CN113956197A - 一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，属于药物杂质标准品的制备技术领域，包括以下步骤：式1示化合物溶解在第一溶剂中，在第一温度下与第一碱作用30分钟，然后再与式2化合物发生反应得到式3所示化合物；步骤2：式3所示化合物在第二溶剂中，在第二温度下与第二碱作用得到式4所示化合物；步骤3：式4所示化合物在第三溶剂中，在第三温度下与第三碱作用30分钟，再与式5化合物发生反应得到马来酸氯苯那敏杂质。本发明方法具有操作简单、制备周期短、副产物少、易于纯化、产率高的马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，解决该对照品短缺的问题，同时对马来酸氯苯那敏原料药及制剂成品的质量控制提供标准对照品。
Description
技术领域
落本发明属于药物杂质标准品的制备技术领域，具体涉及一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法。
背景技术
马来酸氯苯那敏，化学名为N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁稀二酸盐，又名扑尔敏，其化学结构式见式Ⅰ，是第一代H1受体拮抗剂，其能选择性地阻断组胺受体，起到抗组胺效应，还能能对抗过敏反应（组胺）所致的毛细血管扩张，降低毛细血管的通透性，缓解支气管平滑肌收缩所致的喘息。临床上用于缓解普通感冒及流行性感冒的早期临床症状和过敏性疾病的治疗。
杂质对药品的质量控制十分重要，有关物质的存在可能直接影响到药品的质量及安全性。许多国家在药品质量研究指导中对药品杂质研究提出明确的技术要求，在进行质量研究时要得到其杂质标准品。
马来酸氯苯那敏杂质（式Ⅱ），是马来酸氯苯那敏的工艺杂质，可能由起始物料引入，与马来酸氯苯那敏有极为相似的结构，它的存在可能会影响药物本身的药理活性，甚至产生不良反应。因此，对该杂质的制备和研究对马来酸氯苯那敏原料药和制剂工艺研究及质量控制有着非常重要的意义，而目前还未见有相关文献对其制备方法进行报道。
为此，特提出本发明。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种具有操作简单、制备周期短、副产物少、易于纯化、产率高的马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，解决该对照品短缺的问题，同时对马来酸氯苯那敏原料药及制剂成品的质量控制提供标准对照品。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：式1示化合物溶解在第一溶剂中，在第一温度下与第一碱作用30分钟，然后再与式2化合物发生反应得到式3所示化合物；
步骤2：式3所示化合物在第二溶剂中，在第二温度下与第二碱作用得到式4所示化合物；
步骤3：式4所示化合物在第三溶剂中，在第三温度下与第三碱作用30分钟，再与式5化合物发生反应得到马来酸氯苯那敏杂质。
优选的，步骤1中，第一溶剂为无水四氢呋喃、无水1,4-二氧六环、无水甲苯和无水乙二醇二甲醚中的一种，它们与化合物1的体积(V)/质量(M)比为4~12: 1。
优选的，步骤1中，所述的第一温度为：-50~0℃。
优选的，步骤1中，所述的第一碱为双(三甲基硅基)氨基锂，双(三甲基硅基)氨基钠，二异丙基氨基锂及氢化钠中的一种，它与化合物1的摩尔比为1.0~1.3:1。
优选的，步骤1中，化合物1与化合物2的摩尔比为1：1.5-3.5。
优选的，步骤2中，所述的第二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和1,4-二氧六环中的一种与水组成的混合溶剂，且它们与水的比例（体积比）为1:1。
优选的，步骤2中，所加入的第二溶剂与化合物3的体积(V)/质量(M)比为8~16: 1。
优选的，步骤2中，所述的第二温度为：80~110℃。
优选的，步骤2中，所述的第二碱为氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠及碳酸铯中的一种，它与化合物3的摩尔比为10~15:1。
优选的，步骤3中，第三溶剂为无水四氢呋喃、无水1,4-二氧六环、无水甲苯和无水乙二醇二甲醚中的一种，它们与化合物1的体积(V)/质量(M)比为5~10: 1。
优选的，步骤3中，所述的第三碱为双(三甲基硅基)氨基锂，双(三甲基硅基)氨基钠，二异丙基氨基锂及氢化钠中的一种，它与化合物1的摩尔比为1.0~1.2:1。
优选的，步骤3中，化合物4与化合物5的摩尔比为1：1.0-1.3。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明方法具有操作简单、制备周期短、副产物少、易于纯化、产率高、环保的优点，制备得到的马来酸氯苯那敏杂质纯度高，无明显杂质点，符合杂质对照品要求，可作为马来酸氯苯那敏杂质标准品，应用于马来酸氯苯那敏杂质的定性、定量研究和检测，对马来酸氯苯那敏原料药及其相关制剂的质量控制具有一定的意义。
本发明采用了上述技术方案提供的一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，弥补了现有技术的不足，设计合理，操作方便。
附图说明
图1是本发明实施例3中马来酸氯苯那敏杂质的MS谱图；
图2是本发明实施例3中马来酸氯苯那敏杂质的1HNMR谱图；
图3是本发明实施例3中马来酸氯苯那敏杂质的HPLC谱图。
具体实施方式
本发明允许各种修改及变形，其特定实施例进行了举例，下面进行详细说明。但并非要把本发明限定于公开的特别形态之意，相反，本发明包括与由权利要求项所定义的本发明思想一致的所有修改、均等及替代。
这些实施例只用于更具体地说明本发明，根据本发明的要旨，本发明的范围并非限定于这些实施例，这是所属技术领域的技术人员不言而喻的。
下面用实施例来进一步说明本发明，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但本发明并不受其限制。
实施例1：中间体式3化合物的制备
将250mL三口瓶装上温度计和恒压漏斗并密封后置换N2，然后加入30mL 无水四氢呋喃和对氯苯乙酸乙酯（化合物1）（6.00 g,30.20 mmol, 1.0 eq），冷却至-20℃后，搅拌下缓慢加入1.0M的双三甲基硅基胺基锂四氢呋喃溶液 (33.20ml,33.20 mmol, 1.1 eq)，加完后于-20℃下继续搅拌30分钟 ,最后缓慢加入6-氟-2-氯吡啶（化合物2）(11.92 g,90.6mmol, 3.0 eq)，加料完毕后，恢复室温并反应4h后，LC-Ms显示原料完全消耗。于冰浴下缓慢加入20mL水淬灭过量的双三甲基硅基胺基锂后，旋蒸除去四氢呋喃，然后用40mL 乙酸乙酯萃取3次后合并有机层，旋干后，进行柱层析(PE→DCM:PE=1:2 梯度洗脱)收集滤液并旋干后得中间体3（7.86 g, 84% 收率），淡黄色液体，Rf =0.2(DCM:PE=1:2)。
实施例2：中间体式4化合物的制备
往100mL烧瓶中依次加入中间体3(5.50 g, 17.80 mmol, 1.0 eq）、LiOH（4.35 g,178.00 mmol, 10.0 eq）、30mL甲醇和30mL 水，搅拌下升温到100℃，反应12h。LC-Ms显示反应完全后，往体系加入20mL 水，旋蒸除去甲醇，然后用50mL 乙酸乙酯萃取3次后合并有机层，用无水Na2SO4干燥后，抽滤，取滤液旋干后得中间体4(3.99 g, 95% 收率)，淡黄色液体，R f =0.3(DCM:PE=1:2)。
实施例3：马来酸氯苯那敏杂质的制备
将100mL三口瓶装上温度计和恒压漏斗并密封后置换N2，然后加入30mL 无水四氢呋喃和中间体4（2.98 g,12.57 mmol, 1.0 eq），置于冰浴并搅拌溶解后下缓慢加入1.0M的双三甲基硅基胺基锂四氢呋喃溶液，加完后于冰浴下继续搅拌30分钟；然后再加入N,N-二甲胺基溴乙烷 (2.19 g,14.38 mmol, 1.1 eq)，加料完毕后继续在冰浴下反应2小时后，LC-Ms显示原料完全消耗。于冰浴下缓慢加入10mL水淬灭过量的双三甲基硅基胺基锂后，旋蒸除去THF，然后用50mL 乙酸乙酯萃取3次后合并有机层，旋干后，进行柱层析(DCM:PE=1:1→DCM:MeOH=10:1 梯度洗脱)收集滤液并旋干后，柱层析分离得马来酸氯苯那敏杂质(3.3g, 86% 收率)，淡黄色液体，R f =0.5(DCM:MeOH=10:1)。
马来酸氯苯那敏杂质的分子式：C16H18Cl2N2；
马来酸氯苯那敏杂质的分子量：309.23。
采用质谱仪对合成产物马来酸氯苯那敏杂质进行分析，其MS谱图如图1所示，在质谱图中，m/z=309.0的峰为马来酸氯苯那敏杂质的分子离子峰M+H-，与马来酸氯苯那敏杂质的分子量吻合。
采用核磁共振仪对合成产物马来酸氯苯那敏杂质进行分析，其的1HNMR谱图如图2所示，1HNMR(400MHz,CDCl3): δ 7.48-7.52(t,1H), 7.24-7.30(m,4H), 7.12(d,1H), 7.04(d,1H), 4.09-4.12(m,1H), 2.36-2.42(m,1H), 2.12-2.19(m,9H).
合成产物马来酸氯苯那敏杂质的纯度分析采用HPLC检测方法，HPLC检测方法的条件如下：色谱柱：H&E C18A31 SPS 100-10 4.6×250 mm, 10μm；流速：1.0 mL/min；检测波长：Sig=215nm；进样量：5µL；柱温：35℃；流动相：A：100％甲醇；B：10mM 磷酸二氢铵+0.1%磷酸水溶液；按表1进行等度洗脱程序；时间：21min。图3是合成产物马来酸氯苯那敏杂质的HPLC谱图，HPLC 谱图中各峰分析结果如表2，可以看出，合成产物马来酸氯苯那敏杂质的纯度为99.64%。
表1 流动相比例
| Time(Min) | A(%) | B(%) |
| 0.00 | 60 | 40 |
| 21.00 | 60 | 40 |
表2 HPLC 谱图中各峰分析结果
| Peak# | RetTime (min) | Area | Height | Area% |
| 1 | 2.973 | 11841 | 1662 | 0.102 |
| 2 | 6.591 | 11572426 | 663583 | 99.636 |
| 3 | 8.581 | 30470 | 1891 | 0.262 |
| Totals | 11614737 | 667136 | 100.000 |
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。
以上实施方式仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制，本领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。因此，所有等同的技术方案也属于本发明的范畴，本发明的专利保护范围应由权利要求限定。
Claims (12)
1.一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：式1示化合物溶解在第一溶剂中，在第一温度下与第一碱作用30分钟，然后再与式2化合物发生反应得到式3所示化合物；
步骤2：式3所示化合物在第二溶剂中，在第二温度下与第二碱作用得到式4所示化合物；
步骤3：式4所示化合物在第三溶剂中，在第三温度下与第三碱作用30分钟，再与式5化合物发生反应得到马来酸氯苯那敏杂质。
2.根据权利要求1所述的一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，第一溶剂为无水四氢呋喃、无水1,4-二氧六环、无水甲苯和无水乙二醇二甲醚中的一种，它们与化合物1的体积(V)/质量(M)比为4~12: 1。
3.根据权利要求1所述的一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，第一温度为：-50~0℃。
4.根据权利要求1所述的一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，第一碱为双(三甲基硅基)氨基锂，双(三甲基硅基)氨基钠，二异丙基氨基锂及氢化钠中的一种，它与化合物1的摩尔比为1.0~1.3:1。
5.根据权利要求1所述的一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，化合物1与化合物2的摩尔比为1：1.5-3.5。
6.根据权利要求1所述的一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，第二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和1,4-二氧六环中的一种与水组成的混合溶剂，且它们与水的比例（体积比）为1:1。
7.根据权利要求1所述的一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，加入的第二溶剂与化合物3的体积(V)/质量(M)比为8~16: 1。
8.根据权利要求1所述的一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，第二温度为：80~110℃。
9.根据权利要求1所述的一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，第二碱为氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠及碳酸铯中的一种，它与化合物3的摩尔比为10~15:1。
10.根据权利要求1所述的一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤3中，第三溶剂为无水四氢呋喃、无水1,4-二氧六环、无水甲苯和无水乙二醇二甲醚中的一种，它们与化合物1的体积(V)/质量(M)比为5~10: 1。
11.根据权利要求1所述的一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤3中，第三碱为双(三甲基硅基)氨基锂，双(三甲基硅基)氨基钠，二异丙基氨基锂及氢化钠中的一种，它与化合物1的摩尔比为1.0~1.2:1。
12.根据权利要求1所述的一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤3中，化合物4与化合物5的摩尔比为1：1.0-1.3。
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