CN105431409A - 制备阿福特罗或其盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的改进的方法。更具体地，本发明涉及用于经由阿福特罗D-(-)-酒石酸盐来制备阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的新方法。

Description

制备阿福特罗或其盐的方法
优先权
本申请要求于2013年5月17日提交的印度临时申请No.1762/MUM/2013的权益，通过引用将其内容并入本文。
发明领域
本发明涉及用于制备阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的改进的方法。更具体地，本发明涉及用于经由阿福特罗D-(-)-酒石酸盐制备阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的新方法。
发明背景
阿福特罗酒石酸盐是(R,R)福莫特罗L-酒石酸盐的美国采用名称(USAN)。阿福特罗酒石酸盐的化学名称N-[2-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]-甲酰胺，(2R,3R)-2,3二羟基丁二酸盐(1:1盐)，并由式(Ia)代表：
阿福特罗酒石酸盐目前在美国以商品名销售。(阿福特罗酒石酸盐)吸入溶液提供为2mL的阿福特罗酒石酸盐溶液，包装在2.1mL单元剂量的低密度聚乙烯(LDPE)单元剂量小瓶中。各单元剂量小瓶含有在无菌等渗盐水溶液中的15mcg的阿福特罗(相当于22mcg的阿福特罗酒石酸盐)，用柠檬酸和柠檬酸钠将pH-调节为5.0。
美国专利号6,472,563公开了阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的多晶型形式A、B和C。该说明书描述了本领域美国专利号6,268,533记载的产物在最初结晶时含有4种确认的化学杂质；并且无论将产物重结晶多少次，所得多晶型物A都含有至少0.5％的杂质。此外，US’563的说明书还公开了重结晶条件可以引起部分水解和导致杂质形成，并且其可能发生某些降解并将杂质引入重结晶过程中。
对于开发活性药物成分有两种因素是重要的，亦即活性药物成分的杂质特征和目标多晶型形式。本领域已知技术公开的是，结晶条件和分离阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的方法可以导致变化的多晶型形式A、B、C或其混合物，其具有不同水平的杂质即式A、B、C和/或D的化合物。
本领域公开的是，阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的多晶型形式B仅能够以粗制状态获得，并且试图通过改变温度和溶剂比率来改善形式B的化学纯度导致其相互转化为多晶型形式C。所用的温度和溶剂比率不仅对除去化学杂质是关键，而且还对晶体形态也是重要的。从而，在阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的化学纯度发生优化的情况下，多晶型形式B并未保持不变而是转化为形式C。从而，现有技术并未公开用于制备阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的方法，所述阿福特罗L-(+)-酒石酸盐呈多晶型形式B并且基本上不含杂质即式A、B、C、D和/或E化合物。
在本领域中，将粗制阿福特罗转化为阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的方法需要使用特定溶剂系统以符合所希望的化学、手性和多晶型形式纯度标准，但仍然无法获得希望化学纯度和未被其它多晶型形式污染的多晶型形式B。
我们还发现，在将粗制阿福特罗碱与L(+)酒石酸在溶剂中反应时，阿福特罗L-(+)-酒石酸盐并不能以希望的多晶型形式B和化学纯度获得，并且被其它多晶型形式所污染。此外，在将含杂质即式A、B、C、D和/或E化合物的粗制阿福特罗碱与L(+)酒石酸在含水四氢呋喃系统中反应，以改善化学和手性纯度的情况下，阿福特罗L-(+)-酒石酸盐并不能以希望的化学纯度和多晶型形式B获得，并且通常被其它多晶型形式污染。
因此，需要用于制备阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的改进的方法，所述阿福特罗L-(+)-酒石酸盐呈希望的单一多晶型形式B，未被其它多晶型形式A和C污染，并且基本上不含杂质即式A、B、C、D和/或E化合物。本领域所需要的是，提供可靠且可重现的方法以始终如一地制备希望的阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的多晶型形式B，其具有至少99％的化学纯度和至少99％的手性纯度，该方法中不采用色谱纯化技术。
本发明提供的方法简单、生态友好、成本低、可重现、稳健和良好地适合商业规模并且避免了可能的异构形成和其它方法相关性的杂质；同时确保阿福特罗酒石酸盐产物的目标多晶型形式，具有最佳的收率和多晶型纯度和化学纯度。
在本发明的方法中，将粗制阿福特罗与D-(-)-酒石酸反应以形成阿福特罗D-(-)-酒石酸盐，然后将其与碱和L-(+)-酒石酸反应，提供高纯度的阿福特罗L-(+)-酒石酸盐。我们已令人惊讶地发现，与已知方法相比，本申请的方法经由阿福特罗D-(-)-酒石酸盐提供高纯度的阿福特罗L-(+)-酒石酸盐，其基本上不含杂质即式A、B、C、D和/或E化合物并且呈希望的多晶型形式B；所述已知方法通过将粗制阿福特罗与L-(+)-酒石酸反应，将其转化为阿福特罗L-(+)-酒石酸盐。
附图描述
图1：阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物的PXRD图谱，根据实施例4。
图2：阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物的示差扫描量热法吸热线，根据实施例4。
图3：阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物的PXRD图谱，根据实施例6。
图4：阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物的示差扫描量热法吸热线，根据实施例6。
发明概要
本发明提供用于制备阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物的方法，
其中相对于阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的量，式A或B化合物的水平小于0.15％w/w，如HPLC所测，
该方法包括：a)将粗制阿福特罗即式I化合物
与D-(-)-酒石酸反应以形成阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物；
和
b)将阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物与碱和L-(+)-酒石酸反应，以形成阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物。
发明详述
本发明提供用于制备阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物的方法，
所述化合物基本上不含一种或多种式A、B、C、D或E化合物及它们的盐，如HPLC所测定
该方法包括：a)将粗制阿福特罗即式I化合物
与D-(-)-酒石酸反应，以形成阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物；
和
b)将阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物与碱和L-(+)-酒石酸反应，以形成阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物。
"基本上不含一种或多种式A、B、C、D或E化合物"意指按照本发明制备的阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物含有相对于阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的量小于约0.5％w/w，更优选小于约0.1％w/w，和甚至更优选小于约0.05％w/w的一种或多种式A、B、C、D和E化合物，如HPLC所确认。
本发明提供用于制备阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物的方法，
其中式A、B、C、D或E化合物的水平相对于阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的量小于0.15％w/w，如HPLC所测
a)将粗制阿福特罗即式I化合物
与D-(-)-酒石酸反应以形成阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物；
和
b)将阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物与碱和L-(+)-酒石酸反应，以形成阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物。
本发明提供用于制备阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物的方法，
其中式A或B化合物的水平相对于阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的量小于0.15％w/w，如HPLC所测定
该方法包括：a)将粗制阿福特罗即式I化合物
与D-(-)-酒石酸反应以形成阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物；
和
b)将阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物与碱和L-(+)-酒石酸反应，以形成阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物。
在本发明方法的一种实施方式中，粗制阿福特罗即式I化合物通过如下过程获得，其包括在溶剂系统中氢化式III化合物。
式III化合物的氢化可以用金属催化剂比如负载于固体载体如碳酸钙、氧化铝、硫酸钡、二氧化硅或活化性碳上的铂、钯、镍、铑或钌来进行。
式III化合物的氢化可以在氢或选自甲酸、甲酸盐、膦酸、肼的氢转移试剂存在下进行，其中优选氢。
式III化合物的氢化可以在选自醇、酯等的溶剂系统中进行。
醇可以选自甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，仲丁醇等。
酯溶剂可以选自乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸异丁酯，乙酸叔丁酯等。
在一种实施方式中，粗制阿福特罗如下获得：氢化式III化合物，将反应物过滤以除去催化剂，获得滤液中的粗制阿福特罗。
在一种实施方式中，滤液中存在的粗制阿福特罗可以用于进一步与D-(-)-酒石酸反应，而不将其从滤液分离。
在一种实施方式中，滤液中存在的粗制阿福特罗可以通过蒸发或蒸馏除去溶剂以固体形式或作为残余物分离。然后，可以将分离的固体粗制阿福特罗与D-(-)-酒石酸反应。
在本发明方法的一种实施方式中，粗制阿福特罗通过如下过程获得，所述过程包括在溶剂系统中用Pd/C氢化式III化合物，随后过滤。
在一种实施方式中，"粗制阿福特罗"意指具有50-99.5％化学纯度的阿福特罗，如HPLC所测。
将粗制阿福特罗与D-(-)-酒石酸反应以形成阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物可以在溶剂系统中进行，所述溶剂系统选自醇、烃、卤化烃、醚、酯、水或其混合物。
醇可以选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇等。
烃可以选自戊烷、正己烷、庚烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯，间-、邻-或对-二甲苯等。
卤化烃可以选自二氯甲烷(MDC)、1,2-二氯乙烷等。
醚可以选自二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、四氢吡喃等。
酯溶剂可以选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯等。
D-(-)-酒石酸可以直接加至溶剂系统中的粗制阿福特罗，或者D-(-)-酒石酸的水溶液可以加至溶剂系统中的粗制阿福特罗。
在一种实施方式中，将D-(-)-酒石酸的水溶液加至醇和烃混合物溶剂系统中的粗制阿福特罗。优选异丙醇和甲苯混合物。
在一种实施方式中，将粗制阿福特罗与D-(-)-酒石酸反应形成阿福特罗D-(-)-酒石酸盐在异丙醇和甲苯系统中进行，以获得阿福特罗D-(-)-酒石酸盐。
在一种实施方式中，将D-(-)-酒石酸的水溶液加至乙醇和异丙醇混合物溶剂系统中的粗制阿福特罗，以获得阿福特罗D-(-)-酒石酸盐。
在一种实施方式中，将粗制阿福特罗与D-(-)-酒石酸反应以形成阿福特罗D-(-)-酒石酸盐在乙醇-异丙醇(70:30)系统中进行，以获得阿福特罗D-(-)-酒石酸盐。
在一种实施方式中，对阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物进行纯化，随后与L-(+)-酒石酸反应。
纯化可以进行如下：在溶剂系统中结晶阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物，所述溶剂系统包含醚、醇、酮、烃、卤化烃，水或其混合物。
醚溶剂可以选自四氢呋喃、四氢吡喃、1,4二噁烷等。优选四氢呋喃。
醇溶剂可以选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、异丁醇、2-丁醇等。
酮溶剂可以选自丙酮、甲基乙基酮、乙基甲基酮等。
烃溶剂可以选自正戊烷、正己烷、庚烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯，间-、邻-或对-二甲苯等。
卤化烃溶剂可以选自二氯甲烷(MDC)、1,2-二氯乙烷等。
在一种实施方式中，通过在包含醚和水的溶剂系统中结晶对阿福特罗D-酒石酸盐式II化合物进行纯化。
在一种实施方式中，本发明提供用于制备阿福特罗D-(-)-酒石酸盐的方法，所述阿福特罗D-(-)-酒石酸盐具有如HPLC所测定至少95％的化学纯度，所述方法包括通过用四氢呋喃和水结晶来对阿福特罗D-(-)-酒石酸盐式II化合物进行纯化。
在一种实施方式中，本发明提供用于制备阿福特罗D-(-)-酒石酸盐的方法，所述阿福特罗D-(-)-酒石酸盐的化学纯度如HPLC所测定为至少95％，所述方法包括：
a)将四氢呋喃加入阿福特罗D-(-)-酒石酸盐以形成混合物；
b)回流混合物；
c)加水至回流的混合物以形成透明溶液；
d)将四氢呋喃加至透明溶液；和
e)冷却步骤(d)的溶液，获得阿福特罗D-(-)-酒石酸盐，其化学纯度如HPLC所测定为至少95％
在一种实施方式中，在步骤a)中，在室温下将四氢呋喃加入阿福特罗D-(-)-酒石酸盐。
在步骤b)中，在约60-80℃回流阿福特罗D-(-)-酒石酸盐和四氢呋喃的混合物；
在步骤c)中，在约60-80℃范围的温度缓慢加水，随后搅拌10-40分钟的时间段以形成透明均质溶液。
在步骤d)中，在约60-80℃范围的温度，将四氢呋喃缓慢加入步骤c中的透明均质溶液；和
在步骤e)中，将步骤d的透明溶液在搅拌下冷却至室温，持续约3-8小时的时间段。
阿福特罗D-(-)-酒石酸盐的纯化过程可以进行一次或反复进行以将阿福特罗D-(-)-酒石酸盐的化学和手性纯度提高至所希望的水平。
在一种实施方式中，本发明提供阿福特罗D-(-)-酒石酸盐，在通过上述纯化过程将其反复纯化之后，其化学纯度为至少99％和手性纯度为至少99％，如HPLC所测。
所得的粗制阿福特罗D-(-)-酒石酸盐在通过从含水四氢呋喃系统重结晶而进行纯化的情况下，获得阿福特罗D-(-)-酒石酸盐，其化学纯度为至少99％和手性纯度为至少99％，如HPLC所测。在碱存在下用L-(+)-酒石酸转化高纯度阿福特罗D-(-)-酒石酸盐获得阿福特罗L-(+)-酒石酸盐，其为单一多晶型形式，更特别是高化学纯度和手性纯度的形式B。
在步骤b中，将阿福特罗D-(-)-酒石酸盐转化为阿福特罗L-(+)-酒石酸盐用碱和L-(+)-酒石酸来进行。
碱可以选自无机碱或有机碱。
无机碱可以选自碱金属氢氧化物比如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化锂等；金属碳酸盐比如碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁和碳酸钙等；金属碳酸氢盐比如碳酸氢钠、碳酸氢钾等；醇盐比如甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等或其含水混合物。优选碳酸氢钠。
有机碱可以选自三乙基胺、三甲基胺、二异丙基乙胺、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基氨基吡啶和吡啶。
在一种实施方式中，将阿福特罗D-(-)-酒石酸盐转化为阿福特罗L-(+)-酒石酸盐用碱和L-(+)-酒石酸和溶剂来进行。
溶剂可以选自酯，烃，卤化烃，水或其混合物。
酯溶剂可以选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯等。优选乙酸乙酯。
烃溶剂可以选自正戊烷、正己烷、庚烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯，间-、邻-或对-二甲苯等。
卤化烃溶剂可以选自二氯甲烷(MDC)、1,2-二氯乙烷等。
在一种实施方式中，在步骤b)中同时加入阿福特罗D-(-)-酒石酸盐，碱和L-(+)-酒石酸。
在一种实施方式中，在步骤b)中将阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物与碱反应以获得阿福特罗，随后将阿福特罗与L-(+)-酒石酸反应以形成阿福特罗L-(+)-酒石酸盐。
将阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物与碱反应产生阿福特罗即式I化合物，能够将其与反应混合物分离，随后将其与L-(+)-酒石酸反应。另选地，将L-(+)-酒石酸原位加至含有阿福特罗的反应物，以获得阿福特罗L-(+)-酒石酸盐。
在一种实施方式中，将阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物与碱反应以产生阿福特罗即式I化合物，并不将其从反应混合物分离而是原位与L-(+)-酒石酸反应。
在一种实施方式中，将阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物与碱反应以产生阿福特罗，将其分离为残余物或固体。然后，将如此获得的分离的阿福特罗固体或残余物与L-(+)-酒石酸反应。
在一种实施方式中，将阿福特罗D-(-)-酒石酸盐转化为阿福特罗L-(+)-酒石酸盐如下进行：将阿福特罗D-(-)-酒石酸盐与碱反应，获得阿福特罗，将其从反应混合物作为残余物分离，和用L-(+)-酒石酸处理，获得阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物。
在一种实施方式中，本发明提供用于制备阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物的方法，包括将阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物与碱和L-(+)-酒石酸反应。
在一种实施方式中，在步骤b)中，将阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物与碱反应，以获得阿福特罗，随后将阿福特罗与L-(+)-酒石酸在甲苯和异丙醇的混合物中反应，以形成阿福特罗L-(+)-酒石酸盐
在一种实施方式中，以8:2v/v的比率使用异丙醇和甲苯。
在一种实施方式中，使用L-(+)-酒石酸的水溶液。
在一种实施方式中，按比例使用L-(+)-酒石酸的水溶液，所述比例对于1份重量的阿福特罗D-(-)-酒石酸盐为8:2:1v/v比率的异丙醇:甲苯:水。
在一种实施方式中，本发明提供用于制备多晶型形式B的阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物的方法，包括将阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物与碱和L-(+)-酒石酸在甲苯和异丙醇的混合物中反应。
在一种实施方式中，本发明提供用于制备阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物的方法，包括将阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物与碱和L-(+)-酒石酸在甲苯和异丙醇的混合物中反应，所述化合物Ia通过X射线衍射(XRD)光谱表征具有在约8.69、17.44、20.63、21.96、22.74±0.2度的2θ处的反射峰。
在一种实施方式中，本发明提供用于制备多晶型形式B的阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物的方法，其中按比例使用L-(+)-酒石酸的水溶液，对于1份重量的阿福特罗D-(-)-酒石酸盐所述比例为8:2:1v/v比率的异丙醇:甲苯:水。
有利地，在一种实施方式中，本发明方法的实施可重现地提供多晶型形式B的阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物，其未被多晶型形式C和多晶型形式A污染并且具有希望的化学纯度和手性纯度。通过本发明方法获得的阿福特罗L-(+)-酒石酸盐具有至少99％的化学纯度和至少99％的手性纯度，而不采用色谱纯化技术。
通过本领域已知方法纯化形式B的阿福特罗L-(+)-酒石酸盐，其中于45-50℃加热所获得的粗制阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即形式B浆料，除去杂质，获得形式C的阿福特罗L-(+)-酒石酸盐，其在进一步从含水异丙醇结晶的情况下获得形式A。在全部纯化过程期间，本发明方法提供形式B的分离，而不分离或形成形式A和形式C。
本发明提供阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物的用途，其用于制备阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物的方法中。
本发明提供阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物的用途，其用于制备结晶多晶型形式B的阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物的方法中。
本发明提供阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物的用途，其用于制备结晶多晶型形式B的阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物的方法当中，其中式A或B化合物的水平相对于阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的量小于0.15％w/w，如HPLC所测定。
在一种实施方式中，本发明提供阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物，其通过X射线衍射(XRD)光谱表征为具有在约3.82，15.44和17.79±0.2度的2θ处的反射峰。
在一种实施方式中，本发明提供结晶多晶型形式B的阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物，其中式A或B化合物的水平相对于阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的量小于0.15％w/w，如HPLC所测定。
在一种实施方式中，本发明提供结晶多晶型形式B和手性纯度至少99％的阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物，其中式A或B化合物的水平相对于阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的量小于0.15％w/w，如HPLC所测定。
在一种实施方式中，本发明提供结晶多晶型形式B和其中多晶型形式A和/或C水平小于1％的阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物，其中式A或B化合物的水平相对于阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的量小于0.15％w/w，如HPLC所测定。
在一种实施方式中，本发明提供用于制备具有至少99％化学纯度的阿福特罗的方法，如HPLC所测，包括将阿福特罗D-(-)-酒石酸盐与碱反应。碱可以如上文所述来选择。
在一种实施方式中，本发明提供用于制备式III化合物的方法，包括：将式IV化合物与式V化合物反应
以形成式III化合物，
在一种实施方式中，本发明提供用于制备阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物的方法，
所述化合物基本上不含一种或多种式A、B、C、D和E化合物，如HPLC所测
所述方法包括：
(a)将四氢呋喃加入阿福特罗L-(+)-酒石酸盐以形成混合物；
(b)回流混合物；
(c)加水至回流混合物以形成透明溶液；
(d)将四氢呋喃加入透明溶液；和
(e)冷却步骤(d)的溶液，以获得阿福特罗L-(+)-酒石酸盐，其化学纯度为至少95％，如HPLC所测定
在一种实施方式中，本发明提供阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的新多晶型形式，其通过X射线衍射(XRD)光谱表征为具有在约6.63，16.20，18.74，19.86，22.97，23.64±0.2度的2θ处的反射峰。
在一种实施方式中，本发明提供阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的新多晶型形式，其通过差示扫描量热(DSC)热分析图表征为具有在约128.4°±1℃，174.82±1℃，180.26±1℃的吸热和在约137.21±1℃的放热。
在一种实施方式中，本发明提供通过本文所述方法获得的阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物，其具有约35微米的D90颗粒尺寸，约16微米的D50颗粒尺寸和约6微米的D10颗粒尺寸。
在一种实施方式中，本发明提供通过本文所述方法获得的微粒化的阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物，其具有约7微米的D90颗粒尺寸，约4微米的D50颗粒尺寸和约2微米的D10颗粒尺寸。
在一种实施方式中，本发明提供阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物，具有0.159g/cc的堆密度。
在一种实施方式中，本发明提供阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物，具有0.271g/cc的压实密度。
在一种实施方式中，本发明提供阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物，具有约8.44m2/g的比表面积。
在一种实施方式中，本发明提供阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物，具有1.70的Hausner比率。
在一种实施方式中，本发明提供阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物，具有1.12至2.47的长宽比。
XRPD的仪器设置：测量进行如下：在PhilipsX射线衍射仪型号XPERT-PRO(PANalytical)检测器：X’celerator[1]上，采用Cu灯，其X射线辐射的类型和波长是：K-α11.54060K-α21.5444
DSC仪器设置：DSC热分析图通过差示扫描量热计(DSC822，MettlerToledo)测量，扫描速率是10℃/分，温度范围是"25℃至350℃"。DSC组件用铟和锌标校准。
HPLC的有关物质：
试剂和溶剂：
水(MilliQ或同等)；乙腈(HPLC级)；磷酸二氢钠(AR级)
磷酸氢二钠(AR级)；磷酸二氢钾(AR级)
原磷酸(AR级)
色谱条件：
设备：高效液相色谱，配有四元梯度泵，连接数据记录仪和积分仪软件或同等物的可变波长UV检测器。
柱：InertsilC8，250′4.6mm，5.0m或同等物；流动相：A＝缓冲剂，B＝乙腈(梯度程序)
缓冲剂：3.75gm磷酸二氢钠/1000mL水，用稀原磷酸溶液将pH调节至3.0。过滤通过0.45μ滤纸并脱气。稀释剂：溶液A：乙腈(84:16v/v)
溶液A：6.1g磷酸二氢钾+1.03g磷酸氢二钠至1000mL，用稀原磷酸溶液将pH调节至6.0。过滤通过0.45μ滤纸和脱气。
流速：1.0mL/分；检测波长：UV214nm柱温：25℃注射体积：20mL；运行时间：55分钟
梯度程序：
制备参比溶液：
精确称量约25mg阿福特罗酒石酸盐参比标准物，将其转移入50mL容量瓶。添加30mL稀释剂，超声以溶解。用稀释剂补充至刻度并混合。用稀释剂进一步稀释1mL至200mL。
制备试验溶液：(一式两份制备)
精确称量约25mg试验样品，将其转移入50mL容量瓶。添加30mL稀释剂，超声以溶解。用稀释剂充至刻度并混合。
程序：
注射空白、注射6份重复的参比溶液，然后注射各试验溶液。
对全部注射都记录色谱图。
系统适用性：
6次重复注射参比溶液的峰面积应答和保留时间的相对标准偏差(RSD)不应超过5.0％。观察到的是，阿福特罗酒石酸盐在约16分钟的保留时间洗脱。
提供下述实施例，以便本领域技术人员实施本发明但仅是本发明的示例。这些实施例不应解读为限制按特征和优势所定义的本发明范围。
实施例
实施例1：制备N-{2-(苄氧基)-5-[(2R)-环氧乙烷-2-基]苯基}甲酰胺，式IV化合物。
a)合成[(1R)-1-[4-(苄氧基)-3-硝基苯基]-2-溴乙醇]
方法-I：在约25-30℃向氮下的10.64gm(1R,2S)-氨基茚满醇的0.5升四氢呋喃溶液加入13.55ml硼烷-二甲基硫醚复合物，保持约30分钟。同时制备500gm的4-苄氧基-3-硝基溴苯乙酮的3.50升四氢呋喃溶液。在约2-3小时内，将该制备的溶液和101.65ml硼烷DMS复合物同时加至反应物。在约25-30℃的控制温度加入甲醇以猝灭反应物，在真空下将有机挥发物完全蒸出，产生油状残余物。将油状残余物溶于甲苯，用硫酸和50％过氧化氢的混合物洗涤两次。随后，用水洗涤、随后盐水溶液洗涤甲苯层，在真空下于约30-35℃浓缩。随后，将2升的甲苯:庚烷(3:2)混合物加至残余物，加热至约60-65℃持续约15-20分钟，将反应物逐渐冷却至约5-10℃并保持约1小时。过滤沉淀的产物，用0.5升甲苯:庚烷混合物洗涤润湿的产物。在约35-40℃于真空炉中干燥获得的产物约8小时，产生350gm标题化合物。
方法-II：在约25-30℃，向氮下的(1R,2S)-氨基茚满醇(21.28gm)的7升四氢呋喃溶液加入硼烷-DMS(230ml)，保持约30分钟。随后，在约3小时内，将4-苄氧基-3-硝基溴苯乙酮(1Kg)等份地加至硼烷复合物。在完全加入之后，将反应物保持在约25-30℃持续约30分钟。加入甲醇猝灭反应。随后，在真空下完全浓缩溶剂，获得残余物。依次加入5体积的0.2M硫酸溶液和50％H2O2溶液，在约10-15分钟后产物沉淀出来。在约25-30℃搅拌反应物约2小时。过滤产物，用水洗涤。在约40℃在真空下干燥润湿的产物约10-12小时。在4升甲苯:庚烷混合物(3:2)中进一步纯化该粗制产物，加热至约60-65℃持续约30分钟，将反应物缓慢冷却至约15-20℃并保持约1小时。过滤沉淀的产物，用1升甲苯:庚烷混合物洗涤。在约35-40℃于真空炉中干燥获得的产物约8小时，产生0.80Kg标题化合物。HPLC纯度：>98％；手性纯度：>98％
b)合成[(1R)-1-[3-氨基-4-(苄氧基)苯基]-2-溴乙醇]
于约25-30℃，向0.40kg[(1R)-1-[4-(苄氧基)-3-硝基苯基]-2-溴乙醇]和4升乙酸的溶液加入0.317Kg铁粉。随后，在约25-30℃搅拌反应物约5-6小时。在20升冰冷的水中猝灭反应物，搅拌约15-20分钟。将4升乙酸乙酯加至反应物，再搅拌约25-30分钟。从水层分离乙酸乙酯层，水层额外地用乙酸乙酯萃取两次。经合并的乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠溶液、随后水和盐水洗涤。最终，将有机层经硫酸钠干燥，过滤通过hyflobed。在真空下浓缩乙酸乙酯层。向获得的残余物加入1.2升乙酸乙酯，将温度升至约50-55℃，以获得透明溶液。向该透明溶液，缓慢加入3.6升己烷。将反应物冷却至约25-30℃并保持约2小时，过滤获得的固体，用己烷洗涤。在约30-35℃于真空下干燥获得的产物约8小时，产生0.32Kg标题化合物。
c)合成[N-{2-(苄氧基)-5-[(1R)-2-溴-1-羟基乙基]苯基}甲酰胺]
方法-I：向充氮的1升四颈烧瓶加入0.304kg乙酸酐。随后在约0-5℃缓慢加入0.274kg甲酸，将反应物保持约30-45分钟。同时，在充氮下，在又一烧瓶中加入0.32kg(1R)-1-[3-氨基-4-(苄氧基)苯基]-2-溴乙醇、随后3.2升四氢呋喃。然后将反应物冷却至约0-5℃。在约0-5℃于约20-30分钟内，将上述制备的乙酸酐/甲酸溶液加至上述反应物。搅拌反应物，保持在约0-5℃再持续60分钟。在反应完成之后，在约35℃在真空下完全蒸发溶剂。向该残余物加入0.64升乙酸乙酯，蒸馏反应物以除去包埋的溶剂，重复此过程。向该残余物，加入0.64升乙酸乙酯，在约50-55℃搅拌约20-30分钟，随后加入0.96升环己烷。将反应物冷却至约25-30℃，保持约1小时。过滤产物，用0.32升环己烷洗涤，随后在约35-40℃在真空下干燥约8小时，产生0.27kg标题化合物。
方法-II：向1gm(1R)-1-[3-氨基-4-(苄氧基)苯基]-2-溴乙醇和0.17gm甲酸的10ml甲苯溶液加入硫酸化的钨酸盐(10wt％)，在油浴中于约70℃加热。将反应物冷却至约25-30℃，随后在搅拌下加入甲苯。在hyflo上过滤不溶的催化剂，用甲苯洗涤。经合并的有机层(滤液和洗涤液)用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，获得0.8gm标题化合物。
方法-III：向1gm(1R)-1-[3-氨基-4-(苄氧基)苯基]-2-溴乙醇和0.17g甲酸的10ml四氢呋喃溶液加入硫酸化的钨酸盐(10wt％)，在油浴中于约70℃加热，通过TLC监测反应进程。将反应物冷却至约25-30℃，过滤不溶的催化剂，用四氢呋喃洗涤。在真空下蒸发四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯萃取。随后，用水洗涤该有机层，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，以产生0.78gm标题化合物。
d)制备N-{2-(苄氧基)-5-[(2R)-环氧乙烷-2-基]苯基}甲酰胺，式IV化合物。设置充氮的20升四颈组件。加入1kgN-{2-(苄氧基)-5-[(1R)-2-溴-1-羟基乙基]苯基}甲酰胺，随后向反应物加入5升四氢呋喃和5升甲醇。将0.591kg碳酸钾加至反应物。搅拌反应物，在约25-30℃保持约2小时。通过HPLC监测反应的完成。在反应完成之后，在真空下完全蒸出有机挥发物。将10升甲苯加至反应物，在约25-30℃再搅拌反应物约1小时。反应物过滤通过hyflo，将过滤床用甲苯洗涤。然后，在真空下浓缩甲苯层，获得油状残余物。向该获得的残余物加入10升甲苯/正庚烷混合物(1:1)，在约80-110℃回流混合物。然后，将反应物缓慢冷却至约25-30℃，在产物沉淀出时搅拌约2-3小时。过滤产物，用1升的甲苯和正庚烷混合物洗涤，在真空下于约35-40℃干燥约10小时，产生0.60kg标题化合物。纯度：>95％；SOR：5.1°，和熔点：79至80℃。
实施例2：制备[(2R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺]，式V化合物。
a)合成[N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺扁桃酸盐]
向清洁且干燥的10升高压釜中加入5升甲醇和1kg的1-(对-甲氧基苯基)-2-丙酮。在约25-30℃，向其加入0.650kg苄基胺。将反应物温度缓慢升高至约40-45℃并保持约2小时。然后，将反应温度降低至25-30℃，将1gm二氧化铂催化剂加至高压釜，施加约6-8kg氢压。将反应保持在约6-8kg氢压下约3-4小时。通过HPLC监测反应进程。在反应完成之后，将反应物过滤通过hyflo床，随后用甲醇洗涤。收集滤液，转移至又一10升RBF。在搅拌下向反应物加入0.950kgL-(+)-扁桃酸。然后，将反应温度升高至约70-75℃，保持约30-45分钟。将反应物缓慢冷却至约25-30℃以沉淀出产物。过滤获得的产物，用甲醇洗涤，在约45-50℃干燥约6-8小时，产生1.4kg标题化合物。
纯化：在约25-30℃，向5升的四颈组件加入1Kg的N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺扁桃酸盐，随后3升甲醇。将反应温度升高至回流。将反应物保持在约65-70℃，持续约25-30分钟，然后缓慢冷却至约25-30℃并在搅拌下保持约1小时。过滤产物，用甲醇洗涤。在约45-50℃干燥润湿的滤饼约1小时，持续约6-8小时。能够重复纯化，以实现所希望的手性纯度。手性纯度>98％；化学纯度：>99％。
b)合成[(2R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺]
向10升四颈组件加入10升水和1kg的N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺扁桃酸盐，随后8升二氯甲烷。在约25-30℃向其缓慢加入0.8升20％氢氧化钠溶液，以调节pH>12。再保持反应物2小时。从水层分离有机层，将水层用二氯甲烷萃取。合并总有机层，用水洗涤、随后用盐水溶液洗涤。将二氯甲烷层加至烧瓶，随后加入1.5kg中性氧化铝，搅拌约2小时。过滤二氯甲烷层，以除去中性氧化铝，在真空下完全浓缩，产生0.6kg标题化合物。手性纯度：>98％；化学纯度：>98％。
实施例3：制备式III化合物。
设置2升的组件，依次加入80.9gm的N-{2-(苄氧基)-5-[(2R)-环氧乙烷-2-基]苯基}甲酰胺(式IV化合物)和72.8gm的(2R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺(式V化合物)。将反应物温度缓慢升高至约90-110℃，在搅拌下保持在该温度约12小时。随后，将反应物冷却至约25-30℃，获得式III化合物。
实施例4：制备阿福特罗D-(-)-酒石酸盐，式II化合物
方法-I：向清洁且干燥的2升高压釜，加入100gm式III化合物，随后加入750ml异丙醇和5gm10％Pd/C。将3-3.5kg氢压施加至反应物，将反应物保持在约35-36℃和3.5kg压力下持续约10-12小时。通过HPLC监测反应进程。在反应完成之后，将团块过滤通过hyflobed，将过滤床用50ml异丙醇洗涤。合并总滤液，加至2升四颈烧瓶，随后在氮下加入200ml甲苯。在约25-30℃，向该反应物缓慢加入D-(-)-酒石酸溶液(用在100ml水中的34.3gmD-(-)-酒石酸制备)。随后搅拌反应物，保持在约25-30℃持续约3小时。过滤出沉淀的盐，用异丙醇洗涤，在约40-45℃在真空下干燥约6-8小时，产生70gm标题化合物。化学纯度：>90％，
方法-II：在清洁且干燥的2升高压釜，将100gm式III化合物随1050ml乙醇:异丙醇混合物(7:3比率)和7.5gm的10％Pd/C(50％润湿)加入。将4-4.5kg氢压缓慢施加至反应物。将温度升高至约50-55℃并保持约3-4小时。将反应物过滤通过hyflo床，用50ml异丙醇洗涤。合并滤液，加至烧瓶，随后在约25-30℃加入D-(-)-酒石酸溶液(用在100ml水中的34.3gmD-(-)-酒石酸制备)。搅拌反应物，在约25-30℃保持约3小时。过滤获得的产物，用异丙醇洗涤，在约40-45℃在真空下干燥约6-8小时，产生70gm标题化合物。化学纯度：>90％。
纯化：在约25-30℃，向清洁的2升4-颈烧瓶加入525ml四氢呋喃，随后加入65gm粗制式IIa化合物。在约65-70℃，将反应温度缓慢升高至回流，缓慢加DM水直至观察到透明溶液。搅拌均匀的反应物约15-20分钟，然后将790ml四氢呋喃缓慢加至反应物。然后让反应物自然冷却，在约25-30℃再继续搅拌约5-6小时。过滤出沉淀的产物，用四氢呋喃洗涤。然后在约30-35℃在真空下干燥润湿产物约6-8小时。再重复两次相同的纯化程序直至实现需要的纯度。化学纯度：>99.5％
纯阿福特罗D-(-)-酒石酸盐的数据
化学纯度：99.76％；式A＝0.15％；式B＝0.02％；手性纯度：99.76％；SOR＝-44°(C＝0.61％，在水中)；熔点：186.10℃，DSC；IR：3489，3445，3370，3003，2987，2958，2889，2837，2754，1735，1677。
阿福特罗D-(-)-酒石酸盐的XRD表
实施例5：制备阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物。
于25-30℃，向清洁的5L4-颈烧瓶加入2L的DM水，随后加入100gm阿福特罗D-(-)-酒石酸盐。随后将1L乙酸乙酯加至溶液，随后缓慢加入85gm碳酸氢钠。将200gm氯化钠加至反应物，将反应物搅拌约30分钟，分离两层。然后水层用500ml乙酸乙酯萃取两次。然后，经合并的有机层经硫酸钠干燥。在真空下完全蒸除有机层，随后与各自的300ml异丙醇共蒸馏两次。然后将残余物脱气约1小时，溶于800ml异丙醇，随后加入200ml甲苯。在2L烧瓶中，随后在搅拌下将L-(+)-酒石酸水溶液(36.43gmL-(+)-酒石酸溶于100mlDM水)缓慢加至反应物。在完全加入之后，在约25-30℃继续搅拌3小时。过滤沉淀的产物，将润湿的滤饼用200ml异丙醇洗涤，在约40-45℃在真空下干燥约6-8小时。随后，使干燥产物微粒化，以产生65gm阿福特罗L(+)酒石酸盐。
阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的数据：
化学纯度：99.65％式A＝0.09％；式B＝在检测限以下；手性纯度：100％；SOR＝-28.6°(C＝0.61％，在水中)；熔点：178.54℃，DSC；IR：3840，3736，3459，3398，3317，3103，2985，2938，2843，2738，2536，1660。
阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的XRD表
实施例6：制备阿福特罗L(+)酒石酸盐即式Ia化合物。
方法I：向清洁且干燥的2L高压釜中，加入100gm式III化合物，随后加入750ml异丙醇和7.5gm10％Pd/C。将3-3.5kg氢压施加至反应物，将反应物保持在约35-36℃和3.5kg压力下持续约10-12小时。将反应物过滤通过hyflo，用50ml异丙醇洗涤。收集滤液，加至2L烧瓶，随后在充氮下加入200ml甲苯。在约25-30℃，向该反应物加入L-(+)-酒石酸溶液(用在100ml水中的34.3gmL-(+)-酒石酸制备)。搅拌反应物，在约25-30℃保持约3小时。过滤反应物，将润湿的滤饼用100ml异丙醇洗涤。抽吸干燥润湿的滤饼约1小时。在约35-40℃在真空下干燥粗制物质约6-8小时，产生68gm标题化合物。化学纯度：97.33％
方法II：向清洁且干燥的2L高压釜，加入100gm式III化合物，随后加入750ml异丙醇和7.5gm10％Pd/C。将3-3.5kg氢压施加至反应物，将反应物保持在约35-36℃和3.5Kg压力下持续约10-12小时。将反应物过滤通过hyflo，用50ml异丙醇洗涤。合并总滤液，减压除去有机挥发物。在约25-30℃，向该残余物加入900ml四氢呋喃，随后缓慢加入L-(+)-酒石酸溶液(30ml水中的34.3gmL-(+)-酒石酸)。搅拌反应物，在约25-30℃保持约3小时。过滤反应物，将润湿的滤饼用100ml四氢呋喃洗涤。在约35-40℃在真空下干燥粗制物质约6-8小时，产生60gm标题化合物。
纯化：在约25-30℃，向清洁的2升4-颈烧瓶加入520ml四氢呋喃，随后加入65gm的粗制阿福特罗L-(+)-酒石酸盐。将反应温度升高至约65-70℃的回流，缓慢加DM水直至观察到透明溶液。在热条件下搅拌反应物约15-20分钟，然后将780ml四氢呋喃加至反应物。然后让反应物冷却，在约25-30℃继续搅拌约5-6小时。过滤沉淀的盐，用四氢呋喃洗涤，在约30-35℃在真空下干燥约6-8小时。能够重复相同的纯化过程，以实现所希望的化学和手性纯度。
纯L-(+)-酒石酸盐的数据：化学纯度：99.88％；手性纯度：100％；SOR＝-29.2°(C＝0.61％，在水中)DSC：于128.4℃，174.82℃，180.26℃吸热和于137.21℃放热。IR：3854，3490，3358，3076，2976，1660，1597。
阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的XRD：
峰编号 2-Θ 强度
1 6.63 90.57
2 7.64 12.09
3 9.26 16.12
4 10.81 10.92
5 11.44 12.18
6 12.65 33.07
7 13.22 29.12
8 13.83 12.85
9 14.36 12.43
10 15.30 11.95
11 16.20 41.20
12 16.67 19.06
13 17.25 32.02
14 17.92 42.91
15 18.74 100
16 19.86 80.62
17 20.28 42.54
18 21.77 45.16
19 22.97 85.40
20 23.64 75.78
21 24.44 38.19
22 25.08 24.53
23 26.56 25.60
24 34.86 10.68
25 36.30 11.22
比较实施例：制备阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物
在3-4kg氢压，向清洁且干燥的2L高压釜加入30gm式III化合物，随后加入248ml异丙醇，62ml甲苯和10％Pd/C。反应物过滤通过hyflo床，将L-酒石酸水溶液(9.32gm的L-酒石酸溶于46.5ml水)加至反应物，保持1-2小时。将反应物冷却至10-15℃，再保持2小时。过滤沉淀的阿福特罗L-(+)-酒石酸盐，用约50ml的IPA-甲苯混合物(8:2)洗涤，在真空下在35-40℃干燥，以形成21gm阿福特罗L(+)酒石酸盐。化学纯度：95.88％，HPLC。
杂质 面积百分比
式A 3.49％
式B 0.04％
式D 0.05％
式E 0.22％

Claims (11)

1.用于制备阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物的方法，
其中，相对于阿福特罗L-(+)-酒石酸盐的量，式A或B化合物的水平小于0.15％w/w，根据HPLC所测定，
该方法包括：a)将粗制阿福特罗即式I化合物
与D-(-)-酒石酸反应以形成阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物；
和
b)将阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物与碱和L-(+)-酒石酸反应，以形成阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物。
2.权利要求1所要求保护的方法，其中使阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物经受纯化。
3.权利要求2所要求保护的方法，其中通过在溶剂系统中结晶使阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物经受纯化。
4.权利要求3所要求保护的方法，其中所述溶剂系统包含醚和水。
5.权利要求1所要求保护的方法，其中阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物具有至少95％的化学纯度，根据HPLC所测定。
6.权利要求1所要求保护的方法，其中在步骤b)中将阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物与碱反应以获得阿福特罗，随后将阿福特罗与L-(+)-酒石酸在甲苯和异丙醇的混合物中反应以形成阿福特罗L-(+)-酒石酸盐。
7.权利要求6所要求保护的方法，其中异丙醇和甲苯以8:2v/v的比率使用。
8.权利要求6所要求保护的方法，其中使用L-(+)-酒石酸的水溶液。
9.权利要求8所要求保护的方法，其中按比例使用L-(+)-酒石酸的水溶液，对于1份重量的阿福特罗D-(-)-酒石酸盐所述比例为异丙醇:甲苯:水的8:2:1v/v的比率。
10.权利要求6或9所要求保护的方法，其中阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物被分离为结晶的多晶型形式B。
11.阿福特罗D-(-)-酒石酸盐即式II化合物在用于制备阿福特罗L-(+)-酒石酸盐即式Ia化合物的方法中的用途。
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