CN112441902A - 一种布洛芬杂质f的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种布洛芬杂质F的制备方法，属于药物杂质标准品的制备技术领域，包括以下步骤：步骤1：化合物SM1第一碱的作用下与化合物SM2反应得到Ⅲ所示化合物；步骤2：式Ⅲ所示化合物在催化剂作用下与氢气发生加成得到化式Ⅳ所示化合物；步骤3：式Ⅳ所示化合物在第二碱的作用下水解得到布洛芬杂质F。本发明方法具有原料廉价易得、操作简单、制备周期短、副产物少、易于纯化、产率高、生产成本低廉的优点，制备得到的布洛芬杂质F的纯度高，无明显杂质点，符合杂质对照品要求，可作为布洛芬杂质F标准品，应用于布洛芬杂质F的定性、定量研究和检测，对布洛芬原料药及其相关制剂的质量控制具有一定的意义。

Description

一种布洛芬杂质F的制备方法
技术领域
本发明属于药物杂质标准品的制备技术领域，具体涉及一种布洛芬杂质F的制备方法。
背景技术
布洛芬(IFuprofen，式Ⅰ)，化学名为2-(4-异丁基苯基)丙酸，中文别名拔怒风，是一种临床上广泛使用的非甾体抗炎药，属于芳基烷酸类药物。布洛芬可作为阿司匹林的替代品，具有更强的解热、消炎和镇痛作用，主要用于感冒、风湿和类风湿关节炎等疾病中炎症和疼痛的控制，而副作用却比阿司匹林小很多。欧洲药典、英国药典、美国药典、药典、中国药典均收载了布洛芬这一品种，对其有关物质的测定也做了详细的阐述。布洛芬原料药或制剂中已报道的杂质有18种，包括，杂质A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q和R。杂质对药品的质量控制十分重要，许多国家在药品质量研究指导中对药品杂质研究提出明确的技术要求，在进行质量研究时要得到其杂质标准品。
布洛芬杂质F（式Ⅱ），化学名为2-（4-正丁基苯基）丙酸，是布洛芬的同分异构体，也是欧洲药典（EP）规定的杂质，对该杂质的制备和研究对布洛芬原料药和制剂工艺研究及质量控制有着非常重要的意义。
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
，
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
专利CN110294659A公布了一种布洛芬杂质F的合成方法，该方法以4-异丁基苯乙烯、一氧化碳和水为原料，在催化剂硝酸钯，配体三(3-甲氧基苯基)膦及助催化剂氯化亚铁的作用下反应得到布洛芬杂质F。合成技术路线如下：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE003
该方法使用了高毒气体一氧化氮，因此对操作要求较高，同时所用的关键物料4-异丁基苯乙烯市面上很难获得，且成本高昂，不利用商业化及批量化生产，难于满足市场的需求。
由此可见，设计高效的、经济的、专一化的合成布洛芬杂质F的方法，简化操作，降低生产成本，提高产物收率，是整个制备过程研究的关键，而现有技术并不能得到满足。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种原料廉价易得，操作简单，制备周期短，副产物少，易于纯化，产率高及生产成本低廉的布洛芬杂质F的制备方法。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种布洛芬杂质F的制备方法，包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
Figure DEST_PATH_IMAGE005
；
Figure DEST_PATH_IMAGE006
；
步骤1：化合物SM1第一碱的作用下与化合物SM2反应得到Ⅲ所示化合物；
步骤2：式Ⅲ所示化合物在催化剂作用下与氢气发生加成得到化式Ⅳ所示化合物；
步骤3：式Ⅳ所示化合物在第二碱的作用下水解得到布洛芬杂质F。
本发明方法具有原料廉价易得、操作简单、制备周期短、副产物少、易于纯化、产率高、生产成本低廉的优点，制备得到的布洛芬杂质F的纯度高，无明显杂质点，符合杂质对照品要求，可作为布洛芬杂质F标准品，应用于布洛芬杂质F的定性、定量研究和检测，对布洛芬原料药及其相关制剂的质量控制具有一定的意义。
优选的，步骤1中，所述的第一碱为氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠，乙醇钾，甲醇钠中的一种，它与化合物SM1的摩尔比为1:1。
优选的，步骤1中，化合物SM1与SM2的摩尔比为1.5～3.0：1。
优选的，步骤2中，催化剂为5%～15%的Pd/C或Pd(OH)2/C，它与化合物Ⅲ的质量比为0.05~0.15:1。
优选的，步骤2中所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种，它的体积与化合物Ⅲ的质量比（V/M）为3~10:1。
优选的，步骤3所述的第二碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种，它与化合物Ⅳ的摩尔比为1.0~3.0:1。
优选的，步骤3还包括使用的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种，它的体积与化合物Ⅳ的质量比（V/M）为3~10:1。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明方法具有原料廉价易得、操作简单、制备周期短、副产物少、易于纯化、产率高、制备得到的布洛芬杂质F的纯度高，符合杂质对照品要求，可作为布洛芬杂质F标准品，应用于布洛芬杂质F的定性、定量研究和检测，对布洛芬原料药及其相关制剂的质量控制具有一定的意义。
本发明采用了上述技术方案提供一种布洛芬杂质F的制备方法，弥补了现有技术的不足，设计合理，操作方便。
附图说明
图1是本发明实施例3中布洛芬杂质F的MS谱图；
图2是本发明实施例3中布洛芬杂质F的1HNMR谱图；
图3是本发明实施例3中布洛芬杂质F的HPLC谱图。
具体实施方式
本发明允许各种修改及变形，其特定实施例进行了举例，下面进行详细说明。但并非要把本发明限定于公开的特别形态之意，相反，本发明包括与由权利要求项所定义的本发明思想一致的所有修改、均等及替代。
这些实施例只用于更具体地说明本发明，根据本发明的要旨，本发明的范围并非限定于这些实施例，这是所属技术领域的技术人员不言而喻的。
下面用实施例来进一步说明本发明，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但本发明并不受其限制。
实施例1：中间体式Ⅲ化合物的制备
在氮气保护下，往三口瓶中加入化合物SM1（8.0 g, 36 mmol, 3.0 eq）及无水四氢呋喃（60 mL），0℃下搅拌溶解，然后分批加入60%的氢化钠（1.44 g, 36 mmol, 3.0eq）。加毕继续搅拌30分钟，然后加入溶于无水四氢呋喃（10 mL）的化合物SM2（2.0 g, 12 mmol, 1.0eq）。加毕恢复室温，搅拌反应20小时，TLC监测1反应完全，加入饱和NH4Cl溶液（30 mL），然后用乙酸乙酯萃取（30 mL×2），合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩除去溶剂，经硅胶柱层析纯化，得中间体式Ⅲ化合物 2.14 g，收率76.7%。
实施例2：中间体式Ⅳ化合物的制备
往反应瓶中加入化合物Ⅲ（1.16 g, 5 mmol, 1.0 eq），5%的Pd/C（116 mg, m/m=0.1：1）及乙醇（9.28 mL,V/M=8:1）,然后用氢气置换3次，最后在氢气氛围下室温反应24小时，直到化合物Ⅲ反应完全。过滤除去Pd/C，减压除去溶剂得中间体式Ⅳ化合物 1.16g，收率99%。
实施例3：布洛芬杂质F的制备
往100 mL单口瓶中加入中间体化合物Ⅳ（1.16g, 5 mmol, 1.0 eq）及乙醇（12 mL），室温搅拌下滴加溶于水（2 mL）氢氧化钠（0.40 g, 10 mmol, 2.0 eq）溶液，滴加完毕继续反应3小时，TLC监测Ⅳ反应完全，用1N HCl调节pH至3~4。然后用EA萃取（20 mL×3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩除去溶剂，经硅胶柱层析纯化，洗脱条件为：二氯甲烷：甲醇：乙酸=50:1：0.1，得布洛芬杂质F 1.00 g，收率96.5%。
布洛芬杂质F的分子式：C13H18O2；
布洛芬杂质F的分子量：206.28。
采用质谱仪对合成产物布洛芬杂质F进行分析，其MS谱图如图1所示，在质谱图中，m/z=205.1的峰为布洛芬杂质F的分子离子峰M-H-，与布洛芬杂质F的分子量吻合。
采用核磁共振仪对合成产物布洛芬杂质F进行分析，其的1HNMR谱图如图2所示，1HNMR(400MHz,DMSO-d6): 7.11-7.13(d,2H), 7.03-7.05(d,2H), 2.78(t,2H), 2.50 (t,2H), 2.38-2.40(d,2H),1.79(m,1H), 0.82-0.85(d,6H)。
合成产物布洛芬杂质F纯度分析采用HPLC检测方法，HPLC检测方法的条件如下：色谱柱：Venusil MP C18 4.6×250 mm, 5μm；流速：1.0mL/min；检测波长：Sig=220nm；进样量：5µL；柱温：35℃；流动相：A：100％乙腈；B：0.1％磷酸溶液；按表1进行梯度洗脱程序；时间：21min。图3是合成产物布洛芬杂质F的HPLC谱图，HPLC 谱图中各峰分析结果如表2，可以看出，合成产物布洛芬杂质F纯度为99.46%。
表1 流动相比例
Time(Min) A(%) B(%)
0.00 90 10
21.00 90 10
表2 HPLC 谱图中各峰分析结果
Peak# RetTime (min) Area Height Area%
1 2.209 1654 426 0.015
2 2.280 1872 477 0.017
3 2.377 1576 298 0.015
4 2.733 4626 1123 0.043
5 2.830 1682 380 0.016
6 3.345 33633 6804 0.312
7 5.300 1295 207 0.012
8 5.765 9524 962 0.088
9 6.260 10721016 1108713 99.456
10 7.420 2778 303 0.026
Totals 10779656 1119692 100.0000
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。
以上实施方式仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制，本领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。因此，所有等同的技术方案也属于本发明的范畴，本发明的专利保护范围应由权利要求限定。

Claims (7)

1.一种布洛芬杂质F的制备方法，包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
Figure DEST_PATH_IMAGE003
；
步骤1：化合物SM1在第一碱的作用下与化合物SM2反应得到Ⅲ所示化合物；
步骤2：式Ⅲ所示化合物在催化剂作用下与氢气发生加成得到化式Ⅳ所示化合物；
步骤3：式Ⅳ所示化合物在第二碱的作用下水解得到布洛芬杂质F。
2.根据权利要求1所述的一种布洛芬杂质F的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，第一碱为氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠，乙醇钾，甲醇钠中的一种，它与化合物SM1的摩尔比为1:1。
3.根据权利要求1所述的一种布洛芬杂质F的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，化合物SM1与SM2的摩尔比为1.5～3.0：1。
4.根据权利要求1所述的一种布洛芬杂质F的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述的催化剂为5%～15%的Pd/C或Pd(OH)2/C，它与化合物Ⅲ的质量比为0.05~0.15:1。
5.根据权利要求1所述的一种布洛芬杂质F的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种，它的体积与化合物Ⅲ的质量比（V/M）为3~10:1。
6.根据权利要求1所述的一种布洛芬杂质F的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述的第二碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种，它与化合物1的摩尔比为1.0~3.0:1。
7.根据权利要求1所述的一种布洛芬杂质F的制备方法，其特征在于：所述步骤3中，使用的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种，它的体积与化合物Ⅳ的质量比（V/M）为3~10:1。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080300236A1 (en) * 2003-02-03 2008-12-04 Ellen Codd Quinoline-derived amide modulators of vanilloid vr1 receptor

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Non-Patent Citations (1)

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Title
薛永强等编著: "《现代有机合成方法与技术》", 31 May 2003, 化学工业出版社 *

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