CN102958907A

CN102958907A - 钙敏感受体激动化合物的新多晶型

Info

Publication number: CN102958907A
Application number: CN2011800297116A
Authority: CN
Inventors: S·埃布德鲁普; K·T·尼尔森; T·M·格雷夫
Original assignee: Leo Pharma AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 2010-06-30
Filing date: 2011-06-24
Publication date: 2013-03-06
Also published as: RU2599789C2; RU2013103769A; WO2012000498A1; US20130131023A1; EP2588445A1; US9056814B2; JP5968880B2; JP2013531661A

Abstract

本发明涉及钙敏感受体激动化合物{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的多晶C型、其制备方法、定性方法及其用途，所述定性方法包括：单晶X-射线晶体照像术(XRC)、X-射线粉末衍射法、衰减全反射傅立叶变换红外(ATR-FTIR)光谱分析法、固态NMR光谱和差式扫描量热法(DSC)。本发明还涉及C型的制备方法，该方法为在C型晶种的存在下自{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的饱和溶液结晶，或者通过{4-[(1R，3S)-3-((R))-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸结晶将非晶型原料转化为不同的晶体多晶型X型、接着其通过固溶转化为所需的多晶型C型。

Description

钙敏感受体激动化合物的新多晶型

技术领域

本发明涉及{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的新多晶型、制备该晶型的方法及其用途。

背景技术

本发明涉及先前在WO 09/065406中描述的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的新多晶型。该化合物可用于治疗与CaSR活性紊乱有关的多种病症或疾病。

钙敏感受体激动剂为钙敏受体(CaSR)的小分子变构活化剂[Urena，P.；Frazao，J.M.钙敏感受体激动剂：回顾与展望。国际肾脏期刊(calcimimeticagents：Review and perspectives.Kidney International)(2003)，63，pp.s91-s96；Soudijn，W.等，G蛋白偶联受体的变构调节：展望与近期发展(Allosteric modulation of G protein-coupled receptors：perspectives和recent developments).DDT(2004)，9，752-758]。

钙敏感受体激动剂已经在商业上显现出它能有效治疗甲状旁腺功能亢进症(HPT)：钙敏感受体激动化合物

[Balfour，J.A.B.等，Drugs(2005)65(2)，271-281；Linberg等.J.Am.Soc.Nephrol(2005)，16，800-807，Clinical Therapeutics(2005)，27(11)，1725-1751]已于近期上市，该化合物用于治疗透析的慢性肾脏疾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进症以及治疗甲状旁腺癌患者的初期HPT。因此，已获得钙敏受体(CaSR)活化剂在人类中具有作用的证据，并且很好地确立了其临床相关性。其它钙敏感受体激动剂的实例参见WO 94/018959、WO 98/001417、WO05/065050、WO 03/099814、WO 03/099776、WO 00/21910、WO 01/34562、WO 01/090069、WO 97/41090、US 6,001,884、WO 96/12697、EP 1203761、WO 95/11221、WO 93/04373、EP 1281702、WO 02/12181、WO 04/069793、US 2004242602、WO 04/106296以及WO 05/115975。

{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸为新型、有前景的具有钙敏感受体激动活性的化合物种类(WO 2009/065406)之一。

药物生产的一个重要方面为活性药物成分(API)的物理形式的问题。不同物理形式通常由于具有不同的基本性质(如溶解度、溶解速率、吸水性、生物利用度、加工性和稳定性)，因此用于药物制剂或药剂的药物或API的物理形式(如晶型)非常重要。因此，多种固体形式(例如多晶型和假多晶型)的存在可能影响药物产品的性质。

因此，相对于其他形式更优选包括溶剂化物和水合物的特殊晶型。此外，取决于具体剂型和/或应用，可能更优选某些晶型。例如，药物性质(如活性成分的溶解速率)可以通过选择适当的晶型或者特定比例的晶型混合物来调节。

由于晶型具有可预测的性质，所以相对于非晶型(如无定型)，在药物制剂或化学加工中通常更优选API的晶型。晶型尤其具有以下优势：更好的化学稳定性(压力的、热度的以及光线的)、更容易的加工性和操作性。尤其是，由于晶体通常更易于从反应混合物中分离，所以特别是在工业规模的药物合成期间，晶型的提供具有很重要的优势。此外，已知化合物在特定溶剂中的特定晶型的结晶可能具有纯化优势，这种优势是另一种形式在不同的溶剂中进行结晶所不具有的(部分原因是由于在不同溶剂中杂质的不同溶解性所致)。相反地，无定型化合物不能通过再结晶纯化，而通常需要更昂贵的纯化方法(例如制备色谱)。

不同的晶型还具有不同的熔点、密度、硬度、研磨性质等，因此，取决于特定的应用相对于其它形式可能优选特定的多晶型。不同的晶型在药物制剂中具有不同的稳定性，所述稳定性取决于剂型中存在的赋形剂、载体以及其它添加剂。当药物在悬浮液中时，不是最稳定的非晶型或晶型的不稳定性尤其成问题。

因此，尽管相对于非晶型通常更优选药物的晶型，但是取决于不同的情况(如其应用或其使用的方法)，更优选化合物的具体晶型。

有时相对于亚稳定形式更优选热力学上更稳定的形式，有时更优选具有高溶解速率的亚稳定形式。

WO 2009/065406描述了{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的合成，但是没有公开该化合物的晶型或者此类形式的制备。所述申请没有任何关于{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的多晶型以及如何获得{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的稳定多晶型的信息。

WO 2010/021351描述了{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸衍生物的合成但是没有公开所述衍生物的晶型。

发明内容

本发明出人意料地提供了{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的稳定晶体多晶型。

因此，在第一个方面中，本发明涉及{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶型。

在一个优选的方面中，本发明涉及作为晶体多晶型的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸，其具有一或多个特征或如图2a、4a、6a、8a、式1和/或表1-6中描述的特性线、形状或图样或具有一或多个其中所列的数据(例如单位为cm-1的波数(±3或±4cm-1，取决于所用方法))，或2Θ(±0.1)度的反射角度，或与所述图或表所示基本上相似的光谱或衍射图。所述{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶体多晶型在下文中以“C型”或“多晶型C”表示。

可以通过一些例如X-射线粉末衍射测定法的分析技术区分C型与其它多晶型。图1显示两个多晶型C和X的重叠XRPD衍射图，该图清楚地显示了相同与不同的区域。

因此，在本发明的一个实施方案中，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的C型的特征在于基本上具有图2a中所示的XRPD图样，该图为采用纯C多晶型记录的XRPD衍射图。

在另一个实施方案中，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的C型的特征在于在下列位置具有一或多个衍射峰的XRPD图样：2θ＝8.8、9.5、12.3、16.0、18.3、19.1和/或20.2(±0.1度)(下划线为首要衍射峰)。

C型同样可以通过差示扫描量热法(DSC)与其它多晶型区分。图3显示了C和X型的重叠热谱图，该图表明这两个多晶型的吸热在大约240℃和大约255℃(±2℃)开始。

因此，在一个实施方案中，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的C型的特征在于基本上具有图4a所示的差示扫描量热法(DSC)曲线，其吸热大约于240℃(±2℃)开始。

图4a的DSC曲线还显示约245℃时放热开始，这是由于X型在C型熔点以上结晶自熔化的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸。因此，当温度再上升时，形成的X型晶体接着熔化，以约255℃(±2℃)时的另一吸热为证。图4a还具有TGA拖尾(trail)，所述拖尾表示{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸在255℃(±2℃)以下不易降解。

C型还可以通过衰减全反射傅里叶变换红外(ATR-FTIR)光谱分析法与其它多晶型区分。图5显示了C和X两个多晶型的重叠ATR-FTIR光谱，该光谱清晰地显示了相同和不同的区域。

在本发明的一个实施方案中，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型的特征在于具有基本上如图6a中所示的ATR-FTIR光谱，该光谱为采用纯多晶型C记录的ATR-FTIR光谱。

在另一个实施方案中，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型的特征在于显示具有下列一或多个衰减全反射峰值的ATR-FTIR光谱，所述峰值分别约在1636、1298、1225、822、811和/或786(±3cm^-1)(下划线为首要峰)。

C型还可以通过固态核磁共振(SS-NMR)光谱分析法与其它多晶型区分。图7显示了C和X两个多晶型的重叠¹³C-SS-NMR光谱，该光谱清晰地显示了相同和不同的区域。

因此，在本发明的一个实施方案中，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型的特征在于基本上具有图8a中所示的¹³C-SS-NMR光谱图，该光谱为采用纯多晶型C型记录的¹³C-SS-NMR光谱图。

在另一个实施方案中，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型的特征在于具有显示下列一或多个共振峰值的¹³C-SS-NMR光谱图，所述峰值分别为δ¹³C：173.4、157.6、132.6、117.0、67.8、48.9、35.6和/或27.0(±1ppm)(下划线为首要峰)。

在本发明的另一个实施方案中，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的C和X型的特征在于具有基本上如表1所示的单晶参数：

表1.{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的C和X型的单晶参数。

在本文中使用标准的晶体学符号表示晶体参数(例如晶胞尺寸、原子坐标等)，对于特殊数据的标准不确定性在括号中注明。例如，表1中坐标轴a的数值“a＝10.2289(16)”指a数值为10.2289±0.0016

的几率为95％，即在10.2273

和10.2305

之间。

表2.有关{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型的单晶结构测定的晶体数据以及结构精细细节。

在本发明优选的实施方案中，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型包括这样的原子，该原子位于相对于如下表3所示的原单晶的原子位置，具有如在表4中所示的键长，或如表5所示的键角。

表3.{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型。原子坐标、等效同位素置换参数(equivalent isotopic displacementparameter)

以及位置占有因子。

表4.{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型的键长

表5.{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型的键角[°]。

表6.在室温下测定的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的C和X多晶型的溶解度随pH变化的概览。

¹采用两个不同的批次测定溶解度两次。

在本发明的另一优选实施方案中，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型具有由单晶X-射线结晶学(XRC)获得的如式1所示的结构。

在本发明的另一方面中，涉及了{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的具体多晶型C及其制备方法。

在另一方面中，本发明涉及了采用{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的另一晶体多晶型或者{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的非晶型作为原料制备{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型的方法。

在另一方面中，本发明涉及含有{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸多晶型C的药用组合物及其制备方法和用途。

定义

术语“C₁-C₆直链或支链烷基醇类”包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、叔丁醇和2-丁醇。

图表说明

图1显示了C型和X型的重叠XRPD图样。

图2a显示了C型的典型XRPD图样。

图2b显示了X型的典型XRPD图样。

图3对比了C型和X型的DSC热分析图，该图显示了此两种多晶型分别在大约240℃和大约255℃(±2℃)时开始吸热。

图4a显示了C型的典型DSC+TGA热谱图。

图4b显示了X型的典型DSC+TGA热谱图。

图5显示了C型和X型的重叠ATR-FTIR光谱。

图6a显示了纯C型记录的ATR-FTIR光谱。

图6b显示了纯X型记录的ATR-FTIR光谱。

图7显示了C型和X型的重叠固态NMR光谱。

图8a显示了纯C型的固态NMR光谱。

图8b显示了纯X型的固态NMR光谱。

式1显示了{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶体C型的单晶构型。

式2显示了{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶体X型的单晶构型。

表1显示了{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶体C型和X型的单晶参数。

表2提供了关于测定{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型的单晶结构的实验数据。

表3提供了{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸单晶构型C型的选择的原子坐标以及同位素热量参数。

表4和表5分别提供了{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸单晶结构C的键长和键角。

表6提供了在不同pH下{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型和C型的溶解度。可以看出，在室温下X型相对C型具有较高的溶解度。

本发明详述

{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸为具有2.9和9.3pKa值的两性离子分子。该化合物的盐在pH在两个pKa值之间的制剂中不稳定，因此在寻求该两性离子形式的稳定晶型。尽管已找到许多{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的亚稳定形式或溶剂化物，但目前只鉴别出两种稳定多晶型(C型和X型)。此两种形式对映性关联。

目前认为，如上所述的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型在环境温度下代表热力学上稳定的多晶型，所述多晶型为非溶剂化的且无水的。由于所述晶型在制备过程期间或在最终药物剂型中不转化为其它晶型，通常更优选药物产品的热力学上稳定的晶型[Topics in Current Chemistry，Vol.198，1998，164-208]。

一些方法已用于定性固体药物中的多晶型(H.G.Brittain(ed.)Polymorphism in Pharmaceutical Solids.Marcel Dekker，Inc.，纽约，1999，pp.227-278)。已证实偏光显微镜和热显微镜为有用的设备。热分析法(例如例如差式扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA))可以用于获得更多的信息(包括位相改变)以及用于推导每个分离形式为溶剂化物还是无水物。鉴于多晶型取决于在不同温度和压力范围内的稳定性可分为单变性和双变性两类，这些热方法可以用于区分双变和单变系。

通常而言，可以用融解热区分单变性和双变性。吸热多晶过渡(endothermic polymorphic transition)表示双变性，而放热过渡(exothermictransition)表示单变性。如上文所述，除差示扫描量热(DSC)法外，还有一些有效的方法定性多晶型和区分多晶型。

{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的多晶型C型相对于X型具有较低的熔点，但是具有较高的熔化焓，这表示在低温时，C型相对于X型在热力学上更稳定。过渡温度T_t(在该温度下，两个多晶型同样稳定)高于110℃，因为在所述温度时竞争性制浆(competitiveslurrying)导致X型到C型的转化。通过谨慎测定此两种晶型的熔化焓和熔点，得到过度温度约为120-145℃。

结晶法为纯化化合物和由化合物获得所需晶体的已知技术。然而，已知多晶型的结晶受许多因素影响且所述因素为未知的，并且多晶型的操作因素和结晶特性间的定量关系尚不能清晰地理解。

多晶型的结晶过程包括竞争成核、生长和由亚稳定到稳定形式的转变。为了有选择地结晶多晶型，在结晶过程中的每个基本步骤的原理与操作条件和关键控制因素的关系都需要非常清楚[Crystal Growth & Design，2004，Vol.4，No.6，1153-1159]。

已证实晶体的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸很难获得。其中一个困难为由于其非晶型具有高玻璃转化温度(显著高于室温)所导致的相对稳定性所致。因此，如果试图过快沉淀{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸，则通常会获得非晶型产物。

此外，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸结晶为许多亚稳定形式或溶剂化物。在许多情况下，由溶剂沉淀出的固体物质常为溶剂化物。

在C型晶种存在的情况下由甲醇或乙醇结晶，或者通过长时间搅拌在有机溶剂中的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸非晶型或其另一多晶型(例如X型)的悬浮液，可以最高效地产生C型，所述有机溶剂例如甲醇、乙醇、甲苯和二甲苯，且该反应任选在高温或回流下进行。

因此，在另一方面中，本发明涉及采用{4-[(1R，3S(-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的另一晶体多晶型或其非晶型作为原料，在C型晶种存在下制备{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型的方法。

相反，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的X型可以不添加种晶由空白过滤溶液结晶获得，因此，提供适宜的原料，可以通过长时间搅拌在适宜溶剂中的X型悬浮液由X型到C型固溶转化(solid solution)得到本发明实施方案中的优选C型，所述溶剂为如甲醇的C₁-C₆直链或支链烷醇，该反应适宜在高温或回流下进行。

因此，在一个具体实施方案中，本发明涉及采用{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶体多晶型X作为原料制备{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型的方法，该方法包括长时间煮沸在甲醇中的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型的悬浮液。

在另一方面中，本发明涉及如本文定义的本发明的分离的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型，所述晶型具有至少80％的多晶纯度，例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。

在另一方面中，本发明涉及如本文定义的本发明的分离的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型，所述晶型具有至少80％的结晶度，例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。

在另一方面中，本发明涉及{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶型混合物或组合物，包括{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的假多晶型，含有如本文定义的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶型，例如，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的另一多晶型的混合物。

本发明优选的C型具有有利于该化合物剂型的制备以及长期储存的物理性质，尤其是C型与其它{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的固体形式互换具有稳定性，所述其它固体形式尤其与C型具有不同的密度和晶体习性。固体剂型(例如片剂)的API的多晶互换可能导致片剂上裂缝的形成。

固体剂型的多晶型互换非常成问题，因此如果可能应极力避免，这可以由使用稳定多晶型C实现。这一方法已通过稳定性测试验证，因此多晶C型、X型和X+C的多晶型混合物于60℃下、60℃/75％相对湿度中以及80℃/75％相对湿度中通过4星期的应力稳定性测试，无任何固态相变。

因此，在另一实施方案中，本发明涉及{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸分离的C型，其在于60℃、60℃/75％相对湿度以及80℃/75％相对湿度的4星期应力稳定性试验中没有发生任何固态相变。

在另一实施方案中，本发明涉及如本文所定义的、用于治疗的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶体C型或其与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的另一稳定晶体多晶型的混合物。

在一个具体实施方案中，本发明涉及如本文所定义的、用于治疗的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶体C型，或其与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的非晶型的混合物，或其与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶体X型的混合物。

在另一方面中，本发明涉及含有如本文所定义的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶体C型，或其与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的另一稳定晶体多晶型的混合物，以及可药用的赋形剂或载体的药用组合物。

在一个具体实施方案中，本发明涉及含有如本文所定义的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶体C型，或其与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶体X型的混合物，或其与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的非晶型的混合物，以及可药用的赋形剂或载体的药用组合物。

在一个具体实施方案中，本发明提供了如本文所定义的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型，或其与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶体X型或非晶型的混合物，其用于治疗、改善或预防与CaSR活性紊乱有关的生理学的疾病和病症，例如甲状旁腺功能亢进症。

在另一具体实施方案中，本发明提供了如本文所定义的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型，或其与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶体X型的混合物，其用于治疗、改善或预防与CaSR活性紊乱有关的生理学的疾病和病症，例如甲状旁腺功能亢进症。

在另一实施方案中，本发明涉及如本文所定义的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的优选C型或其与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶体X型的混合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、改善或预防与CaSR活性紊乱有关的生理学的疾病和病症，例如甲状旁腺功能亢进症。

在另一实施方案中，本发明涉及含有如本文所定义的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的优选C型，或其与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶体X型的混合物，以及可药用的赋形剂或载体的药用组合物。

本发明还提供了预防、治疗或改善以下病症的方法：甲状旁腺癌、甲状旁腺瘤、初级甲状旁腺增生、心脏或肾脏或肠胃功能紊乱、中枢神经系统疾病、慢性肾衰竭、慢性肾病、足状突细胞相关疾病、初级甲状旁腺功能亢进症、继发性甲状旁腺功能亢进症、三发性甲状旁腺功能亢进症、贫血症、心血管疾病、纤维性骨炎、无力性骨病、骨质疏松、类固醇诱发型骨质疏松症、老年性骨质疏松症、绝经后骨质疏松症、骨软化症和相关骨类疾病、肾脏移植后骨质流失、肠胃疾病、内分泌和神经退化疾病、癌症、阿尔兹海默症、高钙血症或肾性骨病变，所述方法包括给予所需患者有效量的如本文所定义的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型或其与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶体X型的混合物，任选与活性维他命D甾醇或维他命D衍生物一起或作为补充物给予，或与磷酸盐结合剂、雌激素、降钙素或二磷酸盐一起或作为补充物给予，所述衍生物例如1-α-羟基胆钙化固醇、麦角钙化甾醇、胆钙化甾醇、25-羟基胆钙化甾醇、1-α-25-二羟基胆钙化甾醇。

因此，本发明优选的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的多晶型为晶体C型，其可以通过X-射线粉末(XRPD)衍射法(图2a)衰减全反射-傅里叶变换红外(ATR-FTIR)光谱(图6a)、固态NMR光谱(SS-NMR)(图8a)、如表1所定义的单晶参数以及通过单晶X-射线晶体照像术(XRC)获得的晶体结构(式1)鉴定。

另一{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的具体多晶型为晶体X型，其可以通过X-射线粉末(XRPD)衍射法(图2b)、衰减全反射-傅里叶变换红外(ATR-FTIR)光谱(图6b)、差式扫描量热仪(DSC)曲线(图4b)、固态NMR光谱(SS-NMR)(图8b)、如表1所定义的单晶参数以及通过单晶X-射线晶体照像术(XRC)获得的晶体结构(式2)鉴定。

如上文所述，本文所公开的物质的晶体组合物可由无定形的(即非晶体){4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸或{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的其它晶型(例如X型)通过固溶转化(solid solution transformation)制备。无定形的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的制备在WO2009/065406中公开，其在本文中作为参考引用。

形成{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶体C型的具体方法包括将非晶型化合物溶于干燥溶剂或溶剂混合物中并且在C型晶种的存在下让结晶继续。优选的溶剂包括C₁-C₆直链或支链烷基醇类，例如甲醇和乙醇。

优选的方法：加热溶剂，溶解非晶型化合物至大约饱和，并且在所得溶液冷却至其全部溶解量的化合物不再溶于溶剂的温度下过滤。接着加入C型晶种以引起所需所需C型的沉淀。经过滤和干燥分离晶体，任选在高温下于真空中进行。

制备{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型的另一具体方法包括长时间(例如几小时或几天)加热在干燥溶剂或溶剂混合物中的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶体X型、{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸非晶型或其它晶型或其溶剂化物的悬浮液，以引起原始晶型或混合晶型到C型的固溶转化。转化的进展可以通过例如那些上文公开的分析技术监测。优选溶剂包括：C₁-C₆直链或支链烷基醇(如甲醇)或芳族烃(例如甲苯或二甲苯)。所有X型转化为C型后，冷却热悬浮液至室温。接着经过滤和干燥分离晶体，任选在高温下于真空中进行。

因此，在本发明单独的实施方案中提供了制备{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环

戊基]-苯氧基}-乙酸晶体C型的方法，该方法包括：

a.优选通过加热，将{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸非晶型溶解于干燥溶剂或溶剂混合液中，溶解约等于饱和的量，

b.在所得溶液冷却至其溶解的总量的化合物不再溶于溶剂的温度下过滤，

c.加入C型晶种以引起所需晶型的沉淀，

d.冷却所得晶体悬浮液，经过滤和干燥分离晶体产物，任选在真空中于高温下进行；

或者：

1.加热在干燥溶剂或溶剂混合液中的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶体X型的悬浮液，由此引起X型到C型的固溶转化，

2.随着固溶转化的进行，采用相关的分析方法(例如X-射线粉末衍射测定法XRPD)监测转化的进行直至转化完成，

3.冷却所得的晶体悬浮液，通过过滤、经水洗涤以及干燥分离晶体产物，任选在真空中于高温下进行。

在一个具体实施方案中，制备{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶体C型的过程在选自C₁-C₆直链或支链烷基醇类(例如甲醇)的溶剂中进行。

药用制剂和治疗方法

用于治疗时，本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型通常为药用组合物的形式。因此，本发明涉及用于兽类(包括哺乳动物，例如马、牛、羊、猪、狗和猫)及人类医用的药用组合物，其含有{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型，以及任选一或多个其它治疗活性化合物，以及可药用的赋形剂或载体。所述赋形剂从与其它组合物成分兼容的意义上说必须为“可接受的”并且对于接受者为无毒的。

便利地，其活性成分的含量为基于制剂重量计的10-3000ppm，例如15-2800ppm，例如20-2500ppm，例如25-2400ppm或30-1000ppm。

本发明的药用组合物可以为单位剂量形式，例如片剂、丸剂、胶囊、散剂、颗粒剂、酏剂、糖浆剂、乳剂、安瓿、栓剂或肠胃外的溶剂或悬浮液；用于口服的、肠胃外的、眼的、透皮的、关节内的、局部的、肺的、鼻的、颊的或直肠的给药，或用于肾脏学的适宜化合物制剂的任何其它方式，且与公认的实践(例如那些在Remington：The Science and Practice ofPharmacy，21st ed.，2005，Lippincott Williams & Wilkins中所述的)相符。在本发明组合物中，活性成分的量可以为组合物重量的10-3000ppm，例如15-2800ppm，例如20-2500ppm，例如25-24000ppm或30-1000ppm。

以片剂或胶囊形式用于口服给药时，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型可以适当地与口服无毒的可药用的载体(例如乙醇、甘油、水等)结合给药。此外，适当时可以向混合物中加入适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂、调味剂和着色剂。适宜的粘合剂包括例如：乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。润滑剂包括例如，油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括例如，淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。胶囊的赋形剂还包括聚乙二醇或脂质。

用于制备例如片剂的固体组合物时，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型与一或多个例如如上所述的赋形剂以及与例如水的其它制药稀释剂混合，以制备含有{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸均质混合物的固体预制剂组合物。术语“均质的”指{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型均匀地分散在组合物中使得组合物可以容易地被细分成同等有效的单位剂量形式(例如片剂或胶囊)。接着所述预制剂组合物可以再细分为含有约0.01-0.1mg的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型的单位剂量形式。

{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型的单位剂量形式可以一天内一次或适当间隔多次给药，给药频率取决于患者的状况并且与执业医生的处方一致。便利地，制剂的单位剂量含有0.005mg-0.5mg{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型。

本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型的适宜剂量取决于患者的年龄和身体状况、需治疗的疾病的严重程度以及执业医师已知的其它因素。{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型可以根据不同的给药方案(例如每日或每周间隔)口服地、肠胃外地或局部地给药。通常来讲，单次量的范围为0.0001-0.001mg/kg体重。{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型可以以大丸剂的形式(即，一整天的剂量只给药一次)或以分割的形式每天两次或多次给药。

如果治疗方法包括给予另一治疗活性化合物，那么所述化合物的有效剂量推荐查阅Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，9th Ed.，J.G.Hardman和L.E.Limbird(Eds.)，McGraw-Hill1995。本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型与一或多个其它活性化合物一起的给药可以为同时给药或者为顺序给药。

用于口服或肠胃外给药的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型的液体制剂包括例如，水溶液、糖浆、水或油悬浮液以及与可食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)形成的乳剂。用于水性悬浮液的适宜的分散或悬浮剂包括合成的或天然的胶，例如黄芪胶、藻酸盐、阿拉伯胶、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮。

用于肠胃外的给药(例如肌肉内的、腹膜内的、皮下的或静脉内的注射或输注)时，药用组合物优选含有溶于适当的可药用溶剂的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型。用于肠胃外给药时，本发明的组合物可能含有无菌的水或非水溶剂，尤其是水、等张盐水、等张葡萄糖溶液、缓冲液或其它便利地用于治疗活性物质肠胃外给药的溶剂。该组合物可以通过例如以下方式除菌或灭菌：经细菌保留过滤器过滤、向组合物中加入灭菌试剂、辐射组合物或加热组合物。或者，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型可以作为无菌的固体制剂(例如冷冻干燥的粉末)提供，该剂型在使用前溶于无菌溶剂。

预期用于肠胃外给药的组合物还可含有常用的添加剂，例如稳定剂、缓冲剂或防腐剂(例如抗氧剂，如羟基苯甲酸甲基酯等)。

用于直肠给药的组合物可以为含有{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型以及例如可可脂的载体的栓剂的形式或为灌肠剂的形式。

适宜关节内给药的组合物可以为{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型的无菌液体制剂形式，其可为微晶，例如为微晶的水悬浮液的形式。脂质体制剂或生物可降解聚合物系统也可在关节内和眼部给药时用于提供活性成分。

适用于局部给药的组合物包括眼部治疗，其包括流体或半流体制剂，例如搽剂、洗剂、凝胶、涂剂(applicants)、水包油或油包水乳剂(例如霜剂、软膏或糊剂)或溶液或悬浮液(例如滴剂)。用于局部给药时，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型通常可以以组合物重量的0.01-20％(例如0.1％-约10％)的量给药，但也可以以至多约组合物50％的量给药。

用于眼部给药的组合物可优选再添加环糊精。

适用于鼻部或口腔前庭或吸入式给药的组合物包括粉末的、自行推进的和喷射的制剂，例如气雾剂和喷雾器。该组合物可含有约组合物重量0.01-20％(例如2％)的量的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型。

该组合物还可以含有一或多个常规用于治疗与CaSR活性紊乱有关的生理学疾病或病症的其它活性成分，所述疾病或病症为例如甲状旁腺功能亢进症。

本发明的另一实施方案包括{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型作为药物的用途。

本发明通过以下非限定性实施例举例说明。

实验

设备

X-射线粉末衍射法(XRPD)：衍射图由常规配置有传播几何且装备PIXcel检测器的PANalytical的X’pert PRO MPD衍射仪获得。采用CuKαλ＝1.5418放射源和40KV、45mA发电机功率在3-30°连续进行2θ扫描。其采用0.0070°/步的2θ步幅以及148.92s的步时。将样品轻柔地平铺在96-孔板上用于传播测定。在X方向上前后移动该孔板，且所有实验步骤在室温下进行。

单晶X-射线衍射(XRC)：采用备有CCD平面检测器的Bruker SMARTApex衍射仪(温度：120(2)K；Mo Ka射线λ＝0.7107

；数据收集方法：ω/2q扫描)收集数据。更多细节参见实施例5。采用以下程序鉴定结构：SHELXS97(Sheldrick，1990)；采用以下程序修正结构：SHELXL97(Sheldrick，1997)。

ATR-FTIR光谱分析法(衰减全反射傅立叶变换红外光谱分析法)：采用的Bruker的FTIR仪器、Equinox 55或Tensor 27记录光谱，所述仪器备有SPECAC的GoldenGate ATR单位，并采用3cm^-1的光谱分辨率。

差式扫描量热仪(DSC)：采用Perkin Elmer DSC8500系统进行DSC实验。采用约0.5-3mg样本用于测定。采用铝锅分析，并用手施加压力以密封，且将铝锅每个部分推挤到一起。在20℃/min的速率下将温度从-60升至270℃。采用氮作为净化气体并在20mL/min速率下净化。

热失重分析法(TGA)：采用Perkin Elmer Pyris 1TGA仪器进行TGA实验。将约10-20mg样品装入陶瓷盘中以测定。在10℃/min的速率下将温度由25升至350℃。采用氮作为净化气体并在40mL/min速率下净化。

固态磁核共振(SS NMR)：在固态NMR光谱仪仪器中心(奥胡斯大学)获得¹³C固态NMR光谱。采用7.04T磁场强度在75.42MHz下操作VarianUnity-INOVA NMR光谱仪测定¹³C。采用5mm的具有5.0kHz旋转频率的自制CP/MAS TLT探针。采用标准交叉极化脉冲序列获得¹³C光谱，其采用1.6ms接触时间、4sec松弛延期、10μsec停歇时间、50kHz谱宽以及环境温度。采用95kHz的去耦磁场强度进行质子的去耦。5mm Si₃N₄转子具有110μl的样品体积并且含有大约100mg物质。经补零(32K实点)、指数乘法和10Hz的谱线增宽处理光谱。光谱参考以TMS作外标(externalsample)。

本申请包括权利要求中给出的光谱特征的误差范围可能或多或少取决于光谱领域的技术人员已知的因素，并且可能例如取决于样品的制备，比如颗粒大小的分布，或者当晶型为制剂的一部分时，还取决于制剂的组成，并且还取决于设备波动等因素。

±5的误差范围包括但不限于以下变化：±5、±4、±3、±2、±1、±0.5、±0.4、±0.3、±0.2和±0.1；±3的误差范围包括但不限于以下变化：±3、±2、±1、±0.5、±0.4、±0.3、±0.2和±0.1；±1的误差范围包括但不限于以下变化：±0.9、±0.8、±0.7、±0.6、±0.5、±0.4、±0.3、±0.2和±0.1；和±0.2的误差范围包括但不限于以下变化：±0.2、±0.15、±0.1、±0.09、±0.08、±0.07、±0.06、±0.05、±0.04、±0.03、±0.02和±0.01。

定性

除上文所述的XRPD、XRC、DSC、ATR-FTIR和SS NMR的定性分析法外，还测定了{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型和X型的溶解度随着pH在MeOH中的变化。可以看出，在环境温度下，X型的溶解度高于C型(参见表6)。

应力稳定性试验

在不同温度和相对湿度条件下测试了多晶C型、X型以及两种多晶型C+X的混合物的固态相变的迹象。应力稳定性试验在以下三种条件下进行：60℃、60℃/75％相对湿度和80℃/75％相对湿度，且样品分别在1、2和4周后分析，即7、14和28天后。

在每种情况下测试含有50-100mg{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的1.8ml琥珀螺口瓶(27267-U，Supelco)。在60℃下测试的小瓶采用PTFE衬的(lined)黑色聚丙烯固体盖(27416、Supelco)封闭且放置于恒温加热箱中。在60℃/75％相对湿度和80℃/75％相对湿度下测试的小瓶不封口放置于含有饱和的NaCl溶液的干燥器中。接着将干燥器放置于恒温加热箱中。

1、2和4周后分析样品的

1.外观

2.HPLC测定和杂质

3.多晶特征

经过60℃、60℃/75％相对湿度和80℃/75％相对湿度情况下的4周应力稳定性试验的所有测试样品都没有发生任何固态相变。

制备实施例

实施例1：{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸多晶型的制备。

步骤1：{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙基酯

将[4-((1R)-3-氧代-环戊基)-苯氧基]-乙酸乙基酯(参见WO 2009/065406)(40.0g，153mmol)和(R)(+)-1-萘-1-基-乙基胺(28.7g、168mmol)悬浮于乙腈(1.4l)和浓乙酸(87.2ml)中。于室温下搅拌该澄清橙色溶液1小时，接着用30分钟分批加入NaBH(OAc)₃(51.7g，244mmol)。24小时后HPLC显示剩余12％原料，再加入NaBH(OAc)₃，但仍有原料剩余。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机相经MgSO₄干燥并在真空中浓缩，得到浅棕色油状物。粗品产物经含有己烷、乙酸乙酯、异丙醇和三乙胺(79∶19∶1.5∶0.5)混合物的柱色谱层析纯化，得到所需非对映异构体。产量：5.9g。HPLC纯度＞96％。

HPLC条件：流速＝0.8；柱：Ascentis(R)Express C18；洗脱液：50％0.025M乙酸，50％乙腈pH＝5，5。

步骤2：{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸

将{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙基酯(0.214g，0.51mmol)加入甲醇(2.35ml)和水(0.78ml)的混合液中。向所得奶白色混合液中加入2N LiOH(2.05ml，4，1mmol)水溶液。于室温下搅拌约10分钟后，该反应混合物变为澄清浅黄色溶液。于室温下搅拌所得溶液过夜。20小时后，在真空中稍微浓缩，再加入5ml水。在剧烈搅拌下加入4N HCl(2.4ml)沉淀出产物。采用2N LiOH水溶液调整pH至5。通过过滤收集沉淀物，得到粗品非晶型{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]苯氧基}-乙酸。产量：0.19g(95％)。

实施例2：{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型的结晶。

步骤1：将{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸非晶型转化为{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶体X型：

将40mg多晶型化合物(上述实施例1)放置于微波炉的反应瓶中，并在使用热风枪加热过程中缓慢加入1mL MeOH直至所有物质溶解。采用0.45μm注射器式滤器(使用前将滤器加热至50℃)过滤所得热溶液，接着将其放置于5℃下缓慢形成晶体X型。

步骤2：将{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型转化为{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型：

将50mg多晶型X悬浮于在圆底烧瓶中的3mL MeOH中，所述烧瓶备有冷凝器以及磁性搅拌子。回流悬浮液直至所有X型转化为C型，反应过程中由XRPD样品分析以规律的间隔监测转化的进行。

实施例3：采用种晶制备{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型的另一种方法。

在震摇下加热甲醇(6ml)至70℃。加入{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C和X型的混合物直至溶液饱和。加入晶种(C型)，接着加入{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的C和X型混合物(共0.5g)。震摇反应混合物过夜、过滤并经甲醇洗涤，得到晶体C型。

实施例4：竞争性制浆实验

在MeOH(conc.30mg/mL)中制备纯C型、纯X型以及C和X型混合物(1∶1)的悬浮液，在5℃、室温和回流(65℃)三种不同的温度下搅拌14天。

5℃和室温下的悬浮液在4mL备有磁性搅拌子的带盖小瓶中制备。在约500rpm下搅拌悬浮液两周。在高温下制得的悬浮液在10mL备有磁性搅拌子和回流冷凝器的Erlenmeyer烧瓶中制备。

在时间＝0、1天、7天和14天时收集悬浮液样品并进行XRPD测定。

所述竞争性制浆实验最终显示，C型在所述三种温度下都为稳定的(其不转化为X型)，而X型以及X+C型混合物在三种温度下都转化为纯C型。

所述竞争性制浆实验还可以在溶剂例如甲苯和二甲苯中进行，但是在此类溶剂中转化速率相当缓慢，这可能是因为低溶解度导致的。

实施例5：{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型的XRC单晶结构。

测定在缓慢蒸发条件下由稀释的MeOH溶液结晶获得的典型晶体，于120K使用Bruker Smart衍射仪收集0.9数据集。获得晶体结构溶液，并采用SHELXTL-97系统进行修正。参见Sheldrick，G.M.，1990和1997。

包括在固定理想位置上的氢原子。最小二乘法修正的最后循环计算的移位对应的标准偏差小于0.1，且最终R指数为6.43％。最终Fourier差值显示没有缺少的或错位的电子密度。

晶体细节由以上表1提供。关于单晶结构测定的实验细节由表2提供。选定的原子坐标、等效同位素置换参数和位置占用因子如表3提供。键长和键角如表4和表5提供。

实施例6：溶解度测定

于25℃下在0.1N HCl(pH 1.0)和Sorensen磷酸盐缓冲液中测定C型和X型水溶液的溶解度随pH(2.0，4.0，6.0和8.0)的变化。对于每个pH值，进行两次独立测定。采用闪烁计数瓶称量出C型或X型(pH 1时用11mg，pH 2-8时用4mg)，加入4ml 0.1N HCl或缓冲液。于25℃下震摇小瓶24小时。24小时后，检测出小瓶中仍含有未溶解的物质。采用0.45μm滤膜过滤悬浮液，先用app.0.5ml滤液饱和。稀释所得滤液，并采用HPLCvs.标准曲线分析。结果在表6中列出，从中可以得出结论，于室温下X型的溶解度高于C型。

Claims

1.{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶型。

2.根据权利要求1的晶型，该晶型属于具有单胞参数a＝10.2289(16)

b＝10.2289(16)和c＝41.492(13)

的正方晶系空间群P4₁2₁2。

3.根据权利要求1的晶型，该晶型分别在大约下列位置具有以2θ表示的X-射线粉末衍射图像的特征峰：8.8、9.5、12.3、16.0、18.3、19.1和/或20.2(±0.1度)(下划线为首要特征峰)。

4.根据权利要求1的晶型，该晶型具有基本上如图2a所示的X-射线粉末衍射图。

5.根据权利要求1的晶型，该晶型具有在约240℃(±2℃)时开始的差式扫描量热曲线。

6.根据权利要求1的晶型，该晶型具有基本上如图8a所示的固态NMR光谱。

7.根据权利要求1的晶型，该晶型在60℃、60℃/75％相对湿度和80℃/75％相对湿度下进行4周的应力稳定性试验时没有发生任何固态相变。

8.根据权利要求1的晶型，该晶型具有基本上如图6a所示的衰减全反射傅里叶变换红外(ATR-FTIR)光谱。

9.根据权利要求1的晶型，该晶型的特征还在于ATR-FTIR光谱分别在下列位置显示衰减全反射峰：1636、1298、1225、822、811和/或786cm^-1(±3cm^-1)(下划线为首要峰)。

10.根据权利要求1的晶型，该晶型具有基本上与表2所示相同的XRC单晶参数。

11.根据权利要求10的晶型，该晶型含有如前表3所示的在与原单胞相对的原子位置上的原子，或如前表4所示的键长，或如前表5所示的键角。

12.根据权利要求10的晶型，该晶型具有下面式1所示的XRC单晶结构：

式1。

13.根据权利要求1-12中任一项的晶型，该晶型作为药物使用。

14.根据权利要求1-12中任一项的晶型，该晶型用于治疗、改善或预防与CaSR活性紊乱有关的生理学疾病或病症，例如甲状旁腺功能亢进症。

15.用于治疗、预防或改善与CaSR活性紊乱有关的生理学学疾病或病症，例如甲状旁腺功能亢进症的根据权利要求1-12中任一项的晶型。

16.根据权利要求1-12中任一项的晶型在制备用于预防、治疗或改善与CaSR活性紊乱有关的生理学疾病或病症例如甲状旁腺功能亢进症的药物中的用途。

17.药用组合物，该药用组合物含有根据权利要求1-12中任一项的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶型和可药用的载体或赋形剂。

18.用于预防、治疗或改善以下疾病的方法：甲状旁腺癌；甲状旁腺瘤；初级甲状旁腺增生；心脏、肾脏或肠胃功能紊乱；中枢神经系统疾病；慢性肾衰竭；慢性肾病；足状突细胞相关疾病；初级甲状旁腺功能亢进症；继发性甲状旁腺功能亢进症；三发性甲状旁腺功能亢进症；贫血症；心血管疾病；纤维性骨炎；无力性骨病；骨质疏松；类固醇诱发型骨质疏松症；老年性骨质疏松症；绝经后骨质疏松症；骨软化症和相关骨类疾病；肾脏移植后骨质流失；肠胃疾病；内分泌和神经退行性疾病；癌症；阿尔兹海默症；高钙血症或肾性骨病变，所述方法包括给予所需患者有效量的权利要求1-12中任一项的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶型，任选与活性维他命D甾醇或维他命D衍生物一起或作为补充物给予，或与磷酸盐结合剂、雌激素、降钙素或二磷酸盐一起或作为补充物给予，所述维他命D衍生物为例如1-α-羟基胆钙化固醇、麦角钙化甾醇、胆钙化甾醇、25-羟基胆钙化甾醇、1-α-25-二羟基胆钙化甾醇。

19.制备如本文所定义的已知为C型的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶型的方法，所述方法包括以下步骤：

a)优选通过加热，将{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸非晶型溶解于干燥溶剂或溶剂混合液中，溶解约等于饱和的量，

b)在所得溶液冷却至其溶解的总量的化合物不再溶于溶剂的温度下过滤，

c)加入C型晶种以引起所需晶型的沉淀，

d)冷却所得晶体悬浮液，经过滤和干燥分离晶体产物，任选在真空中于高温下进行；

或者：

(1).加热在干燥溶剂或溶剂混合液中的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙基氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶体X型的悬浮液，由此引起X型到C型的固溶转化，

(2).固溶转化开始后，采用相关的分析方法，例如X-射线粉末衍射测定法XRPD，监测转化进行直至转化结束，

(3).冷却所得的晶体悬浮液，通过过滤、经水洗涤以及干燥分离晶体产物，任选在真空中于高温下进行。