CN115920973B - 一种全氘代甲醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种全氘代甲醇的制备方法，涉及有机合成技术领域，包括：采用式（1）或式（2）所示结构的催化剂：
（1）或
（2），其中，R1独立选自氢或苯基；R2独立选自羟基或硝基或‑N(CH3)2，催化氘气和二氧化碳反应制备得到全氘代甲醇。本发明提供的制备方法工艺操作简单，采用设计的新型结构的催化剂，具有更高的催化活性，催化二氧化碳氘化反应得到的全氘代甲醇具有更高的产品纯度和产品收率，应用价值高。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种全氘代甲醇的制备方法。
背景技术
氘为氢在自然界中的一种稳定形态的非放射性同位素，由于具有比氢更大的原子质量使C-D键比C-H键更加稳定，广泛应用于生物医药、光电显示、核磁共振检测中。比如，将药物分子中的氢用氘取代后，可以封闭代谢位点、减少有毒代谢物的生成。氘代甲醇是一种重要的化学原料和氘代药物中间体。所述全氘代甲醇所示结构：CD3OD。其在化学合成中，是一种常用的核磁共振氢谱检测试剂，广泛应用于实验研究工作。而近年来，由于氘代药物成为药物研究的一个热点，氘甲醇在氘代药物的研究中也得到了广泛的应用。目前有众多的氘代药物在进行临床研究，如氘代丁苯那嗪、氘代文拉法新、氘代托法替尼、氘代替卡格雷、氘代吡非尼酮、氘代帕罗西汀、氘代阿扎那韦等氘代药物。
目前，也有现有技术报道了制备氘代甲醇的方法，例如中国专利CN112321388A、CN112675875A、CN11116313A、CN108250041A、CN109078638A均公开了以氘气、一氧化碳气体为原料制备氘代甲醇的方法，其中，中国专利CN 11116313A所用催化剂为氧化锌、氧化铜、氧化铝和氧化铂中的至少一种，中国专利CN108250041A催化剂为氧化金、氧化铂和氧化铑中的一种或多种的组合；中国专利CN109078638A公开了以CuZnCeAlO为催化剂，中国专利CN112675875 A所用催化剂也为CuZnAlO。
然而，普通甲醇的制备方法并不适用于全氘代甲醇的制备，目前公开的技术资料中，存在反应条件苛刻、工艺复杂、总收率低等问题，没有适用于工业化的生产氘代甲醇合成技术，进而也限制了氘代药物进入商业化发展的步骤。
发明内容
本发明的目的在于提供一种全氘代甲醇的制备方法，该制备方法工艺操作简单，采用设计的新型结构的催化剂，具有更高的催化活性，催化二氧化碳氘化反应得到的全氘代甲醇具有更高的产品纯度和产品收率，应用价值高。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种用于制备全氘代甲醇的催化剂，其化学结构通式如下所示：
其中，R1独立选自氢或苯基；R2独立选自羟基或硝基或-N(CH3)2。
本发明设计合成一系列含N,N双齿配体的过渡金属配合物，作为催化剂能够有效催化二氧化碳氘化反应生成全氘代甲醇，并且通过调节改变结构中苯环或吡啶环上取代基团以及取代位置，可能通过改善电子效应或者改变周围空间位阻大小，进而有效提升催化剂的引发速率以及催化活性，催化二氧化碳和氘气制备全氘代甲醇，产品纯度以及收率得到明显的增加。本发明设计制备的催化剂能够有效催化二氧化碳和氘气制备获得高产品质量的全氘代甲醇，为二氧化碳制备全氘代甲醇的工艺路线提供新的思路，具有较高的应用价值。
优选地，R1选自氢；R2选自-N(CH3)2。
优选地，R1选自氢；R2选自硝基。
优选地，R1选自苯基；R2选自羟基。
具体的，用于制备全氘代甲醇的催化剂至少选自如下所示结构的一种：
本发明又公开了式（1）所示结构的制备方法，包括：
氮气氛围下，取5-溴-2-吡啶甲醛和氨基类化合物加入无水无氧甲醇中，室温搅拌至反应原料消失后，加入NaBH4，继续室温搅拌至中间产物消失后反应停止，分离纯化得到中间体；
氮气氛围下，取中间体、[Cp*IrCl2]2加入无水甲醇，室温搅拌反应，然后分离纯化即可。
优选地，5-溴-2-吡啶甲醛和氨基类化合物的摩尔比为1:1~1.4。
优选地，NaBH4与5-溴-2-吡啶甲醛的摩尔比为3.5~4.5:1。
优选地，中间体与[Cp*IrCl2]2的摩尔比为1:0.9~1。
本发明又公开了式（2）所示结构的制备方法，包括：
氮气氛围下，取6-溴-5-甲氧基吡啶醛和氨基类化合物加入无水无氧甲醇中，室温搅拌至反应原料消失后，加入NaBH4，继续室温搅拌至中间产物消失后反应停止，分离纯化得到中间产品1；
取中间产品1、氢溴酸和冰醋酸混合，80~90℃下搅拌反应2~3h，然后分离纯化得到中间产品2；
氮气氛围下，取中间产品2、 [(C6H6)RuCl2]2加入无水乙醇，70~75℃并避光的条件下搅拌反应10~12h，然后分离纯化即可。
优选地，6-溴-5-甲氧基吡啶醛和氨基类化合物的摩尔比为1:1~1.4。
优选地，NaBH4与6-溴-5-甲氧基吡啶醛的摩尔比为3.5~4.5:1。
优选地，中间产品1与氢溴酸的用量比为0.08~0.1mmol:1mL；中间产品1与冰醋酸的用量比为0.15~0.25mmol:10mL。
优选地，中间产品2、[(C6H6)RuCl2]2的摩尔比为1.8~2.2:1。
优选地，氨基类化合物选自4-二甲氨基苄胺、4-硝基苯甲胺盐酸盐或4-(氨基苯基甲基)苯酚。
本发明还公开了一种全氘代甲醇的制备方法，包括：采用上述催化剂催化氘气和二氧化碳反应制备得到全氘代甲醇。本发明将设计制备的具有新型结构的催化剂应用于全氘代甲醇的制备工艺中，以二氧化碳为原料，催化其与氘气反应制备得到全氘代甲醇，表现出更佳的催化性能，制备的全氘代甲醇的纯度和收率得到明显的提升。本发明提供的方法具有选择性高、转化率好、纯度高以及副反应少的特点，产品收率达80%以上，而且制备获得的全氘代甲醇经过简单的精馏纯度即可达99.0%以上；制备过程工艺简单，适合精细化生产推广，具有很好的应用价值。此外，将本发明设计制备的催化剂复混使用，复配协同，应用于催化合成全氘代甲醇，表现出更高的催化活性，产品质量得到显著改善，纯度和收率均明显增加。同时本发明以二氧化碳为原料制备获得高附加值的化学品，为缓解或改善温室气体CO2引发的能源危机和环境问题提供了一种新思路。
优选地，氘气和二氧化碳的体积比为1:0.8~1。
优选地，反应压力为4~6MP；反应温度为 200~300℃。
更优选地，催化剂包括式（1）和式（2）所示结构的混合物。
优选地，式（1）所示结构和式（2）所示结构的质量比为1:1~2。
本发明的又一目的在于，公开了式（1）或式（2）所述结构的催化剂在制备全氘代甲醇中的用途。
相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：
本发明将设计制备的具有新型结构的催化剂应用于全氘代甲醇的制备工艺中，催化二氧化碳与氘气反应制备得到全氘代甲醇，表现出优异的催化性能，相比于现有技术，本发明制备的全氘代甲醇的纯度和收率得到明显的提升。此外，将本发明设计制备的催化剂复混使用，复配协同，应用于催化合成全氘代甲醇，表现出更高的催化活性，产品纯度和收率均明显增加。本发明以二氧化碳为原料制备获得高附加值的化学品，为缓解或改善温室气体CO2引发的能源危机和环境问题提供了一种新思路。
因此，本发明提供了一种全氘代甲醇的制备方法，该制备方法工艺操作简单，采用设计的新型结构的催化剂，具有更高的催化活性，催化二氧化碳氘化反应得到的全氘代甲醇具有更高的产品纯度和产品收率，应用价值高。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明的各实施方式进行详细的阐述。然而，本领域的普通技术人员可以理解，在本发明各实施方式中，为了使读者更好地理解本申请而提出了许多技术细节。但是，即使没有这些技术细节和基于以下各实施方式的种种变化和修改，也可以实现本申请所要求保护的技术方案。
实施例1：
催化剂I的化学结构如下：
上述全氘代甲醇合成用催化剂I的制备：
氮气氛围下，取0.3mmol 5-溴-2-吡啶甲醛和0.3mmol4-二甲氨基苄胺加入10mL无水无氧甲醇中，室温搅拌，用TCL检测显示反应原料消失后，加入1.2mmol的NaBH4，继续室温搅拌，用TCL检测显示中间产物消失后反应停止，减压蒸馏除去溶剂，加入CH2Cl2，过滤并收集滤液，减压蒸馏、板层析（展开剂为石油醚：乙酸乙酯=5:1，v/v）分离纯化得到产物A；1HNMR（400 MHz，CDCl3）：δ：8.47、7.93、7.79（3H，Py-H），7.08、6.75（4H，Ar-H），4.10、3.68（4H，-CH2），2.99（6H，-CH3）；
氮气氛围下，取0.175mmol产物A、0.086mmol[Cp*IrCl2]2加入20mL无水甲醇，室温搅拌16h，然后过滤收集滤液，减压蒸馏，采用正己烷/乙醚（v/v，1:1）混合液洗涤，并放置于冰箱中静置4h，过滤得到催化剂I；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ：8.04、7.53、7.01（3H，Py-H），7.20~7.45（4H，Ar-H），4.28、4.11（4H，-CH2），3.09（6H，-CH3），1.94（15H，-CH3）。
实施例2：
催化剂J的化学结构如下：
上述全氘代甲醇合成用催化剂J的制备：
氮气氛围下，取0.3mmol 5-溴-2-吡啶甲醛和0.3mmol4-硝基苯甲胺盐酸盐加入10mL无水无氧甲醇中，室温搅拌，用TCL检测显示反应原料消失后，加入1.2mmol的NaBH4，继续室温搅拌，用TCL检测显示中间产物消失后反应停止，减压蒸馏除去溶剂，加入CH2Cl2，过滤并收集滤液，减压蒸馏、板层析（展开剂为石油醚：乙酸乙酯=5:1，v/v）分离纯化得到产物B；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ：8.55、7.91、7.80（3H，Py-H），8.31、7.90（4H，Ar-H），4.15、3.75（4H，-CH2）；
氮气氛围下，取0.175mmol产物B、0.086mmol[Cp*IrCl2]2加入20mL无水甲醇，室温搅拌16h，然后过滤收集滤液，减压蒸馏，采用正己烷/乙醚（v/v，1:1）混合液洗涤，并放置于冰箱中静置4h，过滤得到催化剂J；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ：8.10、7.61、6.94（3H，Py-H），7.25~7.48（4H，Ar-H），4.20、4.07（4H，-CH2），1.89（15H，-CH3）。
实施例3：
催化剂K的化学结构如下：
上述全氘代甲醇合成用催化剂K的制备：
氮气氛围下，取0.3mmol 5-溴-2-吡啶甲醛和0.3mmol4-(氨基苯基甲基)苯酚加入10mL无水无氧甲醇中，室温搅拌，用TCL检测显示反应原料消失后，加入1.2mmol的NaBH4，继续室温搅拌，用TCL检测显示中间产物消失后反应停止，减压蒸馏除去溶剂，加入CH2Cl2，过滤并收集滤液，减压蒸馏、板层析（展开剂为石油醚：乙酸乙酯=5:1，v/v）分离纯化得到产物C；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ：8.54、7.88、7.81（3H，Py-H），7.20~7.45（5H，Ar-H），7.06、6.62（4H，Ar-H），5.21（1H，-CH），4.10（2H，-CH2）；
氮气氛围下，取0.175mmol产物C、0.086mmol[Cp*IrCl2]2加入20mL无水甲醇，室温搅拌16h，然后过滤收集滤液，减压蒸馏，采用正己烷/乙醚（v/v，1:1）混合液洗涤，并放置于冰箱中静置4h，过滤得到催化剂K；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ：8.54、7.73、7.69（3H，Py-H），7.35~7.60（5H，Ar-H），7.40、7.09（4H，Ar-H），6.18（1H，-CH），4.18（2H，-CH2），2.11（15H，-CH3）。
实施例4：
催化剂O的化学结构如下：
上述全氘代甲醇合成用催化剂O的制备：
氮气氛围下，取0.3mmol 6-溴-5-甲氧基吡啶醛和0.3mmol4-二甲氨基苄胺加入10mL无水无氧甲醇中，室温搅拌，用TCL检测显示反应原料消失后，加入1.2mmol的NaBH4，继续室温搅拌，用TCL检测显示中间产物消失后反应停止，减压蒸馏除去溶剂，加入CH2Cl2，过滤并收集滤液，减压蒸馏、板层析（展开剂为石油醚：乙酸乙酯=5:1，v/v）分离纯化得到产物M；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ：7.83、7.51（2H，Py-H），7.11、6.68（4H，Ar-H），4.16、3.62（4H，-CH2），3.85、2.99（9H，-CH3）；
取0.18mmol产物M、2mL氢溴酸和10mL冰醋酸混合，85℃下搅拌，用氢氧化钠溶液吸收尾气，反应2h；然后加入1M的KOH溶液调节反应体系至中性，减压蒸馏，加入CH2Cl2、甲醇萃取，过滤并收集滤液，加入无水硫酸钠，过滤收集滤液并减压蒸馏，柱层析（展开剂为CH2Cl2：甲醇=10:1，v/v）分离纯化得到产物M1；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ：7.80、7.55（2H，Py-H），7.08、6.72（4H，Ar-H），4.15、3.64（4H，-CH2），3.00（6H，-CH3）；
氮气氛围下，取0.120mmol产物M1、0.06mmol [(C6H6)RuCl2]2加入10mL无水乙醇，70℃并避光的条件下搅拌10h，然后减压蒸馏，加入8mL二氯甲烷溶解，再加入15mL乙酸乙酯，过滤，并用乙酸乙酯、正己烷淋洗，得到催化剂O；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ：8.89、8.24（2H，Py-H），7.74、7.43（4H，Ar-H），6.07（6H，-CH），4.54、3.98（4H，-CH2），3.11（6H，-CH3）。
实施例5：
催化剂P的化学结构如下：
上述全氘代甲醇合成用催化剂P的制备：
氮气氛围下，取0.3mmol 6-溴-5-甲氧基吡啶醛和0.3mmol4-硝基苯甲胺盐酸盐加入10mL无水无氧甲醇中，室温搅拌，用TCL检测显示反应原料消失后，加入1.2mmol的NaBH4，继续室温搅拌，用TCL检测显示中间产物消失后反应停止，减压蒸馏除去溶剂，加入CH2Cl2，过滤并收集滤液，减压蒸馏、板层析（展开剂为石油醚：乙酸乙酯=5:1，v/v）分离纯化得到产物N；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ：7.76、7.49（2H，Py-H），8.26、7.98（4H，Ar-H），4.11、3.71（4H，-CH2），3.87（3H，-CH3）；
取0.18mmol产物N、2mL氢溴酸和10mL冰醋酸混合，85℃下搅拌，用氢氧化钠溶液吸收尾气，反应2h；然后加入1M的KOH溶液调节反应体系至中性，减压蒸馏，加入CH2Cl2、甲醇萃取，过滤并收集滤液，加入无水硫酸钠，过滤收集滤液并减压蒸馏，柱层析（展开剂为CH2Cl2：甲醇=10:1，v/v）分离纯化得到产物N1；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ：7.78、7.53（2H，Py-H），8.31、7.93（4H，Ar-H），4.14、3.76（4H，-CH2）；
氮气氛围下，取0.120mmol产物N1、0.06mmol [(C6H6)RuCl2]2加入10mL无水乙醇，70℃并避光的条件下搅拌10h，然后减压蒸馏，加入8mL二氯甲烷溶解，再加入15mL乙酸乙酯，过滤，并用乙酸乙酯、正己烷淋洗，得到催化剂P；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ：8.75、8.36（2H，Py-H），8.69、8.23（4H，Ar-H），5.89（6H，-CH），4.63、4.15（4H，-CH2）。
实施例6：
催化剂Q的化学结构如下：
上述全氘代甲醇合成用催化剂Q的制备：
氮气氛围下，取0.3mmol 6-溴-5-甲氧基吡啶醛和0.3mmol4-(氨基苯基甲基)苯酚加入10mL无水无氧甲醇中，室温搅拌，用TCL检测显示反应原料消失后，加入1.2mmol的NaBH4，继续室温搅拌，用TCL检测显示中间产物消失后反应停止，减压蒸馏除去溶剂，加入CH2Cl2，过滤并收集滤液，减压蒸馏、板层析（展开剂为石油醚：乙酸乙酯=5:1，v/v）分离纯化得到产物L；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ：7.85、7.60（2H，Py-H），7.18~7.42（5H，Ar-H），7.02、6.59（4H，Ar-H），5.16（1H，-CH），4.18（2H，-CH2），3.80（3H，-CH3）；
取0.18mmol产物L、2mL氢溴酸和10mL冰醋酸混合，85℃下搅拌，用氢氧化钠溶液吸收尾气，反应2h；然后加入1M的KOH溶液调节反应体系至中性，减压蒸馏，加入CH2Cl2、甲醇萃取，过滤并收集滤液，加入无水硫酸钠，过滤收集滤液并减压蒸馏，柱层析（展开剂为CH2Cl2：甲醇=10:1，v/v）分离纯化得到产物L1；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ：7.83、7.58（2H，Py-H），7.15~7.40（5H，Ar-H），7.07、6.70（4H，Ar-H），5.23（1H，-CH），4.14（2H，-CH2）；
氮气氛围下，取0.120mmol产物L1、0.06mmol [(C6H6)RuCl2]2加入10mL无水乙醇，70℃并避光的条件下搅拌10h，然后减压蒸馏，加入8mL二氯甲烷溶解，再加入15mL乙酸乙酯，过滤，并用乙酸乙酯、正己烷淋洗，得到催化剂Q；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ：8.94、8.53（2H，Py-H），7.45~7.70（5H，Ar-H），7.39、7.01（4H，Ar-H），6.09（6H，-CH），5.53（1H，-CH），4.57（2H，-CH2）。
实施例7：
全氘代甲醇的制备方法：
首先开启氘气和二氧化碳的阀门，控制体积比为1:1进行预混，在5.2MPa压力下，以2L/s的速度通过240℃的催化剂（实施例1制备的催化剂）床层，连续循环反应36h，在反应釜中得到全氘代甲醇反应液，然后经过精馏制备得到全氘代甲醇。
实施例8：
全氘代甲醇的制备方法与实施例7的区别在：催化剂采用实施例2制备的。
实施例9：
全氘代甲醇的制备方法与实施例7的区别在：催化剂采用实施例3制备的。
实施例10：
全氘代甲醇的制备方法与实施例7的区别在：催化剂采用实施例4制备的。
实施例11：
全氘代甲醇的制备方法与实施例7的区别在：催化剂采用实施例5制备的。
实施例12：
全氘代甲醇的制备方法与实施例7的区别在：催化剂采用实施例6制备的。
实施例13：
全氘代甲醇的制备方法与实施例7的区别在：催化剂采用实施例1和实施例5制备的催化剂的混合物，两者的质量比为1:1。
实施例14：
全氘代甲醇的制备方法与实施例7的区别在：催化剂采用实施例2和实施例6制备的催化剂的混合物，两者的质量比为1:1。
实施例15：
全氘代甲醇的制备方法与实施例7的区别在：催化剂采用实施例3和实施例4制备的催化剂的混合物，两者的质量比为1:1。
对比例1：
全氘代甲醇的制备方法与实施例7的区别在：催化剂采用氧化锌、氧化铜和氧化铝的混合物，三者的质量比为1:0.4:0.6。
试验例1：
对实施例7~15、对比例1制备的全氘代甲醇进行纯度（采用气相色谱法测定）和收率的测试，结果如表1所示：
表1 纯度和收率测试结果
| 样品 | 纯度（%） | 收率（%） |
| 实施例7 | 99.5 | 34.8 |
| 实施例8 | 99.4 | 38.9 |
| 实施例9 | 99.3 | 32.7 |
| 实施例10 | 99.4 | 48.3 |
| 实施例11 | 99.5 | 56.4 |
| 实施例12 | 99.5 | 51.6 |
| 实施例13 | 99.9 | 81.5 |
| 实施例14 | 99.9 | 86.9 |
| 实施例15 | 99.9 | 85.2 |
| 对比例1 | 99.1 | 28.6 |
从表1中的数据分析可知，将本发明实施例1-6制备的催化剂应用于全氘代甲醇的制备工艺中，表现出良好的催化活性，制备得到的全氘代甲醇的纯度和收率明显好于对比例1的，表明本发明实施例1-6设计制备的催化剂结构，具有更好的催化活性，能够更好地催化制备全氘代甲醇。且实施例13-15制备的全氘代甲醇的纯度和收率明显要好于实施例7-12和对比例1的，表明将本发明实施例1-6设计制备的催化剂结构复混使用，应用于全氘代甲醇的制备过程中，表现出更加优异的催化活性。
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (5)
1.一种全氘代甲醇的制备方法，包括：采用式（1）和/或式（2）所示结构的催化剂催化氘气和二氧化碳反应制备得到全氘代甲醇；
其中，R1独立选自氢或苯基；R2独立选自羟基或硝基或-N(CH3)2。
2.根据权利要求1所述的全氘代甲醇的制备方法，其特征在于，所述R1选自氢；R2选自-N(CH3)2。
3.根据权利要求1所述的全氘代甲醇的制备方法，其特征在于，所述R1选自氢；R2选自硝基。
4.根据权利要求1所述的全氘代甲醇的制备方法，其特征在于，所述R1选自苯基；R2选自羟基。
5.根据权利要求1所述的全氘代甲醇的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括式（1）和式（2）所示结构时，式（1）所示结构和式（2）所示结构的质量比为1:(1~2)。
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