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch FC mit einem Gradienten von 15 bis 50% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, um das Titelprodukt (1,44 g) mit höherem Rf-Wert und das niedrigere C-1-Isomer (0,17 g) als die freien Amine zu ergeben.
  • Schritt G: N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-formyl-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-t-butylester
  • Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0,235 ml, 2,65 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) bei –70°C wurde tropfenweise DMSO (0,385 ml, 5,3 mmol) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-hydroxymethyl-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-t-butylester (Isomer mit höherem Rf-Wert aus Schritt F) (400 mg, 1,05 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei –70°C 1 Stunde gerührt, dann tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit DIPEA (1,8 ml, 11 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) versetzt. Nach weiteren 10 Minuten ließ man die Mischung 1 Stunde auf RT erwärmen und verdünnte sie anschließend mit Methylenchlorid. Die Schichten wurden getrennt. Die wässr. Schicht wurde mit einer zweiten Portion Methylenchlorid erneut extrahiert, und die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC (15% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um das Titelprodukt (378 mg) als ein Öl zu ergeben.
  • Schritt H: N-Methyl-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-benzyl-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-t-butylester
  • Zu einer Lösung von N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-formyl-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-t-butylester (250 mg, 0,66 mmol) aus Schritt G in 1,2-Dichlorethan (20 ml) wurden 4-(3-Benzyl-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Dihydrochlorid (aus Verfahren 1) (250 mg, 0,73 mmol) und DIPEA (0,25 ml, 1,46 mmol) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (280 mg, 1,33 mmol) zugegeben und die Reaktion 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit wässr. Natriumcarbonat gequencht und 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden jeweils mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präp. DC mit 50% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, um das Titelprodukt als das freie Amin zu ergeben.
    HPLC/MS (ESI): m/z 631 (M + 1).
  • Schritt I: N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-benzyl-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-3-(fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Der N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-benzyl-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-t-butylester aus Schritt H wurde in TFA (2 ml) aufgenommen und 16 Stunden bei RT gealtert. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter einem Stickstoffstrom abgedampft. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und auf einer 500-mg-Varian-SCX-Ionenaustauschharzpatrone adsorbiert. Das Harz wurde mit 2 × 3 ml Methanol eluiert, dann wurde das Produkt mit 2 × 3 ml 2 M Ammoniak in Methanol eluiert. Die Produktlösung wurde unter Stickstoff eingeengt, dann wurden 2 Volumen Methylenchlorid abgedampft, um Methanol und Ammoniak zu entfernen und das freie Amin zu ergeben. Das Hydrochloridsalz wurde durch Auflösen des freien Amins in Methylenchlorid, Zugabe eines Überschusses (> 3fache Menge) 1 M Chlorwasserstoff in Ether und Eindampfen zur Trockene hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 575 (M + 1).
  • Figure 02090001
  • Kohlenstoff-13- und Protonen-Zuordnungen
    Figure 02090002
  • Figure 02100001
  • BEISPIEL 66A
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(4-Fluorbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 593 (M + 1).
  • BEISPIEL 66B
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3,4-difluorbenzyl)-1-methyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(3,4-Difluorbenzyl)-1-methyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 597 (M + 1).
  • BEISPIEL 66C
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(benzyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(Benzyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 547 (M + 1).
  • BEISPIEL 66D
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-fluorphenyl)sulfonyleth-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Dihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(2-(4-Fluorphenyl)sulfonyleth-1-yl)piperidin-Hydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 577 (M + 1).
  • BEISPIEL 66E
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-benzylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(2-(Benzyl)thiazol-5-yl)piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 564 (M + 1).
  • BEISPIEL 66F
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-benzyl-4-methylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(2-Benzyl-4-methylthiazol-5-yl)piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 578 (M + 1).
  • BEISPIEL 66G
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-benzyl-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(2-Benzyl-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 592 (M + 1).
  • BEISPIEL 66H
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-methoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(4-Methoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 605 (M + 1).
  • BEISPIEL 66I
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-trifluormethylbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(4-Trifluormethylbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 643 (M + 1).
  • BEISPIEL 66J
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(pyridin-3-ylmethyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Tetrahydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(Pyridin-3-ylmethyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Trihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 576 (M + 1).
  • BEISPIEL 66K
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(pyridin-3-ylmethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Tetrahydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(Pyridin-3-ylmethyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Trihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 548 (M + 1).
  • BEISPIEL 66L
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-chlorbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(4-Chlorbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 609 (M + 1), 611 (M + 3).
  • BEISPIEL 66M
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-fluorbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(3-Fluorbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 593 (M + 1).
  • BEISPIEL 66N
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3,5-difluorbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(3,5-Difluorbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 611 (M + 1).
  • BEISPIEL 66O
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-benzylpyridin-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-Benzylpyridin-5-yl)piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 558 (M + 1).
  • BEISPIEL 66P
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-cyanobenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(4-Cyanobenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 600 (M + 1).
  • BEISPIEL 66Q
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(cyclohexylmethyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(Cyclohexylmethyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 581 (M + 1).
  • BEISPIEL 66R
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-ethoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(4-Ethoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 619 (M + 1).
  • BEISPIEL 66S
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-trifluormethoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(4-Trifluormethoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 659 (M + 1).
  • BEISPIEL 66T
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-((4-benzyl)-2-ethyl-(1H)-imidazol-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-((4-Benzyl)-2-ethyl-(1H)-imidazol-1-yl))piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 575 (M + 1).
  • BEISPIEL 66U
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-((3-benzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-((3-Benzyl)-1,2,4-oxadiazol-1-yl))piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 549 (M + 1).
  • BEISPIEL 66V
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-((2-benzyl)-4-ethyloxazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-((2-Benzyl)-4-ethyloxazol-5-yl))piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 576 (M + 1).
  • BEISPIEL 66W
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(imidazo[1,2-A]pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(Imidazo[1,2-A]pyridin-3-yl))piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 507 (M + 1).
  • BEISPIEL 66X
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(6-trifluormethylimidazo[1,2-A]pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(6-Trifluormethylimidazo[1,2-A]pyridin-3-yl))piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 575 (M + 1).
  • BEISPIEL 66Y
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(6-ethylimidazo[1,2-A]pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(6-Ethylimidazo[1,2-A]pyridin-3-yl))piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 535 (M + 1).
  • BEISPIEL 66Z
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-methylsulfonylbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte H und I, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(4-Methylsulfonylbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 653 (M + 1).
  • BEISPIEL 66AA
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-methylbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 589,4 (M + 1), Rt = 1,62 Minuten.
  • BEISPIEL 66BB
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-ethylbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 603,5 (M + 1), Rt = 1,68 Minuten.
  • BEISPIEL 66CC
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-isopropylbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 617,4 (M + 1), Rt = 1,82 Minuten.
  • BEISPIEL 66DD
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-t-butylbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 631,7 (M + 1), Rt = 1,93 Minuten.
  • BEISPIEL 66EE
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-methoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 605,7 (M + 1), Rt = 1,51 Minuten.
  • BEISPIEL 66FF
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-difluormethoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 641,5 (M + 1), Rt = 1,68 Minuten.
  • BEISPIEL 66GG
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-isopropoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 633,4 (M + 1), Rt = 1,66 Minuten.
  • BEISPIEL 66HH
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3,4-methylendioxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 619,5 (M + 1), Rt = 1,51 Minuten.
  • BEISPIEL 66II
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 635,5 (M + 1), Rt = 1,46 Minuten.
  • BEISPIEL 66JJ
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-ethoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 619,6 (M + 1), Rt = 1,60 Minuten.
  • BEISPIEL 66KK
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(2-naphthyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 625,6 (M + 1), Rt = 1,75 Minuten.
  • BEISPIEL 66LL
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(1-naphthyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 625,6 (M + 1), Rt = 1,71 Minuten.
  • BEISPIEL 66MM
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-fluor-4-methoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 623,7 (M + 1), Rt = 1,58 Minuten.
  • BEISPIEL 66NN
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-fluor-4-ethoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 637,6 (M + 1), Rt = 1,68 Minuten.
  • BEISPIEL 66OO
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-cyano-4-methoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 630,7 (M + 1), Rt = 1,53 Minuten.
  • BEISPIEL 66PP
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-cyclobutoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 645,5 (M + 1), Rt = 1,79 Minuten.
  • BEISPIEL 66QQ
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(benzofuran-6-ylmethyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 615,5 (M + 1), Rt = 1,55 Minuten.
  • BEISPIEL 66RR
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(2,3-dihydrobenzofuran-6-ylmethyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 617,5 (M + 1), Rt = 1,47 Minuten.
  • BEISPIEL 66SS
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-benzyloxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 681,5 (M + 1), Rt = 1,64 Minuten.
  • BEISPIEL 66TT
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-hydroxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 591,6 (M + 1), Rt = 1,29 Minuten.
  • BEISPIEL 66UU
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-ethoxybenzyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 591,6 (M + 1), Rt = 1,53 Minuten.
  • BEISPIEL 66VV
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-ethoxybenzyl)-1-(2-fluoreth-1-yl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 637 (M + 1), Rt = 1,60 Minuten.
  • BEISPIEL 66WW
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-cyclopropoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 631 (M + 1), Rt = 1,62 Minuten.
  • BEISPIEL 66XX
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-phenylbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 651 (M + 1), Rt = 1,80 Minuten.
  • BEISPIEL 66YY
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-(2,2,2-trifluoreth-1-yloxy)benzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 673 (M+), Rt = 1,69 Minuten.
  • BEISPIEL 66ZZ
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-acetylbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 617,5 (M + 1), Rt = 1,44 Minuten.
  • BEISPIEL 66AAA
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-(1-methyl-1-hydroxyeth-1-yl)benzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 633,5 (M + 1), Rt = 1,97 Minuten.
  • BEISPIEL 66BBB
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-ethyl-(2H)-4,5,6,7-tetrahydroindazol-3-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 539,5 (M + 1), Rt = 1,22 Minuten.
  • BEISPIEL 66CCC
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-methylcyclohexylmethyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 595,5 (M + 1), Rt = 1,77 Minuten.
  • BEISPIEL 66DDD
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(pyran-4-ylmethyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 583,7 (M + 1), Rt = 1,25 Minuten.
  • BEISPIEL 66EEE
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(cycloheptylmethyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 595,7 (M + 1), Rt = 1,68 Minuten.
  • BEISPIEL 66FFF
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-((1,1-dioxothiopyran-4-yl)methyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 631,5 (M + 1), Rt = 1,33 Minuten.
  • BEISPIEL 66GGG
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-fluorbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 582 (M + 1).
  • BEISPIEL 66HHH
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-fluorbenzyl)-4-methylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 596 (M + 1).
  • BEISPIEL 66III
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-fluorbenzyl)4-ethylthiazol-5-yl)piperid in-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 610 (M + 1).
  • BEISPIEL 66JJJ
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-chlorbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 598, 600 (M + 1, M + 3).
  • BEISPIEL 66KKK
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-chlorbenzyl)-4-methylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 612, 614 (M + 1, M + 1).
  • BEISPIEL 66LLL
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-chlorbenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 626, 628 (M + 1, M + 1).
  • BEISPIEL 66MMM
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-trifluormethylbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 632 (M + 1).
  • BEISPIEL 66NNN
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-trifluormethylbenzyl)-4-methylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 646 (M + 1).
  • BEISPIEL 66OOO
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-trifluormethylbenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 660 (M + 1).
  • BEISPIEL 66PPP
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2,4-difluorbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 600 (M + 1).
  • BEISPIEL 66QQQ
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2,4-difluorbenzyl)-4-methylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 614 (M + 1).
  • BEISPIEL 66RRR
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2,4-difluorbenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 628 (M + 1).
  • BEISPIEL 66SSS
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2,4-dichlorbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 630, 632, 634 (M + 1, M + 3, M + 5).
  • BEISPIEL 66TTT
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2,4-dichlorbenzyl)-4-methylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 644, 646, 648 (M + 1, M + 3, M + 5).
  • BEISPIEL 66UUU
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2,4-dichlorbenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 658, 660, 662 (M + 1, M + 3, M + 5).
  • BEISPIEL 66VVV
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3-trifluormethylbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 632 (M + 1).
  • BEISPIEL 66WWW
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3-trifluormethylbenzyl)-4-methylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 646 (M + 1).
  • BEISPIEL 66XXX
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3-trifluormethylbenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 660 (M + 1).
  • BEISPIEL 66YYY
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3,4-difluorbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 600 (M + 1).
  • BEISPIEL 66ZZZ
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3,4-difluorbenzyl)-4-methylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 614 (M + 1).
  • BEISPIEL 66AAAA
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3,4-difluorbenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 628 (M + 1).
  • BEISPIEL 66BBBB
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3,4-dichlorbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 630, 632, 634 (M + 1, M + 3, M + 5).
  • BEISPIEL 66CCCC
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3,4-dichlorbenzyl)-4-methylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 644, 646, 648 (M + 1, M + 3, M + 5).
  • BEISPIEL 66DDD
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3,4-dichlorbenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 658, 660, 662 (M + 1, M + 3, M + 5).
  • BEISPIEL 66EEEE
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3,5-difluorbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 600 (M + 1).
  • BEISPIEL 66FFFF
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3,5-difluorbenzyl)-4-methylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 614 (M + 1).
  • BEISPIEL 66GGGG
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3,5-difluorbenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 628 (M + 1).
  • BEISPIEL 66HHHH
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(cyclohexylmethyl)thiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 570 (M + 1).
  • BEISPIEL 66IIII
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(cyclohexylmethyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 598 (M + 1).
  • BEISPIEL 66JJJJ
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2-chlorbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 598, 600 (M + 1, M + 3).
  • BEISPIEL 66KKKK
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2-chlorbenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 626, 628 (M + 1, M + 1).
  • BEISPIEL 66LLLL
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3-chlorbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 598, 600 (M + 1, M + 3).
  • BEISPIEL 66MMMM
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3-chlorbenzyl)-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 626, 628 (M + 1, M + 1).
  • BEISPIEL 66NNNN
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3-fluorbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 582 (M + 1).
  • BEISPIEL 66OOOO
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3-fluorbenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 610 (M + 1).
  • BEISPIEL 66PPPP
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2-fluorbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 582 (M + 1).
  • BEISPIEL 66QQQQ
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2-fluorbenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 610 (M + 1).
  • BEISPIEL 66RRRR
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2-trifluormethylbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 632 (M + 1).
  • BEISPIEL 66SSSS
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2-trifluormethylbenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 660 (M + 1).
  • BEISPIEL 66TTTT
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-trifluormethoxybenzyl)thiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 648 (M + 1).
  • BEISPIEL 66UUUU
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-trifluormethoxybenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 676 (M + 1).
  • BEISPIEL 66VVVV
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-methylsulfonylbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 642 (M + 1).
  • BEISPIEL 66WWWW
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-methylsulfonylbenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperid in-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 670 (M + 1).
  • BEISPIEL 66XXXX
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-nitrobenzyl)thiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 609 (M + 1).
  • BEISPIEL 66YYYY
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-nitrobenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 637 (M + 1).
  • BEISPIEL 66ZZZZ
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-ethoxybenzyl)thiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 608 (M + 1).
  • BEISPIEL 66AAAAA
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-ethoxybenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 636 (M + 1).
  • BEISPIEL 66BBBBB
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-isopropylbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 606 (M + 1).
  • BEISPIEL 66CCCCC
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-isopropylbenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 634 (M + 1).
  • BEISPIEL 66DDDDD
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-methoxybenzyl)thiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 594 (M + 1).
  • BEISPIEL 66EEEEE
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-methoxybenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 622 (M + 1).
  • BEISPIEL 66FFFFF
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(7-propylimidazo[1,2-A]pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 549 (M + 1).
  • BEISPIEL 66GGGGG
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(7-t-butylimidazo[1,2-A]pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 563 (M + 1).
  • BEISPIEL 66HHHHH
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(6-chlorimidazo[1,2-A]pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 541, 543 (M + 1, M + 3).
  • BEISPIEL 66IIIII
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-ethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-A]pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 539 (M + 1).
  • BEISPIEL 66JJJJJ
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(6-fluorimidazo[1,2-A]pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 525 (M + 1).
  • BEISPIEL 66KKKKK
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(6-fluor-7-methylimidazo[1,2-A]pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 539 (M + 1).
  • BEISPIEL 66LLLLL
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-ethylimidazo[1,2-A]pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 535 (M + 1).
  • BEISPIEL 66MMMMM
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2-thienyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 598 (M + 1).
  • BEISPIEL 66NNNNN
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3-thienyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 598 (M + 1).
  • BEISPIEL 66OOOOO
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3-pyridyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 593 (M + 1).
  • BEISPIEL 66PPPPP
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-benzyl-(2H)tetrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 549 (M + 1).
  • BEISPIEL 66QQQQQ
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(1,3-diethyl-4-methyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 527 (M + 1).
  • BEISPIEL 66RRRRR
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(1-ethyl-3,4-dimethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 513 (M + 1).
  • BEISPIEL 66SSSSS
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(1,3-dimethyl-3-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 513 (M + 1).
  • BEISPIEL 66TTTTT
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-trifluormethylsulfonylbenzyl)-1-ethyl-(1H)pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 707 (M + 1).
  • BEISPIEL 66UUUUU
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(1,3-dimethyl-3-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 513 (M + 1).
  • BEISPIEL 67
  • N-Methyl-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(benzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte G, H und I, jedoch durch Ersatz durch N-(1-(S)-3-(S)-Hydroxymethyl-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-t-butylester (Isomer mit niedrigerem Rf-Wert aus Schritt F), wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 575 (M + 1).
  • BEISPIEL 67A
  • N-Methyl-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(3,4-difluorbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 67, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(3,4-Difluorbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 597 (M + 1).
  • BEISPIEL 67B
  • N-Methyl-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(2-(4-fluorphenylsulfonyl)eth-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 67, jedoch durch Ersatz durch 4-(3-(2-(4-Fluorphenylsulfonyl)eth-1-yl)piperidin-Dihydrochlorid in Schritt H, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 577 (M + 1).
  • BEISPIEL 68
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(benzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-ethylglycin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte E–I, jedoch durch Ersatz durch (R)-Ethylglycin-t-butylester in Schritt E und Verwendung des Isomers mit höherem Rf-Wert aus Schritt F, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 561 (M + 1).
  • BEISPIEL 69
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(benzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-norvalin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte E–I, jedoch durch Ersatz durch D-Norvalin-t-butylester in Schritt E und Verwendung des Isomers mit höherem Rf-Wert aus Schritt F, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 575 (M + 1 =).
  • BEISPIEL 70
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(benzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte E–I, jedoch durch Ersatz durch D-Leucin-t-butylester in Schritt E und Verwendung des Isomers mit höherem Rf-Wert aus Schritt F, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 589 (M + 1).
  • BEISPIEL 71
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte E–I, jedoch durch Ersatz durch D-Leucin-t-butylester in Schritt E, Verwendung des Isomers mit höherem Rf-Wert aus Schritt F und Ersatz durch das entsprechende Piperidin in Schritt H, wurden die folgenden Titelverbindungen hergestellt.
  • BEISPIEL 71A
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-methylsulfonylbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 667 (M + 1).
  • BEISPIEL 71B
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-trifluormethoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 673 (M + 1).
  • BEISPIEL 71C
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(cyclohexylmethyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 595 (M + 1).
  • BEISPIEL 71D
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(benzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 606 (M + 1).
  • BEISPIEL 71E
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-fluorbenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 624 (M + 1).
  • BEISPIEL 71F
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-trifluormethylbenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 674 (M + 1).
  • BEISPIEL 71G
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(cyclohexylsulfonyl)eth-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 579 (M + 1).
  • BEISPIEL 71H
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-methoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 619 (M + 1).
  • BEISPIEL 71I
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-methoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 619,4 (M + 1), Rt = 1,57 Minuten.
  • BEISPIEL 71J
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-ethoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 633,6 (M + 1).
  • BEISPIEL 71K
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-ethoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 633,7 (M + 1), Rt = 1,66 Minuten.
  • BEISPIEL 71L
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-isopropoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 647,9 (M + 1), Rt = 1,69 Minuten.
  • BEISPIEL 71M
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-cyclopropoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 645,9 (M + 1), Rt = 1,66 Minuten.
  • BEISPIEL 71N
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-difluormethoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 655,4 (M + 1), Rt = 1,66 Minuten.
  • BEISPIEL 71O
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-cyclobutoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 659 (M + 1), Rt = 1,29 Minuten.
  • BEISPIEL 71P
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-benzyloxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 695 (M + 1), Rt = 1,68 Minuten.
  • BEISPIEL 71Q
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-hydroxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 605 (M + 1), Rt = 1,35 Minuten.
  • BEISPIEL 71R
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-ethoxybenzyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 605,6 (M + 1), Rt = 1,57 Minuten.
  • BEISPIEL 71S
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-(2,2,2-trifluorethoxy)benzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 687 (M + 1), Rt = 1,73 Minuten.
  • BEISPIEL 71T
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3,4-methylendioxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 633,8 (M + 1), Rt = 1,60 Minuten.
  • BEISPIEL 71U
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 649,6 (M + 1), Rt = 1,47 Minuten.
  • BEISPIEL 71V
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-fluor-4-methoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 637 (M + 1), Rt = 1,64 Minuten.
  • BEISPIEL 71W
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-fluor-4-ethoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 651 (M + 1), Rt = 1,75 Minuten.
  • BEISPIEL 71X
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-cyano-4-methoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 644,7 (M + 1), Rt = 1,60 Minuten.
  • BEISPIEL 71Y
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(benzofuran-6-yl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 629 (M + 1), Rt = 1,60 Minuten.
  • BEISPIEL 71Z
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 6431 (M + 1), Rt = 1,53 Minuten.
  • BEISPIEL 71AA
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-methylbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 603,6 (M + 1), Rt = 1,68 Minuten.
  • BEISPIEL 71BB
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-ethylbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 617 (M + 1), Rt = 1,73 Minuten.
  • BEISPIEL 71CC
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-isopropylbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 631,7 (M + 1), Rt = 1,90 Minuten.
  • BEISPIEL 71DD
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-t-butylbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 645,7 (M + 1), Rt = 1,95 Minuten.
  • BEISPIEL 71EE
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(1-naphthyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 639,7 (M + 1), Rt = 1,77 Minuten.
  • BEISPIEL 71FF
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(2-naphthyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 639,7 (M + 1), Rt = 1,86 Minuten.
  • BEISPIEL 71GG
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-phenylbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 665 (M + 1), Rt = 1,84 Minuten.
  • BEISPIEL 71HH
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(pyran-4-ylmethyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 597,7 (M + 1), Rt = 1,33 Minuten.
  • BEISPIEL 71II
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(cycloheptylmethyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 609,7 (M + 1), Rt = 1,71 Minuten.
  • BEISPIEL 72
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(Benzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte E–I, jedoch durch Ersatz durch (R)-t-Butylglycin-t-butylester in Schritt E, Auslassen von Schritt F und Verwendung des Isomers mit höherem Rf-Wert aus Schritt E, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 575 (M + 1).
  • BEISPIEL 73
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 72 und Beispiel 65, Schritte E–I, jedoch durch Ersatz durch (R)-t-Butylglycin-t-butylester in Schritt E und Auslassen von Schritt F und durch Verwendung des Isomers mit höherem Rf-Wert aus Schritt E (wie in Beispiel 72) und Ersatz durch das entsprechende Piperidin in Schritt H, wurden die folgenden Titelverbindungen hergestellt.
  • BEISPIEL 73A
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Trifluormethylbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 643 (M + 1).
  • BEISPIEL 73B
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Fluorbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 593 (M + 1).
  • BEISPIEL 73C
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(Benzyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 547 (M + 1).
  • BEISPIEL 73D
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(Benzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 592 (M + 1).
  • BEISPIEL 73E
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(Cyclohexylmethyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 581 (M + 1).
  • BEISPIEL 73F
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Methylbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 589 (M + 1).
  • BEISPIEL 73G
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Isopropylbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 617 (M + 1).
  • BEISPIEL 73H
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-t-Butylbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 631 (M + 1).
  • BEISPIEL 73I
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3-Ethoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 619 (M + 1).
  • BEISPIEL 73J
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Ethoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 619 (M + 1).
  • BEISPIEL 73K
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Isopropyloxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 633 (M + 1).
  • BEISPIEL 73L
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-Difluormethoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 641 (M + 1).
  • BEISPIEL 73M
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(2-Naphthylbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 625 (M + 1).
  • BEISPIEL 74
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(benzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte E–I, jedoch durch Ersatz durch (R)-t-Butylglycin-t-butylester in Schritt E und Verwendung des Isomers mit höherem Rf-Wert aus Schritt F, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 589 (M + 1).
  • BEISPIEL 75
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 74 und Beispiel 65, Schritte E–I, jedoch durch Ersatz durch (R)-t-Butylglycin-t-butylester in Schritt E, Verwendung des Isomers mit höherem Rf-Wert aus Schritt F und Ersatz durch das entsprechende Piperidin in Schritt H, wurden die folgenden Titelverbindungen hergestellt.
  • BEISPIEL 75A
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-trifluormethylbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 657 (M + 1).
  • BEISPIEL 75B
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-fluorbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 607 (M + 1).
  • BEISPIEL 75C
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3,4-difluorbenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 625 (M + 1).
  • BEISPIEL 75D
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-methoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 619 (M + 1).
  • BEISPIEL 75E
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(cyclohexylmethyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 595 (M + 1).
  • BEISPIEL 75F
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(benzyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 561 (M + 1).
  • BEISPIEL 75G
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-ethoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 633 (M + 1).
  • BEISPIEL 75H
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(benzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 606 (M + 1).
  • BEISPIEL 75I
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-fluorbenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 624 (M + 1).
  • BEISPIEL 75J
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-trifluormethylbenzyl)thiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 646 (M + 1).
  • BEISPIEL 75K
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3-trifluormethylbenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 674 (M + 1).
  • BEISPIEL 75L
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3,4-dichlorbenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 673, 675, 677 (M + 1, M + 3, M + 4).
  • BEISPIEL 75M
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-chlorbenzyl)-4-ethyloxazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 624, 626 (M + 1, M + 3).
  • BEISPIEL 75N
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(2,4-difluorbenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 642 (M + 1).
  • BEISPIEL 75O
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(3,4-Difluorbenzyl)-4-ethylthiazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-(R)-t-butylglycin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 642 (M + 1).
  • BEISPIEL 76
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(benzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(phenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte A–I, jedoch durch Ersatz durch Methyl-trans-cinnamat in Schritt A und Verwendung des Isomers mit höherem Rf-Wert aus Schritt F, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 557 (M + 1).
  • BEISPIEL 77
  • N-Methyl-N-(1-(S)-3-(R)-((4-(3-(benzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(R)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-L-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 65, Schritte D–I, jedoch durch Ersatz durch das schnellere (–)-Enantiomer aus Schritt C in Schritt D, L-Valin in Schritt E und durch Verwendung des Isomers mit höherem Rf-Wert aus Schritt F, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 575 (M + 1).
  • BEISPIEL 78
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(benzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-1-aminocyclopentancarbonsäure-Trihydrochloridsalz
  • Schritt A: 3-(S)-(Benzyloxymethyl)-4-(R)-(3-fluorphenyl)-1-methylencyclopentan
  • Zu einer Lösung von 3-(S)-(Hydroxymethyl)-4-(R)-(3-fluorphenyl)-1-methylencyclopentan (3,11 g, 16,5 mmol) aus Beispiel 65, Schritt C, in DMF (100 ml) wurden Benzylbromid (4,24 g, 24,8 mmol) und anschließend Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl, 0,73 g, 18,2 mmol) portionsweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Die Reaktion wurde 16 Stunden bei RT gerührt, dann mit Ether (100 ml) verdünnt und langsam in wässr. Natriumhydrogencarbonat (200 ml) gequencht. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden 3 Mal mit Wasser, dann Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (7 g) wurde durch FC unter Verwendung von 0,5–1% Ethylacetat in Hexanen gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (2,32 g).
  • Schritt B: 3-(S)-(Benzyloxymethyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopentanon
  • Eine Lösung von 3-(S)-(Benzyloxymethyl)-4-(R)-(3-fluorphenyl)-1-methylencyclopentan (0,77 g, 2,75 mmol) aus Schritt A in Methanol (30 ml) wurde auf –70°C abgekühlt, und Ozon wurde durch die Lösung geleitet, bis eine blau Farbe bestehen blieb. Das überschüssige Ozon wurde mit einem Stickstoffstrom entfernt, und anschließend wurde Dimethylsulfid (5 ml) zugegeben, und man ließ die Reaktion 16 Stunden auf RT erwärmen. Mehrere Tropfen 2 N HCl wurden zugegeben und die Lösung 15 Minuten gerührt, um sämtliches Methylketal in das erwünschte Keton umzuwandeln. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser, wässr. Natriumhydrogencarbonat und Ether verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser, dann Salzlösung, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Hexanen gereinigt, um die Titelverbindung (0,88 g) zu ergeben.
  • Schritt C: t-Butyl-N-(1-(R und S)-3-(S)-(benzyloxymethyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-1-aminocyclopentancarboxylat
  • Zu einer Mischung von 3-(S)-(Benzyloxymethyl)-4-(R)-(3-fluorphenyl)cyclopentanon (365 mg, 1,3 mmol) aus Schritt B und t-Butyl-1-aminocyclopentancarboxylat (349 mg, 1,8 mmol) wurden 5 ml Titantetra-t-butoxid bei RT zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Reaktion mit Methanol (2 ml) verdünnt und mit Natriumborhydrid (48 mg, 1,3 mmol) versetzt. Die Reaktion wurde 0,5 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC unter Verwendung von 1% TEA in 20% Ethylacetat in Hexanen gereinigt, um die Titelverbindung (275 mg) als eine Mischung aus C-1-Isomeren zu ergeben.
  • (Anmerkung: Die Reaktion ist bei Verwendung von Titantetraisopropoxid schneller, insbesondere bei gehinderten Aminen, bei der obigen Reaktion kann jedoch eine Umesterung zum Isopropylester stattfinden, insbesondere bei weniger gehinderten Aminen.)
  • Schritt D: t-Butyl-N-methyl-N-(1-(R und S)-3-(S)-(benzyloxymethyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-1-aminocyclopentancarboxylat
  • Zu einer Lösung von t-Butyl-(1-(R und S)-3-(S)-(benzyloxymethyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-1-aminocyclopentancarboxylat (635 mg, 1,4 mmol) aus Schritt C in DCE (25 ml) wurden Essigsäure (0,117 ml, 2,0 mmol), 37%iges wässr. Formaldehyd (0,22 ml, 2,7 mmol) und anschließend Natriumtriacetoxyborhydrid (576 mg, 2,7 mmol) zugegeben. Nach 1,5 Stunden wurde die Reaktion mit wässr. Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt, 3 Mal mit DCM extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC unter Verwendung von 15% Ethylacetat in Hexanen gereinigt, um die Titelverbindung (678 mg) als eine Mischung aus C-1-Isomeren zu ergeben.
  • Schritt E: t-Butyl-N-methyl-N-(1-(R und S)-3-(S)-(hydroxymethyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-1-aminocyclopentancarboxylat
  • Eine Mischung aus t-Butyl-N-(1-(R und S)-3-(S)-(benzyloxymethyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-1-aminocyclopentancarboxylat (678 mg, 0,1,4 mmol) von Schritt D, Essigsäure (0,080 ml, 0,1,4 mmol) und 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (200 mg) in Methanol (6 ml) wurde 4 Tage unter 50 psi Wasserstoff geschüttelt. Die Reaktion wurde filtriert, mit Methanol gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und 3 Mal mit DCM extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch FC unter Verwendung von 50–60% Ethylacetat in Hexanen gereinigt, um die Trennung der C-1-Titelverbindungsisomere in ein Produkt mit höherem Rf-Wert (145 mg) und ein Produkt mit niedrigerem Rf-Wert (275 mg) zu ergeben.
  • Schritt F: t-Butyl-N-methyl-N-(1-(R)-3-(S)-(formyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-1-aminocyclopentancarboxylat
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 65, Schritt G, wurde t-Butyl-N-methyl-N-(1-(R)-3-(S)-(hydroxymethyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-1-aminocyclopentancarboxylat (100 mg) aus Schritt E (Produkt mit höherem Rf-Wert) in die Titelverbindung umgewandelt (100 mg roh).
  • Schritt G: t-Butyl-N-methyl-N-(1-(R)-(3-(S)-((4-(3-(benzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-1-aminocyclopentancarboxylat
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 65, Schritt H, wurde t-Butyl-N-methyl-N-(1-(R)-3-(S)-(formyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-1-aminocyclopentancarboxylat (50 mg) aus Schritt F (hergeleitet aus dem Produkt mit höherem Rf-Wert aus Schritt E) in die Titelverbindung umgewandelt (113 mg).
  • Schritt H: N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(benzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-1-aminocyclopentancarbonsäure-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 65, Schritt I, wurde t-Butyl-N-methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(benzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-1-aminocyclopentancarboxylat (113 mg) aus Schritt G (hergeleitet aus dem Produkt mit höherem Rf-Wert von Schritt E) in die Titelverbindung (30 mg) als einzelnes Isomer umgewandelt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 587,5 (M + 1), Rt = 1,51 Minuten.
  • BEISPIEL 79
  • N-Methyl-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(benzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-1-aminocyclopentancarbonsäure-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 78, jedoch durch Ersatz durch das Isomer mit niedrigerem Rf-Wert aus Schritt E, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 587,5 (M + 1), Rt = 1,53 Minuten.
  • BEISPIEL 80
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(benzyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-1-aminocyclopentancarbonsäure-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 78 wurde unter Verwendung des Isomers mit höherem Rf-Wert aus Schritt E und Ersatz durch (4-(3-(Benzyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin in Schritt G die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 559,5 (M + 1), Rt = 1,46 Minuten.
  • BEISPIEL 81
  • N-Methyl-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(benzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-1-aminocyclopentancarbonsäure-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 78 wurde unter Verwendung des Isomers mit niedrigerem Rf-Wert aus Schritt E und Ersatz durch (4-(3-(Benzyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin in Schritt G die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 559,5 (M + 1), Rt = 1,46 Minuten.
  • BEISPIEL 82
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(Benzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-1-aminocyclopentancarbonsäure-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 78 wurde durch Auslassen von Schritt D und Verwendung des Isomers mit höherem Rf-Wert aus Schritt E die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 573,5 (M + 1), Rt = 1,58 Minuten.
  • BEISPIEL 83
  • N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(Benzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-1-aminocyclopentancarbonsäure-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 78 wurde durch Auslassen von Schritt D und Verwendung des Isomers mit niedrigerem Rf-Wert aus Schritt E die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 573,5 (M + 1), Rt = 1,58 Minuten.
  • BEISPIEL 84
  • N-(1-(S oder R)-3-(R)-((4-(3-(Benzyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-1-aminocyclopentancarbonsäure-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 78 wurde durch Auslassen von Schritt D und Verwendung des Isomers mit höherem Rf-Wert aus Schritt E und Ersatz durch (4-(3-(Benzyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin in Schritt G die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 545,5 (M + 1), Rt = 1,55 Minuten.
  • BEISPIEL 85
  • N-(1-(R oder S)-3-(S)-((4-(3-(Benzyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-1-aminocyclopentancarbonsäure-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 78 wurde durch Auslassen von Schritt D und Verwendung des Isomers mit niedrigerem Rf-Wert aus Schritt E und Ersatz durch (4-(3-(Benzyl)-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin in Schritt G die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 545,5 (M + 1), Rt = 1,64 Minuten.
  • BEISPIEL 86
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(benzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-α,α-dimethylglycin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 78, jedoch durch Ersatz durch α,α-Dimethylglycin-t-butylester in Schritt C und Verwendung des Isomers mit höherem Rf-Wert aus Schritt E, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 561,5 (M + 1), Rt = 1,46 Minuten.
  • BEISPIEL 87
  • N-Methyl-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(benzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-α,α-dimethylglycin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 78, jedoch durch Ersatz durch α,α-Dimethylglycin-t-butylester in Schritt C und Verwendung des Isomers mit niedrigerem Rf-Wert aus Schritt E, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 561,5 (M + 1), Rt = 1,46 Minuten.
  • BEISPIEL 88
  • N-Methyl-N-(1-(R und S)-3-(S)-((4-(3-(benzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D- und -L-α-methylleucin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 78, jedoch durch Ersatz durch D/L-α-Methylleucin-t-butylester in Schritt C, wurden alle vier Isomere der Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 589,5 (M + 1), Rt = 1,64 Minuten.
    HPLC/MS (ESI): m/z 589,6 (M + 1), Rt = 1,68 Minuten.
    HPLC/MS (ESI): m/z 589,5 (M + 1), Rt = 1,73 Minuten.
    HPLC/MS (ESI): m/z 589,5 (M + 1), Rt = 1,62 Minuten.
  • BEISPIEL 89
  • N-(1-(R und S)-3-(S)-((4-(3-(Benzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D- und -L-α-methylleucin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 78, jedoch durch Ersatz durch D/L-α-Methylleucin-t-butylester in Schritt C und Auslassen von Schritt D, wurden alle vier Isomere der Titelverbindung als einzelne Diastereomere entweder in Schritt D oder Schritt E hergestellt, es wurden jedoch keine stereochemischen Zuordnungen durchgeführt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 575,5 (M + 1), Rt = 1,52 Minuten.
    HPLC/MS (ESI): m/z 575,5 (M + 1), Rt = 1,53 Minuten.
    HPLC/MS (ESI): m/z 575,5 (M + 1), Rt = 1,55 Minuten.
    HPLC/MS (ESI): m/z 575,5 (M + 1), Rt = 1,58 Minuten.
  • BEISPIEL 90
  • N-Isopropyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(phenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)glycin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 46, jedoch durch Ersatz durch Aceton in Schritt B und Verwendung des höheren Isomers aus Schritt B, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 495 (M + 1).
  • BEISPIEL 91
  • N-Isopropyl-N-(1-(S)-3-(S)-((4-(3-(phenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)glycin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in Beispiel 46, jedoch durch Ersatz durch Aceton in Schritt B und Verwendung des niedrigeren Isomers von Schritt B, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 495 (M + 1).
  • BEISPIEL 92
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3,3-difluor-3-(4-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Schritt A: N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3,3-difluor-3-(4-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valinbenzylester
  • Die Titelverbindung wurde durch Verfahren analog zu den in BEISPIEL 65, Schritte D–H, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei D-Valin-t-butylester in Schritt D durch D-Valinbenzylester ersetzt wurde und 4-(3,3-Difluor-3-(4-fluorphenyl)propyl)piperidin (aus VERFAHREN 17) in Schritt H verwendet wurde. Für die Titelverbindung:
    ESI-MS 653 (M + H); HPLC A: 1,98 Minuten.
  • Schritt B: N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3,3-difluor-3-(4-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3,3-difluor-3-(4-fluorphenyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin (40 mg, 0,061 mmol) aus BEISPIEL 92, Schritt A, in 95%igem Ethanol (4,0 ml) wurde bei Atmosphärendruck unter Verwendung von 10% Palladium auf Kohle (10 mg) hydriert. Nach 2 Stunden wurde die Mischung filtriert, der Katalysator mit 95%igem Ethanol gewaschen und das Filtrat eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel, gepackt in CH2Cl2, gereinigt. Die Elution mit 95:5:1 Vol./Vol./Vol. CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, gefolgt von 90:10:2 Vol./Vol./Vol. CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, ergab 28 mg der Titelverbindung:
    ESI-MS (M + H); HPLC A: 1,69 Minuten.
  • BEISPIEL 93
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3,3-difluor-3-(6-methylpyridazin-3-yl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung von Verfahren analog zu den in BEISPIEL 92 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-(3,3-Difluor-3-(6-methylpyridazin-3-yl)propyl)piperidin (aus VERFAHREN 36) hergestellt. Für die Titelverbindung:
    ESI-MS 561 (M + H); HPLC A: 1,30 Minuten.
  • BEISPIEL 94
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3,3-difluor-3-(4-trifluormethyl-2-pyridyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung von Verfahren analog zu den in BEISPIEL 92 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-(3,3-Difluor-3-(5-(trifluormethyl)pyrid-2-yl)propyl)piperidin (aus VERFAHREN 37) hergestellt. Für die Titelverbindung:
    ESI-MS 614 (M + H); HPLC A: 1,68 Minuten.
  • BEISPIEL 95
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3,3-difluor-3-(2-pyridyl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung von Verfahren analog zu den in BEISPIEL 92 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-(3,3-Difluor-3-(3-pyridyl)propyl)piperidin (aus VERFAHREN 38) hergestellt. Für die Titelverbindung: ESI-MS 546 (M + H); HPLC A: 1,18 Minuten.
  • BEISPIEL 96
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3,3-difluor-3-(1-methylpyrazol-4-yl)prop-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung von Verfahren analog zu den in BEISPIEL 92 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-(3,3-Difluor-3-(1-methylpyrazol-4-yl)propyl)piperidin (aus VERFAHREN 39) hergestellt. Für die Titelverbindung:
    ESI-MS 549 (M + H); HPLC A: 1,36 Minuten.
  • VERFAHREN 97
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 35, Schritte E bis H, jedoch durch Ersatz durch den entsprechenden L- und/oder D-Aminosäure-t-butylester in Schritt E und das entsprechende Piperidin in Schritt G, wurden die folgenden Verbindungen A–F hergestellt.
  • VERFAHREN 97A
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-Fluorphenylsulfonyl)eth-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-cyclohexylglycin-Dihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 603 (M + 1).
  • VERFAHREN 97B
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-Fluorphenylsulfonyl)eth-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-isoleucin-Dihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 577 (M + 1).
  • VERFAHREN 97C
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-Fluorphenylsulfonyl)eth-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-cyclobutylmethylglycin-Dihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 589 (M + 1).
  • VERFAHREN 97D
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-Fluorphenylsulfonyl)eth-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Dihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 563 (M + 1).
  • VERFAHREN 97E
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-Fluorphenylsulfonyl)eth-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-alloleucin-Dihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 577 (M + 1).
  • VERFAHREN 97F
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(2-(4-Fluorphenylsulfonyl)eth-1-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Dihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 577 (M + 1).
  • VERFAHREN 98
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 35, Schritte E bis H, jedoch durch Ersatz durch den entsprechenden L- und/oder D-Aminosäure-t-butylester in Schritt E, wurden die folgenden Verbindungen A–E hergestellt.
  • VERFAHREN 98A
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-cyclobutylalanin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 587 (M + 1).
  • VERFAHREN 98B
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-alloleucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 575 (M + 1).
  • VERFAHREN 98C
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-leucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 575 (M + 1).
  • VERFAHREN 98D
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 561 (M + 1).
  • VERFAHREN 98E
  • N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-Benzyl-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-isoleucin-Trihydrochloridsalz
    • HPLC/MS (ESI): m/z 575 (M + 1).
  • BEISPIEL 99
  • N-Ethyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-benzyl-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 65, Schritte F bis H, jedoch durch Ersatz durch Acetaldehyd in Schritt F, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 589 (M + 1).
  • BEISPIEL 100
  • N-Ethyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(4-ethoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 65, Schritte F bis H, jedoch durch Ersatz durch Acetaldehyd in Schritt F, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 633 (M + 1).
  • BEISPIEL 101
  • N-Ethyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 65, Schritte F bis H, jedoch durch Ersatz durch Acetaldehyd in Schritt F, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 649 (M + 1).
  • BEISPIEL 102
  • N-Ethyl-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(1,3-diethyl-4-methyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 65, Schritte F bis H, jedoch durch Ersatz durch Acetaldehyd in Schritt F, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    HPLC/MS (ESI): m/z 541 (M + 1).
  • BEISPIEL 103
  • N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-(1-(R und S)-(4-(3-benzyl-1-ethyl-(1H)-pyrazol-5-yl)piperidin-1-yl)eth-1-yl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-Trihydrochloridsalz
  • Durch Anwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 65, Schritte G–I, jedoch durch Ersatz durch N-Methyl-N-(1-(R)-3-(S)-(1-(R und S)-hydroxyeth-1-yl)-4-(S)-(3-fluorphenyl)cyclopent-1-yl)-D-valin-t-butylester (erhalten durch 1-stündige Zugabe von Methylmagnesiumbromid bei 0°C in THF zu dem Aldehyd aus Beispiel 65, Schritt G)), wurden die Titelverbindungen als eine Mischung aus Isomeren erhalten.
    HPLC/MS (ESI): m/z 589 (M + 1).
  • BEISPIEL 104
  • Durch Anwendung im Wesentlichen der gleichen Verfahren wie in den Beispielen 35 oder 65, jedoch durch Ersatz durch den entsprechenden L- und/oder D-Aminosäure-t-butylester mit oder ohne einer nachfolgenden Alkylierung mit Formaldehyd oder Acetaldehyd und Einsatz von einem der in den Verfahren 1–46 genannten passenden Piperidine, kann auch eine Reihe von anderen Endverbindungen neben den in den obigen Beispielen beschriebenen Verbindungen hergestellt werden.
  • Obwohl die Erfindung mit Bezug auf bestimmte Ausführungsformen beschrieben und veranschaulicht wurde, werden die Fachleute erkennen, dass verschiedene Adaptationen, Änderungen, Modifizierungen, Substitutionen, Streichungen oder Zusätze bei den Verfahren und Vorschriften durchgeführt werden können, ohne von Sinn und Umfang der Erfindung abzuweichen. Zum Beispiel können wirksame Dosen, anders als die hierin oben angegebenen speziellen Dosen, als Folge von Schwankungen im Ansprechverhalten des Säugers, der gegen irgendeine der Indikationen mit den oben angegebenen Verbindungen der Erfindung behandelt wird, zur Anwendung kommen. Ähnlich können die speziellen beobachteten pharmakologischen Reaktionen gemäß und in Abhängigkeit von der speziellen ausgewählten Wirkverbindung oder davon, ob pharmazeutische Träger vorhanden sind, sowie von der Art der Formulierung und dem eingesetzten Verabreichungsweg variieren, und solche erwarteten Variationen oder Unterschiede bei den Ergebnissen sind von den Zielen und Praktiken der vorliegenden Erfindung umfasst. Es ist daher vorgesehen, dass die Erfindung nur durch den Umfang der folgenden Ansprüche limitiert wird, und dass solche Ansprüche so breit wie angemessen interpretiert werden.

Claims (39)

  1. Eine Verbindung der Formel I:
    Figure 02550001
    wobei: X ausgewählt ist aus: -(C0-6-Alkyl)-Y-(C0-6-alkyl)-, -(C0-6-Alkyl)-C3-8-cycloalkyl-(C0-6-alkyl)-, C2-10-Alkenyl und C2-10-Alkinyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen, (b) Hydroxy, (c) -O-C1-3-Alkyl und (d) Trifluormethyl, und wobei Y ausgewählt ist aus: einer Einfachbindung, -O-, -SO2-, -NR10-, -NR10-SO2, -SO2-NR10-, -S- und -SO-, und wobei R10 unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl und C1-6-Alkyl-C3-6-cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy und Trifluormethyl, R1 ausgewählt ist aus: (1) -CO2H, (2) -NO2, (3) -Tetrazolyl, (4) -Hydroxyisoxazol, (5) -SO2NHCO-(C0-3-Alkyl)-R9, wobei R9 unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy und Trifluormethyl, und (6) -P(O)(OH)2, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Phenyl und Thienyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen, (b) Trifluormethyl, (c) Hydroxy, (d) C1-3-Alkyl, (e) -O-C1-3-Alkyl, (f) -CO2R9, (g) -NR9R10 und (h) -CONR9R10, R4, R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-10-Alkenyl, C1-10-Alkinyl, Phenyl, -(C1-6-Alkyl)phenyl, -(C1-6-Alkyl)-C3-8-cycloalkyl, Naphthyl, Biphenyl und Heterocyclus, unsubstituiert oder substituiert mit 1–7 R11, wobei R11 unabhängig ausgewählt ist aus: (a) Halogen, (b) Trifluormethyl, (c) Hydroxy, (d) C1-3-Alkyl, (e) -O-C1-3-Alkyl, (f) -CO2R9, (g) -NR9R10 und (h) -CONR9R10, oder wobei R4 und R5 miteinander verbunden sein können, um einen 3–8-gliedrigen gesättigten Ring zu bilden, der unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1–7 R11, oder wobei R5 und R6 miteinander verbunden sein können, um einen 3–8-gliedrigen gesättigten Ring zu bilden, der unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1–7 R11, R7 ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–4 Substituenten, wobei die Sub stituenten unabhängig ausgewählt sind aus: Hydroxy, Cyano und Halogen, (3) Hydroxy und (4) Halogen, R8 ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Biphenyl und Heterocyclus, unsubstituiert oder substituiert mit 1–7 R12, wobei R12 unabhängig ausgewählt ist aus: (a) Halogen, (b) Cyano, (c) Hydroxy, (d) C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–5 R13, wobei R13 unabhängig ausgewählt ist aus: Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, -CO2H, -CO2(C1-6-Alkyl), Trifluormethyl und -NR9R10, (e) -O-C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–5 R13, (f) -CF3, (g) -CHF2, (h) -CH2F, (i) -NO2, (j) C0-6-Alkylphenyl oder C0-6-Alkylheterocyclus, unsubstituiert oder substituiert mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (i) Halogen, (ii) Hydroxy, (iii) C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–5 Substituenten, wobei jeder davon unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, -CO2H, -CO2(C1-6-Alkyl), Trifluormethyl und -NR9R10, (iv) -O-C1-6-Alkyl, (v) -CF3, (vi) -OCF3, (vii) -NO2, (viii) -CN, (ix) -SO2-C1-6-Alkyl, (x) -CO2R9, (xi) -NR9R10, (xii) -CONR9R10, (xiii) -SO2-NR9R10, (xiv) -NR9-SO2-R10, (xv) -C3-8-Cycloalkyl, (xvi) -OC3-8-Cycloalkyl und (xvii) Phenyl, (k) -CO2R9, (l) Tetrazolyl, (m) -NR9R10, (n) -NR9-COR10, (o) -NR9-CO2R10, (p) -CO-NR9R10, (q) -OCO-NR9R10, (r) -NR9CO-NR9R10, (s) -S(O)m-R9, wobei m eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 0, 1 und 2, (t) -S(O)2-NR9R10, (u) -NR9S(O)2-R10, (v) -NR9S(O)2-NR9R10, (w) C1-6-Alkyl, substituiert mit -C3-8-Cycloalkyl, (x) -C3-8-Cycloalkyl und (y) -O-C3-4-Cycloalkyl, n eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 1, 2, 3 und 4, x eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 0, 1 und 2, und y eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 0, 1 und 2, mit der Maßgabe, dass die Summe aus x und y 2 ist, und wobei jedes Auftreten von Heterocyclus unabhängig ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer Ring, ein 7- bis 11-gliedriges bicyclisches System oder ein 10- bis 15-gliedriges tricyclisches Ringsystem ist, wobei jeder dieser Ringe gesättigt oder ungesättigt (zum Teil oder vollständig) ist und aus Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, besteht, und wobei die Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome gegebenenfalls oxidiert sind, die Stickstoff-Heteroatome gegebenenfalls quaternisiert sind und die Ring-Kohlenstoffe gegebenenfalls oxidiert sind, um einen Oxo-Substituenten zu bilden, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und einzelne Diastereomere davon.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 ausgewählt ist aus: (1) -CO2H, (2) -NO2, (3) -Tetrazolyl, (4) -Hydroxyisoxazol und (5) -P(O)(OH)2, R8 ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Biphenyl und Heterocyclus, unsubstituiert oder substituiert mit 1–7 R12, wobei R12 unabhängig ausgewählt ist aus: (a) Halogen, (b) Cyano, (c) Hydroxy, (d) C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–5 R13, wobei R13 unabhängig ausgewählt ist aus: Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, -CO2H, -CO2(C1-6-Alkyl), Trifluormethyl und -NR9R10, (e) -O-C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–5 R13, (f) -CF3, (g) -CHF2, (h) -CH2F, (i) -NO2, (j) C0-6-Alkylphenyl oder C0-6-Alkylheterocyclus, unsubstituiert oder substituiert mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (i) Halogen, (ii) Hydroxy, (iii) C1-6-Alkyl, (iv) -O-C1-6-Alkyl, (v) -CF3, (vi) -OCF3, (vii) -NO2, (viii) -CN, (ix) -SO2-C1-6-Alkyl, (x) -CO2R9, (xi) -NR9R10, (xii) -CONR9R10, (xiii) -SO2-NR9R10 und (xiv) -NR9-SO2-R10, (k) -CO2R9, (l) Tetrazolyl, (m) -NR9R10, (n) -NR9-COR10, (o) -NR9-CO2R10, (p) -CO-NR9R10, (q) -OCO-NR9R10, (r) -NR9CO-NR9R10, (s) -S(O)m-R9, wobei m eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 0, 1 und 2, (t) -S(O)2-NR9R10, (u) -NR9S(O)2-R10 und (v) -NR9S(O)2-NR9R10, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und einzelne Diastereomere davon.
  3. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 ausgewählt ist aus: (1) -CO2H und (2) -Tetrazolyl.
  4. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 -CO2H ist.
  5. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Phenyl und Thienyl, die unsubstituiert oder substituiert sein können mit 1–5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen, (b) Trifluormethyl, (c) Hydroxy, (d) C1-3-Alkyl und (e) -O-C1-3-Alkyl.
  6. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Phenyl und Thienyl, die unsubstituiert oder substituiert sein können mit 1–5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Fluor, (b) Chlor, (c) Trifluormethyl, (d) Hydroxy und (e) C1-3-Alkyl.
  7. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1–5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Fluor und (b) Chlor, und unsubstituiertem Thienyl.
  8. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 unsubstituiertes Phenyl, (3-Fluor)phenyl oder 3-Thienyl ist.
  9. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R4 Wasserstoff ist.
  10. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R5 ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Alkyl-C3-8-cycloalkyl und Phenyl.
  11. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R5 ausgewählt ist aus: Wasserstoff, Methyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Cyclohexyl, -CH2-Cyclopropyl, -CH2-Cyclobutyl und Phenyl.
  12. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R5 ausgewählt ist aus: Isopropyl, Isobutyl, sek.-Butyl und Cyclohexyl.
  13. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R6 ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Alkyl-C3-8-cycloalkyl und Phenyl.
  14. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R6 ausgewählt ist aus: Wasserstoff, Methyl, n-Butyl, t-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, -CH2-Cyclopropyl, -CH2-Cyclobutyl und Cyclohexyl.
  15. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R6 ausgewählt ist aus: Wasserstoff, Methyl, -CH2-Cyclopropyl, -CH2-Cyclobutyl und Cyclohexyl.
  16. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R7 Wasserstoff, Fluor, Hydroxy oder C1-6-Alkyl ist.
  17. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R7 Wasserstoff ist.
  18. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei X ist: -(C0-4-Alkyl)-Y-(C0-4-alkyl)-, wobei das Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–4 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen, (b) Hydroxy, (c) -O-C1-3-Alkyl und (d) Trifluormethyl, und wobei Y ausgewählt ist aus: einer Einfachbindung, -O-, -SO2-, -NR10-, -S- und -SO-, und wobei R10 unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Benzyl, Phenyl und C1-6-Alkyl-C3-6-cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy und Trifluormethyl.
  19. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei X ist: -(C0-2-Alkyl)-Y-(C0-2-alkyl)-, wobei das Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–4 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen, (b) Hydroxy, (c) -O-C1-3-Alkyl und (d) Trifluormethyl, und wobei Y ausgewählt ist aus: einer Einfachbindung, -O-, -SO2-, -NR10-, -S- und -SO-, wobei R10 unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Benzyl, Phenyl und C1-6-Alkyl-C3-6-cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy und Trifluormethyl.
  20. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei X ausgewählt ist aus: -(C0-2-Alkyl)-Y-(C0-2-alkyl), wobei das Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit Fluor, und wobei Y ausgewählt ist aus: einer Einfachbindung, -SO2-, -SO- und -NR10-, wobei R10 unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1-3-Alkyl, C2-3-Alkenyl und C2-3-Alkinyl.
  21. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei X ausgewählt ist aus: (1) einer Einfachbindung, (2) -CH2CH2-, (3) -CH2CH2CH2-, (4) -CH2CH2-CF2-, (5) -CH2CH2-SO2 und (6) -CH2CH2-SO-.
  22. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R8 ausgewählt ist aus: Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Benzoimidazolyl, Benzofurazanyl, Imidazopyridyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Tetrazolpyridyl und Pyrazolyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen, (b) Cyano, (c) Hydroxy, (d) C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–5 R13, wobei R13 unabhängig ausgewählt ist aus: Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, -CO2H, -CO2(C1-6-Alkyl), Trifluormethyl und -NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus: Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy und Trifluormethyl, (e) -O-C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–5 R13, (f) -CF3, (g) -CHF2, (h) -CH2F, (i) -NO2, (j) C0-6-Alkylphenyl oder C0-6-Alkylheterocyclus, unsubstituiert oder substituiert mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (i) Halogen, (ii) Hydroxy, (iii) C1-6-Alkyl, (iv) -O-C1-6-Alkyl, (v) -CF3, (vi) -OCF3, (vii) -NO2, (viii) -CN, (ix) -SO2-C1-6-Alkyl, (x) -CO2R9, (xi) -NR9R10, (xii) -CONR9R10, (xiii) -SO2-NR9R10 und (xiv) -NR9-SO2-R10, (k) -CO2R9, (l) Tetrazolyl, (m) -NR9R10, (n) -NR9-COR10, (o) -NR9-CO2R10, (p) -CO-NR9R10, (q) -OCO-NR9R10, (r) -NR9CO-NR9R10, (s) -S(O)m-R9, wobei m eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 0, 1 und 2, (t) -S(O)2-NR9R10, (u) -NR9S(O)2-R10 und (v) -NR9S(O)2-NR9R10.
  23. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R8 ausgewählt ist aus: Phenyl, Imidazopyridyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und Thiazolyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen, (b) Cyano, (c) -NO2, (d) -CF3, (e) -CHF2, (f) -CH2F, (h) C1-6-Alkyl, (i) C1-3-Alkylphenyl oder C1-3-Alkylpyridyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–4 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (i) Halogen, (ii) C1-6-Alkyl, (iii) -O-C1-6-Alkyl, (iv) -CF3, (vi) -OCF3, (vii) -CN, und (j) -O-C1-6-Alkyl.
  24. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R8 ausgewählt ist aus: Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl und Thiazolyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Fluor, (b) Cyano, (c) C1-3-Alkyl, (d) -CH2-Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1–4 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (i) Fluor, (ii) Chlor, (iii) -O-CH3, (iv) -CF3, (v) -CN, und (e) -CF3.
  25. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R8 ausgewählt ist aus: 5-(3-Benzyl)pyrazolyl, 5-(1-Methyl-3-benzyl)pyrazolyl, 5-(1-Ethyl-3-benzyl)pyrazolyl, 5-(2-Benzyl)thiazolyl, 5-(2-Benzyl-4-methyl)thiazolyl und 5-(2-Benzyl-4-ethyl)thiazolyl).
  26. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei n eine ganze Zahl ist, die 1 ist.
  27. Die Verbindung, bei der x eine ganze Zahl ist, die 1 ist, und y eine ganze Zahl ist, die 1 ist.
  28. Eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (II):
    Figure 02650001
    wobei R4
    Figure 02650002
    ist, R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 02660001
    Figure 02670001
    R12 und R14 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CF3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, O-Cyclobutyl, CN, O-Cyclopropyl, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3 und SO2CH3, G Wasserstoff oder Fluor ist und q eine ganze Zahl gleich 1 oder 2 ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und einzelne Diastereomere davon.
  29. Die Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 02680001
    Figure 02690001
    Figure 02700001
    Figure 02710001
    Figure 02720001
    Figure 02730001
    Figure 02740001
    Figure 02750001
    Figure 02760001
    Figure 02770001
    Figure 02780001
    Figure 02790001
    Figure 02800001
    Figure 02810001
    Figure 02820001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und einzelne Diastereomere davon.
  30. Die Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 02820002
    Figure 02830001
    Figure 02840001
    Figure 02850001
    Figure 02860001
    Figure 02870001
    Figure 02880001
    Figure 02890001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und einzelne Diastereomere davon.
  31. Die Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 02900001
    Figure 02910001
    Figure 02920001
    Figure 02930001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  32. Die Verbindung nach Anspruch 31, die
    Figure 02930002
    ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  33. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen inerten Träger und eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 32 enthält.
  34. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 33, wobei die Verbindung nach Anspruch 1 eine Verbindung ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 02940001
    Figure 02950001
    Figure 02960001
    Figure 02970001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  35. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 34, wobei die Verbindung
    Figure 02970002
    ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  36. Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 32 zur Herstellung eines Medikaments zur Modulation der Chemokin-Rezeptor-Aktivität bei einem Säuger.
  37. Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 32 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention einer HIV-Infektion, zur Behandlung einer HIV-Infektion, zur Verzögerung des Ausbruchs von AIDS oder zur Behandlung von AIDS.
  38. Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 32 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung einer Entzündungs- und immunregulatorischen Störung oder Erkrankung.
  39. Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 32 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von Asthma, allergischer Rhinitis, Dermatitis, Konjunktivitis, Atherosklerose oder rheumatoider Arthritis.
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