JP5968880B2 - カルシウム模倣化合物の新規多形 - Google Patents
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Description
本発明は、{4−[(1R,3S)−3−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の新規多形、その製造方法およびその使用に関する。
本発明は、以前国際公開第09/065406号に記載された{4−[(1R,3S)−3−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の新規多形に関する。本化合物は、CaSR活性の障害に関連する多くの障害または疾患の処置に使用され得る。
本発明は、驚くべきことに、{4−[(1R,3S)−3−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の安定な結晶多形を提供する。
表1: {4−[(1R,3S)−3−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Cおよび形態Xの単結晶パラメーター
用語“C1−C6直鎖または分枝鎖アルキルアルコール類”は、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、tert−ブタノールおよび2−ブタノールを含む。
グラフ1は、形態Cと形態XのXRPDパターンを重ねて示したものである。
グラフ2aは、典型的な形態CのXRPDパターンを示す。
グラフ2bは、典型的な形態XのXRPDパターンを示す。
グラフ4aは、典型的な形態CのDSCおよびTGAサーモグラムを示す。
グラフ4bは、典型的な形態XのDSCおよびTGAサーモグラムを示す。
グラフ6aは、純粋な形態CのATR FTIRスペクトルを示す。
グラフ6bは、純粋な形態XのATR FTIRスペクトルを示す。
グラフ8aは、純粋な形態Cの固体状態NMRスペクトルを示す。
グラフ8bは、純粋な形態Xの固体状態NMRスペクトルを示す。
式2は、{4−[(1R,3S)−3−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Xの単結晶立体配置を示す。
{4−[(1R,3S)−3−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸は、2.9および9.3のpKa値を有する双性イオン分子である。本化合物の塩は、2つのpKa値の間のpHを有する製剤中で安定でなく、従って、双性イオン形態の安定な結晶形態が探し求められている。{4−[(1R,3S)−3−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の多くの準安定形態または溶媒和物が見出されているが、今までのところ、2つの安定な多形(形態Cおよび形態X)のみが同定されている。これらの2つの形態は、互変的に関連している。
示差走査熱量(DSC)分析以外にも、多形を特性決定し、上で論じた1つの多形と他の多形を区別するための、幾つかの有効な方法が存在する。
a. {4−[(1R,3S)−3−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の非晶形態を、好ましくは加熱することによって、ほぼ飽和量に等しい量が溶解するまで、乾燥溶媒または溶媒混合物に溶解し、
b. 得られた熱い溶液を濾過した後、それを、溶解した化合物の全量がもはや溶媒中で溶解できなくなる温度まで冷却し、
c. 望ましい結晶形態を沈殿させるために、形態Cの種晶を添加し、
d. 得られた結晶懸濁液を冷却し、それを濾過し、所望により真空中、高温で、乾燥させることによって、結晶生成物を単離する
ことを含む方法、あるいは、
1. 乾燥溶媒または溶媒混合物中の{4−[(1R,3S)−3−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Xの懸濁液を加熱し、それによって、形態Xから形態Cへの固体溶液変換を開始し、
2. 関連する分析方法、例えばX線粉末回折(XRPD)を用いて、変換が完了するまで固体溶液変換プロセスを追跡し、
3. 得られた結晶懸濁液を冷却し、それを濾過し、所望により真空中、高温で、乾燥させることによって単離する
ことを含む方法の何れかを提供する。
治療に使用するために、本発明の{4−[(1R,3S)−3−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Cは、典型的に、医薬組成物の形態である。従って、本発明は、獣医学的(ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌおよびネコなどのほ乳類を含む)およびヒトの医学的使用のための、所望により1種以上の他の治療活性な化合物と共に、薬学的に許容される添加物またはビークルと共に、{4−[(1R,3S)−3−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Cを含む医薬組成物に関する。添加物は、本組成物の他の成分と相溶性であって、レシピエントに有害でないという点で、“許容される”ものでなければならない。
装置類
X線粉末回折(XRPD):透過ジオメトリーで形成されPIXcel 検出器を備えた慣用の X'pert PRO MPD 回折計 (PANalytical)で、ディフラクトグラムを得た。CuKα放射λ=1.5418Å光源および40kVおよび45mAの発電力で、3〜30°の連続的2θスキャン範囲を用いた。148.92秒のステップ時間で0.0070°/ステップの2θステップサイズを用いた。透過測定について、96ウェルプレート中のウェル上で、サンプルを穏やかに平らにした。x方向についてウェルプレートを前後に動かし、全ての実験を室温で行った。
上に論じたXRPD、XRC、DSC、ATR−FTIRおよびSS−NMRによる特性決定分析に加えて、{4−[(1R,3S)−3−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態Cおよび形態Xの溶解度を、pHの関数として、MeOH中で測定した。環境温度で、形態Cと比べて、形態Xの溶解度が高い(表6を参照のこと)と結論づけられる。
多形C、多形Xおよび2つの多形C+Xの混合物全てを、固体状態変換の徴候について、異なる温度および相対湿度条件で試験した。ストレス安定性試験は、3セットの条件:60℃、60℃/相対湿度75%および80℃/相対湿度75%で行い、1週間後、2週間後および4週間後、すなわち7日後、14日後および28日後にサンプルを分析した。
1. 外観
2. HPLCアッセイおよび不純物
3. 多形特性決定
についてサンプルを分析した。
試験したサンプル全てについて、60℃、60℃/相対湿度75%および80℃/相対湿度75%で4週間ストレス安定性試験を行い、固体状態変換が全くなかった。
実施例1: {4−[(1R,3S)−3−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の非晶形態の製造
工程1: {4−[(1R,3S)−3−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステル
HPLC条件:流速=0.8;カラム:Ascentis (R) Express C18;溶出液:50% 0.025M 酢酸, 50% アセトニトリル pH=5.5。
工程1: {4−[(1R,3S)−3−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の非晶形態から{4−[(1R,3S)−3−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態Xへの変換
40mgの非晶質化合物(上記の実施例1)を、マイクロ波オーブン用反応バイアルに入れ、全ての物質が溶解するまで、ヒートガンで加熱しながら、1mlのMeOHをゆっくりと加えた。熱い溶液を0.45μmシリンジフィルターで濾過し(使用前にフィルターを50℃に加熱した)、5℃に置いて、結晶形態Xをゆっくりと形成させた。
50mgの多形Xを、コンデンサーおよびマグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコ中で、3mlのMeOHに懸濁した。懸濁液を、反応過程で一定間隔で採取したサンプルのXRPD分析により見て、全ての形態Xが形態Cに変換されるまで還流した。
メタノール(6ml)を、振盪しながら、70℃まで加熱した。{4−[(1R,3S)−3−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態CおよびXの混合物を、溶液が飽和になるまで加えた。種晶(形態C)を加え、{4−[(1R,3S)−3−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の形態CおよびXの混合物(総量0.5g)を得た。反応混合物を一夜振盪し、濾過し、メタノールで洗浄し、結晶形態Cを得た。
純粋な形態C、純粋な形態Xおよび形態Cと形態Xの混合物(1:1)の懸濁液を、MeOH中で調製し(濃度 30mg/ml)、3つの異なる温度、すなわち5℃、室温および還流温度(65℃)で14日間撹拌した。
遅延蒸発条件下の希釈エタノール溶液からの結晶化によって得られた代表的な結晶を調べ、0.9Åデータセットを、120Kで、Bruker Smart 回折計で集めた。結晶構造解析をして、精密化をSHELXTL-97 systemを用いて行った。Sheldrick, G.M., 1990 and 1997を参照のこと。
25℃で、0.1N HCl(pH 1.0)中およびpH 2.0、4.0、6.0および8.0のソレンセンリン酸緩衝液中、pHの関数として、形態Cおよび形態Xの水への溶解度を測定した。それぞれのpH値について、2つの独立した測定を行った。形態Cまたは形態Xをシンチレーションバイアルに秤量し(pH 1について11, pH 2〜8について4mg)、4mlの0.1N HClまたは緩衝液を加えた。バイアルを25℃で24時間振盪した。24時間後、バイアルが溶解しない物質を未だ含むことをチェックした。懸濁液を0.45μmフィルターで濾過し、約0.5mlの濾液で飽和させた。得られた濾液を希釈し、標準曲線に対するHPLCによって分析した。結果を表6に示す。それからは、室温で、形態Cと比較して、形態Xの溶解度が高いと結論づけられる。
Claims (16)
- a=10.2289(16)Å、b=10.2289(16)Åおよびc=41.492(13)Åの単位胞パラメーターを有する正方晶系空間群P41212に属するものである、{4−[(1R,3S)−3−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態。
- それぞれ8.8、9.5、12.3、16.0、18.3、19.1および/または20.2 (±0.1°)(下線を付したものが主要なものである)の2θで表される特徴的なピークを示すX線粉末回折パターンを有する、{4−[(1R,3S)−3−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態。
- 240℃(±2℃)で発現する事象を含む示差走査熱量測定曲線を有する、請求項1または2に記載の結晶形態。
- 60℃、60℃/相対湿度75%、および、80℃/相対湿度75%での4週間ストレス安定性試験の間で、固体状態の変化がない、請求項1または2に記載の結晶形態。
- それぞれ1636、1298、1225、822、811および/または786cm-1(±3cm-1)(下線を付したものが主要なものである)の減衰全反射ピークを示すATR−FTIRスペクトルによってさらに特徴付けられる、請求項1または2に記載の結晶形態。
- 請求項1〜11いずれか1項記載の結晶形態を含む医薬。
- CaSR活性の障害に関連する生理学的障害または疾患の処置、寛解または予防に使用するための医薬であって、請求項1〜11いずれか1項記載の結晶形態を含む医薬。
- CaSR活性の障害に関連する生理学的障害または疾患を予防、処置または寛解するための医薬の製造における、請求項1〜11いずれか1項記載の結晶形態の使用。
- 薬学的に許容されるビークルまたは添加物と共に、請求項1〜11いずれか1項記載の{4−[(1R,3S)−3−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態を含む医薬組成物。
- 副甲状腺癌、副甲状腺腺腫、原発性副甲状腺過形成、心機能不全、腎機能不全または腸機能不全、中枢神経系の疾患、慢性腎不全、慢性腎疾患、糸球体上皮細胞関連疾患、原発性副甲状腺機能亢進症、続発性副甲状腺機能亢進症、三次性副甲状腺機能亢進症、貧血、心血管疾患、線維性骨炎、低回転型骨病変、骨粗鬆症、ステロイド誘発骨粗鬆症、老年性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、骨軟化症および関連骨障害、腎臓移植後の骨減少、消化器の疾患、内分泌性疾患および神経変性疾患、癌、アルツハイマー病、高カルシウム血症または腎性骨症を予防、処置または寛解するための医薬であって、請求項1〜11いずれか1項記載の{4−[(1R,3S)−3−((R)−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミノ)−シクロペンチル]−フェノキシ}−酢酸の結晶形態を含む医薬であり、活性なビタミンDステロールまたはビタミンD誘導体と組み合わせてまたはそれを補充して使用してもよい、あるいは、ホスフェート結合剤、エストロゲン、カルシトニンまたはビスホスホネートと組み合わせてまたはそれを補充して使用してもよい、医薬。
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