CN112679363A - 一种制备喷他佐辛中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域并提供了一种制备喷他佐辛中间体的方法。所述方法包括：在雷尼镍的催化下，将质量含量为5~30%的氨气的醇溶液与包含化合物XV（3‑甲基‑3‑戊烯腈）的反应原料混合，以氢气作为还原剂进行还原反应，将包含化合物XV的反应原料还原为包含化合物XVII（3‑甲基‑3‑戊烯胺）的反应产物。在本发明所述的方法中，通过在氢气还原过程中加入一定浓度的氨气的醇溶液，不仅实现了反应压力和反应温度的大幅降低，同时反应时间大大缩短。在这种组合条件下，催化剂雷尼镍的加料量也相对较少，非常有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体地涉及一种制备喷他佐辛中间体的方法。
背景技术
喷他佐辛在1967年由英国斯德林温斯洛伯集团研制成功上市。喷他佐辛是苯并吗啡烷的衍生物，对阿片受体兼有混合物的激动和拮抗作用，主要激动阿片κ受体，较大剂量时可激动σ受体，对μ受体具有部分激动或较弱的拮抗作用。喷他佐辛适用于中至重度疼痛的镇痛，临床应用广泛。例如，术中辅助镇痛、术后镇痛、慢性疼痛治疗、癌痛治疗等均可适用。用于口服的喷他佐辛片剂，是目前唯一可口服的阿片受体激动拮抗镇痛剂。
目前国内市场生产路线主要以氰乙酸为原料，与丁酮发生加成，得到3-甲基-3-烯-戊腈（化合物XV）再经过高压（5~6MPa）加氢反应，得到3-甲基-3-戊烯胺（化合物XVII）。3-甲基-3-戊烯胺在酸的条件下，进行环合反应，得到关键中间体5,9-二甲基-2-羟基-6,7-丙骈吗啡烷，最后与4-溴-2-甲基-丁烯反应得到喷他佐辛。
喷他佐辛中间体化合物XVII的合成来源可以参考文献Chem.Pharm.Bull.Vol 24（6）1246-1253（1976）。
在合成喷他佐辛路线路线中，参考文献Chem.Pharm.Bull.Vol 24（6）1246-1253（1976）公开的条路线直接、简短，但是3-甲基-3-戊烯胺（XVII）的合成需要在压力5~6MPa以上高压下氢化，反应操作的安全系数低，且反应时间长达40小时，催化剂的投料量高（与原料的质量比在1.2以上），并不适用于工业化生产。
在目前现有的方法中，由于化合物XV不易纯化，因此一般使用化合物XV与化合物XVI的混合物直接进行加氢反应，得到化合物XVII与化合物XVIII的混合产物。化合物XVII与化合物XVIII的混合产物收率见于文献Chem.Pharm.Bull.Vol 24（6）1246-1253（1976），收率仅为55%。
因此，需要开发一种新的工艺，从而避免使用高压反应，缩短反应时间，并提高安全系数以实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的解决目前化合物XV（3-甲基-3-戊烯腈）合成化合物XVII（3-甲基-3-戊烯胺）的反应中存在的生产安全系数低（高压）、效率低等不适于工业化生产的问题。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。
本发明提供了一种制备喷他佐辛中间体XVII的方法，所述方法包括以下合成路线：
所述方法包括：在雷尼镍的催化下，将质量含量为5~30%的氨气的醇溶液与包含化合物XV的反应原料混合，以氢气作为还原剂，在氢气压力为0.6~0.7 MPa、温度为35~45℃的条件下进行还原反应，将包含化合物XV的反应原料还原为包含化合物XVII的反应产物。
在本发明所述的方法中，通过在氢气还原过程中加入溶解有氨气的醇溶液，不仅实现了反应压力的大幅降低和很低的反应温度，同时反应时间大大缩短。在这种组合条件下，催化剂雷尼镍的加料量也获得一定程度的降低，非常有利于工业化生产。另外，醇与产物XVII的沸点相差较大，使得醇与XVII的分离相对容易，不仅减少了物料的处理量，而且方便物料的转移和投料。
在实践过程中，将氨气醇溶液中的氨气浓度可以在5~30%之间。在本发明中，氨气的浓度可以5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、18%、20%、21%、24%、27%、30%。若氨气浓度过高，会导致所需要的氢气压力增大；而氨气浓度过低，则会导致副产物增加。
在本发明所述方法的一种实施方案中，所述还原反应在氢气压力为0.6~0.7 MPa的条件下进行。在本方明的方法中，由于使用了氨气的醇溶液，可以实现在较低的压力下完成还原反应，避免了高压反应，提高了操作的安全性，有利于工业化生产。
在本发明所述方法的一种实施方案中，所述还原反应在温度为35℃~45℃的条件下进行。在本方明的方法中，由于使用了氨气的醇溶液，可以实现在较低的温度下完成还原反应，避免了高温反应，有利于工业化生产。
在本发明所述方法的一种实施方案中，所述醇溶液选自甲醇溶液、乙醇溶液和异丙醇溶液中的至少一种。醇溶剂具有羟基，使氨气容易溶于这些醇溶剂中，方便控制氨气的浓度。
在本发明所述方法的一种实施方案中，所述还原反应持续6~9小时。在综合其他条件的情况下，可以在6~9小时内实现很高的原料转化率，几乎可以实现原料的完全转化。
在本发明所述方法的一种实施方案中，所述方法包括以下步骤：
（1）将雷尼镍加入反应器中，搅拌；
（2）向醇溶剂中通入氨气，温度控制≤ 10℃的范围内，使溶解的氨气相对于乙醇的质量的含量在12~13%的范围内，得到氨气的醇溶液；
（3）将氨气的醇溶液加到反应器内，然后将包含化合物XV的反应原料加到反应器内；
（4）向反应器内通入氢气，将氢气压力控制在0.6~0.7 MPa的范围内，将反应体系加热至35℃~45℃，反应持续6~9小时，结束反应，得到包含化合物XVII的反应产物。
在该实施方案中，氨气的乙醇溶液中氨气的质量含量为12~14%，在这个范围内，既可以实现较高转化率，同时，反应压力和反应温度均较低，原料反应完全所需要的时间仅有6~9小时，显著短于现有技术中的反应时间。
在本发明所述方法的一种实施方案中，所述包含化合物XV的反应原料为化合物XV与化合物XVI的混合物，其中，化合物XV与化合物XVI的质量比为40~60%∶60~40%；
所述包含化合物XVII的反应产物为化合物XVII与化合物XVIII的混合物；
在实际生产中，化合物XV一般以由氰基乙酸与2-丁酮反应而生成，反应产物为3-甲基-3-戊烯胺（化合物XV）和3-甲基-2-戊烯胺（化合物XVI）的混合物，经过进一步还原后，生成化合物XVII与化合物XVIII的混合物。一般而言，在喷他佐辛的制备中，化合物XVII与化合物XVIII的混合物也不经纯化而直接投入下一步反应。
根据本发明所述方法的一种实施方案，雷尼镍与所述包含化合物XV的反应原料的质量比为0.6~0.8∶1。在本发明的方法中，通过将氨气醇溶液中氨气的浓度限定在5~30%的范围，既可以避免由于氨气浓度过低而导致副产物增多，也可以避免氨气浓度过高而导致催化剂雷尼镍中毒，从而导致催化剂用量增加。本发明的方法需要的雷尼镍催化剂用量较少，可以一定程度上降低生产成本。
本发明的有益效果
在本发明的方法中，通过在氢气还原过程中加入含有氨气的醇溶液，不仅实现了反应压力和反应温度的大幅降低，同时反应时间也大大缩短。在这种组合条件下，催化剂雷尼镍的加料量也相对较少，非常有利于工业化生产。
附图说明
图1是由本发明中得到的包含化合物XV和XVI的反应原料的气相色谱图。
图2是本发明得到的化合物10的1H NMR图谱。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明作进一步的说明。
在本发明的各个实施例中，包含化合物XV和XVI的反应原料通过以下反应来合成。
在1000ml三口瓶中加入甲苯10 g、2-丁酮12 g、氰基乙酸20 g，乙酸铵2 g，乙酸3.4 g，强力搅拌，升温至回流，分水，反应过夜。
反应体系颜色变深，TLC点板显示原料反应完全。
后处理：向反应体系中加入5mL水，常压下在110℃蒸馏除去甲苯和2-丁酮。用10wt%的碳酸钠溶液洗涤三次，接着水洗三次。用甲基叔丁基醚萃取，分出有机层。水层中加入乙腈，再次分层，有机层加入水以及乙酸乙酯，分层后，上层有机相旋干得到包含化合物XV和XVI的反应原料，其气相（GC）图谱见图1，其中，峰2和峰4为化合物XV的图谱峰，峰3和峰5为化合物XVI的图谱峰。包含化合物XV和XVI的反应原料未经进一步的纯化，直接投入下一步反应。
实施例1
在本实施例中，化合物XVII通过以下步骤制备：
（1）将雷尼镍2.1 kg加入反应釜内，加入少量乙醇，保持雷尼镍不干燥即可，搅拌；
（2）向21 L乙醇中通入氨气，将乙醇的温度控制≤ 10℃的范围内，采用氨气减量法，使氨气相对于乙醇的质量含量在12~14%的范围内；
（3）将步骤（2）得到的氨气的乙醇溶液投入含有雷尼镍的反应釜内，然后将化合物XV与化合物XVI的混合物（3kg）投入釜内，用氮气置换掉反应釜内的空气；
（4）向反应釜内通入氢气，将氢气压力控制在0.6~0.7 MPa的范围内，搅拌。将反应体系缓慢加热至35℃，反应持续6小时左右结束反应。减压蒸馏除去氨气和溶剂，得到化合物XVII与化合物XVIII的混合产物2.8 kg。得到的混合产物不经纯化，直接投入下一步反应。由产物XVII合成喷他佐辛的路线如下。
喷他佐辛的合成过程如下：
将化合物XVII与化合物XVIII的混合产物（500g）和水（1.8L）投入反应釜内，用1mo/L的盐酸调节pH为3，再投入内醚酯2,3-环氧-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸乙酯（1120g），盖好罐口升温至回流，内温保持在98°C左右，控制回流反应48小时。反应结束后改为减压蒸馏，蒸出原体积水的一半，主料放入少量活性炭。冷却放置过夜。次日过滤，滤液用40wt%氢氧化钠溶液中和至pH10，在室温下放置。待结晶完全析出后，甩滤，用甲基叔丁基醚泡洗结晶，再甩滤至干，在室温下放置干燥，得到化合物10的固体。收率约为35%，mp.134 ~ 140C。
将反应得到的化合物10送1H NMR检测，核磁图谱见图2。由1H NMR图谱可知，化合物10是预期的产物。由此可以推断，由本发明的方法可以得到化合物XVII和化合物XVIII，其合成工艺过程压力低，反应温度低，且反应时间短，非常适于工业化生产。
另外，由于在化合物10的反应和处理过程中，化合物XVIII与内醚酯2,3-环氧-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸乙酯反应产物经后处理后并不能形成固体，因此这步反应得到的固体即为化合物10。根据化合物10的收率，可以推测化合物XVII与化合物XVIII的混合产物中的化合物XVII的质量含量为35%左右。
实施例2
（1）将雷尼镍180g加入反应釜内，加入少量甲醇，保持雷尼镍不干燥即可，搅拌；
（2）向3 L甲醇中通入氨气，将甲醇的温度控制在≤ 10℃的范围内，采用氨气减量法，使氨气的含量在12~14%的范围内；
（3）将步骤（2）得到的氨气的甲醇溶液投入含有雷尼镍的反应釜，然后将化合物XV与化合物XVI的混合物（300g）投入釜内，用氮气置换掉釜内的空气；
（4）向反应釜内通入氢气，将氢气压力控制在0.6~0.7MPa的范围内，搅拌。将反应体系缓慢加热至38℃，反应持续9小时左右结束反应。减压蒸馏除去氨气和溶剂，得到化合物XVII与化合物XVIII的混合产物255g。得到的混合产物不作纯化，直接投入下一步反应。根据下一步反应得到的化合物10的固体的收率，可以推测化合物XVII与化合物XVIII的混合产物中的化合物XVII的质量含量为40%左右。
实施例3
（1）将雷尼镍1.2kg加入反应釜内，加入少量异丙醇，保持雷尼镍不干燥即可，搅拌；
（2）向10L异丙醇中通入氨气，将异丙醇的温度控制在≤ 10℃的范围内，采用氨气减量法，使氨气的含量在25~30%的范围内；
（3）将步骤（2）得到的氨气的异丙醇溶液投入含有雷尼镍的反应釜内，然后将化合物XV与化合物XVI的混合物（1kg）投入釜内，用氮气置换掉反应釜内的空气；
（4）向反应釜内通入氢气，将压力控制在2 MPa左右，搅拌，将反应体系缓慢加热至45℃，反应20小时左右，发现原料未反应完全。减压蒸馏除去氨气和溶剂，得到化合物XVII与化合物XVIII的混合产物751g。得到的混合产物不作纯化，直接投入下一步反应。根据下一步反应得到的化合物10的固体的收率，可以推测化合物XVII与化合物XVIII的混合产物中的化合物XVII的质量含量为35%左右。
实施例4
（1）将雷尼镍1 kg加入反应釜内，加入少量乙醇，保持雷尼镍不干燥即可，搅拌；
（2）向10 L乙醇中通入氨气，将乙醇的温度控制在≤ 10℃的范围内，使氨气的含量在15~20%的范围内；
（3）将氨气的乙醇溶液投入含有雷尼镍的反应釜，然后将将化合物XV与化合物XVI的混合物XV（1kg）投入釜内，用氮气置换掉反应釜内的空气；
（4）向反应釜内通入氢气，将压力控制在1 MPa左右，搅拌，将反应体系缓慢加热至38℃，反应15小时左右，发现原料未反应完全。减压蒸馏除去氨气和溶剂，得到化合物XVII与化合物XVIII的混合产物720g。得到的混合产物不作纯化，直接投入下一步反应。根据下一步反应得到的化合物10的固体的收率，可以推测化合物XVII与化合物XVIII的混合产物中的化合物XVII的质量含量为30%左右。
实施例5
（1）将雷尼钴1.5kg加入反应釜内，搅拌；
（2）在室温下，向8L乙醇中通入氨气，使氨气的质量含量在25~30%的范围内；
（3）将氨气的乙醇溶液投入含有雷尼钴的反应釜，然后将化合物XV与化合物XVI的混合物（1kg）投入釜内，用氮气置换掉反应釜内的空气；
（4）向反应釜内通入氢气，将压力控制在5~6MPa，搅拌，将反应体系缓慢加热至38℃，反应40小时左右，反应结束。减压蒸馏除去氨气和溶剂，得到化合物XVII与化合物XVIII的混合产物910g。得到的混合产物不作纯化，直接投入下一步反应。根据下一步反应得到的化合物10的固体的收率，可以推测化合物XVII与化合物XVIII的混合产物中的化合物XVII的质量含量为30%左右。
在本实施例中，催化剂为雷尼钴。虽然采用雷尼钴也能得到一定量的化合物XVII，但是所需的反应压力显著增加，反应时间也明显延长，产业化难度高。
实施例6
向5L反应瓶中加入1 L四氢呋喃，控制温度在0℃~5℃的范围内，分批加入四氢铝锂44g，再继续分批加入三氯化铝154g，控制温度在0℃以下，加入化合物XV与化合物XVI的混合物的四氢呋喃溶液，撤去冰浴，室温反应过夜，中控检测，原料无剩余，反应结束。
本实施例中的此步反应的缺点为反应液粘稠度大，不易搅拌，工业化生产难度大。
实施例7
在100mL三口瓶中，加入化合物XV和化合物XVI的混合物（2g， 1.0eq）和50mL THF（四氢呋喃），温度降低至0℃~10℃。
滴加BH3·THF溶液（1.0 mol/L，31.5 ml）和BH3·乙硫醚溶液，滴完，在10℃左右反应过夜。次日早晨，取样，通过GC观测发现，原料几乎未被消耗，反应无法进行。本反应未作后处理。
实施例8
在100mL三口瓶中，加入氯甲酰氯（0.1eq）、四氢呋喃与水（10mL/5mL）的混合溶液，然后加入化合物XV和化合物XVI的混合物（1g，1.0eq），温度降低至0℃~10℃。
分批加入NaBH4（0.8g，2.0eq），滴完，在10℃左右反应过夜。次日早晨，取样，通过GC观测发现，原料几乎未被消耗，反应无法进行。本反应未作后处理。
实施例9
（1）将雷尼镍200g加入反应釜内，搅拌；
（2）向3 L乙醇中通入氨气，温度控制在≤ 10℃的范围内，确保氨气的含量3~4%的范围内；
（3）将步骤（2）得到的氨气的乙醇溶液投入含有雷尼镍的反应釜内，然后将化合物XV与化合物XVI的混合物（300g）投入反应釜内，用氮气置换掉釜内的空气；
（4）向反应釜内通入氢气，将氢气压力控制在0.6~0.7MPa的范围内，搅拌。将反应体系缓慢加热至38℃，反应持续15小时左右结束反应。减压蒸馏除去氨气和溶剂，得到包含化合物XVII与化合物XVIII的混合产物248g。得到的混合产物不作纯化，直接投入下一步反应。根据下一步反应得到的化合物10的固体的收率，可以推测化合物XVII与化合物XVIII的混合产物中的化合物XVII的含量为10%左右。通过分析发现，混合物产物中含有化合物XV或化合物XVI与反应产物化合物XVII与化合物XVIII的聚合物，导致目标产物的含量降低。
实施例10
（1）将雷尼镍240g加入反应釜内，搅拌；
（2）向3 L乙醇中通入氨气，温度控制在≤ 10℃的范围内，使氨气的相对于乙醇的质量含量约为5%；
（3）将步骤（2）得到的氨气的乙醇溶液投入含有雷尼镍的反应釜，然后将化合物XV与化合物XVI的混合物（300g）投入釜内，用氮气置换掉釜内的空气；
（4）向反应釜内通入氢气，将氢气压力控制在0.8~0.9MPa的范围内，搅拌。将反应体系缓慢加热至38℃，反应持续10小时左右结束反应。减压蒸馏除去氨气和溶剂，得到包含化合物XVII与化合物XVIII的混合产物248g。得到的混合产物不作纯化，直接投入下一步反应。根据下一步反应得到的化合物10的固体的收率，可以推测化合物XVII与化合物XVIII的混合产物中的化合物XVII的含量为25%左右。
Claims (8)
1.一种制备喷他佐辛中间体化合物XVII的方法，所述方法包括以下合成路线：
所述方法包括：在雷尼镍的催化下，将质量含量为5~30%的氨气的醇溶液与包含化合物XV的反应原料混合，以氢气作为还原剂进行还原反应，将包含化合物XV的反应原料还原为包含化合物XVII的反应产物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原反应在氢气压力为0.6~0.7 MPa的条件下进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原反应在温度为35~45℃的条件下进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述醇溶液选自甲醇溶液、乙醇溶液和异丙醇溶液中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原反应持续6~9小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（1）将雷尼镍加入反应器中，搅拌；
（2）向乙醇中通入氨气，温度控制≤ 10℃的范围内，使溶解的氨气相对于乙醇的质量的含量在12~14%的范围内，得到氨气的乙醇溶液；
（3）将氨气的乙醇溶液加到反应器内，然后将包含化合物XV的反应原料加到反应器内；
（4）向反应器内通入氢气，将氢气压力控制在0.6~0.7 MPa的范围内，将反应体系加热至38℃，反应持续6~9小时，结束反应，得到包含化合物XVII的反应产物。
7.根据权利要求1至5任一项所述的方法，其特征在于，所述包含化合物XV的反应原料为化合物XV与化合物XVI的混合物，其中，化合物XV与化合物XVI的质量比为40~60%∶60~40%；
所述包含化合物XVII的反应产物为化合物XVII与化合物XVIII的混合物；
8.根据权利要求1至5任一项所述的方法，其特征在于，雷尼镍与所述包含化合物XV的反应原料的质量比为0.6:1~0.8:1。
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