CN114031505A - 一种制备喷他佐辛中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成技术领域并提供了一种制备喷他佐辛中间体的方法。本发明的方法以惕格酸(反式2‑甲基‑2‑丁烯酸)为起始原料制备2‑甲基2‑丁烯‑1‑醇，经溴化后，与化合物IV’反应，生成化合物IV。化合物IV经调酸，将得到的盐进行脱羧反应，生成喷他佐辛中间体3‑甲基‑3‑戊烯‑1‑胺。本发明的方法使用的起始原料来源广泛，价格低廉，其他反应试剂都是常见物料，不仅成本低，而且对环境保护也非常有利。此外，本发明的方法各个步骤避开高压反应，安全系数高，更适合工业化生产。

Description

一种制备喷他佐辛中间体的方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体地涉及一种制备喷他佐辛中间体3-甲基-3-戊烯-1-胺的方法。
背景技术
喷他佐辛在1967年由英国斯德林温斯洛伯集团研制并成功上市。喷他佐辛是苯并吗啡烷的衍生物，对阿片受体兼有混合物的激动和拮抗作用，主要激动阿片κ受体，较大剂量时可激动σ受体，对μ受体具有部分激动或较弱的拮抗作用。喷他佐辛适用于中度至重度疼痛的镇痛，临床应用广泛。例如，术中辅助镇痛、术后镇痛、慢性疼痛治疗、癌痛治疗等均可适用。用于口服的喷他佐辛片剂，是目前唯一可口服的阿片受体激动和拮抗镇痛剂。
目前合成喷他佐辛的主要工艺以氰乙酸(化合物2)为原料，与丁酮(化合物1)发生加成反应，加成反应产物再经过高压加氢反应，得到3-甲基-3-戊烯-1-胺(化合物4)。3-甲基-3-戊烯-1-胺(化合物4)经缩合后，自身在酸性的条件下，进行环合反应，得到关键中间体6，中间体6与4-溴-2-甲基-丁烯反应，即得喷他佐辛7。
Figure BDA0003394060780000011
目前的喷他佐辛的合成路线使用高压等条件，且收率低，难以工业化生产。
发明内容
为解决目前工艺中存在的问题，避免目前合成路线的弊端，本发明提供一种适于工业化生产的制备喷他佐辛中间体(3-甲基-3-戊烯-1-胺)的方法，所述方法包括以下合成路线：
Figure BDA0003394060780000021
其中，R选自甲基、乙基、异丙基；
所述方法包括以下步骤：
(1)将化合物I溶于溶剂1中，加入缚酸剂，在低于10℃的温度下滴加氯甲酸烷基酯，经得到化合物II在溶液1的溶液；
(2)在0～10℃的温度下，向化合物II在溶剂1的溶液中先加入还原剂，再滴加引发剂，经反应得到化合物III；
(3)将化合物III溶于溶剂2中，在-30℃至-20℃的温度下，滴加三溴化磷在溶剂2中的溶液，反应得到化合物IV；
(4)将拔氢试剂溶于溶剂3和溶剂4的混合溶液中，在0～5℃的温度下滴加化合物IV/IV’在溶剂3中的溶液，反应得到化合物V，将反应体系先调至酸性，再调至碱性，得到化合物VI；
(5)将化合物VI在碱性条件下水解，再调至酸性，得到化合物VII；
(6)将化合物VII溶于溶剂5，在150～160℃的温度下进行脱羧反应，反应结束后，将反应体系调至碱性，得到化合物TM。
本发明提供了一种制备喷他佐辛中间体3-甲基-3-戊烯-1-胺的新方法。本发明的方法不需高压反应条件，并且整体收率高，非常适合于工业化生产。
具体地，在本发明的步骤(1)中，反应在较低的温度下进行。由于滴加氯甲酸异丙酯的反应是较剧烈的放热反应，为了避免反应冲料，滴加氯甲酸异丙酯期间，将反应温度控制在10℃以下。为了使反应更容易进行,在步骤(1)中，溶剂1为醚类溶剂。根据本发明的一个实施方案，在步骤(1)中，溶剂1选自四氢呋喃(THF)和MTBE(甲基叔丁基醚)中的至少一种。这两种溶液容易获取，原料成本低，安全系数高。另外，从实际的反应情况来看，这两种溶剂相对于其他醚类溶剂具有更优的反应效果。
缚酸剂是本领域常见的用于结合或除去反应中生成的酸的试剂。根据本发明的一个实施方案，在步骤(1)中，所述缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶中的至少一种。
根据本发明的一个实施方案，在步骤(1)中，所述缚酸剂为三乙胺，且化合物I、氯甲酸异丙酯与三乙胺的摩尔比为1∶1～1.05∶1.05～1.15。
在本发明的步骤(2)中，对还原剂的加料次序进行了特别的限定。在该步骤(2)的反应中，通过采用先加入还原剂，然后再滴加引发剂的投料方式，可以更好地控制反应速度和反应温度。根据发明人的实际经验，先加入引发剂再加还原剂，容易引发冲料。在步骤(2)中，还原剂可以是常见的酯类化合物还原剂。根据本发明的一个实施方案，在步骤(2)中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷中的至少一种。优选地，所述还原剂为硼氢化钠，且化合物II与硼氢化钠的摩尔比为1∶2～2.1。硼氢化钠成本较低，且硼氢化钠参与的反应比较缓和，易于操作。根据本发明的一个实施方案，在步骤(2)中，所述引发剂选自甲醇、乙醇、水中的至少一种。甲醇、乙醇、水是非常常见的试剂，且价格十分低廉，有利于工业化生产。优选地，还原剂和引发剂在0～10℃的温度下加入。
根据本发明的一个实施方案，在步骤(3)中，所述溶剂2选自MTBE、THF中的至少一种。优选地，化合物III与三溴化磷(PBr3)的摩尔比为1∶0.35～0.45。在这个摩尔比范围内，既保证了化合物III反应完全，又避免三溴化磷的浪费以及避免三溴化磷对环境的危害。优选地，三溴化磷在-30℃至-20℃的温度下滴加，避免升温过快、过高。
根据本发明的一个实施方案，在步骤(4)中，所述溶剂3为THF，所述溶剂4为DMF，且THF与DMF的体积比为5～9∶1。在本发明的步骤(4)中，由于使用了叔丁醇钾、叔丁醇钠等固体类拔氢试剂，为了确保固体类拔氢试剂的溶解性和反应系统的均一性，优选地将溶剂3与DMF结合使用。
根据本发明的一个实施方案，在步骤(4)中，所述拔氢试剂选自叔丁醇钾、叔丁醇钠和钠氢中的至少一种；优选为叔丁醇钾。
需要注意的是，在步骤(4)中，化合物IV和化合物IV’是以混合物的形式滴加到已生成的碱性溶液中的。这种混合物加料方式既可以减少副产物的生成，又有利于实验和生产操作。
根据本发明的一个实施方案，在步骤(4)中，所述拔氢试剂为叔丁醇钾，且化合物IV∶化合物IV’∶叔丁醇钾＝1∶1∶1.4～1.8。
根据本发明的一个实施方案，在步骤(4)中，通过加入盐酸、硫酸和醋酸中的至少一种酸将溶液调至酸性，通过加入NaOH、KOH、碳酸钠和氨水中的至少一种碱将溶液来调至碱性。
根据本发明的一个实施方案，在步骤(5)中，所述碱性条件选自NaOH、KOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2中的至少一种碱提供。
根据本发明的一个实施方案，在步骤(6)中，脱羧反应可以如下进行：所述溶剂4选为环己醇、正己醇中的至少一种，在环己烯-1-酮的催化下，完成脱羧反应。这些溶剂具有较高的沸点，适于用于本发明步骤(6)的反应中。
本发明的有益效果
本发明的方法使用的起始原料惕格酸(反式2-甲基-2-丁烯酸)来源广泛，价格低廉，其他反应试剂都是常见物料，不仅成本低，而且对环境保护也非常友好。
本发明方法的各个步骤了避开高压反应，安全系数高，更适合工业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1的方法制备得到的化合物III的1H NMR图谱。
图2是本发明实施例1的方法制备得到的化合物IV的质谱图。
图3是本发明实施例1的方法制备得到的化合物V的1H NMR图谱。
图4是本发明实施例1的方法制备得到的化合物V的质谱图。
图5是本发明实施例1的方法制备得到的化合物VI的1H NMR图谱。
图6是本发明实施例1的方法制备得到的化合物VI的质谱图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
化合物II的合成(步骤1)
Figure BDA0003394060780000051
室温(T＝17℃左右)，在3L三口瓶，依次加入化合物I(150.0g，1.0eq)、四氢呋喃(900ml)。加毕，搅拌至浅黄色清液。控制T＝10℃左右，先滴加三乙胺(170.0g，1.1eq)，滴毕，再滴加氯甲酸异丙酯(193.0g，1.05eq)，控温T＝5～15℃搅拌，反应时间约为1h。取样做HPLC检测，HPLC结果显示原料剩余小于0.1％，得到目标产物约99.8％。
后处理：将反应液过滤，滤液为淡黄色清液。滤液再用水(1L*1)洗涤一次，20％氯化钠水溶液(1L*1)洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤得到淡黄色澄清液体，即为化合物II的溶液。淡黄色澄清液体未作浓缩处理，化合物II的溶液约为1880g。
化合物III的合成(步骤2)
Figure BDA0003394060780000052
室温(T＝20℃左右)，在1L三口瓶，加入化合物II的溶液(理论投料量为62.0g，实际加入420g含有化合物II的溶液，1.0eq)。将体系降温至5℃，将NaBH4(25.2g，2.0eq)直接分批加到反应体系中，温度保持在5℃左右，开始滴加甲醇(85.3g，8.0eq)，滴毕，保温搅拌0.5h。
后处理：向反应液中滴加1N HCl，调节pH＝3～4，水相再用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取两次(500ml*2)，先后采用饱和Na2CO3(1L*1)和饱和NaCl溶液(1L*1)洗涤，水相再用MTBE(500ml*1)萃取一次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液进行浓缩再蒸馏，得到含有化合物III的无色澄清液体。无色澄清液体经蒸馏浓缩，得到油状物约14g。化合物III的1H NMR图谱见图1。
化合物IV的合成(步骤3)
Figure BDA0003394060780000061
在室温(T＝20℃左右)下，在2L三口瓶中，通入N2保护，先后加入化合物III(60.0g，1.0eq)和MTBE(600ml)，加毕搅拌。降温T＝-30℃～-25℃，滴加溴化磷PBr3(75.0g，0.4eq)和MTBE(200ml)的混合溶液。控温T＝-30℃～-25℃，保温搅拌0.5h。
后处理：将反应液加到600ml冰水中，再加入约600ml MTBE，分层，将水相用MTBE(300ml*3)萃取三次，合并有机相，用水(500ml*1)洗一次，饱和NaCl洗涤一次(500ml*1)，有机相再用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤出的有机相蒸馏，得无色澄清液体，经蒸馏浓缩得到油状物约74g，即为化合物IV。化合物IV的质谱图见图2。
化合物V和VI的合成(步骤4)
Figure BDA0003394060780000062
在500mL三口瓶中，加入THF/DMF＝9/1(共200mL)、叔丁醇钾(19.0g，1.5eq)，降温至0℃，滴加化合物IV’(20.0g，1.0eq)/化合物IV(16.8g，1.0eq)/THF(40mL)的混合溶液，滴加过程可以观察到反应放热，滴毕，在0℃的温度下反应1.5h。
后处理：在0℃下，用3N盐酸(约80mL)调节pH至1～2，然后升温至室温，搅拌15min，加入水80mL，体系变澄清。旋干THF和DMF，加入DCM萃取3次(100mL*3)，分液，将水相收集并降温至0～5℃，用氢氧化钠调节pH至10，加入DCM 100mL，搅拌10～15min，分液。水相再次采用DCM萃取2次，合并有机相，有机相水洗3次，用饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤。旋干溶剂，得到11.0g黄色液体(化合物VI)，收率为65％。化合物VI的1H NMR图谱见图5，化合物VI的质谱图见图6。
化合物VII的合成(步骤5)
Figure BDA0003394060780000071
在100mL三口瓶中，加入化合物VI(10.0g，1.0eq)、乙醇(10mL)和水(50mL)，室温搅拌加入氢氧化钡(20.0g，1.0eq)，加入过程无明显放热，室温反应0.5h，TLC点板监测反应进程，终止反应。
后处理：将反应混合物抽滤，滤饼用水洗涤2次，合并滤液，加入DCM萃取3次(50mL*3)，水相用盐酸调节pH至1～2，期间无固体析出，直接旋干，得到20g白色固体(含有BaCl2盐)。
化合物TM的合成
Figure BDA0003394060780000072
在50mL三口瓶中，加入化合物VII(1.0g，1.0eq)、环己醇(10mL)、环己烯-1-酮(2滴)，然后在150～155℃的温度下反应3.0h，TLC点板监测反应，显示原料反应完全。
后处理：加入水50mL，用盐酸调pH＝1～2，加入DCM(20mL*3)萃取3次，水相旋干得到化合物TM的盐酸盐0.75g。
实施例2
本实施例的操作与实施例1相同，不同之处在于，化合物III的合成(步骤2)通过以下操作来完成：
室温(T＝20℃左右)，在1L三口瓶，加入化合物II溶液(理论投料量为62.0g，实际加入420g，1.0eq)。加入甲醇(85.3g，8.0eq)，降温至5℃，将NaBH4(25.2g，2.0eq)直接分批加入到反应体系中。在NaBH4添加过程中，反应过于剧烈，容易引发冲料风险，因此加料过程需要小心。温度保持在5℃左右，保温搅拌0.5h。
后处理：向反应液中滴加1N HCl，调节pH＝3～4，水相再用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取两次(500ml*2)，然后依次用饱和Na2CO3(1L*1)和饱和NaCl(1L*1)洗涤，水相再用MTBE(500ml*1)萃取一次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液进行浓缩再蒸馏，得到含有化合物III的无色澄清液体。
实施例3
化合物II的合成(步骤1)
Figure BDA0003394060780000081
在常温(T＝17℃左右)下，在50mL三口瓶中依次加入化合物I(1.01g，1.0eq)、DCM(10ml)和吡啶(2.52g，3eq)。物料添加完毕，搅拌均匀。控制T＝-5℃左右，滴加氯甲酸正丁酯(1.75g，1.1eq)，滴毕，保温至0℃反应1h，自然升温至室温搅拌反应，反应约2h。取样做HPLC检测，结果显示原料未反应完，接着降温至0℃，补加氯甲酸正丁酯(323mg，0.2eq)。继续反应半小时，气相监控反应，显示原料反应完全。
采用与实施例1相同的方法进行后处理，经浓缩得到化合物II的粗品2.1g。
实施例4
化合物V和VI的合成(步骤4)
Figure BDA0003394060780000091
在100mL三口瓶中加入THF/DMF＝9/1(共20mL)，60％NaH(存储在矿物油中)(0.5g，1.1eq)，降温至0℃，先滴加IV’(2.0g，1.0eq)，无明显放热，滴加完毕升温至25℃搅拌，再滴加IV(1.68g，1.0eq)，可检测到放热。降温至0～5℃搅拌反应半小时，取样检测，发现有剩余物料未反应完(原料余约22％)。继续过夜反应，再次取样进行中控检测，仍有剩余原料未反应完。升温至25℃继续反应2h，中控检测，依旧有10％以上剩余未反应完，反应终止，未作进一步的处理。
由本实施例的实验可知，IV和IV’分开滴加显著影响了原料的转化率，导致原料反应不完全，原料剩余较多。
实施例5
化合物VII的合成(步骤5)
Figure BDA0003394060780000092
在100mL三口瓶中加入SM(5.0g，1.0eq)、乙醇(25mL)，在室温下搅拌，然后加入氢氧化钠(1.15g，0.9eq)，在室温下反应4h，TLC点板，显示反应完全。
后处理：向反应体系中加入50ml水，加入DCM萃除杂质3次(50mL*3)，水相用盐酸调节pH至1～2，期间无固体析出，直接旋干，得到6.3g白色固体(化合物VII)。
实施例6
化合物III的合成(步骤1和步骤2)
Figure BDA0003394060780000101
在1L反应瓶中，加入化合物I(35g，1eq)、四氢呋喃350ml，搅拌，控制温度在0℃以下，滴加三乙胺(46.5g，1.3eq)，再滴加化合物氯甲酸异丙酯(47.2g，1.1eq)，滴加完毕，控制温度0℃反应0.5h，液相中控监测，原料化合物I有10％未反应完全，补加氯甲酸异丙酯(4g，0.08eq)，继续反应0.5h，液相监控反应，显示原料基本反应完全(原料剩余1.2％)，后处理得到化合物II的四氢呋喃溶液500ml。
室温(T＝20℃左右)，在1L三口瓶，加入化合物II的四呋喃溶液(50ml，1eq)。降温至5℃，加入NaBH4水溶液(NaBH4 22g，2.0eq+150ml水)到反应体系中，温度保持在0℃左右，有气泡产生，滴毕，保温搅拌1h。
采用与实施例1相同的方法进行后处理，得到化合物III(10.2g)。
本发明方法的各个步骤了避开高压反应，安全系数高，更适合工业化生产。

Claims (10)

1.一种制备喷他佐辛中间体的方法，所述方法包括以下合成路线：
Figure FDA0003394060770000011
其中，R选自甲基、乙基、异丙基；
所述方法包括以下步骤：
(1)将化合物I溶于溶剂1中，加入缚酸剂，滴加氯甲酸烷基酯，经反应得到化合物II；
(2)向化合物II在溶剂1的溶液中先加入还原剂后，再滴加引发剂，经反应得到化合物III；
(3)将化合物III溶于溶剂2中，滴加三溴化磷在溶剂2中的溶液，反应得到化合物IV；
(4)将拔氢试剂溶于溶剂3、溶剂4中，滴加化合物IV/IV’在溶剂3中的溶液，反应得到化合物V，将反应体系先调至酸性，再调至碱性，得到化合物VI；
(5)将化合物VI在碱性条件下水解，再调至酸性，得到化合物VII；
(6)将化合物VII溶于溶剂5，在150～160℃的温度下进行脱羧反应，反应结束后，将反应体系调至碱性，得到化合物TM。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，溶剂1选自THF、MTBE中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述缚酸剂选自三乙胺、DIPEA、吡啶中的至少一种；
优选地，所述缚酸剂为三乙胺，所述氯甲酸烷基酯为氯甲酸异丙酯，且化合物I、氯甲酸异丙酯与三乙胺的摩尔比为1∶1～1.05∶1.05～1.15。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷中的至少一种；
优选地，所述还原剂为硼氢化钠，且化合物II与硼氢化钠的摩尔比为1∶2～2.1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述引发剂选自甲醇、乙醇、水中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述溶剂2选自MTBE、THF中的至少一种；
优选地，化合物III与三溴化磷的摩尔比为1∶0.35～0.45。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述溶剂3为THF，所述溶剂4为DMF，且THF与DMF的体积比为5～9∶1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述拔氢试剂选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、钠氢中的至少一种；
优选地，所述拔氢试剂为叔丁醇钾，进一步优选地，化合物IV∶化合物IV’∶叔丁醇钾＝1∶1∶1.4～1.8。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，通过加入盐酸、硫酸和醋酸中的至少一种酸将溶液调至酸性，通过加入NaOH、KOH、碳酸钠和氨水中的至少一种碱将溶液调至碱性。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述碱性条件选自NaOH、KOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2中的至少一种碱提供。
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